Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Ranexa (Latixa) (ranolazine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C01EB18

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRanexa (Latixa)
ATC koodC01EB18
Toimeaineranolazine
TootjaMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ranexa 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 375 mg ranolasiini. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Helesinine ovaalne tablett, mille ühele küljele on pressitud 375.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ranexa on näidustatud lisaravimina sümptomaatiliseks raviks stabiilse stenokardiaga täiskasvanud patsientidele, kelle haigus esmavaliku stenokardiaravimitega (nt beetablokaatorid ja/või kaltsiumi antagonistid) piisavalt kontrollile ei allu või kes neid ravimeid ei talu.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Patsientidele tuleb anda Ranexa pakendi infoleht ja patsiendi hoiatuskaart ning anda juhis esitada oma patsiendi hoiatuskaart ja ravimite nimekiri igal visiidil tervishoiutöötajale.

Annustamine

Ranexat turustatakse 375 mg, 500 mg ja 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena.

Täiskasvanud: Ranexa soovituslik algannus on 375 mg kaks korda päevas. Annust võib suurendada 2-4 nädala pärast tasemeni 500 mg kaks korda päevas ja titreerida olenevalt patsiendi ravivastusest täiendavalt soovitatava maksimaalse annuseni 750 mg kaks korda päevas (vt lõik 5.1).

Raviga seotud kõrvalnähtude (nt pearinglus, iiveldus või oksendamine) tekkimisel võib osutuda vajalikuks titreerida Ranexa annust väiksemaks, tasemele 500 mg või 375 mg kaks korda päevas. Kui sümptomid pärast annuse vähendamist ei kao, tuleb ravi katkestada.

Samaaegne ravi CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega: Patsientidel, keda ravitakse mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt diltiaseem, flukonasool, erütromütsiin) või P-gp inhibiitoritega (nt verapamiil, tsüklosporiin), on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Neerukahjustus: Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30–80 ml/min) on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on Ranexa kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Maksakahjustus: Kerge maksakahjustusega patsientidel on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele on Ranexa kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad: Eakatel patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõik 4.4). Eakatel võib kokkupuude ranolasiiniga suureneda neerufunktsiooni vanusest tuleneva halvenemise tõttu (vt lõik 5.2). Eakatel esines kõrvaltoimeid sagedamini (vt lõik 4.8).

Väike kehakaal: Väikese kehakaaluga (60 kg) patsientidel esines kõrvaltoimeid sagedamini. Väikese kehakaaluga patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Kongestiivne südamepuudulikkus: Mõõduka või raske kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III–IV klass) tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Ranexa ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ranexa tabletid tuleb veega tervelt alla neelata ning neid ei tohi purustada, murda ega närida. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, mis on loetletud lõigus 6.1. Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Mõõdukas või raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Ia klassi (nt kinidiin) või III klassi (nt dofetiliid, sotalool) antiarütmikumide, välja arvatud amiodarooni samaaegne manustamine.

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatlik peab olema ranolasiini määramisel või annuse suuremaks tiitrimisel patsientidele, kelle puhul eeldatakse kokkupuute suurenemist:

mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5);

P-gp inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5);

kerge maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2);

kerge või mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30–80 ml/min) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);

eakad (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);

väikese kehakaaluga patsiendid (60 kg) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);

mõõduka või raske kongestiivse südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA III–IV klass) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Patsientidel, kellel esineb mitu nimetatud tegurit koos, suureneb kokkupuude eeldatavasti täiendavalt. Tõenäoline on annusest sõltuvate kõrvalnähtude tekkimine. Ranexa kasutamisel patsientidel, kellel esineb mitu nimetatud tegurit, tuleb patsienti sageli jälgida kõrvalnähtude suhtes ning vajaduse korral annust vähendada ja ravi katkestada.

Neis alarühmades on kõrvaltoimete sagenemise oht kokkupuute suurenemisel suurem patsientidel, kellel puudub CYP2D6 toime (aeglased metaboliseerijad), võrreldes uuringus osalejatega, kellel on CYP2D6 metaboliseerimisvõime (ulatuslikud metaboliseerijad) (vt lõik 5.2). Eelnimetatud ettevaatusabinõud põhinevad CYP2D6 aeglasest metaboliseerijast patsientide riskil ning on vajalikud, kui CYP2D6 staatus ei ole teada. CYP2D6 ulatusliku metabolismiga patsientidel on ettevaatusabinõude vajalikkus väiksem. Kui patsiendi CYP2D6 staatus on kindlaks määratud (nt genotüüpimise teel) või on selle metabolism teadaolevalt ulatuslik, võib Ranexat neil patsientidel ettevaatlikult kasutada, kui neil on mitu eelnimetatud riskitegurit.

QT intervalli pikenemine: Patsientide ja tervete vabatahtlike kohta saadud koondandmete populatsioonipõhine analüüs näitas, et plasmakontsentratsiooni ja QTc-intervalli suhte kalle oli hinnanguliselt 2,4 msek 1000 ng/ml kohta, mis tähendab pikenemist ligikaudu 2 kuni 7 msek võrra kogu plasmakontsentratsiooni vahemikus ranolasiini kasutamisel 500 kuni 1000 mg kaks korda päevas. Seepärast tuleb olla ettevaatlik patsientide ravimisel, kellel on kaasasündinud või perekonnas esinenud pikenenud QT-intervalli sündroom või teadaolev omandatud QT-intervalli pikenemine või kes kasutavad QTc-intervalli mõjutavaid ravimeid (vt ka lõik 4.5).

Ravimi koostoime: Samaaegne manustamine CYP3A4 indutseerivate ainetega vähendab eeldatavasti ravimi toimet. Ranexat ei tohi kasutada patsientidel, kes saavad ravi CYP3A4 indutseerivate ainetega (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus: Neerufunktsioon vanusega halveneb, mistõttu on tähtis ravi ajal ranolasiiniga neerufunktsiooni regulaarselt kontrollida (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.2).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite toime ranolasiinile

CYP3A4 või P-gp inhibiitorid: Ranolasiin on tsütokroom CYP3A4 substraat. CYP3A4 inhibiitorid suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Plasmakontsentratsiooni suurenedes võib suureneda ka annusega seotud kõrvaltoimete (nt iiveldus, pearinglus) tõenäosus. Samaaegne ravi ketokonasooliga 200 mg kaks korda päevas suurendas ranolasiini kõveraalust pindala (AUC) ravi ajal ranolasiiniga 3,0–3,9-kordselt. Ranolasiini kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ka greibimahl on tugev CYP3A4 inhibiitor.

Diltiaseem (180 kuni 360 mg üks kord päevas) kui mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor suurendab annusest sõltuvalt 1,5–2,4-kordselt ranolasiini keskmisi tasakaalukontsentratsioone. Patsientidel, keda ravitakse diltiaseemi ja muude mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoritega (nt erütromütsiin, flukonasool), on soovitatav Ranexa annust ettevaatlikult tiitrida. Võib osutuda vajalikuks Ranexa annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4,4).

Ranolasiin on P-gp substraat. P-gp inhibiitorid (nt tsüklosporiin, verapamiil) suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Verapamiil (120 mg kolm korda päevas) suurendab ranolasiini tasakaalukontsentratsioone 2,2-kordselt. Patsientidel, keda ravitakse P-gp inhibiitoritega, on soovitatav Ranexa annust ettevaatlikult tiitrida. Võib osutuda vajalikuks Ranexa annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 indutseerivad ained: Rifampitsiin (600 mg üks kord päevas) vähendab ranolasiini tasakaalukontsentratsioone ligikaudu 95%. Ravi alustamist Ranexaga tuleb vältida CYP3A4 indutseerivate ainete (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) kasutamise ajal (vt lõik 4.4).

CYP2D6 inhibiitorid: Ranolasiini metaboliseerib osaliselt CYP2D6; seetõttu võivad selle ensüümi inhibiitorid suurendada ranolasiini kontsentratsioone vereplasmas. Tugev CYP2D6 inhibiitor paroksetiin suurendas annuses 20 mg üks kord päevas ranolasiini tasakaalukontsentratsioone vereplasmas annusel 1000 mg kaks korda päevas keskmiselt 1,2 korda. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Annusel 500 mg kaks korda päevas võib ravimi kasutamine koos tugeva CYP2D6 inhibiitoriga suurendada ranolasiini kõveraalust pindala ligikaudu 62% võrra.

Ranolasiini toime muudele ravimitele

Ranolasiin on mõõdukas kuni tugev P-gp inhibiitor ja kerge CYP3A4 inhibiitor ning võib suurendada P-gp või CYP3A4 substraatide kontsentratsioone vereplasmas. P-gp poolt transporditavate ravimite jaotumine kudedes võib suureneda.

Võib tekkida vajadus kohaldada tundlike CYP3A4 substraatide (nt simvastatiin, lovastatiin) ja kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 susbtraatide (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus) annuseid, sest RANEXA võib suurendada nende ravimite plasmasisaldusi.

Kättesaadavad andmed näitavad, et ranolasiin on nõrk CYP2D6 inhibiitor. Ranexa 750mg kasutamine kaks korda päevas suurendas metoprolooli kontsentratsiooni 1.8 korda. Samaaegsel manustamisel Ranexaga võib suureneda metoprolooli või teiste CYP2D6 substraatide (nt propafenoon ja flekainiid või vähemal määral tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide) toime ning võib osutuda vajalikuks nende ravimite annuseid vähendada.

CYP2B6 inhibeerimise potentsiaali ei ole hinnatud. Samaaegsel manustamisel CYP2B6 substraatidega (nt bupropioon, efavirens, tsüklofosfamiid) on soovitatav olla ettevaatlik.

Digoksiin: Ranexa manustamisel koos digoksiiniga on esinenud digoksiini kontsentratsiooni keskmiselt 1,5-kordset tõusu. Seetõttu on vaja pärast ravi alustamist ja lõpetamist Ranexaga jälgida digoksiini tasemeid.

Simvastatiin: Simvastatiini metabolism ja kliirens on suuresti sõltuvad CYP3A4-st. Ranexa kasutamisel 1000 mg kaks korda päevas suurenesid simvastatiinlaktooni ja simvastatiinhappe kontsentratsioonid vereplasmas ligikaudu 2 korda. Suurte simvastatiini annustega on seostatud rabdomüolüüsi, samuti on turuletulekujärgselt rabdomüolüüsi täheldatud patsientidel, kes saavad raviks Ranexat ja simvastatiini. Kui patsient saab raviks Ranexat mis tahes annuses, tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ga üks kord ööpäevas.

Atorvastatiin: Ranexa 1000 mg kasutamisel kaks korda ööpäevas suurendas 80 mg atorvastatiini kontsentratsiooni maksimumi (Cmax) ja AUC vastavalt 1,4 ja 1,3 korda ja muutis atorvastatiini metaboliitide kontsentratsiooni maksimumi (Cmax) ja AUC vähem kui 35%. Ranexa kasutamise ajal tuleb atorvastatiini annust vähendada ja kohaldada sobivat kliinilist jälgimist.

Ranexa kasutamise ajal võib kaaluda ka teiste statiinide, mis metaboliseeruvad üle CYP3A4 (nt: lovastatiin) annuse vähendamist.

Takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus: Ranolasiini manustamise järel on patsientidel täheldatud takroliimuse (CYP3A4 substraat) plasmasisalduse suurenemist. Ranexa ja takroliimuse koosmanustamisel on soovitatav jälgida takroliimuse plasmasisaldust ning vajaduse korral muuta takroliimuse annustamist. Sama soovitus kehtib ka teiste kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 susbstraatide kohta (nt tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus).

Ravimid, mida transpordib orgaaniliste katioonide transporter-2 (OCT2): metformiini (kasutatuna 1000 mg kaks korda ööpäevas) plasmakontsentratsioon suurenes 1,4 ja 1,8 korda teist tüüpi diabeediga isikutel, kes samaaegselt kasutasid Ranexat vastavalt 500 mg ja 1000 mg kaks korda ööpäevas. Teised OCT2 substraadid, seal hulgas (kuid mitte ainult) pindolool ja varenikliin võivad olla mõjutatud samal määral.

Teoreetiline oht on, et ranolasiini samaaegne kasutamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli, võib tekitada farmakodünaamilise koostoime ja suurendada võimalikku ventrikulaarsete arütmiate riski. Sellised ravimid on näiteks teatavad antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), teatavad antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid, prokainamiid), erütromütsiin ja tritsüklilised antidepressandid (nt imipramiin, doksepiin, amitriptülliin).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus: Ranolasiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimet rasedusele ja embrüo/loote arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ranexat ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine: Ei ole teada, kas ranolasiin eritub inimese rinnapiima. Ranolasiini eritumist loomade piima ei ole uuritud. Imetamise ajal ei tohi Ranexat kasutada.

Fertiilsus: Loomadega läbi viidud reproduktsiooniuuringud ei näidanud kahjulikke toimeid viljakusele (vt lõik 5.3). Ranolasiini toime inimese viljakusele ei ole teada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ranexa toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ranexa võib põhjustada pearinglust, nägemise ähmastumist, diploopia, segasusseisundit, koordinatsiooni häireid ja hallutsinatsioone (vt lõik 4.8), mis võib kahjustada autojuhtimist ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ranexat kasutavatel patsientidel tekkivad kõrvaltoimed on üldjuhul kerged kuni mõõdukad ning tekivad sageli ravi 2 esimese nädala jooksul. Neist teatati kliinilise arendusprogrammi 3. faasis, milles osales kokku 1030 kroonilise stenokardiaga patsienti, keda raviti Ranexaga.

Allpool on loetletud organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Sagedust määratletakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv

(< 1/10 000).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: anoreksia, isu vähenemine, dehüdratsioon.

Harv: hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: ärevus, unetus, segasusseisund, hallutsinatsioon.

Harv: desorientatsioon.

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu.

Aeg-ajalt: letargia, sünkoop, hüpesteesia, unisus, treemor, posturaalne pearinglus, paresteesia. Harv: amneesia, teadvuse ähmastumine, teadvuse kaotus, koordinatsiooni häire, kõndimise häire, parosmia.

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine, nägemishäired, diploopia.

Kõrva ja labürindi häired

Aeg-ajalt: vertiigo, tinnitus.

Harv: kuulmiskahjustus.

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: kuumahoog, hüpotensioon.

Harv: perifeerne külmatunne, ortostaatiline hüpotensioon.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: düspnoe, köha, epistaksis.

Harv: kõripitsitus.

Seedetrakti häired

Sage: kõhukinnisus, oksendamine, iiveldus.

Aeg-ajalt: kõhuvalu, suukuivus, düspepsia, kõhupuhitus, ebamugavustunne maos. Harv: pankreatiit, erodeeriv duodeniit, suu hüpesteesia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: kihelus, hüperhidroos.

Harv: angioödeem, allergiline dermatiit, nõgestõbi, külm higi, lööve.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt: jäsemete valu, lihaskrambid, liigeste turse, lihasnõrkus.

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: düsuuria, hematuuria, kromatuuria.

Harv: äge neerupuudulikkus, uriini retensioon.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Harv: erektsioonihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: asteenia.

Aeg-ajalt: väsimus, perifeerne turse.

Uuringud

Aeg-ajalt: vere kreatiniinitaseme tõus, vere uureataseme tõus, korrigeeritud QT-intervalli pikenemine, trombotsüütide või valgeliblede arvu suurenemine, kehakaalu alanemine.

Harv: maksaensüümide taseme tõus.

Uuringus MERLIN-TIMI 36 oli kõrvaltoimete profiil üldiselt samasugune. Selle pikaajalise uuringu käigus teatati ka ägedast neerupuudulikkusest, mida esines vähem kui 1% nii ranolasiini kui platseebot saanud patsientidel.Analüüsid patsientidel, kellel võib pidada kõrvalnähtude ohtu suuremaks nende ravimisel teiste stenokardiaravimitega, nt kellel on diabeet, I või II astme südamepuudulikkus või obstruktiivne kopsuhaigus, kinnitasid, et nende seisunditega ei kaasnenud kõrvaltoimete sageduse kliiniliselt oluline suurenemine.

RIVER-PCI uuringus (vt lõik 5.1), kus mittetäieliku revaskularisatsiooniga patsientidele PKI protseduuri järgselt manustati ligikaudu 70 nädala jooksul ranolasiini kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseebot, täheldati ranolasiiniga ravitud patsientidel kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Selles uuringus oli ranolasiinirühmas suurem südame paispuudulikkuse teatamise sagedus (2,2% vs. 1,0% platseeboga). Samuti esines transitoorset isheemilist atakki sagedamini patsientidel, keda raviti 1000 mg ranolasiiniga kaks korda ööpäevas võrreldes platseeboga (vastavalt 1,0% vs. 0,2%), kuid insuldi esinemissagedus oli ravirühmades sarnane (ranolasiiniga 1,7% vs platseeboga 1,5%).

Eakad, neerukahjustus ja väike kehakaal: Eakatel ja neerukahjustusega patsientidel esines kõrvaltoimeid üldiselt sagedamini; neil alarühmadel esines aga sama tüüpi nähte kui üldises populatsioonis. Kõige sagedamini Ranexa kasutamisel esinenud kõrvaltoimetest (platseeboga

korrigeeritud sagedused) esinesid eakatel (75 aastat) sagedamini kui noorematel patsientidel

(< 75 aastat) järgmised kõrvaltoimed: kõhukinnisus (8%, võrreldes 5%-ga), iiveldus (6%, võrreldes 3%-ga), hüpotensioon (5%, võrreldes 1%-ga) ja oksendamine (4%, võrreldes 1%-ga).

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30– 80 ml/min) esines võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min) kõige sagedamini järgmisi nähte järgmiste platseeboga korrigeeritud sagedustega: kõhukinnisus (8%, võrreldes 4%-ga), pearinglus (7%, võrreldes 5%-ga) ja iiveldus (4%, võrreldes 2%-ga).

Väikese kehakaaluga patsientidel (60 kg) esinenud kõrvaltoimed olid üldiselt oma tüübilt ja sageduselt sarnased suurema kehakaaluga (> 60 kg) patsientidel esinenud kõrvaltoimetega; järgmiste sagedate kõrvaltoimete platseeboga korrigeeritud esinemissagedused olid siiski väiksema kehakaaluga patsientidel suuremad kui raskematel patsientidel: iiveldus (14%, võrreldes 2%-ga), oksendamine (6%, võrreldes 1%-ga) ja hüpotensioon (4%, võrreldes 2%-ga).

Laboratoorsed tulemused: Ranexat kasutanud tervetel uuringus osalejatel ja patsientidel esines väikesi kliiniliselt ebaolulisi pöörduvaid seerumi kreatiniinitaseme tõuse. Nende leidudega ei kaasnenud toksilisuse avaldumist neerudel. Tervete vabatahtlike neerufunktsiooni uuring näitas kreatiniini kliirensi vähenemist, kuigi glomerulaarfiltratsiooni kiiruses ei olnud neerutuubulitest kreatiniini eritumise inhibitsioonile viitavaid muutusi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Suure suukaudse annuse talutavuse uuringus stenokardiaga patsientidega suurenes pearingluse, iivelduse ja oksendamise esinemissagedus annusest sõltuvalt. Lisaks neile kõrvalnähtudele täheldati intravenoosse üleannustamise uuringus tervete vabatahtlikega diploopiat, letargiat ja sünkoopi. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, seega ei ole täielik kliirens hemodialüüsi teel tõenäoline.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud südameravimid, ATC-kood: C01EB18

Toimemehhanism: Ranolasiini toimemehhanism on suures osas teadmata. Ranolasiinil võib olla teatav stenokardiavastane toime hilise naatriumivoo inhibeerimise tõttu südamerakkudes. See vähendab naatriumi rakusisest kuhjumist ja seega vähendab rakkudes kaltsiumi ülekoormust. Arvatakse, et ranolasiin vähendab oma hilist naatriumivoogu vähendava toime kaudu neid ioonide tasakaaluhäireid rakkudes ka isheemia korral. See rakkude kaltsiumi ülekoormuse vähendamine parandab eeldatavasti südamelihase lõõgastumist ja seega vähendab vasaku vatsakese diastoolset jäikust. Kliinilisteks tõenditeks ranolasiini pärssiva toime kohta hilisele naatriumivoole on QTc-intervalli oluline lühenemine ja diastoolse lõõgastumise paranemine avatud uuringus 5 pikenenud QT-

sündroomiga patsiendiga (LQT3 koos SCN5A ∆KPQ geenimutatsiooniga).

Need toimed ei sõltu muutustest südame löögisageduses, vererõhus ega vasodilatatsioonis.

Farmakodünaamilised toimed

Hemodünaamilised toimed: Ranolasiini kas monoteraapiana või koos teiste stenokardiaravimitega kasutanud patsientidel täheldati kontrollitud uuringutes minimaalset keskmise südame löögisageduse (< 2 lööki minutis) ja keskmise süstoolse vererõhu (< 3 mm Hg) vähenemist.

EKG-ga avastatavad toimed: Ranexaga ravitud patsientidel on täheldatud QTc-intervalli annuse ja plasmakontsentratsiooniga seotud pikenemist (ligikaudu 6 msek annusel 1000 mg kaks korda päevas), T-saki amplituudi vähenemist ning teatavatel juhtudel sälgulist T-sakki. Need ranolasiini toimed pindmisele EKG-le arvatakse tulenevat vatsakese aktsioonipotentsiaali pikendavast kiiresti korrigeeruva kaaliumivoo pärssimisest ja vatsakese aktsioonipotentsiaali lühendava hilise naatriumivoo pärssimisest. 1308 patsiendi ja terve vabatahtliku kohta saadud koondandmete populatsioonianalüüs näitas QTc keskmist suurenemist lähteseisundiga võrreldes 2,4 msek võrra 1000 ng/ml ranolasiini plasmakontsentratsiooni kohta. See väärtus on kooskõlas pöördeliste kliiniliste

uuringute andmetega, mille kohaselt QTcF (Fridericia korrektsiooni) muutus lähteandmetega võrreldes

pärast annuseid 500 ja 750 mg kaks korda päevas oli keskmiselt 1,9 ja 4,96 msek. Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel on see kalle suurem.

Suures uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 patsiendiga, kellel oli äge koronaarsündroom ehk ebastabiilne stenokardia/mitte-ST elevatsiooniga müokardi infarkt (UA/NSTEMI ACS), ei olnud Ranexa rühmas platseeboga võrreldes erinevusi kõikidel põhjustel suremuse (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,99) või kardiaalse äkksurma ohus (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,87) ega sümptomaatilise registreeritud arütmia sageduses (3,0% võrreldes 3,1%-ga).

Ranexat kasutanud 3162 patsiendil ei leitud MERLIN-TIMI 36 uuringus 7-päevase Holteri monitooringu jooksul proarütmilist toimet. Ranexat kasutanud patsientidel esines arütmiat oluliselt

vähem (80%) kui platseebo rühmas (87%), sealhulgas ventrikulaarset tahhükardiat 8 lööki (5% võrreldes 8%-ga).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus: Kliinilised uuringud näitasid Ranexa efektiivsust ja ohutust kroonilise stenokardiaga patsientidel selle kasutamisel monoteraapiana või teiste stenokardiaravimite ebapiisava toime korral.

Otsustava tähtsusega uuringus CARISA kasutati Ranexat lisaks ravile atenolooliga 50 mg üks kord päevas, amlodipiiniga 5 mg üks kord päevas või diltiaseemiga 180 mg üks kord päevas. 823 patsienti (23% neist naised) randomiseeriti uuringusse, milles kasutati 12-nädalase ravi jooksul Ranexat 750 mg kaks korda päevas või 1000 mg kaks korda päevas või platseebot. Ranexa pikendas selle kasutamisel lisaravimina 12-nädalase ravi tulemusena platseebost efektiivsemalt mõlema uuritud annusega koormuse kestust, võrreldes lähtetasemega. Kuid kahe annuse puhul koormuse kestus ei erinenud

(24 sekundit, võrreldes platseeboga; p ≤ 0,03).

Ranexa kasutamise tulemusena vähenes võrreldes platseeboga oluliselt stenokardiahoogude arv nädalas ja lühiajalise toimega nitroglütseriini kasutamine. Ravi ajal ranolasiiniga harjumist ei tekkinud ja pärast ravi järsku katkestamist stenokardiahoogude sagenemist ei täheldatud. Koormuse kestus paranes 1000 mg kaks korda päevas kasutatud annuse puhul naistel ligikaudu 33% meeste kestuse paranemismäärast. Kuid stenokardiahoogude sagedus ja nitroglütseriini kasutamine vähenesid naistel ja meestel sarnaselt. Võttes arvesse kõrvaltoimete sõltuvust annusest ja efektiivsuse sarnasust annustel 750 ja 1000 mg kaks korda päevas, on soovitatav kasutada maksimaalse annusena 750 mg kaks korda päevas.

Teises uuringus ERICA kasutati Ranexat lisaks ravile amlodipiiniga 10 mg üks kord päevas (maksimaalne ette nähtud annus). 565 patsienti randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati kas Ranexa algannust 500 mg kaks korda päevas või platseebot 1 nädala jooksul, millele järgnes 6 nädalat kestnud ravi Ranexaga 1000 mg kaks korda päevas või platseeboga lisaks samaaegsele ravile amlodipiiniga 10 mg üks kord päevas. Peale selle kasutas 45% uuringu populatsioonist ka pika toimeajaga nitraate. Ranexa kasutamise tulemusena vähenes võrreldes platseeboga oluliselt stenokardiahoogude arv nädalas (p = 0,028) ja lühiajalise toimega nitroglütseriini kasutamine

(p = 0,014). Nii stenokardiahoogude keskmine arv kui ka kasutatud nitroglütseriinitablettide arv vähenesid ligikaudu ühe võrra nädalas.

Põhilises annuse kindlaksmääramise uuringus MARISA kasutati ranolasiini monoteraapiana.

191 patsienti randomiseeriti raviks Ranexaga 500 mg kaks korda päevas, 1000 mg kaks korda päevas, 1500 mg kaks korda päevas ja vastavasse platseeborühma, igaühte ristuuringuna 1 nädalaks. Ranexa pikendas kõikide uuritud annustega platseebost oluliselt paremini koormuse kestust, stenokardiahooni kulunud aega ja 1 mm ST segmendi depressioonini kulunud aega ning täheldati ravivastuse sõltuvust annusest. Koormuse kestuse paranemine oli võrreldes platseeboga statistiliselt oluline ranolasiini kõigi kolme annuse puhul, alates 24 sekundist 500 mg kasutamisel kaks korda päevas kuni 46 sekundini annusel 1500 mg kaks korda päevas, mis näitab ravivastuse sõltuvust annusest. Selles uuringus oli koormuse kestus kõige pikem 1500 mg kasutanud rühmas; kõrvaltoimete esinemine sagenes siiski disproportsionaalselt ja annusega 1500 mg uuringut ei jätkatud.

Suures tulemusnäitajate uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 ägeda koronaarsündroomi ehk ebastabiilse stenokardia/mitte-ST elevatsiooniga müokardi infarktiga patsiendiga ei olnud kõikidel põhjustel suremuse (suhteline risk ranolasiin: platseebo 0,99) ja südamehaigusest põhjustatud äkksurma (suhteline risk ranolasiin: platseebo 0,87) riskis ega sümptomaatiliste dokumenteeritud arütmiate esinemissageduses (3,0% vs. 3,1%) Ranexa rühma ja platseeborühma vahel erinevusi nende lisamisel tavapärasele raviskeemile (millesse kuulusid beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid, nitraadid, trombotsüütide vastased ja lipiididetaset alandavad ravimid ja AKE-inhibiitorid). Ligikaudu pooltel uuringus MERLIN-TIMI 36 osalenud patsientidel oli esinenud stenokardiat. Tulemused näitasid, et ranolasiini kasutanud patsientidel oli koormuse kestus platseebot kasutanud patsientidega võrreldes 31 sekundi võrra pikem (p = 0,002). Seattle'i stenokardia küsimustik näitas olulist mõju mitmes dimensioonis, sealhulgas stenokardia esinemissagedusele (p < 0,001), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes osalejatest ei olnud valgest rassist vaid väike osa; seepärast ei ole võimalik teha järeldusi ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta muudest rassidest patsientidele.

III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga sündmuspõhises uuringus (RIVER-PCI) 2604 patsiendiga vanuses ≥ 18-aastat, kellel oli anamneesis krooniline stenokardia ja mittetäielik revaskularisatsioon pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni (PKI), tiitriti annus üles kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas (annus, mis ei ole kehtivas ravimi omaduste kokkuvõttes heaks kiidetud). Esmase liittulemusnäitaja (aeg esmakordse isheemiast tingitud revaskularisatsioonini või isheemiast tingitud hospitaliseerimiseni ilma revaskularisatsioonita) osas ei ilmnenud ranolasiinirühma (26,2%) ega platseeborühma (28,3%) vahel olulisi erinevusi, riskitiheduste suhe 0,95; 95% CI 0,82...1,10; p = 0,48. Kõikidest põhjustest tingitud suremuse, kardiovaskulaarsete surmade või oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE) ja südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste risk oli ravirühmade üldpopulatsioonis sarnane, kuid MACE-d täheldati sagedamini ranolasiiniga ravitud kui platseebot saavatel ≥ 75-aastastel patsientidel (vastavalt 17,0% vs. 11,3%); lisaks esines ≥ 75-aastastel patsientidel kõikidest põhjustest tingitud suremuse arvuline suurenemine (9,2% vs. 5,1%; p = 0,074).

5.2Farmakokineetilised omadused

Maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas (Cmax) täheldati tavaliselt 2 kuni 6 tunni jooksul pärast Ranexa suukaudset manustamist. Püsikontsentratsioon saavutatakse üldjuhul 3 päeva jooksul annustega kaks korda päevas.

Imendumine: Ranolasiini keskmine absoluutne biosaadavus pärast ranolasiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide suukaudset manustamist oli 35−50%, suure individuaalse varieerumisega.

Ranexa ekspositsioon suureneb rohkem kui annusega proportsionaalselt. Kõveraalune pindala püsikontsentratsioonil suurenes 2,5- kuni 3-kordselt annuse suurendamisel 500 mg–lt 1000 mg-le kaks korda päevas. Farmakokineetilises uuringus tervete vabatahtlikega oli pärast annust 500 mg kaks korda päevas püsikontsentratsioon Cmax keskmiselt ligikaudu 1770 (standardhälve 1040) ng/ml ja püsikontsentratsiooni AUC0-12 keskmiselt 13 700 (standardhälve 8290) ng x h/ml. Toit ei mõjuta ranolasiini imendumise määra ega ulatust.

Jaotumine: Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, põhiliselt alfa-1 happe glükoproteiiniga ja nõrgalt albumiiniga. Keskmine jaotusmaht püsikontsentratsioonil (Vss) on ligikaudu 180 liitrit.

Eliminatsioon: Ranolasiin elimineerub peamiselt metabolismi teel. Vähem kui 5% annusest eritub muutumatul kujul uriini ja roojaga. Pärast ühekordse 500 mg annuse [14C]-ranolasiini suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele väljus 73% radioaktiivsusest uriiniga ja 25% roojaga.

Ranolasiini kliirens on annusest sõltuv ja väheneb annuse suurenedes. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 2–3 tundi. Ranolasiini lõplik poolväärtusaeg püsikontsentratsioonil pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 7 tundi, kuna eliminatsiooni piirab imendumismäär.

Biotransformatsioon: Ranolasiini metabolism on kiire ja ulatuslik. Tervetel noortel täiskasvanutel moodustab pärast [14C]-ranolasiini ühekordse suukaudse 500 mg annuse manustamist ligikaudu 13% radioaktiivsusest vereplasmas sisalduv ranolasiin. Inimese vereplasmas (47 metaboliiti), uriinis

(> 100 metaboliiti) ja roojas (25 metaboliiti) on määratud kindlaks suur hulk metaboliite. On määratud kindlaks 14 primaarset metabolismiteed, millest tähtsaimad on O-demetüülimine ja N-dealküülimine. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et ranolasiin metaboliseerub eelkõige CYP3A4, aga ka CYP2D6 abil. Annusel 500 mg kaks korda päevas oli CYP2D6 toimeta uuringus osalejatel (aeglane metabolism) kõveraalune pindala 62% suurem kui uuringus osalejatel, kellel oli CYP2D6 metaboliseerimise võime (ulatuslik metabolism). Vastav vahe annusel 1000 mg kaks korda päevas oli 25%.

Erigrupid

Mitmesuguste tegurite mõju ranolasiini farmakokineetikale hinnati 928 stenokardiapatsiendist ja tervest vabatahtlikust koosnenud populatsiooni farmakokineetilise hindamise käigus.

Soo mõju: Sugu farmakokineetilistele parameetritele kliiniliselt asjakohast mõju ei avaldanud.

Eakad patsiendid: Ainuüksi vanus farmakokineetilistele parameetritele kliiniliselt asjakohast mõju ei avaldanud. Eakatel võib siiski kokkupuude ranolasiiniga suureneda neerufunktsiooni vanusest tuleneva halvenemise tõttu.

Kehakaal: 40 kg kaaluvatel patsientidel oli võrreldes 70 kg kaaluvate patsientidega kokkupuude hinnanguliselt 1,4 korda suurem.

Kongestiivne südamepuudulikkus: NYHA III ja IV klassi kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel olid plasmakontsentratsioonid hinnanguliselt ligikaudu 1,3 korda suuremad.

Neerukahjustus: Uuringus, milles hinnati neerufunktsiooni mõju ranolasiini farmakokineetikale, oli kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega uuringus osalejatel ranolasiini kõveraalune pindala keskmiselt 1,7 kuni 2 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. Neerupuudulikkusega uuringus osalejatel täheldati kõveraaluse pindala suurt individuaalset varieerumist. Metaboliitide kõveraalune pindala suurenes neerufunktsiooni halvenedes. Raske neerukahjustusega patsientidel suurenes ühe ranolasiini farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi kõveraalune pindala 5-kordselt.

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis suurenes mõõduka kahjustusega (kreatiniini kliirens 40 ml/min) patsientidel ranolasiiniga kokkupuude hinnanguliselt 1,2-kordselt. Raske

neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 10–30 ml/min) patsientidel suurenes ranolasiiniga kokkupuude hinnanguliselt 1,3–1,8-kordselt.

Dialüüsi mõju ranolasiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Maksakahjustus: Ranolasiini farmakokineetikat on uuritud kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kerge maksakahjustus patsientide ranolasiini kõveraalust pindala ei mõjutanud, kuid mõõduka kahjustusega patsientidel suurenes see 1,8-kordselt. Neil patsientidel oli QT-intervalli pikenemine rohkem väljendunud.

Lapsed: Ranolasiini farmakokineetilisi parameetreid pediaatrilisel populatsioonil (< 18 aastat) ei ole uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele: ranolasiini kasutamisega seostati krampide

tekkimist ja suremuse suurenemist rottidel ja koertel plasmakontsentratsioonidel, mis ületasid kavandatud maksimaalset kliinilist annust ligikaudu 3-kordselt.

Korduva annuse toksilisuse uuringud rottidega näitasid, et raviga kaasnesid muutused neerupealistes, kui annused olid veidi suuremad kliinilistel patsientidel kasutatavatest annustest. Seda toimet seostatakse plasma kolesteroolitasemete tõusuga. Inimestel ei ole samasuguseid muutusi leitud. Inimestel toimet adrenokortikaalteljele ei täheldatud.

Pikaajalistes kantserogeensuse uuringutes ranolasiini annustega kuni 50 mg/kg päevas (150 mg/m2 päevas) hiirtel ja 150 mg/kg päevas (900 mg/m2 päevas) rottidel ühtki liiki kasvajate esinemissageduse asjakohast suurenemist ei täheldatud. Need annused on mg/m2 alusel samaväärsed vastavalt 0,1- ja 0,8-kordse maksimaalse inimestele soovitatud annusega 2 grammi ning on nendel liikidel maksimaalsed talutavad annused.

Ranolasiini annustel kuni 400 mg/kg päevas (2400 mg/m2 päevas) rottidel ja 150 mg/kg päevas (1800 mg/m2 päevas) küülikutel leiti embrüol ja emasloomal toksilisuse, kuid mitte teratogeensuse nähte. Need annused on vastavalt 2,7- ja 2-kordsed maksimaalsed inimesele soovitatud annused.

Loomuuringutes ei ole näidatud ranolasiini otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid mehe või naise viljakusele, rasedusele, loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kõikide ranolasiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide abiained: karnaubavaha

hüpromelloos magneesiumstearaat

metakrüülhappe-etüülakrülaadi-kopolümeer (1:1) mikrokristalne tselluloos

naatriumhüdroksiid titaandioksiid

375 mg tableti täiendavad abiained: makrogoolpolüsorbaat 80

sinine #2/indigokarmiin alumiinumlakk (E132)

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav

6.3Kõlblikkusaeg

Blisterpakend: 5 aastat

Pudel: 4 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

15 või 20 tabletiga läbipaistev blister (PVC/PVDC/alumiinium). Ühes karbis on 2, 3 või 5 blistrit (30, 60 või 100 tabletti) või HDPE pudel, milles on 60 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburg

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/462/001 60 tabletti blisterpakendis

EU/1/08/462/002 60 tabletti pudelis

EU/1/08/462/007 30 tabletti blisterpakendis

EU/1/08/462/008 100 tabletti blisterpakendis

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 09. juuli 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. märts 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ranexa 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 500 mg ranolasiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Heleoranž ovaalne tablett, mille ühele küljele on pressitud 500.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ranexa on näidustatud lisaravimina sümptomaatiliseks raviks stabiilse stenokardiaga täiskasvanud patsientidele, kelle haigus esmavaliku stenokardiaravimitega (nt beetablokaatorid ja/või kaltsiumi antagonistid) piisavalt kontrollile ei allu või kes neid ravimeid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Patsientidele tuleb anda Ranexa pakendi infoleht ja patsiendi hoiatuskaart ning anda juhis esitada oma patsiendi hoiatuskaart ja ravimite nimekiri igal visiidil tervishoiutöötajale.

Annustamine

Ranexat turustatakse 375 mg, 500 mg ja 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena.

Täiskasvanud: Ranexa soovituslik algannus on 375 mg kaks korda päevas. Annust võib suurendada 2-4 nädala pärast tasemeni 500 mg kaks korda päevas ja titreerida olenevalt patsiendi ravivastusest täiendavalt soovitatava maksimaalse annuseni 750 mg kaks korda päevas (vt lõik 5.1).

Raviga seotud kõrvalnähtude (nt pearinglus, iiveldus või oksendamine) tekkimisel võib osutuda vajalikuks titreerida Ranexa annust väiksemaks, tasemele 500 mg või 375 mg kaks korda päevas. Kui sümptomid pärast annuse vähendamist ei kao, tuleb ravi katkestada.

Samaaegne ravi CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega: Patsientidel, keda ravitakse mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt diltiaseem, flukonasool, erütromütsiin) või P-gp inhibiitoritega (nt verapamiil, tsüklosporiin), on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Neerukahjustus: Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30–80 ml/min) on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on Ranexa kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Maksakahjustus: Kerge maksakahjustusega patsientidel on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele on Ranexa kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad: Eakatel patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõik 4.4). Eakatel võib kokkupuude ranolasiiniga suureneda neerufunktsiooni vanusest tuleneva halvenemise tõttu (vt lõik 5.2). Eakatel esines kõrvaltoimeid sagedamini (vt lõik 4.8).

Väike kehakaal: Väikese kehakaaluga (60 kg) patsientidel esines kõrvaltoimeid sagedamini. Väikese kehakaaluga patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Kongestiivne südamepuudulikkus: Mõõduka või raske kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III–IV klass) tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Ranexa ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ranexa tabletid tuleb veega tervelt alla neelata ning neid ei tohi purustada, murda ega närida. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, mis on loetletud lõigus 6.1. Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Mõõdukas või raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Ia klassi (nt kinidiin) või III klassi (nt dofetiliid, sotalool) antiarütmikumide, välja arvatud amiodarooni samaaegne manustamine.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatlik peab olema ranolasiini määramisel või annuse suuremaks tiitrimisel patsientidele, kelle puhul eeldatakse kokkupuute suurenemist:

mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5);

P-gp inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5);

kerge maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2);

kerge või mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30–80 ml/min) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);

eakad (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);

väikese kehakaaluga patsiendid (60 kg) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);

mõõduka või raske kongestiivse südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA III–IV klass) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Patsientidel, kellel esineb mitu nimetatud tegurit koos, suureneb kokkupuude eeldatavasti täiendavalt. Tõenäoline on annusest sõltuvate kõrvalnähtude tekkimine. Ranexa kasutamisel patsientidel, kellel esineb mitu nimetatud tegurit, tuleb patsienti sageli jälgida kõrvalnähtude suhtes ning vajaduse korral annust vähendada ja ravi katkestada.

Neis alarühmades on kõrvaltoimete sagenemise oht kokkupuute suurenemisel suurem patsientidel, kellel puudub CYP2D6 toime (aeglased metaboliseerijad), võrreldes uuringus osalejatega, kellel on CYP2D6 metaboliseerimisvõime (ulatuslikud metaboliseerijad) (vt lõik 5.2). Eelnimetatud ettevaatusabinõud põhinevad CYP2D6 aeglasest metaboliseerijast patsientide riskil ning on vajalikud, kui CYP2D6 staatus ei ole teada. CYP2D6 ulatusliku metabolismiga patsientidel on ettevaatusabinõude vajalikkus väiksem. Kui patsiendi CYP2D6 staatus on kindlaks määratud (nt genotüüpimise teel) või on selle metabolism teadaolevalt ulatuslik, võib Ranexat neil patsientidel ettevaatlikult kasutada, kui neil on mitu eelnimetatud riskitegurit.

QT intervalli pikenemine: Patsientide ja tervete vabatahtlike kohta saadud koondandmete populatsioonipõhine analüüs näitas, et plasmakontsentratsiooni ja QTc-intervalli suhte kalle oli hinnanguliselt 2,4 msek 1000 ng/ml kohta, mis tähendab pikenemist ligikaudu 2 kuni 7 msek võrra kogu plasmakontsentratsiooni vahemikus ranolasiini kasutamisel 500 kuni 1000 mg kaks korda päevas. Seepärast tuleb olla ettevaatlik patsientide ravimisel, kellel on kaasasündinud või perekonnas esinenud pikenenud QT-intervalli sündroom või teadaolev omandatud QT-intervalli pikenemine või kes kasutavad QTc-intervalli mõjutavaid ravimeid (vt ka lõik 4.5).

Ravimi koostoime: Samaaegne manustamine CYP3A4 indutseerivate ainetega vähendab eeldatavasti ravimi toimet. Ranexat ei tohi kasutada patsientidel, kes saavad ravi CYP3A4 indutseerivate ainetega (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus: Neerufunktsioon vanusega halveneb, mistõttu on tähtis ravi ajal ranolasiiniga neerufunktsiooni regulaarselt kontrollida (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite toime ranolasiinile

CYP3A4 või P-gp inhibiitorid: Ranolasiin on tsütokroom CYP3A4 substraat. CYP3A4 inhibiitorid suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Plasmakontsentratsiooni suurenedes võib suureneda ka annusega seotud kõrvaltoimete (nt iiveldus, pearinglus) tõenäosus. Samaaegne ravi ketokonasooliga 200 mg kaks korda päevas suurendas ranolasiini kõveraalust pindala (AUC) ravi ajal ranolasiiniga 3,0–3,9-kordselt. Ranolasiini kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ka greibimahl on tugev CYP3A4 inhibiitor.

Diltiaseem (180 kuni 360 mg üks kord päevas) kui mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor suurendab annusest sõltuvalt 1,5–2,4-kordselt ranolasiini keskmisi tasakaalukontsentratsioone. Patsientidel, keda ravitakse diltiaseemi ja muude mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoritega (nt erütromütsiin, flukonasool), on soovitatav Ranexa annust ettevaatlikult tiitrida. Võib osutuda vajalikuks Ranexa annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4,4).

Ranolasiin on P-gp substraat. P-gp inhibiitorid (nt tsüklosporiin, verapamiil) suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Verapamiil (120 mg kolm korda päevas) suurendab ranolasiini tasakaalukontsentratsioone 2,2-kordselt. Patsientidel, keda ravitakse P-gp inhibiitoritega, on soovitatav Ranexa annust ettevaatlikult tiitrida. Võib osutuda vajalikuks Ranexa annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 indutseerivad ained: Rifampitsiin (600 mg üks kord päevas) vähendab ranolasiini tasakaalukontsentratsioone ligikaudu 95%. Ravi alustamist Ranexaga tuleb vältida CYP3A4 indutseerivate ainete (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) kasutamise ajal (vt lõik 4.4).

CYP2D6 inhibiitorid: Ranolasiini metaboliseerib osaliselt CYP2D6; seetõttu võivad selle ensüümi inhibiitorid suurendada ranolasiini kontsentratsioone vereplasmas. Tugev CYP2D6 inhibiitor paroksetiin suurendas annuses 20 mg üks kord päevas ranolasiini tasakaalukontsentratsioone vereplasmas annusel 1000 mg kaks korda päevas keskmiselt 1,2 korda. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Annusel 500 mg kaks korda päevas võib ravimi kasutamine koos tugeva CYP2D6 inhibiitoriga suurendada ranolasiini kõveraalust pindala ligikaudu 62% võrra.

Ranolasiini toime muudele ravimitele

Ranolasiin on mõõdukas kuni tugev P-gp inhibiitor ja kerge CYP3A4 inhibiitor ning võib suurendada P-gp või CYP3A4 substraatide kontsentratsioone vereplasmas. P-gp poolt transporditavate ravimite jaotumine kudedes võib suureneda.

Võib tekkida vajadus kohaldada tundlike CYP3A4 substraatide (nt simvastatiin, lovastatiin) ja kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 susbtraatide (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus) annuseid, sest RANEXA võib suurendada nende ravimite plasmasisaldusi.

Kättesaadavad andmed näitavad, et ranolasiin on nõrk CYP2D6 inhibiitor. Ranexa 750mg kasutamine kaks korda päevas suurendas metoprolooli kontsentratsiooni 1.8 korda. Samaaegsel manustamisel Ranexaga võib suureneda metoprolooli või teiste CYP2D6 substraatide (nt propafenoon ja flekainiid või vähemal määral tritsüklilised antidepressandid ja antipsühhootikumid) toime ning võib osutuda vajalikuks nende ravimite annuseid vähendada.

CYP2B6 inhibeerimise potentsiaali ei ole hinnatud. Samaaegsel manustamisel CYP2B6 substraatidega (nt bupropioon, efavirens, tsüklofosfamiid) on soovitatav olla ettevaatlik.

Digoksiin: Ranexa manustamisel koos digoksiiniga on esinenud digoksiini kontsentratsiooni keskmiselt 1,5-kordset tõusu. Seetõttu on vaja pärast ravi alustamist ja lõpetamist Ranexaga jälgida digoksiini tasemeid.

Simvastatiin: Simvastatiini metabolism ja kliirens on suuresti sõltuvad CYP3A4-st. Ranexa kasutamisel 1000 mg kaks korda päevas suurenesid simvastatiinlaktooni ja simvastatiinhappe kontsentratsioonid vereplasmas ligikaudu 2 korda. Suurte simvastatiini annustega on seostatud rabdomüolüüsi, samuti on turuletulekujärgselt rabdomüolüüsi täheldatud patsientidel, kes saavad raviks Ranexat ja simvastatiini. Kui patsient saab raviks Ranexat mis tahes annuses, tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ga üks kord ööpäevas.

Atorvastatiin: Ranexa 1000 mg kasutamisel kaks korda ööpäevas suurendas 80 mg atorvastatiini kontsentratsiooni maksimumi (Cmax) ja AUC vastavalt 1,4 ja 1,3 korda ja muutis atorvastatiini metaboliitide kontsentratsiooni maksimumi (Cmax) ja AUC vähem kui 35%. Ranexa kasutamise ajal tuleb atorvastatiini annust vähendada ja kohaldada sobivat kliinilist jälgimist.

Ranexa kasutamise ajal võib kaaluda ka teiste statiinide, mis metaboliseeruvad üle CYP3A4 (nt: lovastatiin) annuse vähendamist.

Takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus: Ranolasiini manustamise järel on patsientidel täheldatud takroliimuse (CYP3A4 substraat) plasmasisalduse suurenemist. Ranexa ja takroliimuse koosmanustamisel on soovitatav jälgida takroliimuse plasmasisaldust ning vajaduse korral muuta takroliimuse annustamist. Sama soovitus kehtib ka teiste kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 susbstraatide kohta (nt tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus).

Ravimid, mida transpordib orgaaniliste katioonide transporter-2 (OCT2): metformiini (kasutatuna 1000 mg kaks korda ööpäevas) plasmakontsentratsioon suurenes 1,4 ja 1,8 korda teist tüüpi diabeediga isikutel, kes samaaegselt kasutasid Ranexat vastavalt 500 mg ja 1000 mg kaks korda ööpäevas. Teised OCT2 substraadid, seal hulgas (kuid mitte ainult) pindolool ja varenikliin võivad olla mõjutatud samal määral.

Teoreetiline oht on, et ranolasiini samaaegne kasutamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli, võib tekitada farmakodünaamilise koostoime ja suurendada võimalikku ventrikulaarsete arütmiate riski. Sellised ravimid on näiteks teatavad antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), teatavad antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid, prokainamiid), erütromütsiin ja tritsüklilised antidepressandid (nt imipramiin, doksepiin, amitriptülliin).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus: Ranolasiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimet rasedusele ja embrüo/loote arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ranexat ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine: Ei ole teada, kas ranolasiin eritub inimese rinnapiima. Ranolasiini eritumist loomade piima ei ole uuritud. Imetamise ajal ei tohi Ranexat kasutada.

Fertiilsus: Loomadega läbi viidud reproduktsiooniuuringud ei ole näidanud kahjulikke toimeid viljakusele (vt lõik 5.3). Ranolasiini toime inimese viljakusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ranexa toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ranexa võib põhjustada pearinglust, nägemise ähmastumist, diploopia, segasusseisundit, koordinatsiooni häireid ja hallutsinatsioone (vt lõik 4.8), mis võib kahjustada autojuhtimist ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ranexat kasutavatel patsientidel tekkivad kõrvaltoimed on üldjuhul kerged kuni mõõdukad ning tekivad sageli ravi 2 esimese nädala jooksul. Neist teatati kliinilise arendusprogrammi 3. faasis, milles osales kokku 1030 kroonilise stenokardiaga patsienti, keda raviti Ranexaga.

Allpool on loetletud organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Sagedust määratletakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv

(< 1/10 000).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: anoreksia, isu vähenemine, dehüdratsioon.

Harv: hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: ärevus, unetus segasusseisund, hallutsinatsioon.

Harv: desorientatsioon.

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu.

Aeg-ajalt: letargia, sünkoop, hüpesteesia, unisus, treemor, posturaalne pearinglus, paresteesia. Harv: amneesia, teadvuse ähmastumine, teadvuse kaotus, koordinatsiooni häire, kõndimise häire, parosmia.

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine, nägemishäired, diploopia.

Kõrva ja labürindi häired

Aeg-ajalt: vertiigo, tinnitus.

Harv: kuulmiskahjustus.

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: kuumahoog, hüpotensioon.

Harv: perifeerne külmatunne, ortostaatiline hüpotensioon.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: düspnoe, köha, epistaksis.

Harv: kõripitsitus.

Seedetrakti häired

Sage: kõhukinnisus, oksendamine, iiveldus.

Aeg-ajalt: kõhuvalu, suukuivus, düspepsia, kõhupuhitus, ebamugavustunne maos. Harv: pankreatiit, erodeeriv duodeniit, suu hüpesteesia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: kihelus, hüperhidroos.

Harv: angioödeem, allergiline dermatiit, nõgestõbi, külm higi, lööve.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt: jäsemete valu, lihaskrambid, liigeste turse, lihasnõrkus.

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: düsuuria, hematuuria, kromatuuria.

Harv: äge neerupuudulikkus, uriini retensioon.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Harv: erektsioonihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: asteenia.

Aeg-ajalt: väsimus, perifeerne turse.

Uuringud

Aeg-ajalt: vere kreatiniinitaseme tõus, vere uureataseme tõus, korrigeeritud QT-intervalli pikenemine, trombotsüütide või valgeliblede arvu suurenemine, kehakaalu alanemine.

Harv: maksaensüümide taseme tõus.

Uuringus MERLIN-TIMI 36 oli kõrvaltoimete profiil üldiselt samasugune. Selle pikaajalise uuringu käigus teatati ka ägedast neerupuudulikkusest, mida esines vähem kui 1% nii ranolasiini kui platseebot saanud patsientidel.Analüüsid patsientidel, kellel võib pidada kõrvalnähtude ohtu suuremaks nende ravimisel teiste stenokardiaravimitega, nt kellel on diabeet, I või II astme südamepuudulikkus või obstruktiivne kopsuhaigus, kinnitasid, et nende seisunditega ei kaasnenud kõrvaltoimete sageduse kliiniliselt oluline suurenemine.

RIVER-PCI uuringus (vt lõik 5.1), kus mittetäieliku revaskularisatsiooniga patsientidele PKI protseduuri järgselt manustati ligikaudu 70 nädala jooksul ranolasiini kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseebot, täheldati ranolasiiniga ravitud patsientidel kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Selles uuringus oli ranolasiinirühmas suurem südame paispuudulikkuse teatamise sagedus (2,2% vs. 1,0% platseeboga). Samuti esines transitoorset isheemilist atakki sagedamini patsientidel, keda raviti 1000 mg ranolasiiniga kaks korda ööpäevas võrreldes platseeboga (vastavalt 1,0% vs. 0,2%), kuid insuldi esinemissagedus oli ravirühmades sarnane (ranolasiiniga 1,7% vs platseeboga 1,5%).

Eakad, neerukahjustus ja väike kehakaal: Eakatel ja neerukahjustusega patsientidel esines kõrvaltoimeid üldiselt sagedamini; neil alarühmadel esines aga sama tüüpi nähte kui üldises populatsioonis. Kõige sagedamini Ranexa kasutamisel esinenud kõrvaltoimetest (platseeboga

korrigeeritud sagedused) esinesid eakatel (75 aastat) sagedamini kui noorematel patsientidel

(< 75 aastat) järgmised kõrvaltoimed: kõhukinnisus (8%, võrreldes 5%-ga), iiveldus (6%, võrreldes 3%-ga), hüpotensioon (5%, võrreldes 1%-ga) ja oksendamine (4%, võrreldes 1%-ga).

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30– 80 ml/min) esines võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min) kõige sagedamini järgmisi nähte järgmiste platseeboga korrigeeritud sagedustega: kõhukinnisus (8%, võrreldes 4%-ga), pearinglus (7%, võrreldes 5%-ga) ja iiveldus (4%, võrreldes 2%-ga).

Väikese kehakaaluga patsientidel (60 kg) esinenud kõrvaltoimed olid üldiselt oma tüübilt ja sageduselt sarnased suurema kehakaaluga (> 60 kg) patsientidel esinenud kõrvaltoimetega; järgmiste sagedate kõrvaltoimete platseeboga korrigeeritud esinemissagedused olid siiski väiksema kehakaaluga patsientidel suuremad kui raskematel patsientidel: iiveldus (14%, võrreldes 2%-ga), oksendamine (6%, võrreldes 1%-ga) ja hüpotensioon (4%, võrreldes 2%-ga).

Laboratoorsed tulemused: Ranexat kasutanud tervetel uuringus osalejatel ja patsientidel esines väikesi kliiniliselt ebaolulisi pöörduvaid seerumi kreatiniinitaseme tõuse. Nende leidudega ei kaasnenud toksilisuse avaldumist neerudel. Tervete vabatahtlike neerufunktsiooni uuring näitas kreatiniini kliirensi vähenemist, kuigi glomerulaarfiltratsiooni kiiruses ei olnud neerutuubulitest kreatiniini eritumise inhibitsioonile viitavaid muutusi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suure suukaudse annuse talutavuse uuringus stenokardiaga patsientidega suurenes pearingluse, iivelduse ja oksendamise esinemissagedus annusest sõltuvalt. Lisaks neile kõrvalnähtudele täheldati intravenoosse üleannustamise uuringus tervete vabatahtlikega diploopiat, letargiat ja sünkoopi. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, seega ei ole täielik kliirens hemodialüüsi teel tõenäoline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud südameravimid, ATC-kood: C01EB18

Toimemehhanism: Ranolasiini toimemehhanism on suures osas teadmata. Ranolasiinil võib olla teatav stenokardiavastane toime hilise naatriumivoo inhibeerimise tõttu südamerakkudes. See vähendab naatriumi rakusisest kuhjumist ja seega vähendab rakkudes kaltsiumi ülekoormust. Arvatakse, et ranolasiin vähendab oma hilist naatriumivoogu vähendava toime kaudu neid ioonide tasakaaluhäireid rakkudes ka isheemia korral. See rakkude kaltsiumi ülekoormuse vähendamine parandab eeldatavasti südamelihase lõõgastumist ja seega vähendab vasaku vatsakese diastoolset jäikust. Kliinilisteks tõenditeks ranolasiini pärssiva toime kohta hilisele naatriumivoole on QTc-intervalli oluline lühenemine ja diastoolse lõõgastumise paranemine avatud uuringus 5 pikenenud QT-

sündroomiga patsiendiga (LQT3 koos SCN5A ∆KPQ geenimutatsiooniga).

Need toimed ei sõltu muutustest südame löögisageduses, vererõhus ega vasodilatatsioonis.

Farmakodünaamilised toimed

Hemodünaamilised toimed: Ranolasiini kas monoteraapiana või koos teiste stenokardiaravimitega kasutanud patsientidel täheldati kontrollitud uuringutes minimaalset keskmise südame löögisageduse (< 2 lööki minutis) ja keskmise süstoolse vererõhu (< 3 mm Hg) vähenemist.

EKG-ga avastatavad toimed: Ranexaga ravitud patsientidel on täheldatud QTc-intervalli annuse ja plasmakontsentratsiooniga seotud pikenemist (ligikaudu 6 msek annusel 1000 mg kaks korda päevas), T-saki amplituudi vähenemist ning teatavatel juhtudel sälgulist T-sakki. Need ranolasiini toimed pindmisele EKG-le arvatakse tulenevat vatsakese aktsioonipotentsiaali pikendavast kiiresti

korrigeeruva kaaliumivoo pärssimisest ja vatsakese aktsioonipotentsiaali lühendava hilise naatriumivoo pärssimisest. 1308 patsiendi ja terve vabatahtliku kohta saadud koondandmete populatsioonianalüüs näitas QTc keskmist suurenemist lähteseisundiga võrreldes 2,4 msek võrra 1000 ng/ml ranolasiini plasmakontsentratsiooni kohta. See väärtus on kooskõlas pöördeliste kliiniliste

uuringute andmetega, mille kohaselt QTcF (Fridericia korrektsiooni) muutus lähteandmetega võrreldes pärast annuseid 500 ja 750 mg kaks korda päevas oli keskmiselt 1,9 ja 4,96 msek. Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel on see kalle suurem.

Suures uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 patsiendiga, kellel oli äge koronaarsündroom ehk ebastabiilne stenokardia/mitte-ST elevatsiooniga müokardi infarkt (UA/NSTEMI ACS), ei olnud Ranexa rühmas platseeboga võrreldes erinevusi kõikidel põhjustel suremuse (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,99) või kardiaalse äkksurma ohus (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,87) ega sümptomaatilise registreeritud arütmia sageduses (3,0% võrreldes 3,1%-ga).

Ranexat kasutanud 3162 patsiendil ei leitud MERLIN-TIMI 36 uuringus 7-päevase Holteri monitooringu jooksul proarütmilist toimet. Ranexat kasutanud patsientidel esines arütmiat oluliselt

vähem (80%) kui platseebo rühmas (87%), sealhulgas ventrikulaarset tahhükardiat 8 lööki (5% võrreldes 8%-ga).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus: Kliinilised uuringud näitasid Ranexa efektiivsust ja ohutust kroonilise stenokardiaga patsientidel selle kasutamisel monoteraapiana või teiste stenokardiaravimite ebapiisava toime korral.

Otsustava tähtsusega uuringus CARISA kasutati Ranexat lisaks ravile atenolooliga 50 mg üks kord päevas, amlodipiiniga 5 mg üks kord päevas või diltiaseemiga 180 mg üks kord päevas. 823 patsienti (23% neist naised) randomiseeriti uuringusse, milles kasutati 12-nädalase ravi jooksul Ranexat 750 mg kaks korda päevas või 1000 mg kaks korda päevas või platseebot. Ranexa pikendas selle kasutamisel lisaravimina 12-nädalase ravi tulemusena platseebost efektiivsemalt mõlema uuritud annusega koormuse kestust, võrreldes lähtetasemega. Kuid kahe annuse puhul koormuse kestus ei erinenud

(24 sekundit, võrreldes platseeboga; p ≤ 0,03).

Ranexa kasutamise tulemusena vähenes võrreldes platseeboga oluliselt stenokardiahoogude arv nädalas ja lühiajalise toimega nitroglütseriini kasutamine. Ravi ajal ranolasiiniga harjumist ei tekkinud ja pärast ravi järsku katkestamist stenokardiahoogude sagenemist ei täheldatud. Koormuse kestus paranes 1000 mg kaks korda päevas kasutatud annuse puhul naistel ligikaudu 33% meeste kestuse paranemismäärast. Kuid stenokardiahoogude sagedus ja nitroglütseriini kasutamine vähenesid naistel ja meestel sarnaselt. Võttes arvesse kõrvaltoimete sõltuvust annusest ja efektiivsuse sarnasust annustel 750 ja 1000 mg kaks korda päevas, on soovitatav kasutada maksimaalse annusena 750 mg kaks korda päevas.

Teises uuringus ERICA kasutati Ranexat lisaks ravile amlodipiiniga 10 mg üks kord päevas (maksimaalne ette nähtud annus). 565 patsienti randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati kas Ranexa algannust 500 mg kaks korda päevas või platseebot 1 nädala jooksul, millele järgnes 6 nädalat kestnud ravi Ranexaga 1000 mg kaks korda päevas või platseeboga lisaks samaaegsele ravile amlodipiiniga 10 mg üks kord päevas. Peale selle kasutas 45% uuringu populatsioonist ka pika toimeajaga nitraate. Ranexa kasutamise tulemusena vähenes võrreldes platseeboga oluliselt stenokardiahoogude arv nädalas (p = 0,028) ja lühiajalise toimega nitroglütseriini kasutamine

(p = 0,014). Nii stenokardiahoogude keskmine arv kui ka kasutatud nitroglütseriinitablettide arv vähenesid ligikaudu ühe võrra nädalas.

Põhilises annuse kindlaksmääramise uuringus MARISA kasutati ranolasiini monoteraapiana.

191 patsienti randomiseeriti raviks Ranexaga 500 mg kaks korda päevas, 1000 mg kaks korda päevas, 1500 mg kaks korda päevas ja vastavasse platseeborühma, igaühte ristuuringuna 1 nädalaks. Ranexa pikendas kõikide uuritud annustega platseebost oluliselt paremini koormuse kestust, stenokardiahooni kulunud aega ja 1 mm ST segmendi depressioonini kulunud aega ning täheldati ravivastuse sõltuvust annusest. Koormuse kestuse paranemine oli võrreldes platseeboga statistiliselt oluline ranolasiini kõigi kolme annuse puhul, alates 24 sekundist 500 mg kasutamisel kaks korda päevas kuni 46 sekundini

annusel 1500 mg kaks korda päevas, mis näitab ravivastuse sõltuvust annusest. Selles uuringus oli koormuse kestus kõige pikem 1500 mg kasutanud rühmas; kõrvaltoimete esinemine sagenes siiski disproportsionaalselt ja annusega 1500 mg uuringut ei jätkatud.

Suures tulemusnäitajate uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 ägeda koronaarsündroomi ehk ebastabiilse stenokardia/mitte-ST elevatsiooniga müokardi infarktiga patsiendiga ei olnud kõikidel põhjustel suremuse (suhteline risk ranolasiin: platseebo 0,99) ja südamehaigusest põhjustatud äkksurma (suhteline risk ranolasiin: platseebo 0,87) riskis ega sümptomaatiliste dokumenteeritud arütmiate esinemissageduses (3,0% vs. 3,1%) Ranexa rühma ja platseeborühma vahel erinevusi nende lisamisel tavapärasele raviskeemile (millesse kuulusid beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid, nitraadid, trombotsüütide vastased ja lipiididetaset alandavad ravimid ja AKE-inhibiitorid). Ligikaudu pooltel uuringus MERLIN-TIMI 36 osalenud patsientidel oli esinenud stenokardiat. Tulemused näitasid, et ranolasiini kasutanud patsientidel oli koormuse kestus platseebot kasutanud patsientidega võrreldes 31 sekundi võrra pikem (p = 0,002). Seattle'i stenokardia küsimustik näitas olulist mõju mitmes dimensioonis, sealhulgas stenokardia esinemissagedusele (p < 0,001), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes osalejatest ei olnud valgest rassist vaid väike osa; seepärast ei ole võimalik teha järeldusi ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta muudest rassidest patsientidele.

III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga sündmuspõhises uuringus (RIVER-PCI) 2604 patsiendiga vanuses ≥ 18-aastat, kellel oli anamneesis krooniline stenokardia ja mittetäielik revaskularisatsioon pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni (PKI), tiitriti annus üles kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas (annus, mis ei ole kehtivas ravimi omaduste kokkuvõttes heaks kiidetud). Esmase liittulemusnäitaja (aeg esmakordse isheemiast tingitud revaskularisatsioonini või isheemiast tingitud hospitaliseerimiseni ilma revaskularisatsioonita) osas ei ilmnenud ranolasiinirühma (26,2%) ega platseeborühma (28,3%) vahel olulisi erinevusi, riskitiheduste suhe 0,95; 95% CI 0,82...1,10; p = 0,48. Kõikidest põhjustest tingitud suremuse, kardiovaskulaarsete surmade või oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE) ja südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste risk oli ravirühmade üldpopulatsioonis sarnane, kuid MACE-d täheldati sagedamini ranolasiiniga ravitud kui platseebot saavatel ≥ 75-aastastel patsientidel (vastavalt 17,0% vs. 11,3%); lisaks esines ≥ 75-aastastel patsientidel kõikidest põhjustest tingitud suremuse arvuline suurenemine (9,2% vs. 5,1%; p = 0,074).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas (Cmax) täheldati tavaliselt 2 kuni 6 tunni jooksul pärast Ranexa suukaudset manustamist. Püsikontsentratsioon saavutatakse üldjuhul 3 päeva jooksul annustega kaks korda päevas.

Imendumine: Ranolasiini keskmine absoluutne biosaadavus pärast ranolasiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide suukaudset manustamist oli 35−50%, suure individuaalse varieerumisega.

Ranexa ekspositsioon suureneb rohkem kui annusega proportsionaalselt. Kõveraalune pindala püsikontsentratsioonil suurenes 2,5- kuni 3-kordselt annuse suurendamisel 500 mg–lt 1000 mg-le kaks korda päevas. Farmakokineetilises uuringus tervete vabatahtlikega oli pärast annust 500 mg kaks korda päevas püsikontsentratsioon Cmax keskmiselt ligikaudu 1770 (standardhälve 1040) ng/ml ja püsikontsentratsiooni AUC0-12 keskmiselt 13 700 (standardhälve 8290) ng x h/ml. Toit ei mõjuta ranolasiini imendumise määra ega ulatust.

Jaotumine: Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, põhiliselt alfa-1 happe glükoproteiiniga ja nõrgalt albumiiniga. Keskmine jaotusmaht püsikontsentratsioonil (Vss) on ligikaudu 180 liitrit.

Eliminatsioon: Ranolasiin elimineerub peamiselt metabolismi teel. Vähem kui 5% annusest eritub muutumatul kujul uriini ja roojaga. Pärast ühekordse 500 mg annuse [14C]-ranolasiini suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele väljus 73% radioaktiivsusest uriiniga ja 25% roojaga.

Ranolasiini kliirens on annusest sõltuv ja väheneb annuse suurenedes. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 2–3 tundi. Ranolasiini lõplik poolväärtusaeg püsikontsentratsioonil pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 7 tundi, kuna eliminatsiooni piirab imendumismäär.

Biotransformatsioon: Ranolasiini metabolism on kiire ja ulatuslik. Tervetel noortel täiskasvanutel moodustab pärast [14C]-ranolasiini ühekordse suukaudse 500 mg annuse manustamist ligikaudu 13% radioaktiivsusest vereplasmas sisalduv ranolasiin. Inimese vereplasmas (47 metaboliiti), uriinis

(> 100 metaboliiti) ja roojas (25 metaboliiti) on määratud kindlaks suur hulk metaboliite. On määratud kindlaks 14 primaarset metabolismiteed, millest tähtsaimad on O-demetüülimine ja N-dealküülimine. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et ranolasiin metaboliseerub eelkõige CYP3A4, aga ka CYP2D6 abil. Annusel 500 mg kaks korda päevas oli CYP2D6 toimeta uuringus osalejatel (aeglane metabolism) kõveraalune pindala 62% suurem kui uuringus osalejatel, kellel oli CYP2D6 metaboliseerimise võime (ulatuslik metabolism). Vastav vahe annusel 1000 mg kaks korda päevas oli 25%.

Erigrupid

Mitmesuguste tegurite mõju ranolasiini farmakokineetikale hinnati 928 stenokardiapatsiendist ja tervest vabatahtlikust koosnenud populatsiooni farmakokineetilise hindamise käigus.

Soo mõju: Sugu farmakokineetilistele parameetritele kliiniliselt asjakohast mõju ei avaldanud.

Eakad patsiendid: Ainuüksi vanus farmakokineetilistele parameetritele kliiniliselt asjakohast mõju ei avaldanud. Eakatel võib siiski kokkupuude ranolasiiniga suureneda neerufunktsiooni vanusest tuleneva halvenemise tõttu.

Kehakaal: 40 kg kaaluvatel patsientidel oli võrreldes 70 kg kaaluvate patsientidega kokkupuude hinnanguliselt 1,4 korda suurem.

Kongestiivne südamepuudulikkus: NYHA III ja IV klassi kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel olid plasmakontsentratsioonid hinnanguliselt ligikaudu 1,3 korda suuremad.

Neerukahjustus: Uuringus, milles hinnati neerufunktsiooni mõju ranolasiini farmakokineetikale, oli kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega uuringus osalejatel ranolasiini kõveraalune pindala keskmiselt 1,7 kuni 2 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. Neerupuudulikkusega uuringus osalejatel täheldati kõveraaluse pindala suurt individuaalset varieerumist. Metaboliitide kõveraalune pindala suurenes neerufunktsiooni halvenedes. Raske neerukahjustusega patsientidel suurenes ühe ranolasiini farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi kõveraalune pindala 5-kordselt.

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis suurenes mõõduka kahjustusega (kreatiniini kliirens 40 ml/min) patsientidel ranolasiiniga kokkupuude hinnanguliselt 1,2-kordselt. Raske

neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 10–30 ml/min) patsientidel suurenes ranolasiiniga kokkupuude hinnanguliselt 1,3–1,8-kordselt.

Dialüüsi mõju ranolasiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Maksakahjustus: Ranolasiini farmakokineetikat on uuritud kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kerge maksakahjustus patsientide ranolasiini kõveraalust pindala ei mõjutanud, kuid mõõduka kahjustusega patsientidel suurenes see 1,8-kordselt. Neil patsientidel oli QT-intervalli pikenemine rohkem väljendunud.

Lapsed: Ranolasiini farmakokineetilisi parameetreid pediaatrilisel populatsioonil (< 18 aastat) ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele: ranolasiini kasutamisega seostati krampide tekkimist ja suremuse suurenemist rottidel ja koertel plasmakontsentratsioonidel, mis ületasid kavandatud maksimaalset kliinilist annust ligikaudu 3-kordselt.

Korduva annuse toksilisuse uuringud rottidega näitasid, et raviga kaasnesid muutused neerupealistes, kui annused olid veidi suuremad kliinilistel patsientidel kasutatavatest annustest. Seda toimet seostatakse plasma kolesteroolitasemete tõusuga. Inimestel ei ole samasuguseid muutusi leitud. Inimestel toimet adrenokortikaalteljele ei täheldatud.

Pikaajalistes kantserogeensuse uuringutes ranolasiini annustega kuni 50 mg/kg päevas (150 mg/m2 päevas) hiirtel ja 150 mg/kg päevas (900 mg/m2 päevas) rottidel ühtki liiki kasvajate esinemissageduse asjakohast suurenemist ei täheldatud. Need annused on mg/m2 alusel samaväärsed vastavalt 0,1- ja 0,8-kordse maksimaalse inimestele soovitatud annusega 2 grammi ning on nendel liikidel maksimaalsed talutavad annused.

Ranolasiini annustel kuni 400 mg/kg päevas (2400 mg/m2 päevas) rottidel ja 150 mg/kg päevas (1800 mg/m2 päevas) küülikutel leiti embrüol ja emasloomal toksilisuse, kuid mitte teratogeensuse nähte. Need annused on vastavalt 2,7- ja 2-kordsed maksimaalsed inimesele soovitatud annused.

Loomuuringutes ei ole näidatud ranolasiini otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid mehe või naise viljakusele, rasedusele, loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kõikide ranolasiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide abiained: karnaubavaha

hüpromelloos magneesiumstearaat

metakrüülhappe-etüülakrülaadi-kopolümeer (1:1) mikrokristalne tselluloos

naatriumhüdroksiid titaandioksiid

500 mg tableti täiendavad abiained: makrogool

polüvinüül alkohol –osa hüdrolüüsitud raudoksiid, kollane (E172) raudoksiid, punane (E172)

talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav

6.3 Kõlblikkusaeg

Blisterpakend: 5 aastat

Pudel: 4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

15 või 20 tabletiga läbipaistev blister (PVC/PVDC/alumiinium). Ühes karbis on 2, 3 või 5 blistrit (30, 60 või 100 tabletti) või HDPE pudel, milles on 60 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/462/003 60 tabletti blisterpakendis

EU/1/08/462/004 60 tabletti pudelis

EU/1/08/462/009 30 tabletti blisterpakendis

EU/1/08/462/010 100 tabletti blisterpakendis

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 09. juuli 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. märts 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ranexa 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 750 mg ranolasiini.

Abiained: Tablett sisaldab 0,04 mg asovärvainet E102 ja 12,0 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Heleroheline ovaalne tablett, mille ühele küljele on pressitud 750.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ranexa on näidustatud lisaravimina sümptomaatiliseks raviks stabiilse stenokardiaga täiskasvanud patsientidele, kelle haigus esmavaliku stenokardiaravimitega (nt beetablokaatorid ja/või kaltsiumi antagonistid) piisavalt kontrollile ei allu või kes neid ravimeid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Patsientidele tuleb anda Ranexa pakendi infoleht ja patsiendi hoiatuskaart ning anda juhis esitada oma patsiendi hoiatuskaart ja ravimite nimekiri igal visiidil tervishoiutöötajale.

Annustamine

Ranexat turustatakse 375 mg, 500 mg ja 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena.

Täiskasvanud: Ranexa soovituslik algannus on 375 mg kaks korda päevas. Annust võib suurendada 2-4 nädala pärast tasemeni 500 mg kaks korda päevas ja titreerida olenevalt patsiendi ravivastusest täiendavalt soovitatava maksimaalse annuseni 750 mg kaks korda päevas (vt lõik 5.1).

Raviga seotud kõrvalnähtude (nt pearinglus, iiveldus või oksendamine) tekkimisel võib osutuda vajalikuks titreerida Ranexa annust väiksemaks, tasemele 500 mg või 375 mg kaks korda päevas. Kui sümptomid pärast annuse vähendamist ei kao, tuleb ravi katkestada.

Samaaegne ravi CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega: Patsientidel, keda ravitakse mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt diltiaseem, flukonasool, erütromütsiin) või P-gp inhibiitoritega (nt verapamiil, tsüklosporiin), on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Neerukahjustus: Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30–80 ml/min) on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on Ranexa kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Maksakahjustus: Kerge maksakahjustusega patsientidel on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele on Ranexa kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad: Eakatel patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõik 4.4). Eakatel võib kokkupuude ranolasiiniga suureneda neerufunktsiooni vanusest tuleneva halvenemise tõttu (vt lõik 5.2). Eakatel esines kõrvaltoimeid sagedamini (vt lõik 4.8).

Väike kehakaal: Väikese kehakaaluga (60 kg) patsientidel esines kõrvaltoimeid sagedamini. Väikese kehakaaluga patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Kongestiivne südamepuudulikkus: Mõõduka või raske kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III–IV klass) tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Ranexa ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ranexa tabletid tuleb veega tervelt alla neelata ning neid ei tohi purustada, murda ega närida. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, mis on loetletud lõigus 6.1. Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Mõõdukas või raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Ia klassi (nt kinidiin) või III klassi (nt dofetiliid, sotalool) antiarütmikumide, välja arvatud amiodarooni samaaegne manustamine.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatlik peab olema ranolasiini määramisel või annuse suuremaks tiitrimisel patsientidele, kelle puhul eeldatakse kokkupuute suurenemist:

mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5);

P-gp inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5);

kerge maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2);

kerge või mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30–80 ml/min) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);

eakad (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);

väikese kehakaaluga patsiendid (60 kg) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);

mõõduka või raske kongestiivse südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA III–IV klass) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Patsientidel, kellel esineb mitu nimetatud tegurit koos, suureneb kokkupuude eeldatavasti täiendavalt. Tõenäoline on annusest sõltuvate kõrvalnähtude tekkimine. Ranexa kasutamisel patsientidel, kellel esineb mitu nimetatud tegurit, tuleb patsienti sageli jälgida kõrvalnähtude suhtes ning vajaduse korral annust vähendada ja ravi katkestada.

Neis alarühmades on kõrvaltoimete sagenemise oht kokkupuute suurenemisel suurem patsientidel, kellel puudub CYP2D6 toime (aeglased metaboliseerijad), võrreldes uuringus osalejatega, kellel on CYP2D6 metaboliseerimisvõime (ulatuslikud metaboliseerijad) (vt lõik 5.2). Eelnimetatud ettevaatusabinõud põhinevad CYP2D6 aeglasest metaboliseerijast patsientide riskil ning on vajalikud, kui CYP2D6 staatus ei ole teada. CYP2D6 ulatusliku metabolismiga patsientidel on ettevaatusabinõude vajalikkus väiksem. Kui patsiendi CYP2D6 staatus on kindlaks määratud (nt genotüüpimise teel) või on selle metabolism teadaolevalt ulatuslik, võib Ranexat neil patsientidel ettevaatlikult kasutada, kui neil on mitu eelnimetatud riskitegurit.

QT intervalli pikenemine: Patsientide ja tervete vabatahtlike kohta saadud koondandmete populatsioonipõhine analüüs näitas, et plasmakontsentratsiooni ja QTc-intervalli suhte kalle oli hinnanguliselt 2,4 msek 1000 ng/ml kohta, mis tähendab pikenemist ligikaudu 2 kuni 7 msek võrra kogu plasmakontsentratsiooni vahemikus ranolasiini kasutamisel 500 kuni 1000 mg kaks korda päevas. Seepärast tuleb olla ettevaatlik patsientide ravimisel, kellel on kaasasündinud või perekonnas esinenud pikenenud QT-intervalli sündroom või teadaolev omandatud QT-intervalli pikenemine või kes kasutavad QTc-intervalli mõjutavaid ravimeid (vt ka lõik 4.5).

Ravimi koostoime: Samaaegne manustamine CYP3A4 indutseerivate ainetega vähendab eeldatavasti ravimi toimet. Ranexat ei tohi kasutada patsientidel, kes saavad ravi CYP3A4 indutseerivate ainetega (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus: Neerufunktsioon vanusega halveneb, mistõttu on tähtis ravi ajal ranolasiiniga neerufunktsiooni regulaarselt kontrollida (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.2).

Laktoos: Ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinevad pärilikud häired galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Asovärvaine E102: Ravim sisaldab asovärvainet E102, mis võib tekitada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite toime ranolasiinile

CYP3A4 või P-gp inhibiitorid: Ranolasiin on tsütokroom CYP3A4 substraat. CYP3A4 inhibiitorid suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Plasmakontsentratsiooni suurenedes võib suureneda ka annusega seotud kõrvaltoimete (nt iiveldus, pearinglus) tõenäosus. Samaaegne ravi ketokonasooliga 200 mg kaks korda päevas suurendas ranolasiini kõveraalust pindala (AUC) ravi ajal ranolasiiniga 3,0–3,9-kordselt. Ranolasiini kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ka greibimahl on tugev CYP3A4 inhibiitor.

Diltiaseem (180 kuni 360 mg üks kord päevas) kui mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor suurendab annusest sõltuvalt 1,5–2,4-kordselt ranolasiini keskmisi tasakaalukontsentratsioone. Patsientidel, keda ravitakse diltiaseemi ja muude mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoritega (nt erütromütsiin, flukonasool), on soovitatav Ranexa annust ettevaatlikult tiitrida. Võib osutuda vajalikuks Ranexa annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4,4).

Ranolasiin on P-gp substraat. P-gp inhibiitorid (nt tsüklosporiin, verapamiil) suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Verapamiil (120 mg kolm korda päevas) suurendab ranolasiini tasakaalukontsentratsioone 2,2-kordselt. Patsientidel, keda ravitakse P-gp inhibiitoritega, on soovitatav Ranexa annust ettevaatlikult tiitrida. Võib osutuda vajalikuks Ranexa annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 indutseerivad ained: Rifampitsiin (600 mg üks kord päevas) vähendab ranolasiini tasakaalukontsentratsioone ligikaudu 95%. Ravi alustamist Ranexaga tuleb vältida CYP3A4 indutseerivate ainete (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) kasutamise ajal (vt lõik 4.4).

CYP2D6 inhibiitorid: Ranolasiini metaboliseerib osaliselt CYP2D6; seetõttu võivad selle ensüümi inhibiitorid suurendada ranolasiini kontsentratsioone vereplasmas. Tugev CYP2D6 inhibiitor paroksetiin suurendas annuses 20 mg üks kord päevas ranolasiini tasakaalukontsentratsioone vereplasmas annusel 1000 mg kaks korda päevas keskmiselt 1,2 korda. Annuse kohandamine ei ole

vajalik. Annusel 500 mg kaks korda päevas võib ravimi kasutamine koos tugeva CYP2D6 inhibiitoriga suurendada ranolasiini kõveraalust pindala ligikaudu 62% võrra.

Ranolasiini toime muudele ravimitele

Ranolasiin on mõõdukas kuni tugev P-gp inhibiitor ja kerge CYP3A4 inhibiitor ning võib suurendada P-gp või CYP3A4 substraatide kontsentratsioone vereplasmas. P-gp poolt transporditavate ravimite jaotumine kudedes võib suureneda.

Võib tekkida vajadus kohaldada tundlike CYP3A4 substraatide (nt simvastatiin, lovastatiin) ja kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 susbtraatide (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus) annuseid, sest RANEXA võib suurendada nende ravimite plasmasisaldusi.

Kättesaadavad andmed näitavad, et ranolasiin on nõrk CYP2D6 inhibiitor. Ranexa 750mg kasutamine kaks korda päevas suurendas metoprolooli kontsentratsiooni 1.8 korda. Samaaegsel manustamisel Ranexaga võib suureneda metoprolooli või teiste CYP2D6 substraatide (nt propafenoon ja flekainiid või vähemal määral tritsüklilised antidepressandid ja antipsühhootikumid) toime ning võib osutuda vajalikuks nende ravimite annuseid vähendada.

CYP2B6 inhibeerimise potentsiaali ei ole hinnatud. Samaaegsel manustamisel CYP2B6 substraatidega (nt bupropioon, efavirens, tsüklofosfamiid) on soovitatav olla ettevaatlik.

Digoksiin: Ranexa manustamisel koos digoksiiniga on esinenud digoksiini kontsentratsiooni keskmiselt 1,5-kordset tõusu. Seetõttu on vaja pärast ravi alustamist ja lõpetamist Ranexaga jälgida digoksiini tasemeid.

Simvastatiin: Simvastatiini metabolism ja kliirens on suuresti sõltuvad CYP3A4-st. Ranexa kasutamisel 1000 mg kaks korda päevas suurenesid simvastatiinlaktooni ja simvastatiinhappe kontsentratsioonid vereplasmas ligikaudu 2 korda. Suurte simvastatiini annustega on seostatud rabdomüolüüsi, samuti on turuletulekujärgselt rabdomüolüüsi täheldatud patsientidel, kes saavad raviks Ranexat ja simvastatiini. Kui patsient saab raviks Ranexat mis tahes annuses, tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ga üks kord ööpäevas. Ranexat tarvitavatel patsientidel võib kaaluda ka teiste CYP3A4 poolt metaboliseeritavate statiinide (lovastatiin) annuste piiramist.

Atorvastatiin: Ranexa 1000 mg kasutamisel kaks korda ööpäevas suurendas 80 mg atorvastatiini kontsentratsiooni maksimumi (Cmax) ja AUC vastavalt 1,4 ja 1,3 korda ja muutis atorvastatiini metaboliitide kontsentratsiooni maksimumi (Cmax) ja AUC vähem kui 35%. Ranexa kasutamise ajal tuleb atorvastatiini annust vähendada ja kohaldada sobivat kliinilist jälgimist.

Ranexa kasutamise ajal võib kaaluda ka teiste statiinide, mis metaboliseeruvad üle CYP3A4 (nt: lovastatiin) annuse vähendamist.

Takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus: Ranolasiini manustamise järel on patsientidel täheldatud takroliimuse (CYP3A4 substraat) plasmasisalduse suurenemist. Ranexa ja takroliimuse koosmanustamisel on soovitatav jälgida takroliimuse plasmasisaldust ning vajaduse korral muuta takroliimuse annustamist. Sama soovitus kehtib ka teiste kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 susbstraatide kohta (nt tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus).

Ravimid, mida transpordib orgaaniliste katioonide transporter-2 (OCT2): metformiini (kasutatuna 1000 mg kaks korda ööpäevas) plasmakontsentratsioon suurenes 1,4 ja 1,8 korda teist tüüpi diabeediga isikutel, kes samaaegselt kasutasid Ranexat vastavalt 500 mg ja 1000 mg kaks korda ööpäevas. Teised OCT2 substraadid, seal hulgas (kuid mitte ainult) pindolool ja varenikliin võivad olla mõjutatud samal määral.

Teoreetiline oht on, et ranolasiini samaaegne kasutamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli, võib tekitada farmakodünaamilise koostoime ja suurendada võimalikku ventrikulaarsete arütmiate riski. Sellised ravimid on näiteks teatavad antihistamiinid (nt terfenadiin,

astemisool, misolastiin), teatavad antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid, prokainamiid), erütromütsiin ja tritsüklilised antidepressandid (nt imipramiin, doksepiin, amitriptülliin).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus: Ranolasiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimet rasedusele ja embrüo/loote arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ranexat ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine: Ei ole teada, kas ranolasiin eritub inimese rinnapiima. Ranolasiini eritumist loomade piima ei ole uuritud. Imetamise ajal ei tohi Ranexat kasutada.

Fertiilsus: Loomadega läbi viidud reproduktsiooniuuringud ei näidanud kahjulikke toimeid viljakusele (vt lõik 5.3). Ranolasiini toime inimese viljakusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ranexa toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ranexa võib põhjustada pearinglust, nägemise ähmastumist, diploopia, segasusseisundit, koordiatsiooni häireid ja hallutsinatsioone (vt lõik 4.8), mis võib kahjustada autojuhtimist ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ranexat kasutavatel patsientidel tekkivad kõrvaltoimed on üldjuhul kerged kuni mõõdukad ning tekivad sageli ravi 2 esimese nädala jooksul. Neist teatati kliinilise arendusprogrammi 3. faasis, milles osales kokku 1030 kroonilise stenokardiaga patsienti, keda raviti Ranexaga.

Allpool on loetletud organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Sagedust määratletakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv

(< 1/10 000).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: anoreksia, isu vähenemine, dehüdratsioon.

Harv: hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: ärevus, unetus, segasusseisund, hallutsinatsioon.

Harv: desorientatsioon.

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu.

Aeg-ajalt: letargia, sünkoop, hüpesteesia, unisus, treemor, posturaalne pearinglus, paresteesia. Harv: amneesia, teadvuse ähmastumine, teadvuse kaotus, koordinatsiooni häire, kõndimise häire, parosmia.

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine, nägemishäired, diploopia.

Kõrva ja labürindi häired

Aeg-ajalt: vertiigo, tinnitus.

Harv: kuulmiskahjustus.

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: kuumahoog, hüpotensioon.

Harv: perifeerne külmatunne, ortostaatiline hüpotensioon.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: düspnoe, köha, epistaksis.

Harv: kõripitsitus.

Seedetrakti häired

Sage: kõhukinnisus, oksendamine, iiveldus.

Aeg-ajalt: kõhuvalu, suukuivus, düspepsia, kõhupuhitus, ebamugavustunne maos. Harv: pankreatiit, erodeeriv duodeniit, suu hüpesteesia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: kihelus, hüperhidroos.

Harv: angioödeem, allergiline dermatiit, nõgestõbi, külm higi, lööve.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt: jäsemete valu, lihaskrambid, liigeste turse, lihasnõrkus.

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: düsuuria, hematuuria, kromatuuria.

Harv: äge neerupuudulikkus, uriini retensioon.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Harv: erektsioonihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: asteenia.

Aeg-ajalt: väsimus, perifeerne turse.

Uuringud

Aeg-ajalt: vere kreatiniinitaseme tõus, vere uureataseme tõus, korrigeeritud QT-intervalli pikenemine, trombotsüütide või valgeliblede arvu suurenemine, kehakaalu alanemine.

Harv: maksaensüümide taseme tõus.

Uuringus MERLIN-TIMI 36 oli kõrvaltoimete profiil üldiselt samasugune. Selle pikaajalise uuringu käigus teatati ka ägedast neerupuudulikkusest, mida esines vähem kui 1% nii ranolasiini kui platseebot saanud patsientidel.Analüüsid patsientidel, kellel võib pidada kõrvalnähtude ohtu suuremaks nende ravimisel teiste stenokardiaravimitega, nt kellel on diabeet, I või II astme südamepuudulikkus või obstruktiivne kopsuhaigus, kinnitasid, et nende seisunditega ei kaasnenud kõrvaltoimete sageduse kliiniliselt oluline suurenemine.

RIVER-PCI uuringus (vt lõik 5.1), kus mittetäieliku revaskularisatsiooniga patsientidele PKI protseduuri järgselt manustati ligikaudu 70 nädala jooksul ranolasiini kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseebot, täheldati ranolasiiniga ravitud patsientidel kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Selles uuringus oli ranolasiinirühmas suurem südame paispuudulikkuse teatamise sagedus (2,2% vs. 1,0% platseeboga). Samuti esines transitoorset isheemilist atakki sagedamini patsientidel, keda raviti 1000 mg ranolasiiniga kaks korda ööpäevas võrreldes platseeboga (vastavalt 1,0% vs. 0,2%), kuid insuldi esinemissagedus oli ravirühmades sarnane (ranolasiiniga 1,7% vs platseeboga 1,5%).

Eakad, neerukahjustus ja väike kehakaal: Eakatel ja neerukahjustusega patsientidel esines kõrvaltoimeid üldiselt sagedamini; neil alarühmadel esines aga sama tüüpi nähte kui üldises populatsioonis. Kõige sagedamini Ranexa kasutamisel esinenud kõrvaltoimetest (platseeboga

korrigeeritud sagedused) esinesid eakatel (75 aastat) sagedamini kui noorematel patsientidel

(< 75 aastat) järgmised kõrvaltoimed: kõhukinnisus (8%, võrreldes 5%-ga), iiveldus (6%, võrreldes 3%-ga), hüpotensioon (5%, võrreldes 1%-ga) ja oksendamine (4%, võrreldes 1%-ga).

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30– 80 ml/min) esines võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min) kõige sagedamini järgmisi nähte järgmiste platseeboga korrigeeritud sagedustega: kõhukinnisus (8%, võrreldes 4%-ga), pearinglus (7%, võrreldes 5%-ga) ja iiveldus (4%, võrreldes 2%-ga).

Väikese kehakaaluga patsientidel (60 kg) esinenud kõrvaltoimed olid üldiselt oma tüübilt ja sageduselt sarnased suurema kehakaaluga (> 60 kg) patsientidel esinenud kõrvaltoimetega; järgmiste sagedate kõrvaltoimete platseeboga korrigeeritud esinemissagedused olid siiski väiksema kehakaaluga patsientidel suuremad kui raskematel patsientidel: iiveldus (14%, võrreldes 2%-ga), oksendamine (6%, võrreldes 1%-ga) ja hüpotensioon (4%, võrreldes 2%-ga).

Laboratoorsed tulemused: Ranexat kasutanud tervetel uuringus osalejatel ja patsientidel esines väikesi kliiniliselt ebaolulisi pöörduvaid seerumi kreatiniinitaseme tõuse. Nende leidudega ei kaasnenud toksilisuse avaldumist neerudel. Tervete vabatahtlike neerufunktsiooni uuring näitas kreatiniini kliirensi vähenemist, kuigi glomerulaarfiltratsiooni kiiruses ei olnud neerutuubulitest kreatiniini eritumise inhibitsioonile viitavaid muutusi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suure suukaudse annuse talutavuse uuringus stenokardiaga patsientidega suurenes pearingluse, iivelduse ja oksendamise esinemissagedus annusest sõltuvalt. Lisaks neile kõrvalnähtudele täheldati intravenoosse üleannustamise uuringus tervete vabatahtlikega diploopiat, letargiat ja sünkoopi. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, seega ei ole täielik kliirens hemodialüüsi teel tõenäoline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud südameravimid, ATC-kood: C01EB18

Toimemehhanism: Ranolasiini toimemehhanism on suures osas teadmata. Ranolasiinil võib olla teatav stenokardiavastane toime hilise naatriumivoo inhibeerimise tõttu südamerakkudes. See vähendab naatriumi rakusisest kuhjumist ja seega vähendab rakkudes kaltsiumi ülekoormust. Arvatakse, et ranolasiin vähendab oma hilist naatriumivoogu vähendava toime kaudu neid ioonide tasakaaluhäireid rakkudes ka isheemia korral. See rakkude kaltsiumi ülekoormuse vähendamine parandab eeldatavasti südamelihase lõõgastumist ja seega vähendab vasaku vatsakese diastoolset jäikust. Kliinilisteks tõenditeks ranolasiini pärssiva toime kohta hilisele naatriumivoole on QTc-intervalli oluline lühenemine ja diastoolse lõõgastumise paranemine avatud uuringus 5 pikenenud QT-

sündroomiga patsiendiga (LQT3 koos SCN5A ∆KPQ geenimutatsiooniga).

Need toimed ei sõltu muutustest südame löögisageduses, vererõhus ega vasodilatatsioonis.

Farmakodünaamilised toimed

Hemodünaamilised toimed: Ranolasiini kas monoteraapiana või koos teiste stenokardiaravimitega kasutanud patsientidel täheldati kontrollitud uuringutes minimaalset keskmise südame löögisageduse (< 2 lööki minutis) ja keskmise süstoolse vererõhu (< 3 mm Hg) vähenemist.

EKG-ga avastatavad toimed: Ranexaga ravitud patsientidel on täheldatud QTc-intervalli annuse ja plasmakontsentratsiooniga seotud pikenemist (ligikaudu 6 msek annusel 1000 mg kaks korda päevas), T-saki amplituudi vähenemist ning teatavatel juhtudel sälgulist T-sakki. Need ranolasiini toimed pindmisele EKG-le arvatakse tulenevat vatsakese aktsioonipotentsiaali pikendavast kiiresti korrigeeruva kaaliumivoo pärssimisest ja vatsakese aktsioonipotentsiaali lühendava hilise naatriumivoo pärssimisest. 1308 patsiendi ja terve vabatahtliku kohta saadud koondandmete populatsioonianalüüs näitas QTc keskmist suurenemist lähteseisundiga võrreldes 2,4 msek võrra 1000 ng/ml ranolasiini plasmakontsentratsiooni kohta. See väärtus on kooskõlas pöördeliste kliiniliste

uuringute andmetega, mille kohaselt QTcF (Fridericia korrektsiooni) muutus lähteandmetega võrreldes pärast annuseid 500 ja 750 mg kaks korda päevas oli keskmiselt 1,9 ja 4,96 msek. Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel on see kalle suurem.

Suures uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 patsiendiga, kellel oli äge koronaarsündroom ehk ebastabiilne stenokardia/mitte-ST elevatsiooniga müokardi infarkt (UA/NSTEMI ACS), ei olnud Ranexa rühmas platseeboga võrreldes erinevusi kõikidel põhjustel suremuse (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,99) või kardiaalse äkksurma ohus (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,87) ega sümptomaatilise registreeritud arütmia sageduses (3,0% võrreldes 3,1%-ga).

Ranexat kasutanud 3162 patsiendil ei leitud MERLIN-TIMI 36 uuringus 7-päevase Holteri monitooringu jooksul proarütmilist toimet. Ranexat kasutanud patsientidel esines arütmiat oluliselt

vähem (80%) kui platseebo rühmas (87%), sealhulgas ventrikulaarset tahhükardiat 8 lööki (5% võrreldes 8%-ga).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus: Kliinilised uuringud näitasid Ranexa efektiivsust ja ohutust kroonilise stenokardiaga patsientidel selle kasutamisel monoteraapiana või teiste stenokardiaravimite ebapiisava toime korral.

Otsustava tähtsusega uuringus CARISA kasutati Ranexat lisaks ravile atenolooliga 50 mg üks kord päevas, amlodipiiniga 5 mg üks kord päevas või diltiaseemiga 180 mg üks kord päevas. 823 patsienti (23% neist naised) randomiseeriti uuringusse, milles kasutati 12-nädalase ravi jooksul Ranexat 750 mg kaks korda päevas või 1000 mg kaks korda päevas või platseebot. Ranexa pikendas selle kasutamisel lisaravimina 12-nädalase ravi tulemusena platseebost efektiivsemalt mõlema uuritud annusega koormuse kestust, võrreldes lähtetasemega. Kuid kahe annuse puhul koormuse kestus ei erinenud

(24 sekundit, võrreldes platseeboga; p ≤ 0,03).

Ranexa kasutamise tulemusena vähenes võrreldes platseeboga oluliselt stenokardiahoogude arv nädalas ja lühiajalise toimega nitroglütseriini kasutamine. Ravi ajal ranolasiiniga harjumist ei tekkinud ja pärast ravi järsku katkestamist stenokardiahoogude sagenemist ei täheldatud. Koormuse kestus paranes 1000 mg kaks korda päevas kasutatud annuse puhul naistel ligikaudu 33% meeste kestuse paranemismäärast. Kuid stenokardiahoogude sagedus ja nitroglütseriini kasutamine vähenesid naistel ja meestel sarnaselt. Võttes arvesse kõrvaltoimete sõltuvust annusest ja efektiivsuse sarnasust annustel 750 ja 1000 mg kaks korda päevas, on soovitatav kasutada maksimaalse annusena 750 mg kaks korda päevas.

Teises uuringus ERICA kasutati Ranexat lisaks ravile amlodipiiniga 10 mg üks kord päevas (maksimaalne ette nähtud annus). 565 patsienti randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati kas Ranexa algannust 500 mg kaks korda päevas või platseebot 1 nädala jooksul, millele järgnes 6 nädalat kestnud ravi Ranexaga 1000 mg kaks korda päevas või platseeboga lisaks samaaegsele ravile amlodipiiniga 10 mg üks kord päevas. Peale selle kasutas 45% uuringu populatsioonist ka pika toimeajaga nitraate. Ranexa kasutamise tulemusena vähenes võrreldes platseeboga oluliselt stenokardiahoogude arv nädalas (p = 0,028) ja lühiajalise toimega nitroglütseriini kasutamine

(p = 0,014). Nii stenokardiahoogude keskmine arv kui ka kasutatud nitroglütseriinitablettide arv vähenesid ligikaudu ühe võrra nädalas.

Põhilises annuse kindlaksmääramise uuringus MARISA kasutati ranolasiini monoteraapiana.

191 patsienti randomiseeriti raviks Ranexaga 500 mg kaks korda päevas, 1000 mg kaks korda päevas, 1500 mg kaks korda päevas ja vastavasse platseeborühma, igaühte ristuuringuna 1 nädalaks. Ranexa

pikendas kõikide uuritud annustega platseebost oluliselt paremini koormuse kestust, stenokardiahooni kulunud aega ja 1 mm ST segmendi depressioonini kulunud aega ning täheldati ravivastuse sõltuvust annusest. Koormuse kestuse paranemine oli võrreldes platseeboga statistiliselt oluline ranolasiini kõigi kolme annuse puhul, alates 24 sekundist 500 mg kasutamisel kaks korda päevas kuni 46 sekundini annusel 1500 mg kaks korda päevas, mis näitab ravivastuse sõltuvust annusest. Selles uuringus oli koormuse kestus kõige pikem 1500 mg kasutanud rühmas; kõrvaltoimete esinemine sagenes siiski disproportsionaalselt ja annusega 1500 mg uuringut ei jätkatud.

Suures tulemusnäitajate uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 ägeda koronaarsündroomi ehk ebastabiilse stenokardia/mitte-ST elevatsiooniga müokardi infarktiga patsiendiga ei olnud kõikidel põhjustel suremuse (suhteline risk ranolasiin: platseebo 0,99) ja südamehaigusest põhjustatud äkksurma (suhteline risk ranolasiin: platseebo 0,87) riskis ega sümptomaatiliste dokumenteeritud arütmiate esinemissageduses (3,0% vs. 3,1%) Ranexa rühma ja platseeborühma vahel erinevusi nende lisamisel tavapärasele raviskeemile (millesse kuulusid beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid, nitraadid, trombotsüütide vastased ja lipiididetaset alandavad ravimid ja AKE-inhibiitorid). Ligikaudu pooltel uuringus MERLIN-TIMI 36 osalenud patsientidel oli esinenud stenokardiat. Tulemused näitasid, et ranolasiini kasutanud patsientidel oli koormuse kestus platseebot kasutanud patsientidega võrreldes 31 sekundi võrra pikem (p = 0,002). Seattle'i stenokardia küsimustik näitas olulist mõju mitmes dimensioonis, sealhulgas stenokardia esinemissagedusele (p < 0,001), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes osalejatest ei olnud valgest rassist vaid väike osa; seepärast ei ole võimalik teha järeldusi ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta muudest rassidest patsientidele.

III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga sündmuspõhises uuringus (RIVER-PCI) 2604 patsiendiga vanuses ≥ 18-aastat, kellel oli anamneesis krooniline stenokardia ja mittetäielik revaskularisatsioon pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni (PKI), tiitriti annus üles kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas (annus, mis ei ole kehtivas ravimi omaduste kokkuvõttes heaks kiidetud). Esmase liittulemusnäitaja (aeg esmakordse isheemiast tingitud revaskularisatsioonini või isheemiast tingitud hospitaliseerimiseni ilma revaskularisatsioonita) osas ei ilmnenud ranolasiinirühma (26,2%) ega platseeborühma (28,3%) vahel olulisi erinevusi, riskitiheduste suhe 0,95; 95% CI 0,82...1,10; p = 0,48. Kõikidest põhjustest tingitud suremuse, kardiovaskulaarsete surmade või oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE) ja südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste risk oli ravirühmade üldpopulatsioonis sarnane, kuid MACE-d täheldati sagedamini ranolasiiniga ravitud kui platseebot saavatel ≥ 75-aastastel patsientidel (vastavalt 17,0% vs. 11,3%); lisaks esines ≥ 75-aastastel patsientidel kõikidest põhjustest tingitud suremuse arvuline suurenemine (9,2% vs. 5,1%; p = 0,074).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas (Cmax) täheldati tavaliselt 2 kuni 6 tunni jooksul pärast Ranexa suukaudset manustamist. Püsikontsentratsioon saavutatakse üldjuhul 3 päeva jooksul annustega kaks korda päevas.

Imendumine: Ranolasiini keskmine absoluutne biosaadavus pärast ranolasiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide suukaudset manustamist oli 35−50%, suure individuaalse varieerumisega.

Ranexa ekspositsioon suureneb rohkem kui annusega proportsionaalselt. Kõveraalune pindala püsikontsentratsioonil suurenes 2,5- kuni 3-kordselt annuse suurendamisel 500 mg–lt 1000 mg-le kaks korda päevas. Farmakokineetilises uuringus tervete vabatahtlikega oli pärast annust 500 mg kaks korda päevas püsikontsentratsioon Cmax keskmiselt ligikaudu 1770 (standardhälve 1040) ng/ml ja püsikontsentratsiooni AUC0-12 keskmiselt 13 700 (standardhälve 8290) ng x h/ml. Toit ei mõjuta ranolasiini imendumise määra ega ulatust.

Jaotumine: Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, põhiliselt alfa-1 happe glükoproteiiniga ja nõrgalt albumiiniga. Keskmine jaotusmaht püsikontsentratsioonil (Vss) on ligikaudu 180 liitrit.

Eliminatsioon: Ranolasiin elimineerub peamiselt metabolismi teel. Vähem kui 5% annusest eritub muutumatul kujul uriini ja roojaga. Pärast ühekordse 500 mg annuse [14C]-ranolasiini suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele väljus 73% radioaktiivsusest uriiniga ja 25% roojaga.

Ranolasiini kliirens on annusest sõltuv ja väheneb annuse suurenedes. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 2–3 tundi. Ranolasiini lõplik poolväärtusaeg püsikontsentratsioonil pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 7 tundi, kuna eliminatsiooni piirab imendumismäär.

Biotransformatsioon: Ranolasiini metabolism on kiire ja ulatuslik. Tervetel noortel täiskasvanutel moodustab pärast [14C]-ranolasiini ühekordse suukaudse 500 mg annuse manustamist ligikaudu 13% radioaktiivsusest vereplasmas sisalduv ranolasiin. Inimese vereplasmas (47 metaboliiti), uriinis

(> 100 metaboliiti) ja roojas (25 metaboliiti) on määratud kindlaks suur hulk metaboliite. On määratud kindlaks 14 primaarset metabolismiteed, millest tähtsaimad on O-demetüülimine ja N-dealküülimine. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et ranolasiin metaboliseerub eelkõige CYP3A4, aga ka CYP2D6 abil. Annusel 500 mg kaks korda päevas oli CYP2D6 toimeta uuringus osalejatel (aeglane metabolism) kõveraalune pindala 62% suurem kui uuringus osalejatel, kellel oli CYP2D6 metaboliseerimise võime (ulatuslik metabolism). Vastav vahe annusel 1000 mg kaks korda päevas oli 25%.

Erigrupid

Mitmesuguste tegurite mõju ranolasiini farmakokineetikale hinnati 928 stenokardiapatsiendist ja tervest vabatahtlikust koosnenud populatsiooni farmakokineetilise hindamise käigus.

Soo mõju: Sugu farmakokineetilistele parameetritele kliiniliselt asjakohast mõju ei avaldanud.

Eakad patsiendid: Ainuüksi vanus farmakokineetilistele parameetritele kliiniliselt asjakohast mõju ei avaldanud. Eakatel võib siiski kokkupuude ranolasiiniga suureneda neerufunktsiooni vanusest tuleneva halvenemise tõttu.

Kehakaal: 40 kg kaaluvatel patsientidel oli võrreldes 70 kg kaaluvate patsientidega kokkupuude hinnanguliselt 1,4 korda suurem.

Kongestiivne südamepuudulikkus: NYHA III ja IV klassi kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel olid plasmakontsentratsioonid hinnanguliselt ligikaudu 1,3 korda suuremad.

Neerukahjustus: Uuringus, milles hinnati neerufunktsiooni mõju ranolasiini farmakokineetikale, oli kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega uuringus osalejatel ranolasiini kõveraalune pindala keskmiselt 1,7 kuni 2 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. Neerupuudulikkusega uuringus osalejatel täheldati kõveraaluse pindala suurt individuaalset varieerumist. Metaboliitide kõveraalune pindala suurenes neerufunktsiooni halvenedes. Raske neerukahjustusega patsientidel suurenes ühe ranolasiini farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi kõveraalune pindala 5-kordselt.

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis suurenes mõõduka kahjustusega (kreatiniini kliirens 40 ml/min) patsientidel ranolasiiniga kokkupuude hinnanguliselt 1,2-kordselt. Raske

neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 10–30 ml/min) patsientidel suurenes ranolasiiniga kokkupuude hinnanguliselt 1,3–1,8-kordselt.

Dialüüsi mõju ranolasiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Maksakahjustus: Ranolasiini farmakokineetikat on uuritud kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kerge maksakahjustus patsientide ranolasiini kõveraalust pindala ei mõjutanud, kuid mõõduka kahjustusega patsientidel suurenes see 1,8-kordselt. Neil patsientidel oli QT-intervalli pikenemine rohkem väljendunud.

Lapsed: Ranolasiini farmakokineetilisi parameetreid pediaatrilisel populatsioonil (< 18 aastat) ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele: ranolasiini kasutamisega seostati krampide tekkimist ja suremuse suurenemist rottidel ja koertel plasmakontsentratsioonidel, mis ületasid kavandatud maksimaalset kliinilist annust ligikaudu 3-kordselt.

Korduva annuse toksilisuse uuringud rottidega näitasid, et raviga kaasnesid muutused neerupealistes, kui annused olid veidi suuremad kliinilistel patsientidel kasutatavatest annustest. Seda toimet seostatakse plasma kolesteroolitasemete tõusuga. Inimestel ei ole samasuguseid muutusi leitud. Inimestel toimet adrenokortikaalteljele ei täheldatud.

Pikaajalistes kantserogeensuse uuringutes ranolasiini annustega kuni 50 mg/kg päevas (150 mg/m2 päevas) hiirtel ja 150 mg/kg päevas (900 mg/m2 päevas) rottidel ühtki liiki kasvajate esinemissageduse asjakohast suurenemist ei täheldatud. Need annused on mg/m2 alusel samaväärsed vastavalt 0,1- ja 0,8-kordse maksimaalse inimestele soovitatud annusega 2 grammi ning on nendel liikidel maksimaalsed talutavad annused.

Ranolasiini annustel kuni 400 mg/kg päevas (2400 mg/m2 päevas) rottidel ja 150 mg/kg päevas (1800 mg/m2 päevas) küülikutel leiti embrüol ja emasloomal toksilisuse, kuid mitte teratogeensuse nähte. Need annused on vastavalt 2,7- ja 2-kordsed maksimaalsed inimesele soovitatud annused.

Loomuuringutes ei ole näidatud ranolasiini otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid mehe või naise viljakusele, rasedusele, loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kõikide ranolasiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide abiained: karnaubavaha

hüpromelloos magneesiumstearaat

metakrüülhappe-etüülakrülaadi-kopolümeer (1:1) mikrokristalne tselluloos

naatriumhüdroksiid titaandioksiid

750 mg tableti täiendavad abiained: glütserooltriatsetaat laktoosmonohüdraat

sinine #1/briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133) ja kollane #5/tartrasiin alumiiniumlakk (E102)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav

6.3 Kõlblikkusaeg

Blisterpakend: 5 aastat

Pudel: 4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

15 või 20 tabletiga läbipaistev blister (PVC/PVDC/alumiinium). Ühes karbis on 2, 3 või 5 blistrit (30, 60 või 100 tabletti) või HDPE pudel, milles on 60 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/462/005 60 tabletti blisterpakendis

EU/1/08/462/006 60 tabletti pudelis

EU/1/08/462/011 30 tabletti blisterpakendis

EU/1/08/462/012 100 tabletti blisterpakendis

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 09. juuli 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. märts 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu