Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebif (interferon beta-1a) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L03AB07

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRebif
ATC koodL03AB07
Toimeaineinterferon beta-1a
TootjaMerck Serono Europe Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 22 mikrogrammi süstelahus süstlis

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel (0,5 ml) sisaldab 22 mikrogrammi (6 MRÜ*) beeta-1-a-interferooni**.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 2,5 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Rebif on näidustatud ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Rebif on saadaval kolmes tugevuses: 8,8 mikrogrammi, 22 mikrogrammi ja 44 mikrogrammi. Patsientidele, kes alustavad ravi Rebif’iga, on Rebif 8,8 mikrogrammi ja Rebif 22 mikrogrammi saadaval pakendis, mis vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

Annustamine

Rebif’i soovitatakse manustada 44 mikrogrammi kolm korda nädalas subkutaanse süstena. Väiksem annus 22 mikrogrammi, mida manustatakse samuti subkutaansete süstetena kolm korda nädalas, on soovitatav neile patsientidele, kes raviarsti hinnangul suuremaid annuseid ei talu.

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, tuleb annust järg-järgult suurendada, et võimaldada tahhüfülaksia väljaarenemist ja selle kaudu kõrvaltoimete vähenemist. Rebif’i alustamispakend vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski koguti laste retrospektiivse kohortuuringu raames Rebif’i ohutusandmeid laste (n=52) ja noorukite (n=255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi

Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aastat ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Rebif’i manustatakse subkutaanse süstena. Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptome, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

4.3

Vastunäidustused

 

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

 

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes

 

abiainete suhtes.

Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia

Beetainterferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) verefilmil. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, verefilme ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif- ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Rebif`i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex'iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal täielikult jälgida ning sellele vastavalt ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Krampidega seotud haigused

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Südamehaigus

Südamehaigustega (stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb beeta-1a-interferooni ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Beeta-1a- interferoon-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin- aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleks kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Sarnaselt teistele beetainterferooni preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust, sealhulgas ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Suurem osa raske maksakahjustuse juhtudest tekkis ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beetainterferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh koldeline segmentaalne glomeruloskleroos kollapsiga (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), väike glomeerulite abnormsus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy,

MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex'iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt.

Kilpnäärme funktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärme funktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud.

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 22 mikrogrammiga umbes 24% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a- interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRI parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif- ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebifi kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi annuse kohta.

Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele ja vastsündinutele. See võib tekitada toksilisi ja anafülaksiataolisi reaktsioone imikutel ja kuni 3-aastastel lastel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiente, kes Rebif’i kasutades rasestuvad või plaanivad rasestuda, tuleb informeerida potentsiaalsetest ohtudest ning kaaluda tuleks ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Kõrge ägenemiste arvuga patsientidel tuleks enne ravi alustamist kaaluda raseduse korral Rebif-ravi lõpetamisele järgneva raske ägenemise riski suhet võimaliku suurenenud iseenesliku abordi riski suhtes.

Rasedus

Rebif’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt informatsiooni. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suureneda võib iseeneslike abortide risk. Seetõttu on ravi alustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Pole teada, kas Rebif eritub inimese rinnapiima. Kuna potentsiaalselt on olemas võimalus raskete kõrvaltoimete kujunemiseks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Rebif’iga.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus beeta-1a-interferooni kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb

vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Kõrvaltoimete loetelu

Toodud kõrvaltoimed on tuvastatud kliiniliste uuringute ja ka turuletulekujärgsete aruannete põhjal

(tärn (*) osutab kõrvaltoimetele, mis on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve ajal). Allpool kasutatud esinemissgeduse terminoloogiale kehtivad järgmised määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Harv:

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom*(kehtib kõikide beetainterferooni sisaldavate ravimite

 

kohta; vt lõik 4.4), pantsütopeenia*

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

 

hüpertüreoidism

Immuunsüsteemi häired

 

Harv:

anafülaktilised reaktsioonid*

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage:

transaminaaside aktiivuse asümptoomne tõus

Sage:

transaminaaside aktiivsuse oluline tõus

Aeg-ajalt:

hepatiit, koos ikterusega või ilma*

Harv:

maksapuudulikkus* (vt lõik 4.4), autoimmuunne hepatiit*

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

depressioon, unetus

Harv:

suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu

Aeg-ajalt:

krambid*

Esinemissagedus teadmata:

ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

 

paresteesia, raskused kõndimisel, muskuloskeletaalne jäikus), mis

 

võivad jäljendada sclerosis multiplex’i ägenemist*

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

reetina vaskulaarsed häired (nt retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

 

reetina arteri või veeni sulgus)*

Vaskulaarsed häired

 

Aeg-ajalt:

trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

düspnoe*

Esinemissagedus teadmata:

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

 

ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne

 

hüpertensioon“)

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulopapulaarne lööve,

 

alopeetsia*

Aeg-ajalt:

urtikaaria*

Harv:

Quincke’i ödeem (angioödeem)*, multiformne erüteem*, multiformse

 

erüteemi sarnased nahareaktsioonid*, Stevensi-Johnsoni sündroom*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

müalgia, artralgia

Harv:

ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired

 

Harv:

nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid

Sage:

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik

Aeg-ajalt:

nekroos süstekohal, paksend süstekohal, abstsess süstekohal,

 

süstekoha infektsioonid*, suurenenud higistamine*

Harv:

tselluliit süstekohal*

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Piiratud ohutusandmed lubavad oletada, et lastel ja noorukitel (vanuses 2 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Klassi toimed

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega. Beeta-interferoonravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunsüsteemi stimuleerivad ained, interferoonid, ATC-kood:

L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta-2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Subkutaansete annuste manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele indutseeris beeta-1a-interferoon bioloogilisi markereid (nt 2’, 5’-OAS aktiivsus, neopteriin ja beeta-2-mikroglobuliin). Subkutaanse üksikannuse manustamisele järgnev maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg oli neopteriini, beeta-2-mikroglobuliini ja 2’, 5’-OAS puhul 24…48 tundi, MX1 puhul 12 tundi ning OAS1 ja OAS2 geeniekspressiooni puhul 24 tundi. Sarnaseid tippkontsentratsioone täheldati enamiku markerite puhul pärast esimest ja kuuendat manustamiskorda.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex'iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 22 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 22 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 30%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif

22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui

platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex'iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Beeta-1a-interferooni intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni beeta-interferoonile.

Jaotumine

Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

Eritumine

Pärast tervetele vabatahtlikele manustatud subkutaanseid korduvannuseid tõusid peamised farmakokineetilised parameetrid (AUCtau ja Cmax) proportsionaalselt annuse tõstmisega

22 mikrogrammilt 44 mikrogrammile. Eeldatav ilmne poolväärtusaeg on 50…60 tundi, mis on kooskõlas korduvmanustamise järgselt täheldatud kumuleerumisega.

Biotransformatsioon

Beeta-1a-interferoon metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Arvestades aga teiste alfa- või beeta-interferoonide uuringute tulemustega, ei saa tõusnud abordiriski välistada. Beeta-1a-interferooni toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat

Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif'i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Rebif 22 mikrogrammi on saadaval 1, 3 või 12 süsteliga pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis süstlites. Süstelahust võib manustada ka selleks sobiva automaatsüstlaga.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall

London E14 9TP Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 44 mikrogrammi süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel (0,5 ml) sisaldab 44 mikrogrammi (12 MRÜ*) beeta-1a-interferooni**.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 2,5 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud

üksiku demüelinisatsiooni episoodi korral, millega kaasneb äge põletikuline protsess, juhul kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsienti ohustab kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i väljakujunemine (vt lõik 5.1);

ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Rebif on saadaval kolmes tugevuses: 8,8 mikrogrammi, 22 mikrogrammi ja 44 mikrogrammi. Patsientidele, kes alustavad ravi Rebif’iga, on Rebif 8,8 mikrogrammi ja Rebif 22 mikrogrammi saadaval pakendis, mis vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

Annustamine

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, on tahhüfülaksia väljaarendamise ja selle kaudu kõrvaltoimete vähendamise eesmärgil soovitatav alustada 8,8 mikrogrammise annuse manustamisega subkutaanse süstena ning seejärel järgmise nelja nädala jooksul annust suurendada kuni sihtannuseni, kasutades selleks alljärgnevat graafikut:

 

Soovitatav tiitrimine

Tiitrimine Rebif’i

 

(% lõplikust annusest)

annuseni 44 mikrogrammi

 

 

kolm korda nädalas (kkn)

1...2 nädal

20%

8,8 mikrogrammi kkn

3...4 nädal

50%

22 mikrogrammi kkn

5+ nädal

100%

44 mikrogrammi kkn

Esimene demüelinisatsiooni episood

Esimese demüelinisatsiooni episoodiga patsientidele manustatakse 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas subkutaanse süstena.

Ägenemistega sclerosis multiplex

Rebif’i soovitatakse manustada 44 mikrogrammi kolm korda nädalas subkutaanse süstena. Väiksem annus 22 mikrogrammi, mida manustatakse samuti subkutaansete süstetena kolm korda nädalas, on soovitatav neile patsientidele, kes raviarsti hinnangul suuremaid annuseid ei talu.

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski koguti laste retrospektiivse kohortuuringu raames Rebif’i ohutusandmeid laste (n=52) ja noorukite (n=255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aastat ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Rebif’i manustatakse subkutaanse süstena. Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptome, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

4.3

Vastunäidustused

 

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

 

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes

 

abiainete suhtes.

Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia

Beetainterferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud

neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) verefilmil. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, verefilme ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif- ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Rebif`i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex'iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal täielikult jälgida ning sellele vastavalt ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Krampidega seotud haigused

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Südamehaigus

Südamehaigustega (stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb beeta-1a-interferooni ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Beeta-1a- interferoon-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin- aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleks kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi

ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Sarnaselt teistele beetainterferooni preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust, sealhulgas ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Suurem osa raske maksakahjustuse juhtudest tekkis ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beetainterferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh koldeline segmentaalne glomeruloskleroos kollapsiga (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), väike glomeerulite abnormsus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy,

MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Nende üldine esinemissagedus on Rebif 44’ga veidi kõrgem kui Rebif 22 mikrogrammiga. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex 'iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt. Rebif

44 mikrogrammiga ravi alustamisel peaks analüüse tegema sagedamini.

Kilpnäärme funktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärme funktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud.

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferoonivastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 44 mikrogrammiga umbes 13…14% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a-interferoonile- (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRI parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif-ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi

jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebifi kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi annuse kohta.

Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele ja vastsündinutele. See võib tekitada toksilisi ja anafülaksiataolisi reaktsioone imikutel ja kuni 3-aastastel lastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiente, kes Rebif’i kasutades rasestuvad või plaanivad rasestuda, tuleb informeerida potentsiaalsetest ohtudest ning kaaluda tuleks ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Kõrge ägenemiste arvuga patsientidel tuleks enne ravi alustamist kaaluda raseduse korral Rebif-ravi lõpetamisele järgneva raske ägenemise riski suhet võimaliku suurenenud iseenesliku abordi riski suhtes.

Rasedus

Rebif’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt informatsiooni. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suureneda võib iseeneslike abortide risk. Seetõttu on ravi alustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Pole teada, kas Rebif eritub inimese rinnapiima. Kuna potentsiaalselt on olemas võimalus raskete kõrvaltoimete kujunemiseks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Rebif’iga.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus beeta-1a-interferooni kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Kõrvaltoimete loetelu

Toodud kõrvaltoimed on tuvastatud kliiniliste uuringute ja ka turuletulekujärgsete aruannete põhjal

(tärn (*) osutab kõrvaltoimetele, mis on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve ajal). Allpool kasutatud esinemissgeduse terminoloogiale kehtivad järgmised määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Harv:

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom*(kehtib kõikide beetainterferooni sisaldavate ravimite

 

kohta; vt lõik 4.4), pantsütopeenia*

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

 

hüpertüreoidism

Immuunsüsteemi häired

 

Harv:

anafülaktilised reaktsioonid*

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage:

transaminaaside aktiivuse asümptoomne tõus

Sage:

transaminaaside aktiivsuse oluline tõus

Aeg-ajalt:

hepatiit, koos ikterusega või ilma*

Harv:

maksapuudulikkus* (vt lõik 4.4), autoimmuunne hepatiit*

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

depressioon, unetus

Harv:

suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu

Aeg-ajalt:

krambid*

Esinemissagedus teadmata:

ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

 

paresteesia, raskused kõndimisel, muskuloskeletaalne jäikus), mis

 

võivad jäljendada sclerosis multiplex’i ägenemist*

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

reetina vaskulaarsed häired (nt retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

 

reetina arteri või veeni sulgus)*

Vaskulaarsed häired

 

Aeg-ajalt:

trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

düspnoe*

Esinemissagedus teadmata:

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

 

ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne

 

hüpertensioon“)

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulopapulaarne lööve,

 

alopeetsia*

Aeg-ajalt:

urtikaaria*

Harv:

Quincke’i ödeem (angioödeem)*, multiformne erüteem*, multiformse

 

erüteemi sarnased nahareaktsioonid*, Stevensi-Johnsoni sündroom*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

müalgia, artralgia

Harv:

ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired

 

Harv:

nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid

Sage:

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik

Aeg-ajalt:

nekroos süstekohal, paksend süstekohal, abstsess süstekohal,

 

süstekoha infektsioonid*, suurenenud higistamine*

Harv:

tselluliit süstekohal*

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Piiratud ohutusandmed lubavad oletada, et lastel ja noorukitel (vanuses 2 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Klassi toimed

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega. Beeta-interferoonravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunsüsteemi stimuleerivad ained, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta-2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Subkutaansete annuste manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele indutseeris beeta-1a-interferoon bioloogilisi markereid (nt 2’, 5’-OAS aktiivsus, neopteriin ja beeta-2-mikroglobuliin). Subkutaanse üksikannuse manustamisele järgnev maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg oli neopteriini, beeta-2-mikroglobuliini ja 2’, 5’-OAS puhul 24…48 tundi, MX1 puhul 12 tundi ning OAS1 ja OAS2 geeniekspressiooni puhul 24 tundi. Sarnaseid tippkontsentratsioone täheldati enamiku markerite puhul pärast esimest ja kuuendat manustamiskorda.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Üksik sclerosis multiplex’i võimalusele viitav kliiniline episood

Rebif’i uurimiseks patsientidel, kellel esines üksik sclerosis multiplex’ist tingitud demüelinisatsiooni võimalusele viitav kliiniline episood, teostati üks kaheaastane kontrollitud kliiniline uuring. Uuringusse kaasatud patsientidel oli vähemalt kaks kliiniliselt mitteavalduvat kollet T2-režiimis MRI skaneeringul, mõõtmetega vähemalt 3 mm, millest vähemalt üks on ovoidne, periventrikulaarne või infratentoriaalne.Välistada tuli kõik haigused, mis võivad põhjendada patsiendil esinenud haigusnähte ja sümptomeid paremini kui sclerosis multiplex.

Patsiendid randomiseeriti topeltpimendamise meetodil Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, Rebif 44 mikrogrammi kord nädalas või platseebo rühma. Teise kliinilise, sclerosis multiplex’i kinnitava demüelinisatsiooni episoodi esinemisel hakati patsiendile avatud meetodil manustama soovituslikku annust Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, jättes algse randomiseerimise andmed pimendatuks. Nimetatud uuringust saadud Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas vs

platseebo efektiivsuse andmed on alljärgnevad:

Parameetrite

Ravi

 

 

 

 

Ravide võrdlus

 

statistilised andmed

 

 

 

Rebif 44 μg kkn vs platseebo

 

 

Platseebo

 

Rebif 44

Riski

Cox’i

Pikaaja-

 

(n=171)

 

μg kkn*

vähenda-

proportsionaals

line

 

 

 

(n=171)

mine

e riski mudel

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

[95% usaldus-

 

 

 

 

 

 

 

vahemik]

 

McDonald (2005) konversioon

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

 

 

 

 

Elulemuse hinnang

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS konversioon

 

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Elulemuse hinnang

37,5%

 

20,6%

 

Kombineeritud unikaalsete aktiivsete (CUA) kollete keskmised iga uuringus osaleja iga

skaneeringu kohta topeltpimendatud perioodi jooksul

 

 

Vähimad

 

 

 

 

 

 

 

ruutkesmised

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* kkn – kolm korda nädalas

Hetkel puudub suure riskiga patsientide määratlemiseks kindel definitsioon, kuigi konservatiivsem moodus on aktsepteerida vähemalt üheksat T2 hüperintensiivset kollet esialgsel skaneeringul, ja vähemalt üht uut T2 või üht uut Gd-kontrasteeruvat kollet järelkontrolli skaneeringul, mis tehakse vähemalt ühe kuu möödumisel esialgsest skaneeringust. Igal juhul tuleb ravi kaaluda ainult suure riskiga patsientidel.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex'iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 44 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 44 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 27%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif

22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui

platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex'iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Beeta-1a-interferooni intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni beeta-interferoonile.

Jaotumine

Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

Eritumine

Pärast tervetele vabatahtlikele manustatud subkutaanseid korduvannuseid tõusid peamised farmakokineetilised parameetrid (AUCtau ja Cmax) proportsionaalselt annuse tõstmisega

22 mikrogrammilt 44 mikrogrammile. Eeldatav ilmne poolväärtusaeg on 50…60 tundi, mis on kooskõlas korduvmanustamise järgselt täheldatud kumuleerumisega.

Biotransformatsioon

Beeta-1a-interferoon metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Arvestades aga teiste alfa- või beeta-interferoonide uuringute tulemustega, ei saa tõusnud abordiriski välistada. Beeta-1a-interferooni toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat

Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif'i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Rebif 44 mikrogrammi on saadaval 1, 3 või 12 süsteliga pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis süstlites. Süstelahust võib manustada ka selleks sobiva automaatsüstlaga.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall

London E14 9TP Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 8,8 mikrogrammi süstelahus süstlis

Rebif 22 mikrogrammi süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel (0,2 ml) sisaldab 8,8 mikrogrammi (2,4 MRÜ*) beeta-1a-interferooni**.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 1,0 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Üks süstel (0,5 ml) sisaldab 22 mikrogrammi (6 MRÜ*) beeta-1a-interferooni**.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 2,5 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud

üksiku demüelinisatsiooni episoodi korral, millega kaasneb äge põletikuline protsess, juhul kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsienti ohustab kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i väljakujunemine (vt lõik 5.1);

ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Annustamine

Rebif’i alustamispakend vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele. Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, on tahhüfülaksia väljaarendamise ja selle kaudu kõrvaltoimete vähendamise eesmärgil soovitatav alustada 8,8 mikrogrammise annuse manustamisega subkutaanse süstena ning seejärel järgmise nelja nädala jooksul annust suurendada kuni sihtannuseni, kasutades selleks alljärgnevat graafikut:

 

Soovitatav tiitrimine

Tiitrimine Rebif’i

 

(% lõplikust annusest)

annuseni 44 mikrogrammi

 

 

kolm korda nädalas (kkn)

1...2 nädal

20%

8,8 mikrogrammi kkn

3...4 nädal

50%

22 mikrogrammi kkn

5+ nädal

100%

44 mikrogrammi kkn

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski koguti laste retrospektiivse kohortuuringu raames Rebif’i ohutusandmeid laste (n=52) ja noorukite (n=255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aastat ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Rebif’i manustatakse subkutaanse süstena. Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptome, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

4.3

Vastunäidustused

 

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

 

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes

 

abiainete suhtes.

Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia

Beetainterferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi

alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) verefilmil. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, verefilme ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif- ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Rebif`i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex'iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal täielikult jälgida ning sellele vastavalt ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Krampidega seotud haigused

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Südamehaigus

Südamehaigustega (stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb beeta-1a-interferooni ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Beeta-1a- interferoon-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin- aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleks kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne

maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Sarnaselt teistele beetainterferooni preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust, sealhulgas ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Suurem osa raske maksakahjustuse juhtudest tekkis ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beetainterferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh koldeline segmentaalne glomeruloskleroos kollapsiga (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), väike glomeerulite abnormsus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy,

MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex'iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt.

Kilpnäärme funktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärme funktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud.

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 22 mikrogrammiga umbes 24% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a- interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRI parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif- ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega

seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebifi kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab 1,0 mg bensüülalkoholi 0,2 ml annuse kohta ja 2,5 mg bensüülalkoholi 0,5 ml annuse kohta.

Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele ja vastsündinutele. See võib tekitada toksilisi ja anafülaksiataolisi reaktsioone imikutel ja kuni 3-aastastel lastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiente, kes Rebif’i kasutades rasestuvad või plaanivad rasestuda, tuleb informeerida potentsiaalsetest ohtudest ning kaaluda tuleks ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Kõrge ägenemiste arvuga patsientidel tuleks enne ravi alustamist kaaluda raseduse korral Rebif-ravi lõpetamisele järgneva raske ägenemise riski suhet võimaliku suurenenud iseenesliku abordi riski suhtes.

Rasedus

Rebif’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt informatsiooni. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suureneda võib iseeneslike abortide risk. Seetõttu on ravi alustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Pole teada, kas Rebif eritub inimese rinnapiima. Kuna potentsiaalselt on olemas võimalus raskete kõrvaltoimete kujunemiseks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Rebif’iga.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus beeta-1a-interferooni kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Kõrvaltoimete loetelu

Toodud kõrvaltoimed on tuvastatud kliiniliste uuringute ja ka turuletulekujärgsete aruannete põhjal

(tärn (*) osutab kõrvaltoimetele, mis on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve ajal). Allpool kasutatud esinemissgeduse terminoloogiale kehtivad järgmised määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Harv:

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom*(kehtib kõikide beetainterferooni sisaldavate ravimite

 

kohta; vt lõik 4.4), pantsütopeenia*

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

 

hüpertüreoidism

Immuunsüsteemi häired

 

Harv:

anafülaktilised reaktsioonid*

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage:

transaminaaside aktiivuse asümptoomne tõus

Sage:

transaminaaside aktiivsuse oluline tõus

Aeg-ajalt:

hepatiit, koos ikterusega või ilma*

Harv:

maksapuudulikkus* (vt lõik 4.4), autoimmuunne hepatiit*

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

depressioon, unetus

Harv:

suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu

Aeg-ajalt:

krambid*

Esinemissagedus teadmata:

ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

 

paresteesia, raskused kõndimisel, muskuloskeletaalne jäikus), mis

 

võivad jäljendada sclerosis multiplex’i ägenemist*

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

reetina vaskulaarsed häired (nt retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

 

reetina arteri või veeni sulgus)*

Vaskulaarsed häired

 

Aeg-ajalt:

trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

düspnoe*

Esinemissagedus teadmata:

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

 

ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne

 

hüpertensioon“)

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulopapulaarne lööve,

 

alopeetsia*

Aeg-ajalt:

urtikaaria*

Harv:

Quincke’i ödeem (angioödeem)*, multiformne erüteem*, multiformse

 

erüteemi sarnased nahareaktsioonid*, Stevensi-Johnsoni sündroom*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

müalgia, artralgia

Harv:

ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired

 

Harv:

nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid

Sage:

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik

Aeg-ajalt:

nekroos süstekohal, paksend süstekohal, abstsess süstekohal,

 

süstekoha infektsioonid*, suurenenud higistamine*

Harv:

tselluliit süstekohal*

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Piiratud ohutusandmed lubavad oletada, et lastel ja noorukitel (vanuses 2 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Klassi toimed

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega. Beeta-interferoonravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist

beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunsüsteemi stimuleerivad ained, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta-2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Subkutaansete annuste manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele indutseeris beeta-1a-interferoon bioloogilisi markereid (nt 2’, 5’-OAS aktiivsus, neopteriin ja beeta-2-mikroglobuliin). Subkutaanse üksikannuse manustamisele järgnev maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg oli neopteriini, beeta-2-mikroglobuliini ja 2’, 5’-OAS puhul 24…48 tundi, MX1 puhul 12 tundi ning OAS1 ja OAS2 geeniekspressiooni puhul 24 tundi. Sarnaseid tippkontsentratsioone täheldati enamiku markerite puhul pärast esimest ja kuuendat manustamiskorda.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Üksik sclerosis multiplex’i võimalusele viitav kliiniline episood

Rebif’i uurimiseks patsientidel, kellel esines üksik sclerosis multiplex’ist tingitud demüelinisatsiooni võimalusele viitav kliiniline episood, teostati üks kaheaastane kontrollitud kliiniline uuring. Uuringusse kaasatud patsientidel oli vähemalt kaks kliiniliselt mitteavalduvat kollet T2-režiimis MRI skaneeringul, mõõtmetega vähemalt 3 mm, millest vähemalt üks on ovoidne, periventrikulaarne või infratentoriaalne.Välistada tuli kõik haigused, mis võivad põhjendada patsiendil esinenud haigusnähte ja sümptomeid paremini kui sclerosis multiplex.

Patsiendid randomiseeriti topeltpimendamise meetodil Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, Rebif 44 mikrogrammi kord nädalas või platseebo rühma. Teise kliinilise, sclerosis multiplex’i kinnitava demüelinisatsiooni episoodi esinemisel hakati patsiendile avatud meetodil manustama soovituslikku annust Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, jättes algse randomiseerimise

andmed pimendatuks. Nimetatud uuringust saadud Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas vs platseebo efektiivsuse andmed on alljärgnevad:

Parameetrite

Ravi

 

 

 

 

Ravide võrdlus

 

statistilised andmed

 

 

 

Rebif 44 μg kkn vs platseebo

 

 

Platseebo

 

Rebif 44

Riski

Cox’i

Pikaaja-

 

(n=171)

 

μg kkn*

vähenda-

proportsionaals

line

 

 

 

(n=171)

mine

e riski mudel

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

[95% usaldus-

 

 

 

 

 

 

 

vahemik]

 

McDonald (2005) konversioon

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

 

 

 

 

Elulemuse hinnang

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS konversioon

 

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Elulemuse hinnang

37,5%

 

20,6%

 

Kombineeritud unikaalsete aktiivsete (CUA) kollete keskmised iga uuringus osaleja iga

skaneeringu kohta topeltpimendatud perioodi jooksul

 

 

Vähimad

 

 

 

 

 

 

 

ruutkesmised

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* kkn – kolm korda nädalas

Hetkel puudub suure riskiga patsientide määratlemiseks kindel definitsioon, kuigi konservatiivsem moodus on aktsepteerida vähemalt üheksat T2 hüperintensiivset kollet esialgsel skaneeringul, ja vähemalt üht uut T2 või üht uut Gd-kontrasteeruvat kollet järelkontrolli skaneeringul, mis tehakse vähemalt ühe kuu möödumisel esialgsest skaneeringust. Igal juhul tuleb ravi kaaluda ainult suure riskiga patsientidel.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex'iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 22 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 22 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 30%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif

22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui

platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex'iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Beeta-1a-interferooni intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni beeta-interferoonile.

Jaotumine

Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

Eritumine

Pärast tervetele vabatahtlikele manustatud subkutaanseid korduvannuseid tõusid peamised farmakokineetilised parameetrid (AUCtau ja Cmax) proportsionaalselt annuse tõstmisega

22 mikrogrammilt 44 mikrogrammile. Eeldatav ilmne poolväärtusaeg on 50…60 tundi, mis on kooskõlas korduvmanustamise järgselt täheldatud kumuleerumisega.

Biotransformatsioon

Beeta-1a-interferoon metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Arvestades aga teiste alfa- või beeta-interferoonide uuringute tulemustega, ei saa tõusnud abordiriski välistada. Beeta-1a-interferooni toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat

Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif'i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Rebif-ravi alustavatele patsientidele on Rebif 8,8 mikrogrammi ja Rebif 22 mikrogrammi saadaval alustuspakendis. Pakend sisaldab 6 Rebif 8,8 mikrogrammi süstelahuse üksikannust (0,2 ml) 1 ml

I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstlis ja 6 Rebif 22 mikrogrammi süstelahuse üksikannust (0,5 ml) 1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstlis.

See pakend vastab patsiendi esimese ravikuu individuaalsetele vajadustele.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis süstlites. Süstelahust võib manustada ka selleks sobiva automaatsüstlaga.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall

London E14 9TP Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 22 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus kolbampullis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks eeltäidetud kolbampull sisaldab 66 mikrogrammi (18 MRÜ*) beeta-1a-interferooni ** 1,5 ml lahuses, mis vastab 44 mikrogrammi/ml-s.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 7,5 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus kolbampullis.

Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,7 kuni 4,1 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Annustamine

Rebif’i soovitatakse manustada 44 mikrogrammi kolm korda nädalas subkutaanse süstena. Väiksem annus 22 mikrogrammi, mida manustatakse samuti subkutaansete süstetena kolm korda nädalas, on soovitatav neile patsientidele, kes raviarsti hinnangul suuremaid annuseid ei talu.

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, tuleb annust järg-järgult suurendada, et võimaldada tahhüfülaksia väljaarenemist ja selle kaudu kõrvaltoimete vähenemist. Rebif’i alustamispakend vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski koguti laste retrospektiivse kohortuuringu raames Rebif’i ohutusandmeid laste (n=52) ja noorukite (n=255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aastat ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles

vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Rebif’i subkutaanne süstelahus kolbampullis on ette nähtud mitmekordseks (mitmeannuseliseks) kasutamiseks koos elektroonilise süsteseadmega RebiSmart või manuaalse pen-injektorseadmega RebiSlide pärast patsiendile ja/või hooldajale piisavate sellekohaste juhiste andmist. Arst peab otsustama koos patsiendiga, milline seade on kasutamiseks kõige kohasem. Halva nägemisvõimega patsiendid ei tohi kasutada RebiSlide’i, v.a juhul, kui neid aitab keegi, kellel on hea silmanägemine.

Manustamisel tuleb järgida ravimi infolehes ja RebiSmarti või RebiSlide’i vastavates kasutusjuhendites (Kasutusjuhend) olevaid juhiseid.

Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptome, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

4.3

Vastunäidustused

 

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

 

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes

 

abiainete suhtes.

Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia

Beetainterferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) verefilmil. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, verefilme ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif- ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Rebif`i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex'iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal täielikult jälgida ning sellele vastavalt

ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Krampidega seotud haigused

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Südamehaigus

Südamehaigustega (stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb beeta-1a-interferooni ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Beeta-1a- interferoon-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin- aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleks kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Sarnaselt teistele beetainterferooni preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust, sealhulgas ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Suurem osa raske maksakahjustuse juhtudest tekkis ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beetainterferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh koldeline segmentaalne glomeruloskleroos kollapsiga (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), väike glomeerulite abnormsus (minimal

change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy,

MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex'iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt.

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärmefunktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud.

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 22 mikrogrammiga umbes 24% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a- interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRI parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif- ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebifi kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi 0,5 ml annuse kohta.

Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele ja vastsündinutele. See võib tekitada toksilisi ja anafülaksiataolisi reaktsioone imikutel ja kuni 3-aastastel lastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiente, kes Rebif’i kasutades rasestuvad või plaanivad rasestuda, tuleb informeerida potentsiaalsetest ohtudest ning kaaluda tuleks ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Kõrge ägenemiste arvuga patsientidel tuleks enne ravi alustamist kaaluda raseduse korral Rebif-ravi lõpetamisele järgneva raske ägenemise riski suhet võimaliku suurenenud iseenesliku abordi riski suhtes.

Rasedus

Rebif’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt informatsiooni. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suureneda võib iseeneslike abortide risk. Seetõttu on ravi alustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Pole teada, kas Rebif eritub inimese rinnapiima. Kuna potentsiaalselt on olemas võimalus raskete kõrvaltoimete kujunemiseks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Rebif’iga.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus beeta-1a-interferooni kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb

vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Kõrvaltoimete loetelu

Toodud kõrvaltoimed on tuvastatud kliiniliste uuringute ja ka turuletulekujärgsete aruannete põhjal

(tärn (*) osutab kõrvaltoimetele, mis on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve ajal). Allpool kasutatud esinemissgeduse terminoloogiale kehtivad järgmised määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Harv:

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom*(kehtib kõikide beetainterferooni sisaldavate ravimite

 

kohta; vt lõik 4.4), pantsütopeenia*

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

 

hüpertüreoidism

Immuunsüsteemi häired

 

Harv:

anafülaktilised reaktsioonid*

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage:

transaminaaside aktiivuse asümptoomne tõus

Sage:

transaminaaside aktiivsuse oluline tõus

Aeg-ajalt:

hepatiit, koos ikterusega või ilma*

Harv:

maksapuudulikkus* (vt lõik 4.4), autoimmuunne hepatiit*

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

depressioon, unetus

Harv:

suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu

Aeg-ajalt:

krambid*

Esinemissagedus teadmata:

ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

 

paresteesia, raskused kõndimisel, muskuloskeletaalne jäikus), mis

 

võivad jäljendada sclerosis multiplex’i ägenemist*

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

reetina vaskulaarsed häired (nt retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

 

reetina arteri või veeni sulgus)*

Vaskulaarsed häired

 

Aeg-ajalt:

trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

düspnoe*

Esinemissagedus teadmata:

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

 

ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne

 

hüpertensioon“)

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulopapulaarne lööve,

 

alopeetsia*

Aeg-ajalt:

urtikaaria*

Harv:

Quincke’i ödeem (angioödeem)*, multiformne erüteem*, multiformse

 

erüteemi sarnased nahareaktsioonid*, Stevensi-Johnsoni sündroom*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

müalgia, artralgia

Harv:

ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired

 

Harv:

nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid

Sage:

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik

Aeg-ajalt:

nekroos süstekohal, paksend süstekohal, abstsess süstekohal,

 

süstekoha infektsioonid*, suurenenud higistamine*

Harv:

tselluliit süstekohal*

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Piiratud ohutusandmed lubavad oletada, et lastel ja noorukitel (vanuses 2 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Klassi toimed

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega. Beeta-interferoonravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunsüsteemi stimuleerivad ained, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta-2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Subkutaansete annuste manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele indutseeris beeta-1a-interferoon bioloogilisi markereid (nt 2’, 5’-OAS aktiivsus, neopteriin ja beeta-2-mikroglobuliin). Subkutaanse üksikannuse manustamisele järgnev maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg oli neopteriini, beeta-2-mikroglobuliini ja 2’, 5’-OAS puhul 24…48 tundi, MX1 puhul 12 tundi ning OAS1 ja OAS2 geeniekspressiooni puhul 24 tundi. Sarnaseid tippkontsentratsioone täheldati enamiku markerite puhul pärast esimest ja kuuendat manustamiskorda.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex'iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 22 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 22 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 30%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif

22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui

platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex'iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Beeta-1a-interferooni intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni beeta-interferoonile.

Jaotumine

Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

Eritumine

Pärast tervetele vabatahtlikele manustatud subkutaanseid korduvannuseid tõusid peamised farmakokineetilised parameetrid (AUCtau ja Cmax) proportsionaalselt annuse tõstmisega

22 mikrogrammilt 44 mikrogrammile. Eeldatav ilmne poolväärtusaeg on 50…60 tundi, mis on kooskõlas korduvmanustamise järgselt täheldatud kumuleerumisega.

Biotransformatsioon

Beeta-1a-interferoon metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Arvestades aga teiste alfa- või beeta-interferoonide uuringute tulemustega, ei saa tõusnud abordiriski välistada. Beeta-1a-interferooni toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat

Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Pärast esimest süsti kasutage ära 28 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida kolbampull originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Rebif’i eeltäidetud kolbampulli sisaldavat seadet (RebiSmart või RebiSlide) tuleb hoida seadme säilituskarbis külmkapis (2 ºC...8 ºC).

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif'i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist, (kummist) punnkorgi ning (alumiiniumist ja halobutüülkummist) gofreeritud korgiga kolbampullid, mis sisaldavad 1,5 ml süstelahust.

Pakendis on 4 või 12 kolbampulli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Eeltäidetud kolbampullis olev süstelahus on valmis kasutamiseks elektroonilise süsteseadmega RebiSmart või manuaalse pen-injektorseadmega RebiSlide. Teavet kolbampulliga seadme säilitamise kohta vt lõigust 6.4. Kõik süsteseadmed ei pruugi olla müügil.

Mitmekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall

London E14 9TP Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 44 mikrogrammi/0,5 ml süstelahus kolbampullis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks eeltäidetud kolbampull sisaldab 132 mikrogrammi (36 MRÜ*) beeta-1a-interferooni** 1,5 ml lahuses, mis vastab 88 mikrogrammi/ml-s.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 7,5 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus kolbampullis.

Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,7 kuni 4,1 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud

üksiku demüelinisatsiooni episoodi korral, millega kaasneb äge põletikuline protsess, juhul kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsienti ohustab kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i väljakujunemine (vt lõik 5.1);

ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Patsientidele, kes alustavad ravi Rebif’iga, on Rebif 8,8 mikrogrammi ja Rebif 22 mikrogrammi saadaval pakendis, mis vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

Annustamine

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, on tahhüfülaksia väljaarendamise ja selle kaudu kõrvaltoimete vähendamise eesmärgil soovitatav alustada 8,8 mikrogrammise annuse manustamisega subkutaanse süstena ning seejärel järgmise nelja nädala jooksul annust suurendada kuni sihtannuseni, kasutades selleks alljärgnevat graafikut:

 

Soovitatav tiitrimine

Tiitrimine Rebif’i

 

(% lõplikust annusest)

annuseni 44 mikrogrammi

 

 

kolm korda nädalas (kkn)

1...2 nädal

20%

8,8 mikrogrammi kkn

3...4 nädal

50%

22 mikrogrammi kkn

5+ nädal

100%

44 mikrogrammi kkn

Esimene demüelinisatsiooni episood

Esimese demüelinisatsiooni episoodiga patsientidele manustatakse 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas subkutaanse süstena.

Ägenemistega sclerosis multiplex

Rebif’i soovitatakse manustada 44 mikrogrammi kolm korda nädalas subkutaanse süstena. Väiksem annus 22 mikrogrammi, mida manustatakse samuti subkutaansete süstetena kolm korda nädalas, on soovitatav neile patsientidele, kes raviarsti hinnangul suuremaid annuseid ei talu.

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski koguti laste retrospektiivse kohortuuringu raames Rebif’i ohutusandmeid laste (n=52) ja noorukite (n=255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aastat ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Rebif’i subkutaanne süstelahus kolbampullis on ette nähtud mitmekordseks (mitmeannuseliseks) kasutamiseks koos elektroonilise süsteseadmega RebiSmart või manuaalse pen-injektorseadmega RebiSlide pärast patsiendile ja/või hooldajale piisavate sellekohaste juhiste andmist. Arst peab otsustama koos patsiendiga, milline seade on kasutamiseks kõige kohasem. Halva nägemisvõimega patsiendid ei tohi kasutada RebiSlide’i, v.a juhul, kui neid aitab keegi, kellel on hea silmanägemine.

Manustamisel tuleb järgida ravimi infolehes ja RebiSmarti või RebiSlide’i vastavates kasutusjuhendites (Kasutusjuhend) olevaid juhiseid.

Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptome, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

4.3

Vastunäidustused

 

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

 

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes

 

abiainete suhtes.

Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia

Beetainterferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) verefilmil. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, verefilme ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif- ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Rebif`i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex'iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal täielikult jälgida ning sellele vastavalt ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Krampidega seotud haigused

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Südamehaigus

Südamehaigustega (stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb beeta-1a-interferooni ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Beeta-1a- interferoon-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin-

aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleks kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Sarnaselt teistele beetainterferooni preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust, sealhulgas ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Suurem osa raske maksakahjustuse juhtudest tekkis ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beetainterferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh koldeline segmentaalne glomeruloskleroos kollapsiga (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), väike glomeerulite abnormsus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy,

MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Nende üldine esinemissagedus on Rebif 44’ga veidi kõrgem kui Rebif 22 mikrogrammiga. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex'iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt. Rebif

44 mikrogrammiga ravi alustamisel peaks analüüse tegema sagedamini.

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärmefunktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud.

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 44 mikrogrammiga umbes 13…14% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a-interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRI parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif-ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebifi kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi 0,5 ml annuse kohta.

Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele ja vastsündinutele. See võib tekitada toksilisi ja anafülaksiataolisi reaktsioone imikutel ja kuni 3-aastastel lastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiente, kes Rebif’i kasutades rasestuvad või plaanivad rasestuda, tuleb informeerida potentsiaalsetest ohtudest ning kaaluda tuleks ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Kõrge ägenemiste arvuga patsientidel tuleks enne ravi alustamist kaaluda raseduse korral Rebif-ravi lõpetamisele järgneva raske ägenemise riski suhet võimaliku suurenenud iseenesliku abordi riski suhtes.

Rasedus

Rebif’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt informatsiooni. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suureneda võib iseeneslike abortide risk. Seetõttu on ravi alustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Pole teada, kas Rebif eritub inimese rinnapiima. Kuna potentsiaalselt on olemas võimalus raskete kõrvaltoimete kujunemiseks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Rebif’iga.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus beeta-1a-interferooni kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Kõrvaltoimete loetelu

Toodud kõrvaltoimed on tuvastatud kliiniliste uuringute ja ka turuletulekujärgsete aruannete põhjal

(tärn (*) osutab kõrvaltoimetele, mis on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve ajal). Allpool kasutatud esinemissgeduse terminoloogiale kehtivad järgmised määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Harv:

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom*(kehtib kõikide beetainterferooni sisaldavate ravimite

 

kohta; vt lõik 4.4), pantsütopeenia*

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

 

hüpertüreoidism

Immuunsüsteemi häired

 

Harv:

anafülaktilised reaktsioonid*

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage:

transaminaaside aktiivuse asümptoomne tõus

Sage:

transaminaaside aktiivsuse oluline tõus

Aeg-ajalt:

hepatiit, koos ikterusega või ilma*

Harv:

maksapuudulikkus* (vt lõik 4.4), autoimmuunne hepatiit*

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

depressioon, unetus

Harv:

suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu

Aeg-ajalt:

krambid*

Esinemissagedus teadmata:

ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

 

paresteesia, raskused kõndimisel, muskuloskeletaalne jäikus), mis

 

võivad jäljendada sclerosis multiplex’i ägenemist*

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

reetina vaskulaarsed häired (nt retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

 

reetina arteri või veeni sulgus)*

Vaskulaarsed häired

 

Aeg-ajalt:

trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

düspnoe*

Esinemissagedus teadmata:

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

 

ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne

 

hüpertensioon“)

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulopapulaarne lööve,

 

alopeetsia*

Aeg-ajalt:

urtikaaria*

Harv:

Quincke’i ödeem (angioödeem)*, multiformne erüteem*, multiformse

 

erüteemi sarnased nahareaktsioonid*, Stevensi-Johnsoni sündroom*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

müalgia, artralgia

Harv:

ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired

 

Harv:

nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid

Sage:

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik

Aeg-ajalt:

nekroos süstekohal, paksend süstekohal, abstsess süstekohal,

 

süstekoha infektsioonid*, suurenenud higistamine*

Harv:

tselluliit süstekohal*

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Piiratud ohutusandmed lubavad oletada, et lastel ja noorukitel (vanuses 2 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Klassi toimed

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega. Beeta-interferoonravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunsüsteemi stimuleerivad ained, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta-2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Subkutaansete annuste manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele indutseeris beeta-1a-interferoon bioloogilisi markereid (nt 2’, 5’-OAS aktiivsus, neopteriin ja beeta-2-mikroglobuliin). Subkutaanse üksikannuse manustamisele järgnev maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg oli neopteriini, beeta-2-mikroglobuliini ja 2’, 5’-OAS puhul 24…48 tundi, MX1 puhul 12 tundi ning OAS1 ja OAS2 geeniekspressiooni puhul 24 tundi. Sarnaseid tippkontsentratsioone täheldati enamiku markerite puhul pärast esimest ja kuuendat manustamiskorda.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Üksik sclerosis multiplex’i võimalusele viitav kliiniline episood

Rebif’i uurimiseks patsientidel, kellel esines üksik sclerosis multiplex’ist tingitud demüelinisatsiooni võimalusele viitav kliiniline episood, teostati üks kaheaastane kontrollitud kliiniline uuring. Uuringusse kaasatud patsientidel oli vähemalt kaks kliiniliselt mitteavalduvat kollet T2-režiimis MRI skaneeringul, mõõtmetega vähemalt 3 mm, millest vähemalt üks on ovoidne, periventrikulaarne või infratentoriaalne. Välistada tuli kõik haigused, mis võivad põhjendada patsiendil esinenud haigusnähte ja sümptomeid paremini kui sclerosis multiplex.

Patsiendid randomiseeriti topeltpimendamise meetodil Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, Rebif 44 mikrogrammi kord nädalas või platseebo rühma. Teise kliinilise, sclerosis multiplex’i kinnitava demüelinisatsiooni episoodi esinemisel hakati patsiendile avatud meetodil manustama soovituslikku annust Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, jättes algse randomiseerimise andmed pimendatuks.

Nimetatud uuringust saadud Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas vs platseebo efektiivsuse andmed on alljärgnevad:

Parameetrite

Ravi

 

 

 

 

Ravide võrdlus

 

statistilised andmed

 

 

 

Rebif 44 μg kkn vs platseebo

 

 

Platseebo

 

Rebif 44

Riski

Cox’i

Pikaaja-

 

(n=171)

 

μg kkn*

vähenda-

proportsionaals

line

 

 

 

(n=171)

mine

e riski mudel

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

[95% usaldus-

 

 

 

 

 

 

 

vahemik]

 

McDonald (2005) konversioon

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

 

 

 

 

Elulemuse hinnang

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS konversioon

 

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Elulemuse hinnang

37,5%

 

20,6%

 

Kombineeritud unikaalsete aktiivsete (CUA) kollete keskmised iga uuringus osaleja iga

skaneeringu kohta topeltpimendatud perioodi jooksul

 

 

Vähimad

 

 

 

 

 

 

 

ruutkesmised

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* kkn – kolm korda nädalas

Hetkel puudub suure riskiga patsientide määratlemiseks kindel definitsioon, kuigi konservatiivsem moodus on aktsepteerida vähemalt üheksat T2 hüperintensiivset kollet esialgsel skaneeringul, ja vähemalt üht uut T2 või üht uut Gd-kontrasteeruvat kollet järelkontrolli skaneeringul, mis tehakse vähemalt ühe kuu möödumisel esialgsest skaneeringust. Igal juhul tuleb ravi kaaluda ainult suure riskiga patsientidel.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex'iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 44 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 44 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 27%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif

22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui

platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex'iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Beeta-1a-interferooni intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni beeta-interferoonile.

Jaotumine

Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

Eritumine

Pärast tervetele vabatahtlikele manustatud subkutaanseid korduvannuseid tõusid peamised farmakokineetilised parameetrid (AUCtau ja Cmax) proportsionaalselt annuse tõstmisega

22 mikrogrammilt 44 mikrogrammile. Eeldatav ilmne poolväärtusaeg on 50…60 tundi, mis on kooskõlas korduvmanustamise järgselt täheldatud kumuleerumisega.

Biotransformatsioon

Beeta-1a-interferoon metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Arvestades aga teiste alfa- või beeta-interferoonide uuringute tulemustega, ei saa tõusnud abordiriski välistada. Beeta-1a-interferooni toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat

Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Pärast esimest süsti kasutage ära 28 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida kolbampull originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Rebif’i eeltäidetud kolbampulli sisaldavat seadet (RebiSmart või RebiSlide) tuleb hoida seadme säilituskarbis külmkapis (2 ºC...8 ºC).

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif'i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist, (kummist) punnkorgi ning (alumiiniumist ja halobutüülkummist) gofreeritud korgiga kolbampullid, mis sisaldavad 1,5 ml süstelahust.

Pakendis on 4 või 12 kolbampulli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Eeltäidetud kolbampullis olev süstelahus on valmis kasutamiseks elektroonilise süsteseadmega RebiSmart või manuaalse pen-injektorseadmega RebiSlide. Teavet kolbampulliga seadme säilitamise kohta vt lõigust 6.4. Kõik süsteseadmed ei pruugi olla müügil.

Mitmekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall

London E14 9TP Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 8,8 mikrogrammi/0,1 ml süstelahus kolbampullis

Rebif 22 mikrogrammi/0,25 ml süstelahus kolbampullis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks eeltäidetud kolbampull sisaldab 132 mikrogrammi (36 MRÜ*) beeta-1a-interferooni** 1,5 ml lahuses, mis vastab 88 mikrogrammi/ml-s.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 7,5 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus kolbampullis.

Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,7 kuni 4,1 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud

üksiku demüelinisatsiooni episoodi korral, millega kaasneb äge põletikuline protsess, juhul kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsienti ohustab kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i väljakujunemine (vt lõik 5.1);

ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Annustamine

Rebif’i alustamispakend vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele. Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, on tahhüfülaksia väljaarendamise ja selle kaudu kõrvaltoimete vähendamise eesmärgil soovitatav alustada 8,8 mikrogrammise annuse manustamisega subkutaanse süstena ning seejärel järgmise nelja nädala jooksul annust suurendada kuni sihtannuseni, kasutades selleks alljärgnevat graafikut:

 

Soovitatav tiitrimine

Tiitrimine Rebif’i

 

(% lõplikust annusest)

annuseni 44 mikrogrammi

 

 

kolm korda nädalas (kkn)

1...2 nädal

20%

8,8 mikrogrammi kkn

3...4 nädal

50%

22 mikrogrammi kkn

5+ nädal

100%

44 mikrogrammi kkn

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski koguti laste retrospektiivse kohortuuringu raames Rebif’i ohutusandmeid laste (n=52) ja noorukite (n=255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aastat ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Rebif’i subkutaanne süstelahus kolbampullis on ette nähtud mitmekordseks (mitmeannuseliseks) kasutamiseks koos elektroonilise süsteseadmega RebiSmart või manuaalse pen-injektorseadmega RebiSlide pärast patsiendile ja/või hooldajale piisavate sellekohaste juhiste andmist. Arst peab otsustama koos patsiendiga, milline seade on kasutamiseks kõige kohasem. Halva nägemisvõimega patsiendid ei tohi kasutada RebiSlide’i, v.a juhul, kui neid aitab keegi, kellel on hea silmanägemine.

Manustamisel tuleb järgida ravimi infolehes ja RebiSmarti või RebiSlide’i vastavates kasutusjuhendites (Kasutusjuhend) olevaid juhiseid.

Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptome, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

4.3

Vastunäidustused

 

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

 

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes

 

abiainete suhtes.

Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia

Beetainterferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) verefilmil. Seega on soovitatav trombootilise

mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, verefilme ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif- ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Rebif`i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex'iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal täielikult jälgida ning sellele vastavalt ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Krampidega seotud haigused

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Südamehaigus

Südamehaigustega (stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb beeta-1a-interferooni ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Beeta-1a- interferoon-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin- aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleks kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Sarnaselt teistele beetainterferooni preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust, sealhulgas ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Suurem osa raske maksakahjustuse juhtudest tekkis ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beetainterferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh koldeline segmentaalne glomeruloskleroos kollapsiga (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), väike glomeerulite abnormsus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy,

MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex'iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt.

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärmefunktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud.

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 22 mikrogrammiga umbes 24% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a- interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRI parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif- ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebifi kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab 0,5 mg bensüülalkoholi 0,1 ml annuse kohta ja 1,25 mg bensüülalkoholi 0,25 ml annuse kohta.

Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele ja vastsündinutele. See võib tekitada toksilisi ja anafülaksiataolisi reaktsioone imikutel ja kuni 3-aastastel lastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiente, kes Rebif’i kasutades rasestuvad või plaanivad rasestuda, tuleb informeerida potentsiaalsetest ohtudest ning kaaluda tuleks ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Kõrge ägenemiste arvuga patsientidel tuleks enne ravi alustamist kaaluda raseduse korral Rebif-ravi lõpetamisele järgneva raske ägenemise riski suhet võimaliku suurenenud iseenesliku abordi riski suhtes.

Rasedus

Rebif’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt informatsiooni. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suureneda võib iseeneslike abortide risk. Seetõttu on ravi alustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Pole teada, kas Rebif eritub inimese rinnapiima. Kuna potentsiaalselt on olemas võimalus raskete kõrvaltoimete kujunemiseks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Rebif’iga.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus beeta-1a-interferooni kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Kõrvaltoimete loetelu

Toodud kõrvaltoimed on tuvastatud kliiniliste uuringute ja ka turuletulekujärgsete aruannete põhjal

(tärn (*) osutab kõrvaltoimetele, mis on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve ajal). Allpool kasutatud esinemissgeduse terminoloogiale kehtivad järgmised määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Harv:

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom*(kehtib kõikide beetainterferooni sisaldavate ravimite

 

kohta; vt lõik 4.4), pantsütopeenia*

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

 

hüpertüreoidism

Immuunsüsteemi häired

 

Harv:

anafülaktilised reaktsioonid*

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage:

transaminaaside aktiivuse asümptoomne tõus

Sage:

transaminaaside aktiivsuse oluline tõus

Aeg-ajalt:

hepatiit, koos ikterusega või ilma*

Harv:

maksapuudulikkus* (vt lõik 4.4), autoimmuunne hepatiit*

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

depressioon, unetus

Harv:

suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu

Aeg-ajalt:

krambid*

Esinemissagedus teadmata:

ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

 

paresteesia, raskused kõndimisel, muskuloskeletaalne jäikus), mis

 

võivad jäljendada sclerosis multiplex’i ägenemist*

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

reetina vaskulaarsed häired (nt retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

 

reetina arteri või veeni sulgus)*

Vaskulaarsed häired

 

Aeg-ajalt:

trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

düspnoe*

Esinemissagedus teadmata:

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

 

ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne

 

hüpertensioon“)

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulopapulaarne lööve,

 

alopeetsia*

Aeg-ajalt:

urtikaaria*

Harv:

Quincke’i ödeem (angioödeem)*, multiformne erüteem*, multiformse

 

erüteemi sarnased nahareaktsioonid*, Stevensi-Johnsoni sündroom*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

müalgia, artralgia

Harv:

ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired

 

Harv:

nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid

Sage:

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik

Aeg-ajalt:

nekroos süstekohal, paksend süstekohal, abstsess süstekohal,

 

süstekoha infektsioonid*, suurenenud higistamine*

Harv:

tselluliit süstekohal*

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Piiratud ohutusandmed lubavad oletada, et lastel ja noorukitel (vanuses 2 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Klassi toimed

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega. Beeta-interferoonravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunsüsteemi stimuleerivad ained, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta-2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Subkutaansete annuste manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele indutseeris beeta-1a-interferoon bioloogilisi markereid (nt 2’, 5’-OAS aktiivsus, neopteriin ja beeta-2-mikroglobuliin). Subkutaanse üksikannuse manustamisele järgnev maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg oli neopteriini, beeta-2-mikroglobuliini ja 2’, 5’-OAS puhul 24…48 tundi, MX1 puhul 12 tundi ning OAS1 ja OAS2 geeniekspressiooni puhul 24 tundi. Sarnaseid tippkontsentratsioone täheldati enamiku markerite puhul pärast esimest ja kuuendat manustamiskorda.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Üksik sclerosis multiplex’i võimalusele viitav kliiniline episood

Rebif’i uurimiseks patsientidel, kellel esines üksik sclerosis multiplex’ist tingitud demüelinisatsiooni võimalusele viitav kliiniline episood, teostati üks kaheaastane kontrollitud kliiniline uuring. Uuringusse kaasatud patsientidel oli vähemalt kaks kliiniliselt mitteavalduvat kollet T2-režiimis MRI skaneeringul, mõõtmetega vähemalt 3 mm, millest vähemalt üks on ovoidne, periventrikulaarne või infratentoriaalne. Välistada tuli kõik haigused, mis võivad põhjendada patsiendil esinenud haigusnähte ja sümptomeid paremini kui sclerosis multiplex.

Patsiendid randomiseeriti topeltpimendamise meetodil Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, Rebif 44 mikrogrammi kord nädalas või platseebo rühma. Teise kliinilise, sclerosis multiplex’i kinnitava demüelinisatsiooni episoodi esinemisel hakati patsiendile avatud meetodil manustama soovituslikku annust Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, jättes algse randomiseerimise andmed pimendatuks.

Nimetatud uuringust saadud Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas vs platseebo efektiivsuse andmed on alljärgnevad:

Parameetrite

Ravi

 

 

 

 

Ravide võrdlus

 

statistilised andmed

 

 

 

Rebif 44 μg kkn vs platseebo

 

 

Platseebo

 

Rebif 44

Riski

Cox’i

Pikaaja-

 

(n=171)

 

μg kkn*

vähenda-

proportsionaals

line

 

 

 

(n=171)

mine

e riski mudel

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

[95% usaldus-

 

 

 

 

 

 

 

vahemik]

 

McDonald (2005) konversioon

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

 

 

 

 

Elulemuse hinnang

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS konversioon

 

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Elulemuse hinnang

37,5%

 

20,6%

 

Kombineeritud unikaalsete aktiivsete (CUA) kollete keskmised iga uuringus osaleja iga

skaneeringu kohta topeltpimendatud perioodi jooksul

 

 

Vähimad

 

 

 

 

 

 

 

ruutkesmised

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* kkn – kolm korda nädalas

Hetkel puudub suure riskiga patsientide määratlemiseks kindel definitsioon, kuigi konservatiivsem moodus on aktsepteerida vähemalt üheksat T2 hüperintensiivset kollet esialgsel skaneeringul, ja vähemalt üht uut T2 või üht uut Gd-kontrasteeruvat kollet järelkontrolli skaneeringul, mis tehakse vähemalt ühe kuu möödumisel esialgsest skaneeringust. Igal juhul tuleb ravi kaaluda ainult suure riskiga patsientidel.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex'iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 22 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 22 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 30%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif

22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui

platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex'iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Beeta-1a-interferooni intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni beeta-interferoonile.

Jaotumine

Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

Eritumine

Pärast tervetele vabatahtlikele manustatud subkutaanseid korduvannuseid tõusid peamised farmakokineetilised parameetrid (AUCtau ja Cmax) proportsionaalselt annuse tõstmisega

22 mikrogrammilt 44 mikrogrammile. Eeldatav ilmne poolväärtusaeg on 50…60 tundi, mis on kooskõlas korduvmanustamise järgselt täheldatud kumuleerumisega.

Biotransformatsioon

Beeta-1a-interferoon metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Arvestades aga teiste alfa- või beeta-interferoonide uuringute tulemustega, ei saa tõusnud abordiriski välistada. Beeta-1a-interferooni toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat

Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Pärast esimest süsti kasutage ära 28 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida kolbampull originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Rebif’i eeltäidetud kolbampulli sisaldavat seadet (RebiSmart või RebiSlide) tuleb hoida seadme säilituskarbis külmkapis (2 ºC...8 ºC).

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif'i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist, (kummist) punnkorgi ning (alumiiniumist ja halobutüülkummist) gofreeritud korgiga kolbampullid, mis sisaldavad 1,5 ml süstelahust.

Pakendis on 2 kolbampulli.

See pakend vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Eeltäidetud kolbampullis olev süstelahus on valmis kasutamiseks elektroonilise süsteseadmega RebiSmart või manuaalse pen-injektorseadmega RebiSlide. Teavet kolbampulliga seadme säilitamise kohta vt lõigust 6.4. Kõik süsteseadmed ei pruugi olla müügil.

Mitmekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall

London E14 9TP Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 22 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab 22 mikrogrammi (6 MRÜ*) beeta-1a-interferooni** 0,5 ml lahuses.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 2,5 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis.

Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Rebif on saadaval kolmes tugevuses: 8,8 mikrogrammi, 22 mikrogrammi ja 44 mikrogrammi. Patsientidele, kes alustavad ravi Rebif’iga, on Rebif 8,8 mikrogrammi ja Rebif 22 mikrogrammi saadaval pakendis, mis vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

Annustamine

Rebif’i soovitatakse manustada 44 mikrogrammi kolm korda nädalas subkutaanse süstena. Väiksem annus 22 mikrogrammi, mida manustatakse samuti subkutaansete süstetena kolm korda nädalas, on soovitatav neile patsientidele, kes raviarsti hinnangul suuremaid annuseid ei talu.

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, tuleb annust järg-järgult suurendada, et võimaldada tahhüfülaksia väljaarenemist ja selle kaudu kõrvaltoimete vähenemist. Rebif’i alustamispakend vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski koguti laste retrospektiivse kohortuuringu raames Rebif’i ohutusandmeid laste (n=52) ja noorukite (n=255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi

Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aastat ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

RebiDose on kasutamiseks valmis pen-süstel subkutaanseks süstimiseks.

See on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks ja tohib kasutada ainult pärast patsiendile ja/või hooldajale piisavate sellekohaste juhiste andmist.

Rebif’i manustamiseks RebiDose’iga tuleb järgida pakendi infolehes olevaid juhiseid.

Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptome, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

4.3

Vastunäidustused

 

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

 

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes

 

abiainete suhtes.

Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia

Beetainterferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) verefilmil. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, verefilme ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif- ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Rebif`i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex'iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal täielikult jälgida ning sellele vastavalt

ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Krampidega seotud haigused

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Südamehaigus

Südamehaigustega (stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb beeta-1a-interferooni ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Beeta-1a- interferoon-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin- aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleks kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Sarnaselt teistele beetainterferooni preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust, sealhulgas ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Suurem osa raske maksakahjustuse juhtudest tekkis ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beetainterferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh koldeline segmentaalne glomeruloskleroos kollapsiga (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), väike glomeerulite abnormsus (minimal

change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy,

MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex'iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt.

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärmefunktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud.

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 22 mikrogrammiga umbes 24% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a- interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRI parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif- ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebifi kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi annuse kohta.

Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele ja vastsündinutele. See võib tekitada toksilisi ja anafülaksiataolisi reaktsioone imikutel ja kuni 3-aastastel lastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiente, kes Rebif’i kasutades rasestuvad või plaanivad rasestuda, tuleb informeerida potentsiaalsetest ohtudest ning kaaluda tuleks ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Kõrge ägenemiste arvuga patsientidel tuleks enne ravi alustamist kaaluda raseduse korral Rebif-ravi lõpetamisele järgneva raske ägenemise riski suhet võimaliku suurenenud iseenesliku abordi riski suhtes.

Rasedus

Rebif’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt informatsiooni. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suureneda võib iseeneslike abortide risk. Seetõttu on ravi alustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Pole teada, kas Rebif eritub inimese rinnapiima. Kuna potentsiaalselt on olemas võimalus raskete kõrvaltoimete kujunemiseks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Rebif’iga.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus beeta-1a-interferooni kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja

pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Kõrvaltoimete loetelu

Toodud kõrvaltoimed on tuvastatud kliiniliste uuringute ja ka turuletulekujärgsete aruannete põhjal

(tärn (*) osutab kõrvaltoimetele, mis on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve ajal). Allpool kasutatud esinemissgeduse terminoloogiale kehtivad järgmised määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Harv:

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom*(kehtib kõikide beetainterferooni sisaldavate ravimite

 

kohta; vt lõik 4.4), pantsütopeenia*

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

 

hüpertüreoidism

Immuunsüsteemi häired

 

Harv:

anafülaktilised reaktsioonid*

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage:

transaminaaside aktiivuse asümptoomne tõus

Sage:

transaminaaside aktiivsuse oluline tõus

Aeg-ajalt:

hepatiit, koos ikterusega või ilma*

Harv:

maksapuudulikkus* (vt lõik 4.4), autoimmuunne hepatiit*

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

depressioon, unetus

Harv:

suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu

Aeg-ajalt:

krambid*

Esinemissagedus teadmata:

ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

 

paresteesia, raskused kõndimisel, muskuloskeletaalne jäikus), mis

 

võivad jäljendada sclerosis multiplex’i ägenemist*

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

reetina vaskulaarsed häired (nt retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

 

reetina arteri või veeni sulgus)*

Vaskulaarsed häired

 

Aeg-ajalt:

trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

düspnoe*

Esinemissagedus teadmata:

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

 

ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne

 

hüpertensioon“)

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulopapulaarne lööve,

 

alopeetsia*

Aeg-ajalt:

urtikaaria*

Harv:

Quincke’i ödeem (angioödeem)*, multiformne erüteem*, multiformse

 

erüteemi sarnased nahareaktsioonid*, Stevensi-Johnsoni sündroom*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

müalgia, artralgia

Harv:

ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired

 

Harv:

nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid

Sage:

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik

Aeg-ajalt:

nekroos süstekohal, paksend süstekohal, abstsess süstekohal,

 

süstekoha infektsioonid*, suurenenud higistamine*

Harv:

tselluliit süstekohal*

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Piiratud ohutusandmed lubavad oletada, et lastel ja noorukitel (vanuses 2 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Klassi toimed

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega. Beeta-interferoonravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunsüsteemi stimuleerivad ained, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta-2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Subkutaansete annuste manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele indutseeris beeta-1a-interferoon bioloogilisi markereid (nt 2’, 5’-OAS aktiivsus, neopteriin ja beeta-2-mikroglobuliin). Subkutaanse üksikannuse manustamisele järgnev maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg oli neopteriini, beeta-2-mikroglobuliini ja 2’, 5’-OAS puhul 24…48 tundi, MX1 puhul 12 tundi ning OAS1 ja OAS2 geeniekspressiooni puhul 24 tundi. Sarnaseid tippkontsentratsioone täheldati enamiku markerite puhul pärast esimest ja kuuendat manustamiskorda.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex'iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 22 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 22 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 30%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif

22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui

platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex'iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Beeta-1a-interferooni intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni beeta-interferoonile.

Jaotumine

Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

Eritumine

Pärast tervetele vabatahtlikele manustatud subkutaanseid korduvannuseid tõusid peamised farmakokineetilised parameetrid (AUCtau ja Cmax) proportsionaalselt annuse tõstmisega

22 mikrogrammilt 44 mikrogrammile. Eeldatav ilmne poolväärtusaeg on 50…60 tundi, mis on kooskõlas korduvmanustamise järgselt täheldatud kumuleerumisega.

Biotransformatsioon

Beeta-1a-interferoon metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Arvestades aga teiste alfa- või beeta-interferoonide uuringute tulemustega, ei saa tõusnud abordiriski välistada. Beeta-1a-interferooni toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat

Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif'i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Süstel paikneb ühekordselt kasutatavas pen-injektoris, mida nimetatakse RebiDose’iks.

Pakendi suurused: 1, 3 või 12 pen-süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis pen-süstlites. Pakend sisaldab pakendi infolehte koos täielike kasutus- ja käsitlemisjuhistega.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall

London E14 9TP Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 44 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstl sisaldab 44 mikrogrammi (12 MRÜ*) beeta-1a-interferooni** 0,5 ml lahuses.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 2,5 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis.

Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud

üksiku demüelinisatsiooni episoodi korral, millega kaasneb äge põletikuline protsess, juhul kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsienti ohustab kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i väljakujunemine (vt lõik 5.1);

ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Rebif on saadaval kolmes tugevuses: 8,8 mikrogrammi, 22 mikrogrammi ja 44 mikrogrammi. Patsientidele, kes alustavad ravi Rebif’iga, on Rebif 8,8 mikrogrammi ja Rebif 22 mikrogrammi saadaval pakendis, mis vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

Annustamine

Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, on tahhüfülaksia väljaarendamise ja selle kaudu kõrvaltoimete vähendamise eesmärgil soovitatav alustada 8,8 mikrogrammise annuse manustamisega subkutaanse süstena ning seejärel järgmise nelja nädala jooksul annust suurendada kuni sihtannuseni, kasutades selleks alljärgnevat graafikut:

 

Soovitatav tiitrimine

Tiitrimine Rebif’i

 

(% lõplikust annusest)

annuseni 44 mikrogrammi

 

 

kolm korda nädalas (kkn)

1...2 nädal

20%

8,8 mikrogrammi kkn

3...4 nädal

50%

22 mikrogrammi kkn

5+ nädal

100%

44 mikrogrammi kkn

Esimene demüelinisatsiooni episood

Esimese demüelinisatsiooni episoodiga patsientidele manustatakse 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas subkutaanse süstena.

Ägenemistega sclerosis multiplex

Rebif’i soovitatakse manustada 44 mikrogrammi kolm korda nädalas subkutaanse süstena. Väiksem annus 22 mikrogrammi, mida manustatakse samuti subkutaansete süstetena kolm korda nädalas, on soovitatav neile patsientidele, kes raviarsti hinnangul suuremaid annuseid ei talu.

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski koguti laste retrospektiivse kohortuuringu raames Rebif’i ohutusandmeid laste (n=52) ja noorukite (n=255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aastat ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

RebiDose on kasutamiseks valmis pen-süstel subkutaanseks süstimiseks.

See on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks ja tohib kasutada ainult pärast patsiendile ja/või hooldajale piisavate sellekohaste juhiste andmist.

Rebif’i manustamiseks RebiDose’iga tuleb järgida pakendi infolehes olevaid juhiseid.

Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptome, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

4.3

Vastunäidustused

 

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

 

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes

 

abiainete suhtes.

Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia

Beetainterferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või

hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) verefilmil. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, verefilme ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif- ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Rebif`i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex'iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal täielikult jälgida ning sellele vastavalt ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Krampidega seotud haigused

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Südamehaigus

Südamehaigustega (stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb beeta-1a-interferooni ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Beeta-1a- interferoon-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin- aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleks

kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Sarnaselt teistele beetainterferooni preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust, sealhulgas ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Suurem osa raske maksakahjustuse juhtudest tekkis ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beetainterferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh koldeline segmentaalne glomeruloskleroos kollapsiga (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), väike glomeerulite abnormsus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy,

MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Nende üldine esinemissagedus on Rebif 44’ga veidi kõrgem kui Rebif 22 mikrogrammiga. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex'iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt. Rebif

44 mikrogrammiga ravi alustamisel peaks analüüse tegema sagedamini.

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärmefunktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud.

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a- interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 44 mikrogrammiga umbes 13…14% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust

beeta-1a-interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRI parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif-ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebifi kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab 2,5 mg bensüülalkoholi annuse kohta.

Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele ja vastsündinutele. See võib tekitada toksilisi ja anafülaksiataolisi reaktsioone imikutel ja kuni 3-aastastel lastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiente, kes Rebif’i kasutades rasestuvad või plaanivad rasestuda, tuleb informeerida potentsiaalsetest ohtudest ning kaaluda tuleks ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Kõrge ägenemiste arvuga patsientidel tuleks enne ravi alustamist kaaluda raseduse korral Rebif-ravi lõpetamisele järgneva raske ägenemise riski suhet võimaliku suurenenud iseenesliku abordi riski suhtes.

Rasedus

Rebif’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt informatsiooni. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suureneda võib iseeneslike abortide risk. Seetõttu on ravi alustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Pole teada, kas Rebif eritub inimese rinnapiima. Kuna potentsiaalselt on olemas võimalus raskete kõrvaltoimete kujunemiseks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Rebif’iga.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus beeta-1a-interferooni kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Kõrvaltoimete loetelu

Toodud kõrvaltoimed on tuvastatud kliiniliste uuringute ja ka turuletulekujärgsete aruannete põhjal

(tärn (*) osutab kõrvaltoimetele, mis on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve ajal). Allpool kasutatud esinemissgeduse terminoloogiale kehtivad järgmised määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Harv:

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom*(kehtib kõikide beetainterferooni sisaldavate ravimite

 

kohta; vt lõik 4.4), pantsütopeenia*

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

 

hüpertüreoidism

Immuunsüsteemi häired

 

Harv:

anafülaktilised reaktsioonid*

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage:

transaminaaside aktiivuse asümptoomne tõus

Sage:

transaminaaside aktiivsuse oluline tõus

Aeg-ajalt:

hepatiit, koos ikterusega või ilma*

Harv:

maksapuudulikkus* (vt lõik 4.4), autoimmuunne hepatiit*

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

depressioon, unetus

Harv:

suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu

Aeg-ajalt:

krambid*

Esinemissagedus teadmata:

ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

 

paresteesia, raskused kõndimisel, muskuloskeletaalne jäikus), mis

 

võivad jäljendada sclerosis multiplex’i ägenemist*

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

reetina vaskulaarsed häired (nt retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

 

reetina arteri või veeni sulgus)*

Vaskulaarsed häired

 

Aeg-ajalt:

trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

düspnoe*

Esinemissagedus teadmata:

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

 

ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne

 

hüpertensioon“)

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulopapulaarne lööve,

 

alopeetsia*

Aeg-ajalt:

urtikaaria*

Harv:

Quincke’i ödeem (angioödeem)*, multiformne erüteem*, multiformse

 

erüteemi sarnased nahareaktsioonid*, Stevensi-Johnsoni sündroom*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

müalgia, artralgia

Harv:

ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired

 

Harv:

nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid

Sage:

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik

Aeg-ajalt:

nekroos süstekohal, paksend süstekohal, abstsess süstekohal,

 

süstekoha infektsioonid*, suurenenud higistamine*

Harv:

tselluliit süstekohal*

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Piiratud ohutusandmed lubavad oletada, et lastel ja noorukitel (vanuses 2 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Klassi toimed

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega. Beeta-interferoonravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunsüsteemi stimuleerivad ained, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta-2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Subkutaansete annuste manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele indutseeris beeta-1a-interferoon bioloogilisi markereid (nt 2’, 5’-OAS aktiivsus, neopteriin ja beeta-2-mikroglobuliin). Subkutaanse üksikannuse manustamisele järgnev maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg oli neopteriini, beeta-2-mikroglobuliini ja 2’, 5’-OAS puhul 24…48 tundi, MX1 puhul 12 tundi ning OAS1 ja OAS2 geeniekspressiooni puhul 24 tundi. Sarnaseid tippkontsentratsioone täheldati enamiku markerite puhul pärast esimest ja kuuendat manustamiskorda.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Üksik sclerosis multiplex’i võimalusele viitav kliiniline episood

Rebif’i uurimiseks patsientidel, kellel esines üksik sclerosis multiplex’ist tingitud demüelinisatsiooni võimalusele viitav kliiniline episood, teostati üks kaheaastane kontrollitud kliiniline uuring. Uuringusse kaasatud patsientidel oli vähemalt kaks kliiniliselt mitteavalduvat kollet T2-režiimis MRI skaneeringul, mõõtmetega vähemalt 3 mm, millest vähemalt üks on ovoidne, periventrikulaarne või infratentoriaalne. Välistada tuli kõik haigused, mis võivad põhjendada patsiendil esinenud haigusnähte ja sümptomeid paremini kui sclerosis multiplex.

Patsiendid randomiseeriti topeltpimendamise meetodil Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, Rebif 44 mikrogrammi kord nädalas või platseebo rühma. Teise kliinilise, sclerosis multiplex’i kinnitava demüelinisatsiooni episoodi esinemisel hakati patsiendile avatud meetodil manustama soovituslikku annust Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, jättes algse randomiseerimise andmed pimendatuks.

Nimetatud uuringust saadud Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas vs platseebo efektiivsuse andmed on alljärgnevad:

Parameetrite

Ravi

 

 

 

 

Ravide võrdlus

 

statistilised andmed

 

 

 

Rebif 44 μg kkn vs platseebo

 

 

Platseebo

 

Rebif 44

Riski

Cox’i

Pikaaja-

 

(n=171)

 

μg kkn*

vähenda-

proportsionaals

line

 

 

 

(n=171)

mine

e riski mudel

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

[95% usaldus-

 

 

 

 

 

 

 

vahemik]

 

McDonald (2005) konversioon

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

 

 

 

 

Elulemuse hinnang

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS konversioon

 

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Elulemuse hinnang

37,5%

 

20,6%

 

Kombineeritud unikaalsete aktiivsete (CUA) kollete keskmised iga uuringus osaleja iga

skaneeringu kohta topeltpimendatud perioodi jooksul

 

 

Vähimad

 

 

 

 

 

 

 

ruutkesmised

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* kkn – kolm korda nädalas

Hetkel puudub suure riskiga patsientide määratlemiseks kindel definitsioon, kuigi konservatiivsem moodus on aktsepteerida vähemalt üheksat T2 hüperintensiivset kollet esialgsel skaneeringul, ja vähemalt üht uut T2 või üht uut Gd-kontrasteeruvat kollet järelkontrolli skaneeringul, mis tehakse vähemalt ühe kuu möödumisel esialgsest skaneeringust. Igal juhul tuleb ravi kaaluda ainult suure riskiga patsientidel.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex'iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 44 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 44 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 27%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning

need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif

22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui

platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex'iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Beeta-1a-interferooni intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni beeta-interferoonile.

Jaotumine

Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

Eritumine

Pärast tervetele vabatahtlikele manustatud subkutaanseid korduvannuseid tõusid peamised farmakokineetilised parameetrid (AUCtau ja Cmax) proportsionaalselt annuse tõstmisega

22 mikrogrammilt 44 mikrogrammile. Eeldatav ilmne poolväärtusaeg on 50…60 tundi, mis on kooskõlas korduvmanustamise järgselt täheldatud kumuleerumisega.

Biotransformatsioon

Beeta-1a-interferoon metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Arvestades aga teiste alfa- või beeta-interferoonide uuringute tulemustega, ei saa tõusnud abordiriski välistada. Beeta-1a-interferooni toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat

Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif'i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust.

Süstel paikneb ühekordselt kasutatavas pen-injektoris, mida nimetatakse RebiDose’iks.

Pakendi suurused: 1, 3 või 12 pen-süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis pen-süstlites. Pakend sisaldab pakendi infolehte koos täielike kasutus- ja käsitlemisjuhistega.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall

London E14 9TP Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rebif 8,8 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

Rebif 22 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab 8,8 mikrogrammi (2,4 MRÜ*) beeta-1a-interferooni** 0,2 ml lahuses.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 1,0 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Üks pen-süstel sisaldab 22 mikrogrammi (6 MRÜ*) beeta-1a-interferooni** 0,5 ml lahuses.

*miljonit rahvusvahelist ühikut, määratud tsütopaatilise toime (CPE) uuringus beeta-1a-interferooni standardi suhtes, mis on kalibreeritud rahvusvaheliselt käibelolevate NIH standardite (GB-23-902- 531) suhtes.

**toodetud hiina hamstri munasarjarakkudel (CHO-K1) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 2,5 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis.

Selge kuni opalestseeruv lahus, pH 3,5 kuni 4,5 ja osmolaarsus 250 kuni 450 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rebif on näidustatud

üksiku demüelinisatsiooni episoodi korral, millega kaasneb äge põletikuline protsess, juhul kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsienti ohustab kliiniliselt kindla sclerosis multiplex’i väljakujunemine (vt lõik 5.1);

ägenemistega sclerosis multiplex’i raviks. Kliinilistes uuringutes iseloomustati seda kahe või enama akuutse ägenemisena eelneva kahe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Ravimi efektiivsust ei ole tõestatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i korral, kui ägenemisi ei ole esinenud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ravitava haiguse käsitluses kogenud spetsialisti kontrolli all.

Annustamine

Rebif’i alustamispakend vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele. Kui ravi Rebif’iga alustatakse esmakordselt, on tahhüfülaksia väljaarendamise ja selle kaudu kõrvaltoimete vähendamise eesmärgil soovitatav alustada 8,8 mikrogrammise annuse manustamisega subkutaanse süstena ning seejärel järgmise nelja nädala jooksul annust suurendada kuni sihtannuseni, kasutades selleks alljärgnevat graafikut:

 

Soovitatav tiitrimine

Tiitrimine Rebif’i

 

(% lõplikust annusest)

annuseni 44 mikrogrammi

 

 

kolm korda nädalas (kkn)

1...2 nädal

20%

8,8 mikrogrammi kkn

3...4 nädal

50%

22 mikrogrammi kkn

5+ nädal

100%

44 mikrogrammi kkn

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski koguti laste retrospektiivse kohortuuringu raames Rebif’i ohutusandmeid laste (n=52) ja noorukite (n=255) haiguslugudest. Selle uuringu tulemused lubavad oletada, et lastel (vanuses 2 kuni 11 aastat) ja noorukitel (vanuses 12 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i subkutaanselt kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Rebif’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aastat ei ole veel tõestatud. Rebif’i ei tohi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

RebiDose on kasutamiseks valmis pen-süstel subkutaanseks süstimiseks.

See on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks ja tohib kasutada ainult pärast patsiendile ja/või hooldajale piisavate sellekohaste juhiste andmist.

Rebif’i manustamiseks RebiDose’iga tuleb järgida pakendi infolehes olevaid juhiseid.

Enne süstimist ja lisaks ka 24 tundi pärast iga süstimist on soovitatav kasutada antipüreetilist analgeetikumi, et vähendada gripilaadseid sümptome, mis tekivad seoses Rebif’i manustamisega.

Praeguseks ajaks ei ole teada, kui pikka aega tuleb patsiente ravida. Ohutust ja efektiivsust Rebif’iga ravimisel ei ole demonstreeritud rohkem kui 4 aastat väldanud uuringutes. Seetõttu on soovitatav, et patsiente hinnataks 4-aastase raviperioodi jooksul vähemalt igal teisel aastal, otsus pikemaajalise ravi kohta langetatakse raviarsti individuaalsele hinnangule baseerudes.

4.3

Vastunäidustused

 

Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

 

Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes

 

abiainete suhtes.

Raske depressioon ja/või enesetapumõtted (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb informeerida beeta-interferooni kasutamisega seostatud kõige sagedamatest kõrvaltoimetest, sh gripilaadse sündroomi sümptomaatikast (vt lõik 4.8). Need sümptomid on reeglina enam väljendunud ravikuuri alguses ning nende sagedus ja raskus ravi jätkudes väheneb.

Trombootiline mikroangiopaatia

Beetainterferooni sisaldavate ravimitega seoses on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud), mis avalduvad trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või hemolüütilis-ureemilise sündroomina. Juhtudest on teatatud ravi erinevatel perioodidel ja trombootiline mikroangiopaatia võib tekkida mõne nädala või mitme aastat pärast beetainterferoonravi alustamist. Varaste kliiniliste sümptomite hulka kuuluvad hüpertensiooni taastekkimine, palavik, kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid (nt segasusseisund ja parees) ning nõrgenenud neerufunktsioon. Trombootilisele mikroangiopaatiale viitavate laboratoorsete leidude hulka kuuluvad trombotsüütide vähenenud arv, hemolüüsi tõttu tõusnud laktaatdehüdrogenaas seerumis (LDH) ja skistotsüüdid (erütrotsüütide fragmendid) verefilmil. Seega on soovitatav trombootilise mikroangiopaatia kliiniliste sümptomite ilmnemisel analüüsida trombotsüütide taset, seerumi LDH-d, verefilme ja neerufunktsiooni. Trombootilise mikroangiopaatia diagnoosimisel tuleb seda viivitamatult ravima hakata (kaaluda tuleb plasmavahetust) ja soovitatav on Rebif- ravi kohe peatada.

Depressioon ja enesetapumõtted

Rebif`i tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on esinenud või esineb depressiivseid häireid, eriti nendele patsientidele, kellel on olnud enesetapumõtteid (vt lõik 4.3). On teada, et sclerosis multiplex'iga patsientidel, aga ka seoses interferoonide kasutamisega, esineb tavalisest suurema sagedusega depressiooni ning enesetapumõtteid. Rebif’iga ravitavaid patsiente tuleb nõustada, et nad annaksid oma raviarstile koheselt teada igast depressiooni ja/või enesetapumõtete sümptomist. Depressiooniga patsiente tuleb Rebif-ravi ajal täielikult jälgida ning sellele vastavalt ravida. Arvesse võib tulla ka Rebif-ravi lõpetamine (vt lõik 4.3 ja 4.8).

Krampidega seotud haigused

Rebif’i tuleb ettevaatusega manustada eelnevate epileptiliste haigustega patsientidele ning antiepileptilisi ravimeid saavatele patsientidele, eriti kui nende epilepsia ei allu ravile antiepileptikumidega adekvaatselt (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Südamehaigus

Südamehaigustega (stenokardia, südame paispuudulikkus või südame rütmihäired) patsiente tuleb beeta-1a-interferooni ravi alguses põhjalikult jälgida kliinilise seisundi halvenemise suhtes. Beeta-1a- interferoon-ravist tingitud gripilaadse sündroomi sümptomid võivad südamehaigustega patsientidele osutuda liiga kurnavaks.

Süstekoha nekroos

Rebif’i kasutavatel patsientidel on täheldatud nekroosi süstekohal (vt lõik 4.8). Viimaks süstekoha nekroosi tekke riski minimaalseks, tuleb patsiente õpetada:

kasutama aseptilist süstetehnikat,

vahetama süstekohti iga süstimise järel.

Patsiendi poolt teostatavat enesele manustamise protseduuri tuleb perioodiliselt jälgida, seda eriti juhul, kui on tekkinud infektsioon süstekohal.

Patsient peab teadma, et kui tal tekib nahakahjustus, mis võib olla tingitud tursest või koevedeliku drenaažihäirest süstekohal, peab ta enne Rebif’i süstimise jätkamist oma arsti poole pöörduma. Kui patsiendil esineb mitmeid nahakahjustusi, tuleb Rebif’i manustamine katkestada seniks, kuni nahakahjustused on paranenud. Eeldusel, et nekroosikolle ei ole ulatuslik, võib üksiku kahjustuskolde korral süstimist jätkata.

Maksafunktsiooni häire

Rebif’i kliinilistes uuringutes on sageli täheldatud maksa transaminaaside (eeskätt alaniin-

aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse asümptoomset suurenemist ning 1...3% patsientidel küündis maksa transaminaaside aktiivsus enam kui 5-kordseks üle normi ülemise piiri. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb seerumi ALAT aktiivsust määrata enne ravi alustamist, 1., 3. ja 6. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui ALAT aktiivsus on suurem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleks kaaluda Rebif’i annuste vähendamist. Kui ensüümi aktiivsus normaliseerub, võib annust järk- järguliselt suurendama hakata. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis märkimisväärne maksahaigus, esineb käesoleval hetkel maksahaiguse kliiniline sümptomaatika, kes kuritarvitavad alkoholi või kellel esineb seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 2,5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb Rebif-ravi alustada ettevaatusega. Rebif-ravi tuleb katkestada, kui ilmnevad ikterus või teised maksa funktsioonihäirete sümptomid.

Sarnaselt teistele beetainterferooni preparaatidele võib Rebif põhjustada rasket maksakahjustust, sealhulgas ägedat maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Suurem osa raske maksakahjustuse juhtudest tekkis ravi esimese kuue kuu jooksul. Harvaesineva sümptomaatilise maksa funktsioonihäire tekkemehhanism ei ole teada. Samuti ei ole leitud kindlaid riskifaktoreid.

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom

Beetainterferooni preparaatidega ravimise ajal on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest koos erinevate olemasolevate nefropaatiatega, sh koldeline segmentaalne glomeruloskleroos kollapsiga (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), väike glomeerulite abnormsus (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (membranous glomerulopathy,

MGN). Juhtudest teatati ravi jooksul erinevates ajapunktides ning need võivad tekkida pärast mitu aastat kestnud ravi beetainterferooni preparaatidega. Soovitatav on perioodiline jälgimine varaste nähtude või sümptomite avastamiseks, milleks võivad olla nt ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni häire, seda eriti patsientidel, kellel on suurenenud neeruhaiguste oht. Nefrootilist sündroomi tuleb viivitamatult ravida ning kaaluda tuleb Rebif-ravi katkestamist.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Seoses interferoonide kasutamisega on esinenud muutusi laboratoorsetes analüüsides. Seetõttu on Rebif-ravi ajal lisaks sellistele laborianalüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex'iga patsientide jälgimiseks, soovitatav maksaensüümide aktiivsuse monitoorimine ning valgevererakkude koguarvu ja valgevere valemi ning trombotsüütide arvu määramine regulaarsete intervallidega (1, 3 ja 6 kuud) pärast Rebif-ravi alustamist ning seejärel kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt.

Kilpnäärmefunktsiooni häired

Rebif-ravi saavatel patsientidel võib mõnikord häiruda kilpnäärmefunktsioon või süveneda olemasolev patoloogia. Seetõttu on soovitatav enne ravi algust hinnata kilpnäärme funktsiooni ning juhul, kui esineb funktsioonihäireid, tuleb vastavaid uuringuid korrata ravi käigus iga 6...12 kuu möödumisel. Kui funktsiooninäitajate algväärtused on normi piires, ei ole rutiinne testimine vajalik, aga juhul kui tekivad kilpnäärme düsfunktsioonile viitavad nähud, tuleb uuringuid korrata (vt lõik 4.8).

Raske neeru- ja maksapuudulikkus ning tugev luuüdifunktsiooni pärsitus

Ettevaatus ning hoolikas jälgimine on vajalikud beeta-1a-interferooni manustamisel raske neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidele ning neile patsientidele, kellel on luuüdifunktsioon tugevasti pärsitud.

Neutraliseerivad antikehad

Vereseerumis võivad tekkida beeta-1a-interferooni vastased neutraliseerivad antikehad. Antikehade tekkesagedus ei ole praeguseks täpselt määratletud. Kliinilised andmed näitavad, et beeta-1a-

interferooni vastased antikehad tekivad 24...48-kuulise ravi järel Rebif 22 mikrogrammiga umbes 24% patsientidest. On näidatud, et antikehade olemasolu nõrgendab farmakodünaamilist vastust beeta-1a- interferoonile (beeta-2-mikroglobuliin ja neopteriin). Kuigi antikehade induktsiooni kliiniline tähtsus ei ole veel lõplikult välja selgitatud, on selliste neutraliseerivate antikehade tekkega seotud ravimi efektiivsuse vähenemine, mis avaldub kliinilistes ja MRI parameetrites. Kui patsient reageerib Rebif- ravile halvasti ning tal esinevad neutraliseerivad antikehad, peab raviarst Rebif-ravi jätkamisega seotud kasu/riskide tasakaalu uuesti hindama.

Erinevate meetodite kasutamine vereseerumi antikehade määramiseks ja antikehade positiivsuse eristamiseks piirab võimalust võrrelda antigeensust erinevate toodete vahel.

Sclerosis multiplex’i muud vormid

Ravimi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hospitaliseeritud sclerosis multiplex’i patsientidel on andmeid vähe. Rebifi kasutamist primaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga patsientidel ei ole veel uuritud ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada.

Bensüülalkohol

Ravim sisaldab 1,0 mg bensüülalkoholi 0,2 ml annuse kohta ja 2,5 mg bensüülalkoholi 0,5 ml annuse kohta.

Seda ei tohi manustada enneaegsetele imikutele ja vastsündinutele. See võib tekitada toksilisi ja anafülaksiataolisi reaktsioone imikutel ja kuni 3-aastastel lastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole koostoimeid beeta-1a-interferooniga uuritud.

On andmeid, et interferoonid inhibeerivad inimestel ja loomadel maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsust. Ettevaatlik peab olema Rebif’i samaaegsel manustamisel kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mille metabolism on olulises sõltuvuses maksa tsütokroom P450 süsteemist, näiteks epilepsiavastased ravimid ning teatud liiki antidepressandid.

Rebif’i koostoimeid kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) ei ole süstemaatiliselt uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex'iga patsiendid võivad haiguse ägenemiste korral samaaegselt Rebif’i ja kortikosteroide või AKTH tarvitada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiente, kes Rebif’i kasutades rasestuvad või plaanivad rasestuda, tuleb informeerida potentsiaalsetest ohtudest ning kaaluda tuleks ravi katkestamist (vt lõik 5.3). Kõrge ägenemiste arvuga patsientidel tuleks enne ravi alustamist kaaluda raseduse korral Rebif-ravi lõpetamisele järgneva raske ägenemise riski suhet võimaliku suurenenud iseenesliku abordi riski suhtes.

Rasedus

Rebif’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt informatsiooni. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suureneda võib iseeneslike abortide risk. Seetõttu on ravi alustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Pole teada, kas Rebif eritub inimese rinnapiima. Kuna potentsiaalselt on olemas võimalus raskete kõrvaltoimete kujunemiseks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb langetada otsus, kas katkestada

rinnaga toitmine või ravi Rebif’iga.

Fertiilsus

Rebif’i toimet fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi poolt vahendatud beeta-interferooni kasutamisega seotud kõrvaltoimetel (nt pearinglus) on toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige kõrgema esinemissagedusega Rebif-raviga seostatav kõrvaltoime on gripilaadne sündroom. Gripilaadsed sümptomid on kõige rohkem väljendunud ravi alustamisel, nende sagedus väheneb ravi jätkamisel. Umbes 70% Rebif-ravi saanud patsientidest võib esimese 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist esineda interferoon-ravile tüüpiline gripitaoline sündroom. Ligikaudu 30% patsientidest tekivad ka süstekoha reaktsioonid, valdavalt kerge põletik või punetus. Samuti esineb sageli maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside asümptoomseid muutusi ja vere valgeliblede hulga vähenemist.

Enamus beeta-1a-interferooni kasutamisel tekkivatest kõrvaltoimetest on tavaliselt kerged ja pöörduvad ning reageerivad annuse vähendamisele. Raskete või püsivate kõrvaltoimete korral tuleb vastavalt arsti otsusele Rebif’i annust ajutiselt vähendada või selle manustamine katkestada.

Kõrvaltoimete loetelu

Toodud kõrvaltoimed on tuvastatud kliiniliste uuringute ja ka turuletulekujärgsete aruannete põhjal

(tärn (*) osutab kõrvaltoimetele, mis on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve ajal). Allpool kasutatud esinemissgeduse terminoloogiale kehtivad järgmised määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

neutropeenia, lümfopeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Harv:

trombootiline mikroangiopaatia, sh trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur/hemolüütilis-ureemiline

 

sündroom*(kehtib kõikide beetainterferooni sisaldavate ravimite

 

kohta; vt lõik 4.4), pantsütopeenia*

Endokriinsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

kilpnäärme düsfunktsioon, kõige sagedamini hüpotüreoidism või

 

hüpertüreoidism

Immuunsüsteemi häired

 

Harv:

anafülaktilised reaktsioonid*

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage:

transaminaaside aktiivuse asümptoomne tõus

Sage:

transaminaaside aktiivsuse oluline tõus

Aeg-ajalt:

hepatiit, koos ikterusega või ilma*

Harv:

maksapuudulikkus* (vt lõik 4.4), autoimmuunne hepatiit*

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

depressioon, unetus

Harv:

suitsiidikatse*

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu

Aeg-ajalt:

krambid*

Esinemissagedus teadmata:

ajutised neuroloogilised sümptomid (st hüpoesteesia, lihasspasm,

 

paresteesia, raskused kõndimisel, muskuloskeletaalne jäikus), mis

 

võivad jäljendada sclerosis multiplex’i ägenemist*

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt:

reetina vaskulaarsed häired (nt retinopaatia, täpid nägemisväljas ja

 

reetina arteri või veeni sulgus)*

Vaskulaarsed häired

 

Aeg-ajalt:

trombemboolilised tüsistused*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt:

düspnoe*

Esinemissagedus teadmata:

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon* (interferoone sisaldavate

 

ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne

 

hüpertensioon“)

Seedetrakti häired

 

Sage:

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

pruritus, lööve, erütematoosne lööve, makulopapulaarne lööve,

 

alopeetsia*

Aeg-ajalt:

urtikaaria*

Harv:

Quincke’i ödeem (angioödeem)*, multiformne erüteem*, multiformse

 

erüteemi sarnased nahareaktsioonid*, Stevensi-Johnsoni sündroom*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage:

müalgia, artralgia

Harv:

ravimi poolt esilekutsutud erütematoosne luupus*

Neerude ja kuseteede häired

 

Harv:

nefrootiline sündroom*, glomeruloskleroos* (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

põletik süstekohal, reaktsioon süstekohal, gripitaolised sümptomid

Sage:

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, palavik

Aeg-ajalt:

nekroos süstekohal, paksend süstekohal, abstsess süstekohal,

 

süstekoha infektsioonid*, suurenenud higistamine*

Harv:

tselluliit süstekohal*

Lapsed

Laste ja noorukitega ei ole ametlikke kliinilisi uuringuid ega farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Piiratud ohutusandmed lubavad oletada, et lastel ja noorukitel (vanuses 2 kuni 17 aastat), kes saavad 22 mikrogrammi või 44 mikrogrammi Rebif’i kolm korda nädalas, on ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga.

Klassi toimed

Interferoonide kasutamist on seostatud isutuse, pearingluse, ärevuse, südame rütmihäirete, vasodilatatsiooni ja palpitatsioonide, menorraagia ja metrorraagia tekkega.

Beeta-interferoonravi ajal võib suureneda antikehade moodustumine.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendid jälgimiseks hospitaliseerida ning rakendada neile kohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunsüsteemi stimuleerivad ained, interferoonid, ATC-kood: L03AB07

Interferoonid on rühm endogeenseid glükoproteiine, millel on immunomoduleerivad, viirustevastased ja antiproliferatiivsed omadused.

Rebif’il (beeta-1a-interferoonil) on inimese endogeense beeta-interferooniga sama aminohappeline järjestus. Seda toodetakse imetaja rakkudel (hiina hamstri munasarja rakkudel) ning seejärel, sarnaselt looduslikule proteiinile, glükosüleeritakse.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta-2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Subkutaansete annuste manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele indutseeris beeta-1a-interferoon bioloogilisi markereid (nt 2’, 5’-OAS aktiivsus, neopteriin ja beeta-2-mikroglobuliin). Subkutaanse üksikannuse manustamisele järgnev maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg oli neopteriini, beeta-2-mikroglobuliini ja 2’, 5’-OAS puhul 24…48 tundi, MX1 puhul 12 tundi ning OAS1 ja OAS2 geeniekspressiooni puhul 24 tundi. Sarnaseid tippkontsentratsioone täheldati enamiku markerite puhul pärast esimest ja kuuendat manustamiskorda.

Rebif’i täpset toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral veel uuritakse.

Üksik sclerosis multiplex’i võimalusele viitav kliiniline episood

Rebif’i uurimiseks patsientidel, kellel esines üksik sclerosis multiplex’ist tingitud demüelinisatsiooni võimalusele viitav kliiniline episood, teostati üks kaheaastane kontrollitud kliiniline uuring. Uuringusse kaasatud patsientidel oli vähemalt kaks kliiniliselt mitteavalduvat kollet T2-režiimis MRI skaneeringul, mõõtmetega vähemalt 3 mm, millest vähemalt üks on ovoidne, periventrikulaarne või

infratentoriaalne. Välistada tuli kõik haigused, mis võivad põhjendada patsiendil esinenud haigusnähte ja sümptomeid paremini kui sclerosis multiplex.

Patsiendid randomiseeriti topeltpimendamise meetodil Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, Rebif 44 mikrogrammi kord nädalas või platseebo rühma. Teise kliinilise, sclerosis multiplex’i kinnitava demüelinisatsiooni episoodi esinemisel hakati patsiendile avatud meetodil manustama soovituslikku annust Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas, jättes algse randomiseerimise andmed pimendatuks.

Nimetatud uuringust saadud Rebif 44 mikrogrammi kolm korda nädalas vs platseebo efektiivsuse andmed on alljärgnevad:

Parameetrite

Ravi

 

 

 

 

Ravide võrdlus

 

statistilised andmed

 

 

 

Rebif 44 μg kkn vs platseebo

 

 

Platseebo

 

Rebif 44

Riski

Cox’i

Pikaaja-

 

(n=171)

 

μg kkn*

vähenda-

proportsionaals

line

 

 

 

(n=171)

mine

e riski mudel

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

[95% usaldus-

 

 

 

 

 

 

 

vahemik]

 

McDonald (2005) konversioon

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

 

 

 

 

Elulemuse hinnang

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

CDMS konversioon

 

 

 

 

 

 

 

Episoodide arv

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Elulemuse hinnang

37,5%

 

20,6%

 

Kombineeritud unikaalsete aktiivsete (CUA) kollete keskmised iga uuringus osaleja iga

skaneeringu kohta topeltpimendatud perioodi jooksul

 

 

Vähimad

 

 

 

 

 

 

 

ruutkesmised

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81%

 

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* kkn – kolm korda nädalas

Hetkel puudub suure riskiga patsientide määratlemiseks kindel definitsioon, kuigi konservatiivsem moodus on aktsepteerida vähemalt üheksat T2 hüperintensiivset kollet esialgsel skaneeringul, ja vähemalt üht uut T2 või üht uut Gd-kontrasteeruvat kollet järelkontrolli skaneeringul, mis tehakse vähemalt ühe kuu möödumisel esialgsest skaneeringust. Igal juhul tuleb ravi kaaluda ainult suure riskiga patsientidel.

Retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex

Rebif’i ohutust ja efektiivsust on uuritud retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex'iga patsientidel annustes, mis jäävad vahemikku 11…44 mikrogrammi (3…12 miljonit RÜ), manustatuna nahaalusi kolm korda nädalas. Heakskiidetud annustamisskeemi korral alandab Rebif 22 mikrogrammi kliiniliste ägenemiste sagedust (umbes 30% 2 aasta kestel) ning raskust patsientidel, kellel on eelneva kahe aasta vältel esinenud vähemalt kaks haiguse ägenemist ning kelle EDSS ravi alustamisel on 0…5,0. Tegevusvõime langusega patsientide osakaal ehk nende patsientide osa, kelle tegevusvõime halvenes funktsionaalse süsteemi EDSS (Expanded Disability Status Scale) järgi 3 kuud hiljem vähemalt ühe ühiku võrra, vähenes Rebif 22 mikrogrammi kasutamisel 39%-lt (platseeborühm) 30%-le. 4 aasta jooksul vähenes Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammi ravi saanutel haiguse ägenemiste näitaja vastavalt 22% ja 29% võrra, võrreldes patsientidega, kes said 2 aastat ravi platseeboga ning seejärel 2 aasta jooksul ravi kas Rebif 22 mikrogrammi või Rebif 44 mikrogrammiga.

Sekundaarselt progresseeruv sclerosis multiplex

Ühes kolmeaastases sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga (EDSS 3…6,5) patsientidel (tõendatud kliiniline progressioon eelneva kahe aasta jooksul), kellel ei olnud esinenud ägenemisi eelneva 8 nädala jooksul, läbiviidud uuringus ei avaldanud Rebif märkimisväärset toimet puude

süvenemisele, kuid ägenemiste arv vähenes ligikaudu 30% võrra. Kui uuritud patsiendid jaotati kahte alarühma (need, kellel 2-aastase perioodi kestel enne uuringusse arvamist oli esinenud ägenemisi ning need, kellel uuringueelse 2 aasta jooksul ägenemisi ei olnud), täheldati, et ravimil puudus toime puude süvenemisele nendel patsientidel, kellel enne uuringut haiguse ägenemisi ei olnud. Nendel Rebif

22 mikrogrammi / Rebif 44 mikrogrammi kombineeritud ravi saanud patsientidel, kellel 2 uuringueelse aasta jooksul esines ägenemisi, esines puude süvenemist 57%, samas kui

platseeborühma vastav näitaja oli 70%. Siiski tuleks selliseid alarühmadelt tagantjärele saadud tulemusi interpreteerida ettevaatlikult.

Primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex

Praeguseks ajaks pole Rebif’i kasutamist primaarse progresseerumisega sclerosis multiplex'iga patsientidel uuritud ning seega ei tohiks nendel patsientidel ravimit kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Beeta-1a-interferooni intravenoosse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele alanesid vereplasma väärtused kiirelt ja multieksponentsiaalselt, proportsionaalselt manustatud annusega. Rebif’i nahaalune või lihasesisene manustamine tekitab võrdväärse ekspositsiooni beeta-interferoonile.

Jaotumine

Pärast 22 ja 44 mikrogrammi Rebif’i korduvannuste subkutaanset manustamist täheldati maksimumkontsentratsioone tavaliselt 8 tunni möödumisel, aga see oli väga varieeruv.

Eritumine

Pärast tervetele vabatahtlikele manustatud subkutaanseid korduvannuseid tõusid peamised farmakokineetilised parameetrid (AUCtau ja Cmax) proportsionaalselt annuse tõstmisega

22 mikrogrammilt 44 mikrogrammile. Eeldatav ilmne poolväärtusaeg on 50…60 tundi, mis on kooskõlas korduvmanustamise järgselt täheldatud kumuleerumisega.

Biotransformatsioon

Beeta-1a-interferoon metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa ja neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rebif’i kartsinogeenset potentsiaali uuritud ei ole.

Uuringud embrüo- ja fetotoksilisuse kohta ahvidel ei andnud tõendeid reproduktiivsete häirete kohta. Arvestades aga teiste alfa- või beeta-interferoonide uuringute tulemustega, ei saa tõusnud abordiriski välistada. Beeta-1a-interferooni toimest meeste viljakusele andmeid ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Poloksameer 188 L-metioniin Bensüülalkohol Naatriumatsetaat

Äädikhape pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC), ärge asetage ravimit sügavkülmutusosa lähedusse. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient Rebif’i külmkapist välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 14 päeva. Seejärel peab Rebif'i panema tagasi külmkappi ja kasutama enne kõlblikkusaja lõppu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Rebif-ravi alustavatele patsientidele on Rebif 8,8 mikrogrammi ja Rebif 22 mikrogrammi saadaval alustuspakendis. Pakend sisaldab 6 Rebif 8,8 mikrogrammi süstelahuse üksikannust (0,2 ml) 1 ml

I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstlis ja 6 Rebif 22 mikrogrammi süstelahuse üksikannust (0,5 ml) 1 ml I tüüpi klaasist roostevaba nõelaga süstlis.

Süstlid paiknevad ühekordselt kasutatavates pen-injektorites, mida nimetatakse RebiDose’iks.

See pakend vastab patsiendi esimese ravikuu vajadustele.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus väljastatakse kasutamiseks valmis pen-süstlites. Pakend sisaldab pakendi infolehte koos täielike kasutus- ja käsitlemisjuhistega.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget kuni opalestseeruvat ilma osakeste ning nähtavate riknemise märkideta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall

London E14 9TP Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/063/017

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. mai 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu