Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRapamune
ATC koodL04AA10
Toimeainesirolimus
TootjaPfizer Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rapamune 1 mg/ml suukaudne lahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 1 mg siroliimust.

Üks 60 ml pudel sisaldab 60 mg siroliimust.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks ml sisaldab 20 mg etanooli ja 20 mg sojaõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Kahvatukollane või kollane lahus

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Rapamune on näidustatud täiskasvanud patsientidel neerutransplantatsioonijärgse äratõukereaktsiooni profülaktikaks madala või mõõduka immunoloogilise riski korral. Esimese 2 kuni 3 kuu jooksul on Rapamunet soovitatav kasutada kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni ja kortikosteroididega. Säilitusravis võib Rapamune manustamist koos kortikosteroididega jätkata ainult sel juhul, kui tsüklosporiini mikroemulsiooni manustamine samal ajal järk-järgult lõpetatakse (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama sobiva kvalifikatsiooniga organsiirdamise spetsialist, kes peab ka pidevalt jälgima ravi kulgu.

Annustamine

Ravi alustamine (2 kuni 3 kuu jooksul pärast siirdamist)

Rapamune tavaline annustamisskeem sellel perioodil on järgmine: manustada ühekordse küllastusannusena 6 mg suukaudselt esimesel võimalusel pärast siirdamist ning järgnevatel päevadel 2 mg üks kord päevas, kuni ravitulemusandmete saamiseni (vt Ravi jälgimine ja annuse kohandamine). Seejärel tuleb Rapamune annust kohandada vastavalt patsiendile nii, et minimaalne (järgmise annuse manustamise eelne) kontsentratsioon veres oleks 4...12 ng/ml (kromatograafilise analüüsi tulemus). Ravi Rapamunega peab olema optimeeritud ja kohandatud steroidide ja tsüklosporiini mikroemulsiooni väheneva manustamisskeemiga. Tsüklosporiini soovitatav minimaalne kontsentratsioon on 2...3 kuu vältel pärast siirdamist 150...400 ng/ml (monoklonaalsel meetodil või mõne teise samaväärse tehnika abil saadud tulemus) (vt lõik 4.5).

Kõikumiste vähendamiseks tuleb Rapamunet võtta tsüklosporiini suhtes samal ajal, 4 tundi pärast tsüklosporiini annust, ja alati ühtviisi kas koos söögiga või ilma (vt lõik 5.2).

Säilitusravi

Tsüklosporiini annust tuleb progresseeruvalt vähendada 4...8 nädala jooksul ning samal ajal Rapamune annust kohandada nii, et selle minimaalne kontsentratsioon veres oleks 12...20 ng/ml

(kromatograafilisel meetodil, vt Ravi jälgimine ja annuse kohandamine). Rapamunet tuleb anda koos kortikosteroididega. Patsientidel, kellel tsüklosporiiniannuse vähendamine ei õnnestu või ei saa seda üldse ette võtta, ei tohi tsüklosporiini ja Rapamunet üheaegselt manustada kauem kui 3 kuud pärast siirdamist. Kui see on kliiniliselt võimalik, tuleb niisugustel patsientidel ravi Rapamunega lõpetada ja rakendada alternatiivset immunosupressiivset ravi.

Ravi jälgimine ja annuse kohandamine

Siroliimuse kontsentratsiooni täisveres tuleb hoolikalt jälgida järgmistes patsiendirühmades:

1)maksakahjustusega patsiendid;

2)patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse CYP3A4 indutseerijaid või inhibiitoreid, samuti need patsiendid, kellel nimetatud ravimite manustamine on katkestatud (vt lõik 4.5);

3)patsiendid, kellel tsüklosporiini annust on märkimisväärselt vähendatud või on tsüklosporiinravi katkestatud. Just nimetatud patsiendirühmade puhul on kõige tõenäolisem, et vajatakse annuste muutmist.

Ravimikontsentratsiooni monitooring ei tohiks olla ainus alus siroliimuse annuse kohandamisel. Hoolikalt tuleb jälgida ka kliinilisi nähte/sümptomeid, koebiopsiate tulemusi ja laboratoorseid näitajaid.

Suuremal osal patsientidest, kes võtsid 2 mg Rapamunet 4 tundi pärast tsüklosporiini manustamist, oli siroliimuse minimaalne kontsentratsioon täisveres 4 ng/ml ja 12 ng/ml vahel (kromatograafilise analüüsi väärtused). Optimaalne ravi nõuab ravimi kontsentratsiooni pidevat jälgimist kõikide patsientide veres.

Rapamune annuse optimaalne kohandamine peaks põhinema enamal kui vaid ühekordselt minimaalsel tasemel, mis on mõõdetud rohkem kui 5 päeva möödumisel annuse eelmisest muutmisest.

Patsiendid võib viia üle Rapamune suukaudse lahuse kasutamiselt tableti ravimvormi kasutamisele sama arvu milligrammide alusel. Soovitatav on mõõta minimaalset kontsentratsiooni 1 või 2 nädala möödumisel ravimvormi või tabletitugevuse muutmisest, et veenduda ravimi minimaalse kontsentratsiooni püsimises soovituslikus sihtvahemikus.

Pärast tsüklosporiinravi katkestamist on soovitatav seada sihiks minimaalse kontsentratsiooni vahemik 12...20 ng/ml (kromatograafilise analüüsi tulemus). Tsüklosporiin inhibeerib siroliimuse metabolismi. Juhul, kui tsüklosporiini manustamine katkestatakse, väheneb kiirenenud metabolismi tõttu siroliimuse kontsentratsioon veres, mille tõttu tuleb siroliimuse annust suurendada. Keskmiselt peab siroliimuse annus olema 4 korda suurem, arvestades, et 2-kordne suurendamine on vajalik farmakokineetilise koostoime puudumise tõttu ning veel 2-kordne suurendamine selle tõttu, et saavutada suurem immunosupressiivsus tsüklosporiini puudumise tõttu. Aeg, mille vältel siroliimuse annust suurendada tuleb, peab olema vastavuses tsüklosporiini eliminatsioonikiirusega.

Kui säilitusravi ajal on ka edaspidi vaja annust kohandada (pärast tsüklosporiinravi katkestamist), toimub see enamikul patsientidel lihtsa arvutamise teel: Rapamune uus annus = praegune annus x (sihtmärk-kontsentratsioon/praegune kontsentratsioon). Lisaks uuele säilitusannusele tuleb arvutada välja ka küllastusannus, kui see on vajalik siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni märkimisväärseks suurendamiseks: Rapamune küllastusannus = 3 x (uus säilitusannus – praegune säilitusannus). Igapäevane Rapamune maksimaalne annus ei tohi ületada 40 mg. Kui arvutatud igapäevane annus ületab 40 mg küllastusannuse lisandumise tõttu, tuleb küllastusannus manustada 2 päeva jooksul. Siroliimuse miinimumkontsentratsioone tuleb jälgida vähemalt 3...4 päeva pärast küllastusannus(t)e manustamist.

Soovitused siroliimuse 24 tunni miinimumkontsentratsioonide vahemike kohta põhinevad kromatograafilistel meetoditel. Siroliimuse kontsentratsioonide määramiseks täisveres on kasutatud mitmeid määramismeetodeid. Praegusel ajal määratakse kliinilises praktikas siroliimuse kontsentratsiooni täisveres nii kromatograafiliste kui ka immuunanalüüsi meetoditega. Nende erinevate meetoditega saadud kontsentratsiooni väärtused ei ole samaväärsed. Kõik selles ravimi omaduste kokkuvõttes toodud siroliimuse kontsentratsioonid on saadud kas kromatograafiliste

meetoditega või viidud vastavusse kromatograafilise meetodi tulemustega. Igasugused annuse vahemiku reguleerimised tuleb teha vastavalt siroliimuse miinimumkontsentratsioonide määramiseks kasutatud meetodile. Kuna tulemused sõltuvad analüüsimeetodist ja laboratooriumist ning võivad ajas muutuda, peab annuse kohandamisel soovitud terapeutilise vahemiku saavutamiseks põhjalikult tundma konkreetset kohalikult kasutatavat analüüsimeetodit. Seetõttu peavad kohaliku laboratooriumi vastutavad esindajad pidevalt teavitama arste siroliimuse kontsentratsiooni määramiseks kasutatava kohaliku meetodi suutlikkusnäitajatest.

Erirühmad

Mustanahalised patsiendid

On teataval määral informatsiooni selle kohta, et mustanahalised siiratud neeruga patsiendid (eelkõige afroameeriklased) vajavad suuremaid siroliimuse annuseid ja kontsentratsioone veres, et saavutada sama efektiivsus kui mitte-mustanahaliste puhul. Vähese usaldusväärse teabe tõttu ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole mustanahaliste patsientide jaoks selgeid erisoovitusi siroliimuse kasutamise eripärade kohta.

Eakad

Senised Rapamune suukaudse lahuse kliinilised uuringud ei ole haaranud piisavat hulka üle 65-aastaseid patsiente, et saaks öelda, kas eakad reageerivad ravile erinevalt võrreldes nooremate patsientidega (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuseid ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib siroliimuse kliirens väheneda (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatav vähendada Rapamune säilitusannust ligikaudu poole võrra.

On soovitatav, et maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel jälgitaks pidevalt siroliimuse miinimumkontsentratsiooni täisveres (vt Ravi jälgimine ja annuse kohandamine). Rapamune küllastusannust ei ole vaja muuta.

Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kontsentratsiooni jälgida iga 5 kuni 7 päeva järel, kuni 3 järjestikust miinimumtaset pärast annuse kohandamist või pärast küllastusannust on näidanud siroliimuse kontsentratsioonide stabiilsust, kuna pikenenud poolväärtusaja tõttu saavutatakse stabiilne kontsentratsioon hiljem.

Lapsed

Rapamune ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat pole tõestatud. Praegu kättesaadavaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitusi ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Rapamune on ainult suukaudseks manustamiseks.

Kõikumiste vähendamiseks tuleb Rapamunet võtta alati ühtviisi kas koos söögiga või ilma.

Tuleb vältida greibimahla joomist (vt lõik 4.5).

Juhiseid ravimpreparaadi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rapamune suukaudne lahus sisaldab sojaõli. Maapähkli või soja suhtes allergilised patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rapamune mõju ei ole piisavalt uuritud kõrge immunoloogilise riskiastmega patsientidel, seepärast ei ole ravimi kasutamine sellel patsiendirühmal soovitatav (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kellel siiriku funktsioneerimine on aeglane, võib siroliimus aeglustada neerufunktsiooni taastumist.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Siroliimuse manustamisega on seostatud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaktilisi ja anafülaksialaadseid reaktsioone, angioödeemi, eksfoliatiivset dermatiiti ja ülitundlikkusest põhjustatud vaskuliiti (vt lõik 4.8).

Samaaegne ravi

Immunosupressiivsed ained

Siroliimust on manustatud kliiniliste uuringute käigus samaaegselt järgmiste ainetega: takroliimus, tsüklosporiin, asatiopriin, mükofenolaatmofetiil, kortikosteroidid, tsütotoksilised antikehad. Siroliimust kombinatsioonis muude immunosupressiivsete ainetega ei ole lähemalt uuritud.

Rapamune ja tsüklosporiini koosmanustamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni. Kui patsiendi vereseerumi kreatiniinitase on kõrgenenud, tuleb kaaluda immunosupressiivse ravi muutmist. Ettevaatlik tuleb olla ka kõikide teiste neerufunktsiooni kahjustada võivate ainete manustamisel.

Patsientidel, keda oli ravitud tsüklosporiini ja Rapamunega kauem kui 3 kuud, oli kreatiniinisisaldus seerumis kõrgem ning arvutuslik glomerulaarfiltratsiooni tase väiksem võrreldes patsientidega, keda oli ravitud ainult tsüklosporiini ja platseebo või asatiopriiniga. Patsientidel, kelle puhul õnnestus tsüklosporiiniannust vähendada, esines vähem pahaloomulisuse juhte, kreatiniinisisaldus oli seerumis madalam ja arvutuslik glomerulaarfiltratsiooni tase kõrgem kui patsientidel, kes jätkasid tsüklosporiiniravi. Jätkuvat tsüklosporiini ja Rapamune koosmanustamist ei saa soovitada kui säilitusravi.

Hilisemate kliiniliste uuringute andmete põhjal ei ole soovitatav kasutada Rapamunet, mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroide koos IL-2 retseptori antikeha (IL2R Ab) induktsiooniga pärast äsjast neeru siirdamist (vt lõik 5.1).

Soovitatav on perioodiliselt jälgida uriiniga erituva valgu hulka. Uuringus, milles hinnati üleminekut kaltsineuriini inhibiitoritelt Rapamune kasutamisele säilitavat ravi saavatel siiratud neeruga patsientidel, täheldati valgu uriiniga eritumise suurenemist 6 kuni 24 kuu möödumisel pärast üleminekut Rapamune kasutamisele (vt lõik 5.1). 2%-l uuringus osalenud patsientidest täheldati ka nefroosi (nefrootilise sündroomi) tekkimist (vt lõik 4.8). Avatud randomiseeritud uuringu andmete põhjal seostati üleminekut kaltsineuriini inhibiitorilt takroliimuselt Rapamunele säilitusravi saavatel siiratud neeruga patsientidel ebasoodsa ohutusprofiiliga ning seetõttu pole ravi soovitatav (vt lõik 5.1).

Rapamune kasutamine koos kaltsineuriini inhibiitoriga võib suurendada kaltsineuriini inhibiitori poolt indutseeritud hemolüütilis-ureemilise sündroomi/trombootilise trombotsütopeenilise purpuri/trombootilise mikroangiopaatia (HUS/TTP/TMA) tekkeriski.

HGM-CoA reduktaasi inhibiitorid

Kliinilistele uuringutele tuginedes võib öelda, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja/või fibraatide manustamine koos Rapamunega osutus hästitalutavaks. Rapamune-ravi koos tsüklosporiin A-ga või ilma saavaid patsiente tuleb jälgida lipiididetaseme tõusu suhtes ning patsiente, kellele antakse HMG- CoA reduktaasi inhibiitorit ja/või fibraati, tuleb hoolega jälgida võimaliku rabdomüolüüsi ja teiste võimalike kõrvaltoimete suhtes, nagu on kirjeldatud nende ainete ravimi omaduste kokkuvõttes.

Tsütokroom P450 isoensüümid

Siroliimuse ja tugevate CYP3A4 inhibiitorite (näiteks ketokonasooli, vorikonasooli, itrakonasooli, telitromütsiini või klaritromütsiini) või CYP3A4 indutseerijate (näiteks rifampitsiini või rifabutiini) samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Angioödeem

Rapamune ja angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite koosmanustamisel on tekkinud angioneurootilise turse tüüpi reaktsioone. Angioödeemi võib potentseerida ka siroliimuse sisalduse suurenemine, mis võib olla tingitud nt koostoimest tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (koos AKE inhibiitoritega või ilma) (vt lõik 4.5). Mõnedel juhtudel taandus angioödeem Rapamune-ravi lõpetamisel või annuse vähendamisel.

Siroliimuse samaaegsel kasutamisel AKE inhibiitoritega on täheldatud biopsiaga kinnitust leidnud ägeda äratõukereaktsiooni sagenemist (vt lõik 5.1). Siroliimust samaaegselt AKE inhibiitoritega kasutavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Vaktsineerimine

Immunosupressandid võivad mõjutada organismi vastust vaktsineerimisele. Immunosupressantidega (k.a Rapamune) ravi ajal võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Rapamunega ravi ajal tuleks vältida elustekitajat sisaldavate vaktsiinide kasutamist.

Pahaloomulised kasvajad

Immunosupressioon võib põhjustada vastuvõtlikkuse suurenemist infektsioonidele ja lümfoomi ning teiste pahaloomuliste kasvajate teket, eriti nahas (vt lõik 4.8). Kõrgenenud nahavähi riski tõttu peavad patsiendid olema päikese- või ultraviolettvalguse eest kaitstud vastava riietuse ja kõrge kaitsefaktoriga päikesekreemiga.

Infektsioonid

Immuunsüsteemi liigne pärssimine võib suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele, kaasa arvatud oportunistlikud (bakteriaalsed, seen-, viirus- ja algloomadest põhjustatud) infektsioonid, fataalsed infektsioonid ja sepsis.

Nende seisundite hulgas on BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud suure üldise immunosupressiivse koormusega ning võivad viia tõsiste fataalsete seisunditeni, mida arst peab halvenenud neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega immuunsupresseeritud patsientide diferentsiaaldiagnoosimisel arvesse võtma.

Patsientidel, kes ei ole võtnud antimikroobseid profülaktilisi ravimeid, on esinenud Pneumocystis carinii’st tingitud kopsupõletikku. Seetõttu tuleb esimese 12 siirdamisjärgse kuu jooksul manustada antimikroobseid profülaktilisi ravimeid, et ära hoida Pneumocystis carinii’st tingitud kopsupõletikku.

3 siirdamisjärgse kuu jooksul on soovitatav tsütomegaloviiruse (CMV) profülaktika, eriti patsientidele, kellel on kõrgenenud risk CMV-infektsiooni suhtes.

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav siroliimuse miinimumkontsentratsiooni täisvere analüüsis hoolikalt jälgida. Raske maksakahjustusega patsientidel on kliirensi halvenemise tõttu soovitatav vähendada säilitusannust poole võrra (vt lõike 4.2 ja 5.2). Kuna neil patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud, tuleb ravimi kontsentratsiooni pärast küllastusannust või annuse muutmist jälgida pika aja jooksul kuni kontsentratsioonide stabiliseerumiseni (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Siiratud kopsu ja maksaga rühmad

Rapamune ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud siiratud maksa või kopsuga patsientide immunosupressiivses ravis, mistõttu neil juhtudel ei soovitata Rapamunet kasutada.

Kahes kliinilises uuringus de novo siiratud maksaga patsientidel täheldati siroliimuse kasutamisel koos tsüklosporiini või takroliimusega hepaatilise arteriaalse tromboosi riski tõusu, mis enamasti viis siiriku kaotuse või surmani.

Kliiniline uuring siiratud maksaga patsientidega, kes randomiseeriti üleminekuks kaltsineuriini inhibiitoritel põhinevalt raviskeemilt siroliimusel põhinevale raviskeemile või kaltsineuriini inhibiitoritel põhineva raviskeemiga jätkamiseks 6–144 kuu möödumisel maksa siirdamisest, ei näidanud ravi algul korrigeeritud glomerulaarfiltratsiooni kiiruse paremust 12 kuu pärast (vastavalt -4,45 ml/min ja -3,07 ml/min). Uuring ei näidanud ka siiriku kaotuse, puuduvate elulemuse andmete või surmajuhtude sageduse kokkuvõtlike andmete mittehalvemust siroliimusele üle läinud rühmas võrreldes kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmaga. Siroliimusele üle läinud rühmas oli suremus suurem kui kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmas, kuigi need sagedused ei olnud oluliselt erinevad. Uuringu katkestamise, üldise kõrvaltoimete (ja konkreetselt infektsioonide) tekkimise ning biopsiaga kinnitust leidnud ägeda maksasiiriku äratõuke sagedused 12 kuu pärast olid kõik siroliimusele üle läinud rühmas oluliselt suuremad kui kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmas.

Siroliimuse kasutamisel de novo siiratud kopsuga patsientidel ühe immunosupressiivse ravi komponendina on teatatud bronhi anastomoosi lahtituleku juhtudest , mis on enamasti lõppenud surmaga.

Süsteemsed toimed

Rapamunet kasutanud patsientidel on esinenud haavade halvemat või aeglasemat paranemist, sealhulgas lümfotseelet ja haavade avanemist. Meditsiinilise kirjanduse andmeil võib patsientidel kehamassiindeksiga üle 30 kg/m2 olla haavade ebanormaalse paranemise risk suurem.

Rapamunet kasutanud patsientidel on esinenud ka vedelikukogumeid, sealhulgas perifeerset turset, lümfödeemi, pleuraefusiooni ja perikardi efusioone (sealhulgas hemodünaamiliselt olulisi efusioone lastel ja täiskasvanutel).

Rapamune kasutamisel siiratud neeruga patsientidel täheldati kolesterooli- ja triglütseriidide sisalduse suurenemist seerumis, mis võib vajada ravi. Rapamunet võtnud patsiente tuleb jälgida hüperlipideemia osas, kasutades laboratoorseid teste. Kui hüperlipideemia esinemine on kindlaks tehtud, tuleb rakendada vastavaid meetmeid, nt dieeti, kehaliste harjutuste sooritamist ja lipiidide taset alandavaid ravimeid. Hüperlipideemiaga patsientide puhul tuleb enne immunosupressiivse ravi, k.a Rapamune- ravi alustamist kaaluda riski ja kasu vahekorda. Samamoodi tuleb hinnata riski ja kasu vahekorda Rapamunega ravi jätkamisel patsientidel, kellel on raskekujuline refraktaarne hüperlipideemia.

Etanool

Rapamune suukaudne lahus sisaldab kuni 2,5 mahuprotsenti etanooli (alkoholi). 6 mg küllastusannus sisaldab kuni 150 mg alkoholi, mis vastab 3 ml õllele või 1,25 ml veinile. See annus võib olla alkoholismiga patsientidele kahjulik ning seda tuleb arvesse võtta rasedate või imetavate naiste, laste ja riskirühmade puhul, nt maksahaiguse või epilepsiaga patsiendid.

Säilitavad annused 4 mg või vähem sisaldavad vähesel hulgal etanooli (100 mg või vähem), mis on tõenäoliselt liiga vähe, et kahjulik olla.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Siroliimust metaboliseerib ulatuslikult CYP3A4 isosüüm sooleseinas ja maksas. Siroliimus on ka substraat mitmeid ravimeid väljutava pumba – P-glükoproteiini (P-gp) jaoks peensooles. Seega ained, mis mõjutavad nimetatud proteiine, mõjutavad ka siroliimuse imendumist ja imendunud siroliimuse eliminatsiooni. CYP3A4 inhibiitorid (näiteks ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin või klaritromütsiin) aeglustavad siroliimuse metabolismi ja suurendavad siroliimuse taset. CYP3A4 indutseerijad (näiteks rifampitsiin või rifabutiin) kiirendavad siroliimuse metabolismi ja põhjustavad siroliimuse kontsentratsiooni langust. Siroliimuse samaaegne manustamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Rifampitsiin (CYP3A4 indutseerija)

Rifampitsiini korduvad annused, mis manustati pärast Rapamune ühekordset 10 mg suukaudse lahuse annust, vähendasid siroliimuse kontsentratsioone täisveres. Rifampitsiin suurendas siroliimuse kliirensit ligikaudu 5,5 korda ning vähendas AUC ja Cmax vastavalt ligikaudu 82% ning 71%. Siroliimuse ja rifampitsiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Ketokonasool (CYP3A4 inhibiitor)

Ketokonasooli korduvate annuste manustamine mõjutas oluliselt siroliimuse imendumiskiirust, imendunud kogust ning siroliimuse kontsentratsiooni Rapamune suukaudsest lahusest – see kajastus siroliimuse Cmax, tmax ja AUC vastavalt 4,4-, 1,4- ja 10,9-kordse suurenemisena. Siroliimuse ja ketokonasooli samaaegne kasutamine pole soovitatav (vt lõik 4.4).

Vorikonasool (CYP3A4 inhibiitor)

Kui tervetele vabatahtlikele manustati samaaegselt siroliimusega (2 mg ühekordse annusena) suukaudselt mitme annusena vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni järel ühe ööpäeva jooksul ning seejärel 100 mg iga 12 tunni järel 8 päeva jooksul), suurenes siroliimuse Cmax keskmiselt 7 korda ning AUC keskmiselt 11 korda. Siroliimuse ja vorikonasooli samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Diltiaseem (CYP3A4 inhibiitor)

10 mg Rapamune suukaudse lahuse suukaudne manustamine koos 120 mg diltiaseemiga mõjutas siroliimuse biosaadavust oluliselt: siroliimuse Cmax, tmax ja AUC suurenesid vastavalt 1,4, 1,3 ja 1,6 korda. Siroliimus ei muutnud diltiaseemi ega ka viimase metaboliitide desatsetüüldiltiaseemi ja desmetüüldiltiaseemi farmakokineetikat. Diltiaseemi manustamisel tuleb jälgida siroliimuse kontsentratsiooni veres ning vajadusel annust kohandada.

Verapamiil (CYP3A4 inhibiitor)

Verapamiili ja siroliimuse suukaudse lahuse korduval manustamisel hälbisid märkimisväärselt mõlema ravimi imendumiskiirus ja imenduv kogus. Siroliimuse kogu vere Cmax suurenes 2,3 korda, tmax 1,1 korda ja AUC 2,2 korda. Plasmas määratud S-(-) verapamiili Cmax ja AUC suurenesid mõlemad 1,5 korda ning tmax vähenes 24%. Samaaegse ravi korral tuleb jälgida siroliimuse taset ning vajadusel vähendada mõlema ravimi annuseid.

Erütromütsiin (CYP3A4 inhibiitor)

Erütromütsiini ja siroliimuse suukaudse lahuse korduval manustamisel suurenesid märkimisväärselt mõlema ravimi imendumiskiirus ja imenduv kogus. Siroliimuse kogu vere Cmax suurenes 4,4 korda,

tmax 1,4 korda ja AUC 4,2 korda. Erütromütsiini Cmax plasmas suurenes 1,6 korda, plasma tmax 1,3 korda ning plasma AUC 1,7 korda. Samaaegse ravi korral tuleb jälgida siroliimuse taset ning vajadusel vähendada mõlema ravimi annuseid.

Tsüklosporiin (CYP3A4 substraat)

Tsüklosporiin A (CsA) kiirendab oluliselt siroliimuse imendumist ning põhjustab imenduva koguse suurenemise. Kui samaaegselt siroliimusega (5 mg) manustati 300 mg tsüklosporiin A-d, suurenes siroliimuse AUC ligikaudu 183%; 5 mg siroliimuse manustamisel 2 tundi pärast tsüklosporiin A-d suurenes siroliimuse AUC umbes 141% ning 10 mg siroliimuse manustamisel 4 tundi pärast tsüklosporiin A-d suurenes AUC umbes 80%. Tsüklosporiin A toime peegeldus ka siroliimuse Cmax ja tmax tõusus. Kui siroliimust manustati 2 tundi enne tsüklosporiin A-d, muutusi Cmax ja AUC väärtustes ei täheldatud. Siroliimuse ühekordne annus ei mõjutanud tsüklosporiini (mikroemulsioon) farmakokineetikat, kui siroliimust manustati tervetele vabatahtlikele kas samaaegselt tsüklosporiiniga või 4-tunnise vahega. Soovitatav on Rapamunet manustada 4 tundi pärast tsüklosporiini (mikroemulsioon).

Suukaudsed kontratseptiivid

Mingit kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet Rapamune suukaudse lahuse ja 0,3 mg norgestreeli/0,03 mg etinüülestradiooli vahel ei esinenud. Ehkki suukaudse rasestumisvastase ravimi ühekordse annusega läbi viidud koostoimeuuringu tulemused viitasid farmakoloogilise koostoime puudumisele, ei välista need siiski Rapamune pikaajalise ravi korral teatud farmakokineetilisi muutusi, mis võiksid mõjutada suukaudsete kontratseptiivide efektiivsust.

Muud võimalikud koostoimed

CYP3A4 inhibiitorid võivad aeglustada siroliimuse metabolismi ja suurendada siroliimuse taset veres. Sellised inhibiitorid on teatud seentevastased ravimid (nt klotrimasool, flukonasool, itrakonasool, vorikonasool), teatud antibiootikumid (nt troleandomütsiin, telitromütsiin, klaritromütsiin), teatud proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, indinaviir, botsepreviir, telapreviir), nikardipiin, bromokriptiin, tsimetidiin ja danasool.

CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada siroliimuse metabolismi ja vähendada selle kontsentratsiooni veres (nt lihtnaistepuna (Hypericum perforatum), antikonvulsandid: karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin).

Ehkki siroliimus inhibeerib in vitro inimese maksa mikrosomaalseid tsütokroome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5, ei ole tõenäoline, et see inhibeeriks nimetatud isosüümide aktiivsust in vivo, kuna siroliimuse kontsentratsioonid, mis on vajalikud inhibeerimiseks, on märksa kõrgemad kui need kontsentratsioonid, mida on leitud patsientidel, kes võtavad Rapamune raviannuseid. Ained, mis inhibeerivad P-glükoproteiine, võivad põhjustada siroliimuse ekskretsiooni vähenemist soolerakkudest ning seega suurendada siroliimuse kontsentratsiooni veres.

Greibimahl mõjutab CYP3A4 poolt vahendatavat metabolismi ning seega tuleb greibimahla vältida.

Farmakokineetilisi koostoimeid võib esineda ka seedetraktile prokineetilise toimega ravimitega, näiteks tsisapriidi ja metoklopramiidiga.

Ühtegi kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet siroliimuse ja järgmiste ainete vahel ei ole täheldatud: atsükloviir, atorvastatiin, digoksiin, glibenklamiid, metüülprednisoloon, nifedipiin, prednisoloon ja trimetoprim/sulfametoksasool.

Lapsed

Koostoime uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rapamune-ravi ajal ja 12 nädalat pärast ravi tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.5).

Rasedus

Siroliimuse kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Rapamunet ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Rapamune-ravi ajal ja 12 nädalat pärast ravi lõpetamist tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Pärast radioaktiivselt märgistatud siroliimuse manustamist rottidele eritus see lakteerivate rottide rinnapiima. Ei ole siiski teada, kas siroliimus eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toitmine tuleb ravi ajaks Rapamunega katkestada, kuna siroliimusel võib olla kõrvaltoimeid imetatavale väikelapsele.

Fertiilsus

Mõnel Rapamunega ravitud patsiendil on täheldatud sperma parameetrite halvenemist. Need mõjud on enamikul juhtudel pärast ravi katkestamist Rapamunega möödunud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Rapamune teadaolevalt ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (esines > 10% patsientidest) olid trombotsütopeenia, aneemia, palavik, hüpertensioon, hüpokaleemia, hüpofosfateemia, kuseteede infektsioon, hüperkolesteroleemia, hüperglükeemia, hüpertriglütserideemia, kõhuvalu, lümfotseele, perifeerne turse, artralgia, akne, kõhulahtisus, valu, kõhukinnisus, iiveldus, peavalu, vere kreatiniinisisalduse suurenemine ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemise veres.

Iga kõrvaltoime esinemissagedus võib siroliimuse minimaalse taseme tõustes suureneda.

Järgmine kõrvaltoimete loetelu põhineb kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgsetest kogemustest saadud andmetel.

Kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi klassides esinemissageduste kaupa (patsientide arv, kellel kõrvaltoime eeldatavalt tekib), kasutades järgmist liigitust: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Enamik patsientidest sai immunosupressiivset ravi, mis hõlmab Rapamune manustamist kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete ainetega.

Organsüstee

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

mi klass

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000

(≥ 1/10 000

teadmata

 

 

< 1/10)

kuni

kuni

(ei saa

 

 

 

< 1/100)

< 1/1000)

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

Infektsioonid

pneumoonia,

sepsis,

Clostridium

 

 

ja

seen-, viirus- ja

püelonefriit,

difficile

 

 

infestatsioonid

bakteriaalsed

tsütomegalovii

enterokoliit,

 

 

 

nakkused, Herpes

rusnakkus,

mükobakteri

 

 

 

simplex,

Herpes zoster,

aalne nakkus

 

 

 

kuseteede nakkus

mida

(sh

 

 

 

 

põhjustab

tuberkuloos),

 

 

 

 

varicella

Epsteini-

 

 

 

 

zoster’i viirus

Barri

 

 

 

 

 

viirusnakkus

 

 

Hea-,

 

mittemelanoo

lümfoom*,

 

neuroendok

pahaloomulise

 

mne

pahaloomuli

 

riinne naha

d ja

 

nahavähk*

ne

 

kartsinoom

täpsustamata

 

 

melanoom*,

 

*

kasvajad (sh

 

 

siirdamisjärg

 

 

tsüstid ja

 

 

ne

 

 

polüübid)

 

 

lümfoprolifer

 

 

 

 

 

atiivne häire

 

 

Vere- ja

trombotsütopeeni

hemolüütiline

pantsütopeen

 

 

lümfisüsteemi

a, aneemia,

ureemiline

ia,

 

 

häired

leukopeenia

sündroom,

trombootiline

 

 

 

 

neutropeenia

trombotsüto-

 

 

 

 

 

peeniline

 

 

 

 

 

purpur

 

 

Immuunsüstee

 

ülitundlikkusre

 

 

 

mi häired

 

aktsioonid (sh

 

 

 

 

 

angioödeem,

 

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

 

ja

 

 

 

 

 

anafülaktoidne

 

 

 

 

 

reaktsioon)

 

 

 

Ainevahetus-

hüpokaleemia,

 

 

 

 

ja

hüpofosfateemia,

 

 

 

 

toitumishäired

hüperlipideemia

 

 

 

 

 

(sh

 

 

 

 

 

hüperkolesterolee

 

 

 

 

 

mia),

 

 

 

 

 

hüperglükeemia,

 

 

 

 

 

hüpertriglütseride

 

 

 

 

 

emia,

 

 

 

 

 

melliitdiabeet

 

 

 

 

Närvisüsteemi

peavalu

 

 

 

pöörduv

häired

 

 

 

 

posterioorn

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

entsefalopa

 

 

 

 

 

atia

 

 

 

 

 

sündroom

Organsüstee

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

mi klass

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000

(≥ 1/10 000

teadmata

 

 

< 1/10)

kuni

kuni

(ei saa

 

 

 

< 1/100)

< 1/1000)

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

Südame häired

tahhükardia

perikardi

 

 

 

 

 

efusioon

 

 

 

Vaskulaarsed

lümfotseele,

veenitromboos

lümfödeem

 

 

häired

hüpertensioon

(sh

 

 

 

 

 

süvaveenitrom

 

 

 

 

 

boos)

 

 

 

Respiratoosed,

 

kopsuembooli

kopsuverejoo

alveolaarne

 

rindkere ja

 

a,

ks

proteinoos

 

mediastiinumi

 

pneumoniit*,

 

 

 

häired

 

pleuraefusioon

 

 

 

 

 

, epistaksis

 

 

 

Seedetrakti

kõhuvalu,

pankreatiit,

 

 

 

häired

kõhulahtisus,

stomatiit,

 

 

 

 

kõhukinnisus,

astsiit

 

 

 

 

iiveldus

 

 

 

 

Maksa- ja

 

 

maksapuudul

 

 

sapiteede

 

 

ikkus*

 

 

häired

 

 

 

 

 

Naha ja

nahalööve, akne

 

eksfoliatiivne

allergiline

 

nahaaluskoe

 

 

dermatiit

vaskuliit

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti

artralgia

osteonekroos

 

 

 

ja sidekoe

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Neerude ja

proteinuuria

 

nefrootiline

 

 

kuseteede

 

 

sündroom (vt

 

 

häired

 

 

lõik 4.4),

 

 

 

 

 

fokaalsegme

 

 

 

 

 

ntaalne

 

 

 

 

 

glomeruloskl

 

 

 

 

 

eroos*

 

 

Reproduktiivs

menstruaaltsükli

munasarja

 

 

 

e süsteemi ja

häired (sh

tsüstid

 

 

 

rinnanäärme

amenorröa ja

 

 

 

 

häired

menorraagia)

 

 

 

 

Üldised häired

turse, perifeerne

 

 

 

 

ja

turse, palavik,

 

 

 

 

manustamisko

valu, haava

 

 

 

 

ha

paranemise

 

 

 

 

reaktsioonid

häired*

 

 

 

 

Organsüstee

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

mi klass

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000

(≥ 1/10 000

teadmata

 

 

< 1/10)

kuni

kuni

(ei saa

 

 

 

< 1/100)

< 1/1000)

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

Uuringud

laktaatdehüdrogen

 

 

 

 

 

aasi sisaldus veres

 

 

 

 

 

suurenenud,

 

 

 

 

 

kreatiniinisisaldus

 

 

 

 

 

veres suurenenud,

 

 

 

 

 

kõrvalekalded

 

 

 

 

 

maksafunktsiooni

 

 

 

 

 

analüüside

 

 

 

 

 

tulemustes

 

 

 

 

 

(suurenenud

 

 

 

 

 

aspartaataminotra

 

 

 

 

 

nsferaasi ja

 

 

 

 

 

alaniinaminotrans

 

 

 

 

 

feraasi sisaldus)

 

 

 

 

* Vt lõiku allpool.

 

 

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunosupressioon suurendab lümfoomi ja teiste pahaloomuliste haiguste (eriti nahalokalisatsiooniga) tekkeriski (vt lõik 4.4).

Immunosupressantidega, sealhulgas Rapamunega ravitud patsientidel on esinenud BK-viirusega seotud nefropaatiat, samuti JC-viirusega seotud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML).

On andmeid hepatotoksilisuse kohta, mille risk võib suureneda siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni tõusuga. Harva on teatatud letaalse lõpuga maksanekroosist siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni suurenemise tingimustes.

Immunosupressiivseid aineid, k.a Rapamune, tarvitavatel patsientidel on esinenud ebaselge infektsioosse etioloogiaga interstitsiaalse kopsuhaiguse juhte (pneumoniit, harvaesinev oblitereeriv bronhioliit organiseeruva pneumooniaga (BOOP) ja kopsufibroos), mõned neist on lõppenud letaalselt. Mõnel juhul on interstitsiaalne kopsuhaigus lahenenud pärast Rapamune-ravi katkestamist või annuse vähendamist. Risk võib suureneda seoses siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni tõusuga.

On teatatud haava väärparanemisest pärast siirdamisoperatsiooni, sealhulgas fastsia dehistsentsist, haavasongast ja anastomoosi (nt haavade, vaskulaarse, hingamisteede, ureteraalse, biliaarse anastomoosi) rebendist.

Mõnel Rapamunega ravitud patsiendil on täheldatud sperma parameetrite halvenemist. Need mõjud on enamikul juhtudel pärast ravi katkestamist Rapamunega möödunud (vt lõik 5.3).

Patsientidel, kellel siiriku funktsioneerimine on aeglane, võib siroliimus aeglustada neerufunktsiooni taastumist.

Rapamune kasutamine koos kaltsineuriini inhibiitoriga võib suurendada kaltsineuriini inhibiitori poolt indutseeritud hemolüütilis-ureemilise sündroomi/trombootilise trombotsütopeenilise purpuri/trombootilise mikroangiopaatia (HUS/TTP/TMA) tekkeriski.

On esinenud fokaal-segmentaalset glomeruloskleroosi.

Rapamunet kasutavatel patsientidel on esinenud vedeliku kogunemist, sealhulgas perifeerseid turseid, lümfödeemi, pleuraefusiooni ja perikardi efusioone (sealhulgas hemodünaamiliselt olulisi efusioone lastel ja täiskasvanutel).

Ühes uuringus, milles hinnatakse kaltsineuriini inhibiitoritelt siroliimusele (sihtmärk-kontsentratsioon 12…20 ng/ml) ümberlülitumise ohutust ja efektiivsust neerutransplantaadiga patsientide säilitusravis, katkestati uuringusse kaasamine patsientide alarühmas (n=90), kelle glomerulaarfiltratsiooni algväärtus oli alla 40 ml/min (vt lõik 5.1). Nimetatud siroliimus-ravi korral esines rohkem raskeid kõrvaltoimeid, sealhulgas pneumooniat, ägedat äratõukereaktsiooni, siiriku kaotust ja surma (n=60, keskmine aeg pärast transplantatsiooni 36 kuud).

Teatatud on munasarja tsüstidest ja menstruaaltsükli häiretest (sealhulgas amenorröa ja menorraagia). Munasarja tsüstide sümptomitega patsiendid tuleb suunata täiendavatele uuringutele. Munasarja tsüstide esinemine võib olla suurem menopausieelses eas naistel võrreldes menopausijärgses eas naistega. Mõnedel juhtudel on munasarja tsüstid ja kirjeldatud mentruaaltsükli häired taandunud Rapamune ravi lõpetamisel.

Lapsed

Laste ega noorukitega (vanuses alla 18 aasta) ei ole läbi viidud kontrollitud kliinilisi uuringuid, milles toimunud annustamine oleks võrreldav praegu Rapamune kasutamiseks täiskasvanutel näidustatud annustega.

Ohutust hinnati kontrollitud kliinilises uuringus, milles osalesid alla 18 aasta vanused siiratud neeruga patsiendid, kellel eeldati olevat kõrge immunoloogiline risk, sest neil oli olnud üks või mitu ägedat allotransplantaadi äratõuke episoodi ja/või oli hetkel neerubiopsiaga kindlaks määratud krooniline allotransplantaadi nefropaatia (vt lõik 5.1). Rapamune kasutamist koos kaltsineuriini inhibiitoritega ja kortikosteroididega seostati neerufunktsiooni halvenemise, seerumi ebanormaalse lipiidide taseme (sealhulgas seerumi triglütseriidide ja kolesteroolitaseme suurenemine) ja kuseteede infektsioonide riski suurenemisega. Uuritud raviskeem (Rapamune jätkuv kasutamine koos kaltsineuriini inhibiitoriga) ei ole näidustatud täiskasvanud ega pediaatrilistele patsientidele (vt lõik 4.1).

Teises uuringus, milles osales 274 siiratud neeruga patsienti vanuses 20 aastat ja nooremad, oli eesmärk hinnata kortikosteroidi kasutamise järjestikuse lõpetamise (alates kuue kuu möödumisest siirdamisest) ohutust immunosupressantide raviskeemis, mida alustati siirdamisel ja millesse kuulus täisannuses immunosupressioon koos Rapamunega ja kaltsineuriini inhibiitoriga ning ravi alustamine basiliksimabiga, ning 19 patsiendil (6,9%) neist tekkis siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire. 89 patsiendist, kes olid enne siirdamist Epsteini-Barri viiruse (EBV) suhtes -seronegatiivsed, tekkis 13-l (15,6%) siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire. Kõik patsiendid, kellel tekkis siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire, olid alla 18 aasta vanused.

Rapamunet ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel piisavate kogemuste puudumise tõttu (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi kaudu, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise kohta on vähe andmeid. Ühel patsiendil esines pärast 150 mg Rapamune allaneelamist atriaalse fibrillatsiooni episood. Üleannustamise korral võivad esineda kõik kõrvaltoimed, mis on kirjeldatud lõigus 4.8. Kõikidel üleannustamise juhtudel tuleb rakendada üldiseid toetavaid meetmeid.

Tuginedes Rapamune halvale lahustuvusele vees ja heale võimele seonduda erütrotsüütide ja plasmavalkudega, võib arvata, et Rapamune ei ole arvestataval määral dialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA10.

Siroliimus inhibeerib enamiku stiimulite poolt esilekutsutava T-raku aktivatsiooni, blokeerides nii kaltsiumist sõltuvat kui ka kaltsiumist mittesõltuvat rakusisest signaalkaskaadi. Uuringud näitasid, et siroliimuse toimet vahendab mehhanism, mis erineb tsüklosporiini, takroliimuse ja teiste immunosupressiivsete ainete puhul leitust. Eksperimentaalsed andmed lubavad oletada, et siroliimus seondub spetsiifilise tsütosoolse proteiiniga FKPB-12 ja et tekkiv FKPB-12-siroliimuse kompleks inhibeerib rakutsükli progressiooni kõige olulisemalt mõjutava kinaasi (imetajate rapamütsiinimärklaua mTOR) aktiveerumist. Nimetatud kinaasi, mTOR’i inhibitsioon põhjustab mitmete spetsiifiliste signaaliedastusprotsesside blokeerumise. Tulemuseks on lümfotsüütide aktivatsiooni inhibeerimine ning immunosupressioon.

Loomkatsed on näidanud, et siroliimus mõjutab otseselt T- ja B-raku aktivatsiooni immuunvahendatud reaktsioonide mahasurumisel nagu näiteks võõrkoe äratõukamine.

Kliinilised uuringud

Madala ja mõõduka immunoloogilise riskiga patsientidel uuriti tsüklosporiini eliminatsiooni – Rapamune säilitusravi III faasi uuringus, mis hõlmas patsiente, kellele oli siiratud surnud või elava doonori neer. Lisaks kaasati uuringurühma korduvsiirdamise läbi teinud patsiendid, kelle eelmine siiratud organ funktsioneeris vähemalt 6 kuud. Tsüklosporiini manustamist ei vähendatud patsientidel, kellel esines Banff’i skaala järgi 3. astme akuutseid äratõukeepisoode, kes olid dialüüsist sõltuvad, ning kelle seerumi kreatiniinitase oli suurem kui 400 μmol/L, samuti nendel, kelle neerufunktsioon oli tsüklosporiiniannuse vähendamiseks ebapiisav. Siiriku äratõuke kõrge immunoloogilise riskiga patsiente tsüklosporiini elimineerimise – Rapamune säilitusravi uuringutesse praktiliselt ei kaasatud ning neile ei ole nimetatud ravi soovitatav.

Siiratud organi ja patsiendi elulemus 12, 24 ja 36 kuu möödumisel oli mõlemas rühmas ühesugune. 48 kuu möödumisel oli siiratud organi elulemuses statistiliselt oluline erinevus Rapamune kasuks selle kasutamisel tsüklosporiini eliminatsiooni järgses rühmas, võrreldes Rapamune kasutamisega tsüklosporiiniga ravitavas rühmas (kaasa ja välja arvatud järelkontrollilt kadunud patsiendid). Ajavahemikul randomiseerimisest kuni 12 kuu möödumiseni oli esimese biopsiaga tõendatud äratõuke määr tsüklosporiini eliminatsiooni rühmas oluliselt kõrgem kui tsüklosporiini säilitava ravi rühmas (vastavalt 9,8% ja 4,2%). Pärast seda ei olnud nende kahe rühma vahel enam olulisi erinevusi.

Pärast tsüklosporiini eliminatsiooni Rapamunet saanud patsientidel oli keskmine arvutuslik glomeerulite filtratsioonikiirus 12, 24, 36, 48 ja 60 kuu möödumisel oluliselt kõrgem kui Rapamunet koos tsüklosporiiniga raviks saanud rühmas. Lähtudes alates 36 kuu möödumisest ja hiljem saadud andmete analüüsist, mis näitas üha kasvavaid erinevusi siiratud organi elulemuses ja neerufunktsioonis, samuti oluliselt väiksemat vererõhku tsüklosporiini eliminatsiooni rühmas, otsustati Rapamunet koos tsüklosporiiniga saanud uuringus osalejate rühmas ravi katkestada. 60 kuu möödumisel oli muude kui naha pahaloomuliste kasvajate sagedus oluliselt kõrgem rühmas, milles jätkati tsüklosporiini kasutamist, võrreldes rühmaga, millel oli tsüklosporiini kasutamine katkestatud (vastavalt 8,4% ja 3,8%). Naha kartsinoomi puhul pikenes oluliselt esmase ilmnemiseni kulunud mediaanaeg.

Kaltsineuriini inhibiitoritelt Rapamunele ülemineku ohutust ja efektiivsust siiratud neeruga säilitavat ravi saanud patsientidel (6...120 kuud pärast siirdamist) hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises

kontrollitud uuringus, milles osalejad olid jagatud kihtidesse glomeerulite filtratsioonikiiruse järgi uuringu algul (20...40 ml/min ja rohkem kui 40 ml/min). Samaaegselt kasutatud immunosupressantide hulka kuulusid mükofenolaatmofetiil, asatiopriin ja kortikosteroidid. Patsientide kaasamine kihti, milles arvutuslik glomeerulite filtratsioonikiirus uuringu algul oli vähem kui 40 ml/min, katkestati ohutusalaste nähtude tasakaalustamatuse tõttu (vt lõik 4.8).

Patsiendivalimis, kelle arvestuslik glomerulaarfiltratsioon uuringu algul oli rohkem kui 40 ml/min, neerude funktsioon üldiselt ei paranenud. Ägeda äratõuke, siiratud organi kaotamise ja suremuse määrad olid 1 ja 2 aasta möödumisel ühesugused. Raviga kaasnenud kõrvaltoimeid esines sagedamini esimese 6 kuu jooksul pärast üleminekut Rapamune kasutamisele. Patsiendivalimis, kelle arvestuslik glomerulaarfiltratsioon uuringu algul oli rohkem kui 40 ml/min, olid 24 kuu möödumisel uriini valgusisalduse ja kreatiniini keskmised ja mediaansuhted Rapamunele üle läinud rühmas oluliselt kõrgemad kui kaltsineuriini inhibiitoritega ravi jätkanud rühmas (vt lõik 4.4). Tekkis ka nefroosi (nefrootilist sündroomi) (vt lõik 4.8).

2 aasta möödumisel oli naha mittemelanoomsete pahaloomuliste kasvajate määr Rapamunele üle läinud rühmas oluliselt madalam kui kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmas (1,8% ja 6,9%). Uuringu alarühmas, kus patsientide glomeerulite filtratsioonikiirus uuringu algul oli rohkem kui

40 ml/min ja valgu eritumine uriiniga normaalne, oli arvutuslik glomeerulite filtratsioonikiirus 1 ja 2 aasta möödumisel suurem Rapamunele üle läinud patsientidel kui samasuguses alarühmas, milles jätkati ravi kaltsineuriini inhibiitoritega. Ägeda äratõuke, siiratud organi kaotamise ja suremuse määrad olid sarnased, kuid selle alarühma Rapamunega ravitud osas suurenes valgu eritumine uriiniga.

Avatud randomiseeritud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, kus siiratud neeruga patsiendid läksid 3...5 kuud pärast siirdamist üle takroliimuselt siroliimusele või jätkasid takroliimuse kasutamist, ei täheldatud 2 aasta möödudes neerude talitluses olulist erinevust. Siroliimusele üle läinud rühmas esines võrreldes takroliimust kasutanud rühmaga rohkem kõrvaltoimeid (99,2% vs. 91,1%; p = 0,002*) ja kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamisi (26,7% vs. 4,1%; p < 0,001*). Biopsiaga kinnitust leidnud ägedaid äratõukereaktsioone esines 2 aasta jooksul siroliimust kasutanud patsiendirühmas (p = 0,020*) rohkem (11; 8,4%) kui takroliimust kasutanud patsiendirühmas (2; 1,6%). Enamik äratõukereaktsioone olid siroliimust kasutanud rühmas kerged (8 juhul 9-st [89%] oli tegemist T- rakkudest tingitud ägeda äratõukereaktsiooniga, 2 juhul 4-st [50%] antikehadest tingitud ägeda äratõukereaktsiooniga). Patsiente, kellel oli sama biopsia korral nii antikehadest kui ka T-rakkudest tingitud äratõukereaktsioon, võeti kummaski kategoorias ühe korra arvesse. Osal siroliimusele üle läinud patsientidest ilmnes varem mitteesinenud diabetes mellitus, mille korral sai patsient pärast randomiseerimist üle 30 päeva või vähemalt 25 päeva jooksul pidevalt (vahet pidamata) mis tahes diabeediravi ning vere paastuglükoos oli ≥ 126 mg/dl või söömisjärgne ≥ 200 mg/dl (18,3% vs. 5,6%; p = 0,025*). Siroliimust kasutanud rühmas täheldati lamerakk-kartsinoomi madalamat esinemissagedust (0% vs. 4,9%). *Märkus: p-väärtused ei ole kontrollitud mitme testimisega.

Kahes mitmekeskuselises kliinilises uuringus olid siroliimuse, mükofenolaatmofetiili, kortikosteroidide ja IL-2 retseptori antagonistiga ravitud de novo siiratud neeruga patsientidel oluliselt suuremad ägedad äratõukemäärad ja arvuliselt suurem suremus kui patsientidel, keda raviti kaltsineuriini inhibiitori, mükofenolaatmofetiili, kortikosteroidide ja IL-2 retseptori antagonistiga (vt lõik 4.4). De novo siroliimusega ilma kaltsineuriini inhibiitorita ravirühmades neeru funktsioon parem ei olnud. Ühes uuringus kasutati daklitsumabi lühendatud annustamisskeemi.

Ramipriili randomiseeritud hindamisel võrreldes platseeboga proteinuuria ennetamisel siiratud neeruga patsientidel, kes oli toodud üle ravilt kaltsineuriini inhibiitoritega siroliimuse kasutamisele, täheldati 52. nädalaks erinevust biopsiaga kinnitust leidnud ägeda äratõukereaktsiooniga patsientide arvus [vastavalt 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patsientidel, kellel alustati ravi 10 mg ramipriiliga, oli biopsiaga kinnitust leidnud ägeda äratõukereaktsiooni sagedus suurem (15%) kui patsientidel, kellel alustati ravi 5 mg ramipriiliga (5%). Enamik äratõukeid tekkis esimese kuue kuu jooksul pärast ületoomist ja olid raskusastmelt kerged; siiriku kaotamist uuringu jooksul ei esinenud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Rapamune kasutamist hinnati 36-kuulises kontrollitud kliinilises uuringus, milles osalesid alla 18 aasta vanused siiratud neeruga patsiendid, kellel eeldati olevat kõrge immunoloogiline risk, sest neil oli olnud üks või mitu ägedat allotransplantaadi äratõuke episoodi ja/või oli hetkel neerubiopsiaga kindlaks määratud krooniline allotransplantaadi nefropaatia. Uuringus osalejatele kavatseti manustada Rapamunet (siroliimuse sihtkontsentratsioonides 5 kuni 15 ng/ml) koos kaltsineuriini inhibiitoriga ja kortikosteroididega või kasutada neil kaltsineuriini inhibiitoril põhinevat immuunsupressiooni ilma Rapamuneta. Rapamune rühma tulemused ei olnud kontrollrühmaga võrreldes paremad, lähtudes biopsia põhjal kinnitust leidnud esmakordse ägeda äratõukereaktsiooni tekkimisest, siiriku kaotamistest või surmajuhtumitest. Igas rühmas esines üks surmajuhtum. Rapamune kasutamist koos kaltsineuriini inhibiitoritega ja kortikosteroididega seostati neerufunktsiooni halvenemise, seerumi ebanormaalse lipiidide taseme (sealhulgas seerumi triglütseriidide ja kolesteroolitaseme suurenemine) ja kuseteede infektsioonide riski suurenemisega (vt lõik 4.8).

Pediaatrilises kliinilises siirdamisuuringus oli Rapamune täisannuse manustamisel lastele ja noorukitele lisaks kaltsineuriini inhibiitorite täisannusele koos basiliksimabi ja kortikosteroididega siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse häire esinemissagedus vastuvõetamatult suur (vt lõik 4.8).

Venooklusiivse maksahaiguse retrospektiivsel uurimisel patsientidel, kellele tehti müeloablatiivne tüvirakkude transplantatsioon, kasutades tsüklofosfamiidi ja kogu keha kiiritust, täheldati Rapamunega ravitud patsientidel venooklusiivse maksahaiguse tekke sagenemist, eriti metotreksaadi samaaegsel kasutamisel.

5.2Farmakokineetilised omadused

Suukaudne lahus

Rapamune suukaudse lahuse manustamise järel imendub siroliimus kiiresti, kusjuures ühekordseid annuseid saavatel tervetel inimestel saabus maksimaalne kontsentratsioon 1 tund pärast manustamist ja korduvaid annuseid saavatel stabiilse siiratud neeruga patsientidel 2 tundi pärast manustamist. Siroliimuse süsteemne biosaadavus kombinatsioonis samaaegselt manustatava tsüklosporiiniga (Sandimmun'iga) on ligikaudu 14%. Korduval manustamisel suureneb siroliimuse keskmine kontsentratsioon veres 3-kordseks. Stabiilse siiratud neeruga patsientidel oli pärast korduva suukaudse annuse manustamist ravimi terminaalne poolväärtusaeg 62 16 tundi. Efektiivne poolväärtusaeg on siiski lühem ning keskmised tasakaalukontsentratsioonid saavutati 5 kuni 7 päeva pärast. Vere/plasma suhte (B/P) arvuline väärtus 36 näitab, et siroliimus seondub ulatuslikult vere vormelementidega.

Siroliimus kujutab endast substraati nii tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) kui ka P-glükoproteiini jaoks. Siroliimus metaboliseerub ulatuslikult O-demetülatsiooni ja/või hüdroksülatsiooni teel. Täisveres on identifitseeritavad 7 peamist metaboliiti, kaasa arvatud hüdroksüül-, demetüül- ja hüdroksüdemetüülmetaboliit. Inimese täisveres on siroliimus peamine komponent ning annab 90% immunosupressiivsest aktiivsusest. Pärast radioaktiivselt [14C] märgistatud siroliimuse ühekordse annuse manustamist tervetele vabatahtlikele eritus suurem osa sellest (91,1%) väljaheitega ja väga väike osa (2,2%) uriiniga.

Rapamune kliinilised uuringud ei hõlmanud piisavat arvu eakaid (vanus üle 65 aasta) patsiente, et välja selgitada, kas nende reaktsioon Rapamunele erineb nooremate patsientide omast. Andmed siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni kohta 35 siiratud neeruga patsiendi veres, kelle vanus ületas 65 aastat, olid sarnased vastavate andmetega täiskasvanute rühmas (n=822), kelle vanus oli 18 kuni 65 aastat.

Dialüüsitavatel pediaatrilistel patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni taseme vähenemisega 30% kuni 50%), kes jaotati vanuserühmadesse 5 kuni 11 aastat ja 12 kuni 18 aastat, oli keskmine kaalukohandatud CL/F suurem noorematel lastel (580 ml/h/kg), võrreldes vanemate laste

(450 ml/h/kg) ja täiskasvanutega (287 ml/h/kg). Ühe vanuserühma piires oli individuaalne varieeruvus suur.

Siroliimuse kontsentratsioone mõõdeti siiratud neeruga pediaatrilistel patsientidel läbi viidud kontrollitud kontsentratsiooniga uuringus, kus patsientidele manustati ka tsüklosporiini ja kortikosteroide. Minimaalse kontsentratsiooni sihttasemeks võeti 10–20 ng/ml. Püsikontsentratsiooni tingimustes manustati 8-le 6...11-aastasele lapsele keskmised annused (± standardhälve) 1,75±0,71 mg päevas (0,064±0,018 mg/kg, 1,65±0,43 mg/m2) ning 14 noorukile vanuses 12...18 aastat keskmised annused (± standardhälve) 2,79±1,25 mg päevas (0,053± 0,0150 mg/kg, 1,86± 0,61mg/m2). Väiksematel lastel oli kehakaalu suhtes normaliseeritud kliirens/biosaadavus suurem (214 ml/h/kg) kui noorukitel (136 ml/h/kg). Need andmed näitavad, et väiksemad lapsed võivad vajada sama sihtkontsentratsiooni saavutamiseks suuremaid kehakaalu suhtes kohandatud annuseid kui noorukid ja täiskasvanud. Laste kohta annustamise erisoovituste väljatöötamise vajaduse kinnitamiseks on vaja siiski rohkem andmeid.

Võrreldes tervete inimestega, oli kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (A või B Child- Pugh’i klassifikatsiooni järgi) siroliimuse AUC ja t1/2 keskmised väärtused suurenenud vastavalt 61% ja 43% võrra ning CL/F oli vähenenud 33% võrra. Raske maksakahjustusega patsientidel (C Child- Pugh’i klassifikatsiooni järgi) suurenesid siroliimuse AUC ja t1/2 keskmised väärtused vastavalt 210% ja 170% võrra ja CL/F vähenes 67% võrra, võrreldes tervete uuringus osalejatega. Raskekujulise maksakahjustusega patsientidel täheldatud pikemate poolväärtusaegade tõttu stabiliseeruvad kontsentratsioonid hiljem.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

Siroliimuse farmakokineetilised andmed olid sarnased erinevates patsiendirühmades, kelle neerufunktsioon varieerus alates normaalsest kuni funktsiooni puudumiseni (dialüüsipatsiendid).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: kõhunäärme saarekeste rakkude vakuolisatsioon, testikulaarne tubulaardegeneratsioon, gastrointestinaalsed haavandid, luumurrud ja kallused, hepaatiline vereloome ja pulmonaarne fosfolipidoos.

Siroliimus ei olnud mutageenne in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni uuringus, hiina hamstri munasarjaraku kromosoomaberratsiooni uuringus, hiire lümfoomiraku mutatsiooni uuringus ega in vivo hiire mikronukleuse uuringus.

Kantserogeensusuuringud, mis viidi läbi hiirtel ja rottidel, näitasid suurenenud lümfoomide esinemissagedust (isased ja emased hiired), hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide (isased hiired) ning granulotsütaarse leukeemia (emased hiired) teket. Immunosupressiivsete ainete pikaajalisel kasutamisel võib teadaolevalt sekundaarselt tekkida pahaloomulisi kasvajaid (lümfoom), mida patsientidel on harva esinenud. Hiirtel suurenenud krooniliste nahahaavandite teke võib olla seotud immunosupressiivsete ainete pikaajalise kasutamisega. Vastavalt rottidega tehtud katsete tulemustele on testikulaarsete interstitsiaalrakkudest lähtunud adenoomide teke tõenäoliselt seotud luteiniseeriva hormooni tasemega; nimetatud seos sõltub konkreetsest liigist ning selle kliiniline tähtsus on piiratud.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati fertiilsuse vähenemist isastel rottidel. 13 nädalat väldanud uuring näitas rottide spermatosoidide arvu vähenemist spermas, mis oli osaliselt pöörduv. Uuringutes rottide ja ahvidega ilmnes testiste kaalu vähenemist ja/või histoloogilisi kahjustusi (nt esines tubulaarset atroofiat ja hiidrakulisust). Rottidel põhjustas siroliimus embrüo/fetaaltoksilisust, mis avaldus suurenenud suremuses ja vähenenud lootekaalus (seotud skeleti luustumise aeglustumisega) (vt lõik 4.6).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80 (E433)

Fosaal 50 PG (fosfaatidüülkoliin, propüleenglükool, mono- ja diglütseriidid, etanool, soja rasvhapped ja askorbüülpalmitaat).

6.2Sobimatus

Rapamunet ei tohi lahjendada greibimahla ega ühegi teise vedelikuga, va vesi või apelsinimahl (vt lõik 6.6).

Rapamune suukaudne lahus sisaldab polüsorbaat 80-t, mis tõstab di-(2-etüülheksüül)ftalaadi (DEHP) eraldumise taset polüvinüülkloriidist (PVC). Rapamune suukaudse lahuse manustamisel on oluline vastavalt juhendile juua ravim ära viivituseta, kui lahjendamisel ja/või manustamisel kasutatakse plastikanumat (vt lõik 6.6).

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Avatud pudelit võib kasutada 30 päeva.

24 tundi doseerimissüstlas (toatemperatuuril, kuid mitte üle 25 C).

Pärast lahjendamist (vt lõik 6.6.) tuleb preparaati kasutada kohe.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Hoida originaalpudelis, valguse eest kaitstult.

Kui vajalik, võib patsient hoida pudeleid toatemperatuuril kuni 25 C juures lühikese aja vältel (24 tundi).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakend sisaldab: üht (merevaikkollasest klaasist) pudelit 60 ml Rapamune lahusega, üht süstlaadapterit, 30 (merevaikkollast propüleenist) doseerimissüstalt ja üht süstla kandekotti.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kasutamis- ja käsitlemisjuhend:

Rapamune ettekirjutatud koguse välja tõmbamiseks pudelist tuleb kasutada doseerimissüstalt. Õige kogus Rapamunet tuleb seejärel lasta süstlast välja klaasist või plastikust anumasse, milles on vähemalt 60 ml vett või apelsinimahla. Teisi vedelikke, greibimahl kaasa arvatud, lahjendamiseks kasutada ei tohi. Lahust tuleb hästi segada ja see korraga ära juua. Edasi täita mahuti uuesti vee või apelsinimahlaga (minimaalselt 120 ml), hästi segada ja korraga ära juua.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent, CT13 9NJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/171/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. märts 2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. märts 2011

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rapamune 0,5 mg kaetud tabletid

Rapamune 1 mg kaetud tabletid

Rapamune 2 mg kaetud tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rapamune 0,5 mg kaetud tabletid

Üks kaetud tablett sisaldab 0,5 mg siroliimust.

Rapamune 1 mg kaetud tabletid

Üks kaetud tablett sisaldab 1 mg siroliimust.

Rapamune 2 mg kaetud tabletid

Üks kaetud tablett sisaldab 2 mg siroliimust.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Rapamune 0,5 mg kaetud tabletid

Üks tablett sisaldab 86,4 mg laktoosmonohüdraati ja 215,7 mg sahharoosi.

Rapamune 1 mg kaetud tabletid

Üks tablett sisaldab 86,4 mg laktoosmonohüdraati ja 215,8 mg sahharoosi.

Rapamune 2 mg kaetud tabletid

Üks tablett sisaldab 86,4 mg laktoosmonohüdraati ja 214,4 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kaetud tablett (tablett).

Rapamune 0,5 mg kaetud tabletid

Helepruun kolmnurgakujuline kaetud tablett, ühel poolel märge "RAPAMUNE 0,5 mg".

Rapamune 1 mg kaetud tabletid

Valge kolmnurgakujuline kaetud tablett, ühel poolel märge "RAPAMUNE 1 mg".

Rapamune 2 mg kaetud tabletid

Kollakasbeež kolmnurgakujuline kaetud tablett, ühel poolel märge "RAPAMUNE 2 mg".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rapamune on näidustatud täiskasvanud patsientidel neerutransplantatsioonijärgse äratõukereaktsiooni profülaktikaks madala või mõõduka immunoloogilise riski korral. Esimese 2 kuni 3 kuu jooksul on Rapamunet soovitatav kasutada kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni ja kortikosteroididega. Säilitusravis võib Rapamune manustamist koos kortikosteroididega jätkata ainult sel juhul, kui tsüklosporiini mikroemulsiooni manustamine samal ajal järk-järgult lõpetatakse (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama sobiva kvalifikatsiooniga organsiirdamise spetsialist, kes peab ka pidevalt jälgima ravi kulgu.

Annustamine

Ravi alustamine (2 kuni 3 kuu jooksul pärast siirdamist)

Rapamune tavaline annustamisskeem sellel perioodil on järgmine: manustada ühekordse küllastusannusena 6 mg suukaudselt esimesel võimalusel pärast siirdamist ning järgnevatel päevadel 2 mg üks kord päevas, kuni ravitulemusandmete saamiseni (vt Ravi jälgimine ja annuse kohandamine). Seejärel tuleb Rapamune annust kohandada vastavalt patsiendile nii, et minimaalne (järgmise annuse manustamise eelne) kontsentratsioon veres oleks 4...12 ng/ml (kromatograafilise analüüsi tulemus). Ravi Rapamunega peab olema optimeeritud ja kohandatud steroidide ja tsüklosporiini mikroemulsiooni väheneva manustamisskeemiga. Tsüklosporiini soovitatav minimaalne kontsentratsioon on 2...3 kuu vältel pärast siirdamist 150...400 ng/ml (monoklonaalsel meetodil või mõne teise samaväärse tehnika abil saadud tulemus) (vt lõik 4.5).

Kõikumiste vähendamiseks tuleb Rapamunet võtta tsüklosporiini suhtes samal ajal, 4 tundi pärast tsüklosporiini annust, ja alati ühtviisi kas koos söögiga või ilma (vt lõik 5.2).

Säilitusravi

Tsüklosporiini annust tuleb progresseeruvalt vähendada 4...8 nädala jooksul ning samal ajal Rapamune annust kohandada nii, et selle minimaalne kontsentratsioon veres oleks 12...20 ng/ml (kromatograafilisel meetodil, vt Ravi jälgimine ja annuse kohandamine). Rapamunet tuleb anda koos kortikosteroididega. Patsientidel, kellel tsüklosporiiniannuse vähendamine ei õnnestu või ei saa seda üldse ette võtta, ei tohi tsüklosporiini ja Rapamunet üheaegselt manustada kauem kui 3 kuud pärast siirdamist. Kui see on kliiniliselt võimalik, tuleb niisugustel patsientidel ravi Rapamunega lõpetada ja rakendada alternatiivset immunosupressiivset ravi.

Ravi jälgimine ja annuse kohandamine

Siroliimuse kontsentratsiooni täisveres tuleb hoolikalt jälgida järgmistes patsiendirühmades:

1)maksakahjustusega patsiendid;

2)patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse CYP3A4 indutseerijaid või inhibiitoreid, samuti need patsiendid, kellel nimetatud ravimite manustamine on katkestatud (vt lõik 4.5);

3)patsiendid, kellel tsüklosporiini annust on märkimisväärselt vähendatud või on tsüklosporiinravi katkestatud. Just nimetatud patsiendirühmade puhul on kõige tõenäolisem, et vajatakse annuste muutmist.

Ravimikontsentratsiooni monitooring ei tohiks olla ainus alus siroliimuse annuse kohandamisel. Hoolikalt tuleb jälgida ka kliinilisi nähte/sümptomeid, koebiopsiate tulemusi ja laboratoorseid näitajaid.

Suuremal osal patsientidest, kes võtsid 2 mg Rapamunet 4 tundi pärast tsüklosporiini manustamist, oli siroliimuse minimaalne kontsentratsioon täisveres 4 ng/ml ja 12 ng/ml vahel (kromatograafilise analüüsi väärtused). Optimaalne ravi nõuab ravimi kontsentratsiooni pidevat jälgimist kõikide patsientide veres.

Rapamune annuse optimaalne kohandamine peaks põhinema enamal kui vaid ühekordselt minimaalsel tasemel, mis on mõõdetud rohkem kui 5 päeva möödumisel annuse eelmisest muutmisest.

Patsiendid võib viia üle Rapamune suukaudse lahuse kasutamiselt tableti ravimvormi kasutamisele sama arvu milligrammide alusel. Soovitatav on mõõta minimaalset kontsentratsiooni 1 või 2 nädala möödumisel ravimvormi või tabletitugevuse muutmisest, et veenduda ravimi minimaalse kontsentratsiooni püsimises soovituslikus sihtvahemikus.

Pärast tsüklosporiinravi katkestamist on soovitatav seada sihiks minimaalse kontsentratsiooni vahemik 12...20 ng/ml (kromatograafilise analüüsi tulemus). Tsüklosporiin inhibeerib siroliimuse metabolismi. Juhul, kui tsüklosporiini manustamine katkestatakse, väheneb kiirenenud metabolismi tõttu siroliimuse kontsentratsioon veres, mille tõttu tuleb siroliimuse annust suurendada. Keskmiselt peab siroliimuse annus olema 4 korda suurem, arvestades, et 2-kordne suurendamine on vajalik farmakokineetilise koostoime puudumise tõttu ning veel 2-kordne suurendamine selle tõttu, et saavutada suurem immunosupressiivsus tsüklosporiini puudumise tõttu. Aeg, mille vältel siroliimuse annust suurendada tuleb, peab olema vastavuses tsüklosporiini eliminatsioonikiirusega.

Kui säilitusravi ajal on ka edaspidi vaja annust kohandada (pärast tsüklosporiinravi katkestamist), toimub see enamikul patsientidel lihtsa arvutamise teel: Rapamune uus annus = praegune annus x (sihtmärk-kontsentratsioon/praegune kontsentratsioon). Lisaks uuele säilitusannusele tuleb arvutada välja ka küllastusannus, kui see on vajalik siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni märkimisväärseks suurendamiseks: Rapamune küllastusannus = 3 x (uus säilitusannus – praegune säilitusannus). Igapäevane Rapamune maksimaalne annus ei tohi ületada 40 mg. Kui arvutatud igapäevane annus ületab 40 mg küllastusannuse lisandumise tõttu, tuleb küllastusannus manustada 2 päeva jooksul. Siroliimuse miinimumkontsentratsioone tuleb jälgida vähemalt 3...4 päeva pärast küllastusannus(t)e manustamist.

Soovitused siroliimuse 24 tunni miinimumkontsentratsioonide vahemike kohta põhinevad kromatograafilistel meetoditel. Siroliimuse kontsentratsioonide määramiseks täisveres on kasutatud mitmeid määramismeetodeid. Praegusel ajal määratakse kliinilises praktikas siroliimuse kontsentratsiooni täisveres nii kromatograafiliste kui ka immuunanalüüsi meetoditega. Nende erinevate meetoditega saadud kontsentratsiooni väärtused ei ole samaväärsed. Kõik selles ravimi omaduste kokkuvõttes toodud siroliimuse kontsentratsioonid on saadud kas kromatograafiliste meetoditega või viidud vastavusse kromatograafilise meetodi tulemustega. Igasugused annuse vahemiku reguleerimised tuleb teha vastavalt siroliimuse miinimumkontsentratsioonide määramiseks kasutatud meetodile. Kuna tulemused sõltuvad analüüsimeetodist ja laboratooriumist ning võivad ajas muutuda, peab annuse kohandamisel soovitud terapeutilise vahemiku saavutamiseks põhjalikult tundma konkreetset kohalikult kasutatavat analüüsimeetodit. Seetõttu peavad kohaliku laboratooriumi vastutavad esindajad pidevalt teavitama arste siroliimuse kontsentratsiooni määramiseks kasutatava kohaliku meetodi suutlikkusnäitajatest.

Erirühmad

Mustanahalised patsiendid

On teataval määral informatsiooni selle kohta, et mustanahalised siiratud neeruga patsiendid (eelkõige afroameeriklased) vajavad suuremaid siroliimuse annuseid ja kontsentratsioone veres, et saavutada sama efektiivsus kui mitte-mustanahaliste puhul. Vähese usaldusväärse teabe tõttu ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole mustanahaliste patsientide jaoks selgeid erisoovitusi siroliimuse kasutamise eripärade kohta.

Eakad

Senised Rapamune suukaudse lahuse kliinilised uuringud ei ole haaranud piisavat hulka üle 65-aastaseid patsiente, et saaks öelda, kas eakad reageerivad ravile erinevalt võrreldes nooremate patsientidega (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuseid ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib siroliimuse kliirens väheneda (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatav vähendada Rapamune säilitusannust ligikaudu poole võrra.

On soovitatav, et maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel jälgitaks pidevalt siroliimuse miinimumkontsentratsiooni täisveres (vt Ravi jälgimine ja annuse kohandamine). Rapamune küllastusannust ei ole vaja muuta.

Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kontsentratsiooni jälgida iga 5 kuni 7 päeva järel, kuni 3 järjestikust miinimumtaset pärast annuse kohandamist või pärast küllastusannust on näidanud siroliimuse kontsentratsioonide stabiilsust, kuna pikenenud poolväärtusaja tõttu saavutatakse stabiilne kontsentratsioon hiljem.

Lapsed

Rapamune ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat pole tõestatud.

Praegu kättesaadavaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitusi ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Rapamune on ainult suukaudseks manustamiseks.

Purustatud, katki näritud või osadeks murtud tablettide biosaadavust ei ole kindlaks määratud ning seepärast ei saa seda soovitada.

Kõikumiste vähendamiseks tuleb Rapamunet võtta alati ühtviisi kas koos söögiga või ilma.

Tuleb vältida greibimahla joomist (vt lõik 4.5).

1 mg tableti või muude tugevuste asemel ei tohi kasutada mitut 0,5 mg tabletti (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rapamune mõju ei ole piisavalt uuritud kõrge immunoloogilise riskiastmega patsientidel, seepärast ei ole ravimi kasutamine sellel patsiendirühmal soovitatav (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kellel siiriku funktsioneerimine on aeglane, võib siroliimus aeglustada neerufunktsiooni taastumist.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Siroliimuse manustamisega on seostatud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaktilisi ja anafülaksialaadseid reaktsioone, angioödeemi, eksfoliatiivset dermatiiti ja ülitundlikkusest põhjustatud vaskuliiti (vt lõik 4.8).

Samaaegne ravi

Immunosupressiivsed ained

Siroliimust on manustatud kliiniliste uuringute käigus samaaegselt järgmiste ainetega: takroliimus, tsüklosporiin, asatiopriin, mükofenolaatmofetiil, kortikosteroidid, tsütotoksilised antikehad. Siroliimust kombinatsioonis muude immunosupressiivsete ainetega ei ole lähemalt uuritud.

Rapamune ja tsüklosporiini koosmanustamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni. Kui patsiendi vereseerumi kreatiniinitase on kõrgenenud, tuleb kaaluda immunosupressiivse ravi muutmist. Ettevaatlik tuleb olla ka kõikide teiste neerufunktsiooni kahjustada võivate ainete manustamisel.

Patsientidel, keda oli ravitud tsüklosporiini ja Rapamunega kauem kui 3 kuud, oli kreatiniinisisaldus seerumis kõrgem ning arvutuslik glomerulaarfiltratsiooni tase väiksem võrreldes patsientidega, keda oli ravitud ainult tsüklosporiini ja platseebo või asatiopriiniga. Patsientidel, kelle puhul õnnestus tsüklosporiiniannust vähendada, esines vähem pahaloomulisuse juhte, kreatiniinisisaldus oli seerumis madalam ja arvutuslik glomerulaarfiltratsiooni tase kõrgem kui patsientidel, kes jätkasid tsüklosporiiniravi. Jätkuvat tsüklosporiini ja Rapamune koosmanustamist ei saa soovitada kui säilitusravi.

Hilisemate kliiniliste uuringute andmete põhjal ei ole soovitatav kasutada Rapamunet, mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroide koos IL-2 retseptori antikeha (IL2R Ab) induktsiooniga pärast äsjast neeru siirdamist (vt lõik 5.1).

Soovitatav on perioodiliselt jälgida uriiniga erituva valgu hulka. Uuringus, milles hinnati üleminekut kaltsineuriini inhibiitoritelt Rapamune kasutamisele säilitavat ravi saavatel siiratud neeruga patsientidel, täheldati valgu uriiniga eritumise suurenemist 6 kuni 24 kuu möödumisel pärast üleminekut Rapamune kasutamisele (vt lõik 5.1). 2%-l uuringus osalenud patsientidest täheldati ka nefroosi (nefrootilise sündroomi) tekkimist (vt lõik 4.8). Avatud randomiseeritud uuringu andmete põhjal seostati üleminekut kaltsineuriini inhibiitorilt takroliimuselt Rapamunele säilitusravi saavatel siiratud neeruga patsientidel ebasoodsa ohutusprofiiliga ning seetõttu pole ravi soovitatav (vt lõik 5.1).

Rapamune kasutamine koos kaltsineuriini inhibiitoriga võib suurendada kaltsineuriini inhibiitori poolt indutseeritud hemolüütilis-ureemilise sündroomi/trombootilise trombotsütopeenilise purpuri/trombootilise mikroangiopaatia (HUS/TTP/TMA) tekkeriski.

HGM-CoA reduktaasi inhibiitorid

Kliinilistele uuringutele tuginedes võib öelda, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja/või fibraatide manustamine koos Rapamunega osutus hästitalutavaks. Rapamune-ravi koos tsüklosporiin A-ga või ilma saavaid patsiente tuleb jälgida lipiididetaseme tõusu suhtes ning patsiente, kellele antakse HMG- CoA reduktaasi inhibiitorit ja/või fibraati, tuleb hoolega jälgida võimaliku rabdomüolüüsi ja teiste võimalike kõrvaltoimete suhtes, nagu on kirjeldatud nende ainete ravimi omaduste kokkuvõttes.

Tsütokroom P450 isoensüümid

Siroliimuse ja tugevate CYP3A4 inhibiitorite (näiteks ketokonasooli, vorikonasooli, itrakonasooli, telitromütsiini või klaritromütsiini) või CYP3A4 indutseerijate (näiteks rifampitsiini või rifabutiini) samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Angioödeem

Rapamune ja angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite koosmanustamisel on tekkinud angioneurootilise turse tüüpi reaktsioone. Angioödeemi võib potentseerida ka siroliimuse sisalduse suurenemine, mis võib olla tingitud nt koostoimest tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (koos AKE inhibiitoritega või ilma) (vt lõik 4.5). Mõnedel juhtudel taandus angioödeem Rapamune-ravi lõpetamisel või annuse vähendamisel.

Siroliimuse samaaegsel kasutamisel AKE inhibiitoritega on täheldatud biopsiaga kinnitust leidnud ägeda äratõukereaktsiooni sagenemist (vt lõik 5.1). Siroliimust samaaegselt AKE inhibiitoritega kasutavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Vaktsineerimine

Immunosupressandid võivad mõjutada organismi vastust vaktsineerimisele. Immunosupressantidega (k.a Rapamune) ravi ajal võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Rapamunega ravi ajal tuleks vältida elustekitajat sisaldavate vaktsiinide kasutamist.

Pahaloomulised kasvajad

Immunosupressioon võib põhjustada vastuvõtlikkuse suurenemist infektsioonidele ja lümfoomi ning teiste pahaloomuliste kasvajate teket, eriti nahas (vt lõik 4.8). Kõrgenenud nahavähi riski tõttu peavad

patsiendid olema päikese- või ultraviolettvalguse eest kaitstud vastava riietuse ja kõrge kaitsefaktoriga päikesekreemiga.

Infektsioonid

Immuunsüsteemi liigne pärssimine võib suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele, kaasa arvatud oportunistlikud (bakteriaalsed, seen-, viirus- ja algloomadest põhjustatud) infektsioonid, fataalsed infektsioonid ja sepsis.

Nende seisundite hulgas on BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on sageli seotud suure üldise immunosupressiivse koormusega ning võivad viia tõsiste fataalsete seisunditeni, mida arst peab halvenenud neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega immuunsupresseeritud patsientide diferentsiaaldiagnoosimisel arvesse võtma.

Patsientidel, kes ei ole võtnud antimikroobseid profülaktilisi ravimeid, on esinenud Pneumocystis carinii’st tingitud kopsupõletikku. Seetõttu tuleb esimese 12 siirdamisjärgse kuu jooksul manustada antimikroobseid profülaktilisi ravimeid, et ära hoida Pneumocystis carinii’st tingitud kopsupõletikku.

3 siirdamisjärgse kuu jooksul on soovitatav tsütomegaloviiruse (CMV) profülaktika, eriti patsientidele, kellel on kõrgenenud risk CMV-infektsiooni suhtes.

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav siroliimuse miinimumkontsentratsiooni täisvere analüüsis hoolikalt jälgida. Raske maksakahjustusega patsientidel on kliirensi halvenemise tõttu soovitatav vähendada säilitusannust poole võrra (vt lõike 4.2 ja 5.2). Kuna neil patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud, tuleb ravimi kontsentratsiooni pärast küllastusannust või annuse muutmist jälgida pika aja jooksul kuni kontsentratsioonide stabiliseerumiseni (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Siiratud kopsu ja maksaga rühmad

Rapamune ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud siiratud maksa või kopsuga patsientide immunosupressiivses ravis, mistõttu neil juhtudel ei soovitata Rapamunet kasutada.

Kahes kliinilises uuringus de novo siiratud maksaga patsientidel täheldati siroliimuse kasutamisel koos tsüklosporiini või takroliimusega hepaatilise arteriaalse tromboosi riski tõusu, mis enamasti viis siiriku kaotuse või surmani.

Kliiniline uuring siiratud maksaga patsientidega, kes randomiseeriti üleminekuks kaltsineuriini inhibiitoritel põhinevalt raviskeemilt siroliimusel põhinevale raviskeemile või kaltsineuriini inhibiitoritel põhineva raviskeemiga jätkamiseks 6...144 kuu möödumisel maksa siirdamisest, ei näidanud ravi algul korrigeeritud glomerulaarfiltratsiooni kiiruse paremust 12 kuu pärast (vastavalt -4,45 ml/min ja -3,07 ml/min). Uuring ei näidanud ka siiriku kaotuse, puuduvate elulemuse andmete või surmajuhtude sageduse kokkuvõtlike andmete mittehalvemust siroliimusele üle läinud rühmas võrreldes kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmaga. Siroliimusele üle läinud rühmas oli suremus suurem kui kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmas, kuigi need sagedused ei olnud oluliselt erinevad. Uuringu katkestamise, üldise kõrvaltoimete (ja konkreetselt infektsioonide) tekkimise ning biopsiaga kinnitust leidnud ägeda maksasiiriku äratõuke sagedused 12 kuu pärast olid kõik siroliimusele üle läinud rühmas oluliselt suuremad kui kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmas.

Siroliimuse kasutamisel de novo siiratud kopsuga patsientidel ühe immunosupressiivse ravi komponendina on teatatud bronhi anastomoosi lahtituleku juhtudest, mis on enamasti lõppenud surmaga.

Süsteemsed toimed

Rapamunet kasutanud patsientidel on esinenud haavade halvemat või aeglasemat paranemist, sealhulgas lümfotseelet ja haavade avanemist. Meditsiinilise kirjanduse andmeil võib patsientidel kehamassiindeksiga üle 30 kg/m2 olla haavade ebanormaalse paranemise risk suurem.

Rapamunet kasutanud patsientidel on esinenud ka vedelikukogumeid, sealhulgas perifeerset turset, lümfödeemi, pleuraefusiooni ja perikardi efusioone (sealhulgas hemodünaamiliselt olulisi efusioone lastel ja täiskasvanutel).

Rapamune kasutamisel siiratud neeruga patsientidel täheldati kolesterooli- ja triglütseriidide sisalduse suurenemist seerumis, mis võib vajada ravi. Rapamunet võtnud patsiente tuleb jälgida hüperlipideemia osas, kasutades laboratoorseid teste. Kui hüperlipideemia esinemine on kindlaks tehtud, tuleb rakendada vastavaid meetmeid, nt dieeti, kehaliste harjutuste sooritamist ja lipiidide taset alandavaid ravimeid. Hüperlipideemiaga patsientide puhul tuleb enne immunosupressiivse ravi, k.a Rapamune- ravi alustamist kaaluda riski ja kasu vahekorda. Samamoodi tuleb hinnata riski ja kasu vahekorda Rapamunega ravi jätkamisel patsientidel, kellel on raskekujuline refraktaarne hüperlipideemia.

Laktoos ja sahharoos

Sahharoos

Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkus, ei tohi seda ravimit võtta.

Laktoos

Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi- galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Siroliimust metaboliseerib ulatuslikult CYP3A4 isosüüm sooleseinas ja maksas. Siroliimus on ka substraat mitmeid ravimeid väljutava pumba – P-glükoproteiini (P-gp) jaoks peensooles. Seega ained, mis mõjutavad nimetatud proteiine, mõjutavad ka siroliimuse imendumist ja imendunud siroliimuse eliminatsiooni. CYP3A4 inhibiitorid (näiteks ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin või klaritromütsiin) aeglustavad siroliimuse metabolismi ja suurendavad siroliimuse taset. CYP3A4 indutseerijad (näiteks rifampitsiin või rifabutiin) kiirendavad siroliimuse metabolismi ja põhjustavad siroliimuse kontsentratsiooni langust. Siroliimuse samaaegne manustamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Rifampitsiin (CYP3A4 indutseerija)

Rifampitsiini korduvad annused, mis manustati pärast Rapamune ühekordset 10 mg suukaudse lahuse annust, vähendasid siroliimuse kontsentratsioone täisveres. Rifampitsiin suurendas siroliimuse kliirensit ligikaudu 5,5 korda ning vähendas AUC ja Cmax vastavalt ligikaudu 82% ning 71%. Siroliimuse ja rifampitsiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Ketokonasool (CYP3A4 inhibiitor)

Ketokonasooli korduvate annuste manustamine mõjutas oluliselt siroliimuse imendumiskiirust, imendunud kogust ning siroliimuse kontsentratsiooni Rapamune suukaudsest lahusest – see kajastus siroliimuse Cmax, tmax ja AUC vastavalt 4,4-, 1,4- ja 10,9-kordse suurenemisena. Siroliimuse ja ketokonasooli samaaegne kasutamine pole soovitatav (vt lõik 4.4).

Vorikonasool (CYP3A4 inhibiitor)

Kui tervetele vabatahtlikele manustati samaaegselt siroliimusega (2 mg ühekordse annusena) suukaudselt mitme annusena vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni järel ühe ööpäeva jooksul ning

seejärel 100 mg iga 12 tunni järel 8 päeva jooksul), suurenes siroliimuse Cmax keskmiselt 7 korda ning AUC keskmiselt 11 korda. Siroliimuse ja vorikonasooli samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Diltiaseem (CYP3A4 inhibiitor)

10 mg Rapamune suukaudse lahuse suukaudne manustamine koos 120 mg diltiaseemiga mõjutas siroliimuse biosaadavust oluliselt: siroliimuse Cmax, tmax ja AUC suurenesid vastavalt 1,4, 1,3 ja 1,6 korda. Siroliimus ei muutnud diltiaseemi ega ka viimase metaboliitide desatsetüüldiltiaseemi ja desmetüüldiltiaseemi farmakokineetikat. Diltiaseemi manustamisel tuleb jälgida siroliimuse kontsentratsiooni veres ning vajadusel annust kohandada.

Verapamiil (CYP3A4 inhibiitor)

Verapamiili ja siroliimuse suukaudse lahuse korduval manustamisel hälbisid märkimisväärselt mõlema ravimi imendumiskiirus ja imenduv kogus. Siroliimuse kogu vere Cmax suurenes 2,3 korda, tmax 1,1 korda ja AUC 2,2 korda. Plasmas määratud S-(-) verapamiili Cmax ja AUC suurenesid mõlemad 1,5 korda ning tmax vähenes 24%. Samaaegse ravi korral tuleb jälgida siroliimuse taset ning vajadusel vähendada mõlema ravimi annuseid.

Erütromütsiin (CYP3A4 inhibiitor)

Erütromütsiini ja siroliimuse suukaudse lahuse korduval manustamisel suurenesid märkimisväärselt mõlema ravimi imendumiskiirus ja imenduv kogus. Siroliimuse kogu vere Cmax suurenes 4,4 korda, tmax 1,4 korda ja AUC 4,2 korda. Erütromütsiini Cmax plasmas suurenes 1,6 korda, plasma tmax 1,3 korda ning plasma AUC 1,7 korda. Samaaegse ravi korral tuleb jälgida siroliimuse taset ning vajadusel vähendada mõlema ravimi annuseid.

Tsüklosporiin (CYP3A4 substraat)

Tsüklosporiin A (CsA) kiirendab oluliselt siroliimuse imendumist ning põhjustab imenduva koguse suurenemise. Kui samaaegselt siroliimusega (5 mg) manustati 300 mg tsüklosporiin A-d, suurenes siroliimuse AUC ligikaudu 183%; 5 mg siroliimuse manustamisel 2 tundi pärast tsüklosporiin A-d suurenes siroliimuse AUC umbes 141% ning 10 mg siroliimuse manustamisel 4 tundi pärast tsüklosporiin A-d suurenes AUC umbes 80%. Tsüklosporiin A toime peegeldus ka siroliimuse Cmax ja tmax tõusus. Kui siroliimust manustati 2 tundi enne tsüklosporiin A-d, muutusi Cmax ja AUC väärtustes ei täheldatud. Siroliimuse ühekordne annus ei mõjutanud tsüklosporiini (mikroemulsioon) farmakokineetikat, kui siroliimust manustati tervetele vabatahtlikele kas samaaegselt tsüklosporiiniga või 4-tunnise vahega. Soovitatav on Rapamunet manustada 4 tundi pärast tsüklosporiini (mikroemulsioon).

Suukaudsed kontratseptiivid

Mingit kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet Rapamune suukaudse lahuse ja 0,3 mg norgestreeli/0,03 mg etinüülestradiooli vahel ei esinenud. Ehkki suukaudse rasestumisvastase ravimi ühekordse annusega läbi viidud koostoimeuuringu tulemused viitasid farmakoloogilise koostoime puudumisele, ei välista need siiski Rapamune pikaajalise ravi korral teatud farmakokineetilisi muutusi, mis võiksid mõjutada suukaudsete kontratseptiivide efektiivsust.

Muud võimalikud koostoimed

CYP3A4 inhibiitorid võivad aeglustada siroliimuse metabolismi ja suurendada siroliimuse taset veres. Sellised inhibiitorid on teatud seentevastased ravimid (nt klotrimasool, flukonasool, itrakonasool, vorikonasool), teatud antibiootikumid (nt troleandomütsiin, telitromütsiin, klaritromütsiin), teatud proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, indinaviir, botsepreviir, telapreviir), nikardipiin, bromokriptiin, tsimetidiin ja danasool.

CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada siroliimuse metabolismi ja vähendada selle kontsentratsiooni veres (nt lihtnaistepuna (Hypericum perforatum), antikonvulsandid: karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin).

Ehkki siroliimus inhibeerib in vitro inimese maksa mikrosomaalseid tsütokroome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5, ei ole tõenäoline, et see inhibeeriks nimetatud isosüümide aktiivsust in vivo, kuna siroliimuse kontsentratsioonid, mis on vajalikud inhibeerimiseks, on märksa kõrgemad kui need kontsentratsioonid, mida on leitud patsientidel, kes võtavad Rapamune raviannuseid. Ained, mis inhibeerivad P-glükoproteiine, võivad põhjustada siroliimuse ekskretsiooni vähenemist soolerakkudest ning seega suurendada siroliimuse kontsentratsiooni veres.

Greibimahl mõjutab CYP3A4 poolt vahendatavat metabolismi ning seega tuleb greibimahla vältida.

Farmakokineetilisi koostoimeid võib esineda ka seedetraktile prokineetilise toimega ravimitega, näiteks tsisapriidi ja metoklopramiidiga.

Ühtegi kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet siroliimuse ja järgmiste ainete vahel ei ole täheldatud: atsükloviir, atorvastatiin, digoksiin, glibenklamiid, metüülprednisoloon, nifedipiin, prednisoloon ja trimetoprim/sulfametoksasool.

Lapsed

Koostoime uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rapamune-ravi ajal ja 12 nädalat pärast ravi tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.5).

Rasedus

Siroliimuse kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Rapamunet ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Rapamune-ravi ajal ja 12 nädalat pärast ravi lõpetamist tuleb kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Pärast radioaktiivselt märgistatud siroliimuse manustamist rottidele eritus see lakteerivate rottide rinnapiima. Ei ole siiski teada, kas siroliimus eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toitmine tuleb ravi ajaks Rapamunega katkestada, kuna siroliimusel võib olla kõrvaltoimeid imetatavale väikelapsele.

Fertiilsus

Mõnel Rapamunega ravitud patsiendil on täheldatud sperma parameetrite halvenemist. Need mõjud on enamikul juhtudel pärast ravi katkestamist Rapamunega möödunud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rapamune teadaolevalt ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (esines > 10% patsientidest) olid trombotsütopeenia, aneemia, palavik, hüpertensioon, hüpokaleemia, hüpofosfateemia, kuseteede infektsioon, hüperkolesteroleemia, hüperglükeemia, hüpertriglütserideemia, kõhuvalu, lümfotseele, perifeerne turse, artralgia, akne, kõhulahtisus, valu, kõhukinnisus, iiveldus, peavalu, vere kreatiniinisisalduse suurenemine ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemise veres.

Iga kõrvaltoime esinemissagedus võib siroliimuse minimaalse taseme tõustes suureneda.

Järgmine kõrvaltoimete loetelu põhineb kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgsetest kogemustest saadud andmetel.

Kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi klassides esinemissageduste kaupa (patsientide arv, kellel kõrvaltoime eeldatavalt tekib), kasutades järgmist liigitust: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Enamik patsientidest sai immunosupressiivset ravi, mis hõlmab Rapamune manustamist kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete ainetega.

Organsüstee

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

mi klass

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000

(≥ 1/10 000

teadmata

 

 

< 1/10)

kuni

kuni

(ei saa

 

 

 

< 1/100)

< 1/1000)

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

Infektsioonid

pneumoonia,

sepsis,

Clostridium

 

 

ja

seen-, viirus- ja

püelonefriit,

difficile

 

 

infestatsioonid

bakteriaalsed

tsütomegalovii

enterokoliit,

 

 

 

nakkused, Herpes

rusnakkus,

mükobakteri

 

 

 

simplex,

Herpes zoster,

aalne nakkus

 

 

 

kuseteede nakkus

mida

(sh

 

 

 

 

põhjustab

tuberkuloos),

 

 

 

 

varicella

Epsteini-

 

 

 

 

zoster’i viirus

Barri

 

 

 

 

 

viirusnakkus

 

 

Hea-,

 

mittemelanoo

lümfoom*,

 

neuroendok

pahaloomulise

 

mne

pahaloomuli

 

riinne naha

d ja

 

nahavähk*

ne

 

kartsinoom

täpsustamata

 

 

melanoom*,

 

*

kasvajad (sh

 

 

siirdamisjärg

 

 

tsüstid ja

 

 

ne

 

 

polüübid)

 

 

lümfoprolifer

 

 

 

 

 

atiivne häire

 

 

Organsüstee

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

mi klass

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000

(≥ 1/10 000

teadmata

 

 

< 1/10)

kuni

kuni

(ei saa

 

 

 

< 1/100)

< 1/1000)

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

Vere- ja

trombotsütopeeni

hemolüütiline

pantsütopeen

 

 

lümfisüsteemi

a, aneemia,

ureemiline

ia,

 

 

häired

leukopeenia

sündroom,

trombootiline

 

 

 

 

neutropeenia

trombotsüto-

 

 

 

 

 

peeniline

 

 

 

 

 

purpur

 

 

Immuunsüstee

 

ülitundlikkusre

 

 

 

mi häired

 

aktsioonid (sh

 

 

 

 

 

angioödeem,

 

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

 

ja

 

 

 

 

 

anafülaktoidne

 

 

 

 

 

reaktsioon)

 

 

 

Ainevahetus-

hüpokaleemia,

 

 

 

 

ja

hüpofosfateemia,

 

 

 

 

toitumishäired

hüperlipideemia

 

 

 

 

 

(sh

 

 

 

 

 

hüperkolesterolee

 

 

 

 

 

mia),

 

 

 

 

 

hüperglükeemia,

 

 

 

 

 

hüpertriglütseride

 

 

 

 

 

emia,

 

 

 

 

 

melliitdiabeet

 

 

 

 

Närvisüsteemi

peavalu

 

 

 

pöörduv

häired

 

 

 

 

posterioorn

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

entsefalopa

 

 

 

 

 

atia

 

 

 

 

 

sündroom

Südame häired

tahhükardia

perikardi

 

 

 

 

 

efusioon

 

 

 

Vaskulaarsed

lümfotseele,

veenitromboos

lümfödeem

 

 

häired

hüpertensioon

(sh

 

 

 

 

 

süvaveenitrom

 

 

 

 

 

boos)

 

 

 

Respiratoosed,

 

kopsuembooli

kopsuverejoo

alveolaarne

 

rindkere ja

 

a,

ks

proteinoos

 

mediastiinumi

 

pneumoniit*,

 

 

 

häired

 

pleuraefusioon

 

 

 

 

 

, epistaksis

 

 

 

Seedetrakti

kõhuvalu,

pankreatiit,

 

 

 

häired

kõhulahtisus,

stomatiit,

 

 

 

 

kõhukinnisus,

astsiit

 

 

 

 

iiveldus

 

 

 

 

Maksa- ja

 

 

maksapuudul

 

 

sapiteede

 

 

ikkus*

 

 

häired

 

 

 

 

 

Organsüstee

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

mi klass

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000

(≥ 1/10 000

teadmata

 

 

< 1/10)

kuni

kuni

(ei saa

 

 

 

< 1/100)

< 1/1000)

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

Naha ja

nahalööve, akne

 

eksfoliatiivne

allergiline

 

nahaaluskoe

 

 

dermatiit

vaskuliit

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti

artralgia

osteonekroos

 

 

 

ja sidekoe

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Neerude ja

proteinuuria

 

nefrootiline

 

 

kuseteede

 

 

sündroom (vt

 

 

häired

 

 

lõik 4.4),

 

 

 

 

 

fokaalsegme

 

 

 

 

 

ntaalne

 

 

 

 

 

glomeruloskl

 

 

 

 

 

eroos*

 

 

Reproduktiivs

menstruaaltsükli

munasarja

 

 

 

e süsteemi ja

häired (sh

tsüstid

 

 

 

rinnanäärme

amenorröa ja

 

 

 

 

häired

menorraagia)

 

 

 

 

Üldised häired

turse, perifeerne

 

 

 

 

ja

turse, palavik,

 

 

 

 

manustamisko

valu, haava

 

 

 

 

ha

paranemise

 

 

 

 

reaktsioonid

häired*

 

 

 

 

Uuringud

laktaatdehüdrogen

 

 

 

 

 

aasi sisaldus veres

 

 

 

 

 

suurenenud,

 

 

 

 

 

kreatiniinisisaldus

 

 

 

 

 

veres suurenenud,

 

 

 

 

 

kõrvalekalded

 

 

 

 

 

maksafunktsiooni

 

 

 

 

 

analüüside

 

 

 

 

 

tulemustes

 

 

 

 

 

(suurenenud

 

 

 

 

 

aspartaataminotra

 

 

 

 

 

nsferaasi ja

 

 

 

 

 

alaniinaminotrans

 

 

 

 

 

feraasi sisaldus)

 

 

 

 

* Vt lõiku allpool.

 

 

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunosupressioon suurendab lümfoomi ja teiste pahaloomuliste haiguste (eriti nahalokalisatsiooniga) tekkeriski (vt lõik 4.4).

Immunosupressantidega, sealhulgas Rapamunega ravitud patsientidel on esinenud BK-viirusega seotud nefropaatiat, samuti JC-viirusega seotud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML).

On andmeid hepatotoksilisuse kohta, mille risk võib suureneda siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni tõusuga. Harva on teatatud letaalse lõpuga maksanekroosist siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni suurenemise tingimustes.

Immunosupressiivseid aineid, k.a Rapamune, tarvitavatel patsientidel on esinenud ebaselge infektsioosse etioloogiaga interstitsiaalse kopsuhaiguse juhte (pneumoniit, harvaesinev oblitereeriv bronhioliit organiseeruva pneumooniaga (BOOP) ja kopsufibroos), mõned neist on lõppenud letaalselt. Mõnel juhul on interstitsiaalne kopsuhaigus lahenenud pärast Rapamune-ravi katkestamist või annuse vähendamist. Risk võib suureneda seoses siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni tõusuga.

On teatatud haava väärparanemisest pärast siirdamisoperatsiooni, sealhulgas fastsia dehistsentsist, haavasongast ja anastomoosi (nt haavade, vaskulaarse, hingamisteede, ureteraalse, biliaarse anastomoosi) rebendist.

Mõnel Rapamunega ravitud patsiendil on täheldatud sperma parameetrite halvenemist. Need mõjud on enamikul juhtudel pärast ravi katkestamist Rapamunega möödunud (vt lõik 5.3).

Patsientidel, kellel siiriku funktsioneerimine on aeglane, võib siroliimus aeglustada neerufunktsiooni taastumist.

Rapamune kasutamine koos kaltsineuriini inhibiitoriga võib suurendada kaltsineuriini inhibiitori poolt indutseeritud hemolüütilis-ureemilise sündroomi/trombootilise trombotsütopeenilise purpuri/trombootilise mikroangiopaatia (HUS/TTP/TMA) tekkeriski.

On esinenud fokaal-segmentaalset glomeruloskleroosi.

Rapamunet kasutavatel patsientidel on esinenud vedeliku kogunemist, sealhulgas perifeerseid turseid, lümfödeemi, pleuraefusiooni ja perikardi efusioone (sealhulgas hemodünaamiliselt olulisi efusioone lastel ja täiskasvanutel).

Ühes uuringus, milles hinnatakse kaltsineuriini inhibiitoritelt siroliimusele (sihtmärk-kontsentratsioon 12…20 ng/ml) ümberlülitumise ohutust ja efektiivsust neerutransplantaadiga patsientide säilitusravis, katkestati uuringusse kaasamine patsientide alarühmas (n=90), kelle glomerulaarfiltratsiooni algväärtus oli alla 40 ml/min (vt lõik 5.1). Nimetatud siroliimus-ravi korral esines rohkem raskeid kõrvaltoimeid, sealhulgas pneumooniat, ägedat äratõukereaktsiooni, siiriku kaotust ja surma (n=60, keskmine aeg pärast transplantatsiooni 36 kuud).

Teatatud on munasarja tsüstidest ja menstruaaltsükli häiretest (sealhulgas amenorröa ja menorraagia). Munasarja tsüstide sümptomitega patsiendid tuleb suunata täiendavatele uuringutele. Munasarja tsüstide esinemine võib olla suurem menopausieelses eas naistel võrreldes menopausijärgses eas naistega. Mõnedel juhtudel on munasarja tsüstid ja kirjeldatud mentruaaltsükli häired taandunud Rapamune ravi lõpetamisel.

Lapsed

Laste ega noorukitega (vanuses alla 18 aasta) ei ole läbi viidud kontrollitud kliinilisi uuringuid, milles toimunud annustamine oleks võrreldav praegu Rapamune kasutamiseks täiskasvanutel näidustatud annustega.

Ohutust hinnati kontrollitud kliinilises uuringus, milles osalesid alla 18 aasta vanused siiratud neeruga patsiendid, kellel eeldati olevat kõrge immunoloogiline risk, sest neil oli olnud üks või mitu ägedat allotransplantaadi äratõuke episoodi ja/või oli hetkel neerubiopsiaga kindlaks määratud krooniline allotransplantaadi nefropaatia (vt lõik 5.1). Rapamune kasutamist koos kaltsineuriini inhibiitoritega ja kortikosteroididega seostati neerufunktsiooni halvenemise, seerumi ebanormaalse lipiidide taseme (sealhulgas seerumi triglütseriidide ja kolesteroolitaseme suurenemine) ja kuseteede infektsioonide riski suurenemisega. Uuritud raviskeem (Rapamune jätkuv kasutamine koos kaltsineuriini inhibiitoriga) ei ole näidustatud täiskasvanud ega pediaatrilistele patsientidele (vt lõik 4.1).

Teises uuringus, milles osales 274 siiratud neeruga patsienti vanuses 20 aastat ja nooremad, oli eesmärk hinnata kortikosteroidi kasutamise järjestikuse lõpetamise (alates kuue kuu möödumisest siirdamisest) ohutust immunosupressantide raviskeemis, mida alustati siirdamisel ja millesse kuulus täisannuses immunosupressioon koos Rapamunega ja kaltsineuriini inhibiitoriga ning ravi alustamine basiliksimabiga, ning 19 patsiendil (6,9%) neist tekkis siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire. 89 patsiendist, kes olid enne siirdamist Epsteini-Barri viiruse (EBV) suhtes seronegatiivsed, tekkis 13-l (15,6%) siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire. Kõik patsiendid, kellel tekkis siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire, olid alla 18 aasta vanused.

Rapamunet ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel piisavate kogemuste puudumise tõttu (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi kaudu, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on vähe andmeid. Ühel patsiendil esines pärast 150 mg Rapamune allaneelamist atriaalse fibrillatsiooni episood. Üleannustamise korral võivad esineda kõik kõrvaltoimed, mis on kirjeldatud lõigus 4.8. Kõikidel üleannustamise juhtudel tuleb rakendada üldiseid toetavaid meetmeid. Tuginedes Rapamune halvale lahustuvusele vees ja heale võimele seonduda erütrotsüütide ja plasmavalkudega, võib arvata, et Rapamune ei ole arvestataval määral dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA10.

Siroliimus inhibeerib enamiku stiimulite poolt esilekutsutava T-raku aktivatsiooni, blokeerides nii kaltsiumist sõltuvat kui ka kaltsiumist mittesõltuvat rakusisest signaalkaskaadi. Uuringud näitasid, et siroliimuse toimet vahendab mehhanism, mis erineb tsüklosporiini, takroliimuse ja teiste immunosupressiivsete ainete puhul leitust. Eksperimentaalsed andmed lubavad oletada, et siroliimus seondub spetsiifilise tsütosoolse proteiiniga FKPB-12 ja et tekkiv FKPB-12-siroliimuse kompleks inhibeerib rakutsükli progressiooni kõige olulisemalt mõjutava kinaasi (imetajate rapamütsiinimärklaua mTOR) aktiveerumist. Nimetatud kinaasi, mTOR’i inhibitsioon põhjustab mitmete spetsiifiliste signaaliedastusprotsesside blokeerumise. Tulemuseks on lümfotsüütide aktivatsiooni inhibeerimine ning immunosupressioon.

Loomkatsed on näidanud, et siroliimus mõjutab otseselt T- ja B-raku aktivatsiooni immuunvahendatud reaktsioonide mahasurumisel nagu näiteks võõrkoe äratõukamine.

Kliinilised uuringud

Madala ja mõõduka immunoloogilise riskiga patsientidel uuriti tsüklosporiini eliminatsiooni – Rapamune säilitusravi III faasi uuringus, mis hõlmas patsiente, kellele oli siiratud surnud või elava doonori neer. Lisaks kaasati uuringurühma korduvsiirdamise läbi teinud patsiendid, kelle eelmine siiratud organ funktsioneeris vähemalt 6 kuud. Tsüklosporiini manustamist ei vähendatud patsientidel, kellel esines Banff’i skaala järgi 3. astme akuutseid äratõukeepisoode, kes olid dialüüsist sõltuvad, ning kelle seerumi kreatiniinitase oli suurem kui 400 μmol/L, samuti nendel, kelle neerufunktsioon oli tsüklosporiiniannuse vähendamiseks ebapiisav. Siiriku äratõuke kõrge immunoloogilise riskiga patsiente tsüklosporiini elimineerimise – Rapamune säilitusravi uuringutesse praktiliselt ei kaasatud ning neile ei ole nimetatud ravi soovitatav.

Siiratud organi ja patsiendi elulemus 12, 24 ja 36 kuu möödumisel oli mõlemas rühmas ühesugune. 48 kuu möödumisel oli siiratud organi elulemuses statistiliselt oluline erinevus Rapamune kasuks selle kasutamisel tsüklosporiini eliminatsiooni järgses rühmas, võrreldes Rapamune kasutamisega tsüklosporiiniga ravitavas rühmas (kaasa ja välja arvatud järelkontrollilt kadunud patsiendid). Ajavahemikul randomiseerimisest kuni 12 kuu möödumiseni oli esimese biopsiaga tõendatud äratõuke määr tsüklosporiini eliminatsiooni rühmas oluliselt kõrgem kui tsüklosporiini säilitava ravi rühmas (vastavalt 9,8% ja 4,2%). Pärast seda ei olnud nende kahe rühma vahel enam olulisi erinevusi.

Pärast tsüklosporiini eliminatsiooni Rapamunet saanud patsientidel oli keskmine arvutuslik glomeerulite filtratsioonikiirus 12, 24, 36, 48 ja 60 kuu möödumisel oluliselt kõrgem kui Rapamunet koos tsüklosporiiniga raviks saanud rühmas. Lähtudes alates 36 kuu möödumisest ja hiljem saadud andmete analüüsist, mis näitas üha kasvavaid erinevusi siiratud organi elulemuses ja neerufunktsioonis, samuti oluliselt väiksemat vererõhku tsüklosporiini eliminatsiooni rühmas, otsustati Rapamunet koos tsüklosporiiniga saanud uuringus osalejate rühmas ravi katkestada. 60 kuu möödumisel oli muude kui naha pahaloomuliste kasvajate sagedus oluliselt kõrgem rühmas, milles jätkati tsüklosporiini kasutamist, võrreldes rühmaga, millel oli tsüklosporiini kasutamine katkestatud (vastavalt 8,4% ja 3,8%). Naha kartsinoomi puhul pikenes oluliselt esmase ilmnemiseni kulunud mediaanaeg.

Kaltsineuriini inhibiitoritelt Rapamunele ülemineku ohutust ja efektiivsust siiratud neeruga säilitavat ravi saanud patsientidel (6...120 kuud pärast siirdamist) hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises kontrollitud uuringus, milles osalejad olid jagatud kihtidesse glomeerulite filtratsioonikiiruse järgi uuringu algul (20...40 ml/min ja rohkem kui 40 ml/min). Samaaegselt kasutatud immunosupressantide hulka kuulusid mükofenolaatmofetiil, asatiopriin ja kortikosteroidid. Patsientide kaasamine kihti, milles arvutuslik glomeerulite filtratsioonikiirus uuringu algul oli vähem kui 40 ml/min, katkestati ohutusalaste nähtude tasakaalustamatuse tõttu (vt lõik 4.8).

Patsiendivalimis, kelle arvestuslik glomerulaarfiltratsioon uuringu algul oli rohkem kui 40 ml/min, neerude funktsioon üldiselt ei paranenud. Ägeda äratõuke, siiratud organi kaotamise ja suremuse määrad olid 1 ja 2 aasta möödumisel ühesugused. Raviga kaasnenud kõrvaltoimeid esines sagedamini esimese 6 kuu jooksul pärast üleminekut Rapamune kasutamisele. Patsiendivalimis, kelle arvestuslik glomerulaarfiltratsioon uuringu algul oli rohkem kui 40 ml/min, olid 24 kuu möödumisel uriini valgusisalduse ja kreatiniini keskmised ja mediaansuhted Rapamunele üle läinud rühmas oluliselt kõrgemad kui kaltsineuriini inhibiitoritega ravi jätkanud rühmas (vt lõik 4.4). Tekkis ka nefroosi (nefrootilist sündroomi) (vt lõik 4.8).

2 aasta möödumisel oli naha mittemelanoomsete pahaloomuliste kasvajate määr Rapamunele üle läinud rühmas oluliselt madalam kui kaltsineuriini inhibiitoritega jätkanud rühmas (1,8% ja 6,9%). Uuringu alarühmas, kus patsientide glomeerulite filtratsioonikiirus uuringu algul oli rohkem kui

40 ml/min ja valgu eritumine uriiniga normaalne, oli arvutuslik glomeerulite filtratsioonikiirus 1 ja 2 aasta möödumisel suurem Rapamunele üle läinud patsientidel kui samasuguses alarühmas, milles jätkati ravi kaltsineuriini inhibiitoritega. Ägeda äratõuke, siiratud organi kaotamise ja suremuse määrad olid sarnased, kuid selle alarühma Rapamunega ravitud osas suurenes valgu eritumine uriiniga.

Avatud randomiseeritud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, kus siiratud neeruga patsiendid läksid 3...5 kuud pärast siirdamist üle takroliimuselt siroliimusele või jätkasid takroliimuse kasutamist, ei täheldatud 2 aasta möödudes neerude talitluses olulist erinevust. Siroliimusele üle läinud rühmas esines võrreldes takroliimust kasutanud rühmaga rohkem kõrvaltoimeid (99,2% vs. 91,1%; p = 0,002*) ja kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamisi (26,7% vs. 4,1%; p < 0,001*). Biopsiaga kinnitust leidnud ägedaid äratõukereaktsioone esines 2 aasta jooksul siroliimust kasutanud patsiendirühmas (p = 0,020*) rohkem (11; 8,4%) kui takroliimust kasutanud patsiendirühmas (2; 1,6%). Enamik äratõukereaktsioone olid siroliimust kasutanud rühmas kerged (8 juhul 9-st [89%] oli tegemist T- rakkudest tingitud ägeda äratõukereaktsiooniga, 2 juhul 4-st [50%] antikehadest tingitud ägeda äratõukereaktsiooniga). Patsiente, kellel oli sama biopsia korral nii antikehadest kui ka T-rakkudest tingitud äratõukereaktsioon, võeti kummaski kategoorias ühe korra arvesse. Osal siroliimusele üle läinud patsientidest ilmnes varem mitteesinenud diabetes mellitus, mille korral sai patsient pärast

randomiseerimist üle 30 päeva või vähemalt 25 päeva jooksul pidevalt (vahet pidamata) mis tahes diabeediravi ning vere paastuglükoos oli ≥ 126 mg/dl või söömisjärgne ≥ 200 mg/dl (18,3% vs. 5,6%; p = 0,025*). Siroliimust kasutanud rühmas täheldati lamerakk-kartsinoomi madalamat esinemissagedust (0% vs. 4,9%). *Märkus: p-väärtused ei ole kontrollitud mitme testimisega.

Kahes mitmekeskuselises kliinilises uuringus olid siroliimuse, mükofenolaatmofetiili, kortikosteroidide ja IL-2 retseptori antagonistiga ravitud de novo siiratud neeruga patsientidel oluliselt suuremad ägedad äratõukemäärad ja arvuliselt suurem suremus kui patsientidel, keda raviti kaltsineuriini inhibiitori, mükofenolaatmofetiili, kortikosteroidide ja IL-2 retseptori antagonistiga (vt lõik 4.4). De novo siroliimusega ilma kaltsineuriini inhibiitorita ravirühmades neeru funktsioon parem ei olnud. Ühes uuringus kasutati daklitsumabi lühendatud annustamisskeemi.

Ramipriili randomiseeritud hindamisel võrreldes platseeboga proteinuuria ennetamisel siiratud neeruga patsientidel, kes oli toodud üle ravilt kaltsineuriini inhibiitoritega siroliimuse kasutamisele, täheldati 52. nädalaks erinevust biopsiaga kinnitust leidnud ägeda äratõukereaktsiooniga patsientide arvus [vastavalt 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patsientidel, kellel alustati ravi 10 mg ramipriiliga, oli biopsiaga kinnitust leidnud ägeda äratõukereaktsiooni sagedus suurem (15%) kui patsientidel, kellel alustati ravi 5 mg ramipriiliga (5%). Enamik äratõukeid tekkis esimese kuue kuu jooksul pärast ületoomist ja olid raskusastmelt kerged; siiriku kaotamist uuringu jooksul ei esinenud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Rapamune kasutamist hinnati 36-kuulises kontrollitud kliinilises uuringus, milles osalesid alla 18 aasta vanused siiratud neeruga patsiendid, kellel eeldati olevat kõrge immunoloogiline risk, sest neil oli olnud üks või mitu ägedat allotransplantaadi äratõuke episoodi ja/või oli hetkel neerubiopsiaga kindlaks määratud krooniline allotransplantaadi nefropaatia. Uuringus osalejatele kavatseti manustada Rapamunet (siroliimuse sihtkontsentratsioonides 5 kuni 15 ng/ml) koos kaltsineuriini inhibiitoriga ja kortikosteroididega või kasutada neil kaltsineuriini inhibiitoril põhinevat immuunsupressiooni ilma Rapamuneta. Rapamune rühma tulemused ei olnud kontrollrühmaga võrreldes paremad, lähtudes biopsia põhjal kinnitust leidnud esmakordse ägeda äratõukereaktsiooni tekkimisest, siiriku kaotamistest või surmajuhtumitest. Igas rühmas esines üks surmajuhtum. Rapamune kasutamist koos kaltsineuriini inhibiitoritega ja kortikosteroididega seostati neerufunktsiooni halvenemise, seerumi ebanormaalse lipiidide taseme (sealhulgas seerumi triglütseriidide ja kolesteroolitaseme suurenemine) ja kuseteede infektsioonide riski suurenemisega (vt lõik 4.8).

Pediaatrilises kliinilises siirdamisuuringus oli Rapamune täisannuse manustamisel lastele ja noorukitele lisaks kaltsineuriini inhibiitorite täisannusele koos basiliksimabi ja kortikosteroididega siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse häire esinemissagedus vastuvõetamatult suur (vt lõik 4.8).

Venooklusiivse maksahaiguse retrospektiivsel uurimisel patsientidel, kellele tehti müeloablatiivne tüvirakkude transplantatsioon, kasutades tsüklofosfamiidi ja kogu keha kiiritust, täheldati Rapamunega ravitud patsientidel venooklusiivse maksahaiguse tekke sagenemist, eriti metotreksaadi samaaegsel kasutamisel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suurem osa üldisest farmakokineetilisest informatsioonist on kirjeldatud Rapamune suukaudse lahuse põhjal. Informatsioon, mis on otseselt seotud tablettidega, kirjeldatakse eraldi lõigus Suukaudsed tabletid.

Suukaudne lahus

Rapamune suukaudse lahuse manustamise järel imendub siroliimus kiiresti, kusjuures ühekordseid annuseid saavatel tervetel inimestel saabus maksimaalne kontsentratsioon 1 tund pärast manustamist ja korduvaid annuseid saavatel stabiilse siiratud neeruga patsientidel 2 tundi pärast manustamist. Siroliimuse süsteemne biosaadavus kombinatsioonis samaaegselt manustatava tsüklosporiiniga (Sandimmun'iga) on ligikaudu 14%. Korduval manustamisel suureneb siroliimuse keskmine

kontsentratsioon veres 3-kordseks. Stabiilse siiratud neeruga patsientidel oli pärast korduva suukaudse annuse manustamist ravimi terminaalne poolväärtusaeg 62 16 tundi. Efektiivne poolväärtusaeg on siiski lühem ning keskmised tasakaalukontsentratsioonid saavutati 5 kuni 7 päeva pärast. Vere/plasma suhte (B/P) arvuline väärtus 36 näitab, et siroliimus seondub ulatuslikult vere vormelementidega.

Siroliimus kujutab endast substraati nii tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) kui ka P-glükoproteiini jaoks. Siroliimus metaboliseerub ulatuslikult O-demetülatsiooni ja/või hüdroksülatsiooni teel. Täisveres on identifitseeritavad 7 peamist metaboliiti, kaasa arvatud hüdroksüül-, demetüül- ja hüdroksüdemetüülmetaboliit. Inimese täisveres on siroliimus peamine komponent ning annab 90% immunosupressiivsest aktiivsusest. Pärast radioaktiivselt [14C] märgistatud siroliimuse ühekordse annuse manustamist tervetele vabatahtlikele eritus suurem osa sellest (91,1%) väljaheitega ja väga väike osa (2,2%) uriiniga.

Rapamune kliinilised uuringud ei hõlmanud piisavat arvu eakaid (vanus üle 65 aasta) patsiente, et välja selgitada, kas nende reaktsioon Rapamunele erineb nooremate patsientide omast. Andmed siroliimuse minimaalse kontsentratsiooni kohta 35 siiratud neeruga patsiendi veres, kelle vanus ületas 65 aastat, olid sarnased vastavate andmetega täiskasvanute rühmas (n=822), kelle vanus oli 18 kuni 65 aastat.

Dialüüsitavatel pediaatrilistel patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni taseme vähenemisega 30% kuni 50%), kes jaotati vanuserühmadesse 5 kuni 11 aastat ja 12 kuni 18 aastat, oli keskmine kaalukohandatud CL/F suurem noorematel lastel (580 ml/h/kg), võrreldes vanemate laste

(450 ml/h/kg) ja täiskasvanutega (287 ml/h/kg). Ühe vanuserühma piires oli individuaalne varieeruvus suur.

Siroliimuse kontsentratsioone mõõdeti siiratud neeruga pediaatrilistel patsientidel läbi viidud kontrollitud kontsentratsiooniga uuringus, kus patsientidele manustati ka tsüklosporiini ja kortikosteroide. Minimaalse kontsentratsiooni sihttasemeks võeti 10...20 ng/ml. Püsikontsentratsiooni tingimustes manustati 8-le 6...11-aastasele lapsele keskmised annused (± standardhälve) 1,75±0,71 mg päevas (0,064±0,018 mg/kg, 1,65±0,43 mg/m2) ning 14 noorukile vanuses 12...18 aastat keskmised annused (± standardhälve) 2,79±1,25 mg päevas (0,053±0, 0150 mg/kg, 1,86±0,61 mg/m2). Väiksematel lastel oli kehakaalu suhtes normaliseeritud kliirens/biosaadavus suurem (214 ml/h/kg) kui noorukitel (136 ml/h/kg). Need andmed näitavad, et väiksemad lapsed võivad vajada sama sihtkontsentratsiooni saavutamiseks suuremaid kehakaalu suhtes kohandatud annuseid kui noorukid ja täiskasvanud. Laste kohta annustamise erisoovituste väljatöötamise vajaduse kinnitamiseks on vaja siiski rohkem andmeid.

Võrreldes tervete inimestega, oli kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (A või B Child- Pugh’i klassifikatsiooni järgi) siroliimuse AUC ja t1/2 keskmised väärtused suurenenud vastavalt 61% ja 43% võrra ning CL/F oli vähenenud 33% võrra. Raske maksakahjustusega patsientidel (C Child- Pugh’i klassifikatsiooni järgi) suurenesid siroliimuse AUC ja t1/2 keskmised väärtused vastavalt 210% ja 170% võrra ja CL/F vähenes 67% võrra, võrreldes tervete uuringus osalejatega. Raskekujulise maksakahjustusega patsientidel täheldatud pikemate poolväärtusaegade tõttu stabiliseeruvad kontsentratsioonid hiljem.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

Siroliimuse farmakokineetilised andmed olid sarnased erinevates patsiendirühmades, kelle neerufunktsioon varieerus alates normaalsest kuni funktsiooni puudumiseni (dialüüsipatsiendid).

Suukaudsed tabletid

0,5 mg tablett ei ole Cmax võrdlemise alusel 1 mg, 2 mg ja 5 mg tablettidega täielikult bioekvivalentne. Seega ei tohi muu tugevusega tablettide asendamiseks kasutada mitut 0,5 mg tabletti.

Pärast ühekordse siroliimuse tabletivormi manustamist on tervetel inimestel biosaadavus 27% kõrgem kui suukaudse lahuse puhul. Siroliimuse maksimaalne kontsentratsioon veres (Cmax) langes 35% võrra

ja selle saabumise aeg (tmax) pikenes 82% võrra. Püsival manustamisel on siiratud neeruga patsientidel erinevus biosaadavuses vähem märgatav ning terapeutiline ekvivalents on tõestatud 477 patsiendiga tehtud randomiseeritud uuringu käigus. Kui lülitada ümber patsiente suukaudselt lahuselt tablettidele, tuleb manustada samasugust annust ning kontrollida siroliimuse keskmist minimaalset kontsentratsiooni veres 1...2 nädalat hiljem, et kindlustada ravimi kontsentratsiooni püsimine veres soovitatud vahemikus. Samuti on soovitatav kontrollida kontsentratsiooni veres tableti tugevuste vahetamisel.

Vastavalt 24-l tervel vabatahtlikul läbi viidud uuringu tulemusele, kellele manustati Rapamune tablette koos rasvase toiduga, suurenes maksimaalne kontsentratsioon veres (Cmax) 65% võrra, selle saabumise aeg (tmax) pikenes 32% võrra ja AUC suurenes 23% võrra. Muutlikkuse vähendamiseks on soovitav võtta Rapamune tablette kas toiduga või ilma toiduta. Greibimahla ei tohi kasutada, kuna see toimib CYP3A4-vahendatud metabolismile.

Rapamune 5 mg tablettide ühekordse annuse manustamisel tervetele inimestele oli siroliimuse verekontsentratsioon proportsionaalne annusega vahemikus 5…40 mg.

Rapamune kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt üle 65 aasta vanuseid patsiente, et oleks võimalik määrata kindlaks, kas nende ravivastus erineb nooremate patsientide omast. Rapamune tablettide manustamisel 12 siiratud neeruga patsiendile vanuses üle 65 aasta saadi 18- kuni 65-aastaste täiskasvanud patsientidega sarnaseid tulemusi (n=167).

Ravi algus (2…3 kuu jooksul alates siirdamisest): Enamikul patsientidest, kel Rapamune tablettravi küllastusannusena kasutati 6 mg ning säilitusannusena 2 mg päevas, saavutati kiiresti siroliimuse keskmise minimaalse kontsentratsiooni tasakaal täisveres soovitatava kontsentratsioonivahemiku ulatuses (4…12 ng/ml, kromatograafiline analüüs). Siroliimuse farmakokineetilised parameetrid, mis on saadud kliinilistes uuringutes 13 siiratud neeruga patsiendil 1 ja 3 kuud pärast neeru siirdamist, kes võtsid tsüklosporiini mikroemulsiooni (4 tundi enne Rapamune tablette) ja kortikosteroidi, millele järgnes 2 mg Rapamune igapäevane annus (tablettidena), olid järgmised: Cmin,ss 7,39 2,18 ng/ml,

Cmax,ss 15,0 4,9 ng/ml, tmax,ss 3,46 2,40 tundi, AUC ,ss 230 67 ng.h/ml, CL/F/WT 139 63 ml/h/kg (parameetrid on arvutatud LC-MS/MS analüüside alusel). Vastavad tulemused suukaudse lahuse puhul

samas kliinilises uuringus olid järgmised: Cmin,ss 5,40 2,50 ng/ml, Cmax,ss 14,4 5,3 ng/ml, tmax,ss 2,12 0,84 tundi, AUC ,ss 194 78 ng.h/ml, CL/F/W 173 50 ml/h/kg. Siroliimuse keskmine minimaalne

kontsentratsioon täisveres (arvutatud LC-MS/MS proovide alusel) oli olulises korrelatsioonis AUC ,ss- ga (r2=0,85).

Patsientide monitooringu perioodil, mil kaasnes ravi tsüklosporiiniga, olid keskmine (10. ja 90. protsentiil) minimaalne kontsentratsioon (kromatograafilise analüüsi väärtused) ja ravimi päevaannus vastavalt 8,6 3,0 ng/ml (5,0…13 ng/ml) ja 2,1 0,70 mg (1,5…2,7 mg) (vt lõik 4.2).

Säilitusravi: Tsüklosporiinravi lõpetamise järgse ajavahemiku 3…12. kuul olid keskmine (10. ja 90. protsentiil) minimaalne kontsentratsioon (kromatograafilise analüüsi väärtused) ja ravimi päevaannus vastavalt 19 4,1 ng/ml (14…24 ng/ml) ja 8,2 4,2 mg (3,6…13,6 mg) (vt lõik 4.2). Seega oli siroliimuse annus ligikaudu 4 korda suurem, et kindlustada tsüklosporiini ärajätmisest põhjustatud raviefekti langus, mis tekib farmakokineetilise koostoime puudumisest tsüklosporiiniga (2-kordne tõus) ning tsüklosporiini puudumisest tingitud suurenevast immuunsupressiivse toime vajadusest (2-kordne tõus).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: kõhunäärme saarekeste rakkude vakuolisatsioon, testikulaarne tubulaardegeneratsioon, gastrointestinaalsed haavandid, luumurrud ja kallused, hepaatiline vereloome ja pulmonaarne fosfolipidoos.

Siroliimus ei olnud mutageenne in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni uuringus, hiina hamstri munasarjaraku kromosoomaberratsiooni uuringus, hiire lümfoomiraku mutatsiooni uuringus ega in vivo hiire mikronukleuse uuringus.

Kantserogeensusuuringud, mis viidi läbi hiirtel ja rottidel, näitasid suurenenud lümfoomide esinemissagedust (isased ja emased hiired), hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide (isased hiired) ning granulotsütaarse leukeemia (emased hiired) teket. Immunosupressiivsete ainete pikaajalisel kasutamisel võib teadaolevalt sekundaarselt tekkida pahaloomulisi kasvajaid (lümfoom), mida patsientidel on harva esinenud. Hiirtel suurenenud krooniliste nahahaavandite teke võib olla seotud immunosupressiivsete ainete pikaajalise kasutamisega. Vastavalt rottidega tehtud katsete tulemustele on testikulaarsete interstitsiaalrakkudest lähtunud adenoomide teke tõenäoliselt seotud luteiniseeriva hormooni tasemega; nimetatud seos sõltub konkreetsest liigist ning selle kliiniline tähtsus on piiratud.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati fertiilsuse vähenemist isastel rottidel. 13 nädalat väldanud uuring näitas rottide spermatosoidide arvu vähenemist spermas, mis oli osaliselt pöörduv. Uuringutes rottide ja ahvidega ilmnes testiste kaalu vähenemist ja/või histoloogilisi kahjustusi (nt esines tubulaarset atroofiat ja hiidrakulisust). Rottidel põhjustas siroliimus embrüo/fetaaltoksilisust, mis avaldus suurenenud suremuses ja vähenenud lootekaalus (seotud skeleti luustumise aeglustumisega) (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Makrogool

Magneesiumstearaat

Talk

Tableti kate:

Rapamune 0,5 mg kaetud tabletid Makrogool Glütserüülmonooleaat Farmatseutiline glasuur (šellak) Kaltsiumsulfaat Mikrokristalliline tselluloos Sahharoos

Titaandioksiid

Kollane raudoksiid (E172) Pruun raudoksiid (E172) Poloksameer 188 Alfatokoferool

Povidoon Karnaubavaha

Trükivärv (šellak, punane raudoksiid, propüleenglükool, ammooniumhüdroksiid, simetikoon)

Rapamune 1 mg kaetud tabletid

Makrogool

Glütserüülmonooleaat

Farmatseutiline glasuur (šellak)

Kaltsiumsulfaat

Mikrokristalliline tselluloos

Sahharoos Titaandioksiid Poloksameer 188 Alfatokoferool Povidoon Karnaubavaha

Trükivärv (šellak, punane raudoksiid, propüleenglükool, ammooniumhüdroksiid, simetikoon)

Rapamune 2 mg kaetud tabletid Makrogool Glütserüülmonooleaat Farmatseutiline glasuur (šellak) Kaltsiumsulfaat Mikrokristalliline tselluloos Sahharoos

Titaandioksiid

Kollane raudoksiid (E172) Pruun raudoksiid (E172) Poloksameer 188 Alfatokoferool

Povidoon Karnaubavaha

Trükivärv (šellak, punane raudoksiid, propüleenglükool, ammooniumhüdroksiid, simetikoon)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Rapamune 0,5 mg kaetud tabletid 2 aastat

Rapamune 1 mg kaetud tabletid 3 aastat

Rapamune 2 mg kaetud tabletid 3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C.

Hoida blister karbis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad polüvinüülkloriid (PVC)/ polüetüleen(PE)/ polüklorotrifloroetüleen (Aclar) alumiinium blistrid, pakendis 30 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent, CT13 9NJ Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

Rapamune 0,5 mg kaetud tabletid

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg kaetud tabletid

Rapamune 2 mg kaetud tabletid

EU/1/01/171/009-010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. märts 2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu