Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Rasilez HCT (aliskiren / hydrochlorothiazide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C09XA52

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRasilez HCT
ATC koodC09XA52
Toimeainealiskiren / hydrochlorothiazide
TootjaNovartis Europharm Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Rasilez HCT 150 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Rasilez HCT 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (Aliskirenum) (hemifumaraadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (Hydrochlorothiazidum).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks tablett sisaldab 25 mg laktoosmonohüdraati ja 24,5 mg nisutärklist.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (Aliskirenum) (hemifumaraadina) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi (Hydrochlorothiazidum).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks tablett sisaldab 50 mg laktoosmonohüdraati ja 49 mg nisutärklist.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (Aliskirenum) (hemifumaraadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (Hydrochlorothiazidum).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks tablett sisaldab 25 mg laktoosmonohüdraati ja 24,5 mg nisutärklist.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (Aliskirenum) (hemifumaraadina) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi (Hydrochlorothiazidum).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks tablett sisaldab 50 mg laktoosmonohüdraati ja 49 mg nisutärklist.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud „LCI” ja teisele „NVR”.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatukollane, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud „CLL” ja teisele „NVR”.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Violetne valge, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud „CVI” ja teisele „NVR”.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helekollane, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud

„CVV” ja teisele „NVR”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

Rasilez HCT on näidustatud patsientidele, kellel aliskireen või hüdroklorotiasiid üksinda kasutatuna ei taga piisavat vererõhu langust.

Rasilez HCT on näidustatud asendusravina patsientidele, kellel samaaegselt manustatud aliskireen ja hüdroklorotiasiid tagavad piisava vererõhu languse samades nagu kombinatsioonpreparaadis sisalduvates annustes.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Rasilez HCT soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalset toimet täheldatakse üldjuhul 4 nädala jooksul.

Annustamine patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat kontrolli aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut võib olla soovitatav mõlema komponendi annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 150 mg aliskireeni või 12,5 mg hüdroklorotiasiidiga.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 150 mg aliskireeni või 25 mg hüdroklorotiasiidiga või Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg-ga. Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 300 mg aliskireeni või 12,5 mg hüdroklorotiasiidiga või Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg-ga. Rasilez HCT 300 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 300 mg aliskireeni või 25 mg hüdroklorotiasiidiga või Rasilez HCT 150 mg/25 mg-ga.

Kui vererõhk ei ole langenud pärast 2...4 nädalat kestnud ravi, võib annust suurendada kuni Rasilez HCT maksimaalse annuseni 300 mg/25 mg ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt ning kohandada seda vastavalt patsiendi kliinilisele ravivastusele.

Annustamine asendusravina

Et ravimi manustamine oleks mugav, võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena saavad patsiendid üle viia Rasilez HCT fikseeritud kombinatsioontabletile, mis sisaldab neid ravimeid samades annustes.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Rasilez HCT vastunäidustatud anuuriaga patsientidel ja raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Rasilez HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel ja seda tuleb kasutada ettevaatusega kerge kuni mõõduka maksakahjustusega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Eakad (üle 65-aastased)

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsientidest ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu langust.

Lapsed

Rasilez HCT ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Rasilez HCT on vastunäidustatud lastele alates sünnist kuni 2 aasta vanuseni ning seda ei tohi kasutada lastel vanuses 2 kuni 6 aastat seoses ohutusriskidega, mis tulenevad aliskireeni võimalikust üleekspositsioonist (vt lõigud 4.3, 4.4, 5.2 ja 5.3).

Manustamisviis

Suukaudne. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos vähese veega. Rasilez HCT’d tuleb võtta üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma, soovitatavalt iga päev samal ajal. Ravimi võtmine peab toimuma kindlal ajal patsiendi päevaplaanis ning ajaline seos söömisega peab olema sama. Vältima peab koosmanustamist puuviljamahlaga ja/või taimeekstrakte sisaldavate jookidega (kaasa arvatud taimeteed) (vt lõik 4.5).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes.

Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.6).

Anuuria.

Raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Hüponatreemia, hüperkaltseemia, sümptomaatiline hüperurikeemia ja refraktaarne hüpokaleemia.

Raske maksakahjustus.

Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga ja itrakonasooliga, mis on mõlemad väga tugevad P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorid ning teiste tugevate P-gp inhibiitoritega (nt kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Rasilez HCT samaaegne kasutamine AKE inhibiitorit või ARB-i sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Lapsed sünnist kuni 2 aasta vanuseni (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Raske ja püsiva kõhulahtisuse tekkimisel tuleb ravi Rasilez HCT’ga katkestada (vt lõik 4.8).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On teatatud hüpotensioonist, sünkoobist, insuldist, hüperkaleemiast ja neerutalitluse langusest (k.a äge neerupuudulikkus) eelsoodumusega isikutel, eriti kombinatsioonravi korral ravimitega, mis mõjutavad seda süsteemi (vt lõik 5.1). Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi, kombineerides aliskireeni AKE inhibiitori või ARB-iga. Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

Südamepuudulikkus

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New York Heart Association [NYHA] klass III-IV) (vt lõik 5.1). Väheste kliiniliste efektiivsus- ja ohutusandmete tõttu tuleb Rasilez HCT’d kasutada ettevaatusega südamepuudulikkusega patsientidel.

Patsientidel, kellel südamepuudulikkust ravitakse furosemiidi või torasemiidiga, tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Sümptomaatilise hüpotensiooni risk

Rasilez HCT-ravi alustamise järgselt võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon järgmistel juhtudel:

Väljendunud vedelikuvaeguse või naatriumivaegusega patsiendid (nt patsiendid, kes saavad suuri diureetikumi annuseid)

Aliskireeni ja teiste RAASi mõjutavate ainete kooskasutamine.

Vedeliku- või naatriumivaegus tuleb korrigeerida enne Rasilez HCT manustamist või tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise jälgimise all.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Ravi Rasilez HCT’ga tohib alustada ainult pärast hüpokaleemia ja samaaegse hüpomagneseemia korrigeerimist. Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüpokaleemia esmase avaldumise või olemasoleva hüpokaleemia süvenemiseni. Tiasiiddiureetikume tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevate haigusseisunditega kaasneb suurenenud kaaliumikadu, näitaks soolakaotusega seotud nefropaatiad ja prerenaalne (kardiogeenne) neerufunktsiooni kahjustus. Kui hüpokaleemia tekib ravi ajal hüdroklorotiasiidiga, tuleb Rasilez HCT kasutamine katkestada kuni kaaliumitaseme stabiliseerumiseni. Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi aliskireeniga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemia teket. Hüpokaleemia risk on suurem patsientidel, kellel esineb maksatsirroos, kiire diurees, kes ei saa suu kaudu piisavalt elektrolüüte ja kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vastupidiselt on turuletulekujärgselt aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi esmase avaldumise või olemasoleva hüponatreemia süvenemiseni. Täheldatud on hüponatreemiat, millega kaasnevad neuroloogilised sümptomid (iiveldus, süvenev desorientatsioon, apaatia). Ravi hüdroklorotiasiidiga tohib alustada ainult pärast eelneva hüponatreemia korrigeerimist. Juhul kui ravi ajal Rasilez HCT’ga tekib raske või äkiline hüponatreemia, tuleb ravi katkestada kuni hüponatreemia normaliseerumiseni.

Puuduvad tõendid selle kohta, et Rasilez HCT vähendaks või hoiaks ära diureetikumist põhjustatud hüponatreemia tekke. Kloriidipuudus on üldiselt kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.

Kõiki tiasiiddiureetikume saavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida elektrolüütide (eriti kaaliumi, naatriumi ja magneesiumi) tasakaalu häirete suhtes.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Rasilez HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Rasilez HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidide kasutamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine

Tiasiiddiureetikumid võivad kroonilise neeruhaigusega patsientidel põhjustada asoteemiat. Kui Rasilez HCT’d kasutatakse neerukahjustusegapatsientidel, on soovitatav seerumi elektrolüütide, sealhulgas kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe taseme periooodiline jälgimine. Rasilez HCT on vastunäidustatud raske neerukahjustuse või anuuriaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Annust ei ole vaja muuta kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2).

Puudub kogemus Rasilez HCT manustamisega patsientidele, kellele on hiljuti tehtud neerusiirdamine.

Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel Rasilez HCT kohta andmed puuduvad. Raske maksakahjustusega patsientidele on Rasilez HCT vastunäidustatud ja seda tuleb ettevaatusega kasutada kerge kuni mõõduka maksakahjustusega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientide korral ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Aordi- ja mitraalstenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neeruarteri stenoos ja renovaskulaarne hüpertensioon

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Rasilez HCT kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse ja neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Anafülaktilised reaktsioonid ja angioödeem

Turuletulekujärgselt on aliskireenravi ajal teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome (näo-, huulte, kõri- ja/või keeleturse).

Mitmel sellisel patsiendil oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate teiste ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

Turuletulekujärgselt on teatatud angioödeemist või angioödeemi sarnastest reaktsioonidest kui aliskireeni manustati samaaegselt koos AKE inhibiitorite ja/või ARB-idega (vt lõik 4.8).

Turuletulekujärgses vaatlusuuringus on aliskireeni samaaegset manustamist AKE inhibiitorite või ARB-idega seostatud angioödeemi riski suurenemisega. Selle toime tekkemehhanism ei ole kindlaks tehtud. Üldiselt ei soovitata RAASi kahekordset blokeerimist AKE inhibiitori ja ARB-iga (vt lõik

„Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad“ ülal ning lõigud 4.5 ja 4.8).

Eriline ettevaatlikkus on vajalik patsientide puhul, kellel on eelsoodumus ülitundlikkusele.

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioödeemi tekkest aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskireeni määramisel patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Anafülaktilise reaktsiooni või angioödeemi tekkimisel tuleb Rasilez HCT kasutamine kohe lõpetada ning alustada asjakohast ravi ja jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Patsiente tuleb informeerida vajadusest teatada arstile kõikidest allergilisele reaktsioonile viitavatest sümptomitest, eriti hingamis- või neelamisraskustest, näo-, jäsemete, silmade, huulte või keeletursest. Keele, häälepilu või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid.

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Rasilez HCT vastunäidustatud sümptomaatilise hüperurikeemia korral (vt lõik 4.3). Hüdroklorotiasiidi toimel võib suureneda kusihappe sisaldus seerumis selle aeglustunud kliirensi tõttu, mille tagajärjel võib tekkida või süveneda hüperurikeemia, samuti võib see tundlikel patsientidel vallandada podagra.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Rasilez HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Rasilez HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Rasilez HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA kiirguse eest.

Äge suletud nurga glaukoom

Hüdroklorotiasiidi (sulfoonamiid) on seostatud idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse langus või silmavalu, mis tüüpiliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Kui äge suletud nurga glaukoom jääb ravita, võib see viia püsiva nägemise kaotuseni. Esmase ravina tuleb hüdroklorotiasiidi kasutamine võimalikult kiiresti lõpetada. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vaja kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskiteguriteks võivad olla anamneesis esinev allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Üldine

Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insuldi teket.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida suurema tõenäosusega allergia ja bronhiaalastmaga patsientidel.

Abiained

Rasilez HCT sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, Lappi laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid, ei tohi seda ravimit kasutada.

Rasilez HCT sisaldab nisutärklist. Sobib tsöliaakiahaigetele. Nisuallergiaga patsiendid (erinev tsöliaakiast) ei tohi seda ravimpreparaati võtta.

Lapsed

Aliskireen on P-glükoproteiini (P-gp) substraat ning väljaarenemata P-gp transportersüsteemiga lastel esineb risk aliskireeni üleekspositsiooniks. Ei ole võimalik määrata vanust, millest alates on transportersüsteem välja arenenud (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Seega on Rasilez HCT vastunäidustatud lastele alates sünnist kuni 2 aasta vanuseni ning seda ei tohi kasutada lastel vanuses 2 kuni 6 aastat.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teave Rasilez HCT koostoimete kohta

Seerumi kaaliumitaset mõjutavad ravimid: Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendavat toimet nõrgendab aliskireeni kaaliumisäästev toime. Samas tugevdavad hüdroklorotiasiidi seerumi kaaliumisisaldust vähendavat toimet teised ravimid, mis on seotud kaaliumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, adrenokortikotroopne hormoon (AKTH), amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhappe derivaadid). Vastupidiselt võib samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega,

MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused: Regulaarset seerumi kaaliumisisalduse jälgimist soovitatakse juhul, kui Rasilez HCT’d manustatakse koos ravimitega, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused (nt südameglükosiidid, antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA’d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid), atsetüülsalitsüülhape ja mitteselektiivsed MSPVA’d: Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVA’d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. MSPVA’d võivad samuti nõrgendada hüdroklorotiasiidi diureetilist ja antihüpertensiivset toimet.

Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi ning MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv.

Seetõttu peab Rasilez HCT kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Teised antihüpertensiivsed ravimid: Rasilez HCT hüpertensioonivastane toime võib suureneda teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegsel kasutamisel.

Täiendav informatsioon aliskireeni koostoimete kohta

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Tugevad P-gp inhibiitorid

Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax ligikaudu 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Tõus võib olla suurem aliskireeni suuremate annuste korral. Tervetel isikutel on näidatud, et itrakonasooli

(100 mg) toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja 5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ei ole soovitatav (vt lõik 4.2)

Puuviljamahl ja taimeekstrakte sisaldavad joogid

Puuviljamahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax väärtuste languseni. Greipfruudimahla tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga põhjustas aliskireeni AUC 61% vähenemise ja tarvitamine koos 300 mg aliskireeniga põhjustas aliskireeni AUC 38% vähenemise. Apelsinimahla või õunamahla tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis vastavalt aliskireeni AUC 62% ja 63% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest puuviljamahla komponentide poolt seedetraktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu puuviljamahla koos Rasilez HCT’ga tarvitada. Taimeekstrakte sisaldavate jookide (kaasa arvatud taimeteed) mõju aliskireeni imendumisele ei ole uuritud. Potentsiaalselt aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumist inhibeerivad ühendid on laialt levinud puuviljades, juurviljades ja paljudes teistes taimsetes toodetes. Seetõttu ei tohi taimeekstrakte sisaldavaid jooke, kaasa arvatud taimeteesid, koos Rasilez HCT’ga tarvitada.

Kahekordne RAAS blokaad aliskireeni, ARBi või AKE inhibiitoritega

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et RAAS kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Koosmanustamisel on vajalik ettevaatus P-gp koostoimed

Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni imendumisel soolde ja eritumisel sapiga (vt lõik 5.2). P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust ligikaudu 50%. Teised P-gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka erinevate substraatide valikut koe omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada kontsentratsiooni suhet koest plasmasse. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P-glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli või verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Prekliinilistes uuringutes leiti, et aliskireeni ja ketokonasooli koosmanustamine suurendab aliskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel koos ketokonasooli, verapamiili või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVA’dega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) võib suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA’d)

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVA’d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab aliskireeni kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Furosemiid ja torasemiid

Aliskireeni ja furosemiidi suukaudne koosmanustamine ei mõjutanud aliskireeni farmakokineetikat, kuid vähendas furosemiidi plasmakontsentratsiooni 20...30% võrra (aliskireeni mõju intramuskulaarselt või intravenoosselt manustatavale furosemiidile ei ole uuritud). Võrreldes ainult furosemiidi manustamisega vähenes furosemiidi mitmekordse annuse (60 mg/ööpäevas) ja aliskireeni (300 mg/ööpäevas) koosmanustamise järgselt südamepuudulikkusega patsientidele naatriumi eritumine uriiniga ja uriini hulk esimese 4 tunni jooksul vastavalt 31% ja 24% võrra. Samaaegselt furosemiidi ja 300 mg aliskireeniga ravitud patsientide keskmine kehakaal (84,6 kg) oli kõrgem kui ainult furosemiidiga ravitud patsientide kehakaal (83,4 kg). Väiksemaid muutusi furosemiidi farmakokineetikas ja efektiivsuses täheldati aliskireeni annusega 150 mg/ööpäevas.

Olemasolevad kliinilised andmed ei näita, et aliskireeniga koosmanustamisel suureneksid torasemiidi annused. Torasemiidi eritumist neerude kaudu vahendab orgaaniliste anioonide transporter (OAT). Aliskireen eritub neerude kaudu vähesel määral, suukaudsel manustamisel eritub ainult 0,6% aliskireeni annusest uriiniga (vt lõik 5.2). Siiski on näidatud, et aliskireen on orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidi 1A2 (OATP1A2) substraat (vt koostoimed orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitoritega), seega võib aliskireen potentsiaalselt vähendada torasemiidi plasmakontsentratsiooni mõjutades imendumisprotsessi.

Seetõttu on patsientidel, kes saavad nii suukaudset furosemiidi või torasemiidi kui ka aliskireeni, soovitatav jälgida furosemiidi või torasemiidi toimet furosemiid- või torasemiidravi ja aliskireenravi alustamisel ja annuse kohandamisel, et vältida muutusi ekstratsellulaarse vedeliku mahus ja võimalikku vedeliku ülekoormust (vt lõik 4.4).

Varfariin

Aliskireeni toimet varfariini farmakokineetikale ei ole kindlaks määratud.

Koostoime toiduga

Väikese ja suure rasvasisaldusega toidud on oluliselt küll vähendanud aliskireeni imendumist, kuid aliskireeni efektiivsus on jäänud sarnaseks nii kerge einega koos kui ka ilma eineta võtmisel (vt

lõik 4.2). Olemasolevad kliinilised andmed ei toeta erinevate toitude ja/või jookide mõju, kuid sellest tulenevat potentsiaalset aliskireeni biosaadavuse vähenemist ei ole uuritud ja seetõttu ei saa seda välistada. Aliskireeni ei tohi tarvitada koos puuviljamahla või taimeekstrakte sisaldavate jookidega, kaasa arvatud taimeteedega.

Koostoimed puuduvad

-Ravimid, mida on uuritud kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat ja hüdroklorotiasiid. Koostoimeid ei ole kindlaks tehtud.

-Aliskireeni manustamisel koos metformiini (↓28%), amlodipiini (↑29%) või tsimetidiiniga

(↑19%) muutus aliskireeni Cmax või AUC 20...30%. Manustamisel koos atorvastatiiniga suurenesid aliskireeni püsikontsentratsiooni AUC ja Cmax 50%. Aliskireeni samaaegsel manustamisel puudus oluline toime atorvastatiini, metformiini või amlodipiini farmakokineetikale. Selle tulemusena ei ole vaja muuta aliskireeni või teiste samaaegselt manustatavate ravimite annust.

-Aliskireen võib veidi vähendada digoksiini ja verapamiili biosaadavust.

-CYP450–ga seotud koostoimed

Aliskireen ei inhibeeri CYP450 isoensüüme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireen ei indutseeri CYP3A4. Seetõttu aliskireen ei tohiks mõjutada ravimite plasmakontsentratsiooni, mis inhibeerivad või indutseerivad neid ensüüme või metaboliseeruvad nende kaudu. Aliskireen metaboliseerub minimaalselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Seega koostoimeid CYP450 isoensüümide inhibitsioonist või induktsioonist ei ole oodata. Siiski CYP3A4 inhibiitorid mõjutavad sageli ka P-gp. CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel, mis samuti inhibeerivad P-gp, võib oodata suurenenud aliskireeni plasmakontsentratsiooni (vt. teisi P-glükoproteiiniga seotud koostoimeid lõigus 4.5).

-P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid

Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Manustamisel koos atorvastatiiniga (80 mg) suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni AUC ja Cmax 50%. Katseloomadel on kindlaks tehtud, et aliskireeni biosaadavusel on määrava tähtsusega P-gp. P-gp indutseerijad (naistepuna, rifampitsiin) võivad seetõttu vähendada aliskireeni biosaadavust.

-Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid

Prekliinilistes uuringutes täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete tekkimine (vt koostoimeid puuviljamahlaga).

Täiendav informatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta

Samaaegsel manustamisel võib järgmistel ravimitel olla koostoimeid tiasiiddiureetikumidega:

Liitium: Tiasiidide toimel väheneb liitiumi renaalne kliirens, seetõttu võib hüdroklorotiasiidi manustamisel suureneda liitiumimürgistuse oht. Liitiumi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, soovitatakse samaaegse manustamise ajal hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Ravimid, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke: Hüpokaleemia tekkeriski tõttu peab hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult kasutama koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke, eriti Ia ja III klassi antiarütmikumid ja mõned antipsühhootikumid.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ravimid: Selliste ravimite, nagu antidepressandid, psühhoosivastased ravimid, epilepsiavastased ravimid jms toimel võib tugevneda diureetikumide hüponatreemiline toime. Ettevaatlik peab olema nende ravimite pikaajalisel manustamisel.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin): Hüdroklorotiasiid võib vähendada pressoorsete amiinide, näiteks noradrenaliini toimet. Selle toime kliiniline tähtsus on teadmata ning ei ole piisav, et välistada nende kasutamist.

Digoksiin või teised digitaalise glükosiidid: Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võivad kõrvaltoimena soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

D-vitamiin ja kaltsiumisoolad: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist. Tiasiidi-tüüpi diureetikumide samaaegne kasutamine võib patsientidel, kellel on soodumus hüperkaltseemia tekkeks (nt hüperparatüreoidism, pahaloomuline kasvaja või D-vitamiiniga ravitavad haigused), viia hüperkaltseemia tekkeni, suurendades kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestes.

Diabeedivastased ravimid (nt insuliin ja suukaudsed diabeediravimid): Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeediravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4). Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beetablokaatorid ja diasoksiid: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beetablokaatoritega võib suureneda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib suureneda diasoksiini hüperglükeemiline toime.

Podagra raviks kasutatavad preparaadid: Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised ravimid ja teised seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid: Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen) toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Vastupidi on oodata, et prokineetilised ained nagu tsisapriid võivad vähendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust.

Amantadiin: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Ioonvahetusvaigud: Kolestüramiin või kolestipool vähendavad tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumist. See võib viia tiasiiddiureetikumide subterapeutilise toimeni. Selle koostoime võimaluse aitab miinimumini viia hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamisaegade muutmine nii, et hüdroklorotiasiidi manustatakse vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

Tsütotoksilised ravimid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset toimet.

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada lihasrelaksantide, näiteks kuraare derivaatide toimet.

Alkohol,barbituraadid ja narkootilised ained: Tiasiiddiureetikumide manustamisel koos ainetega, millel on samuti vererõhku langetav toime (nt sümpaatilise kesknärvisüsteemi aktiivsuse vähendamine või otsene vasodilatatsioon), võib ortostaatiline hüpotensioon süveneda.

Metüüldopa: Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegsel kasutamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud hemolüütilise aneemia teket.

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk, eriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga, kui neid kasutatakse raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduseaegsete tursete, raseduseaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna esineb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ilma kasuliku mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatel naistel kasutada kõrge verereõhu raviks välja arvatud erandjuhtumitel, kui muud ravi ei saa kasutada.

Selle kombinatsiooniga ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei tohiks Rasilez HCT’d kasutada raseduse esimesel trimestril või rasedust planeerivatel naistel ning see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). Enne planeeritavat rasedust tuleb üle minna sobivale alternatiivsele ravile. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Rasilez HCT kasutamine lõpetada niipea kui võimalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Aliskireen eritus lakteerivate rottide piima.

Hüdroklorotiasiid eritub vähesel määral inimese rinnapiima. Suures annuses põhjustavad tiasiiddiureetikumid intensiivset diureesi, mis võib vähendada rinnapiima porduktsiooni.

Rasilez HCT kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Rasilez HCT’d kasutatakse imetamise ajal, tuleks annused hoida nii madalad kui võimalik.

Fertiilsus

Kliinilised andmed fertiilsuse kohta puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et Rasilez HCT võtmise ajal võib mõnikord esineda pearinglust või uimasust.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Rasilez HCT ohutust on hinnatud üheksas kliinilises uuringus, kus osales üle 3900 patsiendi, kellest enam kui 700 said ravi 6 kuu ja 190 ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud seotud soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Annuste kuni 300 mg/25 mg kasutamisel oli Rasilez HCT kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldjuhul olnud kerged ja mööduvad ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem Rasilez HCT puhul märgatud kõrvaltoime on kõhulahtisus. Rasilez HCT koostisosade (aliskireen ja hüdroklorotiasiid) varem teatatud ja tabeli kujul kõrvaltoimete loetelus esitatud kõrvaltoimed võivad esineda ka Rasilez HCT puhul.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul:

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabelis on esitatud kõrvaltoimed, mida on täheldatud Rasilez HCT või selle ühe või mõlema koostisosa puhul monoteraapiana. Kui kõrvaltoimet on täheldatud rohkem kui ühe kombinatsioonis oleva toimeaine puhul, kasutatakse tabelis esitamiseks suuremat esinemissagedust.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv

Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpurigah

Väga harv

Agranulotsütoosh, luuüdi depressioonh, hemolüütiline

 

aneemiah, leukopeeniah

Teadmata

Aplastiline aneemiah

Immuunsüsteemi häired

 

Harv

Anafülaktiline reaktsioona, ülitundlikkusreaktsioonida,h

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage

Hüpokaleemiah

Sage

Hüperurikeemiah, hüpomagneseemiah

Harv

Hüperkaltseemiah, hüperglükeemiah, diabeetilise metaboolse

 

seisundi halvenemineh

Väga harv

Hüpokloreemiline alkaloosh

Psühhiaatrilised häired

 

Harv

Depressioonh, unehäiredh

Närvisüsteemi häired

 

Harv

Peavaluh, paresteesiah

Silma kahjustused

 

Harv

Nägemishäiredh

Teadmata

Äge suletudnurga glaukoomh

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Teadmata

Vertiigoa

Südame häired

 

Sage

Peapööritusa,h

Aeg-ajalt

Südamepeksleminea, perifeerne tursea

Harv

Südame rütmihäiredh

Vaskulaarsed häired

 

Sage

Ortostaatiline hüpotensioonh

Aeg-ajalt

Hüpotensioonc,a

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiiniumi häired

Aeg-ajalt

Köhaa

Väga harv

Respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse)h

Teadmata

Düspnoea

Seedetrakti häired

Sage

Kõhulahtisusc,a,h, söögiisu vähenemine h, iiveldus ja

 

oksendaminea,h

Harv

Ebamugavustunne kõhush, kõhukinnisush

Väga harv

Pankreatiith

Maksa ja sapiteede häired

 

Harv

Intrahepaatiline kolestaash, ikterusa,h

Teadmata

Maksahäireda,*, hepatiita, maksapuudulikkusa,**

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sage

Urtikaaria ja teised lööbevormida,h

Aeg-ajalt

Tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas Stevensi-Johnsoni

 

sündrooma, toksiline epidermaalnekrolüüs (TEN)a,

 

suulimaskesta reaktsioonida, kihelusa

Harv

Angioödeema, erüteema, valgustundlikkuse reaktsioonidh

Väga harv

Naha erütematoosluupuse taolised reaktsioonidh, naha

 

erütematoosluupuse reaktiveerumineh, nekrotiseeriv vaskuliit

 

ja toksiline epidermaalnekrolüüsh

Teadmata

Multiformne erüteemh

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage

Artralgiaa

Teadmata

Lihasspasmh

Neerude ja kuseteede häired

 

Aeg-ajalt

Äge neerupuudulikkusa,h, neerukahjustusa

Teadmata

Neerufunktsiooni häired h

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage

Impotentsus h

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Teadmata

Asteeniah, püreksiah

Uuringud

 

Väga sage

Kolesterooli- ja triglütseriididetaseme tõush

Sage

Hüperkaleemiaa, hüponatreemiac, a, h

Aeg-ajalt

Maksaensüümide aktiivsuse tõusa

Harv

Hemoglobiinitaseme langusa, hematokrititaseme langusa,

 

kreatiniinisisalduse tõus veresa, glükosuuria h

c Rasilez HCT’ga täheldatud kõrvaltoimed

a Aliskireeni monoteraapiaga täheldatud kõrvaltoimed

h Hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga täheldatud kõrvaltoimed

*Maksahäirete üksikud juhud kliiniliste sümptomite ja laboratoorse tõendusega rohkem väljendunud maksatalitluse düsfunktiooni kohta.

**Sealhulgas teatatud turuletulekujärgselt üks ägeda maksapuudulikkuse juhtum, mille puhul ei saa välistada põhjuslikku seost aliskireeniga.

Kõhulahtisus: Kõhulahtisus on aliskireeni annusega seotud kõrvaltoime. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli Rasilez HCT’ga ravitud patsientidel kõhulahtisuse esinemissagedus 1,3% võrreldes aliskireeniga 1,4% või 1,9% hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel.

Seerumi kaaliumisisaldus: Suures platseebokontrollitud kliinilises uuringus paljudel patsientidel peaaegu tasakaalustusid aliskireeni (150 mg või 300 mg) ja hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) vastupidised toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Teistel patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine toime. Riskigrupi patsientidel tuleb regulaarselt sobivate intervallide järel määrata seerumi kaaliumisisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta

Eelnevalt kumbagi komponendi puhul kirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka Rasilez HCT kasutamisel, isegi kui neid ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Aliskireen

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaktilised reaktsioonid ja angioödeem on esinenud ravi ajal aliskireeniga.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone ravi ajal aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

Turuletulekujärgselt on samuti teatatud angioödeemi juhtudest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Turuletulekujärgselt on teatatud angioödeemist või angioödeemi sarnastest reaktsioonidest kui aliskireeni manustati samaaegselt koos AKE inhibiitorite ja/või ARB-idega.

Ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas anafülaktilistest reaktsioonidest, on teatatud ka turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4).

Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised ülitundlikkusreaktsioonile/angioödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve, sügelus, nõgestõbi või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa ülitundlikkusreaktsioonist.

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4).

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Lapsed: Aliskireeni hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas 8 nädalat kestnud uuringus 267 hüpertensiooniga 6 kuni17 aasta vanusel lapsel, kes olid enamuses ülekaalulised/rasvunud, ning uuringule järgnes jätku-uuring 208 patsiendiga, kelle ravi kestis 52 nädalat. Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel oli üldiselt samasugune kui

hüpertensiooniga täiskasvanutel. Kuni ühe aasta jooksul pärast aliskireenravi lõppu ei täheldatud 6- kuni 17-aastastel patsientidel neurokognitiivse hindamise ja arenguhindamise põhjal üldisi kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid. Teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi on palju aastaid laialdaselt välja kirjutatud, sageli suuremates annustes kui need,mida sisaldab Rasilez HCT. Ülalpool tabelis loetletud kõrvaltoimeid, mis on märgitud ülaindeksiga „h“, on kirjeldatud patsientidel, keda on ravitud ainult tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga:

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega.

Ravi

Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Reniini-angiotensiinisüsteemi toimivad ained; reniini inhibiitori (aliskireen) kombinatsioonid diureetikumidega (hüdroklorotiasiid), ATC-kood: C09XA52

Rasilez HCT sisaldab kahe antihüpertensiivse ravimi kombinatsiooni, et langetada vererõhku arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Aliskireen kuulub otsese toimega reniini inhibiitorite ja hüdroklorotiasiid tiasiiddiureetikumide klassi. Teineteist täiendava toimemehhanismiga ravimite kombineerimine tagab aditiivse antihüpertensiivse toime, langetades vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Aliskireen

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

Ensüümi reniini inhibeerides pärsib aliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni konversiooni angiotensiin I-ks ning vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivad ained (angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Plasma reniini aktiivsusele avaldatavate toimete kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli diastoolse vererõhu maksimaalse ja minimaalse languse keskmine suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus (12 kuud) ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest.

Läbi on viidud kombinatsioonravi uuringud, kus aliskireen lisati diureetikumile hüdroklorotiasiidile, kaltsiumikanali blokaatorile amlodipiinile ja beetablokaatorile atenoloolile. Need kombinatsioonid olid efektiivsed ja hästi talutavad.

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65-aastased) ja väga eakal (30%

75-aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi. Kuni 12 kuud kestnud kliinilistest uuringutest kogutud efektiivsuse ja ohutuse koondandmete põhjal ei esinenud eakatel

(≥ 65 aasta) 300 mg ja 150 mg aliskireeni vahel statistiliselt olulist erinevust vererõhu alandamisel.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist ega toimet pulsisagedusele. Paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist taastusid järk-järgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga võrreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoolse mahu põhjal.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkuse haiglaravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissagedused olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsiendil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus (kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 ml/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta. Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarsete ja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

Selles uuringus võrreldi aliskireen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Lõplikud uuringutulemused viitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,097 platseebo kasuks (95,4% Usaldusintervall: 0,987, 1,218, 2-poolne p=0,0787). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul kõrvaltoimete esinemise tõusu (38,2% vs 30,3%). Eriti olid suurenenud neerufunktsiooni häirete (14,5% vs 12,4%), hüperkaleemia (39,1% vs 29,0%), hüpotensiooniga seotud kõrvaltoimete (19,9% vs 16,3%) ja rabanduse (komisjoni poolt hinnatud tulemusnäitaja) (3,4% vs 2,7%) esinemine. Rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

150 mg (taluvusel kuni 300 mg) aliskireeni lisamist konventsionaalsele ravile uuriti topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 1639 vähenenud väljutusmahuga patsiendil, kes olid viibinud haiglaravil ägeda südamepuudulikkusega (NYHA klass III-IV) ning olid hemodünaamiliselt stabiilsed. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarne surm või rehospitaliseerimine südamepuudulikkusega 6 kuu jooksul; teiseseid tulemusnäitajaid hinnati 12 kuu möödudes.

Uuring näitas, et aliskireeni lisamine ägeda südamepuudulikkuse standardravile ei oma lisakasu ning diabeediga patsientidel tõuseb kardivaskulaarne risk. Uuringutulemused viitasid aliskireeni mitte-olulisele toimele riskisuhtele 0,92 (95% usaldusintervall: 0,76...1,12; p=0,41, aliskireen vs platseebo). Aliskireeni erinevat ravitoimet teatati 12 kuu üldise suremuse puhul sõltuvalt diabeedist olemasolust. Diabeediga patsientide alarühmas oli riskisuhe 1,64 platseebo kasuks (95% usaldusintervall: 1,15...2,33), sealjuures riskisuhe patsientide puhul, kellel diabeeti ei olnud, oli 0,69 aliskireeni kasuks (95% usaldusintervall: 0,50...0,94); koostoime p-väärtus = 0,0003. Aliskireeni rühmas täheldati võrreldes platseeboga suurenenud hüperkaleemia esinemist (20,9% vs 17,5%), neerukahjustust/neerupuudulikkust (16,6% vs 12,1%) ja hüpotensiooni (17,1% vs 12,6%) ning need näitajad olid suuremad diabeediga patsientide puhul.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses torukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Kliinilistes uuringutes on Rasilez HCT’d üks kord päevas saanud üle 3900 hüpertensiooniga patsiendi.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Rasilez HCT üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalne toime saabub üldjuhul 4 nädala jooksul. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi. Pärast aliskireenravi (aliskireen koos hüdroklorotiasiidiga või ilma) lõpetamist taastusid vererõhu algväärtused järk-järgult (3...4 nädala jooksul) ilma tagasilöögiefektita.

Rasilez HCT’d uuriti platseebokontrollitud uuringus, kus osales 2762 hüpertensiivset patsienti diastoolse vererõhuga ≥ 95 mmHg ja < 110 mmHg (keskmine vererõhu algväärtus 153,6/99,2 mmHg). Selles uuringus viis Rasilez HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg (süstoolse/diastoolse) vererõhu annusest sõltuva languseni vastavalt 17,6/11,9 mmHg kuni 21,2/14,3 mmHg võrra platseeboga võrreldes (7,5/6,9 mmHg). Nende kombineeritud annuste puhul oli vererõhu langus oluliselt suurem kui aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi vastavate annuste eraldi manustamisel. Aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon neutraliseeris hüdroklorotiasiidi poolt põhjustatud plasma reniini aktiivsuse reaktiivse suurenemise.

Manustatuna märkimisväärselt kõrgenenud vererõhuga hüpertensiivsetele patsientidele (süstoolne vererõhk ≥ 160 mmHg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg), oli Rasilez HCT monoteraapiast tiitrimata manustatud annuste 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg süstoolset/diastoolset vererõhku langetav toime oluliselt suurem (< 140/90 mmHg) kui vastavate monoteraapiate puhul. Nendel patsientidel viis Rasilez HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg süstoolse/diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni 20,6/12,4 mmHg kuni 24,8/14,5 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui vastavate monoteraapiate puhul. Kombinatsioonravi ohutus oli sarnane vastavate monoteraapiatega hoolimata hüpertensiooni raskusest või täiendava kardiovaskulaarse riski olemasolust või puudumisest. Kombinatsioonravi puhul esines hüpotensiooni ja sellega seotud kõrvaltoimeid aeg-ajalt, nende esinemissagedus ei olnud suurenenud eakatel patsientidel.

Uuringus 880 randomiseeritud patsiendiga, kes ei olnud aliskireeniga annuses 300 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskireeni/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 15,8/11,0 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui aliskireeni 300 mg monoteraapia puhul. Uuringus 722 randomiseeritud patsiendiga, kes ei olnud hüdroklorotiasiidiga annuses 25 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskireeni/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 16,78/10,7 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui hüdroklorotiasiidi 25 mg monoteraapia puhul.

Ühes teises kliinilises uuringus hinnati Rasilez HCT efektiivsust ja ohutust ka 489 ülekaalulisel hüpertensiivsel patsiendil, kes ei saavutanud piisavat ravivastust 25 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel (süstoolse/diastoolse vererõhu algväärtus 149,4/96,8 mmHg). Selles raskesti ravitavas populatsioonis viis Rasilez HCT (süstoolse/diastoolse) vererõhu languseni 15,8/11,9 mmHg võrra; vastavad väärtused olid 15,4/11,3 mmHg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi, 13,6/10,3 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi ja 8,6/7,9 mmHg hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul. Ohutus oli sarnane hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga.

Uuringus, kus osales 183 raske hüpertensiooniga (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥ 105 ja < 120 mmHg) randomiseeritud patsienti, oli aliskireenravi koos vabalt valitud 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamisega vererõhu langetamisel ohutu ja efektiivne.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rasilez HCT’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta essentsiaalse hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Aliskireen

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2..3%. Suure rasvasisaldusega toit vähendab Cmax ja AUC väärtusi vastavalt 85% ja 70% võrra. Püsikontsentratsioonil vähendavad madala rasvasisaldusega toidud hüpertensiivsetel patsientidel Cmax 76% ja AUC0-tau 67% võrra. Aliskireeni efektiivsus on siiski jäänud sarnaseks nii kerge einega koos võtmisel kui ka paastumisel. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Transporterid

Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on oluline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni imendumises soolest ja eritumises sappi.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon ja eritumine

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt muutumatul kujul väljaheitega (suukaudse radioaktiivse annuse eritumine = 91%). Ligikaudu 1,4% suukaudsest koguannusest metaboliseerub. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus

Aliskireeni plasmakontsentratsioon suurenes veidi enam kui proportsionaalselt annusega. Pärast ühekordse annuse manustamist vahemikus 75...600 mg viib annuse kahekordistamine AUC ja Cmax väärtuste suurenemiseni vastavalt umbes 2,3 ja 2,6 korda. Mehhanisme, mille tõttu plasmakontsentratsioon ei suurene proportsionaalselt annusega, ei ole kindlaks tehtud. Võimalik mehhanism on transportsüsteemide küllastumine imendumiskohas või hepatobiliaarsel eritumisteel.

Lapsed

Aliskireeni farmakokineetika uuringus, mis viidi läbi 39-l hüpertensiooniga lapsel vanuses 6 kuni

17 aastat, kes said aliskireeni graanulitena annuses 2 mg/kg või 6 mg/kg ööpäevas (3,125 mg tablett), olid farmaokineetika näitajad sarnased täiskasvanute omadega. Selle uuringu tulemuste põhjal ei mõjuta vanus, kehakaal või sugu oluliselt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.2).

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas 8 nädalat kestnud laste uuringus, kuhu oli kaasatud 267 hüpertensiooniga 6 kuni17 aasta vanust last, kes olid enamuses ülekaalulised/rasvunud, olid

28. päeval aliskireeni minimaalsed kontsentratsioonid tühja kõhuga manustamisel samaväärsed täiskasvanutega, kes kasutasid aliskireeni sarnaseid annuseid.

In vitro inimese koe MDR1 uuring viitab vanusest ja koest sõltuvale MDR1 (P-gp) transporteri küpsuse saavutamise mustrile. Täheldati suurt indiviididevahelist mRNA eksperssioonitaseme varieeruvust (kuni 600-kordne). Maksa MDR1 mRNA ekspressioon oli statistiliselt oluliselt madalam loodete, vastsündinute ja kuni 23 kuu vanuste imikute proovides.

Ei ole võimalik määrata vanust, millest alates on transportersüsteem küpsuse saavutanud. Väljaarenemata MDR1 (P-gp) transportersüsteemiga lastel esineb risk aliskireeni üleekspositsiooniks

(vt eespool „Transporterid“ ja lõigud 4.2, 4.4 ja 5.3).

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Suukaudse annuse manustamise järgselt on hüdroklorotiasiidi imendumine kiire (Tmax umbes 2 tundi). Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne annusega.

Toidu mõju hüdroklorotiasiidi imendumisele on minimaalse kliinilise tähtsusega kui üldse. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Jaotumine

Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on ligikaudu kolm korda suurem kui plasmas.

Biotransformatsioon ja eritumine

Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiidi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 6...15 tundi terminaalses eliminatsioonifaasis. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ning üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Pärast Rasilez HCT tablettide suukaudset manustamist on keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg 1 tunni jooksul aliskireeni ja 2,5 tundi hüdroklorotiasiidi puhul.

Rasilez HCT imendumise kiirus ja ulatus on ekvivalentsed aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi biosaadavusega nende manustamisel monoteraapiana. Toidu mõju oli sarnane Rasilez HCT ja üksikkomponentide manustamisel.

Patsientide erirühmad

Rasilez HCT on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel hoolimata soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Kerge kuni keskmise raskusega maksahaigus ei mõjuta oluliselt aliskireeni farmakokineetikat. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja Rasilez HCT algannust muuta. Puuduvad andmed Rasilez HCT’ga ravitud raske maksakahjustusega patsientide kohta. Rasilez HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerukahjustuse esinemisel suurenevad hüdroklorotiasiidi keskmised maksimaalse plasmakontsentratsiooni ja AUC väärtused ning väheneb ravimi uriiniga eritumise kiirus. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral on märgatud hüdroklorotiasiidi AUC 3-kordset suurenemist. Raske neerukahjustusega patsientidel on märgatud AUC 8-kordset suurenemist.

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2-kordne muutus; AUC kuni 1,6-kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teostamise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Eakatel patsientidel ei ole vaja Rasilez HCT algannust muuta. Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Puuduvad lastelt saadud farmakokineetilised andmed Rasilez HCT kohta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Aliskireeni farmakoloogilise ohutuse uuringutes ei ilmnenud ebasoodsaid toimeid kesknärvisüsteemile, respiratoorsele või kardiovaskulaarsele funktsioonile. Korduvtoksilisuse loomkatsetest saadud andmed olid kooskõlas teadaoleva paikse (seedetrakt) ärritava toimega või aliskireeni oodatavate farmakoloogiliste toimetega.

Aliskireeni kartsinogeenset potentsiaali ei leitud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised.

Aliskireenil on teadaolev paikselt (seedetrakt) ärritav toime, tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus 300 mg annuse manustamisel saadud ohutuspiirid olid 9...11 korda suuremad väljaheite kontsentratsioonide või 6 korda suuremad limaskesta kontsentratsioonide põhjal, mis saavutati annusega 250 mg/kg ööpäevas rottide kartsinogeensusuuringus.

Aliskireenil ei olnud mutageenset toimet in vitro ja in vivo mutageensuse uuringutes.

Aliskireeni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toksilist toimet embrüole/lootele või teratogeenset toimet annuste puhul kuni 600 mg/kg ööpäevas rottidel või 100 mg/kg ööpäevas küülikutel. Fertiilsust, prenataalset arengut ja postnataalset arengut ei mõjutanud rottidel annused kuni 250 mg/kg ööpäevas. Rottidele ja küülikutele manustatud annused viisid vastavalt 1...4 ja 5 korda suuremate plasmakontsentratsiooni väärtuste saavutamiseni võrreldes inimesele soovitatava maksimaalse annusega (300 mg).

Prekliinilised hindamised, et toetada hüdroklorotiasiidi manustamist inimestele, hõlmasid in vitro genotoksilisuse uuringuid ning reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid närilistel. Hüdroklorotiasiidi kohta on saadud ulatuslikke andmeid, mida kajastatakse vastavates lõikudes.

2 ja 13 nädalat kestnud toksilisuse uuringutes täheldatud leiud ühtisid eelnevalt aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul täheldatuga. Puudusid uued või ettenägemata leiud, mis omaksid tähtsust inimeste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus rottidel täheldati neerupealiste glomerulaartsooni rakkude suurenenud vakuolisatsiooni. Seda leidu täheldati hüdroklorotiasiidiga ravitud loomadel, kuid mitte ainult aliskireeni või platseebot saanud loomadel. Puuduvad andmed selle kohta, et see leid oleks olnud enam väljendunud aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel, kuna see avaldus kõikidel loomadel vaid minimaalse raskusega.

Noorloomade uuringud

8-päevastel rottidel läbi viidud toksilisuse uuringus manustati aliskireeni 100 mg/kg/ööpäevas ja 300 mg/kg/ööpäevas (2,3 ja 6,8 korda suurem annus maksimaalsest soovitatavast inimese annusest) ning leiti seos suurema suremuse ja tõsiste haigustega. Teises noorte loomade toksilisuse uuringus manustati 14-päevastele rottidele aliskireeni annuses 300 mg/kg/ööpäevas (8,5 korda suurem annus maksimaalsest soovitatavast inimese annusest) ning leiti seos hilise suremusega. Aliskireeni plasmakontsentratsioon oli 8 päeva vanustel rottidel >400 korda suurem võrreldes täiskasvanud rottidega. Toimemehhanismi uuringu andmete kohaselt oli noortel rottidel ka MDR1 (P-gp) geeni ekspresseerumine oluliselt madalam võrreldes täiskasvanud rottidega. Aliskireeni suurenenud plasmakontsentratsioon noortel rottidel on tõenäoliselt seotud puudulikult välja arenenud P-gp’ga seedetraktis. Seetõttu võib arvata, et väljaarenenemata MDR1 transpordisüsteemiga lastel esineb risk aliskireeni üleekspositsiooniks (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos Krospovidoon Laktoosmonohüdraat Nisutärklis

Povidoon Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid Talk

Tableti kate:

Talk

Hüpromelloos

Makrogool

Titaandioksiid (E171)

Rasilez HCT 150 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos Krospovidoon Laktoosmonohüdraat Nisutärklis

Povidoon Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid Talk

Tableti kate:

Talk

Hüpromelloos

Makrogool

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos Krospovidoon Laktoosmonohüdraat Nisutärklis

Povidoon Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid Talk

Tableti kate:

Talk

Hüpromelloos

Makrogool

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172)

Rasilez HCT 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Laktoosmonohüdraat

Nisutärklis

Povidoon

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Talk

Tableti kate:

Talk

Hüpromelloos

Makrogool

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blistrid:

Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50 või 56 tabletiga.

Mitmikpakendid 90 (3 pakendit 30 tabletiga), 98 (2 pakendit 49 tabletiga) või 280 tabletiga (20 pakendit 14 tabletiga).

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)-Alu blistrid: Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletiga. Üksikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 56 x 1 tabletiga. Mitmikpakendid 280 tabletiga (20 pakendit 14 tabletiga).

Mitmikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 98 tabletiga (2 pakendit 49 x 1 tabletiga).

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/08/491/001-020

Rasilez HCT 150 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/08/491/021-040

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/08/491/041-060

Rasilez HCT 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/08/491/061-080

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. jaanuar 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu