Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pegasys (peginterferon alfa-2a) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L03AB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusPegasys
ATC koodL03AB11
Toimeainepeginterferon alfa-2a
TootjaRoche Registration Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus

1 ml lahust viaalis sisaldab 135 mikrogrammi alfa-2a-peginterferooni*.

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus

1 ml lahust viaalis sisaldab 180 mikrogrammi alfa-2a-peginterferooni*.

Tugevus näitab alfa-2a-interferooni sisaldust alfa-2a-peginterferoonis pegüleerimist arvestamata.

*Toimeaine alfa-2a-peginterferoon on rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli kultuuris bis-[monometoksüpolüetüleenglükooliga] toodetud alfa-2a interferooni kovalentne konjugaat.

Selle ravimpreparaadi toimetugevust ei tohi võrrelda ühegi teise sama ravimrühma pegüleeritud või pegüleerimata valguga. Lisainformatsioon vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Bensüülalkohol (10 mg/1 ml)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Lahus on läbipaistev ning värvitu või helekollane.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Krooniline B-hepatiit

Pegasys on näidustatud B-hepatiidi viiruse tuuma antigeeni (HBeAg) suhtes positiivse või negatiivse kroonilise B-hepatiidi (chronic hepatitis B - CHB) raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on kompenseeritud maksahaigus ja viiruse replikatsiooni tunnused, suurenenud ALAT aktiivsus ja histoloogiliselt kinnitatud maksapõletik ja/või fibroos (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Krooniline C- hepatiit

Täiskasvanud patsiendid

Pegasys on näidustatud kroonilise C-hepatiidi (chronic hepatitis C – CHC) raviks kompenseeritud maksahaigusega patsientidel kombinatsioonis teiste ravimitega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

C-hepatiidi viiruse (HCV) genotüübispetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.2 ja 5.1.

Lapsed alates 5 aasta vanusest:

Pegasys kombinatsioonis ribaviriiniga on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks varem ravi mittesaanud lastel ja noorukitel alates 5 aasta vanusest, kellel on HCV-RNA leid seerumis positiivne.

Kui otsustatakse ravi alustada lapseeas, on tähtis arvestada sellega, et kombinatsioonravi põhjustab kasvupeetust. Kasvupeetuse pöörduvus ei ole kindel. Ravi alustamise otsus tuleb teha individuaalselt (vt lõik 4.4).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ainult B- või C-hepatiidi ravimise kogemusega arst.

Tutvuge ka koos Pegasys’ega kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

C-hepatiidi korral tuleks monoteraapiat kaaluda ainult juhul, kui teised ravimid on vastunäidustatud.

Annustamine

Krooniline B- hepatiit – täiskasvanud patsiendid

Pegasys’e soovitatav annus ja ravi kestus on nii HBeAg-positiivse kui HBeAg-negatiivse kroonilise B- hepatiidi puhul 180 mikrogrammi üks kord nädalas 48 nädala jooksul, manustatuna naha alla kõhu- või reiepiirkonnas. Infot ravivastuse prognoositavate väärtuste kohta vaata lõik 5.1.

Krooniline C-hepatiit – varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annus on 180 mikrogrammi üks kord nädalas, manustatuna naha alla kõhu- või reiepiirkonnas. Pegasys`t kasutatakse kombinatsioonis suukaudse ribaviriiniga või monoteraapiana.

Pegasys`ega koos kasutatava ribaviriini annused on toodud tabelis 1.

Ribaviriini manustatakse koos toiduga.

Ravi kestus – kaksikravi Pegasys’e ja ribaviriiniga

Ribaviriiniga kombineeritud ravi kestus kroonilise C-hepatiidi korral sõltub viiruse genotüübist. HCV genotüübiga 1 nakatunud ja 4. nädalal määratava HCV RNA tasemega patsientide ravi peab ravieelsest vireemia tasemest olenemata kestma 48 nädalat.

24 nädalat kestvat ravi võib kaaluda patsientidel, kes on nakatunud

-genotüübiga 1 ja kellel on ravieelselt madal vireemia tase (LVL) (≤ 800 000 IU/ml) või

-genotüübiga 4

kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks ja püsivad 24. nädalal HCV RNA negatiivsetena. Kuid 24-nädalase ravi kestusega võib olla seotud suurem risk haiguse retsidiveerumiseks kui

48 nädalat kestva raviga (vt lõik 5.1). Nende patsientide ravi kestuse üle otsustades tuleb arvesse võtta kombinatsioonravi talutavust ja täiendavaid prognostilisi tegureid, nagu fibroosi raskusaste. Genotüübiga 1 nakatunud ja ravieelselt kõrge vireemia tasemega (HVL) (> 800 000 IU/ml) patsientidel, kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks ja püsivad 24. nädalal HCV RNA negatiivsetena, tuleb ravi kestuse lühendamist kaaluda veelgi suurema ettevaatusega, kuna vähesed olemasolevad andmed näitavad, et sellel võib olla märkimisväärselt negatiivne mõju püsivale viroloogilisele ravivastusele.

HCV genotüübiga 2 või 3 nakatunud patsiente, kellel on 4. nädalal määratav HCV RNA tase, tuleb ravieelsest vireemia tasemest olenemata ravida 24 nädalat. Vaid 16 nädalat kestvat ravi võib kaaluda genotüübiga 2 või 3 nakatunud ja ravieelselt madala vireemia tasemega (LVL) (≤ 800 000 IU/ml) valitud patsientidel, kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks ja püsivad HCV negatiivsed 16. nädalani. Üldiselt võib 16 nädalat kestev ravi olla seotud väiksema ravivastuse saavutamise võimalusega ja on seotud suurema riskiga retsidiivi tekkeks kui 24 nädalat kestev ravi (vt lõik 5.1). Nendel patsientidel tuleb standardse 24-nädalase ravi kestuse muutmisel arvesse võtta kombinatsioonravi talutavust ja täiendavate kliiniliste või prognostiliste faktorite (nagu fibroosi raskusaste) olemasolu. Genotüübiga 2 või 3 nakatunud ja ravieelselt kõrge vireemia tasemega (HVL) (> 800 000 IU/ml) patsientidel, kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks, tuleb ravi kestuse

lühendamist kaaluda ettevaatusega, kuna sellel võib olla märkimisväärselt ebasoodne mõju püsivale viroloogilise ravivastusele (vt tabel 1).

Olemasolevad andmed genotüübiga 5 või 6 nakatunud patsientide kohta on vähesed; seetõttu soovitatakse 1000/1200 mg ribaviriiniga kombineeritud ravi 48 nädala jooksul.

Tabel 1: Soovitatud annused kombineeritud ravi korral HCV-ga patsientidel

Genotüüp

Pegasys’e annus

Ribaviriini annus

Ravi kestus

Genotüüp 1 LVL

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

24 nädalat või

+ RVR*

 

≥ 75 kg = 1200 mg

48 nädalat

Genotüüp 1 HVL

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

48 nädalat

+ RVR*

 

≥ 75 kg = 1200 mg

 

Genotüüp 1 +

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

24 nädalat või

RVR*

 

≥ 75 kg = 1200 mg

48 nädalat

Genotüüp 1 või 4

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

48 nädalat

ilma RVR*-ita

 

≥ 75 kg = 1200 mg

 

Genotüüp 2 või 3

180 mikrogrammi

800 mg

24 nädalat

ilma RVR**-ita

 

 

 

Genotüüp 2 või 3

180 mikrogrammi

800 mg(a)

16 nädalat(a) või

LVL + RVR**

 

 

24 nädalat

Genotüüp 2 või 3

180 mikrogrammi

800 mg

24 nädalat

HVL + RVR**

 

 

 

*RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal ja HCV RNA mittemääratav 24. nädalal;

**RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA negatiivne) 4. nädalal

LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL = > 800 000 IU/ml

(a) Praegu ei ole selge, kas ribaviriini suurem annus (nt 1000/1200 mg ööpäevas kehakaalu kohta) annab püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR) kõrgemaid tasemeid kui annus 800 mg ööpäevas, kui ravi kestust lühendatakse 16 nädalani.

Arvestades vajadust ravida uuesti ravile mittealluvaid ja retsidiveerunud haigusega patsiente on ravi kestuse 24 nädalalt 16 nädalani lühendamise lõplik kliiniline mõju teadmata.

Pegasys-monoteraapia soovitatav kestus on 48 nädalat.

Krooniline C-hepatiit – ravikogemusega täiskasvanud patsiendid

Pegasys’e soovitatav annus kombinatsioonis ribaviriiniga on 180 µg üks kord nädalas subkutaanselt. Patsientidele kehakaaluga < 75 kg ja ≥ 75 kg tuleb hoolimata genotüübist ribaviriini manustada vastavalt 1000 mg ja 1200 mg ööpäevas.

Patsiendid, kellel on 12. nädalal viirus määratav, peavad ravi lõpetama. Ravi soovitatav kestus kokku on 48 nädalat. Eelnevale peginterferooni ja ribaviriiniga ravile mittereageerinud viiruse 1. genotüübiga nakatunud patsientidel on ravi soovitatav kestus kokku 72 nädalat (vt lõik 5.1).

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga täiskasvanud patsiendid

Pegasys’e soovitatav annus, kui seda kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga, on 180 mikrogrammi üks kord nädalas, manustatuna naha alla 48 nädala jooksul. HCV 1. genotüübiga

nakatunud patsientidele, kes kaaluvad < 75 kg ja ≥ 75 kg, tuleb manustada vastavalt 1000 mg ja 1200 mg ribaviriini ööpäevas. Patsientidele, kes on nakatunud HCV muu kui 1. genotüübiga, tuleb manustada 800 mg ribaviriini ööpäevas. Ravi kestust alla 48 nädala ei ole piisavalt uuritud.

Ravi kestus, kui Pegasys’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimitega

Tutvuge ka koos Pegasys’ega kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Ravile mittereageerimise ja reageerimise prognoositavus Pegasys’e ja ribaviriini kaksikravi korral – varem ravi mittesaanud patsiendid

Püsiva ravivastuse prognostiliseks näitajaks on 12. nädalaks saavutatud varane viroloogiline vastus, mida defineeritakse 2 log vireemia taseme langusena või HCV-RNA taseme muutumisena mittemääratavaks (vt tabelid 2 ja 12).

Tabel 2: 12. nädalaks saavutatud viroloogilise vastuse prognostiline väärtus soovitatatud annustamisskeemi kasutamisel Pegasys’e kombineeritud ravi korral

Genotüüp

 

Negatiivne

 

 

Positiivne

 

 

Vastus

Püsiv

 

 

 

 

 

puudub 12.

ravivastus

Prognostiline

Vastus 12.

Püsiv

Prognostiline

 

nädalaks

puudub

väärtus

nädalaks

ravivastus

väärtus

Genotüüp 1

95%

58%

(N = 569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

Genotüübid 2 ja

 

 

100%

 

 

87%

3 (N = 96)

(3/3)

(81/93)

Negatiivne prognostiline väärtus püsiva ravivastuse saavutamise osas Pegasys’e monoteraapiat saanud patsientidel oli 98%.

Sarnast negatiivset prognostilist väärtust on täheldatud HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel, kes said Pegasys’t monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga (vastavalt 100% (130/130) või 98% (83/85)). Positiivseid prognostilisi väärtusi 45% (50/110) ja 70% (59/84) täheldati genotüüpide 1 ja 2/3 puhul HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel, kes said kombinatsioonravi.

Ravile reageerimise ja mittereageerimise prognoositavus Pegasys’e ja ribaviriini kaksikravi korral – ravikogemusega patsiendid

Ravile mittereageerinud patsientide puhul, keda raviti uuesti 48 või 72 nädala vältel, on tõestatud, et viiruse supressioon 12. nädalal (HCV RNA mittemääratavat taset defineeritakse kui < 50 IU/ml) prognoosib püsivat viroloogilist ravivastust. Tõenäosus, et kui 12. nädalaks ei ole saavutatud viiruse supressiooni, siis ei saavutata 48 või 72 nädalat kestva raviga püsivat viroloogilist ravivastust, on vastavalt 96% (380-st 363) ja 96% (339-st 324). Tõenäosus, et kui 12. nädalaks on saavutatud viiruse supressioon, siis saavutatakse 48 või 72 nädalat kestva raviga püsiv viroloogiline ravivastus, on vastavalt 35% (57-st 20) ja 57% (100-st 57).

Annuse korrigeerimine kõrvaltoimete tõttu täiskasvanud patsientidel

Üldine

Kui annuse korrigeerimine on vajalik mõõdukate või raskete kõrvaltoimete (kliinilised ja/või laboratoorsed) tõttu, piisab täiskasvanud patsientide puhul üldjuhul annuse esialgsest vähendamisest 135 mikrogrammini. Teatud juhtudel on vajalik annuse vähendamine 90 või 45 mikrogrammini. Annuse suurendamist esialgse või sellest väiksema annuseni võib kaaluda kõrvaltoime taandumisel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Hematoloogilised kõrvaltoimed (vt ka tabel 3)

Täiskasvanutel soovitatakse annuse vähendamist juhul, kui neutrofiilide arv on < 750/mm3. Patsientidel, kelle absoluutne neutrofiilide arv (Absolute Neutrophil Count – ANC) on < 500/mm3, tuleb ravi katkestada kuni ANC väärtused on taas > 1000/mm3. Ravi alustatakse uuesti annusega 90 mikrogrammi, samas neutrofiilide arvu jälgides. ANC väärtustel põhinevad annuse vähendamise juhised lastele on toodud tabelis 7.

Annuse vähendamine 90 mikrogrammini on soovitatav juhul, kui trombotsüütide arv on

< 50 000/mm3. Ravi soovitatakse lõpetada trombotsüütide arvu vähenemisel < 25 000/mm3.

Erisoovitused ravist tingitud aneemia raviks täiskasvanutel on järgmised: ribaviriini annust tuleb vähendada 600 milligrammini päevas (200 mg hommikul ja 400 mg õhtul) järgmistel juhtudel: (1) väljendunud kardiovaskulaarse haiguseta patsiendil langeb hemoglobiini tase < 10 g/dl ja ≥ 8,5 g/dl;

või (2) stabiilse kardiovaskulaarse haigusega patsiendil langeb hemoglobiini tase ≥ 2 g/dl võrra 4-nädalase ravi jooksul. Tagasipöördumist esialgse annuse juurde ei soovitata. Ribaviriin tuleb ära jätta järgmistel juhtudel: (1) väljendunud kardiovaskulaarse haiguseta patsiendil langeb hemoglobiini tase < 8,5 g/dl; (2) stabiilse kardiovaskulaarse haigusega patsiendil püsib hemoglobiini tase < 12 g/dl vaatamata 4-nädalasele ravile vähendatud annusega. Kui hemoglobiini tase on normaliseerunud, võib uuesti alustada ribaviriini manustamist annuses 600 milligrammi päevas; seda annust võib raviarsti korraldusel suurendada 800 milligrammini päevas. Tagasipöördumist esialgse annuse juurde ei soovitata.

Tabel 3: Annuse korrigeerimine kõrvaltoime tõttu (vt ka ülaltoodud teksti)

 

 

Ribaviriini

Ribaviriini

Pegasys`e

Pegasys`e

Kombineeritud

 

 

annuse

ärajätmine

annuse

ärajätmine

ravi

 

 

vähendamine

 

vähendamine

 

katkestamine

 

 

600 mg-ni

 

135/90/45 µg-ni

 

 

 

 

 

 

 

 

Absoluutne

 

 

< 750/mm3

< 500/mm3

 

neutrofiilide arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombotsüütide

 

 

< 50 000/mm3

 

< 25 000/mm3

arv

 

 

> 25 000/mm3

 

 

Hemoglobiin

< 10 g/dl ja

< 8,5 g/dl

 

 

 

-

südamehaigust

≥ 8,5 g/dl

 

 

 

 

 

ei kaasne

 

 

 

 

 

Hemoglobiin

langus ≥ 2 g/dl

< 12 g/dl

 

 

 

-

stabiilne

võrra 4 nädala

vaatamata

 

 

 

 

südamehaigus

jooksul

4-nädalasele

 

 

 

 

 

 

ravile

 

 

 

 

 

 

vähendatud

 

 

 

 

 

 

annusega

 

 

 

Ribaviriini talumatuse korral tuleb jätkata Pegasys-monoteraapiaga.

Maksafunktsioon

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel esineb sageli kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides. Pegasys`ega ravitud patsientidel (sh nendel, kes on saavutanud viroloogilise ravivastuse) on täheldatud ALAT aktiivsuse tõusu algväärtusega võrreldes.

Kroonilise C-hepatiidi kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel täheldati 8 patsiendil 451-st, kes said kombineeritud ravi, ALAT isoleeritud tõusu (≥ 10 x normivahemiku ülempiirist või ≥ 2 x algväärtusest patsientidel, kellel nimetatud näitaja oli ≥ 10 x normivahemiku ülempiirist), mis taandus ilma annust muutmata. Kui ALAT-i tõus on progresseeruv või püsiv, tuleb annust vähendada

135 mikrogrammini. Kui ALAT aktiivsuse tõusud on progresseeruvad vaatamata annuse vähendamisele või sellega kaasneb bilirubiinisisalduse suurenemine või maksafunktsiooni dekompensatsiooni tunnused, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4). ALAT väärtustel põhinevad annuse vähendamise juhised lastele on toodud tabelis 7.

Kroonilise B-hepatiidiga patsientidel on üsna tavaline ALAT aktiivsuse mööduv suurenemine, mis mõnikord ületab 10 korda normivahemiku ülempiiri ning võib peegeldada immuunkliirensit. Ravi ei tohi tavaliselt alustada, kui ALAT aktiivsus on > 10 korra kõrgem normivahemiku ülempiirist. Kaaluda tuleks ravi jätkamist koos maksafunktsiooni sagedasema kontrolliga ALAT aktiivsuse tõusu perioodidel. Kui Pegasys’e annust vähendatakse või ravi katkestatakse, võib ravi taasalustada pärast ALAT aktiivsuse langust (vt lõik 4.4).

Patsientide erigrupid

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole Pegasys-ravi alustamisel vaja soovitatud annust (180 mikrogrammi üks kord nädalas) korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav kasutada väiksemat annust 135 mikrogrammi üks kord nädalas (vt lõik 5.2). Vaatamata algannuse suurusele või neerupuudulikkuse raskusastmele tuleb ravi ajal patsiente jälgida ja kõrvaltoimete ilmnemisel ravimi annust vähendada.

Maksakahjustus

Kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel (nt Child-Pugh A) kasutatuna on Pegasys osutunud efektiivseks ja ohutuks. Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel (nt Child-Pugh B/C või verejooks söögitoru veenilaienditest) ei ole Pegasys`e kasutamist uuritud (vt lõik 4.3).

Child-Pugh klassifikatsioon jaotab patsiendid gruppidesse A, B ja C ehk "kerge", "mõõdukas" ja "raske" vastavalt punktisummale 5-6, 7-9 ja 10-15.

Modifitseeritud hindamismeetod

Parameeter

Raskusaste

Punktid

Entsefalopaatia

Puudub

 

Aste 1...2

 

Aste 3...4*

Astsiit

Puudub

 

Kerge

 

Mõõdukas

S-bilirubiin

< 2

(mg/dl)

2,0...3

 

> 3

SI ühik = mol/l

< 34

 

34...51

 

> 51

S-albumiin (g/dl)

> 3,5

 

3,5...2,8

 

< 2,8

INR

< 1,7

 

1,7...2,3

 

> 2,3

* raskusastmete jaotus autorite Trey, Burns ja Saunders järgi (1966)

Lapsed

Abiaine bensüülalkoholi sisalduse tõttu on Pegasys vastunäidustatud vastsündinutel ja kuni 3 aasta vanustel väikelastel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kroonilise C- hepatiidiga 5...17-aastastele lastele ja noorukitele, kelle kehapindalal(Body Surface Area - BSA) on üle 0,7 m2, on Pegasys’e ja ribaviriini soovitatavad annused toodud tabelites 4 ja 5. Lastel on soovitatav kasutada Pegasys süstleid. Pegasys pen-süstlid ei võimalda nendel patsientidel annust vastavalt vajadusele kohandada. Patsiendid, kes alustavad ravi enne 18-aastaseks saamist, peavad kuni ravi lõpuni kasutama lastele ette nähtud annuseid.

Pegasys’t ei tohi kasutada lastel, kelle kehapindala (BSA) on alla 0,71 m2, kuna selle patsientide alarühma kohta andmed puuduvad.

Kehapindala (BSA) arvutamiseks on soovitatav kasutada Mostelleri valemit:

Ravi kestus

Kroonilise C-hepatiidiga lastel sõltub Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi kestus viiruse genotüübist. Viiruse genotüübiga 2 või 3 nakatunud patsientidel peab ravi kestma 24 nädalat, ükskõik millise muu genotüübiga nakatunud patsientidel 48 nädalat.

Patsiendid, kellel on esialgsele 24-nädalasele ravile vaatamata määratav HCV-RNA tase, peavad ravi katkestama, sest ravi jätkamisel ei ole tõenäoline saavutada püsivat viroloogilist ravivastust.

Tabel 4: Pegasys’e annustamissoovitused 5...17-aastastele lastele

Kehapindala vahemik (m2)

Nädalaannus (mikrogrammi)

0,71...0,74

0,75...1,08

1,09...1,51

>1,51

Kroonilise C-hepatiidiga 5...17-aastastel lastel ja noorukitel põhineb soovitatav ribaviriini annus patsiendi kehakaalul, sihtannuseks on 15 mg/kg/ööpäevas, mis manustatakse jaotatuna kaheks annuseks. Tabelis 5 on toodud 200 mg ribaviriini tablettide annustamissoovitused 23 kg või rohkem kaaluvatele lastele ja noorukitele. Patsiendid ja hooldajad ei tohi 200 mg tablette poolitada.

Tabel 5: Ribaviriini annustamissoovitused 5...17-aastastele lastele

Kehakaal kg

Ribaviriini ööpäevane annus

Ribaviriini tablettide arv

 

(ligikaudu

 

 

15 mg/kg/ööpäevas)

 

23...33

400 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

 

 

1 x 200 mg tablett pärast lõunat

34...46

600 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

 

 

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat

47...59

800 mg ööpäevas

2 x 200 mg tabletti enne lõunat

 

 

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat

60...74

1000 mg ööpäevas

2 x 200 mg tabletti enne lõunat

 

 

3 x 200 mg tabletti pärast lõunat

≥75

1200 mg ööpäevas

3 x 200 mg tabletti enne lõunat

 

 

3 x 200 mg tabletti pärast lõunat

Annuse kohandamine kõrvaltoimete tõttu lastel

 

Laste puhul on enne kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise või lõpetamise kaalumist annuse muutmiseks kuni kolm taset (vt tabel 6).

Tabel 6: Pegasys’e annuse muutmise soovitused lastel

Algannus

1. annuse

2. annuse

3. annuse

(μg)

vähendamise tase

vähendamise tase

vähendamise tase

 

(μg)

(μg)

(μg)

 

 

 

Kui tekivad kõrvaltoimed, mis võivad olla seotud Pegasys’e ja/või ribaviriini manustamisega, võib ühe või mõlema ravimi annust vähendada. Lisaks võib ära jätta ribaviriini või Pegasys’e pluss ribaviriini kombinatsioonravi. Tähtis on märkida, et ribaviriini ei tohi kunagi manustada monoteraapiana. Tabelis 7 on toodud lastele spetsiifilised annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete tõttu, millel on teadaolev seos Pegasys’e manustamisega. Kui ei ole teisiti märgitud, tuleb kõikide teiste kõrvaltoimete puhul järgida täiskasvanutele mõeldud soovitusi.

Tabel 7: Pegasys’e annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete tõttu lastel

Kõrvaltoime

Pegasys’e annuse muutmine

Neutropeenia

750...999 rakku/mm3: 1.-2. nädal – kohene 1. taseme annuse

 

korrigeerimine; 3.-48. nädal: annust mitte muuta.

 

500...749 rakku/mm3: 1.-2. nädal – katkestada ravimi manustamine kuni

 

väärtus on >750 rakku/mm3, seejärel jätkata ravimi manustamist pärast

 

1. taseme annuse korrigeerimist, hinnata kord nädalas järgmise kolme

 

nädala jooksul kontrollimaks, kas ANC on >750 rakku/mm3;

 

3.-48. nädal – kohene 1. taseme annuse korrigeerimine.

 

250...499 rakku/mm3: 1.-2. nädal – katkestada ravimi manustamine kuni

 

väärtus on >750 rakku/mm3, seejärel jätkata ravimi manustamist pärast

 

2. taseme annuse korrigeerimist; 3.-48. nädal - katkestada ravimi

 

manustamine kuni väärtus on >750 rakku/mm3, seejärel jätkata ravimi

 

manustamist pärast 1. taseme annuse korrigeerimist.

 

< 250 rakku/mm3 (või palavikuga neutropeenia) – lõpetada ravi.

 

 

Alaniinaminotransferaasi

Püsiv või süvenev aktiivsuse suurenemine ≥5 x, kuid <10 x üle

(ALAT) aktiivsuse

normivahemiku ülempiiri (ULN) – vähendada annust vastavalt

suurenemine

1. tasemele ning kontrollida kord nädalas ALAT taset veendumaks, et

 

see on stabiilne või väheneb.

 

ALT väärtused püsivalt ≥10 x ULN – lõpetada ravi.

 

 

Ribaviriinraviga seotud kõrvaltoimete, näiteks ravist tingitud aneemia korral vähendatakse lastel täisannust. Annuse vähendamise skeem on toodud tabelis 8.

Tabel 8: Ribaviriini annuse muutmise soovitused lastel

Täisannus

Üheastmeline annuse

 

(ligikaudu

muutmine (ligikaudu

 

15 mg/kg/ööpäevas)

7,5 mg/kg/ööpäevas)

Ribaviriini tablettide arv

400 mg ööpäevas

200 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

600 mg ööpäevas

400 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

1 x 200 mg tablett pärast lõunat

 

 

800 mg ööpäevas

400 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

1 x 200 mg tablett pärast lõunat

 

 

1000 mg ööpäevas

600 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat

 

 

1200 mg ööpäevas

600 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat.

 

 

Pegasys-ravi kasutamise kogemus HCV-ga nakatunud 3...5-aastastel või eelnevalt ebapiisava ravivastuse saavutanud lastel on piiratud. Puuduvad andmed HCV/HIV kaasuva infektsiooni või neerukahjustusega laste kohta.

Manustamisviis

Pegasys’t manustatakse kõhu- või reiepiirkonna naha alla. Pegasys’e ekspositsioon vähenes uuringutes, kus Pegasys’t manustati käsivarde (vt lõik 5.2).

Pegasys on ette nähtud manustamiseks patsiendi enda või hooldaja poolt. Igat viaali tohib kasutada ainult üks inimene ja see on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks.

Seda ravimit manustavatel inimestel, kes ei ole tervishoiutöötajad, on soovitatav läbida vastav väljaõpe. Patsient peab hoolikalt järgima ravimi karbis sisalduvaid „Juhiseid kasutajale“.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, alfainterferoonide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Autoimmuunhepatiit.

Maksafunktsiooni raske häire või dekompenseeritud maksatsirroos.

Anamneesis tõsine südamehaigus, sealhulgas ebastabiilne või ravile allumatu südamehaigus viimase 6 kuu jooksul (vt lõik 4.4).

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid, kellel on maksatsirroos ja Child-Pugh’ skoor ≥ 6, välja arvatud juhul, kui põhjuseks on ravimitest (nt atazanaviirist ja indinaviirist) tingitud indirektne hüperbilirubineemia.

Kombineerimine telbivudiiniga (vt lõik 4.5).

Vastsündinud ja kuni 3-aastased lapsed abiaine bensüülalkoholi sisalduse tõttu (bensüülalkohol vt lõik 4.4).

Lastel raske psühhiaatrilise haiguse, eriti raske depressiooni, suitsiidimõtete või -katsete esinemine praegu või kunagi varem.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühika ja kesknärvisüsteem (KNS): Pegasys-ravi ajal ja isegi peale ravi lõppu (peamiselt 6-kuu pikkusel ravile järgneval perioodil) on mõnedel patsientidel täheldatud raskekujulisi KNS-i kõrvaltoimeid, eriti depressiooni, suitsiidimõtteid ja -katseid. Alfainterferoonide kasutamisel täheldatud teisteks KNS-i häireteks on agressiivne käitumine (mis võib vahel olla teiste vastu suunatud nagu tapmismõtted), bipolaarsed häired, maania, segasus ja vaimse seisundi muutused. Kõiki patsiente tuleb hoolikalt jälgida, pidades silmas sümptomeid või märke psühhiaatrilistest kõrvaltoimetest. Psühhiaatriliste häirete sümptomite avaldumisel on ravimi määranud arstil vajalik, arvestades nende kõrvaltoimete potentsiaalset raskust, kaaluda vajadust adekvaatse terapeutilise sekkumise järele. Kui psühhiaatrilised sümptomid püsivad või süvenevad või täheldatakse suitsiidimõtteid, on soovitav Pegasys-ravi lõpetamine ning patsiendi jälgimine, vajadusel psühhiaatriline sekkumine.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid: Kui Pegasys-ravi osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

Pegasys’e kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kellel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi haigusi (vt lõik 4.3).

Aineid tarvitavad/kuritarvitavad patsiendid: HCV infektsiooniga patsientidel, kes on samaaegselt ainete (alkohol, kanep jms) tarbijad, on suurem risk psühhiaatriliste häirete või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete ägenemise tekkeks alfainterferoonravi ajal. Kui nendel patsientidel peetakse vajalikuks ravi alfainterferooniga, tuleb enne ravi alustamist hoolikalt hinnata kaasnevate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja muude ainete tarvitamise potentsiaali ning neid piisavalt ohjata. Vajadusel tuleb patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel kaaluda interdistsiplinaarset lähenemist, (sh psühhiaater või sõltuvushäirete spetsialist). Patsiente tuleb ravi ajal ja isegi pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete või ainete tarvitamise taasilmnemisel või tekkimisel on soovitatav varajane sekkumine.

Kasv ja areng (lapsed ja noorukid): Kuni 48 nädalat kestnud Pegasys’e pluss ribaviriini ravikuuri käigus esines 5...17-aastastel patsientidel sageli kehakaalu langust ja kasvupeetust (vt lõigud 4.8

ja 5.1).

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt jaiga juhtumit eraldi kaaluda võrreldes kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste leidudega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-Tähtis on arvestada sellega, et kombinatsioonravi põhjustas ravi ajal kasvupeetust, mille pöörduvus ei ole kindel.

-Seda riski tuleb kaaluda lapse haigustunnustega, nagu haiguse progresseerumise (eriti fibroosi) tunnused, kaasuvad haigused, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (nt HIV kaasuv infektsioon), samuti ravivastuse prognostiliste teguritega (HCV genotüüp ja vireemia tase).

Võimalusel tuleb last ravida pärast puberteediaegset kasvuspurti, et vähendada kasvupeetuse riski. Puuduvad andmed ravi pikaajalise mõju kohta sugulisele küpsemisele.

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Laboratoorsed uuringud enne ravi ja ravi ajal

Enne Pegasys-ravi alustamist on kõigil patsientidel soovitatav teha standardsed hematoloogilised ja biokeemilised laboratoorsed uuringud.

Järgnevalt on toodud soovituslikud algväärtused ravi alustamiseks:

-trombotsüütide arv 90 000/mm3;

-absoluutne neutrofiilide arv 1500/mm3;

-adekvaatselt kontrollitud kilpnäärme funktsioon (TSH ja T4).

Hematoloogilisi analüüse tuleb korrata 2 ja 4 nädala möödudes, biokeemilisi analüüse 4 nädala möödudes. Lisaanalüüse tuleb teha perioodiliselt ravi ajal (sh jälgida vere glükoosisisaldust).

Kliinilistes uuringutes seostati Pegasys-ravi nii vere valgeliblede arvu (WBC) kui absoluutse neutrofiilide arvu (ANC) vähenemisega, mis tavaliselt ilmnes kahe esimese ravinädala jooksul (vt lõik 4.8). Pärast 8 nädalat kestnud ravi täheldati harva nende väärtuste progresseeruvat vähenemist. ANC langus möödus annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel (vt lõik 4.2), enamik patsiente saavutas normiväärtused 8. nädalaks ja algväärtus taastus kõigil patsientidel pärast umbes 16 nädala möödumist.

Pegasys-ravi on seostatud trombotsüütide arvu vähenemisega, mille ravieelne tase taastus ravijärgsel jälgimisperioodil (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel võib vajalikuks osutuda annuse muutmine (vt lõik 4.2).

Kliinilistes uuringutes täheldati aneemiat (hemoglobiini tase < 10 g/dl) 15%-l kroonilise C-hepatiidiga patsientidest, kes said kombineeritud ravi Pegasys`e ja ribaviriiniga. Aneemia esinemissagedus sõltub ravi kestusest ja ribaviriini annusest (vt lõik 4.8). Aneemia tekke risk on suurem naispatsientidel.

Ettevaatlik peab olema Pegasys`e kasutamisel koos teiste potentsiaalselt müelosupressiivsete ravimitega.

Kirjanduse andmetel on pantsütopeenia (erütrotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine) ja luuüdi supressioon tekkinud 3...7 nädala jooksul pärast peginterferooni ja ribaviriini manustamist koos asatiopriiniga. Müelotoksilisus oli pöörduv 4...6 nädala jooksul pärast HCV-vastase ravi ja asatiopriini samaaegse kasutamise lõpetamist ning ei kordunud kumbagi ravi taasalustamisel üksinda (vt lõik 4.5).

Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi kasutamist kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes ei allunud eelnevale ravile, ei ole piisavalt uuritud patsientidel, kes katkestasid eelneva ravi

hematoloogiliste kõrvaltoimete tõttu. Arstid, kes kaaluvad nende patsientide ravi, peavad hoolega kaaluma korduva raviga seotud riske ja kasu.

Endokriinsüsteem

Alfainterferoonide (sh Pegasys`e) kasutamisel on kirjeldatud kilpnäärme talitluse häireid või olemasoleva kilpnäärmehaiguse süvenemist. Enne Pegasys-ravi alustamist tuleb kontrollida TSH ja T4 taset. Pegasys-ravi võib alustada/jätkata juhul, kui TSH tase püsib farmatseutiliste vahendite toimel normivahemikus. Ravi ajal tuleb TSH taset määrata juhul, kui patsiendil ilmnevad võimalikele kilpnäärmefunktsiooni häiretele viitavad kliinilised sümptomid (vt lõik 4.8). Pegasys’e kasutamisel on täheldatud hüpoglükeemia, hüperglükeemia ja suhkurtõve teket (vt lõik 4.8). Selliste haigusseisunditega patsiendid, kellel need seisundid ei ole raviga efektiivselt kontrollitavad, ei tohi alustada Pegasys’e monoteraapiat või Pegasys’e/ribaviriini kombinatsioonravi. Pegasys’e monoteraapia või Pegasys’e/ribaviriini kombinatsioonravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekivad ravi ajal nimetatud haigusseisundid, mis ei allu ravile.

Kardiovaskulaarsüsteem

Alfainterferoonide (sh Pegasys’e) kasutamisega on seostatud hüpertensiooni, supraventrikulaarsete arütmiate, südame paispuudulikkuse, rindkerevalu ja müokardiinfarkti teket. Olemasoleva südamehaigusega patsientidele soovitatakse enne Pegasys-ravi alustamist teha elektrokardiogramm. Kardiovaskulaarse seisundi halvenemise korral tuleb ravi katkestada või lõpetada. Kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib aneemia tõttu vajalikuks osutuda annuse vähendamine või ribaviriini ärajätmine (vt lõik 4.2).

Maksafunktsioon

Pegasys tuleb ära jätta patsientidel, kellel tekivad ravi ajal maksafunktsiooni dekompensatsiooni tunnused. Pegasys-ravi saavatel (sh viroloogilise ravivastusega) patsientidel on täheldatud ALAT aktiivsuse tõusu algväärtusega võrreldes. Kui ALAT aktiivsuse tõus on vaatamata annuse vähendamisele progresseeruv ja kliiniliselt oluline või sellega kaasneb direktse bilirubiini sisalduse suurenemine, tuleb ravi katkestada (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Erinevalt kroonilisest C-hepatiidist on kroonilise B-hepatiidi korral üsna tavaline haiguse ägenemine ravi ajal ning seda iseloomustab mööduv ja potentsiaalselt märkimisväärne seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine. Pegasys’e kliinilistes uuringutes HBV-ga patsientidel on maksaensüümi aktiivsuse märkimisväärse suurenemisega kaasnenud maksafunktsiooni teiste näitajate mõõdukad muutused ilma maksafunktsiooni dekompensatsiooni tunnusteta. Umbes pooltel juhtudel, kui maksaensüümi aktiivsus oli üle 10 korra kõrgem normivahemiku ülempiirist, vähendati Pegasys’e annust või katkestati ravi kuni maksaensüümi aktiivsuse languseni, samal ajal muud ravi ei muudetud. Kõigil juhtudel soovitati maksafunktsiooni sagedasemat jälgimist.

Ülitundlikkus

Alfainterferoonravi ajal on harva täheldatud raskekujulisi, ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (nt urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia). Sellisel juhul tuleb ravi katkestada ja alustada koheselt vastava raviga. Mööduva lööbe tõttu ei ole vaja ravi katkestada.

Autoimmuunhaigus

Alfainterferoon-ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud autoantikehade ja autoimmuunhaiguste teket. Autoimmuunhaigusele eelsoodumusega patsientide puhul võib see risk olla suurem. Autoimmuunhaigusele viitavate sümptomitega patsientidele tuleb teostada hoolikas läbivaatus ja hinnata uuesti interferoonravi jätkamisega kaasnevate riskide ja oodatava kasu suhet (vt ka lõigud 4.4 ja 4.8 Endokriinsüsteem).

Interferoonravi saanud krooniliseC- hepatiidiga a patsientidel täheldati Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VHK sündroomi kahtlus, tuleb viirusevastane ravi katkestada ja kaaluda ravi alustamist kortikosteroididega (vt lõik 4.8).

Palavik/infektsioonid

Kuigi palavik võib olla seotud interferoonravi ajal sageli esineva gripitaolise sündroomiga, tuleb välja lülitada muud püsiva palaviku põhjused, eeskätt raskekujulised infektsioonid (nii bakteriaalsed, viirus- kui seeninfektsioonid), eriti neutropeeniaga patsientidel. Ravi ajal alfainterferoonidega (sh Pegasys’ega) on kirjeldatud raskekujuliste infektsioonide (bakteriaalsete, viirus- ja seennakkuste) ja sepsise teket. Viivitamatult tuleb alustada sobivat infektsioonivastast ravi ning kaaluda ravi katkestamist.

Silmakahjustused

Pegasys`e kasutamisel on harvadel juhtudel kirjeldatud retinopaatiat, sh reetina hemorraagiat, „puuvillalaike“, papilliödeemi, nägemisnärvi kahjustust ja silma võrkkesta arteri või veeni obstruktsiooni, mis võivad põhjustada nägemise kadu. Kõigil patsientidel tuleb enne ravi alustamist silmi kontrollida. Nägemise halvenemist või kadu kaebavatel patsientidel tuleb koheselt teostada põhjalik silmade kontroll. Eelneva silmahaigusega (nt diabeedist või hüpertensioonist põhjustatud retinopaatiaga) täiskasvanutel ja lastel tuleb Pegasys-ravi ajal perioodiliselt kontrollida silmi. Pegasys-ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad või süvenevad nägemishäired.

Kopsukahjustused

Pegasys-ravi ajal on kirjeldatud düspnoe, kopsuinfiltraatide, pneumoonia ja pneumoniidi teket. Püsivate või ebaselge põhjusega kopsuinfiltraatide või kopsufunktsiooni häirete puhul tuleb ravi katkestada.

Naha kahjustus

Alfainterferoonide kasutamist on seostatud psoriaasi ja sarkoidoosi ägenemise või esilekutsumisega. Pegasys`t tuleb psoriaasi põdevatel patsientidel kasutada ettevaatlikult ning psoriaasikollete tekkimisel või progresseerumisel tuleb kaaluda ravi ärajätmist.

Transplantatsioon

Pegasys- ja ribaviriin-ravi ohutus ja efektiivsus maksatransplantaadiga ja teiste transplantaatidega patsientidel ei ole teada. Pegasys’e kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga on kirjeldatud maksa- ja neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni.

HIV-HCV kaasuv infektsioon

Palun tutvuge nende retroviirusevastaste ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega, mida on plaanis kasutada samaaegselt HCV raviga, et teada nendele preparaatidele omast toksilisust ja selle ravi ning võimalust koostoimete tekkeks Pegasys’ega, mida kasutatakse koos ribaviriiniga või ilma. Uuringus NR15961, kus patsiendid said samaaegselt stavudiini ja interferoonravi (koos ribaviriiniga või ilma), oli pankreatiidi ja/või laktatsidoosi esinemissagedus 3% (12/398).

HIV kaasuva infektsiooniga patsientidel, kes saavad kõrge aktiivsusega retroviirusevastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy – HAART), võib olla suurem oht laktatsidoosi tekkeks. Pegasys’e ja ribaviriini lisamisel HAART-ile on vajalik ettevaatus (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Kaasuva infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaugelearenenud maksatsirroos ja kes saavad HAART-i, võib samuti olla suurenenud maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja surma risk, kui nad saavad kombineeritud ravi ribaviriini ja interferoonidega (sh Pegasys). Kaasuva infektsiooniga tsirroosihaigetel esinevad ravieelsed näitajad, mis võivad olla seotud maksafunktsiooni dekompensatsiooniga, on seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine, hemoglobiinisisalduse vähenemine, alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine või trombotsüütide arvu langus ning ravi didanosiiniga (ddI).

Ribaviriini samaaegne kasutamine koos zidovudiiniga ei ole soovitatav aneemia suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.5).

Kaasuva infektsiooniga patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes (sh astsiit, entsefalopaatia, verejooks veenilaienditest, maksa sünteesifunktsiooni

häired; nt Child-Pugh skoor 7 või enam). Child-Pugh skoori võivad mõjutada raviga seotud tegurid (st indirektne hüperbilirubineemia, albumiinisisalduse langus) ning see ei pruugi olla tingimata seotud maksa dekompensatsiooniga. Maksa dekompensatsiooni tekkimisel tuleb ravi Pegasys’ega otsekohe lõpetada.

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidelt, kellel on CD4-rakkude arv alla 200 raku/ l, on saadud vähe andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta. Seetõttu peab madala CD4-rakkude arvuga patsiente ravima ettevaatusega.

Hammaste ja parodondi kahjustused

Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saavatel patsientidel on kirjeldatud hammaste ja parodondi kahjustusi, mis võivad viia hammaste kaotuseni. Lisaks võib pikaajalise Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi käigus tekkival suukuivusel olla hambaid ja suuõõne limaskesta kahjustav toime. Hambaid tuleb korralikult puhastada kaks korda päevas, samuti tuleb regulaarselt käia hambaarsti vastuvõtul. Lisaks võib mõnedel patsientidel tekkida oksendamine. Pärast oksendamist tuleb korralikult suud loputada

Peginterferooni pikaajaline kasutamine monoteraapiana säilitusravis (registreerimata kasutusala) Randomiseeritud kontrollitud USA uuringus (HALT-C), kus osalesid erineva raskusastme fibroosiga ravile mitteallunud HCV patsiendid ja uuriti Pegasys-monoteraapia 90 mikrogrammi/nädalas kasutamist 3,5 aasta vältel, ei täheldatud fibroosi progresseerumise kiiruse või sellega seotud kliiniliste tüsistuste olulist vähenemist.

Abiaine

Pegasys sisaldab bensüülalkoholi. Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele või vastsündinutele. Ravim võib imikutel ja kuni 3-aastastel lastel põhjustada toksilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

180 mikrogrammi Pegasys’e manustamisel tervetele meespatsientidele kord nädalas 4 nädala vältel ei ilmnenud toimet mefenütoiini, dapsooni, debrisokiini ja tolbutamiidi farmakokineetikale, mis näitab, et Pegasys ei mõjuta tsütokroom P450 isoensüümide 3A4, 2C9, 2C19 ja 2D6 metaboolset aktiivsust in vivo.

Samas uuringus täheldati teofülliini AUC (tsütokroom P450 1A2 aktiivsuse marker) 25% suurenemist, mis näitab, et Pegasys on tsütokroom P450 1A2 inhibiitor. Teofülliini ja Pegasys`e koosmanustamisel tuleb kontrollida teofülliini kontsentratsiooni seerumis ja vajadusel selle annust korrigeerida.

Koostoime teofülliini ja Pegasys`e vahel on tõenäoliselt maksimaalne pärast enam kui 4 nädalat kestnud ravi Pegasys`ega.

HCV monoinfektsiooniga patsiendid ja HBV monoinfektsiooniga patsiendid

Farmakokineetilises uuringus, kus 24 HCV patsienti said samaaegset metadooni säilitusravi (keskmine annus 95 mg; vahemik 30...150 mg), seostati Pegasys-ravi annuses 180 mikrogrammi s.c. üks kord nädalas 4 nädala vältel keskmise metadoonisisalduse 10...15% suurenemisega algväärtusest. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata; sellele vaatamata tuleb patsiente jälgida metadooni toksilisuse tunnuste ja sümptomite suhtes. Eriti metadooni suures annuses saavate patsientide puhul tuleb arvesse võtta QT-intervalli pikenemise riski.

Ribaviriin, millel on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi inhibeeriv toime, võib mõjutada asatiopriini metabolismi ja põhjustada 6-metüültioinosiinmonofosfaadi (6-MTIMP) kuhjumist, mida on seostatud müelotoksilisusega asatiopriiniga ravi saavatel patsientidel. Alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini samaaegset manustamist koos asatiopriiniga tuleb vältida. Üksikjuhtudel, mil ribaviriini ja asatiopriini koosmanustamisest saadav kasu ületab võimalikud ohud, soovitatakse asatiopriini samaaegsel

manustamisel hoolikalt jälgida verepilti, et avastada müelotoksilisuse ilmingud; sellisel juhul tuleb nende ravimite kasutamine lõpetada (vt lõik 4.4).

III faasi kliiniliste uuringute farmakokineetika alauuringute tulemused ei näidanud farmakokineetilisi koostoimeid Pegasys’e ja lamivudiini vahel HBV-ga patsientidel või Pegasys’e ja ribaviriini vahel HCV-ga patsientidel.

Kliiniline uuring, mis hindas 600 mg ööpäevas telbivudiini kasutamist kombinatsioonis pegüleeritud alfa-2a-interferooniga subkutaanselt manustatud annuses 180 mikrogrammi üks kord nädalas HBV ravis näitas, et see kombinatsioon on seotud perifeerse neuropaatia suurenenud tekkeriskiga. Selle mehhanism on teadmata,seega võib kaasneda täiendav risk ka teiste interferoonide (pegüülitud või tavaliste) kasutamisel kombinatsioonis telbivudiiniga.. Pealegi on telbivudiini ja alfainterferooni (pegüleeritud või tavalise) kombinatsiooni kasulikkus praegu kindlaks tegemata. Seetõttu on vastunäidustatud Pegasys’e kombineerimine telbivudiiniga (vt lõik 4.3).

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid

Koostoimeid teiste ravimitega ei täheldatud 47 HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendil, kes osalesid 12-nädalases farmakokineetika alauuringus, mis hindas ribaviriini toimet mõnede nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (lamivudiini ja zidovudiini või stavudiini) intratsellulaarsele fosforüülimisele. Ent suure varieeruvuse tõttu olid usaldusvahemikud küllalt laiad. Nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite samaaegne manustamine ei mõjutanud ribaviriini plasmakontsentratsiooni.

Ribaviriini ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Didanosiini manustamisel koos ribaviriiniga suureneb in vitro didanosiini või tema aktiivse metaboliidi (dideoksüadenosiin 5’- trifosfaadi) ekspositsioon. Ribaviriini kasutamisel on teatatud surmaga lõppeva maksapuudulikkuse, samuti perifeerse neuropaatia, pankreatiidi ja sümptomaatilise hüperlakteemia/laktatsidoosi tekkest.

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on kirjeldatud juhul, kui zidovudiini kasutatakse osana HIV vastasest raviskeemist, kuigi selle täpne mehhanism vajab selgitamist. Ribaviriini kasutamine koos zidovudiiniga ei ole soovitatav aneemia suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.4). Kaaluda tuleb zidovudiini asendamist kombineeritud retroviirusevastases raviskeemis, kui see on juba kasutusele võetud. See on eriti tähtis patsientide puhul, kellel on anamneesis teadaolev zidovudiinist põhjustatud aneemia.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alfa-2a-peginterferooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed alfa-2a-interferooniga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Pegasys’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas alfa-2a-peginterferoon/metaboliidid erituvad rinnapiima. Kuna rinnapiimatoidul lastel võivad tekkida ravimiga seotud kõrvaltoimed, tuleb imetamine lõpetada enne ravi alustamist.

Fertiilsus

Puuduvad andmed alfa-2a-peginterferooni toime kohta naiste fertiilsusele. Alfa-2a-peginterferooni kasutamisel emastel ahvidel on täheldatud menstruaaltsükli pikenemist (vt lõik 5.3).

Kasutamine koos ribaviriiniga

Kõikidel ribaviriini saanud loomaliikidel on täheldatud märkimisväärset teratogeensust ja/või lootele surmavaid toimeid. Seetõttu on ravi ribaviriiniga rasedatele naistele vastunäidustatud. Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsiooni kasutavad naispatsiendid või seda kasutavate meespatsientide partnerid peavad pöörama äärmist tähelepanu rasestumisest hoidumisele. Fertiilses eas naispatsiendid peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast meetodit nii ravi ajal kui 4 kuud pärast ravi lõppu. Meespatsiendid või nende naispartnerid peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast meetodit nii ravi ajal kui 7 kuud pärast ravi lõppu. Palun tutvuge ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Pegasys omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pearingluse, segasuse, unisuse või väsimuse tekkimisel tuleb hoiduda autojuhtimisest ja masinatega töötamisest.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Krooniline C-hepatiit

Pegasys`e kasutamisel sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste on sarnased alfa-2a-interferooniga ravitud patsientide puhul teavitatud kõrvaltoimetega (vt tabel 9). Pegasys’e 180 mikrogrammi kasutamisel sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid enamasti kergekujulised või mõõdukad ning taandusid ilma annuse muutmise või ravi katkestamise vajaduseta.

Krooniline B-hepatiit

Kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid 48-nädalast ravi- ja 24-nädalast järelkontrolli perioodi, oli Pegasys’e ohutusprofiil kroonilise B-hepatiidi puhul sarnane kroonilise C-hepatiidi puhul täheldatuga. Peale palaviku oli enamiku kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus märgatavalt väiksem Pegasys-monoteraapiat saanud kroonilise B-hepatiidi kui HCV-infektsiooniga patsientidel (vt tabel 9). Kõrvaltoimeid esines 88% Pegasys-ravi saanud patsientidest võrreldes 53%-ga võrdlusravimi lamivudiini grupis, samal ajal kui tõsiseid kõrvaltoimeid esines neis uuringutes 6% Pegasys-ravi saanud ja 4% lamivudiinravi saanud patsientidest. Kõrvaltoimete või laboratoorsete kõrvalekallete tõttu lõpetas Pegasys-ravi 5% patsientidest ja lamivudiinravi alla 1% patsientidest. Ravi katkestamise sagedus maksatsirroosiga patsientidel oli sarnane teiste patsientidega kummaski ravigrupis.

Krooniline C-hepatiit eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel

Eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel oli Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsiooni ohutusprofiil üldiselt sarnane varem ravi mittesaanud patsientidel täheldatule. Kliinilises uuringus patsientidel, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile pegüleeritud alfa-2b-interferoon/ribaviriiniga, mida kasutati 48 või 72 nädala vältel, oli kõrvaltoimete või laboratoorsete kõrvalekallete tõttu Pegasys- ja ribaviriinravi katkestamise sagedus vastavalt 6% ja 7% 48-nädala rühmades ning vastavalt 12% ja 13% 72-nädala rühmades. Sarnaselt oli maksatsirroosiga või maksatsirroosi eelstaadiumis patsientidel Pegasys- ja ribaviriinravi katkestamise sagedus suurem 72-nädala ravirühmades (13% ja 15%) kui 48-nädala rühmades (6% ja 6%). Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kes katkestasid eelneva ravi pegüleeritud alfa-2b-interferoon/ribaviriiniga hematoloogilise toksilisuse tõttu.

Ühes teises kliinilises uuringus raviti 48 nädala vältel ravile mittereageerinud patsiente, kellel oli kaugelearenenud fibroos või tsirroos (Ishaki skoor 3...6) ja trombotsüütide algarv 50 000/mm3. Uuringu esimese 20 nädala jooksul täheldatud laboratoorsed hematoloogilised kõrvalekalded olid aneemia (26% patsientidest oli hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl), neutropeenia (30%-l oli neutrofiilide absoluutarv < 750/mm3) ja trombotsütopeenia (13%-l oli trombotsüütide arv < 50 000/mm3) (vt lõik 4.4).

Krooniline C-hepatiit ja HIV kaasuv infektsioon

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel olid kliinilised kõrvaltoimed, mida kirjeldati Pegasys’e kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga, sarnased nendega, mida täheldati ainult HCV-infektsiooniga patsientidel. Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saavatel HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel on muid kõrvaltoimeid kirjeldatud esinemissagedusega ≥ 1% kuni ≤ 2%: hüperlaktatsideemia/laktatsidoos, gripp, kopsupõletik, meeleolu kõikumine, apaatia, kohin kõrvus, neelu-kõri valu, huulepõletik, omandatud lipodüstroofia ja kromatuuria. Pegasys-ravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+ rakkude arvu langus oli pöörduv pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Pegasys-ravil ei olnud märkimisväärset ebasoodsat mõju HIV vireemia kontrollile ravi ajal või jälgimisperioodil. Piiratud ohutusandmed on saadud kaasuva infektsiooniga patsientidelt

CD4+ rakkude arvuga < 200/ l.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 9 on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida on kirjeldatud Pegasys-monoteraapia kasutamisel kroonilise B- ja C-hepatiidiga patsientidel ning Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi puhul kroonilise C-hepatiidiga patsientidel. Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed on grupeeritud vastavalt esinemissagedusele järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Turuletulekujärgselt spontaanselt teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 9: Kliinilistes uuringutes ja müügiletuleku järgselt Pegasys-monoteraapia ajal HBV- või HCV-ga patsientidel või ribaviriiniga kombineeritud ravi ajal HCV-ga patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Esinemis-

 

 

 

 

 

 

sagedus

 

 

 

 

 

 

teadmata

Infektsioonid ja

 

Bronhiit, ülemiste

Pneumoonia,

Endokardiit,

 

Sepsis

infestatsioonid

 

hingamisteede

nahainfektsioon

väliskõrvapõletik

 

 

 

 

infektsioon, suuõõne

 

 

 

 

 

 

kandidoos, herpes

 

 

 

 

 

 

simplex, seen-,

 

 

 

 

 

 

viirus- ja

 

 

 

 

 

 

bakteriaalsed

 

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hea- ja

 

 

Maksakasvaja

 

 

 

pahaloomulised

 

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

Trombotsütopeenia,

 

Pantsütopeenia

Aplastiline

Isoleeritud

lümfisüsteemi

 

aneemia,

 

 

aneemia

erütrotsütaarne

häired

 

lümfadenopaatia

 

 

 

aplaasia

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Sarkoidoos,

Anafülaksia,

Idiopaatiline

Maksa- ja

häired

 

 

türeoidiit

süsteemne

või

neerutransplant

 

 

 

 

erütematoosne

trombotsütop

aadi äratõuke-

 

 

 

 

luupus,

eeniline

reaktsioon,

 

 

 

 

reumatoidartriit

purpur

Vogt-

 

 

 

 

 

 

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

Harada

 

 

 

 

 

 

sündroom

Endokriinsüstee

 

Hüpotüreoidism,

Diabeet

Diabeetiline

 

 

mi häired

 

hüpertüreodism

 

ketoatsidoos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Isutus

 

Dehüdratsioon

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Esinemis-

 

 

 

 

 

 

sagedus

 

 

 

 

 

 

teadmata

Psühhiaatrilised

Depressioon

Agressiivsus,

Suitsiidimõtted,

Suitsiid,

 

Maania,

häired

*, ärevus,

meeleolumuutused,

hallutsinatsiooni

psühhootiline

 

bipolaarsed

 

unetus*

emotsionaalsed

d

häire

 

häired,

 

 

häired, närvilisus,

 

 

 

tapmismõtted

 

 

libiido langus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu,

Minestus, migreen,

Perifeerne

Kooma, krambid,

 

Ajuisheemia

häired

pearinglus*,

mäluhäired, nõrkus,

neuropaatia

näonärvi halvatus

 

 

 

keskendumis

hüpesteesia,

 

 

 

 

 

raskused

hüperesteesia,

 

 

 

 

 

 

paresteesia, treemor,

 

 

 

 

 

 

maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

 

muutused,

 

 

 

 

 

 

hirmuunenäod,

 

 

 

 

 

 

somnolentsus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silma

 

Ähmane nägemine,

Reetina

Nägemisnärvi

Nägemise

Seroosne

kahjustused

 

silmavalu,

hemorraagia

neuropaatia,

kaotus

võrkkesta

 

 

silmapõletik,

 

papillödeem,

 

irdumus

 

 

kseroftalmia

 

reetina veresoonte

 

 

 

 

 

 

kahjustus,

 

 

 

 

 

 

retinopaatia, silma

 

 

 

 

 

 

sarvkesta haavand

 

 

Kõrva ja

 

Vertiigo, kõrvavalu

Kuulmiskadu

 

 

 

labürindi

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

Tahhükardia,

 

Müokardiinfarkt,

 

 

 

 

perifeersed tursed,

 

kongestiivne

 

 

 

 

südamepekslemine

 

südame-

 

 

 

 

 

 

puudulikkus,

 

 

 

 

 

 

kardiomüopaatia,

 

 

 

 

 

 

stenokardia,

 

 

 

 

 

 

arütmia, kodade

 

 

 

 

 

 

virvendus,

 

 

 

 

 

 

perikardiit,

 

 

 

 

 

 

supraventrikulaarn

 

 

 

 

 

 

e tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

Naha õhetus

Hüpertensioon

Ajuverejooks,

 

Perifeerne

häired

 

 

 

vaskuliit

 

isheemia

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Hingeldus,

Pingutusdüspnoe,

Vilisev

Interstitsiaalne

 

Pulmonaalne

rindkere ja

köha

ninaverejooks,

hingamine

pneumoniit (sh

 

arteriaalne

mediastiinumi

 

nasofarüngiit,

 

letaalse lõppega),

 

hüpertensioon§

häired

 

ninakõrvalkoobaste

 

kopsuemboolia

 

 

 

 

limaskesta turse,

 

 

 

 

 

 

ninalimaskesta turse,

 

 

 

 

 

 

nohu, kurguvalu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

Kõhulahtisu

Oksendamine,

Seedetrakti

Peptiline haavand,

 

Isheemiline

häired

s*,

düspepsia,

verejooks

pankreatiit

 

koliit, keele

 

iiveldus*,

düsfaagia,

 

 

 

pigmentatsioon

 

kõhuvalu*

suuhaavandid,

 

 

 

 

 

 

igemete veritsemine,

 

 

 

 

 

 

glossiit, stomatiit,

 

 

 

 

 

 

kõhupuhitus,

 

 

 

 

 

 

suukuivus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja

 

 

Maksafunktsioo

Maksapuudulikku

 

 

sapiteede häired

 

 

ni häired

s, kolangiit,

 

 

 

 

 

 

rasvmaks

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Esinemis-

 

 

 

 

 

 

sagedus

 

 

 

 

 

 

teadmata

Naha ja

Alopeetsia,

Psoriaas, urtikaaria,

 

 

Stevens-

 

nahaaluskoe

dermatiit,

ekseem, lööve,

 

 

Johnsoni

 

kahjustused

sügelus,

suurenenud

 

 

sündroom,

 

 

naha kuivus

higistamine,

 

 

toksiline

 

 

 

nahakahjustus,

 

 

epidermise

 

 

 

valgustundlikkus-

 

 

nekrolüüs,

 

 

 

reaktsioon, öine

 

 

angioödeem,

 

 

 

higistamine

 

 

multiformne

 

 

 

 

 

 

erüteem

 

Lihas-skeleti ja

Lihasvalu,

Seljavalu, artriit,

 

Müosiit

 

Rabdomüolüüs

sidekoe

liigesvalu

lihasnõrkus, luuvalu,

 

 

 

 

kahjustused

 

kaelavalu, lihas-

 

 

 

 

 

 

skeleti valu,

 

 

 

 

 

 

lihaskrambid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

Neerupuudulikkus

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

Impotentsus

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Palavik,

Valu rindkeres,

 

 

 

 

manustamiskoha

külmavärina

gripilaadne haigus,

 

 

 

 

reaktsioonid

d*, valu*,

halb enesetunne,

 

 

 

 

 

asteenia,

letargia, kuumahood,

 

 

 

 

 

väsimus,

janu

 

 

 

 

 

süstekoha

 

 

 

 

 

 

reaktsioon*,

 

 

 

 

 

 

ärritatavus*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuringud

 

Kaalulangus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

 

Ravimi

 

 

mürgistus ja

 

 

 

üleannustamine

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

 

* Neid kõrvaltoimeid esines sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10) Pegasys-monoteraapiat saanud kroonilise B-hepatiidiga patsientidel § Interferooni preparaatide klassiefekt, vt „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon” allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Laboratoorsed väärtused

Pegasys-ravi seostati järgmiste kõrvalekalletega laboratoorsetes analüüsides: ALAT aktiivsuse suurenemine, bilirubiinisisalduse suurenemine, elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpokaltseemia, hüpofosfateemia), hüperglükeemia, hüpoglükeemia ja triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4). Nii Pegasys’e monoteraapia puhul kui ka ribaviiriniga kombineeritud ravi kasutamisel tekkis kuni 2% patsientidest selline ALAT aktiivsuse tõus, mis viis annuse muutmise või ravi katkestamiseni.

Pegasys-ravi seostati hematoloogiliste väärtuste langusega (leukopeenia, neutropeenia, lümfopeenia, trombotsütopeenia ja hemoglobiinisisaldus), mis üldjuhul taandusid annuse muutmisel; ravieelsed väärtused taastusid 4...8 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Mõõdukat (ANC: 0,749...0,5 x 109/l) ja raskekujulist (ANC: < 0,5 x 109/l) neutropeeniat täheldati vastavalt 24%-l (216/887) ja 5%-l (41/887) patsientidest, kes said 48 nädala vältel 180 mikrogrammi Pegasys’t ja 1000/12000 milligrammi ribaviriini.

Interferoonivastased antikehad

1...5% Pegasys-ravi saanud patsientidest tekkisid neutraliseerivad interferoonivastased antikehad. Nagu ka teiste interferoonide puhul, täheldati neutraliseerivate antikehade suuremat esinemissagedust kroonilise B-hepatiidi puhul. Samas ei olnud see kummagi haiguse puhul korrelatsioonis ravivastuse puudumisega.

Kilpnäärme funktsioon

Pegasys-ravi seostati kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsete näitajate kliiniliselt oluliste kõrvalekalletega, mis vajasid arstlikku sekkumist (vt lõik 4.4). Selliste muutuste esinemissagedus (4,9%) oli Pegasys’t/ribaviriini (NV15801) saavatel patsientidel sarnane teisi interferoone saanud patsientidega.

Laboratoorsed väärtused HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel

Kuigi hematoloogilist toksilisust neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia kujul esines sagedamini HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel, taandus enamik juhtudest annuse muutmise ja kasvufaktorite kasutamise järgselt; vajadus ravi enneaegse lõpetamise järele tekkis harva. ANC langust alla 500 rakku/mm3 täheldati 13% ja 11% patsientidest, kes said vastavalt Pegasys-monoteraapiat ja kombinatsioonravi. Trombotsüütide arvu langust alla 50 000/mm3 täheldati 10% ja 8% patsientidest, kes said vastavalt Pegasys-monoteraapiat ja kombinatsioonravi. Aneemiat (hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl) kirjeldati 7% ja 14% patsientidest, kes said vastavalt Pegasys-monoteraapiat või kombinatsioonravi.

Lapsed

Krooniline C-hepatiit

Kliinilises uuringus, kus osales 114 last (vanuses 5...17 aastat), kes said raviks Pegasys’t monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga (vt lõik 5.1), oli vaja annust muuta ligikaudu ühel kolmandikul patsientidest, kõige sagedamini neutropeenia ja aneemia tõttu. Üldiselt oli lastel täheldatud ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Laste uuringus olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed kuni 48 nädala jooksul Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saanud patsientidel gripitaoline haigus (91%), peavalu (64%), seedetrakti häire (56%) ja süstekoha reaktsioon (45%). Selles ravirühmas (n=55) teatatud kõrvaltoimete täielik loetelu on toodud tabelis 10. Seitse patsienti, kes said 48 nädala jooksul kombinatsioonravi Pegasys’e ja ribaviriiniga, katkestasid ravi ohutuskaalutlustel (depressioon, kõrvalekalded psühhiaatrilisel hindamisel, mööduv pimedus, võrkkesta eksudaadid, hüperglükeemia, I tüüpi diabeet ja aneemia). Enamus uuringus teatatud kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusega. Tõsistest kõrvaltoimetest teatati kahel Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi rühma patsientidest (hüperglükeemia ja koletsüstektoomia).

Tabel 10: Uuringus NV17424 Pegasys’t ja ribaviriini saanud HCV-infektsiooniga lastel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga sage

Sage

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Infektsioosne mononukleoos,

 

 

streptokokkfarüngiit, gripp,

 

 

viiruslik gastroenteriit, kandidaas,

 

 

gastroenteriit, hambaabstsess,

 

 

odraiva, kuseteede infektsioon,

 

 

nasofarüngiit

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Söögiisu vähenemine

Hüperglükeemia, I tüüpi diabeet

Psühhiaatrilised häired

Unetus

Depressioon, ärevus,

 

 

hallutsinatsioonid, käitumishäired,

 

 

agressiivsus, raev,

 

 

tähelepanudefitsiit /

 

 

hüperaktiivsushäire

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Pearinglus, tähelepanuhäire,

 

 

migreen

Silma kahjustused

 

Mööduv pimedus, võrkkesta

 

 

eksudaadid, nägemishäired,

 

 

silmaärritus, silmavalu, silma

 

 

sügelus

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Kõrvavalu

Respiratoorsed, rindkere ja

 

Hingeldus, ninaverejooks

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Seedetrakti häire

Ülakõhuvalu, stomatiit, iiveldus,

 

 

aftoosne stomatiit, suuõõne

 

 

kahjustus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lööve, sügelus, alopeetsia

Näo turse, ravimlööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Skeletilihaste valu

Seljavalu, jäsemevalu

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Düsuuria, uriinipidamatus,

 

 

kuseteede häire

Reproduktiivse süsteemi ja

 

Tupeeritus

rinnanäärme häired

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Gripitaoline haigus, süstekoha

Palavik, veresoone punktsioonikoha

reaktsioonid

reaktsioon, ärrituvus, väsimus

verevalum, valu

 

 

 

Uuringud

 

Kõrvalekalded psühhiaatrilisel

 

 

hindamisel

Kirurgilised ja meditsiinilised

 

Hamba ekstraktsioon,

protseduurid

 

koletsüstektoomia

Sotsiaalsed tingimused

 

Õpiraskused

 

 

 

Lastel täheldati kasvupeetust (vt lõik 4.4). Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saanud lastel ilmnes kaalu- ja kasvuiibe aeglustumine pärast 48 ravinädalat ravieelse kaalu- ja kasvuiibega võrreldes. Ravi jooksul vähenes laste kaalu- ja kasvuiive eakohaste normväärtustega võrreldes. Ravijärgse kaheaastase järelkontrolli lõppedes olid enamikel lastel kaalu- ja kasvukõveratel taastunud ravieelsed väärtused (keskmine kehakaalu protsentiil oli ravieelselt 64% ja kaks aastat pärast ravi 60%; keskmine kasvuprotsentiil oli ravieelselt 54% ja kaks aastat pärast ravi 56%). Ravi lõppedes oli 43%-l lastest kehakaal kaalukõveral normaalsest 15 või enam protsentiili madalam ja 25%-l (13/53) lastest kasv kasvukõveral normaalsest 15 või enam protsentiili madalam. Kaks aastat pärast ravi püsis 16% (6/38) laste kehakaal ravieelse kaalukõveraga võrreldes 15 või enam protsentiili madalam ning 11% (4/38) laste kasv ravieelse kasvukõveraga võrreldes 15 või enam protsentiili madalam.

55% (21/38) esialgse uuringu lõpetanud uuritavatest liitus pikaajalise järelkontrolliga, mis kestis kuni 6 aastat pärast ravi. Uuring näitas, et 2 aastat pärast ravi täheldatud ravijärgne kasvu taastumine püsis 6 aastat pärast ravi. Üksikud uuritavad, kellel kasv oli 2 aastat pärast ravi ravieelse kasvukõveraga

võrreldes üle 15 protsentiili madalam, olid 6 aastat pärast ravi saavutanud ravieelsega võrreldavad protsentiilid kasvukõveral või oli tuvastatud raviga mitteseotud põhjuslik tegur.

Olemasolevaid andmeid ei ole piisavalt tegemaks järeldust, et Pegasys-ravist tingitud kasvupeetus on alati pöörduv.

Laboratoorsed väärtused

Hemoglobiinisisalduse, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu languse korral võib olla vaja annust vähendada või ravi püsivalt lõpetada (vt tabelid 3 ja 7). Enamus kliinilise uuringu jooksul täheldatud laboratoorsetest kõrvalekalletest normaliseerusid varsti pärast ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kirjeldatud on üleannustamise juhtusid, kus ravimit manustati kahel järjestikusel päeval (nädalase intervalli asemel) kuni iga päev ühe nädala vältel (st 1260 mikrogrammi nädalas). Ühelgi neist patsientidest ei tekkinud ebatavalisi, tõsiseid ega ravi limiteerivaid kõrvaltoimeid. Kliinilistes uuringutes on neerurakulise kartsinoomi ja kroonilise müeloidse leukeemia korral manustatud vastavalt kuni 540 ja 630 mikrogrammi nädalas. Ravi limiteerivad mürgistusnähud olid iseloomulikud interferoonravile – väsimus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, neutropeenia ja trombotsütopeenia.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunstimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB11.

Toimemehhanism

PEG reagendi (bis-monometoksüpolüetüleenglükooli) konjugatsioonil alfa-2a-interferooniga moodustub pegüleeritud alfa-2a-interferoon (Pegasys). Pegasys`el on alfa-2a-interferoonile iseloomulik in vitro viirusevastane ja antiproliferatiivne toime.

Alfa-2a-interferoon on konjugeeritud bis-[monometoksüpolüetüleenglükooliga], asenduse suhe üks mool polümeeri ühe mooli valgu kohta. Keskmine molekulmass on ligikaudu 60 000, millest valguline osa moodustab ligikaudu 20 000.

Farmakodünaamilised toimed

180 mikrogrammi Pegasys’t saavatel ja ravile reageerivatel C-hepatiidiga patsientidel on HCV RNA taseme langus kahefaasiline. Esimene faas hõlmab 24...36 tundi pärast esimese annuse manustamist ja teine faas järgmised 4...16 tundi patsientidel, kes saavutavad püsiva ravivastuse. Ribaviriinil ei ole olulist mõju viiruse esialgsele kineetikale esimese 4...6 nädala jooksul ribaviriini ja pegüleeritud alfa-2a- või alfainterferooni kombinatsioonravi saavatel patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Krooniline B-hepatiit

Ravivastuse prognoositavus

Pegasys’e 9 kliinilise uuringu patsienditasandi andmete metaanalüüs (n=1423) CHB HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel näitas, et HBsAg ja HBV DNA tase

12. ravinädalal prognoosivad teatud genotüüpide puhul lõplikku ravitulemust 24. nädalal pärast ravi. Nende biomarkerite töökarakteristikud on toodud tabelis 11. Ei ole tuvastatud ühtegi piirväärtusega individuaalset biomarkerit, mis optimeeriks kõiki töökarakteristikuid (negatiivne prognostiline väärtus [NPV], sensitiivsus, spetsiifilisus) ja praktilisi karakteristikuid (lihtsus, mugavus). Ravi varajast katkestamist tuleb hinnata kindla kliinilise situatsiooni kontekstis.

HBeAg-positiivsetel HBV B- või C-genotüübi infektsiooniga patsientidel on HBsAg > 20 000 RÜ/ml või HBV DNA > 8 log10 RÜ/ml 12. nädalal pärast ravi alustamist seotud suure tõenäosusega, et

24. nädalaks pärast ravi ei saavutata HBeAg serokonversiooni ja HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml (NPV > 90%). HBV A- ja D-genotüübi puhul oli alarühma suurus analüüsimiseks ebapiisav.

HBeAg-negatiivsetel HBV D-genotüübi infektsiooniga patsientidel on HBsAg > 20 000 RÜ/ml või HBV DNA > 6,5 log10 RÜ/ml 12. nädalal pärast ravi alustamist seotud suure tõenäosusega, et

24. nädalaks pärast ravi ei saavutata HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml ja ALAT väärtuste normaliseerumist. HBV A-genotüübi puhul oli alarühma suurus analüüsimiseks ebapiisav. HBeAg-negatiivsetel HBV B- või C-genotüübi infektsiooniga patsientidel ei ole tuvastatud ühtegi vastavat biomarkerit.

Arvesse võib võtta teisi kirjanduses avaldatud raviaegseid biomarkereid, mis prognoosivad Pegasys-ravi lõpptulemust.

Tabel 11: Individuaalsete biomarkerite karakteristika 12. ravinädalal CHB HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel vastavalt genotüübile

Genotüüp

Piirväärtus (RÜ/ml)

NPV

Sensitiivsus

Spetsiifilisus

 

HBeAg-positiivne(a)

 

 

B

HBsAg > 20 000

0,93

0,96

0,23

HBV DNA > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNA > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg-negatiivne(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNA > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negatiivne prognostiline väärtus; Tundlikkus = ravile allunud patsientide %, kes ei vastanud ravi lõpetamise kriteeriumile; Spetsiifilisus = ravile mitte allunud patsientide %, kes vastasid ravi lõpetamise kriteeriumile

(a) HBeAg-positiivsetel patsientidel defineeriti ravivastust kui HBeAg serokonversiooni (HBeAg kadumine ja anti-HBe leid) + HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml 6 kuud pärast ravi ning HBeAg-negatiivsetel patsientidel defineeriti ravivastust kui HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml + ALAT väärtuste normaliseerumist 6 kuud pärast ravi.

Kõikidesse kliinilistesse uuringutesse kaasati kroonilise B-hepatiidiga patsiendid, kellel esines HBV DNA järgi mõõdetud aktiivne viiruse replikatsioon, suurenenud ALAT aktiivsus ja kroonilisele hepatiidile vastav maksabiopsia leid. Uuringusse WV16240 kaasati patsiendid, kes olid HBeAg-positiivsed, samal ajal kui uuringusse WV16241 kaasati patsiendid, kes olid HBeAg-negatiivsed ja anti-HBe-positiivsed. Mõlemas uuringus oli ravi kestus 48 nädalat ja ravivaba järelkontrolli kestus 24 nädalat. Mõlemas uuringus võrreldi Pegasys’e + platseebo kasutamist Pegasys’e + lamivudiini ja ainult lamivudiini kasutamisega. HBV-HIV kaasuva infektsiooniga patsiente neis kliinilistes uuringutes ei osalenud.

Tabelis 12 on toodud kahe uuringu järelkontrolli perioodi lõpus täheldatud ravivastuse sagedused. Uuringus WV16240 olid esmased efektiivsuse tulemusnäitajad HBeAg serokonversioon ja HBV-DNA

tase alla 105 koopia/ml. Uuringus WV16241 olid esmased efektiivsuse tulemusnäitajad ALAT aktiivsuse normaliseerumine ja HBV-DNA tase alla 2 x 104 koopia/ml. HBV DNA taset mõõdeti COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR testi abil (määratavuse piir 200 koopiat/ml).

Kokku 21%-l patsientidest (283/1351) oli kaugelearenenud fibroos või tsirroos, 6%-l (85/1351) oli tsirroos. Ravile reageerimise osas ei olnud erinevust nende patsientide ja ilma kaugelearenenud fibroosi või tsirroosita patsientide vahel.

Tabel 12: Seroloogiline, viroloogiline ja biokeemiline ravivastus kroonilise B-hepatiidi puhul

 

 

HBeAg-positiivsed

HBeAg-negatiivsed / anti-HBe-positiivsed

 

 

Uuring WV16240

 

 

Uuring WV16241

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravivastus

Pegasys

Pegasys

Lamivudiin

Pegasys

Pegasys

Lamivudiin

e näitaja

180 g

180 g

100 mg

180 g

180 g

100 mg

 

ja

ja

 

ja

ja

 

 

platseebo

lamivudiin

 

platseebo

lamivudiin

 

 

 

100 mg

(N = 272)

 

100 mg

(N = 181)

 

(N = 271)

(N = 271)

(N = 177)

(N = 179)

HBeAg

32% #

27%

19%

N/A

N/A

N/A

sero-

 

 

 

 

 

 

konversioon

 

 

 

 

 

 

HBV DNA

32% #

34%

22%

43% #

44%

29%

vastus *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

41% #

39%

28%

59% #

60%

44%

aktiivsuse

 

 

 

 

 

 

normali-

 

 

 

 

 

 

seerumine

 

 

 

 

 

 

HBsAg

3% #

3%

0%

3%

2%

0%

sero-

 

 

 

 

 

 

konversioon

 

 

 

 

 

 

*HBeAg-positiivsed patsiendid: HBV DNA < 105 koopiat/ml

HBeAg-negatiivsed / anti-HBe-positiivsed patsiendid: HBV DNA < 2 x 104 koopiat/ml

#p-väärtus (vs. lamivudiin) < 0,01 (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test)

Histoloogiline ravivastus oli sarnane mõlema uuringu kolmes ravigrupis; samas oli patsientidel, kellel esines 24 nädalat pärast ravi lõppu püsiv ravivastus, oluliselt suurem tõenäosus ka histoloogilise paranemise ilmnemiseks.

Kõik III faasi uuringud lõpetanud patsiendid olid sobilikud liituma pikaajalise järelkontrolli uuringuga (WV16866). 48%-l (73/153) uuringus WV16240 osalenud patsientidest, kes said Pegasys- monoteraapiat ja liitusid pikaajalise järelkontrolli uuringuga, püsis HBeAg serokonversioon 12 kuud pärast ravi lõppu. Uuringus WV16241 Pegasys-monoteraapiat saanud patsientidel oli HBV DNA reageerimise ja ALAT aktiivsuse normaliseerumise sagedus 12 kuud pärast ravi lõppu vastavalt 42% (41/97) ja 59% (58/99).

Krooniline C-hepatiit

Ravivastuse prognoositavus

Vt lõik 4.2, tabel 2.

Ravitoime sõltuvus annusest monoteraapia puhul

90 mikrogrammi ja 180 mikrogrammi annuse otsesel võrdlemisel oli viimane annus tõhusam püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamisel tsirroosiga patsientidel, samas saavutati tsirroosita patsientidel teostatud uuringus 135 mikrogrammi ja 180 mikrogrammi annuse võrdlemisel väga sarnased tulemused.

Kinnitavad kliinilised uuringud varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel

Kõikidesse kliinilistesse uuringutesse kaasati varem interferoonravi mittesaanud kroonilise C- hepatiidiga patsiendid, kelle haigus oli kinnitatud määratava HCV-RNA tasemega seerumis, ALAT aktiivsuse tõusuga seerumis (välja arvatud uuring NR16071) ja maksabiopsial saadud kroonilise hepatiidi leiuga. Uuringusse NV15495 kaasati ainult histoloogiliselt kinnitatud maksatsirroosi diagnoosiga patsiendid (ligikaudu 80%) või tsirroosiks ülemineva hepatiidi staadiumis patsiendid (ligikaudu 20%). Uuringus NR15961 osalesid ainult HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid (vt tabel 21). Neil patsientidel oli stabiilne HIV-infektsioon ja keskmine CD4 T-rakkude arv umbes

500 rakku/ l.

Ainult HCV-infektsiooniga patsientide ja HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientide raviskeeme, ravi kestust ja uuringute tulemusi vt tabelitest 13, 14, 15 ja 21.Viroloogilist ravivastust defineeritakse

kui HCV-RNA mittemääratavat taset COBAS AMPLICOR HCV testi 2.0 versiooni abil (määratavuse piir 100 koopiat/ml, mis vastab 50 rahvusvahelisele ühikule/ml) ja püsivat vastust ühe negatiivse analüüsitulemusena ligikaudu 6 kuud pärast ravi lõpetamist.

Tabel 13: Viroloogiline ravivastus HCV-ga patsientidel

 

 

Pegasys-monoteraapia

 

Pegasys´e kombineeritud ravi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsirroosita ja

Tsirroosiga

Tsirroosita ja tsirroosiga

 

tsirroosiga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring

Uuring NV15495

Uuring

Uuring NV15801

 

NV15496+NV15497+

 

 

 

NV15942

 

 

 

NV15801

 

 

 

 

 

 

 

Pegasys

Alfa-2a-

Pegasys

 

Alfa-2a-

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b-

 

180 µg

interferoon

180 µg

 

interferoon

180 µg

180 µg

interferoon

 

 

6 MIU/3

 

 

3 MIU

 

 

3 MIU

 

 

MIU

 

 

 

ja

ja

ja

 

 

ja

 

 

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

 

3 MIU

 

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

(N =

(N = 478)

(N =

 

(N = 88)

(N = 436)

(N = 453)

(N = 444)

 

701)

48 nädalat

87)

 

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

 

 

 

 

 

 

 

 

nädalat

 

nädalat

 

 

 

 

 

Vastus

55 –

22 – 28%

44%

 

14%

68%

69%

52%

ravi

 

69%

 

 

 

 

 

 

 

lõppedes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine

28 –

11 – 19%

30%*

 

8%*

63%

54%**

45%**

püsiv

 

39%

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Erinevuse 95% usaldusintervall: 11%…33% p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi põhjal) = 0,001

**Erinevuse 95% usaldusintervall: 3%…16% p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi põhjal) = 0,003

Viroloogilised vastused Pegasys`e/ribaviriini kombineeritud ravi saanud HCV-infektsiooniga patsientidel viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi ning viirusgenotüübi, ravieelse vireemia taseme ja 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse järgi on toodud vastavalt tabelis 14 ja tabelis 15. Genotüübi, ravieelse vireemia taseme ja 4. nädalaks saavutatud viroloogilise ravivastuse järgi soovitatud raviskeemide aluseks on uuringu NV15942 tulemused (vt tabelid 1, 14 ja 15). Raviskeemide erinevused ei olenenud üldiselt maksatsirroosi olemasolust/puudumisest, mistõttu ei sõltu ravisoovitused 1., 2. või 3. genotüübi puhul sellest ravieelsest näitajast.

Tabel 14: Püsiv viroloogiline ravivastus viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi pärast kombineeritud ravi Pegasys`e ja ribaviriiniga HCV-ga patsientidel

 

 

 

 

Uuring NV15942

 

 

 

Uuring NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b-

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

180 µg

180 µg

interferoon

 

 

ja

 

ja

 

ja

 

ja

 

ja

3 MIU

 

 

 

 

 

 

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200

 

24 nädalat

24 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

mg

 

48 nädalat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 1

29%

 

42%

(49/118)*

41%

 

52%

(142/271)*

45%

(134/298)

36%

Madal vireemia

(29/101)

52%

(37/71)

(102/250)*

65%

(55/85)

53%

(61/115)

(103/285)

tase

41%

(21/51)

26%

(12/47)

55%

(33/60)

47%

(87/186)

40%

(73/182)

44% (41/94)

Kõrge vireemia

16%

(8/50)

 

 

36%

(69/190)

 

 

 

 

33%

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(62/189)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

84%

(81/96)

81%

(117/144)

79%

(78/99)

80%

(123/153)

71%

(100/140)

61%

Madal vireemia

85%

(29/34)

83%

(39/47)

88%

(29/33)

77%

(37/48)

76%

(28/37)

(88/145)

tase

84%

(52/62)

80%

(78/97)

74%

(49/66)

82%

(86/105)

70%

(72/103)

65% (34/52)

Kõrge vireemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

58% (54/93)

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 4

(0/5)

 

(8/12)

(5/8)

 

(9/11)

(10/13)

(5/11)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

*Pegasys 180 µg ja ribaviriin 1000/1200 mg, 48 nädalat vs Pegasys 180 µg ja ribaviriin 800 mg, 48 nädalat: šansside suhe (95% usaldusvahemik) = 1,52 (1,07…2,17) P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi põhjal) = 0,020

*Pegasys 180 µg ja ribaviriin 1000/1200 mg, 48 nädalat vs Pegasys 180 µg ja ribaviriin 1000/1200 mg, 24 nädalat:

šansside suhe (95% usaldusvahemik) = 2,12 (1,30…3,46)

P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi

põhjal) = 0,002.

 

Ravi kestuse 24 nädalani lühendamise võimalust 1. ja 4. genotüübiga patsientidel uuriti püsiva kiire viroloogilise ravivastuse põhjal, mida täheldati 4. nädalaks kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud patsientidel uuringutes NV15942 ja ML17131 (vt tabel 15).

Tabel 15: Püsiv viroloogiline ravivastus 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse järgi genotüüpide 1 ja 4 puhul pärast kombineeritud ravi Pegasys’e ja ribaviriiniga HCV-ga patsientidel

 

 

Uuring NV15942

Uuring ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

ja

ja

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nädalat

48 nädalat

24 nädalat

Genotüüp 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Madal vireemia tase

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Kõrge vireemia tase

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Genotüüp 1

24% (21/87)

43% (95/220)

-

mitte-RVR

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Madal vireemia tase

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Kõrge vireemia tase

 

 

 

Genotüüp 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

Genotüüp 4

(3/6)

(4/6)

-

mitte-RVR

 

 

 

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal ja HCV RNA mittemääratav 24. nädalal

Kuigi vastavaid andmeid on vähe, on need näidanud, et ravi kestuse lühendamisega 24 nädalani võib kaasneda suurem haiguse retsidiveerumise risk (vt tabel 16).

Tabel 16: Viroloogilise ravivastuse kadumine ravi lõpus kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud patsientidel

 

Uuring NV15942

Uuring NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

ja

ja

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

Genotüüp 1 RVR

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Madal vireemia tase

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Kõrge vireemia tase

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotüüp 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

Ravi kestuse 16 nädalani lühendamise võimalust genotüübiga 2 või 3 patsientidel uuriti püsiva viroloogilise ravivastuse põhjal, mida täheldati kiire viroloogilise ravivastusega patsientidel 4. nädalal uuringus NV17317 (vt tabel 17).

Viiruse genotüübiga 2 või 3 nakatunud patsientidel läbi viidud uuringus NV17317 said kõik patsiendid Pegasys’t annuses 180 g s.c. kord nädalas ja ribaviriini annuses 800 mg ning nad randomiseeriti saama ravi 16 või 24 nädala jooksul. Üldiselt oli 16 nädalat kestnud ravi tulemuseks madalam püsiv viroloogiline ravivastus (65%) kui 24 nädalat kestnud ravi puhul (76%) (p < 0,0001).

4. nädalaks HCV RNA negatiivsete ja ravieelselt madala vireemia tasemega (LVL) patsientide retrospektiivses alagrupi analüüsis uuriti ka 16-nädalase ja 24-nädalase raviga saavutatud püsivat viroloogilist ravivastust (vt tabel 17).

Tabel 17: Püsiv viroloogiline ravivastus üldiselt ja 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse põhjal genotüübi 2 või 3 puhul pärast Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi HCV patsientidel

Uuring NV17317

 

Pegasys 180 µg

Pegasys 180 µg

Ravi erinevus

p-väärtus

 

 

ja

 

ja

[95% usaldusvahemik]

 

 

Ribaviriin

Ribaviriin

 

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

 

16 nädalat

24 nädalat

 

 

 

Genotüüp 2 või 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6%

[-15,5% ; -0,06%]

P<0,0001

Genotüüp 2 või 3 RVR

82%

(378/461)

90%

(370/410)

-8,2%

[-12,8% ; -3,7%]

P=0,0006

Madal vireemia tase

89%

(147/166)

94%

(141/150)

-5,4% [-12% ; 0,9%]

P=0,11

Kõrge vireemia tase

78%

(231/295)

88%

(229/260)

-9,7% [-15,9% ;-3,6%]

P=0,002

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal

Praegu ei ole selge, kas ribaviriini suurem annus (nt 1000/1200 mg ööpäevas kehakaalu kohta) annab püsiva viroloogilise ravivastuse ( SVR) kõrgemaid tasemeid kui annus 800 mg ööpäevas, kui ravi kestust lühendatakse 16 nädalani.

Andmed näitasid, et ravi kestuse lühendamine 16 nädalani on seotud suurema riskiga retsidiivi tekkeks (vt tabel 18).

Tabel 18: Viroloogilise ravivastuse kadumine pärast ravi lõppu kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud genotüübiga 2 või 3 patsientidel

 

 

Uuring NV17317

 

 

Pegasys

Pegasys

Ravi erinevus

p-väärtus

 

180 mcg

180 mcg

[95% usaldusvahemik]

 

 

ja

ja

 

 

 

Ribaviriin

Ribaviriin

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

16 nädalat

24 nädalat

 

 

Genotüüp 2 või 3 RVR

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2% ; 13,6%]

P < 0,0001

Madal vireemia tase

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6% ; 10,3%]

P = 0,04

Kõrge vireemia tase

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6% ; 17,4%]

P = 0,0002

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal

Pegasys osutus alfa-2a-interferooniga võrreldes efektiivsemaks ka histoloogilise ravivastuse osas, mh tsirroosiga ja/või HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel.

Krooniline C-hepatiit eelnevale ravile mittereageerinud täiskasvanud patsientidel

Uuringus MV17150 randomiseeriti patsiendid, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile pegüleeritud alfa-2b-interferoon pluss ribaviriiniga, saama nelja erinevat ravi:

Pegasys 360 µg nädalas 12 nädala vältel, millele järgnes 180 µg manustamine nädalas veel 60 nädala jooksul

Pegasys 360 µg nädalas 12 nädala vältel, millele järgnes 180 µg manustamine nädalas veel 36 nädala jooksul

Pegasys 180 µg nädalas 72 nädala vältel

Pegasys 180 µg nädalas 48 nädala vältel

Kõik patsiendid said ribaviriini (1000 või 1200 mg päevas) kombinatsioonis Pegasys’ega. Kõikides ravirühmades leidis aset 24-nädalane ravivaba järelkontroll.

Mitmese regressiooni ja ühendatud gruppide analüüsid, mis hindasid ravi kestuse ja induktsioonannuse kasutamise mõju, näitasid selgelt, et ravi kestus 72 nädalat on esmane tegur püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamiseks. Püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR) erinevused ravi kestuse,

demograafiliste andmete ja eelneva ravi toimel saavutatud parimate ravivastuste alusel on toodud tabelis 19.

Tabel 19: 12. nädala viroloogiline ravivastus (VR) ja püsiv viroloogiline ravivastus (SVR) patsientidel, kes saavutasid Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsiooniravi järgselt 12. nädalaks viroloogilise ravivastuse, kuid ei olnud reageerinud eelnevale ravile alfa-2b-peginterferoon pluss ribaviriiniga.

Uuring MV17150

 

Pegasys 360/180 või

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

 

 

180 g

või 180 g

või 180 g

 

 

ja

ja

 

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 või 48 nädalat

72 nädalat

48 nädalat

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

12. näd VR-iga

SVR patsientidel,

SVR patsientidel,

 

patsiendid a

kes saavutasid

kes saavutasid

 

(N = 876)

12. näd VR-i b

12. näd VR-i b

 

 

 

(N = 100)

(N = 57)

Üldine

18%

(157/876)

57% (57/100)

35%

(20/57)

Madal vireemia tase

35%

(56/159)

63% (22/35)

38%

(8/21)

Kõrge vireemia tase

14%

(97/686)

54% (34/63)

32%

(11/34)

17%

(140/846)

55% (52/94)

35%

(16/46)

Madal vireemia tase

35%

(54/154)

63% (22/35)

37%

(7/19)

Kõrge vireemia tase

13%

(84/663)

52% (30/58)

35%

(9/26)

58%

(15/26)

(4/5)

 

(3/10)

Madal vireemia tase

 

(2/5)

 

 

(1/2)

Kõrge vireemia tase

 

(11/19)

(3/4)

 

(1/7)

Tsirroosi staatus

 

 

 

 

 

Tsirroos

8%

(19/239)

(6/13)

 

(3/6)

Tsirroosi puudumine

22%

(137/633)

59% (51/87)

34%

(17/50)

Parim ravivastus eelneva

 

 

 

 

 

ravi jooksul

28%

(34/121)

68% (15/22)

 

(6/12)

HCV RNA langus ≥ 2log10

 

HCV RNA langus < 2log10

12%

(39/323)

64% (16/25)

 

(5/14)

Parima eelneva ravivastuse

19%

(84/432)

49% (26/53)

29%

(9/31)

puudumine

 

 

 

 

 

Kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml, madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml.

aPatsiendid, kes saavutasid 12. nädalaks viiruse supressiooni (mittemääratav HCV RNA < 50 IU/ml), loeti 12. nädala viroloogilise ravivastuse saavutanuteks. Patsiendid, kellel puudusid 12. nädala HCV RNA tulemused, on analüüsist välja arvatud.

bPatsiendid, kes saavutasid 12. nädalaks viiruse supressiooni, kuid kellel puudusid järelkontrolli lõpus HCV RNA tulemused, loeti ravile mittereageerinuteks.

HALT-C uuringus said kroonilise C-hepatiidi ja kaugelearenenud fibroosi või tsirroosiga patsiendid, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile alfainterferooniga või pegüleeritud alfainterferoon monoteraapiale või kombineeritud ravile ribaviriiga, ravi Pegasys’ega annuses 180 µg nädalas ja ribaviriini 1000/1200 mg päevas. Patsiendid, kes saavutasid pärast 20 nädalat kestnud ravi mittemääratava HCV RNA taseme, jätkasid Pegasys’e pluss ribaviriini kombinatsioonravi kokku

48 nädala vältel ning neid jälgiti 24 nädala jooksul pärast ravi lõppu. Püsiva viroloogilise ravivastuse tõenäosus varieerus sõltuvalt eelnevast raviskeemist; vt tabel 20.

Tabel 20: Püsiv viroloogiline ravivastus HALT-C uuringus eelneva raviskeemi järgi ravile mittereageerinud patsientidel

Eelnev ravi

Pegasys 180 µg

 

ja

 

Ribaviriin 1000/1200 mg

 

48 nädalat

Interferoon

27% (70/255)

Pegüleeritud interferoon

34% (13/38)

Interferoon pluss ribaviriin

13% (90/692)

Pegüleeritud interferoon pluss

11% (7/61)

ribaviriin

 

 

 

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid

Viroloogilised ravivastused Pegasys-monoteraapiat ning Pegasys’e ja ribaviriini kombineeritud ravi saanud HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi on toodud tabelis 21.

Tabel 21: Püsiv viroloogiline ravivastus viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi pärast kombinatsioonravi Pegasys’e ja ribaviriiniga HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel

Uuring NR15961

 

Alfa-2a-interferoon

Pegasys

Pegasys

 

 

3 MIU

180 g

180 g

 

 

ja

ja

ja

 

 

ribaviriin 800 mg

platseebo

ribaviriin 800 mg

 

 

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

 

Kõik patsiendid

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 1

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

 

Madal vireemia tase

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

 

Kõrge vireemia tase

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

 

 

 

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

 

Madal vireemia tase

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

 

Kõrge vireemia tase

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

 

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

*Pegasys 180 g ja ribaviriin 800 mg vs. alfa-2a-interferoon 3 MIU ja ribaviriin 800 mg: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 5,40 (3,42…8,54), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0001

*Pegasys 180 g ja ribaviriin 800 mg vs. Pegasys 180 g: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 2,89 (1,93…4,32), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0001

*Alfa-2a-interferoon 3 MIU ja ribaviriin 800 mg vs. Pegasys 180 g: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 0,53 (0,33…0,85), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0084

Järgnevas uuringus (NV18209), kus osalesid HCV 1. genotüübi ja HIV kaasuva infektsiooniga patsiendid, võrreldi 180 μg/nädalas Pegasys’e kasutamist koos 800 mg või 1000 mg (<

75 kg)/1200 mg (75 kg) ribaviriiniga ööpäevas 48 nädala jooksul. Uuringul ei olnud võimsust efektiivsuse hindamiseks. Mõlemas ribaviriini rühmas oli ohutusprofiil kooskõlas Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi teadaoleva ohutusprofiiliga ning ei näidanud olulisi erinevusi; erandiks oli aneemia esinemissageduse vähene suurenemine ribaviriini suure annuse rühmas.

Normaalse ALT aktiivsusega HCV patsiendid

Uuringus NR16071 randomiseeriti normaalsete ALT väärtustega HCV patsiendid saama Pegasys’t annuses 180 mikrogrammi nädalas ja ribaviriini 800 milligrammi päevas 24 või 48 nädala jooksul, millele järgnes 24-nädalane ravivaba jälgimisperiood või ravita 72-nädalane periood. Selle uuringu ravigruppides kirjeldatud püsivad viroloogilised ravivastused olid sarnased uuringu NV15942 vastavate ravigruppidega.

Lapsed

Uurija poolt sponsoreeritud uuringus CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) said 65 kroonilise HCV-infektsiooniga last ja noorukit (vanuses 6...18 aastat) raviks Pegasys’t 100 µg/m2 s.c. üks kord nädalas ja ribaviriini 15 mg/kg/päevas 24 nädala vältel (genotüüpide 2 ja 3 puhul) või 48 nädala vältel (kõikide teiste genotüüpide puhul). Esialgsed ja piiratud ohutusandmed ei näidanud selgeid kõrvalekaldeid teadaolevast ohutusprofiilist, mida on täheldatud selle kombinatsiooni kasutamisel kroonilise HCV-infektsiooniga täiskasvanutel, kuid tähtis on see, et võimalikku mõju kasvule ei ole kirjeldatud. Efektiivsuse tulemused olid sarnased täiskasvanutel kirjeldatuga.

Uuringus NV17424 (PEDS-C) manustati varem ravi mittesaanud 5...17 aasta vanuses (55% alla 12-aastased) lastele, kellel oli kompenseeritud krooniline C-hepatiit ja määratav HCV RNA tase, Pegasys’t annuses 180 µg x kehapindala (BSA)/1,73 m2 üks kord nädalas 48 nädala jooksul koos ribaviriiniga annuses 15 mg/kg ööpäevas või ilma. Kõiki patsiente jälgiti 24 ravijärgse nädala jooksul. Esialgset kombinatsioonravi Pegasys’e ja ribaviriiniga said kokku 55 patsienti, kellest 51% olid naissoost, 82% valge rassi esindajad ja 82% nakatunud HCV genotüübiga 1. Uuringu efektiivsuse tulemuste kokkuvõte nende patsientide kohta on toodud tabelis 22.

Tabel 22: Püsiv viroloogiline ravivastus uuringus NV17424

Pegasys

180 µg x BSA/1,73 m² + ribaviriin

15 mg/kg (N=55)*

Kõik HCV genotüübid**

29 (53%)

 

 

HCV genotüüp 1

21/45 (47%)

 

 

HCV genotüübid 2 ja 3

8/10 (80%)

*Tulemused näitavad mittemääratavat HCV-RNA taset, mida defineeritakse kui HCV RNA taset alla 50 RÜ/ml 24 nädalat pärast ravi, määratuna testi AMPLICOR HCV test v2 abil.

**Hoolimata genotüübist oli kavandatud ravi kestus 48 nädalat.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast Pegasys 180 mikrogrammi ühekordset nahaalusi manustamist tervetele katseisikutele oli alfa-2a-peginterferooni kontsentratsioon seerumis määratav 3...6 tunni pärast. Umbes 80% maksimaalsest kontsentratsioonist seerumis saabub 24 tunni jooksul. Pegasys`e imendumine on pidev, maksimaalne kontsentratsioon saabub 72...96 tundi pärast ravimi manustamist. Pegasys`e absoluutne biosaadavus on 84%, mis on sarnane alfa-2a-interferooni puhul täheldatuga.

Jaotumine

Alfa-2a-peginterferooni leidub valdavalt vereringes ja ekstratsellulaarses vedelikus, mida näitab jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni faasis (Vd) – 6...14 l inimestel pärast ravimi veenisisest manustamist. Massi tasakaalu, kudedesse jaotumise ja kogu keha autoradioluminograafia uuringud rottidel näitasid, et alfa-2a-peginterferoon jaotub ka maksa, neerudesse ja luuüdisse, lisaks selle kõrgele kontsentratsioonile veres.

Biotransformatsioon

Pegasys`e metabolismi ei ole täielikult kirjeldatud, kuid rottidel teostatud uuringud näitavad, et neerud on radioloogiliselt märgistatud materjali põhiliseks eritusorganiks.

Eritumine

Inimestel on alfa-2a-peginterferooni süsteemne kliirens umbes 100 korda aeglasem kui natiivsel alfa-2a-interferoonil. Pärast veenisisest manustamist on tervetel isikutel alfa-2a-peginterferooni terminaalne poolväärtusaeg umbes 60...80 tundi võrreldes 3...4 tunniga tavalise interferooni puhul. Pärast nahaalusi manustamist on patsientidel terminaalne poolväärtusaeg pikem, keskmine väärtus 160

tundi (84...353 tundi). Terminaalne poolväärtusaeg ei pruugi peegeldada ainult ühendi eliminatsioonifaasi, vaid ka püsivat imendumist.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pegasys`e kontsentratsiooni annusega proportsionaalset suurenemist on täheldatud tervetel katseisikutel ning kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel pärast ravimi üks kord nädalas manustamist.

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel suureneb alfa-2a-peginterferooni kontsentratsioon seerumis 2...3 korda pärast selle üks kord nädalas manustamist 6...8 nädala vältel võrreldes ravimi ühekordse manustamisega. Pärast 8 nädalat kestnud ravi edasist kuhjumist ei esine. Maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe pärast 48 nädalat kestnud ravi on umbes 1,5...2. Alfa-2a- peginterferooni kontsentratsioon seerumis püsib kogu nädala vältel (168 tundi).

Neerukahjustusega patsiendid

Kliinilises uuringus hinnati 50 kroonilise C-hepatiidiga patsienti, kellel oli kas mõõdukas (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) neerukahjustus või pidevat hemodialüüsi vajav lõppstaadiumis neeruhaigus. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said Pegasys’t 180 µg üks kord nädalas, oli alfa-2a-peginterferooni ekspositsioon plasmas sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldatuga. Raske neerukahjustusega patsientidel, kes said Pegasys’t 180 µg üks kord nädalas, oli alfa-2a-peginterferooni ekspositsioon 60% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mistõttu on raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav kasutada Pegasys’e väiksemat annust 135 µg üks kord nädalas. 13-l pidevat hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendil oli Pegasys 135 µg manustamisel üks kord nädalas alfa-2a-peginterferooni ekspositsioon 34% väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kuid mitmed sõltumatud uuringud on näidanud, et 135 µg annus on lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ohutu, efektiivne ja hästi talutav (vt lõik 4.2).

Sugu

Pegasys`e farmakokineetika pärast ühekordset nahaalusi manustamist oli tervetel mees- ja naispatsientidel võrreldav.

Lapsed

Populatsioonifarmakokineetika uuringus (NR16141) said 14 kroonilise C-hepatiidiga last vanuses 2...8 aastat Pegasys-monoteraapiat annuses: 180 µg x lapse kehapindala /1,73 m2. Selle uuringu põhjal välja töötatud farmakokineetiline mudel näitab kehapindala lineaarset mõju ravimi kliirensile uuritud vanusevahemiku lõikes. Seega, mida väiksem on lapse kehapindala, seda aeglasem on ravimi kliirens ja suurem saavutatav ekspositsioon. Keskmine ekspositsioon (AUC) on manustamisintervalli jooksul prognoositavalt 25...70% kõrgem fikseeritud 180 µg annuseid saanud täiskasvanutel täheldatust.

Eakad

Üle 62-aastastel patsientidel oli Pegasys`e imendumine pärast 180 mikrogrammi ühekordset nahaalusi manustamist tervete noorte katseisikutega võrreldes aeglustunud, kuid siiski püsiv

(tmax 115 tundi vs 82 tundi vastavalt üle 62-aastastel ja noorematel). AUC oli veidi suurenenud (1663 vs 1295 ng· h/ml), kuid maksimaalne kontsentratsioon (9,1 vs 10,3 ng/ml) oli üle 62-aastastel

noorematega sarnane. Ravimi kontsentratsiooni, farmakodünaamilise vastuse ja talutavuse põhjal ei vaja eakad patsiendid madalamat Pegasys`e annust (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Pegasys`e farmakokineetika oli sarnane tervetel katseisikutel jaB- või C- hepatiidiga patsientidel. Maksatsirroosiga (Child-Pugh aste A) ja–-tsirroosita patsientidel olid ravimi seerumikontsentratsioonid ja farmakokineetika võrreldavad.

Manustamiskoht

Pegasys’e nahaalusi manustamine peab piirduma kõhu- ja reiepiirkonnaga, kuna AUC-l põhinev imendunud kogus oli neil juhtudel umbes 20...30% suurem. Uuringutes oli Pegasys`e imendunud hulk pärast ravimi manustamist käsivarde kõhu- ja reiepiirkonnaga võrreldes väiksem.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Interferoonide liigispetsiifilisuse tõttu on Pegasys`ega teostatud vähe mittekliinilisi toksilisuse uuringuid. Ägeda ja kroonilise toksilisuse uuringud on teostatud ahvidel ning peginterferooni saanud loomadel täheldatud leiud olid sarnased alfa-2a-interferooni puhul täheldatutega.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole Pegasys’ega teostatud. Nagu ka teiste alfainterferoonide puhul, täheldati pärast alfa-2a-peginterferooni manustamist emastele ahvidele menstruaaltsükli pikenemist. Ravi alfa-2a-interferooniga põhjustas reesusahvidel statistiliselt olulisel määral tiinuse katkemise sagenemist. Kuigi ajalistel järglastel ei ole teratogeenseid toimeid täheldatud, ei saa välistada ebasoodsate toimete ilmnemist inimestel.

Pegasys pluss ribaviriin

Kasutamisel koos ribaviriiniga ei põhjustanud Pegasys ahvidel toimeid, mida ei oleks eelnevalt nende ravimite puhul täheldatud. Tähtsaim raviga seotud muutus oli mööduv kerge või mõõdukas aneemia, mille raskusaste oli suurem kui kummagi ravimi eraldi manustamisel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 Bensüülalkohol Naatriumatsetaat Äädikhape Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus 3 aastat.

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus 4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml süstelahust butüülkummist korgiga viaalis (I tüüpi klaas). Pakendis 1 või 4 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Süstelahus on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks. Enne manustamist tuleb seda visuaalselt kontrollida sademe või värvuse muutuse suhtes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus

EU/1/02/221/001

EU/1/02/221/002

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus

EU/1/02/221/003

EU/1/02/221/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. juuni 2007

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pegasys 90 mikrogrammi süstelahus süstlis

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus süstlis

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pegasys 90 mikrogrammi süstelahus süstlis

0,5 ml lahust süstlis sisaldab 90 mikrogrammi alfa-2a-peginterferooni*.

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus süstlis

0,5 ml lahust süstlis sisaldab 135 mikrogrammi alfa-2a-peginterferooni*.

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus süstlis

0,5 ml lahust süstlis sisaldab 180 mikrogrammi alfa-2a-peginterferooni*.

Tugevus näitab alfa-2a-interferooni sisaldust alfa-2a-peginterferoonis pegüleerimist arvestamata.

*Toimeaine alfa-2a-peginterferoon on rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli kultuuris bis-[monometoksüpolüetüleenglükooliga] toodetud alfa-2a interferooni kovalentne konjugaat.

Selle ravimpreparaadi toimetugevust ei tohi võrrelda ühegi teise sama ravimrühma pegüleeritud või pegüleerimata valguga. Lisainformatsioon vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Bensüülalkohol (10 mg/1 ml)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Lahus on läbipaistev ning värvitu või helekollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline B-hepatiit

Pegasys on näidustatud B-hepatiidi viirusetuuma antigeeni (HBeAg) suhtes positiivse või negatiivse kroonilise B-hepatiidi (chronic hepatitis B - CHB) raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on kompenseeritud maksahaigus ja viiruse replikatsiooni tunnused, suurenenud ALAT aktiivsus ja histoloogiliselt kinnitatud maksapõletik ja/või fibroos (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Krooniline C-hepatiit

Täiskasvanud patsiendid

Pegasys on näidustatud kroonilise C-hepatiidi (chronic hepatitis C – CHC) raviks kompenseeritud maksahaigusega patsientidel kombinatsioonis teiste ravimitega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

C-hepatiidi viiruse (HCV) genotüübispetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.2 ja 5.1.

Lapsed alates 5 aasta vanusest:

Pegasys kombinatsioonis ribaviriiniga on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks varem ravi mittesaanud lastel ja noorukitel alates 5 aasta vanusest, kellel on HCV-RNA leid seerumis positiivne.

Kui otsustatakse ravi alustada lapseeas, on tähtis arvestada sellega, et kombinatsioonravi põhjustab kasvupeetust. Kasvupeetuse pöörduvus ei ole kindel. Ravi alustamise otsus tuleb teha individuaalselt (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ainult B- või C-hepatiidi ravimise kogemusega arst.

Tutvuge ka koos Pegasys’ega kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

C-hepatiidi korral tuleks monoteraapiat kaaluda ainult juhul, kui teised ravimid on vastunäidustatud.

Annustamine

Krooniline B-hepatiit – täiskasvanud patsiendid

Pegasys’e soovitatav annus ja ravi kestus on nii HBeAg-positiivse kui HBeAg-negatiivse kroonilise B- hepatiidi puhul 180 mikrogrammi üks kord nädalas 48 nädala jooksul, manustatuna naha alla kõhu- või reiepiirkonnas. Infot ravivastuse prognoositavate väärtuste kohta vaata lõik 5.1.

KroonilineC- hepatiit – varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annus on 180 mikrogrammi üks kord nädalas, manustatuna naha alla kõhu- või reiepiirkonnas. Pegasys`t kasutatakse kombinatsioonis suukaudse ribaviriiniga või monoteraapiana.

Pegasys`ega koos kasutatava ribaviriini annused on toodud tabelis 1.

Ribaviriini manustatakse koos toiduga.

Ravi kestus – kaksikravi Pegasys’e ja ribaviriiniga

Ribaviriiniga kombineeritud ravi kestus kroonilise C-hepatiidi korral sõltub viiruse genotüübist. HCV genotüübiga 1 nakatunud ja 4. nädalal määratava HCV RNA tasemega patsientide ravi peab ravieelsest vireemia tasemest olenemata kestma 48 nädalat.

24 nädalat kestvat ravi võib kaaluda patsientidel, kes on nakatunud

-genotüübiga 1 ja kellel on ravieelselt madal vireemia tase (LVL) (≤ 800 000 IU/ml) või

-genotüübiga 4

kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks ja püsivad 24. nädalal HCV RNA negatiivsetena. Kuid 24-nädalase ravi kestusega võib olla seotud suurem risk haiguse retsidiveerumiseks kui

48 nädalat kestva raviga (vt lõik 5.1). Nende patsientide ravi kestuse üle otsustades tuleb arvesse võtta kombinatsioonravi talutavust ja täiendavaid prognostilisi tegureid, nagu fibroosi raskusaste. Genotüübiga 1 nakatunud ja ravieelselt kõrge vireemia tasemega (HVL) (> 800 000 IU/ml) patsientidel, kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks ja püsivad 24. nädalal HCV RNA negatiivsetena, tuleb ravi kestuse lühendamist kaaluda veelgi suurema ettevaatusega, kuna vähesed olemasolevad andmed näitavad, et sellel võib olla märkimisväärselt negatiivne mõju püsivale viroloogilisele ravivastusele.

HCV genotüübiga 2 või 3 nakatunud patsiente, kellel on 4. nädalal määratav HCV RNA tase, tuleb ravieelsest vireemia tasemest olenemata ravida 24 nädalat. Vaid 16 nädalat kestvat ravi võib kaaluda genotüübiga 2 või 3 nakatunud ja ravieelselt madala vireemia tasemega (LVL) (≤ 800 000 IU/ml) valitud patsientidel, kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks ja püsivad HCV negatiivsed 16. nädalani. Üldiselt võib 16 nädalat kestev ravi olla seotud väiksema ravivastuse saavutamise võimalusega ja on seotud suurema riskiga retsidiivi tekkeks kui 24 nädalat kestev ravi (vt lõik 5.1).

Nendel patsientidel tuleb standardse 24-nädalase ravi kestuse muutmisel arvesse võtta kombinatsioonravi talutavust ja täiendavate kliiniliste või prognostiliste faktorite (nagu fibroosi raskusaste) olemasolu. Genotüübiga 2 või 3 nakatunud ja ravieelselt kõrge vireemia tasemega (HVL) (> 800 000 IU/ml) patsientidel, kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks, tuleb ravi kestuse lühendamist kaaluda ettevaatusega, kuna sellel võib olla märkimisväärselt ebasoodne mõju püsivale viroloogilise ravivastusele (vt tabel 1).

Olemasolevad andmed genotüübiga 5 või 6 nakatunud patsientide kohta on vähesed; seetõttu soovitatakse 1000/1200 mg ribaviriiniga kombineeritud ravi 48 nädala jooksul.

Tabel 1: Soovitatud annused kombineeritud ravi korral HCV-ga patsientidel

Genotüüp

Pegasys’e annus

Ribaviriini annus

Ravi kestus

Genotüüp 1 LVL

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

24 nädalat või

+ RVR*

 

≥ 75 kg = 1200 mg

48 nädalat

Genotüüp 1 HVL

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

48 nädalat

+ RVR*

 

≥ 75 kg = 1200 mg

 

Genotüüp 1 +

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

24 nädalat või

RVR*

 

≥ 75 kg = 1200 mg

48 nädalat

Genotüüp 1 või 4

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

48 nädalat

ilma RVR*-ita

 

≥ 75 kg = 1200 mg

 

Genotüüp 2 või 3

180 mikrogrammi

800 mg

24 nädalat

ilma RVR**-ita

 

 

 

Genotüüp 2 või 3

180 mikrogrammi

800 mg(a)

16 nädalat(a) või

LVL + RVR**

 

 

24 nädalat

Genotüüp 2 või 3

180 mikrogrammi

800 mg

24 nädalat

HVL + RVR**

 

 

 

*RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal ja HCV RNA mittemääratav 24. nädalal;

**RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA negatiivne) 4. nädalal

LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL = > 800 000 IU/ml

(a) Praegu ei ole selge, kas ribaviriini suurem annus (nt 1000/1200 mg ööpäevas kehakaalu kohta) annab püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR) kõrgemaid tasemeid kui annus 800 mg ööpäevas, kui ravi kestust lühendatakse 16 nädalani.

Arvestades vajadust ravida uuesti ravile mittealluvaid ja retsidiveerunud haigusega patsiente on ravi kestuse 24 nädalalt 16 nädalani lühendamise lõplik kliiniline mõju teadmata.

Pegasys-monoteraapia soovitatav kestus on 48 nädalat.

Krooniline C-hepatiit – ravikogemusega täiskasvanud patsiendid

Pegasys’e soovitatav annus kombinatsioonis ribaviriiniga on 180 µg üks kord nädalas subkutaanselt. Patsientidele kehakaaluga < 75 kg ja ≥ 75 kg tuleb hoolimata genotüübist ribaviriini manustada vastavalt 1000 mg ja 1200 mg ööpäevas.

Patsiendid, kellel on 12. nädalal viirus määratav, peavad ravi lõpetama. Ravi soovitatav kestus kokku on 48 nädalat. Eelnevale peginterferooni ja ribaviriiniga ravile mittereageerinud viiruse 1. genotüübiga nakatunud patsientidel on ravi soovitatav kestus kokku 72 nädalat (vt lõik 5.1).

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga täiskasvanud patsiendid

Pegasys’e soovitatav annus, kui seda kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga, on 180 mikrogrammi üks kord nädalas, manustatuna naha alla 48 nädala jooksul. HCV 1. genotüübiga

nakatunud patsientidele, kes kaaluvad < 75 kg ja ≥ 75 kg, tuleb manustada vastavalt 1000 mg ja 1200 mg ribaviriini ööpäevas. Patsientidele, kes on nakatunud HCV muu kui 1. genotüübiga, tuleb manustada 800 mg ribaviriini ööpäevas. Ravi kestust alla 48 nädala ei ole piisavalt uuritud.

Ravi kestus, kui Pegasys’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimitega

Tutvuge ka koos Pegasys’ega kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Ravile mittereageerimise ja reageerimise prognoositavus Pegasys’e ja ribaviriini kaksikravi korral – varem ravi mittesaanud patsiendid

Püsiva ravivastuse prognostiliseks näitajaks on 12. nädalaks saavutatud varane viroloogiline vastus, mida defineeritakse 2 log vireemia taseme langusena või HCV-RNA taseme muutumisena mittemääratavaks (vt tabelid 2 ja 12).

Tabel 2: 12. nädalaks saavutatud viroloogilise vastuse prognostiline väärtus soovitatatud annustamisskeemi kasutamisel Pegasys’e kombineeritud ravi korral

Genotüüp

 

Negatiivne

 

 

Positiivne

 

 

Vastus

Püsiv

 

 

 

 

 

puudub 12.

ravivastus

Prognostiline

Vastus 12.

Püsiv

Prognostiline

 

nädalaks

puudub

väärtus

nädalaks

ravivastus

väärtus

Genotüüp 1

95%

58%

(N = 569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

Genotüübid 2 ja

 

 

100%

 

 

87%

3 (N = 96)

(3/3)

(81/93)

Negatiivne prognostiline väärtus püsiva ravivastuse saavutamise osas Pegasys’e monoteraapiat saanud patsientidel oli 98%.

Sarnast negatiivset prognostilist väärtust on täheldatud HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel, kes said Pegasys’t monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga (vastavalt 100% (130/130) või 98% (83/85)). Positiivseid prognostilisi väärtusi 45% (50/110) ja 70% (59/84) täheldati genotüüpide 1 ja 2/3 puhul HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel, kes said kombinatsioonravi.

Ravile reageerimise ja mittereageerimise prognoositavus Pegasys’e ja ribaviriini kaksikravi korral – ravikogemusega patsiendid

Ravile mittereageerinud patsientide puhul, keda raviti uuesti 48 või 72 nädala vältel, on tõestatud, et viiruse supressioon 12. nädalal (HCV RNA mittemääratavat taset defineeritakse kui < 50 IU/ml) prognoosib püsivat viroloogilist ravivastust. Tõenäosus, et kui 12. nädalaks ei ole saavutatud viiruse supressiooni, siis ei saavutata 48 või 72 nädalat kestva raviga püsivat viroloogilist ravivastust, on vastavalt 96% (380-st 363) ja 96% (339-st 324). Tõenäosus, et kui 12. nädalaks on saavutatud viiruse supressioon, siis saavutatakse 48 või 72 nädalat kestva raviga püsiv viroloogiline ravivastus, on vastavalt 35% (57-st 20) ja 57% (100-st 57).

Annuse korrigeerimine kõrvaltoimete tõttu täiskasvanud patsientidel

Üldine

Kui annuse korrigeerimine on vajalik mõõdukate või raskete kõrvaltoimete (kliinilised ja/või laboratoorsed) tõttu, piisab täiskasvanud patsientide puhul üldjuhul annuse esialgsest vähendamisest 135 mikrogrammini. Teatud juhtudel on vajalik annuse vähendamine 90 või 45 mikrogrammini. Annuse suurendamist esialgse või sellest väiksema annuseni võib kaaluda kõrvaltoime taandumisel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Hematoloogilised kõrvaltoimed (vt ka tabel 3)

Täiskasvanutel soovitatakse annuse vähendamist juhul, kui neutrofiilide arv on < 750/mm3. Patsientidel, kelle absoluutne neutrofiilide arv (Absolute Neutrophil Count – ANC) on < 500/mm3, tuleb ravi katkestada kuni ANC väärtused on taas > 1000/mm3. Ravi alustatakse uuesti annusega 90 mikrogrammi, samas neutrofiilide arvu jälgides. ANC väärtustel põhinevad annuse vähendamise juhised lastele on toodud tabelis 7.

Annuse vähendamine 90 mikrogrammini on soovitatav juhul, kui trombotsüütide arv on

< 50 000/mm3. Ravi soovitatakse lõpetada trombotsüütide arvu vähenemisel < 25 000/mm3.

Erisoovitused ravist tingitud aneemia raviks täiskasvanutel on järgmised: ribaviriini annust tuleb vähendada 600 milligrammini päevas (200 mg hommikul ja 400 mg õhtul) järgmistel juhtudel: (1)

väljendunud kardiovaskulaarse haiguseta patsiendil langeb hemoglobiini tase < 10 g/dl ja ≥ 8,5 g/dl;

või (2) stabiilse kardiovaskulaarse haigusega patsiendil langeb hemoglobiini tase ≥ 2 g/dl võrra 4-nädalase ravi jooksul. Tagasipöördumist esialgse annuse juurde ei soovitata. Ribaviriin tuleb ära jätta järgmistel juhtudel: (1) väljendunud kardiovaskulaarse haiguseta patsiendil langeb hemoglobiini tase < 8,5 g/dl; (2) stabiilse kardiovaskulaarse haigusega patsiendil püsib hemoglobiini tase < 12 g/dl vaatamata 4-nädalasele ravile vähendatud annusega. Kui hemoglobiini tase on normaliseerunud, võib uuesti alustada ribaviriini manustamist annuses 600 milligrammi päevas; seda annust võib raviarsti korraldusel suurendada 800 milligrammini päevas. Tagasipöördumist esialgse annuse juurde ei soovitata.

Tabel 3: Annuse korrigeerimine kõrvaltoime tõttu (vt ka ülaltoodud teksti)

 

 

Ribaviriini

Ribaviriini

Pegasys`e

Pegasys`e

Kombineeritud

 

 

annuse

ärajätmine

annuse

ärajätmine

ravi

 

 

vähendamine

 

vähendamine

 

katkestamine

 

 

600 mg-ni

 

135/90/45 µg-ni

 

 

 

 

 

 

 

 

Absoluutne

 

 

< 750/mm3

< 500/mm3

 

neutrofiilide arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombotsüütide

 

 

< 50 000/mm3

 

< 25 000/mm3

arv

 

 

> 25 000/mm3

 

 

Hemoglobiin

< 10 g/dl ja

< 8,5 g/dl

 

 

 

-

südamehaigust

≥ 8,5 g/dl

 

 

 

 

 

ei kaasne

 

 

 

 

 

Hemoglobiin

langus ≥ 2 g/dl

< 12 g/dl

 

 

 

-

stabiilne

võrra 4 nädala

vaatamata

 

 

 

 

südamehaigus

jooksul

4-nädalasele

 

 

 

 

 

 

ravile

 

 

 

 

 

 

vähendatud

 

 

 

 

 

 

annusega

 

 

 

Ribaviriini talumatuse korral tuleb jätkata Pegasys-monoteraapiaga.

Maksafunktsioon

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel esineb sageli kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides. Pegasys`ega ravitud patsientidel (sh nendel, kes on saavutanud viroloogilise ravivastuse) on täheldatud ALAT aktiivsuse tõusu algväärtusega võrreldes.

Kroonilise C-hepatiidi kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel täheldati 8 patsiendil 451-st, kes said kombineeritud ravi, ALAT isoleeritud tõusu (≥ 10 x normivahemiku ülempiirist või ≥ 2 x algväärtusest patsientidel, kellel nimetatud näitaja oli ≥ 10 x normivahemiku ülempiirist), mis taandus ilma annust muutmata. Kui ALAT-i tõus on progresseeruv või püsiv, tuleb annust vähendada

135 mikrogrammini. Kui ALAT aktiivsuse tõusud on progresseeruvad vaatamata annuse vähendamisele või sellega kaasneb bilirubiinisisalduse suurenemine või maksafunktsiooni dekompensatsiooni tunnused, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4). ALAT väärtustel põhinevad annuse vähendamise juhised lastele on toodud tabelis 7.

Kroonilise B-hepatiidiga patsientidel on üsna tavaline ALAT aktiivsuse mööduv suurenemine, mis mõnikord ületab 10 korda normivahemiku ülempiiri ning võib peegeldada immuunkliirensit. Ravi ei tohi tavaliselt alustada, kui ALAT aktiivsus on > 10 korra kõrgem normivahemiku ülempiirist. Kaaluda tuleks ravi jätkamist koos maksafunktsiooni sagedasema kontrolliga ALAT aktiivsuse tõusu perioodidel. Kui Pegasys’e annust vähendatakse või ravi katkestatakse, võib ravi taasalustada pärast ALAT aktiivsuse langust (vt lõik 4.4).

Patsientide erigrupid

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole Pegasys-ravi alustamisel vaja soovitatud annust (180 mikrogrammi üks kord nädalas) korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav kasutada väiksemat annust 135 mikrogrammi üks kord nädalas (vt lõik 5.2). Vaatamata algannuse suurusele või neerupuudulikkuse raskusastmele tuleb ravi ajal patsiente jälgida ja kõrvaltoimete ilmnemisel ravimi annust vähendada.

Maksakahjustus

Kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel (nt Child-Pugh A) kasutatuna on Pegasys osutunud efektiivseks ja ohutuks. Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel (nt Child-Pugh B/C või verejooks söögitoru veenilaienditest) ei ole Pegasys`e kasutamist uuritud (vt lõik 4.3).

Child-Pugh klassifikatsioon jaotab patsiendid gruppidesse A, B ja C ehk "kerge", "mõõdukas" ja "raske" vastavalt punktisummale 5-6, 7-9 ja 10-15.

Modifitseeritud hindamismeetod

Parameeter

Raskusaste

Punktid

Entsefalopaatia

Puudub

 

Aste 1...2

 

Aste 3...4*

Astsiit

Puudub

 

Kerge

 

Mõõdukas

S-bilirubiin

< 2

(mg/dl)

2,0...3

 

> 3

SI ühik = mol/l

< 34

 

34...51

 

> 51

S-albumiin (g/dl)

> 3,5

 

3,5...2,8

 

< 2,8

INR

< 1,7

 

1,7...2,3

 

> 2,3

* raskusastmete jaotus autorite Trey, Burns ja Saunders järgi (1966)

Lapsed

Abiaine bensüülalkoholi sisalduse tõttu on Pegasys vastunäidustatud vastsündinutel ja kuni 3 aasta vanustel väikelastel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kroonilise C-hepatiidiga 5...17-aastastele lastele ja noorukitele, kelle kehapindala (Body Surface Area - BSA) on üle 0,7 m2, on Pegasys’e ja ribaviriini soovitatavad annused toodud tabelites 4 ja 5. Lastel on soovitatav kasutada Pegasys süstleid. Pegasys pen-süstlid ei võimalda nendel patsientidel annust vastavalt vajadusele kohandada. Patsiendid, kes alustavad ravi enne 18-aastaseks saamist, peavad kuni ravi lõpuni kasutama lastele ette nähtud annuseid.

Pegasys’t ei tohi kasutada lastel, kelle kehapindala s (BSA) on alla 0,71 m2, kuna selle patsientide alarühma kohta andmed puuduvad.

Kehapindala (BSA) arvutamiseks on soovitatav kasutada Mostelleri valemit:

Ravi kestus

Kroonilise C-hepatiidiga lastel sõltub Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi kestus viiruse genotüübist. Viiruse genotüübiga 2 või 3 nakatunud patsientidel peab ravi kestma 24 nädalat, ükskõik millise muu genotüübiga nakatunud patsientidel 48 nädalat.

Patsiendid, kellel on esialgsele 24-nädalasele ravile vaatamata määratav HCV-RNA tase, peavad ravi katkestama, sest ravi jätkamisel ei ole tõenäoline saavutada püsivat viroloogilist ravivastust.

Tabel 4: Pegasys’e annustamissoovitused 5...17-aastastele lastele

Kehapindala vahemik (m2)

Nädalaannus (mikrogrammi)

0,71...0,74

0,75...1,08

1,09...1,51

>1,51

Kroonilise C-hepatiidiga 5...17-aastastel lastel ja noorukitel põhineb soovitatav ribaviriini annus patsiendi kehakaalul, sihtannuseks on 15 mg/kg/ööpäevas, mis manustatakse jaotatuna kaheks annuseks. Tabelis 5 on toodud 200 mg ribaviriini tablettide annustamissoovitused 23 kg või rohkem kaaluvatele lastele ja noorukitele. Patsiendid ja hooldajad ei tohi 200 mg tablette poolitada.

Tabel 5: Ribaviriini annustamissoovitused 5...17-aastastele lastele

Kehakaal kg

Ribaviriini ööpäevane annus

Ribaviriini tablettide arv

 

(ligikaudu

 

 

15 mg/kg/ööpäevas)

 

23...33

400 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

 

 

1 x 200 mg tablett pärast lõunat

34...46

600 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

 

 

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat

47...59

800 mg ööpäevas

2 x 200 mg tabletti enne lõunat

 

 

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat

60...74

1000 mg ööpäevas

2 x 200 mg tabletti enne lõunat

 

 

3 x 200 mg tabletti pärast lõunat

≥75

1200 mg ööpäevas

3 x 200 mg tabletti enne lõunat

 

 

3 x 200 mg tabletti pärast lõunat

Annuse kohandamine kõrvaltoimete tõttu lastel

 

Laste puhul on enne kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise või lõpetamise kaalumist annuse muutmiseks kuni kolm taset (vt tabel 6).

Tabel 6: Pegasys’e annuse muutmise soovitused lastel

Algannus

1. annuse

2. annuse

3. annuse

(μg)

vähendamise tase

vähendamise tase

vähendamise tase

 

(μg)

(μg)

(μg)

Kui tekivad kõrvaltoimed, mis võivad olla seotud Pegasys’e ja/või ribaviriini manustamisega, võib ühe või mõlema ravimi annust vähendada. Lisaks võib ära jätta ribaviriini või Pegasys’e pluss ribaviriini kombinatsioonravi. Tähtis on märkida, et ribaviriini ei tohi kunagi manustada monoteraapiana. Tabelis 7 on toodud lastele spetsiifilised annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete tõttu, millel on teadaolev seos Pegasys’e manustamisega. Kui ei ole teisiti märgitud, tuleb kõikide teiste kõrvaltoimete puhul järgida täiskasvanutele mõeldud soovitusi.

Tabel 7: Pegasys’e annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete tõttu lastel

Kõrvaltoime

Pegasys’e annuse muutmine

Neutropeenia

750...999 rakku/mm3: 1.-2. nädal – kohene 1. taseme annuse

 

korrigeerimine; 3.-48. nädal: annust mitte muuta.

 

500...749 rakku/mm3: 1.-2. nädal – katkestada ravimi manustamine kuni

 

väärtus on >750 rakku/mm3, seejärel jätkata ravimi manustamist pärast

 

1. taseme annuse korrigeerimist, hinnata kord nädalas järgmise kolme

 

nädala jooksul kontrollimaks, kas ANC on >750 rakku/mm3;

 

3.-48. nädal – kohene 1. taseme annuse korrigeerimine.

 

250...499 rakku/mm3: 1.-2. nädal – katkestada ravimi manustamine kuni

 

väärtus on >750 rakku/mm3, seejärel jätkata ravimi manustamist pärast

 

2. taseme annuse korrigeerimist; 3.-48. nädal - katkestada ravimi

 

manustamine kuni väärtus on >750 rakku/mm3, seejärel jätkata ravimi

 

manustamist pärast 1. taseme annuse korrigeerimist.

 

< 250 rakku/mm3 (või palavikuga neutropeenia) – lõpetada ravi.

 

 

Alaniinaminotransferaasi

Püsiv või süvenev aktiivsuse suurenemine ≥5 x, kuid <10 x üle

(ALAT) aktiivsuse

normivahemiku ülempiiri (ULN) – vähendada annust vastavalt

suurenemine

1. tasemele ning kontrollida kord nädalas ALAT taset veendumaks, et

 

see on stabiilne või väheneb.

 

ALT väärtused püsivalt ≥10 x ULN – lõpetada ravi.

 

 

Ribaviriinraviga seotud kõrvaltoimete, näiteks ravist tingitud aneemia korral vähendatakse lastel täisannust. Annuse vähendamise skeem on toodud tabelis 8.

Tabel 8: Ribaviriini annuse muutmise soovitused lastel

Täisannus

Üheastmeline annuse

 

(ligikaudu

muutmine (ligikaudu

 

15 mg/kg/ööpäevas)

7,5 mg/kg/ööpäevas)

Ribaviriini tablettide arv

400 mg ööpäevas

200 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

600 mg ööpäevas

400 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

1 x 200 mg tablett pärast lõunat

 

 

800 mg ööpäevas

400 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

1 x 200 mg tablett pärast lõunat

 

 

1000 mg ööpäevas

600 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat

 

 

1200 mg ööpäevas

600 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat.

 

 

Pegasys-ravi kasutamise kogemus HCV-ga nakatunud 3...5-aastastel või eelnevalt ebapiisava ravivastuse saavutanud lastel on piiratud. Puuduvad andmed HCV/HIV kaasuva infektsiooni või neerukahjustusega laste kohta.

Manustamisviis

Pegasys’t manustatakse kõhu- või reiepiirkonna naha alla. Pegasys’e ekspositsioon vähenes uuringutes, kus Pegasys’t manustati käsivarde (vt lõik 5.2).

Pegasys on ette nähtud manustamiseks patsiendi enda või hooldaja poolt. Igat süstlit tohib kasutada ainult üks inimene ja see on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks.

Seda ravimit manustavatel inimestel, kes ei ole tervishoiutöötajad, on soovitatav läbida vastav väljaõpe. Patsient peab hoolikalt järgima ravimi karbis sisalduvaid „Juhiseid kasutajale“.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, alfainterferoonide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Autoimmuunhepatiit.

Maksafunktsiooni raske häire või dekompenseeritud maksatsirroos.

Anamneesis tõsine südamehaigus, sealhulgas ebastabiilne või ravile allumatu südamehaigus viimase 6 kuu jooksul (vt lõik 4.4).

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid, kellel on maksatsirroos ja Child-Pugh’ skoor 6, välja arvatud juhul, kui põhjuseks on ravimitest (nt atazanaviirist ja indinaviirist) tingitud indirektne hüperbilirubineemia.

Kombineerimine telbivudiiniga (vt lõik 4.5).

Vastsündinud ja kuni 3-aastased lapsed abiaine bensüülalkoholi sisalduse tõttu (bensüülalkohol vt lõik 4.4).

Lastel raske psühhiaatrilise haiguse, eriti raske depressiooni, suitsiidimõtete või -katsete esinemine praegu või kunagi varem.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühika ja kesknärvisüsteem (KNS): Pegasys-ravi ajal ja isegi peale ravi lõppu (peamiselt 6-kuu pikkusel ravile järgneval perioodil) on mõnedel patsientidel täheldatud raskekujulisi KNS-i kõrvaltoimeid, eriti depressiooni, suitsiidimõtteid ja -katseid. Alfainterferoonide kasutamisel täheldatud teisteks KNS-i häireteks on agressiivne käitumine (mis võib vahel olla teiste vastu suunatud nagu tapmismõtted), bipolaarsed häired, maania, segasus ja vaimse seisundi muutused. Kõiki patsiente tuleb hoolikalt jälgida, pidades silmas sümptomeid või märke psühhiaatrilistest kõrvaltoimetest. Psühhiaatriliste häirete sümptomite avaldumisel on ravimi määranud arstil vajalik, arvestades nende kõrvaltoimete potentsiaalset raskust, kaaluda vajadust adekvaatse terapeutilise sekkumise järele. Kui psühhiaatrilised sümptomid püsivad või süvenevad või täheldatakse suitsiidimõtteid, on soovitav Pegasys-ravi lõpetamine ning patsiendi jälgimine, vajadusel psühhiaatriline sekkumine.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid: Kui Pegasys-ravi osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

Pegasys’e kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kellel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi haigusi (vt lõik 4.3).

Aineid tarvitavad/kuritarvitavad patsiendid: HCV infektsiooniga patsientidel, kes on samaaegselt ainete (alkohol, kanep jms) tarbijad, on suurem risk psühhiaatriliste häirete või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete ägenemise tekkeks alfainterferoonravi ajal. Kui nendel patsientidel peetakse vajalikuks ravi alfainterferooniga, tuleb enne ravi alustamist hoolikalt hinnata kaasnevate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja muude ainete tarvitamise potentsiaali ning neid piisavalt ohjata. Vajadusel tuleb patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel kaaluda interdistsiplinaarset lähenemist, (sh psühhiaater või sõltuvushäirete spetsialist). Patsiente tuleb ravi ajal ja isegi pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete või ainete tarvitamise taasilmnemisel või tekkimisel on soovitatav varajane sekkumine.

Kasv ja areng (lapsed ja noorukid): Kuni 48 nädalat kestnud Pegasys’e pluss ribaviriini ravikuuri käigus esines 5...17-aastastel patsientidel sageli kehakaalu langust ja kasvupeetust (vt lõigud 4.8

ja 5.1).

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt ja iga juhtumit eraldi kaaluda võrreldes kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste leidudega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-Tähtis on arvestada sellega, et kombinatsioonravi põhjustas ravi ajal kasvupeetust, mille pöörduvus ei ole kindel.

-Seda riski tuleb kaaluda lapse haigustunnustega, nagu haiguse progresseerumise (eriti fibroosi) tunnused, kaasuvad haigused, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (nt HIV kaasuv infektsioon), samuti ravivastuse prognostiliste teguritega (HCV genotüüp ja vireemia tase).

Võimalusel tuleb last ravida pärast puberteediaegset kasvuspurti, et vähendada kasvupeetuse riski. Puuduvad andmed ravi pikaajalise mõju kohta sugulisele küpsemisele.

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Laboratoorsed uuringud enne ravi ja ravi ajal

Enne Pegasys-ravi alustamist on kõigil patsientidel soovitatav teha standardsed hematoloogilised ja biokeemilised laboratoorsed uuringud.

Järgnevalt on toodud soovituslikud algväärtused ravi alustamiseks:

-trombotsüütide arv 90 000/mm3;

-absoluutne neutrofiilide arv 1500/mm3;

-adekvaatselt kontrollitud kilpnäärme funktsioon (TSH ja T4).

Hematoloogilisi analüüse tuleb korrata 2 ja 4 nädala möödudes, biokeemilisi analüüse 4 nädala möödudes. Lisaanalüüse tuleb teha perioodiliselt ravi ajal (sh jälgida vere glükoosisisaldust).

Kliinilistes uuringutes seostati Pegasys-ravi nii vere valgeliblede arvu (WBC) kui absoluutse neutrofiilide arvu (ANC) vähenemisega, mis tavaliselt ilmnes kahe esimese ravinädala jooksul (vt lõik 4.8). Pärast 8 nädalat kestnud ravi täheldati harva nende väärtuste progresseeruvat vähenemist. ANC langus möödus annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel (vt lõik 4.2), enamik patsiente saavutas normiväärtused 8. nädalaks ja algväärtus taastus kõigil patsientidel pärast umbes 16 nädala möödumist.

Pegasys-ravi on seostatud trombotsüütide arvu vähenemisega, mille ravieelne tase taastus ravijärgsel jälgimisperioodil (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel võib vajalikuks osutuda annuse muutmine (vt lõik 4.2).

Kliinilistes uuringutes täheldati aneemiat (hemoglobiini tase < 10 g/dl) 15%-l kroonilise C-hepatiidiga patsientidest, kes said kombineeritud ravi Pegasys`e ja ribaviriiniga. Aneemia esinemissagedus sõltub ravi kestusest ja ribaviriini annusest (vt lõik 4.8). Aneemia tekke risk on suurem naispatsientidel.

Ettevaatlik peab olema Pegasys`e kasutamisel koos teiste potentsiaalselt müelosupressiivsete ravimitega.

Kirjanduse andmetel on pantsütopeenia (erütrotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine) ja luuüdi supressioon tekkinud 3...7 nädala jooksul pärast peginterferooni ja ribaviriini manustamist koos asatiopriiniga. Müelotoksilisus oli pöörduv 4...6 nädala jooksul pärast HCV-vastase ravi ja asatiopriini samaaegse kasutamise lõpetamist ning ei kordunud kumbagi ravi taasalustamisel üksinda (vt lõik 4.5).

Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi kasutamist kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes ei allunud eelnevale ravile, ei ole piisavalt uuritud patsientidel, kes katkestasid eelneva ravi hematoloogiliste kõrvaltoimete tõttu. Arstid, kes kaaluvad nende patsientide ravi, peavad hoolega kaaluma korduva raviga seotud riske ja kasu.

Endokriinsüsteem

Alfainterferoonide (sh Pegasys`e) kasutamisel on kirjeldatud kilpnäärme talitluse häireid või olemasoleva kilpnäärmehaiguse süvenemist. Enne Pegasys-ravi alustamist tuleb kontrollida TSH ja T4 taset. Pegasys-ravi võib alustada/jätkata juhul, kui TSH tase püsib farmatseutiliste vahendite toimel normivahemikus. Ravi ajal tuleb TSH taset määrata juhul, kui patsiendil ilmnevad võimalikele kilpnäärmefunktsiooni häiretele viitavad kliinilised sümptomid (vt lõik 4.8). Pegasys’e kasutamisel on täheldatud hüpoglükeemia, hüperglükeemia ja suhkurtõve teket (vt lõik 4.8). Selliste haigusseisunditega patsiendid, kellel need seisundid ei ole raviga efektiivselt kontrollitavad, ei tohi alustada Pegasys’e monoteraapiat või Pegasys’e/ribaviriini kombinatsioonravi. Pegasys’e monoteraapia või Pegasys’e/ribaviriini kombinatsioonravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekivad ravi ajal nimetatud haigusseisundid, mis ei allu ravile.

Kardiovaskulaarsüsteem

Alfainterferoonide (sh Pegasys’e) kasutamisega on seostatud hüpertensiooni, supraventrikulaarsete arütmiate, südame paispuudulikkuse, rindkerevalu ja müokardiinfarkti teket. Olemasoleva südamehaigusega patsientidele soovitatakse enne Pegasys-ravi alustamist teha elektrokardiogramm. Kardiovaskulaarse seisundi halvenemise korral tuleb ravi katkestada või lõpetada. Kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib aneemia tõttu vajalikuks osutuda annuse vähendamine või ribaviriini ärajätmine (vt lõik 4.2).

Maksafunktsioon

Pegasys tuleb ära jätta patsientidel, kellel tekivad ravi ajal maksafunktsiooni dekompensatsiooni tunnused. Pegasys-ravi saavatel (sh viroloogilise ravivastusega) patsientidel on täheldatud ALAT aktiivsuse tõusu algväärtusega võrreldes. Kui ALAT aktiivsuse tõus on vaatamata annuse

vähendamisele progresseeruv ja kliiniliselt oluline või sellega kaasneb direktse bilirubiini sisalduse suurenemine, tuleb ravi katkestada (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Erinevalt kroonilisest C-hepatiidist on kroonilise B-hepatiidi korral üsna tavaline haiguse ägenemine ravi ajal ning seda iseloomustab mööduv ja potentsiaalselt märkimisväärne seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine. Pegasys’e kliinilistes uuringutes HBV-ga patsientidel on maksaensüümi aktiivsuse märkimisväärse suurenemisega kaasnenud maksafunktsiooni teiste näitajate mõõdukad muutused ilma maksafunktsiooni dekompensatsiooni tunnusteta. Umbes pooltel juhtudel, kui maksaensüümi aktiivsus oli üle 10 korra kõrgem normivahemiku ülempiirist, vähendati Pegasys’e annust või katkestati ravi kuni maksaensüümi aktiivsuse languseni, samal ajal muud ravi ei muudetud. Kõigil juhtudel soovitati maksafunktsiooni sagedasemat jälgimist.

Ülitundlikkus

Alfainterferoonravi ajal on harva täheldatud raskekujulisi, ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (nt urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia). Sellisel juhul tuleb ravi katkestada ja alustada koheselt vastava raviga. Mööduva lööbe tõttu ei ole vaja ravi katkestada.

Autoimmuunhaigus

Alfainterferoon-ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud autoantikehade ja autoimmuunhaiguste teket. Autoimmuunhaigusele eelsoodumusega patsientide puhul võib see risk olla suurem. Autoimmuunhaigusele viitavate sümptomitega patsientidele tuleb teostada hoolikas läbivaatus ja hinnata uuesti interferoonravi jätkamisega kaasnevate riskide ja oodatava kasu suhet (vt ka lõigud 4.4 ja 4.8 Endokriinsüsteem).

Interferoonravi saanud krooniliseC- hepatiidiga patsientidel täheldati Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VHK sündroomi kahtlus, tuleb viirusevastane ravi katkestada ja kaaluda ravi alustamist kortikosteroididega (vt lõik 4.8).

Palavik/infektsioonid

Kuigi palavik võib olla seotud interferoonravi ajal sageli esineva gripitaolise sündroomiga, tuleb välja lülitada muud püsiva palaviku põhjused, eeskätt raskekujulised infektsioonid (nii bakteriaalsed, viirus- kui seeninfektsioonid), eriti neutropeeniaga patsientidel. Ravi ajal alfainterferoonidega (sh Pegasys’ega) on kirjeldatud raskekujuliste infektsioonide (bakteriaalsete, viirus- ja seennakkuste) ja sepsise teket. Viivitamatult tuleb alustada sobivat infektsioonivastast ravi ning kaaluda ravi katkestamist.

Silmakahjustused

Pegasys`e kasutamisel on harvadel juhtudel kirjeldatud retinopaatiat, sh reetina hemorraagiat, „puuvillalaike“, papilliödeemi, nägemisnärvi kahjustust ja silma võrkkesta arteri või veeni obstruktsiooni, mis võivad põhjustada nägemise kadu. Kõigil patsientidel tuleb enne ravi alustamist silmi kontrollida. Nägemise halvenemist või kadu kaebavatel patsientidel tuleb koheselt teostada põhjalik silmade kontroll. Eelneva silmahaigusega (nt diabeedist või hüpertensioonist põhjustatud retinopaatiaga) täiskasvanutel ja lastel tuleb Pegasys-ravi ajal perioodiliselt kontrollida silmi. Pegasys-ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad või süvenevad nägemishäired.

Kopsukahjustused

Pegasys-ravi ajal on kirjeldatud düspnoe, kopsuinfiltraatide, pneumoonia ja pneumoniidi teket. Püsivate või ebaselge põhjusega kopsuinfiltraatide või kopsufunktsiooni häirete puhul tuleb ravi katkestada.

Naha kahjustus

Alfainterferoonide kasutamist on seostatud psoriaasi ja sarkoidoosi ägenemise või esilekutsumisega. Pegasys`t tuleb psoriaasi põdevatel patsientidel kasutada ettevaatlikult ning psoriaasikollete tekkimisel või progresseerumisel tuleb kaaluda ravi ärajätmist.

Transplantatsioon

Pegasys- ja ribaviriin-ravi ohutus ja efektiivsus maksatransplantaadiga ja teiste transplantaatidega patsientidel ei ole teada. Pegasys’e kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga on kirjeldatud maksa- ja neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni.

HIV-HCV kaasuv infektsioon

Palun tutvuge nende retroviirusevastaste ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega, mida on plaanis kasutada samaaegselt HCV raviga, et teada nendele preparaatidele omast toksilisust ja selle ravi ning võimalust koostoimete tekkeks Pegasys’ega, mida kasutatakse koos ribaviriiniga või ilma. Uuringus NR15961, kus patsiendid said samaaegselt stavudiini ja interferoonravi (koos ribaviriiniga või ilma), oli pankreatiidi ja/või laktatsidoosi esinemissagedus 3% (12/398).

HIV kaasuva infektsiooniga patsientidel, kes saavad kõrge aktiivsusega retroviirusevastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy – HAART), võib olla suurem oht laktatsidoosi tekkeks. Pegasys’e ja ribaviriini lisamisel HAART-ile on vajalik ettevaatus (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Kaasuva infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaugelearenenud maksatsirroos ja kes saavad HAART-i, võib samuti olla suurenenud maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja surma risk, kui nad saavad kombineeritud ravi ribaviriini ja interferoonidega (sh Pegasys). Kaasuva infektsiooniga tsirroosihaigetel esinevad ravieelsed näitajad, mis võivad olla seotud maksafunktsiooni dekompensatsiooniga, on seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine, hemoglobiinisisalduse vähenemine, alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine või trombotsüütide arvu langus ning ravi didanosiiniga (ddI).

Ribaviriini samaaegne kasutamine koos zidovudiiniga ei ole soovitatav aneemia suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.5).

Kaasuva infektsiooniga patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes (sh astsiit, entsefalopaatia, verejooks veenilaienditest, maksa sünteesifunktsiooni häired; nt Child-Pugh skoor 7 või enam). Child-Pugh skoori võivad mõjutada raviga seotud tegurid (st indirektne hüperbilirubineemia, albumiinisisalduse langus) ning see ei pruugi olla tingimata seotud maksa dekompensatsiooniga. Maksa dekompensatsiooni tekkimisel tuleb ravi Pegasys’ega otsekohe lõpetada.

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidelt, kellel on CD4-rakkude arv alla 200 raku/ l, on saadud vähe andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta. Seetõttu peab madala CD4-rakkude arvuga patsiente ravima ettevaatusega.

Hammaste ja parodondi kahjustused

Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saavatel patsientidel on kirjeldatud hammaste ja parodondi kahjustusi, mis võivad viia hammaste kaotuseni. Lisaks võib pikaajalise Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi käigus tekkival suukuivusel olla hambaid ja suuõõne limaskesta kahjustav toime. Hambaid tuleb korralikult puhastada kaks korda päevas, samuti tuleb regulaarselt käia hambaarsti vastuvõtul. Lisaks võib mõnedel patsientidel tekkida oksendamine. Pärast oksendamist tuleb korralikult suud loputada

Peginterferooni pikaajaline kasutamine monoteraapiana säilitusravis (registreerimata kasutusala) Randomiseeritud kontrollitud USA uuringus (HALT-C), kus osalesid erineva raskusastme fibroosiga ravile mitteallunud HCV patsiendid ja uuriti Pegasys-monoteraapia 90 mikrogrammi/nädalas kasutamist 3,5 aasta vältel, ei täheldatud fibroosi progresseerumise kiiruse või sellega seotud kliiniliste tüsistuste olulist vähenemist.

Abiaine

Pegasys sisaldab bensüülalkoholi. Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele või vastsündinutele. Ravim võib imikutel ja kuni 3-aastastel lastel põhjustada toksilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

180 mikrogrammi Pegasys’e manustamisel tervetele meespatsientidele kord nädalas 4 nädala vältel ei ilmnenud toimet mefenütoiini, dapsooni, debrisokiini ja tolbutamiidi farmakokineetikale, mis näitab, et Pegasys ei mõjuta tsütokroom P450 isoensüümide 3A4, 2C9, 2C19 ja 2D6 metaboolset aktiivsust in vivo.

Samas uuringus täheldati teofülliini AUC (tsütokroom P450 1A2 aktiivsuse marker) 25% suurenemist, mis näitab, et Pegasys on tsütokroom P450 1A2 inhibiitor. Teofülliini ja Pegasys`e koosmanustamisel tuleb kontrollida teofülliini kontsentratsiooni seerumis ja vajadusel selle annust korrigeerida.

Koostoime teofülliini ja Pegasys`e vahel on tõenäoliselt maksimaalne pärast enam kui 4 nädalat kestnud ravi Pegasys`ega.

HCV monoinfektsiooniga patsiendid ja HBV monoinfektsiooniga patsiendid

Farmakokineetilises uuringus, kus 24 HCV patsienti said samaaegset metadooni säilitusravi (keskmine annus 95 mg; vahemik 30...150 mg), seostati Pegasys-ravi annuses 180 mikrogrammi s.c. üks kord nädalas 4 nädala vältel keskmise metadoonisisalduse 10...15% suurenemisega algväärtusest. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata; sellele vaatamata tuleb patsiente jälgida metadooni toksilisuse tunnuste ja sümptomite suhtes. Eriti metadooni suures annuses saavate patsientide puhul tuleb arvesse võtta QT-intervalli pikenemise riski.

Ribaviriin, millel on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi inhibeeriv toime, võib mõjutada asatiopriini metabolismi ja põhjustada 6-metüültioinosiinmonofosfaadi (6-MTIMP) kuhjumist, mida on seostatud müelotoksilisusega asatiopriiniga ravi saavatel patsientidel. Alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini samaaegset manustamist koos asatiopriiniga tuleb vältida. Üksikjuhtudel, mil ribaviriini ja asatiopriini koosmanustamisest saadav kasu ületab võimalikud ohud, soovitatakse asatiopriini samaaegsel manustamisel hoolikalt jälgida verepilti, et avastada müelotoksilisuse ilmingud; sellisel juhul tuleb nende ravimite kasutamine lõpetada (vt lõik 4.4).

III faasi kliiniliste uuringute farmakokineetika alauuringute tulemused ei näidanud farmakokineetilisi koostoimeid Pegasys’e ja lamivudiini vahel HBV-ga patsientidel või Pegasys’e ja ribaviriini vahel HCV-ga patsientidel.

Kliiniline uuring, mis hindas 600 mg ööpäevas telbivudiini kasutamist kombinatsioonis pegüleeritud alfa-2a-interferooniga subkutaanselt manustatud annuses 180 mikrogrammi üks kord nädalas HBV ravis näitas, et see kombinatsioon on seotud perifeerse neuropaatia suurenenud tekkeriskiga. Selle mehhanism on teadmata,seega võib kaasneda täiendav risk ka teiste interferoonide (pegüülitud või tavaliste) kasutamisel kombinatsioonis telbivudiiniga.. Pealegi on telbivudiini ja alfainterferooni (pegüleeritud või tavalise) kombinatsiooni kasulikkus praegu kindlaks tegemata. Seetõttu on vastunäidustatud Pegasys’e kombineerimine telbivudiiniga (vt lõik 4.3).

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid

Koostoimeid teiste ravimitega ei täheldatud 47 HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendil, kes osalesid 12-nädalases farmakokineetika alauuringus, mis hindas ribaviriini toimet mõnede nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (lamivudiini ja zidovudiini või stavudiini) intratsellulaarsele fosforüülimisele. Ent suure varieeruvuse tõttu olid usaldusvahemikud küllalt laiad. Nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite samaaegne manustamine ei mõjutanud ribaviriini plasmakontsentratsiooni.

Ribaviriini ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Didanosiini manustamisel koos ribaviriiniga suureneb in vitro didanosiini või tema aktiivse metaboliidi (dideoksüadenosiin 5’- trifosfaadi) ekspositsioon. Ribaviriini kasutamisel on teatatud surmaga lõppeva maksapuudulikkuse, samuti perifeerse neuropaatia, pankreatiidi ja sümptomaatilise hüperlakteemia/laktatsidoosi tekkest.

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on kirjeldatud juhul, kui zidovudiini kasutatakse osana HIV vastasest raviskeemist, kuigi selle täpne mehhanism vajab selgitamist. Ribaviriini kasutamine koos zidovudiiniga ei ole soovitatav aneemia suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.4). Kaaluda tuleb zidovudiini asendamist kombineeritud retroviirusevastases raviskeemis, kui see on juba kasutusele võetud. See on eriti tähtis patsientide puhul, kellel on anamneesis teadaolev zidovudiinist põhjustatud aneemia.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alfa-2a-peginterferooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed alfa-2a-interferooniga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Pegasys’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas alfa-2a-peginterferoon/metaboliidid erituvad rinnapiima. Kuna rinnapiimatoidul lastel võivad tekkida ravimiga seotud kõrvaltoimed, tuleb imetamine lõpetada enne ravi alustamist.

Fertiilsus

Puuduvad andmed alfa-2a-peginterferooni toime kohta naiste fertiilsusele. Alfa-2a-peginterferooni kasutamisel emastel ahvidel on täheldatud menstruaaltsükli pikenemist (vt lõik 5.3).

Kasutamine koos ribaviriiniga

Kõikidel ribaviriini saanud loomaliikidel on täheldatud märkimisväärset teratogeensust ja/või lootele surmavaid toimeid. Seetõttu on ravi ribaviriiniga rasedatele naistele vastunäidustatud. Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsiooni kasutavad naispatsiendid või seda kasutavate meespatsientide partnerid peavad pöörama äärmist tähelepanu rasestumisest hoidumisele. Fertiilses eas naispatsiendid peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast meetodit nii ravi ajal kui 4 kuud pärast ravi lõppu. Meespatsiendid või nende naispartnerid peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast meetodit nii ravi ajal kui 7 kuud pärast ravi lõppu. Palun tutvuge ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pegasys omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pearingluse, segasuse, unisuse või väsimuse tekkimisel tuleb hoiduda autojuhtimisest ja masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Krooniline C-hepatiit

Pegasys`e kasutamisel sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste on sarnased alfa-2a-interferooniga ravitud patsientide puhul teavitatud kõrvaltoimetega (vt tabel 9). Pegasys’e 180 mikrogrammi kasutamisel sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid enamasti kergekujulised või mõõdukad ning taandusid ilma annuse muutmise või ravi katkestamise vajaduseta.

Krooniline B-hepatiit

Kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid 48-nädalast ravi- ja 24-nädalast järelkontrolli perioodi, oli Pegasys’e ohutusprofiil kroonilise B-hepatiidi puhul sarnane kroonilise C-hepatiidi puhul täheldatuga.

Peale palaviku oli enamiku kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus märgatavalt väiksem Pegasys-monoteraapiat saanud kroonilise B-hepatiidi kui HCV-infektsiooniga patsientidel (vt tabel 9). Kõrvaltoimeid esines 88% Pegasys-ravi saanud patsientidest võrreldes 53%-ga võrdlusravimi lamivudiini grupis, samal ajal kui tõsiseid kõrvaltoimeid esines neis uuringutes 6% Pegasys-ravi saanud ja 4% lamivudiinravi saanud patsientidest. Kõrvaltoimete või laboratoorsete kõrvalekallete tõttu lõpetas Pegasys-ravi 5% patsientidest ja lamivudiinravi alla 1% patsientidest. Ravi katkestamise sagedus maksatsirroosiga patsientidel oli sarnane teiste patsientidega kummaski ravigrupis.

Krooniline C-hepatiit eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel

Eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel oli Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsiooni ohutusprofiil üldiselt sarnane varem ravi mittesaanud patsientidel täheldatule. Kliinilises uuringus patsientidel, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile pegüleeritud alfa-2b-interferoon/ribaviriiniga, mida kasutati 48 või 72 nädala vältel, oli kõrvaltoimete või laboratoorsete kõrvalekallete tõttu Pegasys- ja ribaviriinravi katkestamise sagedus vastavalt 6% ja 7% 48-nädala rühmades ning vastavalt 12% ja 13% 72-nädala rühmades. Sarnaselt oli maksatsirroosiga või maksatsirroosi eelstaadiumis patsientidel Pegasys- ja ribaviriinravi katkestamise sagedus suurem 72-nädala ravirühmades (13% ja 15%) kui 48-nädala rühmades (6% ja 6%). Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kes katkestasid eelneva ravi pegüleeritud alfa-2b-interferoon/ribaviriiniga hematoloogilise toksilisuse tõttu.

Ühes teises kliinilises uuringus raviti 48 nädala vältel ravile mittereageerinud patsiente, kellel oli kaugelearenenud fibroos või tsirroos (Ishaki skoor 3...6) ja trombotsüütide algarv 50 000/mm3. Uuringu esimese 20 nädala jooksul täheldatud laboratoorsed hematoloogilised kõrvalekalded olid aneemia (26% patsientidest oli hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl), neutropeenia (30%-l oli neutrofiilide absoluutarv < 750/mm3) ja trombotsütopeenia (13%-l oli trombotsüütide arv < 50 000/mm3) (vt lõik 4.4).

Krooniline C-hepatiit ja HIV kaasuv infektsioon

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel olid kliinilised kõrvaltoimed, mida kirjeldati Pegasys’e kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga, sarnased nendega, mida täheldati ainult HCV-infektsiooniga patsientidel. Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saavatel HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel on muid kõrvaltoimeid kirjeldatud esinemissagedusega ≥ 1% kuni ≤ 2%: hüperlaktatsideemia/laktatsidoos, gripp, kopsupõletik, meeleolu kõikumine, apaatia, kohin kõrvus, neelu-kõri valu, huulepõletik, omandatud lipodüstroofia ja kromatuuria. Pegasys-ravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+ rakkude arvu langus oli pöörduv pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Pegasys-ravil ei olnud märkimisväärset ebasoodsat mõju HIV vireemia kontrollile ravi ajal või jälgimisperioodil. Piiratud ohutusandmed on saadud kaasuva infektsiooniga patsientidelt

CD4+ rakkude arvuga < 200/ l.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 9 on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida on kirjeldatud Pegasys-monoteraapia kasutamisel kroonilise B- ja C-hepatiidiga patsientidel ning Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi puhul kroonilise C-hepatiidiga patsientidel. Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed on grupeeritud vastavalt esinemissagedusele järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Turuletulekujärgselt spontaanselt teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 9: Kliinilistes uuringutes ja müügiletuleku järgselt Pegasys-monoteraapia ajal HBV- või HCV-ga patsientidel või ribaviriiniga kombineeritud ravi ajal HCV-ga patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Esinemis-

 

 

 

 

 

 

sagedus

 

 

 

 

 

 

teadmata

Infektsioonid ja

 

Bronhiit, ülemiste

Pneumoonia,

Endokardiit,

 

Sepsis

infestatsioonid

 

hingamisteede

nahainfektsioon

väliskõrvapõletik

 

 

 

 

infektsioon, suuõõne

 

 

 

 

 

 

kandidoos, herpes

 

 

 

 

 

 

simplex, seen-,

 

 

 

 

 

 

viirus- ja

 

 

 

 

 

 

bakteriaalsed

 

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hea- ja

 

 

Maksakasvaja

 

 

 

pahaloomulised

 

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

Trombotsütopeenia,

 

Pantsütopeenia

Aplastiline

Isoleeritud

lümfisüsteemi

 

aneemia,

 

 

aneemia

erütrotsütaarne

häired

 

lümfadenopaatia

 

 

 

aplaasia

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Sarkoidoos,

Anafülaksia,

Idiopaatiline

Maksa- ja

häired

 

 

türeoidiit

süsteemne

või

neerutransplant

 

 

 

 

erütematoosne

trombotsütop

aadi äratõuke-

 

 

 

 

luupus,

eeniline

reaktsioon,

 

 

 

 

reumatoidartriit

purpur

Vogt-

 

 

 

 

 

 

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

Harada

 

 

 

 

 

 

sündroom

Endokriinsüstee

 

Hüpotüreoidism,

Diabeet

Diabeetiline

 

 

mi häired

 

hüpertüreodism

 

ketoatsidoos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Isutus

 

Dehüdratsioon

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

Depressioon

Agressiivsus,

Suitsiidimõtted,

Suitsiid,

 

Maania,

häired

*, ärevus,

meeleolumuutused,

hallutsinatsiooni

psühhootiline

 

bipolaarsed

 

unetus*

emotsionaalsed

d

häire

 

häired,

 

 

häired, närvilisus,

 

 

 

tapmismõtted

 

 

libiido langus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu,

Minestus, migreen,

Perifeerne

Kooma, krambid,

 

Ajuisheemia

häired

pearinglus*,

mäluhäired, nõrkus,

neuropaatia

näonärvi halvatus

 

 

 

keskendumis

hüpesteesia,

 

 

 

 

 

raskused

hüperesteesia,

 

 

 

 

 

 

paresteesia, treemor,

 

 

 

 

 

 

maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

 

muutused,

 

 

 

 

 

 

hirmuunenäod,

 

 

 

 

 

 

somnolentsus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silma

 

Ähmane nägemine,

Reetina

Nägemisnärvi

Nägemise

Seroosne

kahjustused

 

silmavalu,

hemorraagia

neuropaatia,

kaotus

võrkkesta

 

 

silmapõletik,

 

papillödeem,

 

irdumus

 

 

kseroftalmia

 

reetina veresoonte

 

 

 

 

 

 

kahjustus,

 

 

 

 

 

 

retinopaatia, silma

 

 

 

 

 

 

sarvkesta haavand

 

 

Kõrva ja

 

Vertiigo, kõrvavalu

Kuulmiskadu

 

 

 

labürindi

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Esinemis-

 

 

 

 

 

 

sagedus

 

 

 

 

 

 

teadmata

Südame häired

 

Tahhükardia,

 

Müokardiinfarkt,

 

 

 

 

perifeersed tursed,

 

kongestiivne

 

 

 

 

südamepekslemine

 

südame-

 

 

 

 

 

 

puudulikkus,

 

 

 

 

 

 

kardiomüopaatia,

 

 

 

 

 

 

stenokardia,

 

 

 

 

 

 

arütmia, kodade

 

 

 

 

 

 

virvendus,

 

 

 

 

 

 

perikardiit,

 

 

 

 

 

 

supraventrikulaarn

 

 

 

 

 

 

e tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

Naha õhetus

Hüpertensioon

Ajuverejooks,

 

Perifeerne

häired

 

 

 

vaskuliit

 

isheemia

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Hingeldus,

Pingutusdüspnoe,

Vilisev

Interstitsiaalne

 

Pulmonaalne

rindkere ja

köha

ninaverejooks,

hingamine

pneumoniit (sh

 

arteriaalne

mediastiinumi

 

nasofarüngiit,

 

letaalse lõppega),

 

hüpertensioon§

häired

 

ninakõrvalkoobaste

 

kopsuemboolia

 

 

 

 

limaskesta turse,

 

 

 

 

 

 

ninalimaskesta turse,

 

 

 

 

 

 

nohu, kurguvalu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

Kõhulahtisu

Oksendamine,

Seedetrakti

Peptiline haavand,

 

Isheemiline

häired

s*,

düspepsia,

verejooks

pankreatiit

 

koliit, keele

 

iiveldus*,

düsfaagia,

 

 

 

pigmentatsioon

 

kõhuvalu*

suuhaavandid,

 

 

 

 

 

 

igemete veritsemine,

 

 

 

 

 

 

glossiit, stomatiit,

 

 

 

 

 

 

kõhupuhitus,

 

 

 

 

 

 

suukuivus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja

 

 

Maksafunktsioo

Maksapuudulikku

 

 

sapiteede häired

 

 

ni häired

s, kolangiit,

 

 

 

 

 

 

rasvmaks

 

 

Naha ja

Alopeetsia,

Psoriaas, urtikaaria,

 

 

Stevens-

 

nahaaluskoe

dermatiit,

ekseem, lööve,

 

 

Johnsoni

 

kahjustused

sügelus,

suurenenud

 

 

sündroom,

 

 

naha kuivus

higistamine,

 

 

toksiline

 

 

 

nahakahjustus,

 

 

epidermise

 

 

 

valgustundlikkus-

 

 

nekrolüüs,

 

 

 

reaktsioon, öine

 

 

angioödeem,

 

 

 

higistamine

 

 

multiformne

 

 

 

 

 

 

erüteem

 

Lihas-skeleti ja

Lihasvalu,

Seljavalu, artriit,

 

Müosiit

 

Rabdomüolüüs

sidekoe

liigesvalu

lihasnõrkus, luuvalu,

 

 

 

 

kahjustused

 

kaelavalu, lihas-

 

 

 

 

 

 

skeleti valu,

 

 

 

 

 

 

lihaskrambid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

Neerupuudulikkus

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

Impotentsus

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Palavik,

Valu rindkeres,

 

 

 

 

manustamiskoha

külmavärina

gripilaadne haigus,

 

 

 

 

reaktsioonid

d*, valu*,

halb enesetunne,

 

 

 

 

 

asteenia,

letargia, kuumahood,

 

 

 

 

 

väsimus,

janu

 

 

 

 

 

süstekoha

 

 

 

 

 

 

reaktsioon*,

 

 

 

 

 

 

ärritatavus*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Esinemis-

 

 

 

 

 

 

sagedus

 

 

 

 

 

 

teadmata

Uuringud

 

Kaalulangus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

 

Ravimi

 

 

mürgistus ja

 

 

 

üleannustamine

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

 

* Neid kõrvaltoimeid esines sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10) Pegasys-monoteraapiat saanud kroonilise B-hepatiidiga patsientidel § Interferooni preparaatide klassiefekt, vt „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon” allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Laboratoorsed väärtused

Pegasys-ravi seostati järgmiste kõrvalekalletega laboratoorsetes analüüsides: ALAT aktiivsuse suurenemine, bilirubiinisisalduse suurenemine, elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpokaltseemia, hüpofosfateemia), hüperglükeemia, hüpoglükeemia ja triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4). Nii Pegasys’e monoteraapia puhul kui ka ribaviiriniga kombineeritud ravi kasutamisel tekkis kuni 2% patsientidest selline ALAT aktiivsuse tõus, mis viis annuse muutmise või ravi katkestamiseni.

Pegasys-ravi seostati hematoloogiliste väärtuste langusega (leukopeenia, neutropeenia, lümfopeenia, trombotsütopeenia ja hemoglobiinisisaldus), mis üldjuhul taandusid annuse muutmisel; ravieelsed väärtused taastusid 4...8 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Mõõdukat (ANC: 0,749...0,5 x 109/l) ja raskekujulist (ANC: < 0,5 x 109/l) neutropeeniat täheldati vastavalt 24%-l (216/887) ja 5%-l (41/887) patsientidest, kes said 48 nädala vältel 180 mikrogrammi Pegasys’t ja 1000/12000 milligrammi ribaviriini.

Interferoonivastased antikehad

1...5% Pegasys-ravi saanud patsientidest tekkisid neutraliseerivad interferoonivastased antikehad. Nagu ka teiste interferoonide puhul, täheldati neutraliseerivate antikehade suuremat esinemissagedust kroonilise B-hepatiidi puhul. Samas ei olnud see kummagi haiguse puhul korrelatsioonis ravivastuse puudumisega.

Kilpnäärme funktsioon

Pegasys-ravi seostati kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsete näitajate kliiniliselt oluliste kõrvalekalletega, mis vajasid arstlikku sekkumist (vt lõik 4.4). Selliste muutuste esinemissagedus (4,9%) oli Pegasys’t/ribaviriini (NV15801) saavatel patsientidel sarnane teisi interferoone saanud patsientidega.

Laboratoorsed väärtused HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel

Kuigi hematoloogilist toksilisust neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia kujul esines sagedamini HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel, taandus enamik juhtudest annuse muutmise ja kasvufaktorite kasutamise järgselt; vajadus ravi enneaegse lõpetamise järele tekkis harva. ANC langust alla 500 rakku/mm3 täheldati 13% ja 11% patsientidest, kes said vastavalt Pegasys-monoteraapiat ja kombinatsioonravi. Trombotsüütide arvu langust alla 50 000/mm3 täheldati 10% ja 8% patsientidest, kes said vastavalt Pegasys-monoteraapiat ja kombinatsioonravi. Aneemiat (hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl) kirjeldati 7% ja 14% patsientidest, kes said vastavalt Pegasys-monoteraapiat või kombinatsioonravi.

Lapsed

Krooniline C-hepatiit

Kliinilises uuringus, kus osales 114 last (vanuses 5...17 aastat), kes said raviks Pegasys’t monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga (vt lõik 5.1), oli vaja annust muuta ligikaudu ühel kolmandikul patsientidest, kõige sagedamini neutropeenia ja aneemia tõttu. Üldiselt oli lastel täheldatud ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Laste uuringus olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed kuni 48 nädala jooksul Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saanud patsientidel gripitaoline haigus (91%), peavalu (64%), seedetrakti häire (56%) ja süstekoha reaktsioon (45%). Selles ravirühmas (n=55) teatatud kõrvaltoimete täielik loetelu on toodud tabelis 10. Seitse patsienti, kes said 48 nädala jooksul kombinatsioonravi Pegasys’e ja ribaviriiniga, katkestasid ravi ohutuskaalutlustel (depressioon, kõrvalekalded psühhiaatrilisel hindamisel, mööduv pimedus, võrkkesta eksudaadid, hüperglükeemia, I tüüpi diabeet ja aneemia). Enamus uuringus teatatud kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusega. Tõsistest kõrvaltoimetest teatati kahel Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi rühma patsientidest (hüperglükeemia ja koletsüstektoomia).

Tabel 10: Uuringus NV17424 Pegasys’t ja ribaviriini saanud HCV-infektsiooniga lastel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga sage

Sage

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Infektsioosne mononukleoos,

 

 

streptokokkfarüngiit, gripp,

 

 

viiruslik gastroenteriit, kandidaas,

 

 

gastroenteriit, hambaabstsess,

 

 

odraiva, kuseteede infektsioon,

 

 

nasofarüngiit

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Söögiisu vähenemine

Hüperglükeemia, I tüüpi diabeet

Psühhiaatrilised häired

Unetus

Depressioon, ärevus,

 

 

hallutsinatsioonid, käitumishäired,

 

 

agressiivsus, raev,

 

 

tähelepanudefitsiit /

 

 

hüperaktiivsushäire

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Pearinglus, tähelepanuhäire,

 

 

migreen

Silma kahjustused

 

Mööduv pimedus, võrkkesta

 

 

eksudaadid, nägemishäired,

 

 

silmaärritus, silmavalu, silma

 

 

sügelus

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Kõrvavalu

Respiratoorsed, rindkere ja

 

Hingeldus, ninaverejooks

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Seedetrakti häire

Ülakõhuvalu, stomatiit, iiveldus,

 

 

aftoosne stomatiit, suuõõne

 

 

kahjustus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lööve, sügelus, alopeetsia

Näo turse, ravimlööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Skeletilihaste valu

Seljavalu, jäsemevalu

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Düsuuria, uriinipidamatus,

 

 

kuseteede häire

Reproduktiivse süsteemi ja

 

Tupeeritus

rinnanäärme häired

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Gripitaoline haigus, süstekoha

Palavik, veresoone punktsioonikoha

reaktsioonid

reaktsioon, ärrituvus, väsimus

verevalum, valu

 

 

 

Uuringud

 

Kõrvalekalded psühhiaatrilisel

 

 

hindamisel

Kirurgilised ja meditsiinilised

 

Hamba ekstraktsioon,

protseduurid

 

koletsüstektoomia

Sotsiaalsed tingimused

 

Õpiraskused

 

 

 

Lastel täheldati kasvupeetust (vt lõik 4.4). Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saanud lastel ilmnes kaalu- ja kasvuiibe aeglustumine pärast 48 ravinädalat ravieelse kaalu- ja kasvuiibega võrreldes. Ravi jooksul vähenes laste kaalu- ja kasvuiive eakohaste normväärtustega võrreldes. Ravijärgse kaheaastase järelkontrolli lõppedes olid enamikel lastel kaalu- ja kasvukõveratel taastunud ravieelsed väärtused (keskmine kehakaalu protsentiil oli ravieelselt 64% ja kaks aastat pärast ravi 60%; keskmine kasvuprotsentiil oli ravieelselt 54% ja kaks aastat pärast ravi 56%). Ravi lõppedes oli 43%-l lastest kehakaal kaalukõveral normaalsest 15 või enam protsentiili madalam ja 25%-l (13/53) lastest kasv kasvukõveral normaalsest 15 või enam protsentiili madalam. Kaks aastat pärast ravi püsis 16% (6/38) laste kehakaal ravieelse kaalukõveraga võrreldes 15 või enam protsentiili madalam ning 11% (4/38) laste kasv ravieelse kasvukõveraga võrreldes 15 või enam protsentiili madalam.

55% (21/38) esialgse uuringu lõpetanud uuritavatest liitus pikaajalise järelkontrolliga, mis kestis kuni 6 aastat pärast ravi. Uuring näitas, et 2 aastat pärast ravi täheldatud ravijärgne kasvu taastumine püsis 6 aastat pärast ravi. Üksikud uuritavad, kellel kasv oli 2 aastat pärast ravi ravieelse kasvukõveraga

võrreldes üle 15 protsentiili madalam, olid 6 aastat pärast ravi saavutanud ravieelsega võrreldavad protsentiilid kasvukõveral või oli tuvastatud raviga mitteseotud põhjuslik tegur.

Olemasolevaid andmeid ei ole piisavalt tegemaks järeldust, et Pegasys-ravist tingitud kasvupeetus on alati pöörduv.

Laboratoorsed väärtused

Hemoglobiinisisalduse, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu languse korral võib olla vaja annust vähendada või ravi püsivalt lõpetada (vt tabelid 3 ja 7). Enamus kliinilise uuringu jooksul täheldatud laboratoorsetest kõrvalekalletest normaliseerusid varsti pärast ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kirjeldatud on üleannustamise juhtusid, kus ravimit manustati kahel järjestikusel päeval (nädalase intervalli asemel) kuni iga päev ühe nädala vältel (st 1260 mikrogrammi nädalas). Ühelgi neist patsientidest ei tekkinud ebatavalisi, tõsiseid ega ravi limiteerivaid kõrvaltoimeid. Kliinilistes uuringutes on neerurakulise kartsinoomi ja kroonilise müeloidse leukeemia korral manustatud vastavalt kuni 540 ja 630 mikrogrammi nädalas. Ravi limiteerivad mürgistusnähud olid iseloomulikud interferoonravile – väsimus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, neutropeenia ja trombotsütopeenia.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunstimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB11.

Toimemehhanism

PEG reagendi (bis-monometoksüpolüetüleenglükooli) konjugatsioonil alfa-2a-interferooniga moodustub pegüleeritud alfa-2a-interferoon (Pegasys). Pegasys`el on alfa-2a-interferoonile iseloomulik in vitro viirusevastane ja antiproliferatiivne toime.

Alfa-2a-interferoon on konjugeeritud bis-[monometoksüpolüetüleenglükooliga], asenduse suhe üks mool polümeeri ühe mooli valgu kohta. Keskmine molekulmass on ligikaudu 60 000, millest valguline osa moodustab ligikaudu 20 000.

Farmakodünaamilised toimed

180 mikrogrammi Pegasys’t saavatel ja ravile reageerivatel C-hepatiidiga patsientidel on HCV RNA taseme langus kahefaasiline. Esimene faas hõlmab 24...36 tundi pärast esimese annuse manustamist ja teine faas järgmised 4...16 tundi patsientidel, kes saavutavad püsiva ravivastuse. Ribaviriinil ei ole olulist mõju viiruse esialgsele kineetikale esimese 4...6 nädala jooksul ribaviriini ja pegüleeritud alfa-2a- või alfainterferooni kombinatsioonravi saavatel patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Krooniline B-hepatiit

Ravivastuse prognoositavus

Pegasys’e 9 kliinilise uuringu patsienditasandi andmete metaanalüüs (n=1423) CHB HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel näitas, et HBsAg ja HBV DNA tase

12. ravinädalal prognoosivad teatud genotüüpide puhul lõplikku ravitulemust 24. nädalal pärast ravi. Nende biomarkerite töökarakteristikud on toodud tabelis 11. Ei ole tuvastatud ühtegi piirväärtusega individuaalset biomarkerit, mis optimeeriks kõiki töökarakteristikuid (negatiivne prognostiline väärtus [NPV], sensitiivsus, spetsiifilisus) ja praktilisi karakteristikuid (lihtsus, mugavus). Ravi varajast katkestamist tuleb hinnata kindla kliinilise situatsiooni kontekstis.

HBeAg-positiivsetel HBV B- või C-genotüübi infektsiooniga patsientidel on HBsAg > 20 000 RÜ/ml või HBV DNA > 8 log10 RÜ/ml 12. nädalal pärast ravi alustamist seotud suure tõenäosusega, et

24. nädalaks pärast ravi ei saavutata HBeAg serokonversiooni ja HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml (NPV > 90%). HBV A- ja D-genotüübi puhul oli alarühma suurus analüüsimiseks ebapiisav.

HBeAg-negatiivsetel HBV D-genotüübi infektsiooniga patsientidel on HBsAg > 20 000 RÜ/ml või HBV DNA > 6,5 log10 RÜ/ml 12. nädalal pärast ravi alustamist seotud suure tõenäosusega, et

24. nädalaks pärast ravi ei saavutata HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml ja ALAT väärtuste normaliseerumist. HBV A-genotüübi puhul oli alarühma suurus analüüsimiseks ebapiisav. HBeAg-negatiivsetel HBV B- või C-genotüübi infektsiooniga patsientidel ei ole tuvastatud ühtegi vastavat biomarkerit.

Arvesse võib võtta teisi kirjanduses avaldatud raviaegseid biomarkereid, mis prognoosivad Pegasys-ravi lõpptulemust.

Tabel 11: Individuaalsete biomarkerite karakteristika 12. ravinädalal CHB HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel vastavalt genotüübile

Genotüüp

Piirväärtus (RÜ/ml)

NPV

Sensitiivsus

Spetsiifilisus

 

HBeAg-positiivne(a)

 

 

B

HBsAg > 20 000

0,93

0,96

0,23

HBV DNA > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNA > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg-negatiivne(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNA > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negatiivne prognostiline väärtus; Tundlikkus = ravile allunud patsientide %, kes ei vastanud ravi lõpetamise kriteeriumile; Spetsiifilisus = ravile mitte allunud patsientide %, kes vastasid ravi lõpetamise kriteeriumile

(a) HBeAg-positiivsetel patsientidel defineeriti ravivastust kui HBeAg serokonversiooni (HBeAg kadumine ja anti-HBe leid) + HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml 6 kuud pärast ravi ning HBeAg-negatiivsetel patsientidel defineeriti ravivastust kui HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml + ALAT väärtuste normaliseerumist 6 kuud pärast ravi.

Kõikidesse kliinilistesse uuringutesse kaasati kroonilise B-hepatiidiga patsiendid, kellel esines HBV DNA järgi mõõdetud aktiivne viiruse replikatsioon, suurenenud ALAT aktiivsus ja kroonilisele hepatiidile vastav maksabiopsia leid. Uuringusse WV16240 kaasati patsiendid, kes olid HBeAg-positiivsed, samal ajal kui uuringusse WV16241 kaasati patsiendid, kes olid HBeAg-negatiivsed ja anti-HBe-positiivsed. Mõlemas uuringus oli ravi kestus 48 nädalat ja ravivaba järelkontrolli kestus 24 nädalat. Mõlemas uuringus võrreldi Pegasys’e + platseebo kasutamist Pegasys’e + lamivudiini ja ainult lamivudiini kasutamisega. HBV-HIV kaasuva infektsiooniga patsiente neis kliinilistes uuringutes ei osalenud.

Tabelis 12 on toodud kahe uuringu järelkontrolli perioodi lõpus täheldatud ravivastuse sagedused. Uuringus WV16240 olid esmased efektiivsuse tulemusnäitajad HBeAg serokonversioon ja HBV-DNA

tase alla 105 koopia/ml. Uuringus WV16241 olid esmased efektiivsuse tulemusnäitajad ALAT aktiivsuse normaliseerumine ja HBV-DNA tase alla 2 x 104 koopia/ml. HBV DNA taset mõõdeti COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR testi abil (määratavuse piir 200 koopiat/ml).

Kokku 21%-l patsientidest (283/1351) oli kaugelearenenud fibroos või tsirroos, 6%-l (85/1351) oli tsirroos. Ravile reageerimise osas ei olnud erinevust nende patsientide ja ilma kaugelearenenud fibroosi või tsirroosita patsientide vahel.

Tabel 12: Seroloogiline, viroloogiline ja biokeemiline ravivastus kroonilise B-hepatiidi puhul

 

 

HBeAg-positiivsed

HBeAg-negatiivsed / anti-HBe-positiivsed

 

 

Uuring WV16240

 

 

Uuring WV16241

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravivastus

Pegasys

Pegasys

Lamivudiin

Pegasys

Pegasys

Lamivudiin

e näitaja

180 g

180 g

100 mg

180 g

180 g

100 mg

 

ja

ja

 

ja

ja

 

 

platseebo

lamivudiin

 

platseebo

lamivudiin

 

 

 

100 mg

(N = 272)

 

100 mg

(N = 181)

 

(N = 271)

(N = 271)

(N = 177)

(N = 179)

HBeAg

32% #

27%

19%

N/A

N/A

N/A

sero-

 

 

 

 

 

 

konversioon

 

 

 

 

 

 

HBV DNA

32% #

34%

22%

43% #

44%

29%

vastus *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

41% #

39%

28%

59% #

60%

44%

aktiivsuse

 

 

 

 

 

 

normali-

 

 

 

 

 

 

seerumine

 

 

 

 

 

 

HBsAg

3% #

3%

0%

3%

2%

0%

sero-

 

 

 

 

 

 

konversioon

 

 

 

 

 

 

*HBeAg-positiivsed patsiendid: HBV DNA < 105 koopiat/ml

HBeAg-negatiivsed / anti-HBe-positiivsed patsiendid: HBV DNA < 2 x 104 koopiat/ml

#p-väärtus (vs. lamivudiin) < 0,01 (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test)

Histoloogiline ravivastus oli sarnane mõlema uuringu kolmes ravigrupis; samas oli patsientidel, kellel esines 24 nädalat pärast ravi lõppu püsiv ravivastus, oluliselt suurem tõenäosus ka histoloogilise paranemise ilmnemiseks.

Kõik III faasi uuringud lõpetanud patsiendid olid sobilikud liituma pikaajalise järelkontrolli uuringuga (WV16866). 48%-l (73/153) uuringus WV16240 osalenud patsientidest, kes said Pegasys- monoteraapiat ja liitusid pikaajalise järelkontrolli uuringuga, püsis HBeAg serokonversioon 12 kuud pärast ravi lõppu. Uuringus WV16241 Pegasys-monoteraapiat saanud patsientidel oli HBV DNA reageerimise ja ALAT aktiivsuse normaliseerumise sagedus 12 kuud pärast ravi lõppu vastavalt 42% (41/97) ja 59% (58/99).

Krooniline C-hepatiit

Ravivastuse prognoositavus

Vt lõik 4.2, tabel 2.

Ravitoime sõltuvus annusest monoteraapia puhul

90 mikrogrammi ja 180 mikrogrammi annuse otsesel võrdlemisel oli viimane annus tõhusam püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamisel tsirroosiga patsientidel, samas saavutati tsirroosita patsientidel teostatud uuringus 135 mikrogrammi ja 180 mikrogrammi annuse võrdlemisel väga sarnased tulemused.

Kinnitavad kliinilised uuringud varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel

Kõikidesse kliinilistesse uuringutesse kaasati varem interferoonravi mittesaanud kroonilise C- hepatiidiga patsiendid, kelle haigus oli kinnitatud määratava HCV-RNA tasemega seerumis, ALAT aktiivsuse tõusuga seerumis (välja arvatud uuring NR16071) ja maksabiopsial saadud kroonilise hepatiidi leiuga. Uuringusse NV15495 kaasati ainult histoloogiliselt kinnitatud maksatsirroosi diagnoosiga patsiendid (ligikaudu 80%) või tsirroosiks ülemineva hepatiidi staadiumis patsiendid (ligikaudu 20%). Uuringus NR15961 osalesid ainult HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid (vt tabel 21). Neil patsientidel oli stabiilne HIV-infektsioon ja keskmine CD4 T-rakkude arv umbes

500 rakku/ l.

Ainult HCV-infektsiooniga patsientide ja HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientide raviskeeme, ravi kestust ja uuringute tulemusi vt tabelitest 13, 14, 15 ja 21.Viroloogilist ravivastust defineeritakse

kui HCV-RNA mittemääratavat taset COBAS AMPLICOR HCV testi 2.0 versiooni abil (määratavuse piir 100 koopiat/ml, mis vastab 50 rahvusvahelisele ühikule/ml) ja püsivat vastust ühe negatiivse analüüsitulemusena ligikaudu 6 kuud pärast ravi lõpetamist.

Tabel 13: Viroloogiline ravivastus HCV-ga patsientidel

 

 

Pegasys-monoteraapia

 

Pegasys´e kombineeritud ravi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsirroosita ja

Tsirroosiga

Tsirroosita ja tsirroosiga

 

tsirroosiga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring

Uuring NV15495

Uuring

Uuring NV15801

 

NV15496+NV15497+

 

 

 

NV15942

 

 

 

NV15801

 

 

 

 

 

 

 

Pegasys

Alfa-2a-

Pegasys

 

Alfa-2a-

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b-

 

180 µg

interferoon

180 µg

 

interferoon

180 µg

180 µg

interferoon

 

 

6 MIU/3

 

 

3 MIU

 

 

3 MIU

 

 

MIU

 

 

 

ja

ja

ja

 

 

ja

 

 

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

 

3 MIU

 

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

(N =

(N = 478)

(N =

 

(N = 88)

(N = 436)

(N = 453)

(N = 444)

 

701)

48 nädalat

87)

 

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

 

 

 

 

 

 

 

 

nädalat

 

nädalat

 

 

 

 

 

Vastus

55 –

22 – 28%

44%

 

14%

68%

69%

52%

ravi

 

69%

 

 

 

 

 

 

 

lõppedes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine

28 –

11 – 19%

30%*

 

8%*

63%

54%**

45%**

püsiv

 

39%

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Erinevuse 95% usaldusintervall: 11%…33% p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi põhjal) = 0,001

**Erinevuse 95% usaldusintervall: 3%…16% p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi põhjal) = 0,003

Viroloogilised vastused Pegasys`e/ribaviriini kombineeritud ravi saanud HCV-infektsiooniga patsientidel viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi ning viirusgenotüübi, ravieelse vireemia taseme ja 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse järgi on toodud vastavalt tabelis 14 ja tabelis 15. Genotüübi, ravieelse vireemia taseme ja 4. nädalaks saavutatud viroloogilise ravivastuse järgi soovitatud raviskeemide aluseks on uuringu NV15942 tulemused (vt tabelid 1, 14 ja 15). Raviskeemide erinevused ei olenenud üldiselt maksatsirroosi olemasolust/puudumisest, mistõttu ei sõltu ravisoovitused 1., 2. või 3. genotüübi puhul sellest ravieelsest näitajast.

Tabel 14: Püsiv viroloogiline ravivastus viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi pärast kombineeritud ravi Pegasys`e ja ribaviriiniga HCV-ga patsientidel

 

 

 

 

Uuring NV15942

 

 

 

Uuring NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b-

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

180 µg

180 µg

interferoon

 

 

ja

 

ja

 

ja

 

ja

 

ja

3 MIU

 

 

 

 

 

 

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200

 

24 nädalat

24 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

mg

 

48 nädalat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 1

29%

 

42%

(49/118)*

41%

 

52%

(142/271)*

45%

(134/298)

36%

Madal vireemia

(29/101)

52%

(37/71)

(102/250)*

65%

(55/85)

53%

(61/115)

(103/285)

tase

41%

(21/51)

26%

(12/47)

55%

(33/60)

47%

(87/186)

40%

(73/182)

44% (41/94)

Kõrge vireemia

16%

(8/50)

 

 

36%

(69/190)

 

 

 

 

33%

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(62/189)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

84%

(81/96)

81%

(117/144)

79%

(78/99)

80%

(123/153)

71%

(100/140)

61%

Madal vireemia

85%

(29/34)

83%

(39/47)

88%

(29/33)

77%

(37/48)

76%

(28/37)

(88/145)

tase

84%

(52/62)

80%

(78/97)

74%

(49/66)

82%

(86/105)

70%

(72/103)

65% (34/52)

Kõrge vireemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

58% (54/93)

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 4

(0/5)

 

(8/12)

(5/8)

 

(9/11)

(10/13)

(5/11)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

*Pegasys 180 µg ja ribaviriin 1000/1200 mg, 48 nädalat vs Pegasys 180 µg ja ribaviriin 800 mg, 48 nädalat: šansside suhe (95% usaldusvahemik) = 1,52 (1,07…2,17) P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi põhjal) = 0,020

*Pegasys 180 µg ja ribaviriin 1000/1200 mg, 48 nädalat vs Pegasys 180 µg ja ribaviriin 1000/1200 mg, 24 nädalat:

šansside suhe (95% usaldusvahemik) = 2,12 (1,30…3,46)

P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi

põhjal) = 0,002.

 

Ravi kestuse 24 nädalani lühendamise võimalust 1. ja 4. genotüübiga patsientidel uuriti püsiva kiire viroloogilise ravivastuse põhjal, mida täheldati 4. nädalaks kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud patsientidel uuringutes NV15942 ja ML17131 (vt tabel 15).

Tabel 15: Püsiv viroloogiline ravivastus 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse järgi genotüüpide 1 ja 4 puhul pärast kombineeritud ravi Pegasys’e ja ribaviriiniga HCV-ga patsientidel

 

 

Uuring NV15942

Uuring ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

ja

ja

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nädalat

48 nädalat

24 nädalat

Genotüüp 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Madal vireemia tase

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Kõrge vireemia tase

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Genotüüp 1

24% (21/87)

43% (95/220)

-

mitte-RVR

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Madal vireemia tase

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Kõrge vireemia tase

 

 

 

Genotüüp 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

Genotüüp 4

(3/6)

(4/6)

-

mitte-RVR

 

 

 

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal ja HCV RNA mittemääratav 24. nädalal

Kuigi vastavaid andmeid on vähe, on need näidanud, et ravi kestuse lühendamisega 24 nädalani võib kaasneda suurem haiguse retsidiveerumise risk (vt tabel 16).

Tabel 16: Viroloogilise ravivastuse kadumine ravi lõpus kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud patsientidel

 

Uuring NV15942

Uuring NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

ja

ja

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

Genotüüp 1 RVR

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Madal vireemia tase

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Kõrge vireemia tase

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotüüp 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

Ravi kestuse 16 nädalani lühendamise võimalust genotüübiga 2 või 3 patsientidel uuriti püsiva viroloogilise ravivastuse põhjal, mida täheldati kiire viroloogilise ravivastusega patsientidel 4. nädalal uuringus NV17317 (vt tabel 17).

Viiruse genotüübiga 2 või 3 nakatunud patsientidel läbi viidud uuringus NV17317 said kõik patsiendid

Pegasys’t annuses 180 g s.c. kord nädalas ja ribaviriini annuses 800 mg ning nad randomiseeriti saama ravi 16 või 24 nädala jooksul. Üldiselt oli 16 nädalat kestnud ravi tulemuseks madalam püsiv viroloogiline ravivastus (65%) kui 24 nädalat kestnud ravi puhul (76%) (p < 0,0001).

4. nädalaks HCV RNA negatiivsete ja ravieelselt madala vireemia tasemega (LVL) patsientide retrospektiivses alagrupi analüüsis uuriti ka 16-nädalase ja 24-nädalase raviga saavutatud püsivat viroloogilist ravivastust (vt tabel 17).

Tabel 17: Püsiv viroloogiline ravivastus üldiselt ja 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse põhjal genotüübi 2 või 3 puhul pärast Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi HCV patsientidel

Uuring NV17317

 

Pegasys 180 µg

Pegasys 180 µg

Ravi erinevus

p-väärtus

 

 

ja

 

ja

[95% usaldusvahemik]

 

 

Ribaviriin

Ribaviriin

 

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

 

16 nädalat

24 nädalat

 

 

 

Genotüüp 2 või 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6%

[-15,5% ; -0,06%]

P<0,0001

Genotüüp 2 või 3 RVR

82%

(378/461)

90%

(370/410)

-8,2%

[-12,8% ; -3,7%]

P=0,0006

Madal vireemia tase

89%

(147/166)

94%

(141/150)

-5,4% [-12% ; 0,9%]

P=0,11

Kõrge vireemia tase

78%

(231/295)

88%

(229/260)

-9,7% [-15,9% ;-3,6%]

P=0,002

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal

Praegu ei ole selge, kas ribaviriini suurem annus (nt 1000/1200 mg ööpäevas kehakaalu kohta) annab püsiva viroloogilise ravivastuse ( SVR) kõrgemaid tasemeid kui annus 800 mg ööpäevas, kui ravi kestust lühendatakse 16 nädalani.

Andmed näitasid, et ravi kestuse lühendamine 16 nädalani on seotud suurema riskiga retsidiivi tekkeks (vt tabel 18).

Tabel 18: Viroloogilise ravivastuse kadumine pärast ravi lõppu kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud genotüübiga 2 või 3 patsientidel

 

 

Uuring NV17317

 

 

Pegasys

Pegasys

Ravi erinevus

p-väärtus

 

180 mcg

180 mcg

[95% usaldusvahemik]

 

 

ja

ja

 

 

 

Ribaviriin

Ribaviriin

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

16 nädalat

24 nädalat

 

 

Genotüüp 2 või 3 RVR

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2% ; 13,6%]

P < 0,0001

Madal vireemia tase

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6% ; 10,3%]

P = 0,04

Kõrge vireemia tase

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6% ; 17,4%]

P = 0,0002

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal

Pegasys osutus alfa-2a-interferooniga võrreldes efektiivsemaks ka histoloogilise ravivastuse osas, mh tsirroosiga ja/või HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel.

Krooniline C-hepatiit eelnevale ravile mittereageerinud täiskasvanud patsientidel

Uuringus MV17150 randomiseeriti patsiendid, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile pegüleeritud alfa-2b-interferoon pluss ribaviriiniga, saama nelja erinevat ravi:

Pegasys 360 µg nädalas 12 nädala vältel, millele järgnes 180 µg manustamine nädalas veel 60 nädala jooksul

Pegasys 360 µg nädalas 12 nädala vältel, millele järgnes 180 µg manustamine nädalas veel 36 nädala jooksul

Pegasys 180 µg nädalas 72 nädala vältel

Pegasys 180 µg nädalas 48 nädala vältel

Kõik patsiendid said ribaviriini (1000 või 1200 mg päevas) kombinatsioonis Pegasys’ega. Kõikides ravirühmades leidis aset 24-nädalane ravivaba järelkontroll.

Mitmese regressiooni ja ühendatud gruppide analüüsid, mis hindasid ravi kestuse ja induktsioonannuse kasutamise mõju, näitasid selgelt, et ravi kestus 72 nädalat on esmane tegur püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamiseks. Püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR) erinevused ravi kestuse, demograafiliste andmete ja eelneva ravi toimel saavutatud parimate ravivastuste alusel on toodud tabelis 19.

Tabel 19: 12. nädala viroloogiline ravivastus (VR) ja püsiv viroloogiline ravivastus (SVR) patsientidel, kes saavutasid Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsiooniravi järgselt 12. nädalaks viroloogilise ravivastuse, kuid ei olnud reageerinud eelnevale ravile alfa-2b-peginterferoon pluss ribaviriiniga.

Uuring MV17150

 

Pegasys 360/180 või

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

 

 

180 g

või 180 g

või 180 g

 

 

ja

ja

 

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 või 48 nädalat

72 nädalat

48 nädalat

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

12. näd VR-iga

SVR patsientidel,

SVR patsientidel,

 

patsiendid a

kes saavutasid

kes saavutasid

 

(N = 876)

12. näd VR-i b

12. näd VR-i b

 

 

 

(N = 100)

(N = 57)

Üldine

18%

(157/876)

57% (57/100)

35%

(20/57)

Madal vireemia tase

35%

(56/159)

63% (22/35)

38%

(8/21)

Kõrge vireemia tase

14%

(97/686)

54% (34/63)

32%

(11/34)

17%

(140/846)

55% (52/94)

35%

(16/46)

Madal vireemia tase

35%

(54/154)

63% (22/35)

37%

(7/19)

Kõrge vireemia tase

13%

(84/663)

52% (30/58)

35%

(9/26)

58%

(15/26)

(4/5)

 

(3/10)

Madal vireemia tase

 

(2/5)

 

 

(1/2)

Kõrge vireemia tase

 

(11/19)

(3/4)

 

(1/7)

Tsirroosi staatus

 

 

 

 

 

Tsirroos

8%

(19/239)

(6/13)

 

(3/6)

Tsirroosi puudumine

22%

(137/633)

59% (51/87)

34%

(17/50)

Parim ravivastus eelneva

 

 

 

 

 

ravi jooksul

28%

(34/121)

68% (15/22)

 

(6/12)

HCV RNA langus 2log10

 

HCV RNA langus < 2log10

12%

(39/323)

64% (16/25)

 

(5/14)

Parima eelneva ravivastuse

19%

(84/432)

49% (26/53)

29%

(9/31)

puudumine

 

 

 

 

 

Kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml, madal vireemia tase = 800 000 IU/ml.

aPatsiendid, kes saavutasid 12. nädalaks viiruse supressiooni (mittemääratav HCV RNA < 50 IU/ml), loeti 12. nädala viroloogilise ravivastuse saavutanuteks. Patsiendid, kellel puudusid 12. nädala HCV RNA tulemused, on analüüsist välja arvatud.

bPatsiendid, kes saavutasid 12. nädalaks viiruse supressiooni, kuid kellel puudusid järelkontrolli lõpus HCV RNA tulemused, loeti ravile mittereageerinuteks.

HALT-C uuringus said kroonilise C-hepatiidi ja kaugelearenenud fibroosi või tsirroosiga patsiendid, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile alfainterferooniga või pegüleeritud alfainterferoon monoteraapiale või kombineeritud ravile ribaviriiga, ravi Pegasys’ega annuses 180 µg nädalas ja ribaviriini 1000/1200 mg päevas. Patsiendid, kes saavutasid pärast 20 nädalat kestnud ravi mittemääratava HCV RNA taseme, jätkasid Pegasys’e pluss ribaviriini kombinatsioonravi kokku

48 nädala vältel ning neid jälgiti 24 nädala jooksul pärast ravi lõppu. Püsiva viroloogilise ravivastuse tõenäosus varieerus sõltuvalt eelnevast raviskeemist; vt tabel 20.

Tabel 20: Püsiv viroloogiline ravivastus HALT-C uuringus eelneva raviskeemi järgi ravile mittereageerinud patsientidel

Eelnev ravi

Pegasys 180 µg

 

ja

 

Ribaviriin 1000/1200 mg

 

48 nädalat

Interferoon

27% (70/255)

Pegüleeritud interferoon

34% (13/38)

Interferoon pluss ribaviriin

13% (90/692)

Pegüleeritud interferoon pluss

11% (7/61)

ribaviriin

 

 

 

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid

Viroloogilised ravivastused Pegasys-monoteraapiat ning Pegasys’e ja ribaviriini kombineeritud ravi saanud HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi on toodud tabelis 21.

Tabel 21: Püsiv viroloogiline ravivastus viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi pärast kombinatsioonravi Pegasys’e ja ribaviriiniga HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel

Uuring NR15961

 

Alfa-2a-interferoon

Pegasys

Pegasys

 

 

3 MIU

180 g

180 g

 

 

ja

ja

ja

 

 

ribaviriin 800 mg

platseebo

ribaviriin 800 mg

 

 

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

 

Kõik patsiendid

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 1

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

 

Madal vireemia tase

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

 

Kõrge vireemia tase

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

 

 

 

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

 

Madal vireemia tase

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

 

Kõrge vireemia tase

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

 

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

*Pegasys 180 g ja ribaviriin 800 mg vs. alfa-2a-interferoon 3 MIU ja ribaviriin 800 mg: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 5,40 (3,42…8,54), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0001

*Pegasys 180 g ja ribaviriin 800 mg vs. Pegasys 180 g: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 2,89 (1,93…4,32), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0001

*Alfa-2a-interferoon 3 MIU ja ribaviriin 800 mg vs. Pegasys 180 g: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 0,53 (0,33…0,85), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0084

Järgnevas uuringus (NV18209), kus osalesid HCV 1. genotüübi ja HIV kaasuva infektsiooniga patsiendid, võrreldi 180 μg/nädalas Pegasys’e kasutamist koos 800 mg või 1000 mg (<

75 kg)/1200 mg (75 kg) ribaviriiniga ööpäevas 48 nädala jooksul. Uuringul ei olnud võimsust efektiivsuse hindamiseks. Mõlemas ribaviriini rühmas oli ohutusprofiil kooskõlas Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi teadaoleva ohutusprofiiliga ning ei näidanud olulisi erinevusi; erandiks oli aneemia esinemissageduse vähene suurenemine ribaviriini suure annuse rühmas.

Normaalse ALT aktiivsusega HCV patsiendid

Uuringus NR16071 randomiseeriti normaalsete ALT väärtustega HCV patsiendid saama Pegasys’t annuses 180 mikrogrammi nädalas ja ribaviriini 800 milligrammi päevas 24 või 48 nädala jooksul, millele järgnes 24-nädalane ravivaba jälgimisperiood või ravita 72-nädalane periood. Selle uuringu ravigruppides kirjeldatud püsivad viroloogilised ravivastused olid sarnased uuringu NV15942 vastavate ravigruppidega.

Lapsed

Uurija poolt sponsoreeritud uuringus CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) said 65 kroonilise HCV-infektsiooniga last ja noorukit (vanuses 6...18 aastat) raviks Pegasys’t 100 µg/m2 s.c. üks kord nädalas ja ribaviriini 15 mg/kg/päevas 24 nädala vältel (genotüüpide 2 ja 3 puhul) või 48 nädala vältel (kõikide teiste genotüüpide puhul). Esialgsed ja piiratud ohutusandmed ei näidanud selgeid kõrvalekaldeid teadaolevast ohutusprofiilist, mida on täheldatud selle kombinatsiooni kasutamisel kroonilise HCV-infektsiooniga täiskasvanutel, kuid tähtis on see, et võimalikku mõju kasvule ei ole kirjeldatud. Efektiivsuse tulemused olid sarnased täiskasvanutel kirjeldatuga.

Uuringus NV17424 (PEDS-C) manustati varem ravi mittesaanud 5...17 aasta vanuses (55% alla 12-aastased) lastele, kellel oli kompenseeritud krooniline C-hepatiit ja määratav HCV RNA tase, Pegasys’t annuses 180 µg x kehapindala (BSA)/1,73 m2 üks kord nädalas 48 nädala jooksul koos ribaviriiniga annuses 15 mg/kg ööpäevas või ilma. Kõiki patsiente jälgiti 24 ravijärgse nädala jooksul. Esialgset kombinatsioonravi Pegasys’e ja ribaviriiniga said kokku 55 patsienti, kellest 51% olid naissoost, 82% valge rassi esindajad ja 82% nakatunud HCV genotüübiga 1. Uuringu efektiivsuse tulemuste kokkuvõte nende patsientide kohta on toodud tabelis 22.

Tabel 22: Püsiv viroloogiline ravivastus uuringus NV17424

Pegasys

180 µg x BSA/1,73 m² + ribaviriin

15 mg/kg (N=55)*

Kõik HCV genotüübid**

29 (53%)

 

 

HCV genotüüp 1

21/45 (47%)

 

 

HCV genotüübid 2 ja 3

8/10 (80%)

*Tulemused näitavad mittemääratavat HCV-RNA taset, mida defineeritakse kui HCV RNA taset alla 50 RÜ/ml 24 nädalat pärast ravi, määratuna testi AMPLICOR HCV test v2 abil.

**Hoolimata genotüübist oli kavandatud ravi kestus 48 nädalat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast Pegasys 180 mikrogrammi ühekordset nahaalusi manustamist tervetele katseisikutele oli alfa-2a-peginterferooni kontsentratsioon seerumis määratav 3...6 tunni pärast. Umbes 80% maksimaalsest kontsentratsioonist seerumis saabub 24 tunni jooksul. Pegasys`e imendumine on pidev, maksimaalne kontsentratsioon saabub 72...96 tundi pärast ravimi manustamist. Pegasys`e absoluutne biosaadavus on 84%, mis on sarnane alfa-2a-interferooni puhul täheldatuga.

Jaotumine

Alfa-2a-peginterferooni leidub valdavalt vereringes ja ekstratsellulaarses vedelikus, mida näitab jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni faasis (Vd) – 6...14 l inimestel pärast ravimi veenisisest manustamist. Massi tasakaalu, kudedesse jaotumise ja kogu keha autoradioluminograafia uuringud rottidel näitasid, et alfa-2a-peginterferoon jaotub ka maksa, neerudesse ja luuüdisse, lisaks selle kõrgele kontsentratsioonile veres.

Biotransformatsioon

Pegasys`e metabolismi ei ole täielikult kirjeldatud, kuid rottidel teostatud uuringud näitavad, et neerud on radioloogiliselt märgistatud materjali põhiliseks eritusorganiks.

Eritumine

Inimestel on alfa-2a-peginterferooni süsteemne kliirens umbes 100 korda aeglasem kui natiivsel alfa-2a-interferoonil. Pärast veenisisest manustamist on tervetel isikutel alfa-2a-peginterferooni terminaalne poolväärtusaeg umbes 60...80 tundi võrreldes 3...4 tunniga tavalise interferooni puhul. Pärast nahaalusi manustamist on patsientidel terminaalne poolväärtusaeg pikem, keskmine väärtus 160

tundi (84...353 tundi). Terminaalne poolväärtusaeg ei pruugi peegeldada ainult ühendi eliminatsioonifaasi, vaid ka püsivat imendumist.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pegasys`e kontsentratsiooni annusega proportsionaalset suurenemist on täheldatud tervetel katseisikutel ning kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel pärast ravimi üks kord nädalas manustamist.

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel suureneb alfa-2a-peginterferooni kontsentratsioon seerumis 2...3 korda pärast selle üks kord nädalas manustamist 6...8 nädala vältel võrreldes ravimi ühekordse manustamisega. Pärast 8 nädalat kestnud ravi edasist kuhjumist ei esine. Maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe pärast 48 nädalat kestnud ravi on umbes 1,5...2. Alfa-2a- peginterferooni kontsentratsioon seerumis püsib kogu nädala vältel (168 tundi).

Neerukahjustusega patsiendid

Kliinilises uuringus hinnati 50 kroonilise C-hepatiidiga patsienti, kellel oli kas mõõdukas (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) neerukahjustus või pidevat hemodialüüsi vajav lõppstaadiumis neeruhaigus. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said Pegasys’t 180 µg üks kord nädalas, oli alfa-2a-peginterferooni ekspositsioon plasmas sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldatuga. Raske neerukahjustusega patsientidel, kes said Pegasys’t 180 µg üks kord nädalas, oli alfa-2a-peginterferooni ekspositsioon 60% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mistõttu on raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav kasutada Pegasys’e väiksemat annust 135 µg üks kord nädalas. 13-l pidevat hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendil oli Pegasys 135 µg manustamisel üks kord nädalas alfa-2a-peginterferooni ekspositsioon 34% väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kuid mitmed sõltumatud uuringud on näidanud, et 135 µg annus on lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ohutu, efektiivne ja hästi talutav (vt lõik 4.2).

Sugu

Pegasys`e farmakokineetika pärast ühekordset nahaalusi manustamist oli tervetel mees- ja naispatsientidel võrreldav.

Lapsed

Populatsioonifarmakokineetika uuringus (NR16141) said 14 kroonilise C-hepatiidiga last vanuses 2...8 aastat Pegasys-monoteraapiat annuses: 180 µg x lapse kehapindala /1,73 m2. Selle uuringu põhjal välja töötatud farmakokineetiline mudel näitab kehapindala lineaarset mõju ravimi kliirensile uuritud vanusevahemiku lõikes. Seega, mida väiksem on lapse kehapindala, seda aeglasem on ravimi kliirens ja suurem saavutatav ekspositsioon. Keskmine ekspositsioon (AUC) on manustamisintervalli jooksul prognoositavalt 25...70% kõrgem fikseeritud 180 µg annuseid saanud täiskasvanutel täheldatust.

Eakad

Üle 62-aastastel patsientidel oli Pegasys`e imendumine pärast 180 mikrogrammi ühekordset nahaalusi manustamist tervete noorte katseisikutega võrreldes aeglustunud, kuid siiski püsiv

(tmax 115 tundi vs 82 tundi vastavalt üle 62-aastastel ja noorematel). AUC oli veidi suurenenud (1663 vs 1295 ng· h/ml), kuid maksimaalne kontsentratsioon (9,1 vs 10,3 ng/ml) oli üle 62-aastastel

noorematega sarnane. Ravimi kontsentratsiooni, farmakodünaamilise vastuse ja talutavuse põhjal ei vaja eakad patsiendid madalamat Pegasys`e annust (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Pegasys`e farmakokineetika oli sarnane tervetel katseisikutel ja B- või C-hepatiidiga patsientidel. Maksatsirroosiga (Child-Pugh aste A) ja–-tsirroosita patsientidel olid ravimi seerumikontsentratsioonid ja farmakokineetika võrreldavad.

Manustamiskoht

Pegasys’e nahaalusi manustamine peab piirduma kõhu- ja reiepiirkonnaga, kuna AUC-l põhinev imendunud kogus oli neil juhtudel umbes 20...30% suurem. Uuringutes oli Pegasys`e imendunud hulk pärast ravimi manustamist käsivarde kõhu- ja reiepiirkonnaga võrreldes väiksem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Interferoonide liigispetsiifilisuse tõttu on Pegasys`ega teostatud vähe mittekliinilisi toksilisuse uuringuid. Ägeda ja kroonilise toksilisuse uuringud on teostatud ahvidel ning peginterferooni saanud loomadel täheldatud leiud olid sarnased alfa-2a-interferooni puhul täheldatutega.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole Pegasys’ega teostatud. Nagu ka teiste alfainterferoonide puhul, täheldati pärast alfa-2a-peginterferooni manustamist emastele ahvidele menstruaaltsükli pikenemist. Ravi alfa-2a-interferooniga põhjustas reesusahvidel statistiliselt olulisel määral tiinuse katkemise sagenemist. Kuigi ajalistel järglastel ei ole teratogeenseid toimeid täheldatud, ei saa välistada ebasoodsate toimete ilmnemist inimestel.

Pegasys pluss ribaviriin

Kasutamisel koos ribaviriiniga ei põhjustanud Pegasys ahvidel toimeid, mida ei oleks eelnevalt nende ravimite puhul täheldatud. Tähtsaim raviga seotud muutus oli mööduv kerge või mõõdukas aneemia, mille raskusaste oli suurem kui kummagi ravimi eraldi manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 Bensüülalkohol Naatriumatsetaat Äädikhape Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pegasys 90 mikrogrammi süstelahus süstlis 3 aastat.

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus süstlis 4 aastat.

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus süstlis 4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml süstelahust kolvi ja korgiga (ravimiga kokkupuutev pind on kaetud fluororesiinkihiga) ning nõelaga süstlis (silikoonitud I tüüpi klaas).

Pegasys 90 mikrogrammi süstelahus süstlis

Süstlile on märgitud skaala jaotistega, mis vastavad annustele 90 µg, 65 µg, 45 µg, 30 µg, 20 µg ja 10 µg. Pakendis 1 süstel.

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus süstlis

Süstlile on märgitud skaala jaotistega, mis vastavad annustele 135 µg, 90 µg ja 45 µg. Pakendis 1,

4 või multipakendis 12 süstlit (kaks 6 süstliga pakendit). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus süstlis

Süstlile on märgitud skaala jaotistega, mis vastavad annustele 180 µg, 135 µg ja 90 µg. Pakendis 1,

4 või multipakendis 12 süstlit (kaks 6 süstliga pakendit). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Süstelahus on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks. Enne manustamist tuleb seda visuaalselt kontrollida sademe või värvuse muutuse suhtes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Pegasys 90 mikrogrammi süstelahus süstlis

EU/1/02/221/017

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus süstlis

EU/1/02/221/005

EU/1/02/221/006

EU/1/02/221/009

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus süstlis

EU/1/02/221/007

EU/1/02/221/008

EU/1/02/221/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. juuni 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

0,5 ml lahust pen-süstlis sisaldab 135 mikrogrammi alfa-2a-peginterferooni*.

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

0,5 ml lahust pen-süstlis sisaldab 180 mikrogrammi alfa-2a-peginterferooni*.

Tugevus näitab alfa-2a-interferooni sisaldust alfa-2a-peginterferoonis pegüleerimist arvestamata.

*Toimeaine alfa-2a-peginterferoon on rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli kultuuris bis-[monometoksüpolüetüleenglükooliga] toodetud alfa-2a- interferooni kovalentne konjugaat.

Selle ravimpreparaadi toimetugevust ei tohi võrrelda ühegi teise sama ravimrühma pegüleeritud või pegüleerimata valguga. Lisainformatsioon vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Bensüülalkohol (10 mg/1 ml)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Lahus on läbipaistev ning värvitu või helekollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline B-hepatiit

Pegasys on näidustatud B-hepatiidi viiruse tuuma antigeeni (HBeAg) suhtes positiivse või negatiivse kroonilise B-hepatiidi (chronic hepatitis B - CHB) raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on kompenseeritud maksahaigus ja viiruse replikatsiooni tunnused, suurenenud ALAT aktiivsus ja histoloogiliselt kinnitatud maksapõletik ja/või fibroos (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Krooniline C-hepatiit

Täiskasvanud patsiendid

Pegasys on näidustatud kroonilise C-hepatiidi (chronic hepatitis C – CHC) raviks kompenseeritud maksahaigusega patsientidel kombinatsioonis teiste ravimitega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

C-hepatiidi viiruse (HCV) genotüübispetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.2 ja 5.1.

Lapsed alates 5 aasta vanusest:

Pegasys kombinatsioonis ribaviriiniga on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks varem ravi mittesaanud lastel ja noorukitel alates 5 aasta vanusest, kellel on HCV-RNA leid seerumis positiivne.

Kui otsustatakse ravi alustada lapseeas, on tähtis arvestada sellega, et kombinatsioonravi põhjustab kasvupeetust. Kasvupeetuse pöörduvus ei ole kindel. Ravi alustamise otsus tuleb teha individuaalselt (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ainult B- või C-hepatiidi ravimise kogemusega arst.

Tutvuge ka koos Pegasys’ega kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

C-hepatiidi korral tuleks monoteraapiat kaaluda ainult juhul, kui teised ravimid on vastunäidustatud.

Annustamine

Krooniline B-hepatiit – täiskasvanud patsiendid

Pegasys’e soovitatav annus ja ravi kestus on nii HBeAg-positiivse kui HBeAg-negatiivse kroonilise B- hepatiidi puhul 180 mikrogrammi üks kord nädalas 48 nädala jooksul, manustatuna naha alla kõhu- või reiepiirkonnas. Infot ravivastuse prognoositavate väärtuste kohta vaata lõik 5.1.

Krooniline C-hepatiit – varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annus on 180 mikrogrammi üks kord nädalas, manustatuna naha alla kõhu- või reiepiirkonnas. Pegasys`t kasutatakse kombinatsioonis suukaudse ribaviriiniga või monoteraapiana.

Pegasys`ega koos kasutatava ribaviriini annused on toodud tabelis 1.

Ribaviriini manustatakse koos toiduga.

Ravi kestus – kaksikravi Pegasys’e ja ribaviriiniga

Ribaviriiniga kombineeritud ravi kestus kroonilise C-hepatiidi korral sõltub viiruse genotüübist. HCV genotüübiga 1 nakatunud ja 4. nädalal määratava HCV RNA tasemega patsientide ravi peab ravieelsest vireemia tasemest olenemata kestma 48 nädalat.

24 nädalat kestvat ravi võib kaaluda patsientidel, kes on nakatunud

-genotüübiga 1 ja kellel on ravieelselt madal vireemia tase (LVL) (≤ 800 000 IU/ml) või

-genotüübiga 4

kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks ja püsivad 24. nädalal HCV RNA negatiivsetena. Kuid 24-nädalase ravi kestusega võib olla seotud suurem risk haiguse retsidiveerumiseks kui

48 nädalat kestva raviga (vt lõik 5.1). Nende patsientide ravi kestuse üle otsustades tuleb arvesse võtta kombinatsioonravi talutavust ja täiendavaid prognostilisi tegureid, nagu fibroosi raskusaste. Genotüübiga 1 nakatunud ja ravieelselt kõrge vireemia tasemega (HVL) (> 800 000 IU/ml) patsientidel, kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks ja püsivad 24. nädalal HCV RNA negatiivsetena, tuleb ravi kestuse lühendamist kaaluda veelgi suurema ettevaatusega, kuna vähesed olemasolevad andmed näitavad, et sellel võib olla märkimisväärselt negatiivne mõju püsivale viroloogilisele ravivastusele.

HCV genotüübiga 2 või 3 nakatunud patsiente, kellel on 4. nädalal määratav HCV RNA tase, tuleb ravieelsest vireemia tasemest olenemata ravida 24 nädalat. Vaid 16 nädalat kestvat ravi võib kaaluda genotüübiga 2 või 3 nakatunud ja ravieelselt madala vireemia tasemega (LVL) (≤ 800 000 IU/ml) valitud patsientidel, kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks ja püsivad HCV negatiivsed 16. nädalani. Üldiselt võib 16 nädalat kestev ravi olla seotud väiksema ravivastuse saavutamise võimalusega ja on seotud suurema riskiga retsidiivi tekkeks kui 24 nädalat kestev ravi (vt lõik 5.1). Nendel patsientidel tuleb standardse 24-nädalase ravi kestuse muutmisel arvesse võtta kombinatsioonravi talutavust ja täiendavate kliiniliste või prognostiliste faktorite (nagu fibroosi raskusaste) olemasolu. Genotüübiga 2 või 3 nakatunud ja ravieelselt kõrge vireemia tasemega (HVL) (> 800 000 IU/ml) patsientidel, kes muutuvad 4. nädalaks HCV RNA negatiivseteks, tuleb ravi kestuse

lühendamist kaaluda ettevaatusega, kuna sellel võib olla märkimisväärselt ebasoodne mõju püsivale viroloogilise ravivastusele (vt tabel 1).

Olemasolevad andmed genotüübiga 5 või 6 nakatunud patsientide kohta on vähesed; seetõttu soovitatakse 1000/1200 mg ribaviriiniga kombineeritud ravi 48 nädala jooksul.

Tabel 1: Soovitatud annused kombineeritud ravi korral HCV-ga patsientidel

Genotüüp

Pegasys’e annus

Ribaviriini annus

Ravi kestus

Genotüüp 1 LVL

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

24 nädalat või

+ RVR*

 

≥ 75 kg = 1200 mg

48 nädalat

Genotüüp 1 HVL

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

48 nädalat

+ RVR*

 

≥ 75 kg = 1200 mg

 

Genotüüp 1 +

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

24 nädalat või

RVR*

 

≥ 75 kg = 1200 mg

48 nädalat

Genotüüp 1 või 4

180 mikrogrammi

< 75 kg = 1000 mg

48 nädalat

ilma RVR*-ita

 

≥ 75 kg = 1200 mg

 

Genotüüp 2 või 3

180 mikrogrammi

800 mg

24 nädalat

ilma RVR**-ita

 

 

 

Genotüüp 2 või 3

180 mikrogrammi

800 mg(a)

16 nädalat(a) või

LVL + RVR**

 

 

24 nädalat

Genotüüp 2 või 3

180 mikrogrammi

800 mg

24 nädalat

HVL + RVR**

 

 

 

*RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal ja HCV RNA mittemääratav 24. nädalal;

**RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA negatiivne) 4. nädalal

LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL = > 800 000 IU/ml

(a) Praegu ei ole selge, kas ribaviriini suurem annus (nt 1000/1200 mg ööpäevas kehakaalu kohta) annab püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR) kõrgemaid tasemeid kui annus 800 mg ööpäevas, kui ravi kestust lühendatakse 16 nädalani.

Arvestades vajadust ravida uuesti ravile mittealluvaid ja retsidiveerunud haigusega patsiente on ravi kestuse 24 nädalalt 16 nädalani lühendamise lõplik kliiniline mõju teadmata.

Pegasys-monoteraapia soovitatav kestus on 48 nädalat.

Krooniline C-hepatiit – ravikogemusega täiskasvanud patsiendid

Pegasys’e soovitatav annus kombinatsioonis ribaviriiniga on 180 µg üks kord nädalas subkutaanselt. Patsientidele kehakaaluga < 75 kg ja ≥ 75 kg tuleb hoolimata genotüübist ribaviriini manustada vastavalt 1000 mg ja 1200 mg ööpäevas.

Patsiendid, kellel on 12. nädalal viirus määratav, peavad ravi lõpetama. Ravi soovitatav kestus kokku on 48 nädalat. Eelnevale peginterferooni ja ribaviriiniga ravile mittereageerinud viiruse 1. genotüübiga nakatunud patsientidel on ravi soovitatav kestus kokku 72 nädalat (vt lõik 5.1).

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga täiskasvanud patsiendid

Pegasys’e soovitatav annus, kui seda kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga, on 180 mikrogrammi üks kord nädalas, manustatuna naha alla 48 nädala jooksul. HCV 1. genotüübiga

nakatunud patsientidele, kes kaaluvad < 75 kg ja ≥ 75 kg, tuleb manustada vastavalt 1000 mg ja 1200 mg ribaviriini ööpäevas. Patsientidele, kes on nakatunud HCV muu kui 1. genotüübiga, tuleb manustada 800 mg ribaviriini ööpäevas. Ravi kestust alla 48 nädala ei ole piisavalt uuritud.

Ravi kestus, kui Pegasys’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimitega

Tutvuge ka koos Pegasys’ega kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Ravile mittereageerimise ja reageerimise prognoositavus Pegasys’e ja ribaviriini kaksikravi korral – varem ravi mittesaanud patsiendid

Püsiva ravivastuse prognostiliseks näitajaks on 12. nädalaks saavutatud varane viroloogiline vastus, mida defineeritakse 2 log vireemia taseme langusena või HCV-RNA taseme muutumisena mittemääratavaks (vt tabelid 2 ja 12).

Tabel 2: 12. nädalaks saavutatud viroloogilise vastuse prognostiline väärtus soovitatatud annustamisskeemi kasutamisel Pegasys’e kombineeritud ravi korral

Genotüüp

 

Negatiivne

 

 

Positiivne

 

 

Vastus

Püsiv

 

 

 

 

 

puudub 12.

ravivastus

Prognostiline

Vastus 12.

Püsiv

Prognostiline

 

nädalaks

puudub

väärtus

nädalaks

ravivastus

väärtus

Genotüüp 1

95%

58%

(N = 569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

Genotüübid 2 ja

 

 

100%

 

 

87%

3 (N = 96)

(3/3)

(81/93)

Negatiivne prognostiline väärtus püsiva ravivastuse saavutamise osas Pegasys’e monoteraapiat saanud patsientidel oli 98%.

Sarnast negatiivset prognostilist väärtust on täheldatud HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel, kes said Pegasys’t monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga (vastavalt 100% (130/130) või 98% (83/85)). Positiivseid prognostilisi väärtusi 45% (50/110) ja 70% (59/84) täheldati genotüüpide 1 ja 2/3 puhul HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel, kes said kombinatsioonravi.

Ravile reageerimise ja mittereageerimise prognoositavus Pegasys’e ja ribaviriini kaksikravi korral – ravikogemusega patsiendid

Ravile mittereageerinud patsientide puhul, keda raviti uuesti 48 või 72 nädala vältel, on tõestatud, et viiruse supressioon 12. nädalal (HCV RNA mittemääratavat taset defineeritakse kui < 50 IU/ml) prognoosib püsivat viroloogilist ravivastust. Tõenäosus, et kui 12. nädalaks ei ole saavutatud viiruse supressiooni, siis ei saavutata 48 või 72 nädalat kestva raviga püsivat viroloogilist ravivastust, on vastavalt 96% (380-st 363) ja 96% (339-st 324). Tõenäosus, et kui 12. nädalaks on saavutatud viiruse supressioon, siis saavutatakse 48 või 72 nädalat kestva raviga püsiv viroloogiline ravivastus, on vastavalt 35% (57-st 20) ja 57% (100-st 57).

Annuse korrigeerimine kõrvaltoimete tõttu täiskasvanud patsientidel

Üldine

Kui annuse korrigeerimine on vajalik mõõdukate või raskete kõrvaltoimete (kliinilised ja/või laboratoorsed) tõttu, piisab täiskasvanud patsientide puhul üldjuhul annuse esialgsest vähendamisest 135 mikrogrammini. Teatud juhtudel on vajalik annuse vähendamine 90 või 45 mikrogrammini. Annuse suurendamist esialgse või sellest väiksema annuseni võib kaaluda kõrvaltoime taandumisel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Hematoloogilised kõrvaltoimed (vt ka tabel 3)

Täiskasvanutel soovitatakse annuse vähendamist juhul, kui neutrofiilide arv on < 750/mm3. Patsientidel, kelle absoluutne neutrofiilide arv (Absolute Neutrophil Count – ANC) on < 500/mm3, tuleb ravi katkestada kuni ANC väärtused on taas > 1000/mm3. Ravi alustatakse uuesti annusega 90 mikrogrammi, samas neutrofiilide arvu jälgides. ANC väärtustel põhinevad annuse vähendamise juhised lastele on toodud tabelis 7.

Annuse vähendamine 90 mikrogrammini on soovitatav juhul, kui trombotsüütide arv on

< 50 000/mm3. Ravi soovitatakse lõpetada trombotsüütide arvu vähenemisel < 25 000/mm3.

Erisoovitused ravist tingitud aneemia raviks täiskasvanutel on järgmised: ribaviriini annust tuleb vähendada 600 milligrammini päevas (200 mg hommikul ja 400 mg õhtul) järgmistel juhtudel: (1) väljendunud kardiovaskulaarse haiguseta patsiendil langeb hemoglobiini tase < 10 g/dl ja ≥ 8,5 g/dl;

või (2) stabiilse kardiovaskulaarse haigusega patsiendil langeb hemoglobiini tase ≥ 2 g/dl võrra 4-nädalase ravi jooksul. Tagasipöördumist esialgse annuse juurde ei soovitata. Ribaviriin tuleb ära jätta järgmistel juhtudel: (1) väljendunud kardiovaskulaarse haiguseta patsiendil langeb hemoglobiini tase < 8,5 g/dl; (2) stabiilse kardiovaskulaarse haigusega patsiendil püsib hemoglobiini tase < 12 g/dl vaatamata 4-nädalasele ravile vähendatud annusega. Kui hemoglobiini tase on normaliseerunud, võib uuesti alustada ribaviriini manustamist annuses 600 milligrammi päevas; seda annust võib raviarsti korraldusel suurendada 800 milligrammini päevas. Tagasipöördumist esialgse annuse juurde ei soovitata.

Tabel 3: Annuse korrigeerimine kõrvaltoime tõttu (vt ka ülaltoodud teksti)

 

 

Ribaviriini

Ribaviriini

Pegasys`e

Pegasys`e

Kombineeritud

 

 

annuse

ärajätmine

annuse

ärajätmine

ravi

 

 

vähendamine

 

vähendamine

 

katkestamine

 

 

600 mg-ni

 

135/90/45 µg-ni

 

 

 

 

 

 

 

 

Absoluutne

 

 

< 750/mm3

< 500/mm3

 

neutrofiilide arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombotsüütide

 

 

< 50 000/mm3

 

< 25 000/mm3

arv

 

 

> 25 000/mm3

 

 

Hemoglobiin

< 10 g/dl ja

< 8,5 g/dl

 

 

 

-

südamehaigust

≥ 8,5 g/dl

 

 

 

 

 

ei kaasne

 

 

 

 

 

Hemoglobiin

langus ≥ 2 g/dl

< 12 g/dl

 

 

 

-

stabiilne

võrra 4 nädala

vaatamata

 

 

 

 

südamehaigus

jooksul

4-nädalasele

 

 

 

 

 

 

ravile

 

 

 

 

 

 

vähendatud

 

 

 

 

 

 

annusega

 

 

 

Ribaviriini talumatuse korral tuleb jätkata Pegasys-monoteraapiaga.

Maksafunktsioon

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel esineb sageli kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides. Pegasys`ega ravitud patsientidel (sh nendel, kes on saavutanud viroloogilise ravivastuse) on täheldatud ALAT aktiivsuse tõusu algväärtusega võrreldes.

Kroonilise C-hepatiidi kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel täheldati 8 patsiendil 451-st, kes said kombineeritud ravi, ALAT isoleeritud tõusu (≥ 10 x normivahemiku ülempiirist või ≥ 2 x algväärtusest patsientidel, kellel nimetatud näitaja oli ≥ 10 x normivahemiku ülempiirist), mis taandus ilma annust muutmata. Kui ALAT-i tõus on progresseeruv või püsiv, tuleb annust vähendada

135 mikrogrammini. Kui ALAT aktiivsuse tõusud on progresseeruvad vaatamata annuse vähendamisele või sellega kaasneb bilirubiinisisalduse suurenemine või maksafunktsiooni dekompensatsiooni tunnused, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4). ALAT väärtustel põhinevad annuse vähendamise juhised lastele on toodud tabelis 7.

Kroonilise B-hepatiidiga patsientidel on üsna tavaline ALAT aktiivsuse mööduv suurenemine, mis mõnikord ületab 10 korda normivahemiku ülempiiri ning võib peegeldada immuunkliirensit. Ravi ei tohi tavaliselt alustada, kui ALAT aktiivsus on > 10 korra kõrgem normivahemiku ülempiirist. Kaaluda tuleks ravi jätkamist koos maksafunktsiooni sagedasema kontrolliga ALAT aktiivsuse tõusu perioodidel. Kui Pegasys’e annust vähendatakse või ravi katkestatakse, võib ravi taasalustada pärast ALAT aktiivsuse langust (vt lõik 4.4).

Patsientide erigrupid

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole Pegasys-ravi alustamisel vaja soovitatud annust (180 mikrogrammi üks kord nädalas) korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav kasutada väiksemat annust 135 mikrogrammi üks kord nädalas (vt lõik 5.2). Vaatamata algannuse suurusele või neerupuudulikkuse raskusastmele tuleb ravi ajal patsiente jälgida ja kõrvaltoimete ilmnemisel ravimi annust vähendada.

Maksakahjustus

Kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel (nt Child-Pugh A) kasutatuna on Pegasys osutunud efektiivseks ja ohutuks. Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel (nt Child-Pugh B/C või verejooks söögitoru veenilaienditest) ei ole Pegasys`e kasutamist uuritud (vt lõik 4.3).

Child-Pugh klassifikatsioon jaotab patsiendid gruppidesse A, B ja C ehk "kerge", "mõõdukas" ja "raske" vastavalt punktisummale 5-6, 7-9 ja 10-15.

Modifitseeritud hindamismeetod

Parameeter

Raskusaste

Punktid

Entsefalopaatia

Puudub

 

Aste 1...2

 

Aste 3...4*

Astsiit

Puudub

 

Kerge

 

Mõõdukas

S-bilirubiin

< 2

(mg/dl)

2,0...3

 

> 3

SI ühik = mol/l

< 34

 

34...51

 

> 51

S-albumiin (g/dl)

> 3,5

 

3,5...2,8

 

< 2,8

INR

< 1,7

 

1,7...2,3

 

> 2,3

* raskusastmete jaotus autorite Trey, Burns ja Saunders järgi (1966)

Lapsed

Abiaine bensüülalkoholi sisalduse tõttu on Pegasys vastunäidustatud vastsündinutel ja kuni 3 aasta vanustel väikelastel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kroonilise C-hepatiidiga 5...17-aastastele lastele ja noorukitele, kelle kehapindala Body Surface Area - (BSA) on üle 0,7 m2, on Pegasys’e ja ribaviriini soovitatavad annused toodud tabelites 4 ja 5. Lastel on soovitatav kasutada Pegasys süstleid. Pegasys pen-süstlid ei võimalda nendel patsientidel annust vastavalt vajadusele kohandada. Patsiendid, kes alustavad ravi enne 18-aastaseks saamist, peavad kuni ravi lõpuni kasutama lastele ette nähtud annuseid.

Pegasys’t ei tohi kasutada lastel, kelle kehapindala (BSA) on alla 0,71 m2, kuna selle patsientide alarühma kohta andmed puuduvad.

Kehapindala (BSA) arvutamiseks on soovitatav kasutada Mostelleri valemit:

Ravi kestus

Kroonilise C-hepatiidiga lastel sõltub Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi kestus viiruse genotüübist. Viiruse genotüübiga 2 või 3 nakatunud patsientidel peab ravi kestma 24 nädalat, ükskõik millise muu genotüübiga nakatunud patsientidel 48 nädalat.

Patsiendid, kellel on esialgsele 24-nädalasele ravile vaatamata määratav HCV-RNA tase, peavad ravi katkestama, sest ravi jätkamisel ei ole tõenäoline saavutada püsivat viroloogilist ravivastust.

Tabel 4: Pegasys’e annustamissoovitused 5...17-aastastele lastele

Kehapindala vahemik (m2)

Nädalaannus (mikrogrammi)

0,71...0,74

0,75...1,08

1,09...1,51

>1,51

Kroonilise C-hepatiidiga 5...17-aastastel lastel ja noorukitel põhineb soovitatav ribaviriini annus patsiendi kehakaalul, sihtannuseks on 15 mg/kg/ööpäevas, mis manustatakse jaotatuna kaheks annuseks. Tabelis 5 on toodud 200 mg ribaviriini tablettide annustamissoovitused 23 kg või rohkem kaaluvatele lastele ja noorukitele. Patsiendid ja hooldajad ei tohi 200 mg tablette poolitada.

Tabel 5: Ribaviriini annustamissoovitused 5...17-aastastele lastele

Kehakaal kg

Ribaviriini ööpäevane annus

Ribaviriini tablettide arv

 

(ligikaudu

 

 

15 mg/kg/ööpäevas)

 

23...33

400 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

 

 

1 x 200 mg tablett pärast lõunat

34...46

600 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

 

 

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat

47...59

800 mg ööpäevas

2 x 200 mg tabletti enne lõunat

 

 

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat

60...74

1000 mg ööpäevas

2 x 200 mg tabletti enne lõunat

 

 

3 x 200 mg tabletti pärast lõunat

≥75

1200 mg ööpäevas

3 x 200 mg tabletti enne lõunat

 

 

3 x 200 mg tabletti pärast lõunat

Annuse kohandamine kõrvaltoimete tõttu lastel

 

Laste puhul on enne kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise või lõpetamise kaalumist annuse muutmiseks kuni kolm taset (vt tabel 6).

Tabel 6: Pegasys’e annuse muutmise soovitused lastel

Algannus

1. annuse

2. annuse

3. annuse

(μg)

vähendamise tase

vähendamise tase

vähendamise tase

 

(μg)

(μg)

(μg)

 

 

 

Kui tekivad kõrvaltoimed, mis võivad olla seotud Pegasys’e ja/või ribaviriini manustamisega, võib ühe või mõlema ravimi annust vähendada. Lisaks võib ära jätta ribaviriini või Pegasys’e pluss ribaviriini kombinatsioonravi. Tähtis on märkida, et ribaviriini ei tohi kunagi manustada monoteraapiana. Tabelis 7 on toodud lastele spetsiifilised annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete tõttu, millel on teadaolev seos Pegasys’e manustamisega. Kui ei ole teisiti märgitud, tuleb kõikide teiste kõrvaltoimete puhul järgida täiskasvanutele mõeldud soovitusi.

Tabel 7: Pegasys’e annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete tõttu lastel

Kõrvaltoime

Pegasys’e annuse muutmine

Neutropeenia

750...999 rakku/mm3: 1.-2. nädal – kohene 1. taseme annuse

 

korrigeerimine; 3.-48. nädal: annust mitte muuta.

 

500...749 rakku/mm3: 1.-2. nädal – katkestada ravimi manustamine kuni

 

väärtus on >750 rakku/mm3, seejärel jätkata ravimi manustamist pärast

 

1. taseme annuse korrigeerimist, hinnata kord nädalas järgmise kolme

 

nädala jooksul kontrollimaks, kas ANC on >750 rakku/mm3;

 

3.-48. nädal – kohene 1. taseme annuse korrigeerimine.

 

250...499 rakku/mm3: 1.-2. nädal – katkestada ravimi manustamine kuni

 

väärtus on >750 rakku/mm3, seejärel jätkata ravimi manustamist pärast

 

2. taseme annuse korrigeerimist; 3.-48. nädal - katkestada ravimi

 

manustamine kuni väärtus on >750 rakku/mm3, seejärel jätkata ravimi

 

manustamist pärast 1. taseme annuse korrigeerimist.

 

< 250 rakku/mm3 (või palavikuga neutropeenia) – lõpetada ravi.

 

 

Alaniinaminotransferaasi

Püsiv või süvenev aktiivsuse suurenemine ≥5 x, kuid <10 x üle

(ALAT) aktiivsuse

normivahemiku ülempiiri (ULN) – vähendada annust vastavalt

suurenemine

1. tasemele ning kontrollida kord nädalas ALAT taset veendumaks, et

 

see on stabiilne või väheneb.

 

ALT väärtused püsivalt ≥10 x ULN – lõpetada ravi.

 

 

Ribaviriinraviga seotud kõrvaltoimete, näiteks ravist tingitud aneemia korral vähendatakse lastel täisannust. Annuse vähendamise skeem on toodud tabelis 8.

Tabel 8: Ribaviriini annuse muutmise soovitused lastel

Täisannus

Üheastmeline annuse

 

(ligikaudu

muutmine (ligikaudu

 

15 mg/kg/ööpäevas)

7,5 mg/kg/ööpäevas)

Ribaviriini tablettide arv

400 mg ööpäevas

200 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

600 mg ööpäevas

400 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

1 x 200 mg tablett pärast lõunat

 

 

800 mg ööpäevas

400 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

1 x 200 mg tablett pärast lõunat

 

 

1000 mg ööpäevas

600 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat

 

 

1200 mg ööpäevas

600 mg ööpäevas

1 x 200 mg tablett enne lõunat

2 x 200 mg tabletti pärast lõunat.

 

 

Pegasys-ravi kasutamise kogemus HCV-ga nakatunud 3...5-aastastel või eelnevalt ebapiisava ravivastuse saavutanud lastel on piiratud. Puuduvad andmed HCV/HIV kaasuva infektsiooni või neerukahjustusega laste kohta.

Manustamisviis

Pegasys’t manustatakse kõhu- või reiepiirkonna naha alla. Pegasys’e ekspositsioon vähenes uuringutes, kus Pegasys’t manustati käsivarde (vt lõik 5.2).

Pegasys on ette nähtud manustamiseks patsiendi enda või hooldaja poolt. Igat pen-süstlit tohib kasutada ainult üks inimene ja see on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks.

Seda ravimit manustavatel inimestel, kes ei ole tervishoiutöötajad, on soovitatav läbida vastav väljaõpe. Patsient peab hoolikalt järgima ravimi karbis sisalduvaid „Juhiseid kasutajale“.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, alfainterferoonide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Autoimmuunhepatiit.

Maksafunktsiooni raske häire või dekompenseeritud maksatsirroos.

Anamneesis tõsine südamehaigus, sealhulgas ebastabiilne või ravile allumatu südamehaigus viimase 6 kuu jooksul (vt lõik 4.4).

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid, kellel on maksatsirroos ja Child-Pugh’ skoor ≥ 6, välja arvatud juhul, kui põhjuseks on ravimitest (nt atazanaviirist ja indinaviirist) tingitud indirektne hüperbilirubineemia.

Kombineerimine telbivudiiniga (vt lõik 4.5).

Vastsündinud ja kuni 3-aastased lapsed abiaine bensüülalkoholi sisalduse tõttu (bensüülalkohol vt lõik 4.4).

Lastel raske psühhiaatrilise haiguse, eriti raske depressiooni, suitsiidimõtete või -katsete esinemine praegu või kunagi varem.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühika ja kesknärvisüsteem (KNS): Pegasys-ravi ajal ja isegi peale ravi lõppu (peamiselt 6-kuu pikkusel ravile järgneval perioodil) on mõnedel patsientidel täheldatud raskekujulisi KNS-i kõrvaltoimeid, eriti depressiooni, suitsiidimõtteid ja -katseid. Alfainterferoonide kasutamisel täheldatud teisteks KNS-i häireteks on agressiivne käitumine (mis võib vahel olla teiste vastu suunatud nagu tapmismõtted), bipolaarsed häired, maania, segasus ja vaimse seisundi muutused. Kõiki patsiente tuleb hoolikalt jälgida, pidades silmas sümptomeid või märke psühhiaatrilistest kõrvaltoimetest. Psühhiaatriliste häirete sümptomite avaldumisel on ravimi määranud arstil vajalik, arvestades nende kõrvaltoimete potentsiaalset raskust, kaaluda vajadust adekvaatse terapeutilise sekkumise järele. Kui psühhiaatrilised sümptomid püsivad või süvenevad või täheldatakse suitsiidimõtteid, on soovitav Pegasys-ravi lõpetamine ning patsiendi jälgimine, vajadusel psühhiaatriline sekkumine.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid: Kui Pegasys-ravi osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

Pegasys’e kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kellel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi haigusi (vt lõik 4.3).

Aineid tarvitavad/kuritarvitavad patsiendid: HCV infektsiooniga patsientidel, kes on samaaegselt ainete (alkohol, kanep jms) tarbijad, on suurem risk psühhiaatriliste häirete või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete ägenemise tekkeks alfainterferoonravi ajal. Kui nendel patsientidel peetakse vajalikuks ravi alfainterferooniga, tuleb enne ravi alustamist hoolikalt hinnata kaasnevate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja muude ainete tarvitamise potentsiaali ning neid piisavalt ohjata. Vajadusel tuleb patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel kaaluda interdistsiplinaarset lähenemist, (sh psühhiaater või sõltuvushäirete spetsialist). Patsiente tuleb ravi ajal ja isegi pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete või ainete tarvitamise taasilmnemisel või tekkimisel on soovitatav varajane sekkumine.

Kasv ja areng (lapsed ja noorukid): Kuni 48 nädalat kestnud Pegasys’e pluss ribaviriini ravikuuri käigus esines 5...17-aastastel patsientidel sageli kehakaalu langust ja kasvupeetust (vt lõigud 4.8

ja 5.1).

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt ja iga juhtumit eraldi kaaluda võrreldes kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste leidudega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-Tähtis on arvestada sellega, et kombinatsioonravi põhjustas ravi ajal kasvupeetust, mille pöörduvus ei ole kindel.

-Seda riski tuleb kaaluda lapse haigustunnustega, nagu haiguse progresseerumise (eriti fibroosi) tunnused, kaasuvad haigused, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (nt HIV kaasuv infektsioon), samuti ravivastuse prognostiliste teguritega (HCV genotüüp ja vireemia tase).

Võimalusel tuleb last ravida pärast puberteediaegset kasvuspurti, et vähendada kasvupeetuse riski. Puuduvad andmed ravi pikaajalise mõju kohta sugulisele küpsemisele.

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Laboratoorsed uuringud enne ravi ja ravi ajal

Enne Pegasys-ravi alustamist on kõigil patsientidel soovitatav teha standardsed hematoloogilised ja biokeemilised laboratoorsed uuringud.

Järgnevalt on toodud soovituslikud algväärtused ravi alustamiseks:

-trombotsüütide arv 90 000/mm3;

-absoluutne neutrofiilide arv 1500/mm3;

-adekvaatselt kontrollitud kilpnäärme funktsioon (TSH ja T4).

Hematoloogilisi analüüse tuleb korrata 2 ja 4 nädala möödudes, biokeemilisi analüüse 4 nädala möödudes. Lisaanalüüse tuleb teha perioodiliselt ravi ajal (sh jälgida vere glükoosisisaldust).

Kliinilistes uuringutes seostati Pegasys-ravi nii vere valgeliblede arvu (WBC) kui absoluutse neutrofiilide arvu (ANC) vähenemisega, mis tavaliselt ilmnes kahe esimese ravinädala jooksul (vt lõik 4.8). Pärast 8 nädalat kestnud ravi täheldati harva nende väärtuste progresseeruvat vähenemist. ANC langus möödus annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel (vt lõik 4.2), enamik patsiente saavutas normiväärtused 8. nädalaks ja algväärtus taastus kõigil patsientidel pärast umbes 16 nädala möödumist.

Pegasys-ravi on seostatud trombotsüütide arvu vähenemisega, mille ravieelne tase taastus ravijärgsel jälgimisperioodil (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel võib vajalikuks osutuda annuse muutmine (vt lõik 4.2).

Kliinilistes uuringutes täheldati aneemiat (hemoglobiini tase < 10 g/dl) 15%-l kroonilise C-hepatiidiga patsientidest, kes said kombineeritud ravi Pegasys`e ja ribaviriiniga. Aneemia esinemissagedus sõltub ravi kestusest ja ribaviriini annusest (vt lõik 4.8). Aneemia tekke risk on suurem naispatsientidel.

Ettevaatlik peab olema Pegasys`e kasutamisel koos teiste potentsiaalselt müelosupressiivsete ravimitega.

Kirjanduse andmetel on pantsütopeenia (erütrotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine) ja luuüdi supressioon tekkinud 3...7 nädala jooksul pärast peginterferooni ja ribaviriini manustamist koos asatiopriiniga. Müelotoksilisus oli pöörduv 4...6 nädala jooksul pärast HCV-vastase ravi ja asatiopriini samaaegse kasutamise lõpetamist ning ei kordunud kumbagi ravi taasalustamisel üksinda (vt lõik 4.5).

Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi kasutamist kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes ei allunud eelnevale ravile, ei ole piisavalt uuritud patsientidel, kes katkestasid eelneva ravi

hematoloogiliste kõrvaltoimete tõttu. Arstid, kes kaaluvad nende patsientide ravi, peavad hoolega kaaluma korduva raviga seotud riske ja kasu.

Endokriinsüsteem

Alfainterferoonide (sh Pegasys`e) kasutamisel on kirjeldatud kilpnäärme talitluse häireid või olemasoleva kilpnäärmehaiguse süvenemist. Enne Pegasys-ravi alustamist tuleb kontrollida TSH ja T4 taset. Pegasys-ravi võib alustada/jätkata juhul, kui TSH tase püsib farmatseutiliste vahendite toimel normivahemikus. Ravi ajal tuleb TSH taset määrata juhul, kui patsiendil ilmnevad võimalikele kilpnäärmefunktsiooni häiretele viitavad kliinilised sümptomid (vt lõik 4.8). Pegasys’e kasutamisel on täheldatud hüpoglükeemia, hüperglükeemia ja suhkurtõve teket (vt lõik 4.8). Selliste haigusseisunditega patsiendid, kellel need seisundid ei ole raviga efektiivselt kontrollitavad, ei tohi alustada Pegasys’e monoteraapiat või Pegasys’e/ribaviriini kombinatsioonravi. Pegasys’e monoteraapia või Pegasys’e/ribaviriini kombinatsioonravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekivad ravi ajal nimetatud haigusseisundid, mis ei allu ravile.

Kardiovaskulaarsüsteem

Alfainterferoonide (sh Pegasys’e) kasutamisega on seostatud hüpertensiooni, supraventrikulaarsete arütmiate, südame paispuudulikkuse, rindkerevalu ja müokardiinfarkti teket. Olemasoleva südamehaigusega patsientidele soovitatakse enne Pegasys-ravi alustamist teha elektrokardiogramm. Kardiovaskulaarse seisundi halvenemise korral tuleb ravi katkestada või lõpetada. Kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib aneemia tõttu vajalikuks osutuda annuse vähendamine või ribaviriini ärajätmine (vt lõik 4.2).

Maksafunktsioon

Pegasys tuleb ära jätta patsientidel, kellel tekivad ravi ajal maksafunktsiooni dekompensatsiooni tunnused. Pegasys-ravi saavatel (sh viroloogilise ravivastusega) patsientidel on täheldatud ALAT aktiivsuse tõusu algväärtusega võrreldes. Kui ALAT aktiivsuse tõus on vaatamata annuse vähendamisele progresseeruv ja kliiniliselt oluline või sellega kaasneb direktse bilirubiini sisalduse suurenemine, tuleb ravi katkestada (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Erinevalt kroonilisest C-hepatiidist on kroonilise B-hepatiidi korral üsna tavaline haiguse ägenemine ravi ajal ning seda iseloomustab mööduv ja potentsiaalselt märkimisväärne seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine. Pegasys’e kliinilistes uuringutes HBV-ga patsientidel on maksaensüümi aktiivsuse märkimisväärse suurenemisega kaasnenud maksafunktsiooni teiste näitajate mõõdukad muutused ilma maksafunktsiooni dekompensatsiooni tunnusteta. Umbes pooltel juhtudel, kui maksaensüümi aktiivsus oli üle 10 korra kõrgem normivahemiku ülempiirist, vähendati Pegasys’e annust või katkestati ravi kuni maksaensüümi aktiivsuse languseni, samal ajal muud ravi ei muudetud. Kõigil juhtudel soovitati maksafunktsiooni sagedasemat jälgimist.

Ülitundlikkus

Alfainterferoonravi ajal on harva täheldatud raskekujulisi, ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (nt urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia). Sellisel juhul tuleb ravi katkestada ja alustada koheselt vastava raviga. Mööduva lööbe tõttu ei ole vaja ravi katkestada.

Autoimmuunhaigus

Alfainterferoon-ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud autoantikehade ja autoimmuunhaiguste teket. Autoimmuunhaigusele eelsoodumusega patsientide puhul võib see risk olla suurem. Autoimmuunhaigusele viitavate sümptomitega patsientidele tuleb teostada hoolikas läbivaatus ja hinnata uuesti interferoonravi jätkamisega kaasnevate riskide ja oodatava kasu suhet (vt ka lõigud 4.4 ja 4.8 Endokriinsüsteem).

Interferoonravi saanud kroonilise C-hepatiidiga patsientidel täheldati Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VHK sündroomi kahtlus, tuleb viirusevastane ravi katkestada ja kaaluda ravi alustamist kortikosteroididega (vt lõik 4.8).

Palavik/infektsioonid

Kuigi palavik võib olla seotud interferoonravi ajal sageli esineva gripitaolise sündroomiga, tuleb välja lülitada muud püsiva palaviku põhjused, eeskätt raskekujulised infektsioonid (nii bakteriaalsed, viirus- kui seeninfektsioonid), eriti neutropeeniaga patsientidel. Ravi ajal alfainterferoonidega (sh Pegasys’ega) on kirjeldatud raskekujuliste infektsioonide (bakteriaalsete, viirus- ja seennakkuste) ja sepsise teket. Viivitamatult tuleb alustada sobivat infektsioonivastast ravi ning kaaluda ravi katkestamist.

Silmakahjustused

Pegasys`e kasutamisel on harvadel juhtudel kirjeldatud retinopaatiat, sh reetina hemorraagiat, „puuvillalaike“, papilliödeemi, nägemisnärvi kahjustust ja silma võrkkesta arteri või veeni obstruktsiooni, mis võivad põhjustada nägemise kadu. Kõigil patsientidel tuleb enne ravi alustamist silmi kontrollida. Nägemise halvenemist või kadu kaebavatel patsientidel tuleb koheselt teostada põhjalik silmade kontroll. Eelneva silmahaigusega (nt diabeedist või hüpertensioonist põhjustatud retinopaatiaga) täiskasvanutel ja lastel tuleb Pegasys-ravi ajal perioodiliselt kontrollida silmi. Pegasys-ravi tuleb katkestada patsientidel, kellel ilmnevad või süvenevad nägemishäired.

Kopsukahjustused

Pegasys-ravi ajal on kirjeldatud düspnoe, kopsuinfiltraatide, pneumoonia ja pneumoniidi teket. Püsivate või ebaselge põhjusega kopsuinfiltraatide või kopsufunktsiooni häirete puhul tuleb ravi katkestada.

Naha kahjustus

Alfainterferoonide kasutamist on seostatud psoriaasi ja sarkoidoosi ägenemise või esilekutsumisega. Pegasys`t tuleb psoriaasi põdevatel patsientidel kasutada ettevaatlikult ning psoriaasikollete tekkimisel või progresseerumisel tuleb kaaluda ravi ärajätmist.

Transplantatsioon

Pegasys- ja ribaviriin-ravi ohutus ja efektiivsus maksatransplantaadiga ja teiste transplantaatidega patsientidel ei ole teada. Pegasys’e kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga on kirjeldatud maksa- ja neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni.

HIV-HCV kaasuv infektsioon

Palun tutvuge nende retroviirusevastaste ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega, mida on plaanis kasutada samaaegselt HCV raviga, et teada nendele preparaatidele omast toksilisust ja selle ravi ning võimalust koostoimete tekkeks Pegasys’ega, mida kasutatakse koos ribaviriiniga või ilma. Uuringus NR15961, kus patsiendid said samaaegselt stavudiini ja interferoonravi (koos ribaviriiniga või ilma), oli pankreatiidi ja/või laktatsidoosi esinemissagedus 3% (12/398).

HIV kaasuva infektsiooniga patsientidel, kes saavad kõrge aktiivsusega retroviirusevastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy – HAART), võib olla suurem oht laktatsidoosi tekkeks. Pegasys’e ja ribaviriini lisamisel HAART-ile on vajalik ettevaatus (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Kaasuva infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaugelearenenud maksatsirroos ja kes saavad HAART-i, võib samuti olla suurenenud maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja surma risk, kui nad saavad kombineeritud ravi ribaviriini ja interferoonidega (sh Pegasys). Kaasuva infektsiooniga tsirroosihaigetel esinevad ravieelsed näitajad, mis võivad olla seotud maksafunktsiooni dekompensatsiooniga, on seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine, hemoglobiinisisalduse vähenemine, alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine või trombotsüütide arvu langus ning ravi didanosiiniga (ddI).

Ribaviriini samaaegne kasutamine koos zidovudiiniga ei ole soovitatav aneemia suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.5).

Kaasuva infektsiooniga patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes (sh astsiit, entsefalopaatia, verejooks veenilaienditest, maksa sünteesifunktsiooni

häired; nt Child-Pugh skoor 7 või enam). Child-Pugh skoori võivad mõjutada raviga seotud tegurid (st indirektne hüperbilirubineemia, albumiinisisalduse langus) ning see ei pruugi olla tingimata seotud maksa dekompensatsiooniga. Maksa dekompensatsiooni tekkimisel tuleb ravi Pegasys’ega otsekohe lõpetada.

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidelt, kellel on CD4-rakkude arv alla 200 raku/ l, on saadud vähe andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta. Seetõttu peab madala CD4-rakkude arvuga patsiente ravima ettevaatusega.

Hammaste ja parodondi kahjustused

Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saavatel patsientidel on kirjeldatud hammaste ja parodondi kahjustusi, mis võivad viia hammaste kaotuseni. Lisaks võib pikaajalise Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi käigus tekkival suukuivusel olla hambaid ja suuõõne limaskesta kahjustav toime. Hambaid tuleb korralikult puhastada kaks korda päevas, samuti tuleb regulaarselt käia hambaarsti vastuvõtul. Lisaks võib mõnedel patsientidel tekkida oksendamine. Pärast oksendamist tuleb korralikult suud loputada

Peginterferooni pikaajaline kasutamine monoteraapiana säilitusravis (registreerimata kasutusala) Randomiseeritud kontrollitud USA uuringus (HALT-C), kus osalesid erineva raskusastme fibroosiga ravile mitteallunud HCV patsiendid ja uuriti Pegasys-monoteraapia 90 mikrogrammi/nädalas kasutamist 3,5 aasta vältel, ei täheldatud fibroosi progresseerumise kiiruse või sellega seotud kliiniliste tüsistuste olulist vähenemist.

Abiaine

Pegasys sisaldab bensüülalkoholi. Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele või vastsündinutele. Ravim võib imikutel ja kuni 3-aastastel lastel põhjustada toksilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

180 mikrogrammi Pegasys’e manustamisel tervetele meespatsientidele kord nädalas 4 nädala vältel ei ilmnenud toimet mefenütoiini, dapsooni, debrisokiini ja tolbutamiidi farmakokineetikale, mis näitab, et Pegasys ei mõjuta tsütokroom P450 isoensüümide 3A4, 2C9, 2C19 ja 2D6 metaboolset aktiivsust in vivo.

Samas uuringus täheldati teofülliini AUC (tsütokroom P450 1A2 aktiivsuse marker) 25% suurenemist, mis näitab, et Pegasys on tsütokroom P450 1A2 inhibiitor. Teofülliini ja Pegasys`e koosmanustamisel tuleb kontrollida teofülliini kontsentratsiooni seerumis ja vajadusel selle annust korrigeerida.

Koostoime teofülliini ja Pegasys`e vahel on tõenäoliselt maksimaalne pärast enam kui 4 nädalat kestnud ravi Pegasys`ega.

HCV monoinfektsiooniga patsiendid ja HBV monoinfektsiooniga patsiendid

Farmakokineetilises uuringus, kus 24 HCV patsienti said samaaegset metadooni säilitusravi (keskmine annus 95 mg; vahemik 30...150 mg), seostati Pegasys-ravi annuses 180 mikrogrammi s.c. üks kord nädalas 4 nädala vältel keskmise metadoonisisalduse 10...15% suurenemisega algväärtusest. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata; sellele vaatamata tuleb patsiente jälgida metadooni toksilisuse tunnuste ja sümptomite suhtes. Eriti metadooni suures annuses saavate patsientide puhul tuleb arvesse võtta QT-intervalli pikenemise riski.

Ribaviriin, millel on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi inhibeeriv toime, võib mõjutada asatiopriini metabolismi ja põhjustada 6-metüültioinosiinmonofosfaadi (6-MTIMP) kuhjumist, mida on seostatud müelotoksilisusega asatiopriiniga ravi saavatel patsientidel. Alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriini samaaegset manustamist koos asatiopriiniga tuleb vältida. Üksikjuhtudel, mil ribaviriini ja asatiopriini koosmanustamisest saadav kasu ületab võimalikud ohud, soovitatakse asatiopriini samaaegsel

manustamisel hoolikalt jälgida verepilti, et avastada müelotoksilisuse ilmingud; sellisel juhul tuleb nende ravimite kasutamine lõpetada (vt lõik 4.4).

III faasi kliiniliste uuringute farmakokineetika alauuringute tulemused ei näidanud farmakokineetilisi koostoimeid Pegasys’e ja lamivudiini vahel HBV-ga patsientidel või Pegasys’e ja ribaviriini vahel HCV-ga patsientidel.

Kliiniline uuring, mis hindas 600 mg ööpäevas telbivudiini kasutamist kombinatsioonis pegüleeritud alfa-2a-interferooniga subkutaanselt manustatud annuses 180 mikrogrammi üks kord nädalas HBV ravis näitas, et see kombinatsioon on seotud perifeerse neuropaatia suurenenud tekkeriskiga. Selle mehhanism on teadmata,seega võib kaasneda täiendav risk ka teiste interferoonide (pegüülitud või tavaliste) kasutamisel kombinatsioonis telbivudiiniga.. Pealegi on telbivudiini ja alfainterferooni (pegüleeritud või tavalise) kombinatsiooni kasulikkus praegu kindlaks tegemata. Seetõttu on vastunäidustatud Pegasys’e kombineerimine telbivudiiniga (vt lõik 4.3).

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid

Koostoimeid teiste ravimitega ei täheldatud 47 HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendil, kes osalesid 12-nädalases farmakokineetika alauuringus, mis hindas ribaviriini toimet mõnede nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (lamivudiini ja zidovudiini või stavudiini) intratsellulaarsele fosforüülimisele. Ent suure varieeruvuse tõttu olid usaldusvahemikud küllalt laiad. Nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite samaaegne manustamine ei mõjutanud ribaviriini plasmakontsentratsiooni.

Ribaviriini ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Didanosiini manustamisel koos ribaviriiniga suureneb in vitro didanosiini või tema aktiivse metaboliidi (dideoksüadenosiin 5’- trifosfaadi) ekspositsioon. Ribaviriini kasutamisel on teatatud surmaga lõppeva maksapuudulikkuse, samuti perifeerse neuropaatia, pankreatiidi ja sümptomaatilise hüperlakteemia/laktatsidoosi tekkest.

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on kirjeldatud juhul, kui zidovudiini kasutatakse osana HIV vastasest raviskeemist, kuigi selle täpne mehhanism vajab selgitamist. Ribaviriini kasutamine koos zidovudiiniga ei ole soovitatav aneemia suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.4). Kaaluda tuleb zidovudiini asendamist kombineeritud retroviirusevastases raviskeemis, kui see on juba kasutusele võetud. See on eriti tähtis patsientide puhul, kellel on anamneesis teadaolev zidovudiinist põhjustatud aneemia.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alfa-2a-peginterferooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed alfa-2a-interferooniga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Pegasys’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas alfa-2a-peginterferoon/metaboliidid erituvad rinnapiima. Kuna rinnapiimatoidul lastel võivad tekkida ravimiga seotud kõrvaltoimed, tuleb imetamine lõpetada enne ravi alustamist.

Fertiilsus

Puuduvad andmed alfa-2a-peginterferooni toime kohta naiste fertiilsusele. Alfa-2a-peginterferooni kasutamisel emastel ahvidel on täheldatud menstruaaltsükli pikenemist (vt lõik 5.3).

Kasutamine koos ribaviriiniga

Kõikidel ribaviriini saanud loomaliikidel on täheldatud märkimisväärset teratogeensust ja/või lootele surmavaid toimeid. Seetõttu on ravi ribaviriiniga rasedatele naistele vastunäidustatud. Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsiooni kasutavad naispatsiendid või seda kasutavate meespatsientide partnerid peavad pöörama äärmist tähelepanu rasestumisest hoidumisele. Fertiilses eas naispatsiendid peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast meetodit nii ravi ajal kui 4 kuud pärast ravi lõppu. Meespatsiendid või nende naispartnerid peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast meetodit nii ravi ajal kui 7 kuud pärast ravi lõppu. Palun tutvuge ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pegasys omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pearingluse, segasuse, unisuse või väsimuse tekkimisel tuleb hoiduda autojuhtimisest ja masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Krooniline C-hepatiit

Pegasys`e kasutamisel sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste on sarnased alfa-2a-interferooniga ravitud patsientide puhul teavitatud kõrvaltoimetega (vt tabel 9). Pegasys’e 180 mikrogrammi kasutamisel sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid enamasti kergekujulised või mõõdukad ning taandusid ilma annuse muutmise või ravi katkestamise vajaduseta.

Krooniline B-hepatiit

Kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid 48-nädalast ravi- ja 24-nädalast järelkontrolli perioodi, oli Pegasys’e ohutusprofiil kroonilise B-hepatiidi puhul sarnane kroonilise C-hepatiidi puhul täheldatuga. Peale palaviku oli enamiku kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus märgatavalt väiksem Pegasys-monoteraapiat saanud kroonilise B-hepatiidi kui HCV-infektsiooniga patsientidel (vt tabel 9). Kõrvaltoimeid esines 88% Pegasys-ravi saanud patsientidest võrreldes 53%-ga võrdlusravimi lamivudiini grupis, samal ajal kui tõsiseid kõrvaltoimeid esines neis uuringutes 6% Pegasys-ravi saanud ja 4% lamivudiinravi saanud patsientidest. Kõrvaltoimete või laboratoorsete kõrvalekallete tõttu lõpetas Pegasys-ravi 5% patsientidest ja lamivudiinravi alla 1% patsientidest. Ravi katkestamise sagedus maksatsirroosiga patsientidel oli sarnane teiste patsientidega kummaski ravigrupis.

Krooniline C-hepatiit eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel

Eelnevale ravile mittereageerinud patsientidel oli Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsiooni ohutusprofiil üldiselt sarnane varem ravi mittesaanud patsientidel täheldatule. Kliinilises uuringus patsientidel, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile pegüleeritud alfa-2b-interferoon/ribaviriiniga, mida kasutati 48 või 72 nädala vältel, oli kõrvaltoimete või laboratoorsete kõrvalekallete tõttu Pegasys- ja ribaviriinravi katkestamise sagedus vastavalt 6% ja 7% 48-nädala rühmades ning vastavalt 12% ja 13% 72-nädala rühmades. Sarnaselt oli maksatsirroosiga või maksatsirroosi eelstaadiumis patsientidel Pegasys- ja ribaviriinravi katkestamise sagedus suurem 72-nädala ravirühmades (13% ja 15%) kui 48-nädala rühmades (6% ja 6%). Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kes katkestasid eelneva ravi pegüleeritud alfa-2b-interferoon/ribaviriiniga hematoloogilise toksilisuse tõttu.

Ühes teises kliinilises uuringus raviti 48 nädala vältel ravile mittereageerinud patsiente, kellel oli kaugelearenenud fibroos või tsirroos (Ishaki skoor 3...6) ja trombotsüütide algarv 50 000/mm3. Uuringu esimese 20 nädala jooksul täheldatud laboratoorsed hematoloogilised kõrvalekalded olid aneemia (26% patsientidest oli hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl), neutropeenia (30%-l oli neutrofiilide absoluutarv < 750/mm3) ja trombotsütopeenia (13%-l oli trombotsüütide arv < 50 000/mm3) (vt lõik 4.4).

Kroonilise C-hepatiidi ja HIV kaasuv infektsioon

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel olid kliinilised kõrvaltoimed, mida kirjeldati Pegasys’e kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga, sarnased nendega, mida täheldati ainult HCV-infektsiooniga patsientidel. Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saavatel HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel on muid kõrvaltoimeid kirjeldatud esinemissagedusega ≥ 1% kuni ≤ 2%: hüperlaktatsideemia/laktatsidoos, gripp, kopsupõletik, meeleolu kõikumine, apaatia, kohin kõrvus, neelu-kõri valu, huulepõletik, omandatud lipodüstroofia ja kromatuuria. Pegasys-ravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+ rakkude arvu langus oli pöörduv pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Pegasys-ravil ei olnud märkimisväärset ebasoodsat mõju HIV vireemia kontrollile ravi ajal või jälgimisperioodil. Piiratud ohutusandmed on saadud kaasuva infektsiooniga patsientidelt

CD4+ rakkude arvuga < 200/ l.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 9 on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida on kirjeldatud Pegasys-monoteraapia kasutamisel kroonilise B- ja C-hepatiidiga patsientidel ning Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi puhul kroonilise C-hepatiidiga patsientidel. Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed on grupeeritud vastavalt esinemissagedusele järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Turuletulekujärgselt spontaanselt teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 9: Kliinilistes uuringutes ja müügiletuleku järgselt Pegasys-monoteraapia ajal HBV- või HCV-ga patsientidel või ribaviriiniga kombineeritud ravi ajal HCV-ga patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Esinemis-

 

 

 

 

 

 

sagedus

 

 

 

 

 

 

teadmata

Infektsioonid ja

 

Bronhiit, ülemiste

Pneumoonia,

Endokardiit,

 

Sepsis

infestatsioonid

 

hingamisteede

nahainfektsioon

väliskõrvapõletik

 

 

 

 

infektsioon, suuõõne

 

 

 

 

 

 

kandidoos, herpes

 

 

 

 

 

 

simplex, seen-,

 

 

 

 

 

 

viirus- ja

 

 

 

 

 

 

bakteriaalsed

 

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hea- ja

 

 

Maksakasvaja

 

 

 

pahaloomulised

 

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

Trombotsütopeenia,

 

Pantsütopeenia

Aplastiline

Isoleeritud

lümfisüsteemi

 

aneemia,

 

 

aneemia

erütrotsütaarne

häired

 

lümfadenopaatia

 

 

 

aplaasia

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Sarkoidoos,

Anafülaksia,

Idiopaatiline

Maksa- ja

häired

 

 

türeoidiit

süsteemne

või

neerutransplant

 

 

 

 

erütematoosne

trombotsütop

aadi äratõuke-

 

 

 

 

luupus,

eeniline

reaktsioon,

 

 

 

 

reumatoidartriit

purpur

Vogt-

 

 

 

 

 

 

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

Harada

 

 

 

 

 

 

sündroom

Endokriinsüstee

 

Hüpotüreoidism,

Diabeet

Diabeetiline

 

 

mi häired

 

hüpertüreodism

 

ketoatsidoos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Isutus

 

Dehüdratsioon

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Esinemis-

 

 

 

 

 

 

sagedus

 

 

 

 

 

 

teadmata

Psühhiaatrilised

Depressioon

Agressiivsus,

Suitsiidimõtted,

Suitsiid,

 

Maania,

häired

*, ärevus,

meeleolumuutused,

hallutsinatsiooni

psühhootiline

 

bipolaarsed

 

unetus*

emotsionaalsed

d

häire

 

häired,

 

 

häired, närvilisus,

 

 

 

tapmismõtted

 

 

libiido langus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu,

Minestus, migreen,

Perifeerne

Kooma, krambid,

 

Ajuisheemia

häired

pearinglus*,

mäluhäired, nõrkus,

neuropaatia

näonärvi halvatus

 

 

 

keskendumis

hüpesteesia,

 

 

 

 

 

raskused

hüperesteesia,

 

 

 

 

 

 

paresteesia, treemor,

 

 

 

 

 

 

maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

 

muutused,

 

 

 

 

 

 

hirmuunenäod,

 

 

 

 

 

 

somnolentsus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silma

 

Ähmane nägemine,

Reetina

Nägemisnärvi

Nägemise

Seroosne

kahjustused

 

silmavalu,

hemorraagia

neuropaatia,

kaotus

võrkkesta

 

 

silmapõletik,

 

papillödeem,

 

irdumus

 

 

kseroftalmia

 

reetina veresoonte

 

 

 

 

 

 

kahjustus,

 

 

 

 

 

 

retinopaatia, silma

 

 

 

 

 

 

sarvkesta haavand

 

 

Kõrva ja

 

Vertiigo, kõrvavalu

Kuulmiskadu

 

 

 

labürindi

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

Tahhükardia,

 

Müokardiinfarkt,

 

 

 

 

perifeersed tursed,

 

kongestiivne

 

 

 

 

südamepekslemine

 

südame-

 

 

 

 

 

 

puudulikkus,

 

 

 

 

 

 

kardiomüopaatia,

 

 

 

 

 

 

stenokardia,

 

 

 

 

 

 

arütmia, kodade

 

 

 

 

 

 

virvendus,

 

 

 

 

 

 

perikardiit,

 

 

 

 

 

 

supraventrikulaarn

 

 

 

 

 

 

e tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

Naha õhetus

Hüpertensioon

Ajuverejooks,

 

Perifeerne

häired

 

 

 

vaskuliit

 

isheemia

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Hingeldus,

Pingutusdüspnoe,

Vilisev

Interstitsiaalne

 

Pulmonaalne

rindkere ja

köha

ninaverejooks,

hingamine

pneumoniit (sh

 

arteriaalne

mediastiinumi

 

nasofarüngiit,

 

letaalse lõppega),

 

hüpertensioon§

häired

 

ninakõrvalkoobaste

 

kopsuemboolia

 

 

 

 

limaskesta turse,

 

 

 

 

 

 

ninalimaskesta turse,

 

 

 

 

 

 

nohu, kurguvalu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

Kõhulahtisu

Oksendamine,

Seedetrakti

Peptiline haavand,

 

Isheemiline

häired

s*,

düspepsia,

verejooks

pankreatiit

 

koliit, keele

 

iiveldus*,

düsfaagia,

 

 

 

pigmentatsioon

 

kõhuvalu*

suuhaavandid,

 

 

 

 

 

 

igemete veritsemine,

 

 

 

 

 

 

glossiit, stomatiit,

 

 

 

 

 

 

kõhupuhitus,

 

 

 

 

 

 

suukuivus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja

 

 

Maksafunktsioo

Maksapuudulikku

 

 

sapiteede häired

 

 

ni häired

s, kolangiit,

 

 

 

 

 

 

rasvmaks

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Esinemis-

 

 

 

 

 

 

sagedus

 

 

 

 

 

 

teadmata

Naha ja

Alopeetsia,

Psoriaas, urtikaaria,

 

 

Stevens-

 

nahaaluskoe

dermatiit,

ekseem, lööve,

 

 

Johnsoni

 

kahjustused

sügelus,

suurenenud

 

 

sündroom,

 

 

naha kuivus

higistamine,

 

 

toksiline

 

 

 

nahakahjustus,

 

 

epidermise

 

 

 

valgustundlikkus-

 

 

nekrolüüs,

 

 

 

reaktsioon, öine

 

 

angioödeem,

 

 

 

higistamine

 

 

multiformne

 

 

 

 

 

 

erüteem

 

Lihas-skeleti ja

Lihasvalu,

Seljavalu, artriit,

 

Müosiit

 

Rabdomüolüüs

sidekoe

liigesvalu

lihasnõrkus, luuvalu,

 

 

 

 

kahjustused

 

kaelavalu, lihas-

 

 

 

 

 

 

skeleti valu,

 

 

 

 

 

 

lihaskrambid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

Neerupuudulikkus

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

Impotentsus

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Palavik,

Valu rindkeres,

 

 

 

 

manustamiskoha

külmavärina

gripilaadne haigus,

 

 

 

 

reaktsioonid

d*, valu*,

halb enesetunne,

 

 

 

 

 

asteenia,

letargia, kuumahood,

 

 

 

 

 

väsimus,

janu

 

 

 

 

 

süstekoha

 

 

 

 

 

 

reaktsioon*,

 

 

 

 

 

 

ärritatavus*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuringud

 

Kaalulangus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

 

Ravimi

 

 

mürgistus ja

 

 

 

üleannustamine

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

 

* Neid kõrvaltoimeid esines sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10) Pegasys-monoteraapiat saanud kroonilise B-hepatiidiga patsientidel § Interferooni preparaatide klassiefekt, vt „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon” allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Laboratoorsed väärtused

Pegasys-ravi seostati järgmiste kõrvalekalletega laboratoorsetes analüüsides: ALAT aktiivsuse suurenemine, bilirubiinisisalduse suurenemine, elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpokaltseemia, hüpofosfateemia), hüperglükeemia, hüpoglükeemia ja triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4). Nii Pegasys’e monoteraapia puhul kui ka ribaviiriniga kombineeritud ravi kasutamisel tekkis kuni 2% patsientidest selline ALAT aktiivsuse tõus, mis viis annuse muutmise või ravi katkestamiseni.

Pegasys-ravi seostati hematoloogiliste väärtuste langusega (leukopeenia, neutropeenia, lümfopeenia, trombotsütopeenia ja hemoglobiinisisaldus), mis üldjuhul taandusid annuse muutmisel; ravieelsed väärtused taastusid 4...8 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Mõõdukat (ANC: 0,749...0,5 x 109/l) ja raskekujulist (ANC: < 0,5 x 109/l) neutropeeniat täheldati vastavalt 24%-l (216/887) ja 5%-l (41/887) patsientidest, kes said 48 nädala vältel 180 mikrogrammi Pegasys’t ja 1000/12000 milligrammi ribaviriini.

Interferoonivastased antikehad

1...5% Pegasys-ravi saanud patsientidest tekkisid neutraliseerivad interferoonivastased antikehad. Nagu ka teiste interferoonide puhul, täheldati neutraliseerivate antikehade suuremat esinemissagedust kroonilise B-hepatiidi puhul. Samas ei olnud see kummagi haiguse puhul korrelatsioonis ravivastuse puudumisega.

Kilpnäärme funktsioon

Pegasys-ravi seostati kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsete näitajate kliiniliselt oluliste kõrvalekalletega, mis vajasid arstlikku sekkumist (vt lõik 4.4). Selliste muutuste esinemissagedus (4,9%) oli Pegasys’t/ribaviriini (NV15801) saavatel patsientidel sarnane teisi interferoone saanud patsientidega.

Laboratoorsed väärtused HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel

Kuigi hematoloogilist toksilisust neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia kujul esines sagedamini HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel, taandus enamik juhtudest annuse muutmise ja kasvufaktorite kasutamise järgselt; vajadus ravi enneaegse lõpetamise järele tekkis harva. ANC langust alla 500 rakku/mm3 täheldati 13% ja 11% patsientidest, kes said vastavalt Pegasys-monoteraapiat ja kombinatsioonravi. Trombotsüütide arvu langust alla 50 000/mm3 täheldati 10% ja 8% patsientidest, kes said vastavalt Pegasys-monoteraapiat ja kombinatsioonravi. Aneemiat (hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl) kirjeldati 7% ja 14% patsientidest, kes said vastavalt Pegasys-monoteraapiat või kombinatsioonravi.

Lapsed

Krooniline C-hepatiit

Kliinilises uuringus, kus osales 114 last (vanuses 5...17 aastat), kes said raviks Pegasys’t monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga (vt lõik 5.1), oli vaja annust muuta ligikaudu ühel kolmandikul patsientidest, kõige sagedamini neutropeenia ja aneemia tõttu. Üldiselt oli lastel täheldatud ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Laste uuringus olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed kuni 48 nädala jooksul Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saanud patsientidel gripitaoline haigus (91%), peavalu (64%), seedetrakti häire (56%) ja süstekoha reaktsioon (45%). Selles ravirühmas (n=55) teatatud kõrvaltoimete täielik loetelu on toodud tabelis 10. Seitse patsienti, kes said 48 nädala jooksul kombinatsioonravi Pegasys’e ja ribaviriiniga, katkestasid ravi ohutuskaalutlustel (depressioon, kõrvalekalded psühhiaatrilisel hindamisel, mööduv pimedus, võrkkesta eksudaadid, hüperglükeemia, I tüüpi diabeet ja aneemia). Enamus uuringus teatatud kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusega. Tõsistest kõrvaltoimetest teatati kahel Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi rühma patsientidest (hüperglükeemia ja koletsüstektoomia).

Tabel 10: Uuringus NV17424 Pegasys’t ja ribaviriini saanud HCV-infektsiooniga lastel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga sage

Sage

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Infektsioosne mononukleoos,

 

 

streptokokkfarüngiit, gripp,

 

 

viiruslik gastroenteriit, kandidaas,

 

 

gastroenteriit, hambaabstsess,

 

 

odraiva, kuseteede infektsioon,

 

 

nasofarüngiit

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Söögiisu vähenemine

Hüperglükeemia, I tüüpi diabeet

Psühhiaatrilised häired

Unetus

Depressioon, ärevus,

 

 

hallutsinatsioonid, käitumishäired,

 

 

agressiivsus, raev,

 

 

tähelepanudefitsiit /

 

 

hüperaktiivsushäire

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Pearinglus, tähelepanuhäire,

 

 

migreen

Silma kahjustused

 

Mööduv pimedus, võrkkesta

 

 

eksudaadid, nägemishäired,

 

 

silmaärritus, silmavalu, silma

 

 

sügelus

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Kõrvavalu

Respiratoorsed, rindkere ja

 

Hingeldus, ninaverejooks

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Seedetrakti häire

Ülakõhuvalu, stomatiit, iiveldus,

 

 

aftoosne stomatiit, suuõõne

 

 

kahjustus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lööve, sügelus, alopeetsia

Näo turse, ravimlööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Skeletilihaste valu

Seljavalu, jäsemevalu

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Düsuuria, uriinipidamatus,

 

 

kuseteede häire

Reproduktiivse süsteemi ja

 

Tupeeritus

rinnanäärme häired

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

Gripitaoline haigus, süstekoha

Palavik, veresoone punktsioonikoha

reaktsioonid

reaktsioon, ärrituvus, väsimus

verevalum, valu

 

 

 

Uuringud

 

Kõrvalekalded psühhiaatrilisel

 

 

hindamisel

Kirurgilised ja meditsiinilised

 

Hamba ekstraktsioon,

protseduurid

 

koletsüstektoomia

Sotsiaalsed tingimused

 

Õpiraskused

 

 

 

Lastel täheldati kasvupeetust (vt lõik 4.4). Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi saanud lastel ilmnes kaalu- ja kasvuiibe aeglustumine pärast 48 ravinädalat ravieelse kaalu- ja kasvuiibega võrreldes. Ravi jooksul vähenes laste kaalu- ja kasvuiive eakohaste normväärtustega võrreldes. Ravijärgse kaheaastase järelkontrolli lõppedes olid enamikel lastel kaalu- ja kasvukõveratel taastunud ravieelsed väärtused (keskmine kehakaalu protsentiil oli ravieelselt 64% ja kaks aastat pärast ravi 60%; keskmine kasvuprotsentiil oli ravieelselt 54% ja kaks aastat pärast ravi 56%). Ravi lõppedes oli 43%-l lastest kehakaal kaalukõveral normaalsest 15 või enam protsentiili madalam ja 25%-l (13/53) lastest kasv kasvukõveral normaalsest 15 või enam protsentiili madalam. Kaks aastat pärast ravi püsis 16% (6/38) laste kehakaal ravieelse kaalukõveraga võrreldes 15 või enam protsentiili madalam ning 11% (4/38) laste kasv ravieelse kasvukõveraga võrreldes 15 või enam protsentiili madalam.

55% (21/38) esialgse uuringu lõpetanud uuritavatest liitus pikaajalise järelkontrolliga, mis kestis kuni 6 aastat pärast ravi. Uuring näitas, et 2 aastat pärast ravi täheldatud ravijärgne kasvu taastumine püsis 6 aastat pärast ravi. Üksikud uuritavad, kellel kasv oli 2 aastat pärast ravi ravieelse kasvukõveraga

võrreldes üle 15 protsentiili madalam, olid 6 aastat pärast ravi saavutanud ravieelsega võrreldavad protsentiilid kasvukõveral või oli tuvastatud raviga mitteseotud põhjuslik tegur.

Olemasolevaid andmeid ei ole piisavalt tegemaks järeldust, et Pegasys-ravist tingitud kasvupeetus on alati pöörduv.

Laboratoorsed väärtused

Hemoglobiinisisalduse, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu languse korral võib olla vaja annust vähendada või ravi püsivalt lõpetada (vt tabelid 3 ja 7). Enamus kliinilise uuringu jooksul täheldatud laboratoorsetest kõrvalekalletest normaliseerusid varsti pärast ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kirjeldatud on üleannustamise juhtusid, kus ravimit manustati kahel järjestikusel päeval (nädalase intervalli asemel) kuni iga päev ühe nädala vältel (st 1260 mikrogrammi nädalas). Ühelgi neist patsientidest ei tekkinud ebatavalisi, tõsiseid ega ravi limiteerivaid kõrvaltoimeid. Kliinilistes uuringutes on neerurakulise kartsinoomi ja kroonilise müeloidse leukeemia korral manustatud vastavalt kuni 540 ja 630 mikrogrammi nädalas. Ravi limiteerivad mürgistusnähud olid iseloomulikud interferoonravile – väsimus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, neutropeenia ja trombotsütopeenia.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunstimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB11.

Toimemehhanism

PEG reagendi (bis-monometoksüpolüetüleenglükooli) konjugatsioonil alfa-2a-interferooniga moodustub pegüleeritud alfa-2a-interferoon (Pegasys). Pegasys`el on alfa-2a-interferoonile iseloomulik in vitro viirusevastane ja antiproliferatiivne toime.

Alfa-2a-interferoon on konjugeeritud bis-[monometoksüpolüetüleenglükooliga], asenduse suhe üks mool polümeeri ühe mooli valgu kohta. Keskmine molekulmass on ligikaudu 60 000, millest valguline osa moodustab ligikaudu 20 000.

Farmakodünaamilised toimed

180 mikrogrammi Pegasys’t saavatel ja ravile reageerivatel C-hepatiidiga patsientidel on HCV RNA taseme langus kahefaasiline. Esimene faas hõlmab 24...36 tundi pärast esimese annuse manustamist ja teine faas järgmised 4...16 tundi patsientidel, kes saavutavad püsiva ravivastuse. Ribaviriinil ei ole olulist mõju viiruse esialgsele kineetikale esimese 4...6 nädala jooksul ribaviriini ja pegüleeritud alfa-2a- või alfainterferooni kombinatsioonravi saavatel patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Krooniline B-hepatiit

Ravivastuse prognoositavus

Pegasys’e 9 kliinilise uuringu patsienditasandi andmete metaanalüüs (n=1423) CHB HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel näitas, et HBsAg ja HBV DNA tase

12. ravinädalal prognoosivad teatud genotüüpide puhul lõplikku ravitulemust 24. nädalal pärast ravi. Nende biomarkerite töökarakteristikud on toodud tabelis 11. Ei ole tuvastatud ühtegi piirväärtusega individuaalset biomarkerit, mis optimeeriks kõiki töökarakteristikuid (negatiivne prognostiline väärtus [NPV], sensitiivsus, spetsiifilisus) ja praktilisi karakteristikuid (lihtsus, mugavus). Ravi varajast katkestamist tuleb hinnata kindla kliinilise situatsiooni kontekstis.

HBeAg-positiivsetel HBV B- või C-genotüübi infektsiooniga patsientidel on HBsAg > 20 000 RÜ/ml või HBV DNA > 8 log10 RÜ/ml 12. nädalal pärast ravi alustamist seotud suure tõenäosusega, et

24. nädalaks pärast ravi ei saavutata HBeAg serokonversiooni ja HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml (NPV > 90%). HBV A- ja D-genotüübi puhul oli alarühma suurus analüüsimiseks ebapiisav.

HBeAg-negatiivsetel HBV D-genotüübi infektsiooniga patsientidel on HBsAg > 20 000 RÜ/ml või HBV DNA > 6,5 log10 RÜ/ml 12. nädalal pärast ravi alustamist seotud suure tõenäosusega, et

24. nädalaks pärast ravi ei saavutata HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml ja ALAT väärtuste normaliseerumist. HBV A-genotüübi puhul oli alarühma suurus analüüsimiseks ebapiisav. HBeAg-negatiivsetel HBV B- või C-genotüübi infektsiooniga patsientidel ei ole tuvastatud ühtegi vastavat biomarkerit.

Arvesse võib võtta teisi kirjanduses avaldatud raviaegseid biomarkereid, mis prognoosivad Pegasys-ravi lõpptulemust.

Tabel 11: Individuaalsete biomarkerite karakteristika 12. ravinädalal CHB HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel vastavalt genotüübile

Genotüüp

Piirväärtus (RÜ/ml)

NPV

Sensitiivsus

Spetsiifilisus

 

HBeAg-positiivne(a)

 

 

B

HBsAg > 20 000

0,93

0,96

0,23

HBV DNA > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNA > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg-negatiivne(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNA > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negatiivne prognostiline väärtus; Tundlikkus = ravile allunud patsientide %, kes ei vastanud ravi lõpetamise kriteeriumile; Spetsiifilisus = ravile mitte allunud patsientide %, kes vastasid ravi lõpetamise kriteeriumile

(a) HBeAg-positiivsetel patsientidel defineeriti ravivastust kui HBeAg serokonversiooni (HBeAg kadumine ja anti-HBe leid) + HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml 6 kuud pärast ravi ning HBeAg-negatiivsetel patsientidel defineeriti ravivastust kui HBV DNA taset < 2000 RÜ/ml + ALAT väärtuste normaliseerumist 6 kuud pärast ravi.

Kõikidesse kliinilistesse uuringutesse kaasati kroonilise B-hepatiidiga patsiendid, kellel esines HBV DNA järgi mõõdetud aktiivne viiruse replikatsioon, suurenenud ALAT aktiivsus ja kroonilisele hepatiidile vastav maksabiopsia leid. Uuringusse WV16240 kaasati patsiendid, kes olid HBeAg-positiivsed, samal ajal kui uuringusse WV16241 kaasati patsiendid, kes olid HBeAg-negatiivsed ja anti-HBe-positiivsed. Mõlemas uuringus oli ravi kestus 48 nädalat ja ravivaba järelkontrolli kestus 24 nädalat. Mõlemas uuringus võrreldi Pegasys’e + platseebo kasutamist Pegasys’e + lamivudiini ja ainult lamivudiini kasutamisega. HBV-HIV kaasuva infektsiooniga patsiente neis kliinilistes uuringutes ei osalenud.

Tabelis 12 on toodud kahe uuringu järelkontrolli perioodi lõpus täheldatud ravivastuse sagedused. Uuringus WV16240 olid esmased efektiivsuse tulemusnäitajad HBeAg serokonversioon ja HBV-DNA

tase alla 105 koopia/ml. Uuringus WV16241 olid esmased efektiivsuse tulemusnäitajad ALAT aktiivsuse normaliseerumine ja HBV-DNA tase alla 2 x 104 koopia/ml. HBV DNA taset mõõdeti COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR testi abil (määratavuse piir 200 koopiat/ml).

Kokku 21%-l patsientidest (283/1351) oli kaugelearenenud fibroos või tsirroos, 6%-l (85/1351) oli tsirroos. Ravile reageerimise osas ei olnud erinevust nende patsientide ja ilma kaugelearenenud fibroosi või tsirroosita patsientide vahel.

Tabel 12: Seroloogiline, viroloogiline ja biokeemiline ravivastus kroonilise B-hepatiidi puhul

 

 

HBeAg-positiivsed

HBeAg-negatiivsed / anti-HBe-positiivsed

 

 

Uuring WV16240

 

 

Uuring WV16241

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravivastus

Pegasys

Pegasys

Lamivudiin

Pegasys

Pegasys

Lamivudiin

e näitaja

180 g

180 g

100 mg

180 g

180 g

100 mg

 

ja

ja

 

ja

ja

 

 

platseebo

lamivudiin

 

platseebo

lamivudiin

 

 

 

100 mg

(N = 272)

 

100 mg

(N = 181)

 

(N = 271)

(N = 271)

(N = 177)

(N = 179)

HBeAg

32% #

27%

19%

N/A

N/A

N/A

sero-

 

 

 

 

 

 

konversioon

 

 

 

 

 

 

HBV DNA

32% #

34%

22%

43% #

44%

29%

vastus *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

41% #

39%

28%

59% #

60%

44%

aktiivsuse

 

 

 

 

 

 

normali-

 

 

 

 

 

 

seerumine

 

 

 

 

 

 

HBsAg

3% #

3%

0%

3%

2%

0%

sero-

 

 

 

 

 

 

konversioon

 

 

 

 

 

 

*HBeAg-positiivsed patsiendid: HBV DNA < 105 koopiat/ml

HBeAg-negatiivsed / anti-HBe-positiivsed patsiendid: HBV DNA < 2 x 104 koopiat/ml

#p-väärtus (vs. lamivudiin) < 0,01 (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test)

Histoloogiline ravivastus oli sarnane mõlema uuringu kolmes ravigrupis; samas oli patsientidel, kellel esines 24 nädalat pärast ravi lõppu püsiv ravivastus, oluliselt suurem tõenäosus ka histoloogilise paranemise ilmnemiseks.

Kõik III faasi uuringud lõpetanud patsiendid olid sobilikud liituma pikaajalise järelkontrolli uuringuga (WV16866). 48%-l (73/153) uuringus WV16240 osalenud patsientidest, kes said Pegasys- monoteraapiat ja liitusid pikaajalise järelkontrolli uuringuga, püsis HBeAg serokonversioon 12 kuud pärast ravi lõppu. Uuringus WV16241 Pegasys-monoteraapiat saanud patsientidel oli HBV DNA reageerimise ja ALAT aktiivsuse normaliseerumise sagedus 12 kuud pärast ravi lõppu vastavalt 42% (41/97) ja 59% (58/99).

Krooniline C-hepatiit

Ravivastuse prognoositavus

Vt lõik 4.2, tabel 2.

Ravitoime sõltuvus annusest monoteraapia puhul

90 mikrogrammi ja 180 mikrogrammi annuse otsesel võrdlemisel oli viimane annus tõhusam püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamisel tsirroosiga patsientidel, samas saavutati tsirroosita patsientidel teostatud uuringus 135 mikrogrammi ja 180 mikrogrammi annuse võrdlemisel väga sarnased tulemused.

Kinnitavad kliinilised uuringud varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel

Kõikidesse kliinilistesse uuringutesse kaasati varem interferoonravi mittesaanud kroonilise C- hepatiidiga patsiendid, kelle haigus oli kinnitatud määratava HCV-RNA tasemega seerumis, ALAT aktiivsuse tõusuga seerumis (välja arvatud uuring NR16071) ja maksabiopsial saadud kroonilise hepatiidi leiuga. Uuringusse NV15495 kaasati ainult histoloogiliselt kinnitatud maksatsirroosi diagnoosiga patsiendid (ligikaudu 80%) või tsirroosiks ülemineva hepatiidi staadiumis patsiendid (ligikaudu 20%). Uuringus NR15961 osalesid ainult HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid (vt tabel 21). Neil patsientidel oli stabiilne HIV-infektsioon ja keskmine CD4 T-rakkude arv umbes

500 rakku/ l.

Ainult HCV-infektsiooniga patsientide ja HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientide raviskeeme, ravi kestust ja uuringute tulemusi vt tabelitest 13, 14, 15 ja 21.Viroloogilist ravivastust defineeritakse

kui HCV-RNA mittemääratavat taset COBAS AMPLICOR HCV testi 2.0 versiooni abil (määratavuse piir 100 koopiat/ml, mis vastab 50 rahvusvahelisele ühikule/ml) ja püsivat vastust ühe negatiivse analüüsitulemusena ligikaudu 6 kuud pärast ravi lõpetamist.

Tabel 13: Viroloogiline ravivastus HCV-ga patsientidel

 

 

Pegasys-monoteraapia

 

Pegasys´e kombineeritud ravi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsirroosita ja

Tsirroosiga

Tsirroosita ja tsirroosiga

 

tsirroosiga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuring

Uuring NV15495

Uuring

Uuring NV15801

 

NV15496+NV15497+

 

 

 

NV15942

 

 

 

NV15801

 

 

 

 

 

 

 

Pegasys

Alfa-2a-

Pegasys

 

Alfa-2a-

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b-

 

180 µg

interferoon

180 µg

 

interferoon

180 µg

180 µg

interferoon

 

 

6 MIU/3

 

 

3 MIU

 

 

3 MIU

 

 

MIU

 

 

 

ja

ja

ja

 

 

ja

 

 

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

 

3 MIU

 

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

(N =

(N = 478)

(N =

 

(N = 88)

(N = 436)

(N = 453)

(N = 444)

 

701)

48 nädalat

87)

 

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

 

 

 

 

 

 

 

 

nädalat

 

nädalat

 

 

 

 

 

Vastus

55 –

22 – 28%

44%

 

14%

68%

69%

52%

ravi

 

69%

 

 

 

 

 

 

 

lõppedes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine

28 –

11 – 19%

30%*

 

8%*

63%

54%**

45%**

püsiv

 

39%

 

 

 

 

 

 

 

ravivastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Erinevuse 95% usaldusintervall: 11%…33% p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi põhjal) = 0,001

**Erinevuse 95% usaldusintervall: 3%…16% p-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi põhjal) = 0,003

Viroloogilised vastused Pegasys`e/ribaviriini kombineeritud ravi saanud HCV-infektsiooniga patsientidel viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi ning viirusgenotüübi, ravieelse vireemia taseme ja 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse järgi on toodud vastavalt tabelis 14 ja tabelis 15. Genotüübi, ravieelse vireemia taseme ja 4. nädalaks saavutatud viroloogilise ravivastuse järgi soovitatud raviskeemide aluseks on uuringu NV15942 tulemused (vt tabelid 1, 14 ja 15). Raviskeemide erinevused ei olenenud üldiselt maksatsirroosi olemasolust/puudumisest, mistõttu ei sõltu ravisoovitused 1., 2. või 3. genotüübi puhul sellest ravieelsest näitajast.

Tabel 14: Püsiv viroloogiline ravivastus viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi pärast kombineeritud ravi Pegasys`e ja ribaviriiniga HCV-ga patsientidel

 

 

 

 

Uuring NV15942

 

 

 

Uuring NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b-

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

180 µg

180 µg

interferoon

 

 

ja

 

ja

 

ja

 

ja

 

ja

3 MIU

 

 

 

 

 

 

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200

 

24 nädalat

24 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

mg

 

48 nädalat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 1

29%

 

42%

(49/118)*

41%

 

52%

(142/271)*

45%

(134/298)

36%

Madal vireemia

(29/101)

52%

(37/71)

(102/250)*

65%

(55/85)

53%

(61/115)

(103/285)

tase

41%

(21/51)

26%

(12/47)

55%

(33/60)

47%

(87/186)

40%

(73/182)

44% (41/94)

Kõrge vireemia

16%

(8/50)

 

 

36%

(69/190)

 

 

 

 

33%

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(62/189)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

84%

(81/96)

81%

(117/144)

79%

(78/99)

80%

(123/153)

71%

(100/140)

61%

Madal vireemia

85%

(29/34)

83%

(39/47)

88%

(29/33)

77%

(37/48)

76%

(28/37)

(88/145)

tase

84%

(52/62)

80%

(78/97)

74%

(49/66)

82%

(86/105)

70%

(72/103)

65% (34/52)

Kõrge vireemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

58% (54/93)

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 4

(0/5)

 

(8/12)

(5/8)

 

(9/11)

(10/13)

(5/11)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

*Pegasys 180 µg ja ribaviriin 1000/1200 mg, 48 nädalat vs Pegasys 180 µg ja ribaviriin 800 mg, 48 nädalat: šansside suhe (95% usaldusvahemik) = 1,52 (1,07…2,17) P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi põhjal) = 0,020

*Pegasys 180 µg ja ribaviriin 1000/1200 mg, 48 nädalat vs Pegasys 180 µg ja ribaviriin 1000/1200 mg, 24 nädalat:

šansside suhe (95% usaldusvahemik) = 2,12 (1,30…3,46)

P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel testi

põhjal) = 0,002.

 

Ravi kestuse 24 nädalani lühendamise võimalust 1. ja 4. genotüübiga patsientidel uuriti püsiva kiire viroloogilise ravivastuse põhjal, mida täheldati 4. nädalaks kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud patsientidel uuringutes NV15942 ja ML17131 (vt tabel 15).

Tabel 15: Püsiv viroloogiline ravivastus 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse järgi genotüüpide 1 ja 4 puhul pärast kombineeritud ravi Pegasys’e ja ribaviriiniga HCV-ga patsientidel

 

 

Uuring NV15942

Uuring ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

ja

ja

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nädalat

48 nädalat

24 nädalat

Genotüüp 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Madal vireemia tase

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Kõrge vireemia tase

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Genotüüp 1

24% (21/87)

43% (95/220)

-

mitte-RVR

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Madal vireemia tase

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Kõrge vireemia tase

 

 

 

Genotüüp 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

Genotüüp 4

(3/6)

(4/6)

-

mitte-RVR

 

 

 

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal ja HCV RNA mittemääratav 24. nädalal

Kuigi vastavaid andmeid on vähe, on need näidanud, et ravi kestuse lühendamisega 24 nädalani võib kaasneda suurem haiguse retsidiveerumise risk (vt tabel 16).

Tabel 16: Viroloogilise ravivastuse kadumine ravi lõpus kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud patsientidel

 

Uuring NV15942

Uuring NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 µg

180 µg

180 µg

 

ja

ja

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

Genotüüp 1 RVR

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Madal vireemia tase

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Kõrge vireemia tase

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotüüp 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

Ravi kestuse 16 nädalani lühendamise võimalust genotüübiga 2 või 3 patsientidel uuriti püsiva viroloogilise ravivastuse põhjal, mida täheldati kiire viroloogilise ravivastusega patsientidel 4. nädalal uuringus NV17317 (vt tabel 17).

Viiruse genotüübiga 2 või 3 nakatunud patsientidel läbi viidud uuringus NV17317 said kõik patsiendid

Pegasys’t annuses 180 g s.c. kord nädalas ja ribaviriini annuses 800 mg ning nad randomiseeriti saama ravi 16 või 24 nädala jooksul. Üldiselt oli 16 nädalat kestnud ravi tulemuseks madalam püsiv viroloogiline ravivastus (65%) kui 24 nädalat kestnud ravi puhul (76%) (p < 0,0001).

4. nädalaks HCV RNA negatiivsete ja ravieelselt madala vireemia tasemega (LVL) patsientide retrospektiivses alagrupi analüüsis uuriti ka 16-nädalase ja 24-nädalase raviga saavutatud püsivat viroloogilist ravivastust (vt tabel 17).

Tabel 17: Püsiv viroloogiline ravivastus üldiselt ja 4. nädalaks saavutatud kiire viroloogilise ravivastuse põhjal genotüübi 2 või 3 puhul pärast Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi HCV patsientidel

Uuring NV17317

 

Pegasys 180 µg

Pegasys 180 µg

Ravi erinevus

p-väärtus

 

 

ja

 

ja

[95% usaldusvahemik]

 

 

Ribaviriin

Ribaviriin

 

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

 

16 nädalat

24 nädalat

 

 

 

Genotüüp 2 või 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6%

[-15,5% ; -0,06%]

P<0,0001

Genotüüp 2 või 3 RVR

82%

(378/461)

90%

(370/410)

-8,2%

[-12,8% ; -3,7%]

P=0,0006

Madal vireemia tase

89%

(147/166)

94%

(141/150)

-5,4% [-12% ; 0,9%]

P=0,11

Kõrge vireemia tase

78%

(231/295)

88%

(229/260)

-9,7% [-15,9% ;-3,6%]

P=0,002

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal

Praegu ei ole selge, kas ribaviriini suurem annus (nt 1000/1200 mg ööpäevas kehakaalu kohta) annab püsiva viroloogilise ravivastuse ( SVR) kõrgemaid tasemeid kui annus 800 mg ööpäevas, kui ravi kestust lühendatakse 16 nädalani.

Andmed näitasid, et ravi kestuse lühendamine 16 nädalani on seotud suurema riskiga retsidiivi tekkeks (vt tabel 18).

Tabel 18: Viroloogilise ravivastuse kadumine pärast ravi lõppu kiire viroloogilise ravivastuse saavutanud genotüübiga 2 või 3 patsientidel

 

 

Uuring NV17317

 

 

Pegasys

Pegasys

Ravi erinevus

p-väärtus

 

180 mcg

180 mcg

[95% usaldusvahemik]

 

 

ja

ja

 

 

 

Ribaviriin

Ribaviriin

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

16 nädalat

24 nädalat

 

 

Genotüüp 2 või 3 RVR

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2% ; 13,6%]

P < 0,0001

Madal vireemia tase

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6% ; 10,3%]

P = 0,04

Kõrge vireemia tase

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6% ; 17,4%]

P = 0,0002

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

RVR = kiire viroloogiline ravivastus (HCV RNA mittemääratav) 4. nädalal

Pegasys osutus alfa-2a-interferooniga võrreldes efektiivsemaks ka histoloogilise ravivastuse osas, mh tsirroosiga ja/või HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel.

Krooniline C-hepatiit eelnevale ravile mittereageerinud täiskasvanud patsientidel

Uuringus MV17150 randomiseeriti patsiendid, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile pegüleeritud alfa-2b-interferoon pluss ribaviriiniga, saama nelja erinevat ravi:

Pegasys 360 µg nädalas 12 nädala vältel, millele järgnes 180 µg manustamine nädalas veel 60 nädala jooksul

Pegasys 360 µg nädalas 12 nädala vältel, millele järgnes 180 µg manustamine nädalas veel 36 nädala jooksul

Pegasys 180 µg nädalas 72 nädala vältel

Pegasys 180 µg nädalas 48 nädala vältel

Kõik patsiendid said ribaviriini (1000 või 1200 mg päevas) kombinatsioonis Pegasys’ega. Kõikides ravirühmades leidis aset 24-nädalane ravivaba järelkontroll.

Mitmese regressiooni ja ühendatud gruppide analüüsid, mis hindasid ravi kestuse ja induktsioonannuse kasutamise mõju, näitasid selgelt, et ravi kestus 72 nädalat on esmane tegur püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamiseks. Püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR) erinevused ravi kestuse, demograafiliste andmete ja eelneva ravi toimel saavutatud parimate ravivastuste alusel on toodud tabelis 19.

Tabel 19: 12. nädala viroloogiline ravivastus (VR) ja püsiv viroloogiline ravivastus (SVR) patsientidel, kes saavutasid Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsiooniravi järgselt 12. nädalaks viroloogilise ravivastuse, kuid ei olnud reageerinud eelnevale ravile alfa-2b-peginterferoon pluss ribaviriiniga.

Uuring MV17150

 

Pegasys 360/180 või

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

 

 

180 g

või 180 g

või 180 g

 

 

ja

ja

 

ja

 

ribaviriin

ribaviriin

ribaviriin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 või 48 nädalat

72 nädalat

48 nädalat

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

12. näd VR-iga

SVR patsientidel,

SVR patsientidel,

 

patsiendid a

kes saavutasid

kes saavutasid

 

(N = 876)

12. näd VR-i b

12. näd VR-i b

 

 

 

(N = 100)

(N = 57)

Üldine

18%

(157/876)

57% (57/100)

35%

(20/57)

Madal vireemia tase

35%

(56/159)

63% (22/35)

38%

(8/21)

Kõrge vireemia tase

14%

(97/686)

54% (34/63)

32%

(11/34)

17%

(140/846)

55% (52/94)

35%

(16/46)

Madal vireemia tase

35%

(54/154)

63% (22/35)

37%

(7/19)

Kõrge vireemia tase

13%

(84/663)

52% (30/58)

35%

(9/26)

58%

(15/26)

(4/5)

 

(3/10)

Madal vireemia tase

 

(2/5)

 

 

(1/2)

Kõrge vireemia tase

 

(11/19)

(3/4)

 

(1/7)

Tsirroosi staatus

 

 

 

 

 

Tsirroos

8%

(19/239)

(6/13)

 

(3/6)

Tsirroosi puudumine

22%

(137/633)

59% (51/87)

34%

(17/50)

Parim ravivastus eelneva

 

 

 

 

 

ravi jooksul

28%

(34/121)

68% (15/22)

 

(6/12)

HCV RNA langus 2log10

 

HCV RNA langus < 2log10

12%

(39/323)

64% (16/25)

 

(5/14)

Parima eelneva ravivastuse

19%

(84/432)

49% (26/53)

29%

(9/31)

puudumine

 

 

 

 

 

Kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml, madal vireemia tase = 800 000 IU/ml.

aPatsiendid, kes saavutasid 12. nädalaks viiruse supressiooni (mittemääratav HCV RNA < 50 IU/ml), loeti 12. nädala viroloogilise ravivastuse saavutanuteks. Patsiendid, kellel puudusid 12. nädala HCV RNA tulemused, on analüüsist välja arvatud.

bPatsiendid, kes saavutasid 12. nädalaks viiruse supressiooni, kuid kellel puudusid järelkontrolli lõpus HCV RNA tulemused, loeti ravile mittereageerinuteks.

HALT-C uuringus said kroonilise C-hepatiidi ja kaugelearenenud fibroosi või tsirroosiga patsiendid, kes ei olnud reageerinud eelnevale ravile alfainterferooniga või pegüleeritud alfainterferoon monoteraapiale või kombineeritud ravile ribaviriiga, ravi Pegasys’ega annuses 180 µg nädalas ja ribaviriini 1000/1200 mg päevas. Patsiendid, kes saavutasid pärast 20 nädalat kestnud ravi mittemääratava HCV RNA taseme, jätkasid Pegasys’e pluss ribaviriini kombinatsioonravi kokku

48 nädala vältel ning neid jälgiti 24 nädala jooksul pärast ravi lõppu. Püsiva viroloogilise ravivastuse tõenäosus varieerus sõltuvalt eelnevast raviskeemist; vt tabel 20.

Tabel 20: Püsiv viroloogiline ravivastus HALT-C uuringus eelneva raviskeemi järgi ravile mittereageerinud patsientidel

Eelnev ravi

Pegasys 180 µg

 

ja

 

Ribaviriin 1000/1200 mg

 

48 nädalat

Interferoon

27% (70/255)

Pegüleeritud interferoon

34% (13/38)

Interferoon pluss ribaviriin

13% (90/692)

Pegüleeritud interferoon pluss

11% (7/61)

ribaviriin

 

 

 

HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsiendid

Viroloogilised ravivastused Pegasys-monoteraapiat ning Pegasys’e ja ribaviriini kombineeritud ravi saanud HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi on toodud tabelis 21.

Tabel 21: Püsiv viroloogiline ravivastus viirusgenotüübi ja ravieelse vireemia taseme järgi pärast kombinatsioonravi Pegasys’e ja ribaviriiniga HIV-HCV kaasuva infektsiooniga patsientidel

Uuring NR15961

 

Alfa-2a-interferoon

Pegasys

Pegasys

 

 

3 MIU

180 g

180 g

 

 

ja

ja

ja

 

 

ribaviriin 800 mg

platseebo

ribaviriin 800 mg

 

 

48 nädalat

48 nädalat

48 nädalat

 

Kõik patsiendid

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 1

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

 

Madal vireemia tase

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

 

Kõrge vireemia tase

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

 

 

 

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

 

Madal vireemia tase

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

 

Kõrge vireemia tase

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

 

Madal vireemia tase = ≤ 800 000 IU/ml; kõrge vireemia tase = > 800 000 IU/ml

*Pegasys 180 g ja ribaviriin 800 mg vs. alfa-2a-interferoon 3 MIU ja ribaviriin 800 mg: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 5,40 (3,42…8,54), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0001

*Pegasys 180 g ja ribaviriin 800 mg vs. Pegasys 180 g: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 2,89 (1,93…4,32), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0001

*Alfa-2a-interferoon 3 MIU ja ribaviriin 800 mg vs. Pegasys 180 g: riskisuhe (95% usaldusvahemik) = 0,53 (0,33…0,85), P-väärtus (stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszel’i test) = < 0,0084

Järgnevas uuringus (NV18209), kus osalesid HCV 1. genotüübi ja HIV kaasuva infektsiooniga patsiendid, võrreldi 180 μg/nädalas Pegasys’e kasutamist koos 800 mg või 1000 mg (<

75 kg)/1200 mg (75 kg) ribaviriiniga ööpäevas 48 nädala jooksul. Uuringul ei olnud võimsust efektiivsuse hindamiseks. Mõlemas ribaviriini rühmas oli ohutusprofiil kooskõlas Pegasys’e ja ribaviriini kombinatsioonravi teadaoleva ohutusprofiiliga ning ei näidanud olulisi erinevusi; erandiks oli aneemia esinemissageduse vähene suurenemine ribaviriini suure annuse rühmas.

Normaalse ALT aktiivsusega HCV patsiendid

Uuringus NR16071 randomiseeriti normaalsete ALT väärtustega HCV patsiendid saama Pegasys’t annuses 180 mikrogrammi nädalas ja ribaviriini 800 milligrammi päevas 24 või 48 nädala jooksul, millele järgnes 24-nädalane ravivaba jälgimisperiood või ravita 72-nädalane periood. Selle uuringu ravigruppides kirjeldatud püsivad viroloogilised ravivastused olid sarnased uuringu NV15942 vastavate ravigruppidega.

Lapsed

Uurija poolt sponsoreeritud uuringus CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) said 65 kroonilise HCV-infektsiooniga last ja noorukit (vanuses 6...18 aastat) raviks Pegasys’t 100 µg/m2 s.c. üks kord nädalas ja ribaviriini 15 mg/kg/päevas 24 nädala vältel (genotüüpide 2 ja 3 puhul) või 48 nädala vältel (kõikide teiste genotüüpide puhul). Esialgsed ja piiratud ohutusandmed ei näidanud selgeid kõrvalekaldeid teadaolevast ohutusprofiilist, mida on täheldatud selle kombinatsiooni kasutamisel kroonilise HCV-infektsiooniga täiskasvanutel, kuid tähtis on see, et võimalikku mõju kasvule ei ole kirjeldatud. Efektiivsuse tulemused olid sarnased täiskasvanutel kirjeldatuga.

Uuringus NV17424 (PEDS-C) manustati varem ravi mittesaanud 5...17 aasta vanuses (55% alla 12-aastased) lastele, kellel oli kompenseeritud krooniline C-hepatiit ja määratav HCV RNA tase, Pegasys’t annuses 180 µg x kehapindala (BSA)/1,73 m2 üks kord nädalas 48 nädala jooksul koos ribaviriiniga annuses 15 mg/kg ööpäevas või ilma. Kõiki patsiente jälgiti 24 ravijärgse nädala jooksul. Esialgset kombinatsioonravi Pegasys’e ja ribaviriiniga said kokku 55 patsienti, kellest 51% olid naissoost, 82% valge rassi esindajad ja 82% nakatunud HCV genotüübiga 1. Uuringu efektiivsuse tulemuste kokkuvõte nende patsientide kohta on toodud tabelis 22.

Tabel 22: Püsiv viroloogiline ravivastus uuringus NV17424

Pegasys

180 µg x BSA/1,73 m² + ribaviriin

15 mg/kg (N=55)*

Kõik HCV genotüübid**

29 (53%)

 

 

HCV genotüüp 1

21/45 (47%)

 

 

HCV genotüübid 2 ja 3

8/10 (80%)

*Tulemused näitavad mittemääratavat HCV-RNA taset, mida defineeritakse kui HCV RNA taset alla 50 RÜ/ml 24 nädalat pärast ravi, määratuna testi AMPLICOR HCV test v2 abil.

**Hoolimata genotüübist oli kavandatud ravi kestus 48 nädalat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast Pegasys 180 mikrogrammi ühekordset nahaalusi manustamist tervetele katseisikutele oli alfa-2a-peginterferooni kontsentratsioon seerumis määratav 3...6 tunni pärast. Umbes 80% maksimaalsest kontsentratsioonist seerumis saabub 24 tunni jooksul. Pegasys`e imendumine on pidev, maksimaalne kontsentratsioon saabub 72...96 tundi pärast ravimi manustamist. Pegasys`e absoluutne biosaadavus on 84%, mis on sarnane alfa-2a-interferooni puhul täheldatuga.

Jaotumine

Alfa-2a-peginterferooni leidub valdavalt vereringes ja ekstratsellulaarses vedelikus, mida näitab jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni faasis (Vd) – 6...14 l inimestel pärast ravimi veenisisest manustamist. Massi tasakaalu, kudedesse jaotumise ja kogu keha autoradioluminograafia uuringud rottidel näitasid, et alfa-2a-peginterferoon jaotub ka maksa, neerudesse ja luuüdisse, lisaks selle kõrgele kontsentratsioonile veres.

Biotransformatsioon

Pegasys`e metabolismi ei ole täielikult kirjeldatud, kuid rottidel teostatud uuringud näitavad, et neerud on radioloogiliselt märgistatud materjali põhiliseks eritusorganiks.

Eritumine

Inimestel on alfa-2a-peginterferooni süsteemne kliirens umbes 100 korda aeglasem kui natiivsel alfa-2a-interferoonil. Pärast veenisisest manustamist on tervetel isikutel alfa-2a-peginterferooni terminaalne poolväärtusaeg umbes 60...80 tundi võrreldes 3...4 tunniga tavalise interferooni puhul. Pärast nahaalusi manustamist on patsientidel terminaalne poolväärtusaeg pikem, keskmine väärtus 160

tundi (84...353 tundi). Terminaalne poolväärtusaeg ei pruugi peegeldada ainult ühendi eliminatsioonifaasi, vaid ka püsivat imendumist.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pegasys`e kontsentratsiooni annusega proportsionaalset suurenemist on täheldatud tervetel katseisikutel ning kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel pärast ravimi üks kord nädalas manustamist.

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel suureneb alfa-2a-peginterferooni kontsentratsioon seerumis 2...3 korda pärast selle üks kord nädalas manustamist 6...8 nädala vältel võrreldes ravimi ühekordse manustamisega. Pärast 8 nädalat kestnud ravi edasist kuhjumist ei esine. Maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe pärast 48 nädalat kestnud ravi on umbes 1,5...2. Alfa-2a- peginterferooni kontsentratsioon seerumis püsib kogu nädala vältel (168 tundi).

Neerukahjustusega patsiendid

Kliinilises uuringus hinnati 50 kroonilise C-hepatiidiga patsienti, kellel oli kas mõõdukas (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) neerukahjustus või pidevat hemodialüüsi vajav lõppstaadiumis neeruhaigus. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said Pegasys’t 180 µg üks kord nädalas, oli alfa-2a-peginterferooni ekspositsioon plasmas sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidel täheldatuga. Raske neerukahjustusega patsientidel, kes said Pegasys’t 180 µg üks kord nädalas, oli alfa-2a-peginterferooni ekspositsioon 60% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mistõttu on raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav kasutada Pegasys’e väiksemat annust 135 µg üks kord nädalas. 13-l pidevat hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendil oli Pegasys 135 µg manustamisel üks kord nädalas alfa-2a-peginterferooni ekspositsioon 34% väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kuid mitmed sõltumatud uuringud on näidanud, et 135 µg annus on lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ohutu, efektiivne ja hästi talutav (vt lõik 4.2).

Sugu

Pegasys`e farmakokineetika pärast ühekordset nahaalusi manustamist oli tervetel mees- ja naispatsientidel võrreldav.

Lapsed

Populatsioonifarmakokineetika uuringus (NR16141) said 14 kroonilise C-hepatiidiga last vanuses 2...8 aastat Pegasys-monoteraapiat annuses: 180 µg x lapse kehapindala /1,73 m2. Selle uuringu põhjal välja töötatud farmakokineetiline mudel näitab kehapindala lineaarset mõju ravimi kliirensile uuritud vanusevahemiku lõikes. Seega, mida väiksem on lapse kehapindala, seda aeglasem on ravimi kliirens ja suurem saavutatav ekspositsioon. Keskmine ekspositsioon (AUC) on manustamisintervalli jooksul prognoositavalt 25...70% kõrgem fikseeritud 180 µg annuseid saanud täiskasvanutel täheldatust.

Eakad

Üle 62-aastastel patsientidel oli Pegasys`e imendumine pärast 180 mikrogrammi ühekordset nahaalusi manustamist tervete noorte katseisikutega võrreldes aeglustunud, kuid siiski püsiv

(tmax 115 tundi vs 82 tundi vastavalt üle 62-aastastel ja noorematel). AUC oli veidi suurenenud (1663 vs 1295 ng· h/ml), kuid maksimaalne kontsentratsioon (9,1 vs 10,3 ng/ml) oli üle 62-aastastel

noorematega sarnane. Ravimi kontsentratsiooni, farmakodünaamilise vastuse ja talutavuse põhjal ei vaja eakad patsiendid madalamat Pegasys`e annust (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Pegasys`e farmakokineetika oli sarnane tervetel katseisikutel ja B- või C-hepatiidiga patsientidel. Maksatsirroosiga (Child-Pugh aste A) ja–-tsirroosita patsientidel olid ravimi seerumikontsentratsioonid ja farmakokineetika võrreldavad.

Manustamiskoht

Pegasys’e nahaalusi manustamine peab piirduma kõhu- ja reiepiirkonnaga, kuna AUC-l põhinev imendunud kogus oli neil juhtudel umbes 20...30% suurem. Uuringutes oli Pegasys`e imendunud hulk pärast ravimi manustamist käsivarde kõhu- ja reiepiirkonnaga võrreldes väiksem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Interferoonide liigispetsiifilisuse tõttu on Pegasys`ega teostatud vähe mittekliinilisi toksilisuse uuringuid. Ägeda ja kroonilise toksilisuse uuringud on teostatud ahvidel ning peginterferooni saanud loomadel täheldatud leiud olid sarnased alfa-2a-interferooni puhul täheldatutega.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole Pegasys’ega teostatud. Nagu ka teiste alfainterferoonide puhul, täheldati pärast alfa-2a-peginterferooni manustamist emastele ahvidele menstruaaltsükli pikenemist. Ravi alfa-2a-interferooniga põhjustas reesusahvidel statistiliselt olulisel määral tiinuse katkemise sagenemist. Kuigi ajalistel järglastel ei ole teratogeenseid toimeid täheldatud, ei saa välistada ebasoodsate toimete ilmnemist inimestel.

Pegasys pluss ribaviriin

Kasutamisel koos ribaviriiniga ei põhjustanud Pegasys ahvidel toimeid, mida ei oleks eelnevalt nende ravimite puhul täheldatud. Tähtsaim raviga seotud muutus oli mööduv kerge või mõõdukas aneemia, mille raskusaste oli suurem kui kummagi ravimi eraldi manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 Bensüülalkohol Naatriumatsetaat Äädikhape Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml süstelahust (silikoonitud I tüüpi klaasist) pen-süstlis, millel on fikseeritud (roostevabast terasest) nõel, (fluorvaiguga lamineeritud butüülkummist) kolb ja (polüisopreenist) nõelakaitse. Pakendis on 1, 4 või 12 pen-süstlit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Süstelahus on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuste suhtes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Põhjalikud juhised pen-süstlis sisalduva Pegasys’e ettevalmistamise ja manustamise kohta on toodud pakendi infolehes.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Pegasys 135 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

EU/1/02/221/011

EU/1/02/221/012

EU/1/02/221/013

Pegasys 180 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

EU/1/02/221/014

EU/1/02/221/015

EU/1/02/221/016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. juuni 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu