Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusQtern
ATC koodA10BD21
Toimeainesaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
TootjaAstra Zeneca AB

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Qtern, 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab saksagliptiinvesinikkloriidi, mis vastab 5 mg saksagliptiinile, ja dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 10 mg dapagliflosiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 40 mg laktoosi (veevabana).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helepruun kuni pruun ümmargune, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 0,8 cm, mille ühele küljele on sinise tindiga trükitud „5/10” ja teisele küljele „1122”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1.Näidustused

Qtern, fikseeritud saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsioon, on näidustatud 18-aastastele ja vanematele 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutele:

-vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks, kui metformiin ja/või sulfonüüluurea ja üks Qterni toimeainetest ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli,

-kui eelnevalt on ravitud eraldi võetavate dapagliflosiini ja saksagliptiini kombinatsiooniga.

(Vt lõikudest 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid uuritud kombinatsioonide kohta.)

4.2.Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks 5 mg saksagliptiini / 10 mg dapagliflosiini tablett üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Erirühmad

Neerukahjustus

Qterni võib kasutada kerge neerukahjustusega patsientidel.

Seda ravimit ei tohi kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel (patsiendid, kellel on kreatiniini kliirens [CrCl] < 60 ml/min või hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR]

< 60 ml/min/1,73 m2, vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2). Seda ei tohi samuti kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksakahjustus

Seda ravimit võib kasutada kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsiente tuleb enne ravi alustamist ja ravi ajal hinnata.

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Eakad

Ainult vanusel põhinevat piirangut ravimi kasutamiseks ei ole. Siiski tuleb eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) arvestada neerutalitlust ja vedelikumahu vähenemise riski. Väga väheste kogemuste alusel 75- aastaste ja vanemate patsientidega ei ole ravi alustamine Qterniga selles patsiendirühmas soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Selle ravimi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Qterni tablette võetakse suu kaudu üks kord ööpäevas. Seda võib võtta ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma. Tablett tuleb tervelt alla neelata.

Kui annus on vahele jäänud ja järgmise annuse võtmiseni on ≥12 tundi, tuleb see annus sisse võtta. Kui annus on vahele jäänud ja järgmise annuse võtmiseni on <12 tundi, tuleb unustatud annus vahele jätta ja järgmine annus võtta tavalisel ajal.

4.3.Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes või raske ülitundlikkusreaktsioon, sealhulgas anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem anamneesis ükskõik millise dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitori või ükskõik millise naatriumi- glükoosi kaastransportija-2 (SGLT-2) inhibiitori suhtes (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 6.1).

4.4.Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Qterni ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Äge pankreatiit

DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkimise riskiga. Patsientidele tuleb rääkida ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest, milleks on püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi selle ravimiga katkestada; kui äge pankreatiit leiab kinnitust, ei tohi ravi selle ravimiga uuesti alustada. Patsiente, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb ravida ettevaatusega.

Saksagliptiini turuletulekujärgse kogemuse käigus on saadud spontaanseid kõrvaltoime teatisi ägeda pankreatiidi esinemise kohta.

Neerutalitluse jälgimine

Dapagliflosiini efektiivsus sõltub neerufunktsioonist; mõõduka neerukahjustusega patsientidel on efektiivsus väiksem ja raske neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt puudub (vt lõik 4.2). Dapagliflosiiniga ravitud mõõduka neerukahjustusega isikutel (patsiendid, kellel CrCl < 60 ml/min või eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) esines platseebo saajatega võrreldes suuremal määral kõrvaltoimeid, näiteks kreatiniini, fosfori, parathormooni (PTH) sisalduse suurenemist ja hüpotensiooni. Qterni ei tohi kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 60 ml/min või

eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Selle ravimi kasutamist raske neerukahjustuse (CrCl < 30 ml/min või eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) või lõppstaadiumis neeruhaiguse korral ei ole uuritud.

Neerufunktsiooni soovitatakse jälgida järgmiselt:

enne ravi alustamist selle ravimiga ja seejärel vähemalt kord aastas (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2);

enne ravi alustamist samaaegselt võetavate ravimitega, mis võivad neerufunktsiooni halvendada, seejärel perioodiliselt;

kui neerufunktsiooni kahjustusaste on lähenemas mõõdukale, tuleb seda kontrollida

vähemalt kaks kuni neli korda aastas; neerufunktsiooni halvenemisel, kui CrCl < 60 ml/min või eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, tuleb ravi Qterniga katkestada.

Kasutamine vedelikumahu vähenemise, hüpotensiooni ja/või elektrolüütide tasakaalu häirete riskiga patsientidel

Dapagliflosiini toimemehhanismist tulenevalt suurendab Qtern diureesi, millega kaasneb mõõdukas vererõhu langus (vt lõik 5.1). See võib olla tugevamalt väljendunud patsientidel, kellel on vere glükoosisisaldus väga suur.

Seda ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on vedelikumahu vähenemise risk (nt lingudiureetikumide kasutajad) (vt lõik 4.5) või kellel on vedelikumaht vähenenud, nt ägeda haiguse (näiteks äge seedetrakti haigus koos iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega) tõttu.

Ettevaatlik tuleb olla dapagliflosiinist tingitud vererõhu languse riskiga patsientide puhul (näiteks teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid; hüpertensioonivastast ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis hüpotensioon, või eakad patsiendid).

Qterni manustavatel patsientidel on soovitatav vedelikumahu vähenemist põhjustada võivate haiguste lisandumisel hoolikalt jälgida vedelikumahu seisundit (nt arstlik läbivaatus, vererõhu mõõtmine, laboratoorsed analüüsid, sealhulgas hematokriti määramine) ja elektrolüüte. Patsientidel, kellel on vedelikumaht vähenenud, on soovitatav ravi selle ravimiga ajutiselt katkestada, kuni vedelikumaht on taastatud (vt lõik 4.8).

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel

Kliiniliste uuringute kogemused maksakahjustusega patsientidel on piiratud. Dapagliflosiini ja saksagliptiini ekspositsioon on raske maksapuudulikkusega patsientidel suurenenud (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Qterni võib kasutada kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsiente tuleb enne ravi alustamist ja ravi ajal hinnata. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitav seda ravimit kasutada (vt lõik 4.2).

Diabeetiline ketoatsidoos

Kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järgselt on SGLT-2 inhibiitorravi, k.a. dapagliflosiin, saanud patsientidel teatatud diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) harvadest, sealhulgas eluohtlikest, juhtudest. Mitmed teatatud juhtudest olid ebatüüpilised, kuna veresuhkru tasemed olid ainult mõõdukalt tõusnud, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esineb suurema tõenäosusega dapagliflosiini kõrgemate annuste kasutamisel.

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui on tegemist järgmiste mittespetsiifiliste sümptomitega, nagu iiveldus, oksendamine, söögiisu puudumine, kõhuvalu, tugev janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes, hoolimata veresuhkru tasemest.

DKA kahtlusel või diagnoosimisel tuleb ravi Qterniga viivitamatult katkestada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes on hospitaliseeritud suurema kirurgilise protseduuri või ägeda tõsise haiguse tõttu. Mõlemal juhul võib ravi dapagliflosiiniga jätkata patsiendi seisundi stabiliseerumisel.

Enne ravi alustamist Qterniga tuleb arvestada teguritega patsiendi anamneesis, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Patsiendid, kelle DKA risk on tõusnud, on madala beetarakkude funktsiooni reserviga patsiendid (sh 2. tüübi diabeediga patsiendid, kellel on madal C-peptiidi tase või täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA) või patsiendid pankreatiidiga anamneesis); patsiendid, kelle seisund võib põhjustada piirangut söömisel või tõsist dehüdratatsiooni; patsiendid, kellel on vähendatud insuliiniannuseid; patsiendid, kelle insuliinivajadus on tõusnud ägeda haiguse, kirurgilise protseduuri või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT-2 inhibiitoreid ettevaatusega kasutada.

SGLT-2 inhibiitorravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT-2 inhibiitorravi ajal, ei ole soovitav, välja arvatud juhtudel, kui mõni teine selgelt DKA teket soodustav tegur on kindlaks tehtud ja eemaldatud.

Esimest tüüpi diabeediga patsientidel ei ole dapagliflosiini ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud, seetõttu ei tohi Qterni 1. tüüpi diabeediga patsientidel kasutada. Kliinilistest uuringutest pärinevate piiratud andmete alusel esineb DKA sageli 1. tüüpi diabeediga patsientidel, kes saavad ravi SGLT-2 inhibiitoritega.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Qterni ei tohi kasutada patsientidel, kellel on olnud ükskõik milline raske ülitundlikkusreaktsioon DPP-4 inhibiitori või SGLT-2 inhibiitori suhtes (vt lõik 4.3).

Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal on saksagliptiini kasutamisel saadud spontaanseid ja kliinilistes uuringutes registreeritud teateid järgmistest kõrvaltoimetest: rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem. Raske ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral tuleb ravi Qterniga lõpetada. Reaktsiooni tuleb hinnata ja alustada alternatiivset diabeedi ravi (vt lõik 4.8).

Kuseteede infektsioonid

Ohutuse koondandmetes teatati sageli kuseteede infektsioonidest kolmes ravirühmas: 52. nädalal saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 5,7%, saksagliptiini pluss metformiini rühmas 7,4% ja dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 5,6% (vt lõik 4.8). Veel teatati kuseteede infektsioonidest sageli saksagliptiini ja dapagliflosiini kliinilistes programmides.

Urosepsis ja püelonefriit

Dapagliflosiini ja teiste SGLT-2 inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel on ravimi turuletuleku järgselt teatatud tõsistest kuseteede infektsioonidest, sealhulgas urosepsisest ja püelonefriidist, mille tõttu on patsient vajanud hospitaliseerimist. SGLT-2 inhibiitorravi korral on kuseteede infektsioonide risk tõusnud. Patsiente tuleb hinnata kuseteede infektsioonide tunnuste ja sümptomite suhtes ning näidustuse olemasolul koheselt ravida (vt lõik 4.8).

Eakad

Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega kahjustatud neerutalitlus ja neil võib olla suurem risk vedelikumahu vähenemiseks. Lisaks ravitakse eakaid patsiente suurema tõenäosusega hüpertensioonivastaste ravimpreparaatidega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi ja/või vedelikumahu vähenemist (nt angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKEI) ja angiotensiin II 1. tüüpi retseptorite blokaatoreid (ARB)). Seepärast tuleb enne ravi alustamist Qterniga arvestada neerufunktsiooniga ja vedelikumahu vähenemise riskiga. Eakate patsientide neerufunktsiooni jälgimisel kehtivad samad soovitused nagu kõigi patsientide puhul (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

≥65 aasta vanuste seas esines dapagliflosiiniga ravitud isikutel platseebot saanutega võrreldes suuremal osal vedelikumahu vähenemisega ja neerukahjustuse või neerupuudulikkusega seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooniga seotud kõrvaltoimetest teatati kõige sagedamini seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisest, mis enamasti oli mööduv ja pöörduv (vt lõik 4.8).

Qterniga 65-aastaste ja vanemate patsientide ravimise kogemused on piiratud ning 75-aastaste ja vanemate patsientide ravimise kogemused väga piiratud. Selles patsiendirühmas (>75-aastased) ei ole ravi alustamine selle ravimiga soovitatav (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Naha kahjustused

Saksagliptiini mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes on teatatud jäsemete haavandilistest ja nekrootilistest nahakahjustustest ahvidel (vt lõik 5.3). Saksagliptiini kliinilistes uuringutes nahakahjustuste suuremat esinemissagedust ei täheldatud. Turuletulekujärgsetes teadetes on DPP-4 inhibiitorite klassi ravimite kasutamisel kirjeldatud löövet. Löövet on täheldatud ka selle ravimi kõrvaltoimena (vt lõik 4.8). Seepärast on diabeediga patsiendi tavapärasel jälgimisel soovitatav pöörata tähelepanu ka nahakahjustustele, nagu villid, haavandumised või lööve.

Südamepuudulikkus

Dapagliflosiini kasutamise kogemused NYHA I–II klassi puhul on piiratud. Kliiniliste uuringute kogemused dapagliflosiini kasutamisel NYHA III–IV klassi puhul puuduvad. Saksagliptiini kasutamise kogemused NYHA III–IV klassi puhul on piiratud.

Uuringus SAVOR täheldati saksagliptiiniga ravitud patsientidel platseebot saanud patsientidega võrreldes veidi suuremat südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste sagedust, kuigi põhjuslikku seost ei ole tõestatud (vt lõik 5.1). Lisaanalüüs ei viidanud NYHA klassidest sõltuvatele mõju erinevustele.

Qterni tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle puhul on teada südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riskitegurid, näiteks anamneesis olev südamepuudulikkus või mõõdukas kuni raske neerukahjustus. Patsientidele tuleb selgitada, millised on südamepuudulikkusele iseloomulikud sümptomid, mille tekkimisest tuleb arstile kohe teatada.

Liigesevalu

DPP-4 inhibiitorite turuletulekujärgsetes teadetes on kirjeldatud liigesevalu, mis võib olla tugev (vt lõik 4.8). Patsientide sümptomid leevenesid pärast ravi katkestamist selle ravimiga; mõnel patsiendil tekkisid sümptomid ravi jätkamisel sama või muu DPP-4 inhibiitoriga uuesti. Sümptomid võivad tekkida kiiresti pärast ravi algust või alles pärast pikemaajalist ravi. Tugeva liigesevaluga pöörduvatel patsientidel tuleb ravi jätkamise üle otsustada igal üksikjuhul eraldi.

Kasutamine pioglitasooniga ravitavatel patsientidel

Kuigi dapagliflosiini ja kusepõievähi vaheline põhjuslik seos on ebatõenäoline (vt lõigud 4.8 ja 5.3), ei ole ettevaatuse mõttes soovitatav kasutada Qterni patsientidel, kes saavad samal ajal raviks pioglitasooni. Olemasolevad epidemioloogilised andmed viitavad väikesele kusepõievähi riski suurenemisele pioglitasooniga ravitavatel diabeediga patsientidel.

Nõrgenenud immuunsusega patsiendid

Saksagliptiini kliinilistes programmides ei ole uuritud nõrgenenud immuunsusega patsiente, näiteks siiratud elundiga või inimese immuunpuudulikkuse sündroomi diagnoosiga patsiente. Qterni efektiivsus ja ohutusprofiil nendel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Suurenenud hematokrit

Ravi puhul dapagliflosiiniga täheldati hematokriti suurenemist (vt lõik 4.8), seega tuleb ettevaatusega ravida patsiente, kellel juba on hematokriti väärtused suuremad.

Kasutamine koos teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate ravimpreparaatidega

Nii saksagliptiin kui ka dapagliflosiin võivad kombinatsioonis insuliini sekretsiooni soodustavate ainetega suurendada hüpoglükeemia riski. Qterni kasutamisel kombinatsioonis insuliini sekretsiooni soodustavate ainetega (sulfonüüluurea) võib hüpoglükeemia riski minimeerimiseks osutuda vajalikuks sulfonüüluurea annuse vähendamine (vt lõik 4.8).

Uriini laboriuuringud

Qterni toimemehhanismi tõttu on seda ravimit võtvatel patsientidel uriinianalüüs glükoosi suhtes positiivne.

Kasutamine koos CYP3A4 tugevate indutseerijatega

CYP3A4 indutseerijate, näiteks karbamasepiini, deksametasooni, fenobarbitaali, fenütoiini ja rifampitsiini kasutamine võib Qterni veresuhkrusisaldust vähendavat toimet nõrgendada. Selle ravimi kasutamisel samaaegselt koos CYP3A4/5 tugeva indutseerijaga tuleb hinnata glükeemilise kontrolli püsimist (vt lõik 4.5).

Laktoos

Tabletid sisaldavad veevaba laktoosi. Seda ravimpreparaati ei tohi võtta patsiendid, kellel on pärilik galaktoositalumatus, laktaasivaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5.Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid

Dapagliflosiin võib lisaks tiasiid- ja lingudiureetikumidele avaldada omakorda diureetilist toimet ning suurendada dehüdratatsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Kasutamine koos teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate ravimpreparaatidega

Qterni kasutamisel kombinatsioonis insuliini sekretsiooni soodustavate ainetega (sulfonüüluurea) võib hüpoglükeemia riski minimeerimiseks osutuda vajalikuks sulfonüüluurea annuse vähendamine (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Saksagliptiin: saksagliptiini ainevahetust vahendab peamiselt tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflosiin: dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidkonjugatsiooni kaudu, mida vahendavad UDP glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9).

Koostoimed teiste suukaudsete antidiabeetiliste või kardiovaskulaarsete ravimpreparaatidega Saksagliptiin: saksagliptiin ei muutnud märkimisväärselt dapagliflosiini, metformiini, glibenklamiidi, pioglitasooni, digoksiini, diltiaseemi ega simvastatiini farmakokineetikat. Need ravimid ei muutnud saksagliptiini ega selle peamise aktiivse metaboliidi farmakokineetikat.

Dapagliflosiin: dapagliflosiin ei muutnud märkimisväärselt saksagliptiini, metformiini, pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, voglibose, hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani ega simvastatiini farmakokineetikat. Need ravimid ei muutnud dapagliflosiini farmakokineetikat.

Teiste ravimpreparaatide mõju saksagliptiinile või dapagliflosiinile

Saksagliptiin: saksagliptiini ja CYP3A4/5 mõõduka inhibiitori diltiaseemi samaaegsel manustamisel suurenesid saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 63% ja 2,1 korda ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused vähenesid vastavalt 44% ja 34%. Need farmakokineetilised toimed ei ole kliiniliselt olulised ning ei nõua annuse kohandamist.

Saksagliptiini ja CYP3A4/5 tugeva inhibiitori ketokonasooli samaaegsel manustamisel suurenesid saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 62% ja 2,5 korda ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused vähenesid vastavalt 95% ja 88%. Need farmakokineetilised toimed ei ole kliiniliselt olulised ning ei nõua annuse kohandamist.

Saksagliptiini ja CYP3A4/5 tugeva indutseerija rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenesid saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 53% ning 76%. Rifampitsiin ei mõjutanud aktiivse metaboliidi ekspositsiooni ja plasma DPP-4 aktiivsuse inhibitsiooni annustevahelisel ajal (vt lõik 4.4).

Saksagliptiini ja CYP3A4/5 teiste indutseerijate peale rifampitsiini (näiteks karbamasepiin, deksametasoon, fenobarbitaal ja fenütoiin) koosmanustamist ei ole uuritud; nende koosmanustamise tulemusel võib saksagliptiini sisaldus plasmas väheneda ja selle peamise metaboliidi sisaldus

suureneda. Saksagliptiini ja CYP3A4/5 tugeva indutseerija samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt hinnata vere glükoosisisaldust.

Tervetel isikutel tehtud uuringutes ei muutnud metformiin, glibenklamiid, pioglitasoon, digoksiin, simvastatiin, omeprasool, antatsiidid ja famotidiin oluliselt saksagliptiini ega selle peamise metaboliidi farmakokineetikat.

Dapagliflosiin: pärast dapagliflosiini manustamist koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transportvalkude ja ravimeid metaboliseerivate ensüümide indutseerija) täheldati dapagliflosiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) vähenemist 22% võrra, kuid ilma kliiniliselt olulise mõjuta uriiniga glükoosi eritumisele 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata. Teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) ei ole kliiniliselt olulist mõju oodata.

Pärast dapagliflosiini manustamist koos mefenaamhappega (UGT1A9 inhibiitor) täheldati dapagliflosiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist 55% võrra, kuid ilma kliiniliselt olulise mõjuta uriiniga glükoosi eritumisele 24 tunni jooksul.

Saksagliptiini või dapagliflosiini toime teistele ravimpreparaatidele

Saksagliptiin: saksagliptiin ei muutnud oluliselt metformiini, glibenklamiidi (CYP2C9 substraat), pioglitasooni [CYP2C8 (peamine) ja CYP3A4 (vähemoluline) substraat], digoksiini (P-gp substraat), simvastatiini (CYP3A4 substraat), kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide toimeainete (etünüülöstradiool ja norgestimaat), diltiaseemi või ketokonasooli farmakokineetikat.

Dapagliflosiin: tervetel isikutel tehtud, peamiselt ühekordseid annuseid kasutavates koostoime uuringutes ei muutnud dapagliflosiin metformiini, pioglitasooni (CYP2C8 (peamine) ja CYP3A4 (vähemoluline) substraat), sitagliptiini, glimepiriidi (CYP2C9 substraat), hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) või varfariini (S-varfariin, CYP2C9 substraat) farmakokineetikat ega varfariini antikoagulatiivset toimet (mõõdetuna INR-i abil). Dapagliflosiini 20 mg ühekordse annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamise tulemusel suurenes simvastatiini AUC 19% ja simvastatiinhappe AUC 31%. Simvastatiini ja simvastatiinhappe ekspositsioonide suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Teised koostoimed

Suitsetamise, dieedi, taimsete ravimite ja alkoholi kasutamise mõju saksagliptiini, dapagliflosiini või fikseeritud annuste kombinatsiooniga tabletile ei ole uuritud.

Ebaõiged väärtused 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) testi korral

Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamine 1,5-AG testiga ei ole soovitatav, sest SGLT-2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on 1,5-AG mõõtmistulemused mitteusaldusväärsed. Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamiseks tuleb kasutada teisi meetodeid.

4.6.Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Saksagliptiini ja dapagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes on saksagliptiini suurte annuste puhul ilmnenud reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Dapagliflosiini uuringutes rottidel on ilmnenud selle toksiline toime neerude arengule perioodil, mis vastab inimese raseduse teisele ja kolmandale trimestrile (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi Qterni kasutada raseduse jooksul. Kui rasedus on kindlaks tehtud, tuleb ravi Qterniga katkestada.

Imetamine

Ei ole teada, kas saksagliptiin ja dapagliflosiin ja/või nende metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud saksagliptiini ja/või selle metaboliidi eritumist piima. Loomade kohta olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidanud, et dapagliflosiin/metaboliidid eritub/erituvad piima, samuti on tõestatud farmakoloogiliste toimete

ilmnemine imetataval järglasel (vt lõik 5.3). Ei saa välistada ohtu vastsündinutele/imikutele. Qterni ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Saksagliptiini ja dapagliflosiini toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Isas- ja emasrottide fertiilsusele ei avaldanud dapagliflosiin üheski katsetatud annuses mingit mõju. Toimeid fertiilsusele täheldati isas- ja emasrottidel saksagliptiini suurte, ilmseid toksilisuse nähtusid põhjustavate annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

4.7.Toime reaktsioonikiirusele

Qternil puudub või on ebaoluline mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvestada, et saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni uuringutes on teatatud peapööritusest. Lisaks peavad patsiendid olema teadlikud hüpoglükeemia tekkimise riskist, kui Qterni kasutatakse koos teiste diabeedivastaste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat (nt sulfonüüluuread).

4.8.Kõrvaltoimed

Saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni ohutusprofiili kokkuvõte

Kolmes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimi ja platseebokontrolliga paralleelrühmadega mitmekeskuselises kliinilises uuringus hinnati 52 nädala jooksul 5 mg saksagliptiini ja 10 mg dapagliflosiini kombinatsiooni 1169-l 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel, kellel metformiiniga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (vt lõik 5.1). Kokkuvõttev ohutusanalüüs haaras 3 ravirühma: saksagliptiin pluss dapagliflosiin pluss metformiin (492 isikut), saksagliptiin pluss metformiin (336 isikut) ja dapagliflosiin pluss metformiin (341 isikut). Saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini kombineeritud kasutamise ohutusprofiil oli võrreldav vastavate ravimite eraldi kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimetega.

Hüpoglükeemia esinemissagedus saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini ravirühmas oli väike (1,4%). Teateid raske hüpoglükeemia episoodidest ei olnud ja ükski osaleja ei katkestanud uuringuravi hüpoglükeemia tõttu.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 esitatud Qterni kõrvaltoimed põhinevad saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsiooni kliinilistes uuringutes kogutud ohutuse koondandmetel. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide klasside kaupa ja sageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (≤ 1/10 000).

Tabel 1. Qterni registreeritud kõrvaltoimed

Organsüsteemi

Väga

SageA

Aeg-ajaltB

Harv

klass

sage

Kuseteede infektsioon2

 

 

Infektsioonid ja

Ülemiste

Seeninfektsioon

 

infestatsioonid*

hingamisteede

Vulvovaginiit, balaniit

 

 

 

infektsioon1

ja sellega seotud

 

 

 

 

suguelundite 3

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

GastroenteriitD

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Ülitundlikkus-

Anafülakti-

häired

 

 

reaktsioonidC

lised

 

 

 

 

reaktsioonid,

 

 

 

 

sealhulgas

 

 

 

 

anafülaktiline

Ainevahetus- ja

 

Düslipideemia4

 

šokkC

Hüpoglü-

Vedelikumahu

Diabeetiline

toitumishäired

keemiaD

 

vähenemineF,

ketoatsidoosC

(kasutamisel

 

janutunne

koos SU-dega)

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu, pearinglus

 

häired

KõhuvaluC,

 

Seedetrakti

Kõhukinnisus,

häired

kõhulahtisus,

suukuivus,

 

düspepsiaD,

pankreatiitC

 

GastriitD, iiveldusC,

 

 

oksendamineD

 

Neerude ja

Düsuuria, polüuuriaD,5

Noktuuria,

kuseteede häired

 

neerukahjustusF

Naha ja

Lööve6

DermatiitC, sügelusC, AngioödeemC

nahaaluskoe

 

nõgestõbiC

kahjustused

 

 

Lihas-skeleti ja

Liigesevalu, seljavalu,

 

sidekoe kahjustused

müalgiaD

 

Reproduktiivse

 

Erektsioonihäired,

süsteemi ja

 

genitaalide sügelus,

rinnanäärme häired

 

vulvovaginaalne

Üldised häired ja

VäsimusD, perifeersed

sügelus

 

manustamiskoha

tursedD

 

reaktsioonid

 

 

Uuringud

Vähenenud renaalne

Suurenenud

 

kreatiniini kliirensF,

kreatiniinisisaldus

 

suurenenud

veresF,

 

hematokritE

suurenenud

 

 

uureasisaldus veres,

 

 

kehakaalu langus

AKõrvaltoimed, millest teatati ≥2% isikutest, keda raviti saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooniga, ohutuse summeeritud analüüsis või kui nendest teatati <2% ohutuse summeeritud analüüsis, põhinesid need üksikute toimeainete andmetel.

BKõikide aeg-ajalt esinevate kõrvaltoimete sagedused põhinesid üksikute toimeainete andmetel.

CKõrvaltoimed põhinevad saksagliptiini või dapagliflosiini turuletuleku järgsetel andmetel.

DKõrvaltoimetest teatati ≥2% isikutest, keda raviti kas saksagliptiini või dapagliflosiiniga ning ≥1% platseeborühmas, kuid mitte summeeritud analüüsis.

E>55% hematokritist teatati 1,3%-l isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiiniga, võrreldes 0,4% isikutega platseeborühmas.

FVt vastavad alalõigud dapagliflosiini programmis esinenud kõrvaltoimete kohta.

1Ülemiste hingamisteede infektsioon hõlmab järgmiseid teatatud eelistermineid: nasofarüngiit, gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon, farüngiit, riniit, sinusiit, bakteriaalne farüngiit, tonsilliit, äge tonsilliit, larüngiit, viiruslik larüngiit ja viiruslik ülemiste hingamisteede infektsioon.

2Kuseteede infektsioon hõlmab järgmiseid eelistermineid: kuseteede infektsioon, Escherichia-tekkeline kuseteede infektsioon, püelonefriit ja prostatiit.

3Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud suguelundite infektsioonid hõlmavad järgmiseid eelistermineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, balanopostiit, suguelundite seeninfektsioon, vaginaalinfektsioon ja vulvovaginiit.

4Düslipideemia hõlmab järgmiseid eelistermineid: düslipideemia, hüperlipideemia, hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia.

5Polüuuria hõlmab järgmiseid eelistermineid: polüuuria ja pollakisuuria.

6Lööbest teatati saksagliptiini ja dapagliflosiini turuletulekujärgse kasutamise jooksul. Dapagliflosiini kliinilistes uuringutes teatatud eelistatavate terminite hulgas olid esinemissageduse järjekorras: lööve, generaliseerunud lööve, sügelev lööve, makulaarne lööve, makulo-papulaarne lööve, pustulaarne lööve, vesikulaarne lööve ja

erütematoosne lööve. SU = sulfonüüluurea

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpoglükeemia

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: hüpoglükeemia esinemissagedus oli väike (1,4%) saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas, 0,3% saksagliptiini pluss metformiini ravirühmas ja 1,8% dapagliflosiini pluss metformiini ravirühmas. Rasketest hüpoglükeemia episoodidest ei teatatud ja ükski osaleja ei katkestanud uuringuravi hüpoglükeemia tõttu (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Vedelikumahu vähenemine

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: teated vedelikumahu vähenemise (nt hüpotensioon, dehüdratatsioon ja hüpovoleemia) kohta peegeldasid dapagliflosiini raviga seotud kõrvaltoimeid; nendest teatati kahel isikul (0,4%) saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas (sünkoop tõsise kõrvaltoimena ja vähenenud urineerimine) ja kolmel isikul (0,9%) dapagliflosiini pluss metformiini rühmas (kaks sünkoobi ja üks hüpotensiooni juht).

Neerufunktsiooni langusega seotud sündmused

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: ohutuse koondanalüüsis oli neerufunktsiooni langusega seotud sündmuste sagedus saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 2,0%, saksagliptiini pluss metformiini rühmas 1,8% ja dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 0,6%. Neerukahjustusega kõrvaltoimetega isikutel oli uuringu alguses madalam keskmine eGFR väärtus (61,8 ml/min/1,73m2) võrreldes üldpopulatsiooni keskmise eGFR väärtusega (93,6 ml/min/1,73m2). Enamus kõrvaltoimetest olid mittetõsised, kerge või keskmise raskusega ja lahenesid. Muutus võrreldes uuringu alguse keskmise eGFR väärtusega 24. nädalal oli -1,17 ml/min/1,73m2 saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas, -0,46 ml/min/1,73m2 saksagliptiini pluss metformiini rühmas ja 0,81 ml/min/1,73m2 dapagliflosiini pluss metformiini rühmas.

Dapagliflosiin: 13 lühiajalise juhtkontrolluuringu koondandmetes koondati ühte rühma sündmused, mis olid seotud neerufunktsiooni langusega (nt neerude kreatiniinikliirensi langus, neerukahjustus, kreatiniinitaseme tõus veres ja glomerulaarfiltratsiooni taseme langus). Selle rühma kõrvaltoimetest teatati 3,2% ja 1,8% patsientidel vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja kontrollrühmas. Normaalse neerufunktsiooni või kerge neerufunktsiooni häirega (eGFR algväärtus ≥60 ml/min/1,73m2) patsientidel teatati neerufunktsiooni langusega seotud kõrvaltoimetest 1,3% ja 0,8% patsientidel vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja kontrollrühmas. Neerufunktsiooni langusega seotud sündmused esinesid sagedamini patsientidel, kelle eGRF algväärtus oli ≥30 ja <60 ml/min/1,73m2 (18,5% 10 mg dapagliflosiini rühmas ja 9,3% kontrollrühmas). Seerumi kreatiniinitaset mõõdeti patsientidel, kellel esines neerufunktsiooni langusega seotud sündmusi; tavaliselt jäi kreatiniinitaseme tõus ≤0,5 mg/dl algväärtusest. Kreatiniinitaseme tõusud möödusid tavaliselt ravi jätkumisel või olid pöörduvad ravi katkestamisel.

Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud suguelundite infektsioonid

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: vulvovaginiidi, balaniidi ja nendega seotud suguelundite infektsioonide kõrvaltoimeteatised peegeldasid dapagliflosiini ohutusprofiili. Genitaalinfektsioonidega seotud kõrvaltoimetest teatati 3,0%-l patsientidest saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas, 0,9%-l saksagliptiini pluss metformiini rühmas ja 5,9%-l dapagliflosiini pluss metformiini rühmas. Suurem osa suguelundite infektsioonidena väljendunud kõrvaltoimeid esines naistel (84% kõikidest genitaalinfektsiooniga isikutest). Raskusastmelt olid need kerged või mõõdukad, mitte korduvad ning enamik patsientidest jätkas ravi.

Kuseteede infektsioonid

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: ohutuse koondandmetes teatati kuseteede infektsioonidest ühtlaselt kõigis kolmes ravirühmas – saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 5,7%, saksagliptiini pluss metformiini rühmas 7,4% ja dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 5,6%. Saksagliptiinile lisatud dapagliflosiini pluss metformiini 28-nädalases jätku-uuringus katkestas üks patsient ravi raske kõrvaltoime, püelonefriidi tõttu. Suurem osa kuseteede infektsioonidena väljendunud kõrvaltoimeid esines naistel (81% kõikidest kuseteede infektsiooniga isikutest). Raskusastmelt olid need kerged või mõõdukad ning enamik patsientidest jätkas ravi.

Kardiovaskulaarne ohutus

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: lahendatud ja kinnitust leidnud kardiovaskulaarseid sündmusi esines saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 1,0%, saksagliptiini pluss metformiini rühmas 0,6% ja dapagliflosiini pluss metformiini rühmas 0,9%.

Pahaloomulised kasvajad

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: kolmel osalejal, kelle andmed olid arvatud ohutuse koondandmetesse, teatati pahaloomulistest ja täpsustamata kasvajatest. Need olid saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas kõrvaltoimetena tekkinud maokasvaja, maksametastaasidega kõhunäärmevähk ja rinnanäärme invasiivne duktaalne kartsinoom. Arvestades lühikest ajavahemikku ravimiga esmase kokkupuute ja kasvaja diagnoosimise vahel, peetakse põhjuslikku seost mis tahes spetsiifilise kasvajatüübiga ebatõenäoliseks.

Dapagliflosiin: 21 kliinilise uuringu ravi- ja kontrollrühmade koondandmetes oli pahaloomuliste või täpsustamata kasvajatega osalejate üldine osakaal dapagliflosiiniga ravitute ja platseebo/võrdlusravimiga ravitute hulgas samasugune (vastavalt 1,5% ja 1,5%) ning loomkatsete andmed ei viidanud kartsinogeensusele ega mutageensusele (vt lõik 5.3). Kui arvestada erinevates organsüsteemides tekkinud kasvajate juhtusid, oli dapagliflosiini suhteline risk mõnede kasvajate (kusepõies, eesnäärmes, rinnanäärmes) osas suurem kui 1 ja teiste kasvajate osas (nt vere- ja lümfisüsteemis, munasarjades, urotraktis) väiksem kui 1. Üheski organsüsteemis ei olnud suurenenud/vähenenud risk statistiliselt oluline. Arvestades kasvajaleidude puudumist mittekliinilistes uuringutes, samuti lühikest ajavahemikku ravimiga esmase kokkupuute ja kasvaja diagnoosimise vahel, peetakse põhjuslikku seost ebatõenäoliseks. Rinnanäärme-, kusepõie ja eesnäärme kasvajate arvulist erinevust tuleb käsitleda ettevaatusega. Seda uuritakse edasi turuletulekujärgsetes uuringutes.

Uuringud

Lümfotsüütide arvu vähenemine

Saksagliptiin: 5 kontrollrühmaga uuringu andmetes täheldati väikest lümfotsüütide absoluutarvu vähenemist, ligikaudu 100 rakku/mikroliitris võrreldes kontrollrühmaga. Igapäevasel annustamisel kuni 102 nädala kestel jäi lümfotsüütide keskmine absoluutarv stabiilseks. Lümfotsüütide keskmise absoluutarvu vähenemine ei olnud seotud kliiniliselt oluliste kõrvaltoimetega.

Lipiidid

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: kolme 3. faasi uuringu saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmast saadud andmetest ilmnevad üldkolesterooli (C) (vahemikus 0,4%-3,8%), LDL-C (2,1%-6,9%) ja HDL-C (2,3%-5,2%) keskmised protsentuaalsed tõusud (ümardatud kümnendikuni) koos triglütseriidide keskmise protsentuaalse langusega algväärtusest (vahemikus -3,0% kuni -10,8%).

Patsientide erirühmad

Eakad

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: kolme kliinilise uuringu ohutuse koondandmetes oli 1169-st ravitud osalejast 1007 osalejat (86,1%) vanuses < 65 aasta, 162 osalejat (13,9%) vanuses ≥ 65 aasta ja 9 osalejat (0,8%) vanuses ≥ 75 aasta. Üldiselt olid ≥ 65 aasta vanustel kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed samad kui < 65 aasta vanustel. Ravikogemus 75-aastastel ja vanematel patsientidel on väga piiratud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9.Üleannustamine

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: Qterni üleannustamise kohta ei ole saadaval teavet. Üleannustamise korral tuleb alustada sobivat toetavat ravi patsiendi kliinilise seisundi alusel. Saksagliptiin ja selle peamine metaboliit on eemaldatav dialüüsil (23% annusest nelja tunni jooksul). Dapagliflosiini eemaldamist dialüüsi teel ei ole uuritud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1.Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained; suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid. ATC kood: A10BD21

Qterni toimemehhanism

Qtern on kombinatsioon saksagliptiinist ja dapagliflosiinist, millel on erinevad ning teineteist täiendavad toimemehhanismid parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks. Saksagliptiin suurendab dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) selektiivse inhibeerimise kaudu glükoosi vahendatud insuliini sekretsiooni (avaldab inkretsiooni soodustavat toimet). Dapagliflosiin, naatriumi-glükoosi kaastransportija-2 (SGLT-2) selektiivne inhibiitor, inhibeerib insuliinist sõltumatult glükoosi renaalset tagasiimendumist. Mõlema ravimi toimet reguleerib glükoosisisaldus plasmas.

Saksagliptiini toimemehhanism

Saksagliptiin on väga tugev (Ki: 1,3 nM) selektiivne, pöörduva toimega ja konkureeriv DPP-4 (inkretiinhormoone lagundav ensüüm) inhibiitor. Selle tulemusel tekib glükoosist sõltuv insuliinisekretsiooni suurenemine, misläbi väheneb paastu- ja einejärgne glükoosisisaldus veres.

Dapagliflosiini toimemehhanism

Dapagliflosiin on väga tugev (Ki: 0,55 nM) selektiivne ja pöörduva toimega naatriumi-glükoosi kaastransportija 2 (SGLT-2) inhibiitor. Dapagliflosiin blokeerib neerutorukeste S1-segmendis filtreeritud glükoosi tagasiimendumise, vähendades sellega efektiivselt glükoosisisaldust veres glükoosist sõltuval ja insuliinist sõltumatul viisil. Dapagliflosiin vähendab vere glükoosisisalduse nii paastu- kui ka einejärgseid väärtusi, vähendades glükoosi tagasiimendumist neerudes, mis viib glükoosi eritumisele uriiniga. SGLT-2 inhibitsiooni tõttu suurenenud glükoosieritus uriiniga tekitab osmootse diureesi ja võib langetada süstoolset vererõhku.

Farmakodünaamilised toimed

2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel inhibeeris saksagliptiini manustamine ensüüm DPP-4 toime 24 tunniks. Pärast saksagliptiini suukaudset manustamist vähemalt 24 tundi kestev plasma DPP-4 aktiivsust inhibeeriv toime on tingitud selle tugevusest, suurest afiinsusest ja ulatuslikust seondumisest toimekohtadega. Pärast suukaudselt manustatud glükoosiannust suurendas see ringlevate glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) ja glükoosist sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP) sisaldust 2...3 korda, vähendas glükagooni kontsentratsiooni ja tugevdas beetarakkude reaktiivsust, mille tulemusel suurenesid insuliini ja C-peptiidi kontsentratsioonid. Pankrease beetarakkudest pärineva insuliini sisalduse suurenemine ja pankrease alfarakkudest pärineva glükagooni sisalduse vähenemine olid seotud paastujärgse väiksema glükoosisisalduse ning selle väiksema suurenemisega pärast glükoosi suukaudset manustamist või söömist.

Dapagliflosiini glükosuuriline toime on täheldatav pärast esimest annust, see kestab 24 tundi ja jääb ravi ajaks püsima. Pärast dapagliflosiini manustamist tervetele isikutele ja 2. tüüpi suhkurtõvega isikutele täheldati uriiniga erituva glükoosikoguse suurenemist. Dapagliflosiini annuses 10 mg ööpäevas saavatel 2. tüüpi suhkurtõvega isikutel eritus 12 nädala kestel ööpäevas uriiniga ligikaudu 70 g glükoosi (vastab 280 kcal-le ööpäevas). Kuni kahe aasta kestel täheldati tõendatud püsivat glükoosi eritumist uriiniga 2. tüüpi suhkurtõvega isikutel, kes said dapagliflosiini 10 mg ööpäevas. Tekkis ka mööduv (3...7 päeva kestev) kusihappesisalduse suurenemine uriinis, millega kaasnes püsiv kusihappesisalduse vähenemine seerumis. 24. nädalaks oli kusihappesisaldus seerumis vähenenud -48,3...-18,3 mikromooli/l (-0,87...-0,33 mg/dl).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

5 mg saksagliptiini / 10 mg dapagliflosiini fikseeritud annuste kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimi/platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes 1169-l 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanul. Üks uuring, milles saksagliptiin ja

dapagliflosiin lisati samal ajal metformiinile, kestis 24 nädalat. Kaks lisaravi uuringut, milles lisati kas dapagliflosiin saksagliptiinile pluss metformiinile või saksagliptiin dapagliflosiinile pluss metformiinile, kestis samuti 24 nädalat, millele järgnes 28-nädalane jätkuravi periood. Nendes uuringutes oli saksagliptiini pluss dapagliflosiini kombineeritud kasutamise ohutusprofiil kuni 52. nädalani võrreldav kummagi ravimi ohutusprofiilidega eraldi kasutamisel.

Glükeemiline kontroll

Samaaegne ravi saksagliptiini ja dapagliflosiiniga patsientidel, kellel metformiiniga ei saavutata piisavat kontrolli

Selles 24-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud paremuse uuringus, kus võrreldi metformiinile samal ajal lisatud saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni metformiinile lisatud saksagliptiini (DDP-4 inhibiitor) või dapagliflosiiniga (SGLT-2 inhibiitor), osales kokku 534 2. tüüpi suhkurtõvega ja ainult metformiiniga ebapiisava glükeemilise kontrolliga (HbA1c ≥ 8% ja ≤ 12%) täiskasvanud patsienti. Patsiendid randomiseeriti ühte kolmest topeltpimeda ravi rühmast, nad pidid saama metformiinile lisaks kas saksagliptiini 5 mg ja dapagliflosiini 10 mg, metformiinile lisaks saksagliptiini 5 mg ja platseebot või metformiinile lisaks dapagliflosiini 10 mg ja platseebot.

Saksagliptiini ja dapagliflosiini rühm saavutas 24. nädalaks oluliselt suurema HbA1c vähenemise võrreldes saksagliptiini või dapagliflosiini rühmaga (vt tabel 2).

Tabel 2. HbA1c 24. nädalal aktiivse võrdlusravimiga uuringus, kus võrreldi metformiinile lisatud saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni metformiinile lisatud kas saksagliptiini või dapagliflosiiniga

 

Saksagliptiin

 

 

 

5 mg +

 

 

Efektiivsusnäitaja

dapagliflosiin

Saksagliptiin

Dapagliflosiin

10 mg

5 mg +

10 mg

 

 

+ metformiin

metformiin

+ metformiin

 

N = 1792

N = 1762

N = 1792

HbA1c (%) 24. nädalal1

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,93

9,03

8,87

Muutus võrreldes algväärtusega

 

 

 

(kohandatud keskmine3)

–1,47

–0,88

–1,20

(95% CI)

(–1,62; –1,31)

(–1,03; –0,72)

(–1,35; –1,04)

Erinevus võrreldes saksagliptiini

 

 

 

+ metformiiniga (kohandatud

 

 

 

keskmine3)

–0,594

 

 

(95% CI)

(–0,81; –0,37)

-

-

Erinevus võrreldes

 

 

 

dapagliflosiini + metformiiniga

 

 

 

(kohandatud keskmine3)

–0,275

 

 

(95% CI)

(–0,48; –0,05)

-

-

1.LRM = longitudinaalsed kordusmõõtmised (kasutades esmaabieelseid väärtusi).

2.Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on mõõdetud algväärtused ning pärast seda tehtud vähemalt üks efektiivsuse mõõtmine.

3.Algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmine.

4.p-väärtus < 0,0001.

5.p-väärtus = 0,0166.

Enamikul selles uuringus osalenud patsientidest oli HbA1c algväärtus >8% (vt tabel 3). Metformiinile lisatud saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsioon vähendas võrreldes metformiinile lisatud ainult saksagliptiiniga või ainult dapagliflosiiniga HbA1c väärtust püsivalt suuremal määral, sõltumata HbA1c algväärtustest. Eelnevalt kindlaksmääratud eraldi alamrühma analüüsis olid suuremate HbA1c algväärtustega patsientide keskmine HbA1c vähenemine üldiselt suurem.

Tabel 3. Randomiseeritud osalejate HbA1c alamrühmade analüüs 24. nädalal HbA1c algväärtuste järgi

 

Kohandatud keskmine muutus võrreldes

 

 

algväärtustega

 

Ravi

HbA1c algväärtuste järgi

<8,0%

≥8% kuni <9,0%

≥9,0%

Saksagliptiin + dapagliflosiin +

 

 

 

metformiin

 

 

 

Kohandatud keskmine muutus

 

 

 

võrreldes algväärtusega

–0,80

–1,17

–2,03

 

(n = 37)

(n = 56)

(n = 65)

(95% CI)

(–1,12; –0,47)

(–1,44; –0,90)

(–2,27; –1,80)

Saksagliptiin + metformiin

 

 

 

Kohandatud keskmine muutus

 

 

 

võrreldes algväärtusega

–0,69

–0,51

–1,32

 

(n = 29)

(n = 51)

(n = 63)

(95% CI)

(–1,06; –0,33)

(–0,78; –0,25)

(–1,56; –1,09)

Dapagliflosiin + metformiin

 

 

 

Kohandatud keskmine muutus

 

 

 

võrreldes algväärtusega

–0,45

–0,84

–1,87

 

(n = 37)

(n = 52)

(n = 62)

(95% CI)

(–0,77; –0,13)

(–1,11, –0,57)

(–2,11; –1,63)

n = mittepuuduva algväärtuse ja 24. nädala väärtusega osalejate arv.

HbA1c <7% saavutanud patsientide osakaal

Nelikümmend üks koma neli protsenti (41,4%) (95% CI (34,5; 48,2)) patsientidest saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni rühmas saavutasid HbA1c kontsentratsiooni alla 7% võrreldes 18,3% (95% CI (13,0; 23,5)) patsientidest saksagliptiini rühmas ja 22,2% (95% CI (16,1; 28,3)) patsientidest dapagliflosiini rühmas.

Lisaravi dapagliflosiiniga patsientidel, kellel saksagliptiini pluss metformiiniga on kontroll ebapiisav

24-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus võrreldi 10 mg dapagliflosiini lisamist 5 mg saksagliptiinile ja metformiinile platseebo lisamisega 5 mg saksagliptiinile (DPP-4 inhibiitor) ja metformiinile 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel metformiiniga ei saavutud piisavat glükeemilist kontrolli (HbA1c ≥7% ja ≤10,5%). Kolmsada kakskümmend (320) isikut randomiseeriti võrdselt ravirühmadesse saama kas dapagliflosiini lisatuna saksagliptiinile pluss metformiinile või platseebot pluss saksagliptiini pluss metformiini. Esialgse 24- nädalase uuringuperioodi läbinud patsiendid olid sobivad osalema kontrollitud 28-nädalases pikaajalises jätku-uuringus (52 nädalat).

Rühm, kellele dapagliflosiin lisati järjestikku saksagliptiinile ja metformiinile, saavutas 24. nädalaks statistiliselt oluliselt (p-väärtus < 0,0001) suurema HbA1c kontsentratsiooni vähenemise võrreldes rühmaga, kus platseebo lisati järjestikku saksagliptiinile pluss metformiinile (vt tabel 5). 24. nädalal täheldatud mõju HbA1c kontsentratsioonile püsis 52. nädalal.

Lisaravi saksagliptiiniga patsientidel, kellel dapagliflosiini pluss metformiiniga on kontroll ebapiisav

24-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, milles osalesid 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid, kellel ainult metformiini ja dapagliflosiiniga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (HbA1c ≥7% ja ≤10,5%), võrreldi 5 mg saksagliptiini järjestikku lisamist 10 mg dapagliflosiinile ja metformiinile platseebo lisamisega 10 mg dapagliflosiinile ja metformiinile; 153 patsienti randomiseeriti ravirühma, kes sai saksagliptiini lisatuna dapagliflosiinile pluss metformiinile, ning 162 patsienti randomiseeriti ravirühma, kes sai platseebot lisatuna dapagliflosiinile pluss metformiinile. Esialgse 24-nädalase uuringuperioodi läbinud patsiendid olid sobivad osalema kontrollitud 28-nädalases pikaajalises jätku-uuringus (52 nädalat). Dapagliflosiinile pluss

metformiinile lisatud saksagliptiini pikaajalise ravi ohutusprofiil oli vastavuses varasemas samaaegse ravi kliinilises uuringus saadud kogemuste ja selles uuringus 24-nädalasel raviperioodil täheldatuga.

Rühm, kellele saksagliptiin lisati järjestikku dapagliflosiinile ja metformiinile, saavutas 24. nädalaks statistiliselt oluliselt (p-väärtus <0,0001) suurema HbA1c kontsentratsiooni vähenemise võrreldes rühmaga, kus platseebo lisati järjestikku dapagliflosiinile pluss metformiinile (vt tabel 4). 24. nädalal täheldatud mõju HbA1c kontsentratsioonile püsis 52. nädalal.

Tabel 4. Randomiseeritud osalejate HbA1c muutus võrreldes algväärtusega 24. nädalal, välja arvatud andmed pärast esmaabi – uuringud MB102129 ja CV181168

 

Järjestikuse lisaravi kliinilised uuringud

 

Uuring MB102129

 

Uuring CV181168

 

10 mg

 

 

 

 

Efektiivsuse

dapagliflosiini

 

 

5 mg

 

lisatud 5 mg

Platseebo +

 

saksagliptiini

Platseebo + 10

näitaja

 

saksagliptiinile

5 mg

 

lisatud 10 mg

mg

 

 

 

+

saksagliptiini

 

dapagliflosiinile +

dapagliflosiini

 

metformiinile

+ metformiin

 

metformiinile

+ metformiin

 

(N = 160)

(N = 160)

 

(N = 153)

(N = 162)

HbA1c (%) 24. nädalal*

 

 

 

 

Algväärtus

8,24

8,16

7,95

7,85

(keskmine)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muutus

 

 

 

 

 

algväärtusest

 

 

 

 

 

(kohandatud

 

 

 

 

 

keskmine) (95%

–0,82

–0,10

 

–0,51

–0,16

CI)

(–0,96; 0,69)

(–0,24; 0,04)

 

(–0,63; –0,39)

(–0,28; –0,04)

Erinevus mõjus

 

 

 

 

 

HbA1c

 

 

 

 

 

kontsentratsioo-

 

 

 

 

 

nile.

 

 

 

 

 

Kohandatud

–0,72

 

–0,35

keskmine (95%

(–0,91; –0,53)

 

(–0,52; –0,18)

CI) p-väärtus

< 0,0001

< 0,0001

*LRM = longitudinaalsed kordusmõõtmised (kasutades esmaabieelseid väärtusi).

N on randomiseeritud ja ravitud patsientide arv, kellel on mõõdetud algväärtused ja pärast seda tehtud vähemalt üks efektiivsuse mõõtmine.

Algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmine.

saxa = saksagliptiin; dapa = dapagliflosiin; met = metformiin

Patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c <7%

Patsientide osakaal, kes saavutasid 24. nädalaks HbA1c <7,0%, oli suurem dapagliflosiini pluss saksagliptiini pluss metformiini rühmas ehk 38,0% (95% CI (30,9; 45,1)) võrreldes platseebo pluss saksagliptiini pluss metformiini rühma 12,4% patsientidega (95% (7,0; 17,9)). 24. nädalal täheldatud mõju HbA1c kontsentratsioonile püsis 52. nädalal. Patsientide osakaal, kes uuringus CV181168 saavutasid 24. nädalaks HbA1c < 7%, oli suurem saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühmas ehk 35,3% (95% CI (28,2; 42,2)) võrreldes platseebo pluss dapagliflosiini pluss metformiini rühma 23,1% patsiendiga (95% (16,9; 29,3)). 24. nädalal täheldatud mõju HbA1c kontsentratsioonile püsis 52. nädalal.

Kehakaal

Samaaegse ravi uuringus oli 24. nädalal kehakaalu kohandatud keskmine muutus võrreldes algväärtusega (välja arvatud esmaabi järgsed andmed) -2,05 kg (95% CI (-2,52; -1,58)) 5 mg saksagliptiini pluss 10 mg dapagliflosiini pluss metformiini rühmas ja -2,39 kg (95% CI (-2,87; -1,91))

10 mg dapagliflosiini pluss metformiini rühmas, samas 5 mg saksagliptiini pluss metformiini rühmas muutusi ei olnud (0,00 kg) (95% CI (-0,48; 0,49)).

Vererõhk

Qterniga ravimise tulemusel muutus süstoolne vererõhk võrreldes algväärtustega -1,3...-2,2 mmHg ja diastoolne vererõhk -0,5...-1,2 mmHg, mille põhjuseks oli Qterni kerge diureetiline toime. Tagasihoidlik vererõhku langetav toime oli püsiv ja 24. nädalal oli kõigis ravirühmades samasugusel arvul osalejatel süstoolne vererõhk <130 mmHg või diastoolne vererõhk <80 mmHg.

Kardiovaskulaarne ohutus

Dapagliflosiin: kliinilises programmis tehti esinenud kardiovaskulaarsete juhtude metaanalüüs. Kliinilises programmis oli 34,4% osalejatest uuringu alguses anamneesis kardiovaskulaarne haigus (välja arvatud hüpertensioon) ja 67,9% oli hüpertensioon. Dapagliflosiini ja võrdlusravimi riskisuhe oli 0,79 (95% usaldusvahemik (CI): 0,58; 1,07), mis näitab, et selle analüüsi järgi ei ole dapagliflosiin 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel seotud kardiovaskulaarse riski suurenemisega. Kardiovaskulaarseid surmasid, müokardiinfarkti ja insulti täheldati riskisuhtega 0,77 (95% CI: 0,54; 1,10).

Saksagliptiini mõju hindamine suhkurtõvega patsientidel registreeritud kardiovaskulaarsetele tulemustele – trombolüüs müokardiinfarkti uuringus SAVOR

SAVOR oli kardiovaskulaarsete tulemuste uuring 16 492 patsiendil, kellel HbA1c ≥6,5% ja <12% (12 959 kindlakstehtud kardiovaskulaarse haigusega; 3533 ainult mitme riskiteguriga); patsiendid randomiseeriti saama saksagliptiini (n = 8280) või platseebot (n = 8212), mis lisati piirkondlikult kehtivale HbA1c ja kardiovaskulaarsete riskitegurite standardkäsitlusele. Uuringupopulatsioon hõlmas patsiente vanuses ≥65 aastat (n = 8561) ja ≥75 aastat (n = 2330) ning normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega (n = 13 916), samuti mõõduka (n = 2240) või raske (n = 336) neerukahjustusega patsiente.

Esmane ohutuse (mittehalvemuse) ja efektiivsuse (paremuse) tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis koosnes ajast, mis kulus mis tahes järgmise raske kardiovaskulaarse juhu tekkeni: kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne isheemiline insult.

Pärast keskmiselt kahe aasta pikkust järelkontrolli perioodi saavutati uuringus esmane ohutuse tulemusnäitaja, demonstreerides, et platseeboga võrreldes ei suurenda olemasolevale ravile lisatud saksagliptiin 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kardiovaskulaarset riski.

Uuringus ei saavutatud paremust kardiovaskulaarsete juhtude või üldise suremuse osas.

Üks teisese liittulemusnäitaja komponent – südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine – ilmnes saksagliptiini rühmas sagedamini (3,5%) võrreldes platseebo rühmaga (2,8%), nominaalne statistiline olulisus oli platseebo kasuks (HR=1,27; (95% CI 1,07; 1,51); p=0,007). Saksagliptiinraviga seotud suurenenud suhtelist riski prognoosivaid kliiniliselt olulisi tegureid ei olnud võimalik kindlalt tuvastada. Osalejad, kellel oli suurem risk südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks (sõltumata ravirühmast), oli võimalik kindlaks teha teadaolevate südamepuudulikkuse riskitegurite alusel, näiteks anamneesis olev südamepuudulikkus või neerufunktsiooni kahjustus. Saksagliptiini saavatel osalejatel, kellel oli anamneesis südamepuudulikkus või uuringu alguses neerufunktsiooni kahjustus, ei olnud siiski platseeboga võrreldes suuremat riski esmaste või teiseste liittulemusnäitajate või üldise suremuse osas.

Veel ühe teisese liittulemusnäitaja, üldise suremuse, tase oli saksagliptiinirühmas 5,1% ja platseeborühmas 4,6%. KV surmasid esines ühtlaselt kõikides ravirühmades. Mitte-KV surmasid toimus arvuliselt rohkem saksagliptiinirühmas (1,8%) võrreldes platseeborühmaga (1,4%) (HR=1,27; (95% CI 1,00; 1,62); p=0,051).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Qtemiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi suhkurtõve ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2.Farmakokineetilised omadused

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: saksagliptiini ja dapagliflosiini farmakokineetikat ei mõjutanud kliiniliselt olulisel viisil see, kas neid manustati Qterni või eraldi saksagliptiini ja dapagliflosiini annustena.

Järgnevalt on iseloomustatud Qterni farmakokineetilisi omadusi, välja arvatud juhul, kui on lisatud, et andmed on saadud saksagliptiini või dapagliflosiini manustamisel.

Qtern 5 mg/10 mg tableti ning 5 mg saksagliptiini ja 10 mg dapagliflosiini tablettide bioekvivalentsus on tõestatud tervetele tühja kõhuga isikutele ühekordse annuse manustamise järgselt. Dapagliflosiini, saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi farmakokineetika on samasugune tervetel isikutel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Qterni manustamine koos rasvarohke toiduga vähendab dapagliflosiini Cmax-i kuni 35% ja pikendab Tmax-i ligikaudu 1,5 tundi, aga ei muuda AUC-d võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Toidu mõju saksagliptiinile ei täheldatud. Qterni võib manustada koos toiduga või ilma.

Koostoimed:

Saksagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon: Qterni ja teiste ravimite koostoimeid ei ole uuritud. Uuringuid on tehtud eraldi mõlema toimeainega.

Saksagliptiin: in vitro uuringutes ei inhibeerinud saksagliptiin ja selle peamine metaboliit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4 ega indutseerinud CYP1A2, 2B6, 2C9 või 3A4.

Dapagliflosiin: in vitro uuringutes ei inhibeerinud dapagliflosiin tsütokroom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4. Seega ei muuda dapagliflosiin eeldatavasti nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samal ajal manustatavate ravimite metaboolset kliirensit.

Imendumine

Saksagliptiin: saksagliptiin imendus suukaudsel manustamisel tühja kõhuga kiiresti, saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabus vastavalt 2 ning 4 tunni (Tmax) pärast. Saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi Cmax ning AUC väärtused suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annuse astmelise suurendamisega; selline proportsionaalsus annusega võrreldes oli täheldatav kuni 400 mg annuseni. Pärast saksagliptiini ühekordse 5 mg suukaudse annuse manustamist tervetele isikutele olid saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi keskmised AUC väärtused plasmas vastavalt 78 ng/h/ml ja 214 ng/h/ml. Vastavad plasma Cmax väärtused olid vastavalt 24 ng/ml ja 47 ng/ml. Saksagliptiini Cmax ja AUC isikutevahelised varieeruvuskoefitsiendid olid alla 12%.

Dapagliflosiin: dapagliflosiin imendus suukaudsel manustamisel kiiresti ja hästi. Dapagliflosiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) saavutati tavaliselt 2 tundi pärast tühja kõhuga manustamist. Pärast üks kord ööpäevas dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist oli dapagliflosiini Cmax ja AUCT väärtuste geomeetriline keskmine tasakaalukontsentratsioonis vastavalt 158 ng/ml ning 628 ng/h/ml. Pärast dapagliflosiini 10 mg annuse manustamist oli dapagliflosiini suukaudne absoluutne biosaadavus 78%.

Jaotumine

Saksagliptiin: saksagliptiin ja selle peamine metaboliit seonduvad in vitro inimese seerumis valkudega ebaolulisel määral. Seega ei muuda erinevate haigusseisundite (nt neeru- või maksakahjustus) korral esineda võivad vere valgusisalduse muutused eeldatavasti saksagliptiini dispositsiooni. Saksagliptiini keskmine jaotusruumala oli 205 l.

Dapagliflosiin: dapagliflosiin seondub ligikaudu 91% ulatuses valkudega. Erinevate haigusseisundite (nt neeru- või maksakahjustus) korral valkudega seondumine ei muutunud. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonis oli 118 l.

Biotransformatsioon

Saksagliptiin: saksagliptiini biotransformatsiooni vahendavad peamiselt ensüümid tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Saksagliptiini peamine aktiivne metaboliit, 5-OH-saksagliptiin, on samuti selektiivne, pöörduv, võistlev DPP-4 inhibiitor, saksagliptiinist poole nõrgem.

Dapagliflosiin: dapagliflosiin metaboliseerub ulatuslikult, andes saaduseks peamiselt dapagliflosiini 3- O-glükuroniidi, mis on inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiini 3-O-glükuroniid ega teised metaboliidid ei mõjuta glükoosisisalduse vähenemist. Dapagliflosiini 3-O-glükuroniidi moodustumine toimub maksas ja neerudes leiduva ensüümi UGT1A9 vahendusel ning CYP-vahendatud biotransformatsioon oli inimesel vähemoluline kliirensi rada.

Eritumine

Saksagliptiin: saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi keskmised terminaalsed poolväärtusajad (tJ/2) plasmas on vastavalt 2,5 tundi ja 3,1 tundi ning keskmine DPP-4 inhibitsiooni t1/2 plasmas oli

26,9 tundi. Saksagliptiin eirub nii neerude kui ka maksa kaudu. Pärast ühekordset 50 mg 14C- saksagliptiini annust eritus uriiniga 24% annusest saksagliptiinina, 36% peamise metaboliidina ja 75% koguradioaktiivsusena. Saksagliptiini keskmine renaalne kliirens (~230 ml/min) oli suurem kui keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (~120 ml/min), mis viitab mõningasele aktiivsele renaalsele eritumisele.

Dapagliflosiin: pärast ühekordse 10 mg suukaudse dapagliflosiini annuse manustamist tervetele isikutele oli dapagliflosiini keskmine terminaalne poolväärtusaeg (t1/2) plasmas 12,9 tundi. Intravenoosselt manustatud dapagliflosiini keskmine süsteemne kogukliirens oli 207 ml/min. Dapagliflosiin ja selle metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, muutumatul kujul dapagliflosiini sisaldub selles vähem kui 2%.

Lineaarsus

Saksagliptiin: saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi Cmax-i ja AUC väärtused suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annusega. Korduval üks kord ööpäevas annustamisel ei täheldatud ühegi annuse juures märgatavat saksagliptiini ega selle peamise metaboliidi kuhjumist. 14-päevasel annustamisel vahemikus 2,5 mg kuni 400 mg üks kord ööpäevas ei sõltunud saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi kliirens annusest ega ajast.

Dapagliflosiin: dapagliflosiini ekspositsioon suurenes proportsionaalselt dapagliflosiini annuse astmelise suurendamisega vahemikus 0,1...500 mg ja selle farmakokineetika ei muutunud kuni 24- nädalasel korduval üks kord ööpäevas manustamisel.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Saksagliptiin: pärast ühekordset saksagliptiini annust kreatiniini kliirensi alusel klassifitseeritud kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (või lõppstaadiumis neeruhaigusega) isikutele olid saksagliptiini keskmised AUC väärtused vastavalt 1,2 ja kuni 2,1 ning 4,5 korda suuremad kui normaalse neerufunktsiooniga osalejate AUC väärtused. Samuti olid suurenenud 5-OH-saksagliptiini AUC väärtused. Neerukahjustuse aste ei mõjutanud saksagliptiini ega selle peamise metaboliidi Cmax-i.

Dapagliflosiin: tasakaalukontsentratsiooni juures (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7 päeva) oli 2. tüüpi suhkurtõve ja kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (määratud ioheksooli plasmakliirensi alusel) patsientidel dapagliflosiini keskmine süsteemne ekspositsioon vastavalt 32%, 60% ja 87% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga 2. tüüpi suhkurtõvega isikutel. Tasakaalukontsentratsiooni juures oli 24 tunni jooksul uriiniga erituva glükoosi kogus tugevas sõltuvuses neerufunktsioonist ning 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooni, kerge, mõõduka

või raske neerukahjustusega osalejatel eritus uriiniga ööpäevas vastavalt 85 g, 52 g, 18 g ja 11 g glükoosi. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini ekspositsioonile ei ole teada.

Maksakahjustus

Saksagliptiin: tervete isikutega võrreldes olid kerge (Child-Pugh’ klass A), mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega isikutel saksagliptiini ekspositsioonid vastavalt 1,1, 1,4 ja 1,8 korda suuremad ning BMS-510849 (saksagliptiini metaboliit) ekspositsioonid vastavalt 22%, 7% ja 33% väiksemad.

Dapagliflosiin: tervete sobitatud kontrollisikutega võrreldes olid kerge või mõõduka (Child-Pugh’ klassid A ja B) maksakahjustusega isikutel dapagliflosiini keskmine Cmax ja AUC vastavalt kuni 12% ning 36% suuremad. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt olulisteks.

Tervete sobitatud kontrollisikutega võrreldes olid raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega isikutel dapagliflosiini keskmine Cmax ja AUC vastavalt 40% ning 67% suuremad.

Eakad

Saksagliptiin: eakatel patsientidel (65…80 aasta vanused) oli saksagliptiini AUC ligikaudu 60% suurem kui noorematel patsientidel (18…40 aasta vanused). Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks, seega ei soovitata saksagliptiini annust kohandada üksnes vanuse järgi.

Dapagliflosiin: kuni 70-aastastel isikutel ei ole ekspositsioon kliiniliselt olulisel määral suurem ainult vanuse tõttu. Siiski võib eeldada ekspositsiooni suurenemist vanusega seotud neerufunktsiooni halvenemise tõttu. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi ekspositsiooni kohta vanematel kui 70-aastastel patsientidel.

Sugu

Saksagliptiin: naistel olid saksagliptiini süsteemse ekspositsiooni väärtused ligikaudu 25% suuremad. Saksagliptiini farmakokineetikas meestel ja naistel kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud.

Dapagliflosiin: dapagliflosiini keskmine AUCss oli naistel hinnanguliselt 22% suurem kui meestel.

Rass

Saksagliptiin: saksagliptiini kui ravimi üksikkomponendi kohta esitatud populatsiooni farmakokineetika aruandes ei leitud rassil olevat statistiliselt olulist ühismuutujat saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi näiva kliirensiga.

Dapagliflosiin: süsteemses ekspositsioonis ei olnud valge, musta ja aasia rassi vahel kliiniliselt olulisi erinevusi.

Kehakaal

Dapagliflosiin: leiti, et kehakaalu tõustes dapagliflosiini ekspositsioon väheneb. Järelikult võib väikese kehakaaluga patsientidel olla mõnevõrra suurem ekspositsioon ja suure kehakaaluga patsientidel mõnevõrra väiksem ekspositsioon. Neid ekspositsiooni erinevusi ei peetud siiski kliiniliselt olulisteks.

Saksagliptiin: kehakaal mõjutas saksagliptiini ekspositsiooni vähe ja kliiniliselt ebaolulisel määral. Naistel olid saksagliptiini süsteemse ekspositsiooni väärtused ligikaudu 25% suuremad, seda erinevust ei peetud siiski kliiniliselt oluliseks.

5.3.Prekliinilised ohutusandmed

Saksagliptiini ega dapagliflosiini mittekliinilistes uuringutes ei ole farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse konventsionaalsete uuringute alusel ilmnenud erilist ohtu inimesele.

Saksagliptiin tekitas makaakide (Cynomolgus) väljaulatuvatel kehaosadel (saba, sõrmed ja varbad, munandid ja/või nina) pöörduvaid nahakahjustusi (koorikuid, haavandumist ja nekroosi). Kahjustuste

puhul oli täheldatavat toimet mitteavaldav tase NOEL (no effect level, NOEL) vastavalt üks ja kaks korda suurem kui inimesel saavutatav ekspositsioon saksagliptiinile ja selle peamisele metaboliidile inimesele soovitatava annuse RHD (recommended human dose, RHD) korral, mis on 5 mg ööpäevas. Nahakahjustuste kliiniline tähtsus on teadmata ja inimestel ei ole nahakahjustusi täheldatud.

Kõikidel katseloomade liikidel on kokkupuutel RHD-st seitse või rohkem korda suurema annusega leitud immuunsusega seotud toimeid, nagu minimaalne mitteprogresseeruv põrna, lümfisõlmede ja luuüdi lümfoidne hüperplaasia, millega ei kaasnenud negatiivseid tagajärgi.

Kui NOEL ületas neli ja kaks korda RHD-ga inimesel saavutatava ekspositsiooni saksagliptiinile, avaldusid koertel toksilised toimed seedetraktile, sealhulgas verine/limane väljaheide ja enteropaatia. Mõju järglaste kehakaalule täheldati kuni 92. ja 120. postnataalse päevani (vastavalt emastel ja isastel kutsikatel).

Reproduktiivne ja arengutoksilisus

Toimeid fertiilsusele täheldati isas- ja emasrottidel saksagliptiini suurte, ilmseid toksilisuse nähtusid põhjustavate annuste kasutamisel. Rottidel või küülikutel ei olnud saksagliptiin üheski hinnatud annuses teratogeenne. Suurtes annustes põhjustas saksagliptiin rottidel loote vaagna luustumise vähenemist (arengupeetus) ja vähendas loote kehakaalu (emasloomale toksilise toime olemasolul), kui saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi NOEL oli vastavalt 303 ja 30 korda suurem kui RHD-ga inimesel saavutatav ekspositsioon. Küülikutel piirdusid saksagliptiini toimed väikeste luustikumuutustega, mida täheldati ainult emasloomale toksiliste annuste juures (NOEL vastavalt 158 ja 224 korda suurem kui RHD-ga saavutatav inimese ekspositsioon saksagliptiinile ja selle peamisele metaboliidile). Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus põhjustas saksagliptiin emasloomale toksilistes annustes järglaste kehakaalu vähenemist, saksagliptiini ja selle metaboliidi NOEL oli vastavalt 488 ja 45 korda suurem kui RHD-ga saavutatav ekspositsioon inimesel. Mõju järglaste kehakaalule täheldati kuni 92. ja 120. postnataalse päevani (vastavalt emastel ja isastel).

Dapagliflosiini otsene manustamine võõrutatud noorrottidele, kaudne ekspositsioon tiinuse hilises faasis (mis vastab inimese neerufunktsiooni küpsemise järgi raseduse teisele ja kolmandale trimestrile) ning imetamise ajal on kõik seotud järglaste neeruvaagna ja -torukeste dilatatsiooni suurema esinemissageduse ja/või raskusastmega.

Noorloomade uuringus, kus dapagliflosiini annustati noortele rottidele alates 21. postnataalsest päevast kuni 90. postnataalse päevani, täheldati kõigi annusetasemete juures neeruvaagna ja -torukeste dilatatsiooni (koos annusest sõltuva neerude massi ja makroskoopilise suurenemisega); katsetatud väikseima annuse korral ületas rotipoegade plasmakontsentratsioon maksimaalse inimesele soovitatava annuse ≥15 korda. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja -tuubulite dilatatsioonid ei pöördunud ligikaudu ühekuulise taastumisperioodi kestel täielikult.

Emasloomadele annustati dapagliflosiini alates 6. gestatsioonipäevast kuni 21. postnataalse päevani ning pojad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja imetamise ajal. Ravitud emaste täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna dilatatsiooni esinemissageduse või raskusastme suurenemist, kuigi vaid suurimate katsetatud annuste korral (emaslooma ja poja dapagliflosiini ekspositsioonid vastavalt 1415 ja 137 korda suuremad kui maksimaalse RHD-ga saavutatavad väärtused inimesel). Täiendav arengutoksiline toime piirdus annusest sõltuva järglaste kehakaalu vähenemisega, mida täheldati ainult annuste juures, mis olid ≥15 mg/kg ööpäevas (poegade ekspositsioon ≥29 korda suurem kui maksimaalse RHD-ga saavutatavad väärtused inimesel). Toksilisus emasloomale oli täheldatav ainult suurimate katsetatud annuste korral ning piirdus mööduva kehakaalu vähenemise ja annustamise ajaks vähenenud toidu tarbimisega. Arengutoksilisuse NOAEL on seotud emaslooma süsteemse ekspositsiooniga, mis ületab 19-kordselt maksimaalse RHD-ga inimesel saavutatavad väärtused.

Küülikutel tehtud embrüonaal-fetaalse arengu uuringutes ei põhjustanud dapagliflosiin üheski katsetatud annuses maternaalset toksilisust ega arengutoksilisi toimeid; suurim katsetatud annus vastas maksimaalsest RHD-st 1191 korda suuremale süsteemsele ekspositsioonile. Rottidel ei olnud dapagliflosiin ei lootele surmava ega teratogeense toimega ekspositsiooni juures, mis ületas maksimaalse RHD kuni 1441 korda.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1.Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos (E460i)

Naatriumkroskarmelloos (E468)

Veevaba laktoos

Magneesiumstearaat (E470b)

Dentaalne ränidioksiid (E551)

Polümeerikate

Polüvinüülalkohol (E1203)

Makrogool 3350

Titaandioksiid (E171)

Talk (E553b)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Trükivärv

Šellak

Indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132)

6.2.Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3.Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4.Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5.Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blister

Pakendi suurused: 14, 28 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti kalenderblistrites. Pakendi suurus: 30 õhukese polümeerikattega tabletti blistris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6.Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Rootsi

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1108/001 14 õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/16/1108/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/16/1108/003 98 õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/16/1108/004 30 õhukese polümeerikattega tabletti

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

PP KUU AAAA

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu