Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Posaconazole SP (posaconazole) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J02AC04

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusPosaconazole SP
ATC koodJ02AC04
Toimeaineposaconazole
TootjaSchering-Plough Europe

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Posaconazole SP 40 mg/ml suukaudne suspensioon

lõppenud

 

2.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

 

Iga ml suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg posakonasooli.

 

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

 

3.

RAVIMVORM

 

Suukaudne suspensioon

Valge suspensioon

-Invasiivne aspergilloos patsientidel,müügilubakui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;

-Fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiiniga B, või patsientidel, kes ei talu amfoteritsiini B;

-Kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;

-Koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;

-Orofarüngeaalne kandidoos: esimese rea ravimina raskekujulise haigusega patsientidel või immuunsüsteemi puudulikkusega patsientidel, kellel haigus eeldatavalt ei allu lokaalsele ravile.

 

on

Posaconazole SP on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks järgmistel

patsientidel:

 

Ravimil

 

- Patsiendid, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müelogeense leukeemia (AML) või müelodüsplastilise sündroomi (MDS) raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;

- Vereloome tüvirakkude siirdamise (HSCT) retsipiendid, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse puhul suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohivad alustada arstid, kes on kogenud seennakkuste ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Soovitatavad annused on näidatud Tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus vastavalt näidustusele

Näidustus

Annus ja ravi kestus

 

Ravile allumatud invasiivsed

400 mg (10 ml) kaks korda ööpäevas. Patsientidele, kes ei talu

 

seeninfektsioonid/invasiivset

toitu ega toidulisandeid, tuleb Posaconazole SP’i manustada

 

seeninfektsiooni põdevad ravi

annuses 200 mg (5 ml) neli korda ööpäevas.

 

talumatusega patsiendid

Ravi kestus sõltub põhihaiguse raskusest,

 

 

immuunsupressioonist taastumisest ning kliinilisest

 

 

ravivastusest.

 

Orofarüngeaalne kandidoos

Algannus 200 mg (5 ml) üks kord ööpäevas esimesel päeval,

 

 

seejärel 100 mg (2,5 ml) üks kord ööpäevas 13 päeva vältel.

 

 

Imendumise parandamiseks suukaudsel manustamisel ning

 

 

adekvaatse toime tagamiseks tuleb iga Posaconazole SP’i

 

 

annus manustada koos toiduga või toidulisandiga neil

 

 

patsientidel, kes ei talu toitu.

 

Invasiivsete

200 mg (5 ml) kolm korda ööpäevas. Imendumise

 

seeninfektsioonide

parandamiseks suukaudsel manustamisel ning adekvaatse

 

profülaktika

toime tagamiseks tuleb iga Posaconazole SP’i annus

 

 

manustada koos toiduga või toidulisandiga neil patsientidel,

 

 

kes ei talu toitu. Ravi kestus sõltub neutropeeniast või

 

 

immuunsupressioonist taastumisest. Ägedalõppenudmüelogeense

 

 

leukeemiaga või müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel

 

 

tuleb profülaktilist ravi Posaconazole SP’iga alustada mitu

 

 

päeva enne neutropeenia eeldatavat teket ja jätkata 7 päeva

 

 

pärast seda, kui neutrofiilide arv ületab 500 mm3 kohta.

 

 

müügiluba

 

Andmed farmakokineetika kohta raskekujulise gastrointestinaalse talitlushäirega (nagu raskekujuline diarröa) patsientidel on piiratud. Patsiente, kellel esineb raskekujuline diarröa või kes oksendavad, tuleb hoolikalt jälgida seeninfektsioonide ulatusliku ilmnemise suhtes.

Suukaudset suspensiooni tuleb enne kasutamist tugevalt loksutada.

Kasutamine neerukahjustuse korral: Neerukahjustuse mõju posakonasooli farmakokineetikale ei ole ette näha ja annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Kasutamine maksakahjustuse korral: Andmed farmakokineetika kohta maksakahjustusega patsientidel

on piiratud; seetõttu ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks. Vähesel arvul uuritud patsientidel, on

kellel oli maksakahjustus, tugevnes koos maksafunktsiooni langusega toime ja pikenes poolväärtusaeg (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Kasutamine lastel: Ravimi ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole hinnatud.

Seetõttu ei soovitata posakonasooli alla 18-aastastel patsientidel kasutada (vt lõik 5.1 ja 5.2).

Ravimil4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).

Manustamine koos CYP3A4 substraatide terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis viib QTc- intervalli pikenemisele ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimisele (vt lõik 4.4 ja 4.5).

Manustamine koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt lõik 4.5).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus: Andmed ristuva tundlikkuse kohta posakonasooli ja teistelõppenudasoolirühma seenevastaste ainete vahel puuduvad. Ettevaatusega tuleb Posaconazole SP’i ordineerida patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus teiste asoolide suhtes.

Hepatotoksilisus: Ravi ajal posakonasooliga on täheldatud maksafunktsiooni häireid (nt ALAT, ASAT, leeliselise fosfataasi, üldbilirubiini taseme tõusu ja/või kliinilist hepatiiti). Tõusnud maksafunktsiooni laboratoorsed näitajad üldjuhul normaliseerusid ravi katkestamisel ja mõnedel juhtudel ei osutunud ravi katkestamine vajalikuks. Harvadel juhtudel on täheldatud fataalselt lõppenud tõsisemaid maksafunktsiooni häireid.

Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega. Nendel patsientidel võib pikenenud eliminatsiooni poolväärtusaeg põhjustada tugevamat toimet.

Maksafunktsiooni jälgimine: Patsiente, kellel Posaconazole SP-ravi ajal tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, tuleb pidevalt jälgida tõsisema maksakahjustuse tekkimise suhtes. Patsientidel tuleb ravi ajal pidevalt jälgida maksafunktsiooni (eriti maksafunktsiooni näitajaid ja bilirubiini). Posaconazole SP’i manustamine tuleb lõpetada, kui kliinilised nähud ja

 

 

müügiluba

pikenemisega.

teatakse

 

 

 

 

 

 

manustada

 

 

 

 

Kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine

 

 

Kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral

 

 

Siinusbradükardia

 

 

 

Olemasolevad sümptomaatilised arütmiad

 

 

Samaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis

 

magneesiumi - või ajal.

metaboliseeritakse

saadav kasu

Rifamütsiini sarnased antibakteriaalsedon ained (rifampitsiin, rifabutiin), teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon), efavirens ja tsimetidiin: Nende Ravimilkombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt alaneda; seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5).

See ravimpreparaat sisaldab umbes 1,75 g glükoosi 5 ml suspensiooni kohta. Patsiendid, kellel on glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda preparaati kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed posakonasoolile:

Posakonasool metaboliseeritakse UDP glükuroonimise kaudu (2. faasi ensüümid) ja ta on p- glükoproteiini (P-gp) vahendatud transpordi substraadiks in vitro. Seetõttu võivad nende metaboolsete radade inhibiitorid (nt verapamiil, tsüklosporiin, kinidiin, klaritromütsiin, erütromütsiin jne) või indutseerijad (nt rifampitsiin, rifabutiin, teatud krambivastased ained jne) vastavalt suurendada või vähendad posakonasooli plasmakontsentratsiooni.

Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC-d (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala)lõppenudvastavalt 57 %-ni ja 51 %-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (nt rifampitsiini) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vaata ka allpool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele.

Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax ja AUC-d vastavalt 45 % ja 50 %. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.

Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax ja AUC-d vastavalt 41 % ja 50 %. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (nt karbamasepiini, fenobarbitaali, primidooni) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.

H2-retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid: Posakonasooli plasmakontsentratsioonid (Cmax ja AUC) vähenesid 39 %, kui posakonasooli manustati koos tsimetidiiniga (400 mg kaks korda ööpäevas), mis oli tingitud imendumise vähenemisest. Posakonasooli ja tsimetidiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Teiste H2- retseptorite antagonistide (nt. famotidiin, ranitidiin) ja prootonpumba inhibiitorite (nt. omeprasool), mis võivad pidurdada maohappe produktsiooni mitmeid tunde toimet posakonasooli plasma tasemetele ei ole uuritud, kuid ilmneda võib biosaadavuse vähenemine, mistõttu tuleb võimalusel koosmanustamist vältida.

Posakonasooli toimed teistele ravimitele:

Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide koosmanustamisel intravenoosselt ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudu ja mille suurenemine plasmakonsentratsioonis võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakonsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Mitmeid koostoimeuuringuid viidi läbi tervetel vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam

kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt

 

on

erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4

substraatide plasmatasemetele võib samutimüügilubapatsientidel erineda, kui just posakonasooli ei manustata

rangelt standardiseeritud viisil koos toiduga, mis oluliselt mõjutab posakonasooli toimet (vt lõik 5.2).

Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid):

Ravimil

 

Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemisele ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimisele (vt lõik 4.3).

Tungaltera alkaloidid: Posakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimisele. Posakonasooli manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel (nt simvastatiin, lovastatiin ja atorvastatiin): Posakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel posakonasooliga tuleb lõpetada ravi selliste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).

Vinca alkaloidid: Posakonasool võib suurendada Vinca alkaloidide (nt vinkristiin ja vinblastiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib tekitada neurotoksilisust. Seetõttu tuleb posakonasooli ja Vinca alkaloidide kooskasutamist vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Nende koosmanustamisel soovitatakse Vinca alkaloidide annust kohandada.

Rifabutiin: Posakonasool suurendab rifabutiini Cmax ja AUC-d vastavalt 31 % ja 72 %. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (nt uveiit) tekkimist.

Tsüklosporiin: Südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasool annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasoolravi alustamisel patsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (nt umbes kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasoolravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust

Takroliimus: Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) Cmax ja AUC-d vastavalt 121 % ja 358 %. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist.

Patsientidel, kes posakonasoolravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (nt ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasoolravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada.

Siroliimus: Korduv posakonasooli suukaudsete annuste manustamine tervetele vabatahtlikele (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) Cmax ja AUC- d keskmiselt vastavalt 6,7-korda ja 8,9-korda (vahemik 3,1 kuni 17,5-korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleks võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust posakonasoolravi alustamisel oluliselt vähendada ning siroliimuse

kohandada.

müügiluba

lõppenud

 

kontsentratsiooni täisveresonväga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta

posakonasoolravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse jääkkontsentratsiooni ning AUC vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad Ravimiljääkkontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada jääkkontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa ning hoolikalt jälgida kliinilisi märke ja sümptomeid, laboratoorseid parameetreid ja koe biopsiaid.

HIV proteaasi inhibiitorid: Kuna HIV proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende anti-retroviraalsete ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudne manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax ja AUC-d keskmiselt vastavalt 2,6-korda ja 3,7-korda (vahemik 1,2 kuni 26-korda). Posakonasooli suukaudne manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,5-korda ja 2,5-korda (vahemik 0,9 kuni 4,1-korda). Posakonasooli lisamist atasanaviir-ravile või atasanaviir pluss ritonaviir-ravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Anti-retroviraalsete ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes.

Midasolaam ja teised CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad bensodiasepiinid: Uuringus tervetel

midasolaami (0,05 mg/kg) AUC-d 83 %. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv posakonasooli suukaudne manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) i.v.

vabatahtlikel suurendas posakonasool (200 mg üks kord ööpäevas 10 päevalõppenudjooksul) i.v. manustatud

manustatud midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) Cmax ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,3- ja 4,6- korda (vahemik 1,7 kuni 6,4-korda); posakonasooli manustamine 400 mg kaks korda ööpäevas

7 päeva jooksul suurendas i.v. manustatud midasolaami Cmax ja AUC-d vastavalt 1,6 ja 6,2-korda

(vahemik 1,6 kuni 7,6 -korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami

(2 mg ühekordne suukaudne annus) Cmax ja AUC-d vastavalt 2,2 ja 4,5-korda. Lisaks suurendas suukaudu koosmanustatud posakonasool (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 3-4 tunnilt kuni 10 tunnini.

Pikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav koosmanustamisel posakonasooliga kaaluda kõigi

CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (nt midasolaam, triasolaam, alprasolaam) annuste kohandamist.

CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem, verapamiil,

nifedipiin, nisoldipiin): Koosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida

kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada.müügiluba

Digoksiin: Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasoolravi alustamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid.

Sulfonüüluuread: Mõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi kontsentratsioone veres.

4.6Rasedus ja imetamine

Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Posakonasooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub selgelt üles võimaliku riski lootele.

Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Posakonasoolravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

4.7

Toime reaktsioonikiirusele

 

 

on

Posakonasooli toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi

viidud.

 

4.8

Kõrvaltoimed

 

Ravimil

 

Posakonasooli ohutust on hinnatud > 2400 patsiendil ja tervetel vabatahtlikel, kes olid kaasatud kliinilistesse uuringutesse ja turustamisjärgsest kogemusest. Kõige sagedamini esinenud tõsiste seotud kõrvaltoimete hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, püreksia ja suurenenud bilirubiini sisaldus.

 

 

Tabel 2. Raviga seotud kõrvaltoimed (RSK)

 

 

 

organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi.

 

 

Sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (≥ 1/10000, < 1/1000)

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

 

Sage:

 

 

neutropeenia

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, eosinofiilia,

 

 

Harv:

 

 

lümfadenopaatia

 

 

 

 

 

hemolüütiline ureemia, trombotsütopeeniline purpur,

 

 

 

 

 

pantsütopeenia, koagulopaatia, verejooksud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

allergiline reaktsioon

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

ülitundlikkusreaktsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endokriinsüsteemi häired

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

neerupealise koore puudulikkus, langenud gonadotropiini

 

 

 

 

 

tase veres

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage:

 

 

Anoreksia, elektrolüütide tasakaalu häire

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

hüperglükeemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

psühhootiline häire, depressioon

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

paresteesia, uimasus, unisus, peavalu

 

 

Sage:

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

konvulsioonid, neuropaatia, hüpoasteesia, treemor

 

 

Harv:

 

 

tserebrovaskulaarne sündmus, entsefalopaatia, perifeerne

 

 

 

 

 

neuropaatia, minestus

 

 

 

Sima kahjustused

 

 

Nägemise ähmastumine

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

diploopia, skotoopia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

kuulmishäired

 

 

 

Südame häired

 

 

Pikenenud QT sündroom§, muutused elektrokardiogrammis§,

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

palpitatsioonid

 

 

 

Harv:

 

 

torsade de pointes, äkksurm, ventikulaarne tahhükardia,

 

 

 

 

 

kardiorespiratoorne seisak, südame seiskus, müokardi

 

 

 

 

 

infarkt

 

 

 

Vaskulaarsed häired

on

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

hüpertensioon, hüpotensioon

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

pulmonaar emboolia, süvaveeni tromboos

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

 

 

 

 

 

mediastiinumi häired

 

 

pulmonaarhüpertensioon, interstitsiaalne pneumoonia,

 

 

Harv:

 

 

 

 

 

 

 

pneumoniit

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

 

Sage:

 

 

oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, vedel väljaheide,

 

 

 

 

 

düspepsia, suukuivus, kõhupuhitus

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

pankreatiit

 

 

 

Harv:

 

 

seedetrakti verejooks, soolesulgus

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

§ Vt lõik 4.4.

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

Sage:

 

suurenenud maksafunktsiooni näitajad (suurenenud ASAT,

 

 

 

suurenenud ALAT, suurenenud bilirubiin, suurenenud

 

Aeg-ajalt:

 

leeliseline fosfataas, suurenenud GGT)

 

 

hepatotsellulaarne kahjustus*, hepatiit, ikterus,

 

Harv:

 

hepatomegaalia

 

 

 

maksapuudulikkus, kolestaatiline hepatiit, kolestaas,

 

 

 

hepatosplenomegaalia, maksa hellus, motoorika häire

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Sage:

 

lööve

 

 

Aeg-ajalt:

 

suuhaavand, alopeetsia

 

 

Harv:

 

Stevens Johnsoni sündroom, villiline lööve

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Harv:

 

seljavalu

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, suurenenud vere

 

Harv:

 

kreatiniinisisaldus

lõppenud

 

 

 

 

 

neerutuubulite atsidoos, interstitsiaalne nefriit

 

Reproduktiivse süsteemi ja

 

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

menstruatsiooni häire

 

 

Harv:

 

rinnavalu

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Sage:

 

palavik, asteenia, väsimus

 

 

Aeg-ajalt:

 

turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne

 

Harv:

 

keeleturse, näoturse

 

 

 

 

 

 

 

Uuringud

 

 

 

 

Harv:

 

ravimite plasmatasemete muutused

 

 

 

 

müügiluba

 

 

* Turuletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei esinenud patsientidel, kes said posakonasooli kuni 1600 mg/ööpäevas, kõrvaltoimeid, mis oleks erinenud nendest, mis esinesid väiksemaid annuseid saanud patsientidel.

Juhuslik üleannustamine esines ühel patsiendil, kes võttis 3 päeva jooksul 1200 mg kaks korda

ööpäevas. Uuringuarstid ei täheldanud mingeid kõrvaltoimeid.

 

 

on

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

Ravimil

 

Farmakoterapeutiline grupp: Seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks – triasooli derivaadid, ATC-kood: J02A C04.

Toimemehhanism

Posakonasool inhibeerib ensüümi lanosterool-14α-demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.

Mikrobioloogia

On näidatud, et posakonasool toimib in vitro järgmistesse mikroorganismidesse: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ja Fusarium, Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus spp. Mikrobioloogilised uuringud näitavad, et posakonasool on toimiv Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus liikide suhtes, kuigi kliinilised andmed on veel väga piiratud, et hinnata posakonasooli efektiivsust nende haigustekitajate suhtes.

Resistentsus

On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.

Kombinatsioon teiste seenevastaste ravimitega

Seenevastaste kombineeritud ravide kasutamine ei tohiks vähendada ei posakonasooli ega ka teiste ravide efektiivsust; siiski ei ole praegusel ajal kliinilist tõestust selle kohta, et kombineeritud ravi pakuks täiendavat eelist.

vahel. Aspergillus nakkusega isikutelmüügilubaoli kriitiline suhe ~200. On väga tähtis, et Aspergillus nakkusega isikutel saavutataks maksimaalsed plasmatasemed (vt lõik 4.2 ja 5.2 soovitatavad annustamisskeemid

Farmakokineetilis-/farmakodünaamilised seosed

lõppenud

Täheldati korrelatsiooni ravimi üldise toime, jagatuna MIC-ga (AUC/MIC), ja kliinilise efektiivsuse

ja toidu mõju imendumisele).

Kliiniline kogemus

Invasiivne aspergilloos

Mittevõrdlevas päästva ravi uuringus hinnati posakonasooli manustatuna suukaudselt jaotatud annustes 800 mg/ööpäevas invasiivse aspergilloosi ravis patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi sõltumatu kontrollgrupiga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Sõltumatu kontrollgrupp koosnes

86 patsiendist, kes said kättesaadavat ravi (nagu allpool toodud) põhiliselt samal ajal ja samades uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli grupis (88 %) kui ka sõltumatus kontrollgrupis (79 %) loeti eelnenud ravile mitteallunuks.

Nagu näidatud Tabelis 3, onravi lõpus reageeris efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega) 42 % posakonasooliga ravitud patsienti võrreldes 26 % sõltumatu kontrollgrupi patsientidega. Siiski, kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi sõltumatu kontrollgrupiga käsitleda ettevaatlikult.

Tabel 3. Posakonasooli üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi puhul võrreldes sõltumatu kontrollgrupiga

 

 

 

Posakonasool

 

Sõltumatu kontrollgrupp

 

Üldine ravile reageerimine

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

 

Efektiivsus liigiti

 

 

 

 

 

Kõik mükoloogiliselt kindlaks

 

 

 

 

 

tehtud Aspergillus spp.1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

 

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

 

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

 

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

 

A. niger

(60 %)

(29 %)

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike

Fusarium spp.: 11 patsienti 24-st, kellel oli tõestatud või tõenäoline fusarioosis, raviti edukalt posakonasooliga 800 mg ööpäevas jaotatud annustes keskmiselt 124 päeva ja kuni 212 päeva.

Kaheksateiskümne patsiendi hulgas, kes ei talunud või kelle infektsioon ei allunud amfoteritsiin B või itrakonasoolile, reageeris ravile seitse patsienti.

Kromoblastomükoos/mütsetoom: 9-t patsienti 11-st raviti edukalt posakonasooliga 800 mg/ööpäevas jaotatud annustega keskmiselt 268 päeva ja kuni 377 päeva. Viiel patsiendil nendest oli Fonsecaea pedrosoi tekitatud kromoblastomükoos ja 4-l oli peamiselt Madurella spp. põhjustatud mütsetoom.

Koktsidioidmükoos: 11-t patsienti 16-st raviti edukalt (ravi lõpus algtasemel esinenud haigusnähtude ja sümptomite täielik või osaline taandumine) posakonasooliga 800 mg/ööpäevas jaotatud annustes keskmiselt 296 päeva ja kuni 460 päeva.

Asool-tüüpi ravimitele tundliku orofarüngeaalse kandidoosi ravi (OFK)

Randomiseeritud, pimedas (hindaja osas), kontrollitud uuringus osalesid asooli-tüüpi ravimitele tundlikku orofarüngeaalset kandidoosi põdevad HIV-nakkusega patsiendid (kõigi patsientide analüüsidest oli ravi alguses isoleeritud C. albicans). Esmane efektiivsuse näitaja oli kliiniline tulemus (defineeritud kui täielik või osaline paranemine) 14-päevase ravi järgselt. Patsiendid said kas

posakonasooli või flukonasooli suukaudset suspensiooni (mõlemat ravimit anti järgmiselt: 100 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval ning 100 mg üks kord ööpäevas 13 päeva vältel).

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikamüügiluba(uuringud 316 ja 1899)

lõppenud

Ülaltoodud uuringu kliinilised ja mükoloogilised tulemused on näidatud allpool Tabelis 4. Posakonasool ei jäänud kliinilise tulemuse näitajate osas flukonasoolile alla ei 14-ndal päeval, ega 4 nädalat pärast ravi lõppu.

Tabel 4. Kliinilise tulemuse näitajad orofarüngeaalse kandidoosi korral

Tulemusnäitaja

Posakonasool

Flukonasool

Kliinilise tulemuse näitaja 14-ndal päeval

91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160)

Kliinilise tulemuse näitaja 4 nädalat pärast ravi lõppu

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

Kliinilise tulemuse näitaja oli defineeritud kui juhtude arv, mille puhul saavutati kliiniline ravivastus (osaline või täielik

paranemine), jagatuna analüüsi sobivate juhtude koguarvuga.

 

 

Kahes randomiseeritud, kontrollitud profülaktika uuringus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

(tõestatud/tõenäoline) haigestumuson 16 nädalat pärast randomiseerimist; haigestumust hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Oluliseim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodil (ajavahemik uuringuravimi

Uuring 316 oli randomiseeritud, topeltpime uuring allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise (HSCT) retsipientidel, kellel oli transplantaat-peremehe-vastu haigus ning kes said posakonasooli

suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli kapsleid annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide

Ravimilesimesest annusest viimase annuseni + 7 päeva). Enamikel uuringusse kaasatud patsientidest (377/600, [63%]) oli ravi alguses äge 2. või 3. astme või krooniline ulatuslik transplantaat-peremehe-vastu haigus (195/600, [32,5 %]). Keskmine ravi kestus oli 80 päeva posakonasoolirühmas ja 77 päeva flukonasoolirühmas.

Uuring 1899 oli randomiseeritud pimeuuring (hindaja osas) neutropeeniaga patsientidel, kes said ägeda müelogeense leukeemia või müelodüsplastilise sündroomi raviks tsütotoksilist kemoteraapiat ning kellele anti posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli suspensiooni annuses 400 mg üks kord ööpäevas või itrakonasooli suukaudset lahust annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodi vältel, mida hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Oluliseim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide

(tõestatud/tõenäoline) haigestumus 100 päeva pärast randomiseerimist. Kõige sagedasem põhihaigus (435/602, [72 %]) oli uus ägeda müelogeense leukeemia (AML) diagnoos. Keskmine ravi kestus oli 29 päeva posakonasooli rühmas ja 25 päeva flukonasooli-/itrakonasoolirühmas.

Mõlemas profülaktika uuringus oli sagedasem lisandunud infektsioon aspergilloos. Mõlema uuringu tulemused on toodud Tabelis 5 ja 6. Võrreldes kontrollrühma patsientidega, täheldati Aspergillus- infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooli profülaktilist ravi.

Tabel 5. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused.

 

 

 

Uuring

 

 

Posakonasool

Kontrollrühma

 

P-väärtus

 

 

 

Tõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%)

 

 

 

 

 

 

Raviperioodb

 

 

 

1899d

 

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

 

316e

 

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

 

 

 

 

Määratud

ajaperioodc

 

 

 

1899d

 

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

 

316 d

 

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

FLU = flukonasool; ITZ = itrakonasool; POS = posakonasool.

 

 

 

 

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

 

 

 

 

 

b:

Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva; uuringus 316

 

 

ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.

 

 

 

c:

Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist; uuringus 316 ajavahemik

 

 

uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.

 

 

 

 

d:

Kõik randomiseeritud patsiendid.

 

 

 

 

 

e:

Kõik ravitud patsiendid.

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 6. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused.

 

 

 

 

Uuring

 

 

Posakonasool

Kontrollrühma

 

 

 

 

 

Tõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%)

 

 

 

 

 

 

Raviperioodb

 

 

 

1899d

 

 

2/304 (1)

20/298 (7)

 

 

 

316e

 

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Määratud

ajaperioodc

 

 

 

1899d

 

 

4/304 (1)

26/298 (9)

 

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7/301 (2)

21/299 (7)

 

 

 

FLU = flukonasool; ITZ = itrakonasool; POS = posakonasool.

 

 

 

 

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

 

 

 

 

 

b:

Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva; uuringus 316

 

 

ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.

 

 

 

c:

Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist; uuringus 316 ajavahemik

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

 

uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.

 

 

 

 

d:

Kõik randomiseeritud patsiendid.

 

 

 

 

 

e:

Kõik ravitud patsiendid.

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

Uuringus 1899 ilmnes oluline kogusuremuse vähenemine posakonasoolirühmas [POS 49/304 (16 %) vs FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni 100- nda päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel; parem elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P= 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P= 0,0209).

Uuringus 316 oli kogusuremus sarnane (POS, 25 %; FLU, 28 %); kuid invasiivsete seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasoolirühmas (4/301) võrreldes flukonasoolirühmaga (12/299; P= 0,0413).

Kasutamine lastel

Invasiivsete seeninfektsioonide uuringus said kuusteist patsienti vanuses 8…17 aastat ravimit 800 mg/ööpäevas. Nende 16 pediaatrilise patsiendi kohta kogutud andmete põhjal võib arvata, et ravimi ohutus lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatuga.

Lisaks said kaksteist patsienti vanuses 13…17 aastat 600 mg ravimit ööpäevas invasiivsete seeninfektsioonde profülaktikaks (uuringud 316 ja 1899). Ravimi ohutus nendel alla 18-aastastel patsientidel oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. 10 uuringus osalenud patsiendi kohta saadud farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et ravimi farmakokineetika lastel on sarnane 18-aastaste ja vanemate patsientide puhul täheldatud farmakokineetikaga.

Ravimi ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Elektrokardiogrammi hindamine

Mitmed ajaliselt vastavad EKG-d, mis tehti 12 tunni jooksul, saadi 173 tervelt vabatahtlikult meessoost ja naissoost isikult vanuses 18 kuni 85 aastat enne posakonasooli (400 mg kaks korda ööpäevas koos suure rasvasisaldusega toiduga) manustamist ja manustamise ajal. Kliiniliselt olulisi muutusi keskmises QTc-intervallis (Fridericia) võrreldes algtasemega ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

lõppenud

 

Imendumine

Posakonasooli imendumise keskmine aeg tmax on ~ 3 tundi (toidetud patsiendid). Posakonasooli farmakokineetika on pärast kuni 800 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist lineaarne, kui ravimit võeti koos suure rasvasisaldusega toiduga. Plasmakontsentratsiooni edasist suurenemist ei täheldatud, kui 800 mg ööpäevas manustati patsientidele ja tervetele vabatahtlikele. Tühja kõhuga, AUC suurenes vähem võrreldes annusega 200 mg. Tervetel vabatahtlikel suurenes tühja kõhu tingimustes kogu päevase annuse (800 mg) jagamisel 200 mg annusteks, mis manustati neli korda ööpäevas, võrreldes 400 mg manustamisega kaks korda ööpäevas posakonasooli plasmakontsentratsioon 48 tunni jooksul 58 %.

Toidu toime suukaudselt manustatud ravimi imendumisele tervetel vabatahtlikel Posakonasooli AUC on umbes 2,6 korda suurem, kui seda manustatakse rasvavaese toidu või

toidulisandiga (14 grammi rasva) ja 4 korda suurem, kui seda manustatakse suure rasvasisaldusega toiduga (~ 50 grammi rasva) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Posakonasooli tuleb manustada koos toidu või toidulisandiga (vt lõik 4.2).

Posakonasoolil ei ole ühtegionpeamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450

Jaotumine

müügiluba

 

Posakonasool imendub aeglaselt ja elimineerub aeglaselt ulatusliku jaotusruumalaga (1774 liitrit) ja

seondub väga hästi valkudega (> 98 %), peamiselt seerumialbumiiniga.

Ravimilvahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17 %.

Metabolism

Eritumine

Posakonasool eritub aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t½) 35 tundi (vahemikus 20 kuni 66 tundi). Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77 % radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66 % radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14 % radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2 % radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisund saabub korduval manustamisel 7 kuni 10 päeva pärast.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed (< 18 aastased)

Mustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli AUC ja Cmax tagasihoidlikkulõppenudvähenemist (16 %) võrreldes valgetega. Siiski oli posakonasooli ohutuse profiil mustanahalistel ja valgetel sarnane.

Pärast posakonasooli manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete seeninfektsioonide ravis,oli keskmine plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8 - 17 aastat

(776 ng/ml) sarnane 194 patsiendi vanuses 18 - 64 aastat plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml). Alla

8-aastaste laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes

posakonasooli püsiv keskmine kontsentratsioon (Cav) kümnel noorukil (vanuses 13…17 aastat) võrreldav täiskasvanutel (18-aastastel ja vanematel) saavutatud kontsentratsiooniga (Cav).

Soolised erinevused

Posakonasooli farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.

Eakad patsiendid (65 aastat)

Eakatel patsientidel (24 isikut vanuses ≥ 65 aastat) täheldati Cmax (26 %) ja AUC (29 %) suurenemist

võrreldes nooremate isikutega (24 isikut vanuses 18 kuni 45 aastat). Siiski, kliinilistes efektiivsuse uuringutes oli posakonasooli ohutus noortel ja eakatel patsientidel sarnane.

Rassilised erinevused

tuleb posakonasooli raske maksakahjustusegamüügilubapatsientidel kasutada ettevaatusega, sest poolväärtusaja pikenemine võib viia toime tugevnemiseni.

Neerukahjustus

Ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel

(n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse

kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) oli posakonasooli AUC väga varieeruv [> 96 % CV (variatsioonikordaja)] võrreldes teiste renaalsete

häiretega gruppidega [< 40 % CV]. Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu,

arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel.

Maksakahjustus

Väikese arvu maksakahjustusega patsientidega (n=12) läbi viidud uuringus tugevnes toime, mis oli seotud poolväärtusaja pikenemisega maksakahjustusega patsientidel (kerge, mõõduka ja raske

maksakahjustusega gruppides vastavalt 26,6; 35,3 ja 46,1 tundi võrreldes 22,1 tunniga normaalse

maksafunktsiooniga isikutega). Raske maksakahjustusega patsientidel täheldati tasakaaluoleku AUC

umbes 2-kordset suurenemist. Kuna andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud,

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete puhul, täheldati posakonasooli korduva manustamise

Ravimil

on

toksilisuse uuringutes toimeid, mis olid seotud steroidhormooni sünteesi inhibeerimisega. Toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati neerupealise koore supressiooni plasmakontsentratsioonide juures, mis on võrdsed või suuremad, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega.

Neuronaalne fosfolipidoos esines koertel, kellel manustati ravimit ≥ 3 kuud madalama süsteemse toime juures, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega. Seda ei täheldatud aga ahvidel, kellele manustati ravimit ühe aasta jooksul. Kaheteistkuulistes neurotoksilisuse uuringutes koertel ja ahvidel ei täheldatud toimeid kesk- ja perifeerse närvisüsteemi talitlusele, mis oli suurem kui saadi terapeutiliste annustega.

2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel.

Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile süsteemse toime korral, mis oli 4,6 korda tugevam kui toime, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogia uuringus rottidel ei näidanud ehhokardiograafia südame dekompensatsiooni süsteemse toime korral, mis oli 1,4 korda tugevam kui toime, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mm Hg) süsteemse toime korral, mis oli 1,4 korda ja 4,6 korda suurem, kui see, mis saavutati terapeutiliste annustega.

Reproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Toime korral, mis oli nõrgem kui inimestel terapeutiliste annustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist. Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide korral, mis olid suuremad kui inimestel terapeutiliste annustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete puhul, peeti neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidogeneesile.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud erilist ohtu inimesele.

Naatriumtsitraatdihüdraat

Sidrunhappe monohüdraat

Glütserool

Ksantaankummi

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

lõppenud

 

 

müügiluba

6.1

Abiainete loetelu

 

Polüsorbaat 80

 

Simetikoon

 

Naatriumbensoaat (E211)

 

Ei ole kohaldatav.

 

Vedel glükoos

Titaandioksiid (E171)

Kunstlik kirsimaitseaine, mis sisaldab bensüülalkoholi ja propüleenglükooli

Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

6.3Kõlblikkusaeg

Ravimil

on

Avamata pakend: 2 aastat

Pärast pakendi esmakordset avamist: 4 nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

105 ml suukaudset suspensiooni 123 ml pudelis (oranžkollane klaas tüüp IV), mis on suletud plastist lapsekindla korgiga (polüpropüleen) ja mõõtelusikas (polüstüreenist) 2 jaotusega: 2,5 ml ja 5 ml.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

SP Europe

lõppenud

 

Rue de Stalle, 73

 

B-1180 Bruxelles

 

Belgia

 

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/321/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

25. oktoober 2005

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel http://www.emea.europa.eu/

müügiluba

Ravimil

on

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu