Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Relistor (methylnaltrexone bromide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRelistor
ATC koodA06AH01
Toimeainemethylnaltrexone bromide
TootjaPharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Relistor 12 mg/0,6 ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 0,6 ml viaal sisaldab 12 mg metüülnaltreksoonbromiidi. 1 ml lahust sisaldab 20 mg metüülnaltreksoonbromiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge värvitu või helekollane lahus, mis nähtavaid osakesi praktiliselt ei sisalda

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Relistor on näidustatud 18-aastastel ja vanematel täiskasvanutel opioididest põhjustatud kõhukinnisuse raviks, kui lahtistavast ravist ei piisa.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on krooniline valu (välja arvatud kaugelearenenud haigusega palliatiivravi patsiendid)

Metüülnaltreksoonbromiidi soovituslik annus on 12 mg (0,6 ml lahust) subkutaanselt, manustatuna vastavalt vajadusele vähemalt 4 annust nädalas kuni üks kord iga päev (7 annust nädalas).

Patsientidel tuleb ravi alustamisel Relistoriga lõpetada tavaline lahtistav ravi (vt lõik 5.1).

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus (palliatiivravi patsiendid)

Metüülnaltreksoonbromiidi soovituslik annus on 8 mg (0,4 ml lahust) (38...61 kg kaaluvatele patsientidele) või 12 mg (0,6 ml lahust) (62...114 kg kaaluvatele patsientidele).

Tavaliselt manustatakse üks ühekordne annus üle päeva. Olenevalt kliinilisest vajadusest võib manustada annuseid ka pikemate intervallidega.

24-tunnise vahega võib manustada kaks järjestikust annust vaid sel juhul, kui patsiendil ei ole tekkinud ravivastust (soolte tühjenemist) eelmise päeva annusele.

Patsientidel, kelle kehakaal jääb väljapoole neid vahemikke, tuleb kasutada annust 0,15 mg/kg. Nende patsientide puhul tuleb arvutada süstitav kogus järgmiselt:

Annus (ml) = patsiendi kaal (kg) x 0,0075

Palliatiivset ravi saavatel patsientidel lisatakse Relistor tavalisele lahtistavale ravile (vt lõik 5.1).

Erigrupid

Eakad patsiendid

Vanusest lähtuvalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb vähendada metüülnaltreksoonbromiidi annust 62...114 kg kaaluvate patsientide puhul 12 mg-lt 8 mg-ni (0,4 ml lahust), Raske neerukahjustusega patsientidel, kelle kehakaal jääb väljapoole vahemikku 62...114 kg (vt lõik 5.2), tuleb annust (mg/kg) vähendada 50%. Need patsiendid peaksid kasutama Relistori viaale, mitte süstleid. Dialüüsi saavate lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad ja neil patsientidel ei ole soovitatav metüülnaltreksoonbromiidi kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ aste C) patsientide kohta andmed puuduvad ja neil patsientidel ei ole soovitatav metüülnaltreksoonbromiidi kasutada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Metüülnaltreksoonbromiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Relistori manustatakse subkutaanse süstina.

Soovitatav on süstekohti rotatsiooni alusel vahetada. Ärge süstige valuliku, verevalumiga, punetava või kõvenenud nahaga piirkonda. Vältige venitus- või muude armidega piirkondi.

Kolm kehapiirkonda, kuhu on soovitatav Relistori süstida, on reie, kõhu ja õlavarre piirkond.

Relistori võib süstida söögiaegadest sõltumatult.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamine on vastunäidustatud teadaoleva või oletatava seedetrakti mehaanilise takistusega, võimaliku korduva takistuse suurenenud riskiga või ägeda kirurgilise kõhuhaigusega patsientidel võimaliku gastrointestinaalse perforatsiooni tõttu.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tõsised ja süvenevad sümptomid

Öelge patsientidele, et nad tõsistest, püsivatest ja/või süvenevatest sümptomitest kohe teavitaksid.

Kui ravi ajal tekib raske või püsiv diarröa, on patsientidel soovitatav katkestada ravi metüülnaltreksoonbromiidiga ja pidada nõu oma arstiga.

Opioidide kasutamisega mitteseotud kõhukinnisus

Metüülnaltreksoonbromiidi toimet uuriti opioidide kasutamisest põhjustatud kõhukinnisusega patsientidel. Seepärast ei tohi Relistoriga ravida patsiente, kelle kõhukinnisus ei ole seotud opioidide kasutamisega.

Kiire algusega soolte tühjendamine

Kliiniliste uuringute andmete kohaselt võib ravi metüülnaltreksoonbromiidiga kutsuda kiiresti (keskmiselt 30 kuni 60 minuti jooksul) esile soolte tühjendamise.

Ravi kestus

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud metüülnaltreksoonbromiidravi täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus, kauem kui 4 kuu vältel ja seetõttu tuleb seda kasutada ainult piiratud aja jooksul (vt lõik 5.1).

Maksa- ja neerukahjustus

Metüülnaltreksoonbromiidi ei ole soovitatav manustada patsientidele, kellel on raske maksakahjustus või lõppstaadiumis neerukahjustus, mis vajab dialüüsi (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed (GI) seisundid ja GI perforatsioon

Kasutage metüülnaltreksoonbromiidi ettevaatusega gastrointestinaalse trakti olemasoleva või oletatava lesiooniga patsientidel.

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamist kolostoomiaga, peritoneaalse kateetriga, sopistisega seotud aktiivse haiguse või rooja impaktsiooniga patsientidel ei ole uuritud. Seepärast peab olema Relistori manustamisel neile patsientidele ettevaatlik.

Ravimi turuletulekujärgselt on teatatud patsientidel gastrointestinaalse (GI) perforatsiooni juhtumitest metüülnaltreksoonbromiidi kasutamise järgselt, mis võivad olla seotud mao ja sooletrakti seina struktuurse terviku lokaalse või hajusa vähenemisega (nt peptiline haavandtõbi, pseudoobstruktsioon (Ogilvie sündroom), sopistised, seedetrakti infiltratiivsed pahaloomulised kasvajad või peritonaalmetastaasid. Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamisel patsientidel neil juhtudel või seisundite korral, kus on kahjustunud mao ja sooletrakti seina terviklikkus (nt Crohni tõbi), peab arvestama üldist võimalikku kasu ja riski suhet. Patsiente tuleb jälgida raske, püsiva või süveneva kõhuvalu suhtes, nende esinemisel tuleb metüülnaltreksooni kasutamine lõpetada.

Opioidide võõrutusnähud

Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel on võõrutusnähud sarnased sellele, mida täheldatakse opiaatide ärjätmisel, sealhulgas liighigistamine, külmavärinad, oksendamine, kõhuvalu, palpitatsioonid, punetus. Vere-aju barjääri häiretega patsientidel on suurem risk võõrutusnähtude tekkeks ja/või analgeesia vähenemiseks. Seda tuleb arvestada metüülnaltreksoonbromiidi määramisel sellistele patsientidele.

Naatriumi sisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab, et on põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metüülnaltreksoonbromiid ei mõjuta tsütokroom 450 (CYP) isosüümide poolt metaboliseeritavate ravimite farmakokineetikat. Metüülnaltreksoonbromiidi metaboliseerivad minimaalselt CYP isosüümid. In vitro metabolismiuuringud näitavad, et metüülnaltreksoonbromiid ei inhibeeri CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP3A4 toimet, kuid on CYP2D6 substraadi mudeli metabolismi nõrk inhibiitor. Kliinilises ravimite koostoime uuringus tervete täiskasvanud meespatsientidega ei mõjutanud metüülnaltreksoonbromiidi subkutaanne annus 0,3 mg/kg oluliselt CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani metabolismi.

Orgaanilise katioonide transporteriga (OCT) seotud potentsiaalset koostoimet metüülnaltreksoonbromiidi ja OCT inhibiitori vahel uuriti 18 tervel uuringus osalejal, võrreldes metüülnaltreksoonbromiidi ühekordse annuse farmakokineetilist profiili enne ja pärast tsimetidiini mitme 400 mg annuse kasutamist. Metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirens vähenes pärast

tsimetidiini mitme annuse manustamist (31 l/h-lt 18 l/h-ni). Selle tulemusena vähenes aga veidi üldkliirens (107 l/h-lt 95 l/h-ni). Seega ei täheldatud enne ja pärast tsimetidiini mitme annuse manustamist märkimisväärset muutust metüülnaltreksoonbromiidi kõveraaluses pindalas lisaks Cmax- ile.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud suurtes annustes kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Metüülnaltreksoonbromiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas metüülnaltreksoonbromiid eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on metüülnaltreksoonbromiid rinnapiima imendunud. Tuleb otsustada, kas jätkata imetamist või see katkestada või jätkata ravi metüülnaltreksoonbromiidiga või see katkestada, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja metüülnaltreksoonbromiidiga ravimise kasulikkust emale.

Fertiilsus

Subkutaansed Relistori süstid annuses 150 mg/kg päevas vähendasid rottide fertiilsust. Annused kuni 25 mg/kg päevas (18-kordne ekspositsioon [AUC] võrreldes subkutaanse 0,3 mg/kg annusega inimestel) ei mõjutanud fertiilsust ega üldist reproduktiivset võimekust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Metüülnaltreksoonil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Võib tekkida pearinglus, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

Kõige sagedamad kõrvaltoimed kõikidel metüülnaltreksoonbromiidi kasutanud patsientidel platseebo- kontrollitud uuringute kõikidel etappidel olid kõhuvalu, iiveldus, diarröa ja kõhupuhitus. Need reaktsioonid olid üldjuhul kerged või mõõdukad.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus

Sage: opioidide ärajätusarnased sümptomid (külmavärinad, treemor, nohu, kananahk, õhetus, südamepekslemine, liighigistamine, oksendamine, kõhuvalu)

Seedetrakti häired

Teadmata: gastrointestinaalne perforatsioon (vt lõik 4.4)

Sage: oksendamine

Väga sage: kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus, kõhupuhitus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: süstekoha reaktsioonid (nt kipitus, kõrvetustunne, valu, punetus, ödeem)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus täheldati seoses annuse 0,64 mg/kg manustamisega intravenoosse boolussüstina ortostaatilist hüpotensiooni.

Üleannustamise korral tuleb jälgida patsienti ortostaatilise hüpotensiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja neist arstile teatada. Vajaduse korral tuleb alustada ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõhukinnisuse vastased ained, perifeersed opioid-retseptori antagonistid, ATC-kood: A06AH01

Toimemehhanism

Metüülnaltreksoonbromiid on müü-opioidretseptoritega seondumise selektiivne antagonist. In vitro uuringute kohaselt on metüülnaltreksoonbromiid müü-opioidretseptori antagonist (inhibeerimiskonstant [Ki]=28 nM), millel on 8 korda väiksem tugevus kappa-opioidretseptorite suhtes (Ki=230 nM) ja palju väiksem afiinsus delta-opioidretseptorite suhtes.

Metüülnaltreksoonbromiidi kui kvaternaarse amiini võime läbida hematoentsefaalset barjääri on piiratud. See võimaldab metüülnaltreksoonbromiidil toimida perifeerse toimega müüopioidantagonistina sellistes kudedes nagu seedetrakt, mõjutamata opioidide valuvaigistavat toimet kesknärvisüsteemile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on krooniline mittekasvajaline valu

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust opioididest põhjustatud kõhukinnisusega patsientide, kellel on krooniline mittekasvajaline valu, ravis demonstreeriti randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus (uuring 3356). Patsientide vanuse mediaan oli selles uuringus 49 aastat (vahemik 23…83), 60% olid naised. Enamiku patsientide põhidiagnoos oli seljavalu.

Uuringus 3356 võrreldi 4-nädalast ravi metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg-ga üks kord päevas ja metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg-ga üle päeva platseeboga. 4-nädalasele topeltpimedale perioodile järgnes 8-nädalane avatud periood, mille kestel kasutati metüülnaltreksoonbromiidi vastavalt vajadusele, aga mitte sagedamini kui üks kord päevas. Topeltpimedas perioodis ravitud patsientide

koguarv oli 460 (12 mg metüülnaltreksoonbromiidi üks kord päevas – n=150, 12 mg metüülnaltreksoonbromiidi üle päeva – n=148, platseebo – n=162). Patsientide anamneesis oli krooniline mittekasvajaline valu ning nad võtsid püsivalt opioide ekvivalentselt vähemalt 50 mg suukaudse morfiiniga päeva kohta. Patsientidel oli opioididest põhjustatud kõhukinnisus

(<3 päästeravimivaba istet nädala kohta sõelumise perioodi kestel). Patsiendid pidid katkestama kogu eelneva lahtistava ravi.

Esimene esmastest tulemusnäitajatest oli patsientide, kes saavutasid 4 tunni jooksul alates esmakordsest ravimiannuse manustamisest päästeravimivaba iste (PI), osakaal ja teine – topeltpimedas faasis 4 tunni jooksul mis tahes PI-ni viinud aktiivsete süstide protsent. PI defineeriti kui iste, mis saavutati eelneva 24 tunni jooksul lahtisteid kasutamata.

Patsientide, kes saavutasid 4 tunni jooksul pärast esimest annust PI, osakaal oli 34,2% kombineeritud metüülnaltreksoonbromiidi grupis ja 9,9% platseebogrupis (p <0,001). Keskmine, 4 tunni jooksul mis tahes PI-ni viinud, protsent oli metüülnaltreksoonbromiidi puhul 28,9% ja 30,2% vastavalt üks kord päevas ja üle päeva manustanud gruppides ning 9,4% ja 9,3% vastavates platseebogruppides

(p <0,001).

Teisene võtmetulemusnäitaja – nädalase PI-de arvu kohandatud keskmine muutus võrreldes baasjoonega – oli 4-nädalase topeltpimeda perioodi kestel 3,1 metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg üks kord päevas manustanud ravigrupis, 2,1 metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg üle päeva manustanud ravigrupis ning 1,5 platseebo ravigrupis. Erinevus 1,6 PI-d nädala kohta metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg üks kord päevas manustanud ja platseebot manustanud gruppide vahel on statistiliselt oluline (p <0,001) ja kliiniliselt tähenduslik.

Teine teisene tulemusnäitaja hindas patsientide, kelle puhul oli nädala kohta ≥ 3 PI-d, osakaalu 4- nädalase topeltpimeda faasi jooksul. See saavutati 59% patsientidest, kes said 12 mg metüülnaltreksooni üks kord päevas (p <0,001 võrreldes platseeboga); 61% nendest, kes said seda üle päeva (p <0,001 võrreldes platseeboga), ja 38% platseeboga ravitud patsientidest. Lisaanalüüsiga hinnati patsientide, kes saavutasid nädala kohta ≥ 3 täielikku PI-d ja vähemalt 3 ravinädalal 4-st kordade arvu suurenemise – ≥ 1 täielikku PI-d nädala kohta, protsenti. See saavutati 28,7% patsientidest, kes said 12 mg metüülnaltreksooni üks kord päevas (p <0,001 võrreldes platseeboga); 14,9% nendest, kes said seda üle päeva (p =0,012 võrreldes platseeboga), ja 6,2% platseeboga ravitud patsientidest.

Ei leitud tõendeid, et sugu oleks ohutuse või efektiivsuse seisukohast eristav tegur. Rassi mõju ei olnud võimalik analüüsida, kuna uuringugrupi enamuse moodustasid europiidid (90%). Päevase opioidiannuse mediaan ei varieerunud olulisel määral baasjoonest ei metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientide hulgas.

Valutugevuse osas ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi ei metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientide hulgas.

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamist opioididest põhjustatud kõhukinnisuse ravis kauem kui 48 nädala vältel ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust opioididest põhjustatud kõhukinnisuse ravis palliatiivset ravi saavatel patsientidel tõestati kahes randomiseeritud, topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus. Neis uuringutes oli patsientide mediaalne vanus 68 aastat (vahemikus 21...100); 51 % neist olid naised. Mõlemas uuringus oli patsientidel kaugelearenenud, surmaga lõppev haigus ja jäänud vähe elada, kusjuures enamikul neist oli primaarseks diagnoosiks ravimatu vähk; muud primaarsed diagnoosid olid lõppstaadiumis krooniline obstruktiivne kopsuhaigus/emfüseem, südame ja veresoonkonna haigus/südamepuudulikkus, Alzheimeri tõbi/dementsus, HIV/AIDS või muu kaugelearenenud haigus. Patsientidel oli tekkinud enne skriinimist opioididest põhjustatud

kõhukinnisus, mida määratleti kas <3 soolte tühjendamisena eelmisel nädalal või soolte tühjendamise puudumisena >2 päeva.

Uuringus 301 võrreldi metüülnaltreksoonbromiidi ühekordset topeltpimedat subkutaanset annust 0,15 mg/kg või 0,3 mg/kg platseeboga. Topeltpimedale annusele järgnes 4–nädalane avatud annustamisperiood, mille jooksul metüülnaltreksoonbromiidi võis vajaduse korral kasutada mitte sagedamini kui 1 annus 24 tunni jooksul. Mõlema uuringu vältel jätkasid patsiendid oma tavalist lahtistava ravi skeemi. Topeltpimedal perioodil raviti kokku 154 patsienti (metüülnaltreksoonbromiid 0,15 mg/kg, n=47, metüülnaltreksoonbromiid 0,3 mg/kg, n=55, platseebo n=52). Primaarne tulemusnäitaja oli 4 tunni jooksul pärast uuringuravimi topeltpimeda annuse manustamist päästva lahtisti kasutamiseta laksatsiooni saavutanud patsientide osakaal. Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast topeltpimeda annuse manustamist laksatsiooni sagedus oluliselt suurem (0,15 mg/kg puhul 62 % ja 0,3 mg/kg puhul 58 %) kui platseeboga ravitud patsientidel (14 %); p<0,0001 igal annusel võrreldes platseeboga.

Uuringus 302 võrreldi 2 nädala jooksul üle päeva manustatavaid metüülnaltreksoonbromiidi topeltpimedaid subkutaanseid annuseid platseeboga. Esimesel nädalal (1., 3., 5., 7. päev) said patsiendid kas 0,15 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi või platseebot. Teisel nädalal võis patsiendile määratud annust suurendada 0,30 mg/kg-ni, kui patsiendil oli olnud kuni 8. päevani 2 või vähem päästva ravimita laksatsiooni. Patsiendile määratud annust võis igal ajal taluvuse tõttu vähendada. Analüüsiti 133 (62 metüülnaltreksoonbromiid, 71 platseebo) patsiendi andmeid. 2 primaarset tulemusnäitajat olid järgmised: patsientide osakaal, kellel toimus päästva ravimita laksatsioon 4 tunni jooksul pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist, ja patsientide osakaal, kellel toimus päästva ravimita laksatsioon 4 tunni jooksul pärast vähemalt kahe annuse manustamist ravimi esimesest 4 annusest. Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast esimese annuse manustamist laksatsiooni sagedus oluliselt suurem (48 %) kui platseeboga ravitud patsientidel (16 %); p<0,0001 (joonis 1). Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast vähemalt kahe annuse manustamist esimesest 4 annusest laksatsiooni sagedus oluliselt suurem (52 %) kui platseeboga ravitud patsientidel (9 %); p<0,0001. Patsientidel, kelle roe oli ravi algul pehme, rooja konsistents oluliselt ei paranenud.

Kummaski uuringus ei näidanud andmed vanuse või soo mõju ohutusele või efektiivsusele. Mõju rassile ei olnud võimalik analüüsida, sest uuringu populatsioon oli valdavalt valgest rassist (88 %).

Ravivastuse püsivust tõestati uuringus 302, milles laksatsioonina ravivastuse tekkimise sagedus oli 2-nädalasel topeltpimedal perioodil 1. annusest kuni 7. annuseni ühesugune.

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust tõestati ka avatud raviga uuringus 301 alates 2. päevast kuni 4. nädala lõpuni ning kahes avatud jätku-uuringus (301EXT ja 302EXT), milles metüülnaltreksoonbromiidi manustati kuni 4 kuu jooksul vastavalt vajadusele (seni ainult 8 patsienti). Uuringutes 301, 301EXT ja 302EXT manustati kokku vastavalt 136, 21 ja 82 patsiendile vähemalt üks avatud annus. Relistori manustati iga 3,2 päeva järel (keskmine annustamisintervall vahemikus 1...39 päeva).

Laksatsiooni esinemissagedus ravivastusena püsis kõigi jätku-uuringute jooksul neil patsientidel, kes jätkasid ravi.

Neis uuringutes ei sõltunud laksatsiooniline ravivastus metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oluliselt ravi algul kasutatud opioidiannusest. Peale selle ei erinenud metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientidel keskmiselt päevas kasutatud opioidiannus oluliselt lähteannusest. Ei metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientidel valuskoorides võrreldes lähtetasemega kliiniliselt olulisi muutusi ei toimunud.

Toime südame repolarisatsioonile

Topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmaga EKG-uuringus metüülnaltreksoonbromiidi ühekordsete subkutaansete annuste (0,15, 0,30 ja 0,50 mg/kg) kasutamise kohta 207 tervel vabatahtlikul ei avastatud märke QT/QTc intervalli pikenemisest ega mõju sekundaarsetele EKG parameetritele ega lainevormide morfoloogiale võrreldes platseeborühmaga ja positiivse kontrollrühmaga (400 mg moksifloksatsiini suukaudne manustamine).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Metüülnaltreksoonbromiid imendub kiiresti, kusjuures maksimaalsed kontsentratsioonid (Cmax) saavutatakse ligikaudu 0,5 tundi pärast subkutaanset manustamist. Cmax ja plasmakontsentratsiooni aegkõvera alune pindala suurenevad annusega proportsionaalselt kontsentratsiooni tõustes

0,15 mg/kg-lt kuni 0,5 mg/kg-ni. Subkutaanse annuse 0,30 mg/kg absoluutne biosaadavus moodustab 82 % intravenoosse annuse 0,30 mg/kg biosaadavusest.

Jaotumine

Metüülnaltreksoonbromiid jaotub kudedesse mõõdukalt. Jaotusmaht püsikontsentratsiooni tingimustes (Vss) on ligikaudu 1,1 l/kg. Metüülnaltreksoonbromiid seondub tasakaaludialüüsi kohaselt inimese plasmavalkudega minimaalselt (11,0 % kuni 15,3 %).

Biotransformatsioon

Metüülnaltreksoonbromiidi metabolism inimorganismis toimub tagasihoidlikus ulatuses, lähtudes eritistega väljuvast metüülnaltreksoonbromiidi metaboliitide kogusest. Esmane metabolismitee näib olevat konverteerumine metüül-6-naltreksooli isomeerideks ja metüülnaltreksoonsulfaadiks. Igal metüül-6-naltreksooli isomeeril on mõnevõrra vähem antagonistlikku toimet kui lähteühendil ning plasmas sisaldub neid vaid ligikaudu 8 % ravimiga seotud ainetest. Metüülnaltreksoonsulfaat on inaktiivne metaboliit ja selle sisaldus vereplasmas moodustab ligikaudu 25 % ravimiga seotud ainetest. Metüülnaltreksoonbromiidi N-demetülatsioon naltreksooniks ei ole märkimisväärne, moodustades 0,06 % manustatud annusest.

Eritumine

Metüülnaltreksoonbromiid elimineerub eelkõige toimeainena muutumatul kujul. Ligikaudu pool annusest eritub uriiniga ja mõnevõrra vähem roojaga. Lõplik poolväärtusaeg t1/2 on ligikaudu 8 tundi.

Erigrupid

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustuse mõju süsteemsele kokkupuutele metüülnaltreksoonbromiidiga uuriti 8 uuringus osalejal ChildPugh A ja B raskusastmega, võrreldes tervete uuringus osalejatega. Tulemused ei näidanud maksakahjustuse asjakohast mõju metüülnaltreksoonbromiidi kõveraalusele pindalale ega Cmax-ile. Raske maksakahjustuse mõju metüülnaltreksoonbromiidi farmakokineetikale ei ole uuritud.

Neerukahjustus

Uuringus erinevate neerupuudulikkuse astmetega vabatahtlikega, kellele manustati ühekordse annusena 0,30 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi, avaldas neerupuudulikkus metüülnaltreksoonbromiidi eritumisele neerude kaudu märgatavat mõju. Metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirens vähenes neerukahjustuse suurenedes. Raske neerupuudulikkus vähendas metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirensit 8 kuni 9 kordselt; selle tulemusena suurenes aga üldine kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga (kõveraalune pindala) ainult 2 korda. Cmax oluliselt ei muutunud. Dialüüsi vajavate lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidega uuringuid läbi ei viidud.

Lapsed

Pediaatrilise populatsiooniga uuringuid läbi ei viidud (vt lõik 4.2).

Eakad patsiendid

Uuringus, milles võrreldi intravenoosselt manustatud metüülnaltreksoonbromiidi ühekordse ja korduva annuse 24 mg farmakokineetilist profiili tervetel noortel (18...45-aastased, n=10) ja eakatel (65-aastased ja vanemad, n=10) uuringus osalejatel, leiti vanusel olevat vähe mõju kokkupuutele metüülnaltreksoonbromiidiga. Eakate keskmine Cmax ja kõveraalune pindala püsikontsentratsiooni tingimustes olid 545 ng/ml ja 412 ng•h/ml, mis oli vastavalt ligikaudu 8,1 % ja 20 % võrra rohkem kui noortel uuringus osalejatel. Seega ei ole vanusest lähtuvalt annuse kohandamine soovitatav.

Sugu

Asjakohaseid soolisi erinevusi ei ole täheldatud.

Kaal

Tervete uuringus osalejate farmakokineetiliste andmete integreeritud analüüs näitas, et kehakaalu järgi kohandatud annuse (mg/kg) puhul kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga kehakaalu suurenedes kasvas. Keskmine kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga annuses 0,15 mg/kg kehakaaluvahemikus 38 kuni 114 kg oli 179 ng•h/ml (vahemik = 139...240 ng•h/ml). Sellist kokkupuudet annuse 0,15 mg/kg puhul võib saavutada annuse korrigeerimise teel kehakaaluga, kasutades kehakaalu 38 kg kuni vähem kui 62 kg puhul annust 8 mg ja kehakaalu 62 kg kuni 114 kg puhul annust 12 mg, mis annab keskmiseks kokkupuuteks

187 ng•h/ml (vahemik = 148...220 ng•h/ml). Peale selle näitas analüüs, et annus 8 mg kehakaalu 38 kg kuni vähem kui 62 kg puhul ja annus 12 mg kehakaalu 62 kg kuni 114 kg puhul vastavad, lähtudes uuringutes 301 ja 302 osalenud patsientide kehakaalu jaotumisest, vastavalt keskmistele annustele 0,16 mg/kg (vahemik = 0,21...0,13 mg/kg) ja 0,16 mg/kg (vahemik = 0,19...0,11 mg/kg).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kantserogeense potentsiaali mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Mõningates mittekliinilistes uuringutes koertega täheldati toimeid südamele (Purkinje kiudude aktsioonipotentsiaalide või QTc- intervalli pikenemine). Selle toime mehhanism ei ole teada; näib siiski, et see ei hõlma inimese südame kaaliumiioonide kanalit (hERG).

Relistori subkutaansed süstid annuses 150 mg/kg päevas vähendasid rottidel fertiilsust. Annused kuni 25 mg/kg päevas (18 korda suuremad inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,3 mg/kg puhul) viljakust ega üldist reproduktiivsust ei mõjutanud.

Teratogeensuse kohta rottidel ja küülikutel tõendid puudusid. Relistori subkutaansel süstimisel rottidele annuses 150/100 mg/kg päevas vähenes järglaste kaal; annused kuni 25 mg/kg päevas

(18 korda suuremad inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,3 mg/kg puhul) tuhusid, poegimist ega järglaste elulemust ja kasvu ei mõjutanud.

Metüülnaltreksoonbromiid eritub rottide rinnapiima.

Uuringud viidi läbi noorrottidel ja koertel. Pärast metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosset manustamist leiti, et noorrotid olid metüülnaltreksooniga seotud toksilisusele tundlikumad kui täiskasvanud rotid. Noorrottidel, kellele manustati metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosselt 13 nädala jooksul, esines kliinilisi kõrvaltoimeid (konvulsiooni ja düspnoe juhtumeid) annuste (≥3 mg/kg päevas) ja kokkupuudete (5,4 korda suuremad täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul) korral, mis jäid alla annustele ja kokkupuudetele, mis põhjustasid samasugust toksilisust täiskasvanud rottidel (20 mg/kg päevas). Kõrvaltoimeid ei esinenud noorrottidel, kellele manustati 1 mg/kg päevas, või täiskasvanud rottidel, kellele manustati 5 mg/kg päevas (vastavalt 1,6 ja 7,8 korda suuremad täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul).

Pärast metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosset süstimist 13 nädala jooksul täheldati samasugust metüülnaltreksooniga seotud toksilisust nii noorkoertel kui ka täiskasvanud koertel. Täiskasvanud ja noorkoertel, kellele anti 20 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi päevas, täheldati kliinilisi kõrvaltoimeid, mis viitavad kesknärvisüsteemile mõjuvale toksilisusele ja pikenenud QTc-intervallile. Kõrvaltoimeid ei esinenud noorkoertel ega täiskasvanud koertel, kellele manustati 5 mg/kg päevas (44 korda suurem täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

naatriumkloriid naatrium-kaltsiumedetaat glütsiinvesinikkloriid süstevesi

vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Pärast süstimissüstlasse tõmbamist:

valgustundlikkuse tõttu tuleb süstelahus ära kasutada 24 tunni jooksul.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Ravimi säilitamise tingimuste kohta süstlas vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev I tüüpi räniklaasist ühekordselt kasutatav viaal halli butüülkummist korgi ja alumiiniumist tihendi ja äratõmmatava kaanega.

Üks viaal sisaldab 0,6 ml süstelahust.

Pakendid suurused

1viaal,

2viaali koos 2 steriilse 1 ml sissetõmmatava süstlanõelaga süstlaga ja 4 alkoholilapiga või

7viaali koos 7 steriilse 1 ml sissetõmmatava süstlanõelaga süstlaga ja 14 alkoholilapiga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Tšehhi

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. juuli 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27. mai 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Relistor 8 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 0,4 ml süstel sisaldab 8 mg metüülnaltreksoonbromiidi.

1 ml lahust sisaldab 20 mg metüülnaltreksoonbromiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstimine).

Selge värvitu või helekollane lahus, mis nähtavaid osakesi praktiliselt ei sisalda

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Relistor on näidustatud 18-aastastel ja vanematel täiskasvanutel opioididest põhjustatud kõhukinnisuse raviks, kui lahtistavast ravist ei piisa.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on krooniline valu (välja arvatud kaugelearenenud haigusega palliatiivravi patsiendid)

Metüülnaltreksoonbromiidi soovituslik annus on 12 mg (0,6 ml lahust) subkutaanselt, manustatuna vastavalt vajadusele vähemalt 4 annust nädalas kuni üks kord iga päev (7 annust nädalas).

Patsientidel tuleb ravi alustamisel Relistoriga lõpetada tavaline lahtistav ravi (vt lõik 5.1).

Relistor 8 mg süstlis tuleb nende patsientide ravis kasutada ainult siis, kui meditsiinilisest seisundist tulenevalt on vajalik annuse alandamine 8 mg-ni (0,4 ml lahust), vt „Erigrupid”.

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus (palliatiivravi patsiendid)

Metüülnaltreksoonbromiidi soovituslik annus on 8 mg (0,4 ml lahust) (38...61 kg kaaluvatele patsientidele) või 12 mg (0,6 ml lahust) (62...114 kg kaaluvatele patsientidele).

Tavaliselt manustatakse üks ühekordne annus üle päeva. Olenevalt kliinilisest vajadusest võib manustada annuseid ka pikemate intervallidega.

24-tunnise vahega võib manustada kaks järjestikust annust vaid sel juhul, kui patsiendil ei ole tekkinud ravivastust (soolte tühjenemist) eelmise päeva annusele.

Patsiendid, kes kaaluvad vähem kui 38 kg või rohkem kui 114 kg, peaksid kasutama Relistori viaale, kuna süstliga ei saa manustada täpset soovituslikku annust (mg/kg).

Palliatiivset ravi saavatel patsientidel lisatakse Relistor tavalisele lahtistavale ravile (vt lõik 5.1).

Erigrupid

Eakad patsiendid

Vanusest lähtuvalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb vähendada metüülnaltreksoonbromiidi annust 62...114 kg kaaluvate patsientide puhul 12 mg-lt 8 mg-ni (0,4 ml lahust). Raske neerukahjustusega patsientidel, kelle kehakaal jääb väljapoole vahemikku 62...114 kg (vt lõik 5.2), tuleb annust (mg/kg) vähendada 50%. Need patsiendid peaksid kasutama Relistori viaale, mitte süstleid. Dialüüsi saavate lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad ja neil patsientidel ei ole soovitatav metüülnaltreksoonbromiidi kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ aste C) patsientide kohta andmed puuduvad ja neil patsientidel ei ole soovitatav metüülnaltreksoonbromiidi kasutada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Metüülnaltreksoonbromiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Relistori manustatakse subkutaanse süstina.

Soovitatav on süstekohti rotatsiooni alusel vahetada. Ärge süstige valuliku, verevalumiga, punetava või kõvenenud nahaga piirkonda. Vältige venitus- või muude armidega piirkondi.

Kolm kehapiirkonda, kuhu on soovitatav Relistori süstida, on reie, kõhu ja õlavarre piirkond.

Relistori võib süstida söögiaegadest sõltumatult.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamine on vastunäidustatud teadaoleva või oletatava seedetrakti mehaanilise takistusega, võimaliku korduva takistuse suurenenud riskiga või ägeda kirurgilise kõhuhaigusega patsientidel võimaliku gastrointestinaalse perforatsiooni tõttu.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tõsised ja süvenevad sümptomid

Öelge patsientidele, et nad tõsistest, püsivatest ja/või süvenevatest sümptomitest kohe teavitaksid.

Kui ravi ajal tekib raske või püsiv diarröa, on patsientidel soovitatav katkestada ravi metüülnaltreksoonbromiidiga ja pidada nõu oma arstiga.

Opioidide kasutamisega mitteseotud kõhukinnisus

Metüülnaltreksoonbromiidi toimet uuriti opioidide kasutamisest põhjustatud kõhukinnisusega patsientidel. Seepärast ei tohi Relistoriga ravida patsiente, kelle kõhukinnisus ei ole seotud opioidide kasutamisega.

Kiire algusega soolte tühjendamine

Kliiniliste uuringute andmete kohaselt võib ravi metüülnaltreksoonbromiidiga kutsuda kiiresti (keskmiselt 30 kuni 60 minuti jooksul) esile soolte tühjendamise.

Ravi kestus

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud metüülnaltreksoonbromiidravi täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus, kauem kui 4 kuu vältel ja seetõttu tuleb seda kasutada ainult piiratud aja jooksul (vt lõik 5.1).

Maksa- ja neerukahjustus

Metüülnaltreksoonbromiidi ei ole soovitatav manustada patsientidele, kellel on raske maksakahjustus või lõppstaadiumis neerukahjustus, mis vajab dialüüsi (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed (GI) seisundid ja GI perforatsioon

Kasutage metüülnaltreksoonbromiidi ettevaatusega gastrointestinaalse trakti olemasoleva või oletatava lesiooniga patsientidel.

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamist kolostoomiaga, peritoneaalse kateetriga, sopistisega seotud aktiivse haiguse või rooja impaktsiooniga patsientidel ei ole uuritud. Seepärast peab olema Relistori manustamisel neile patsientidele ettevaatlik.

Ravimi turuletulekujärgselt on teatatud patsientidel gastrointestinaalse (GI) perforatsiooni juhtumitest metüülnaltreksoonbromiidi kasutamise järgselt, mis võivad olla seotud mao ja sooletrakti seina struktuurse terviku lokaalse või hajusa vähenemisega (nt peptiline haavandtõbi, pseudoobstruktsioon (Ogilvie sündroom), sopistised, seedetrakti infiltratiivsed pahaloomulised kasvajad või peritonaalmetastaasid. Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamisel patsientidel neil juhtudel või seisundite korral, kus on kahjustunud mao ja sooletrakti seina terviklikkus (nt Crohni tõbi), peab arvestama üldist võimalikku kasu ja riski suhet. Patsiente tuleb jälgida raske, püsiva või süveneva kõhuvalu suhtes, nende esinemisel tuleb metüülnaltreksooni kasutamine lõpetada.

Opioidide võõrutusnähud

Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel on võõrutusnähud sarnased sellele, mida täheldatakse opiaatide ärjätmisel, sealhulgas liighigistamine, külmavärinad, oksendamine, kõhuvalu, palpitatsioonid, punetus. Vere-aju barjääri häiretega patsientidel on suurem risk võõrutusnähtude tekkeks ja/või analgeesia vähenemiseks. Seda tuleb arvestada metüülnaltreksoonbromiidi määramisel sellistele patsientidele.

Naatriumi sisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab, et on põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metüülnaltreksoonbromiid ei mõjuta tsütokroom 450 (CYP) isosüümide poolt metaboliseeritavate ravimite farmakokineetikat. Metüülnaltreksoonbromiidi metaboliseerivad minimaalselt CYP isosüümid. In vitro metabolismiuuringud näitavad, et metüülnaltreksoonbromiid ei inhibeeri CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP3A4 toimet, kuid on CYP2D6 substraadi mudeli metabolismi nõrk inhibiitor. Kliinilises ravimite koostoime uuringus tervete täiskasvanud meespatsientidega ei mõjutanud metüülnaltreksoonbromiidi subkutaanne annus 0,3 mg/kg oluliselt CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani metabolismi.

Orgaanilise katioonide transporteriga (OCT) seotud potentsiaalset koostoimet metüülnaltreksoonbromiidi ja OCT inhibiitori vahel uuriti 18 tervel uuringus osalejal, võrreldes metüülnaltreksoonbromiidi ühekordse annuse farmakokineetilist profiili enne ja pärast tsimetidiini

mitme 400 mg annuse kasutamist. Metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirens vähenes pärast tsimetidiini mitme annuse manustamist (31 l/h-lt 18 l/h-ni). Selle tulemusena vähenes aga veidi üldkliirens (107 l/h-lt 95 l/h-ni). Seega ei täheldatud enne ja pärast tsimetidiini mitme annuse manustamist märkimisväärset muutust metüülnaltreksoonbromiidi kõveraaluses pindalas lisaks Cmax- ile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud suurtes annustes kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Metüülnaltreksoonbromiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas metüülnaltreksoonbromiid eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on metüülnaltreksoonbromiid rinnapiima imendunud. Tuleb otsustada, kas jätkata imetamist või see katkestada või jätkata ravi metüülnaltreksoonbromiidiga või see katkestada, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja metüülnaltreksoonbromiidiga ravimise kasulikkust emale.

Fertiilsus

Subkutaansed Relistori süstid annuses 150 mg/kg päevas vähendasid rottide fertiilsust. Annused kuni 25 mg/kg päevas (18-kordne ekspositsioon [AUC] võrreldes subkutaanse 0,3 mg/kg annusega inimestel) ei mõjutanud fertiilsust ega üldist reproduktiivset võimekust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metüülnaltreksoonil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Võib tekkida pearinglus, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

Kõige sagedamad kõrvaltoimed kõikidel metüülnaltreksoonbromiidi kasutanud patsientidel platseebo- kontrollitud uuringute kõikidel etappidel olid kõhuvalu, iiveldus, diarröa ja kõhupuhitus. Need reaktsioonid olid üldjuhul kerged või mõõdukad.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus

Sage: opioidide ärajätusarnased sümptomid (külmavärinad, treemor, nohu, kananahk, õhetus, südamepekslemine, liighigistamine, oksendamine, kõhuvalu)

Seedetrakti häired

Teadmata: gastrointestinaalne perforatsioon (vt lõik 4.4)

Sage: oksendamine

Väga sage: kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus, kõhupuhitus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: süstekoha reaktsioonid (nt kipitus, kõrvetustunne, valu, punetus, ödeem)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus täheldati seoses annuse 0,64 mg/kg manustamisega intravenoosse boolussüstina ortostaatilist hüpotensiooni.

Üleannustamise korral tuleb jälgida patsienti ortostaatilise hüpotensiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja neist arstile teatada. Vajaduse korral tuleb alustada ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõhukinnisuse vastased ained, perifeersed opioid-retseptori antagonistid, ATC-kood: A06AH01

Toimemehhanism

Metüülnaltreksoonbromiid on müü-opioidretseptoritega seondumise selektiivne antagonist. In vitro uuringute kohaselt on metüülnaltreksoonbromiid müü-opioidretseptori antagonist (inhibeerimiskonstant [Ki]=28 nM), millel on 8 korda väiksem tugevus kappa-opioidretseptorite suhtes (Ki=230 nM) ja palju väiksem afiinsus delta-opioidretseptorite suhtes.

Metüülnaltreksoonbromiidi kui kvaternaarse amiini võime läbida hematoentsefaalset barjääri on piiratud. See võimaldab metüülnaltreksoonbromiidil toimida perifeerse toimega müüopioidantagonistina sellistes kudedes nagu seedetrakt, mõjutamata opioidide valuvaigistavat toimet kesknärvisüsteemile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on krooniline mittekasvajaline valu (annus 12 mg)

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust opioididest põhjustatud kõhukinnisusega patsientide, kellel on krooniline mittekasvajaline valu, ravis demonstreeriti randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus (uuring 3356). Patsientide vanuse mediaan oli selles uuringus 49 aastat (vahemik 23…83), 60% olid naised. Enamiku patsientide põhidiagnoos oli seljavalu.

Uuringus 3356 võrreldi 4-nädalast ravi metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg-ga üks kord päevas ja metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg-ga üle päeva platseeboga. 4-nädalasele topeltpimedale perioodile järgnes 8-nädalane avatud periood, mille kestel kasutati metüülnaltreksoonbromiidi vastavalt

vajadusele, aga mitte sagedamini kui üks kord päevas. Topeltpimedas perioodis ravitud patsientide koguarv oli 460 (12 mg metüülnaltreksoonbromiidi üks kord päevas – n=150, 12 mg metüülnaltreksoonbromiidi üle päeva – n=148, platseebo – n=162). Patsientide anamneesis oli krooniline mittekasvajaline valu ning nad võtsid püsivalt opioide ekvivalentselt vähemalt 50 mg suukaudse morfiiniga päeva kohta. Patsientidel oli opioididest põhjustatud kõhukinnisus

(<3 päästeravimivaba istet nädala kohta sõelumise perioodi kestel). Patsiendid pidid katkestama kogu eelneva lahtistava ravi.

Esimene esmastest tulemusnäitajatest oli patsientide, kes saavutasid 4 tunni jooksul alates esmakordsest ravimiannuse manustamisest päästeravimivaba iste (PI), osakaal ja teine – topeltpimedas faasis 4 tunni jooksul mis tahes PI-ni viinud aktiivsete süstide protsent. PI defineeriti kui iste, mis saavutati eelneva 24 tunni jooksul lahtisteid kasutamata.

Patsientide, kes saavutasid 4 tunni jooksul pärast esimest annust PI, osakaal oli 34,2% kombineeritud metüülnaltreksoonbromiidi grupis ja 9,9% platseebogrupis (p <0,001). Keskmine, 4 tunni jooksul mis tahes PI-ni viinud protsent oli metüülnaltreksoonbromiidi puhul 28,9% ja 30,2% vastavalt üks kord päevas ja üle päeva manustanud gruppides ning 9,4% ja 9,3% vastavates platseebogruppides

(p <0,001).

Teisene võtmetulemusnäitaja – nädalase PI-de arvu kohandatud keskmine muutus võrreldes baasjoonega – oli 4-nädalase topeltpimeda perioodi kestel 3,1 metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg üks kord päevas manustanud ravigrupis, 2,1 metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg üle päeva manustanud ravigrupis ning 1,5 platseebo ravigrupis. Erinevus 1,6 PI-d nädala kohta metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg üks kord päevas manustanud ja platseebot manustanud gruppide vahel on statistiliselt oluline (p <0,001) ja kliiniliselt tähenduslik.

Teine teisene tulemusnäitaja hindas patsientide, kelle puhul oli nädala kohta ≥ 3 PI-d, osakaalu 4- nädalase topeltpimeda faasi jooksul. See saavutati 59% patsientidest, kes said 12 mg metüülnaltreksooni üks kord päevas (p <0,001 võrreldes platseeboga); 61% nendest, kes said seda üle päeva (p <0,001 võrreldes platseeboga), ja 38% platseeboga ravitud patsientidest. Lisaanalüüsiga hinnati patsientide, kes saavutasid nädala kohta ≥ 3 täielikku PI-d ja vähemalt 3 ravinädalal 4-st kordade arvu suurenemise – ≥ 1 täielikku PI-d nädala kohta, protsenti. See saavutati 28,7% patsientidest, kes said 12 mg metüülnaltreksooni üks kord päevas (p <0,001 võrreldes platseeboga); 14,9% nendest, kes said seda üle päeva (p =0,012 võrreldes platseeboga), ja 6,2% platseeboga ravitud patsientidest.

Ei leitud tõendeid, et sugu oleks ohutuse või efektiivsuse seisukohast eristav tegur. Rassi mõju ei olnud võimalik analüüsida, kuna uuringugrupi enamuse moodustasid europiidid (90%). Päevase opioidiannuse mediaan ei varieerunud olulisel määral baasjoonest ei metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientide hulgas.

Valutugevuse osas ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi ei metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientide hulgas.

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamist opioididest põhjustatud kõhukinnisuse ravis kauem kui 48 nädala vältel ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust opioididest põhjustatud kõhukinnisuse ravis palliatiivset ravi saavatel patsientidel tõestati kahes randomiseeritud, topeltpimedas platseebo- kontrolliga uuringus. Neis uuringutes oli patsientide mediaalne vanus 68 aastat (vahemikus 21...100); 51 % neist olid naised. Mõlemas uuringus oli patsientidel kaugelearenenud, surmaga lõppev haigus ja jäänud vähe elada, kusjuures enamikul neist oli primaarseks diagnoosiks ravimatu vähk; muud primaarsed diagnoosid olid lõppstaadiumis krooniline obstruktiivne kopsuhaigus/emfüseem, südame ja veresoonkonna haigus/südamepuudulikkus, Alzheimeri tõbi/dementsus, HIV/AIDS või muu kaugelearenenud haigus. Patsientidel oli tekkinud enne skriinimist opioididest põhjustatud

kõhukinnisus, mida määratleti kas <3 soolte tühjendamisena eelmisel nädalal või soolte tühjendamise puudumisena >2 päeva.

Uuringus 301 võrreldi metüülnaltreksoonbromiidi ühekordset topeltpimedat subkutaanset annust 0,15 mg/kg või 0,3 mg/kg platseeboga. Topeltpimedale annusele järgnes 4-nädalane avatud annustamisperiood, mille jooksul metüülnaltreksoonbromiidi võis vajaduse korral kasutada mitte sagedamini kui 1 annus 24 tunni jooksul. Mõlema uuringu vältel jätkasid patsiendid oma tavalist lahtistava ravi skeemi. Topeltpimedal perioodil raviti kokku 154 patsienti (metüülnaltreksoonbromiid 0,15 mg/kg, n=47, metüülnaltreksoonbromiid 0,3 mg/kg, n=55, platseebo n=52). Primaarne tulemusnäitaja oli 4 tunni jooksul pärast uuringuravimi topeltpimeda annuse manustamist päästva lahtisti kasutamiseta laksatsiooni saavutanud patsientide osakaal. Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast topeltpimeda annuse manustamist laksatsiooni sagedus

oluliselt suurem (0,15 mg/kg puhul 62% ja 0,3 mg/kg puhul 58 %) kui platseeboga ravitud patsientidel (14 %); p<0,0001 igal annusel võrreldes platseeboga.

Uuringus 302 võrreldi 2 nädala jooksul üle päeva manustatavaid metüülnaltreksoonbromiidi topeltpimedaid subkutaanseid annuseid platseeboga. Esimesel nädalal (1., 3., 5., 7. päev) said patsiendid kas 0,15 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi või platseebot. Teisel nädalal võis patsiendile määratud annust suurendada 0,30 mg/kg-ni, kui patsiendil oli olnud kuni 8. päevani 2 või vähem päästva ravimita laksatsiooni. Patsiendile määratud annust võis igal ajal taluvuse tõttu vähendada. Analüüsiti 133 (62 metüülnaltreksoonbromiid, 71 platseebo) patsiendi andmeid. 2 primaarset tulemusnäitajat olid järgmised: patsientide osakaal, kellel toimus päästva ravimita laksatsioon 4 tunni jooksul pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist, ja patsientide osakaal, kellel toimus päästva ravimita laksatsioon 4 tunni jooksul pärast vähemalt kahe annuse manustamist ravimi esimesest 4 annusest. Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast esimese annuse manustamist laksatsiooni sagedus oluliselt suurem (48 %) kui platseeboga ravitud patsientidel (16 %); p<0,0001 (joonis 1). Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast vähemalt kahe annuse manustamist esimesest 4 annusest laksatsiooni sagedus oluliselt suurem (52 %) kui platseeboga ravitud patsientidel (9 %); p<0,0001. Patsientidel, kelle roe oli ravi algul pehme, rooja konsistents oluliselt ei paranenud.

Kummaski uuringus ei näidanud andmed vanuse või soo mõju ohutusele või efektiivsusele. Mõju rassile ei olnud võimalik analüüsida, sest uuringu populatsioon oli valdavalt valgest rassist (88 %).

Ravivastuse püsivust tõestati uuringus 302, milles laksatsioonina ravivastuse tekkimise sagedus oli 2- nädalasel topeltpimedal perioodil 1. annusest kuni 7. annuseni ühesugune.

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust tõestati ka avatud raviga uuringus 301 alates 2. päevast kuni 4. nädala lõpuni ning kahes avatud jätku-uuringus (301EXT ja 302EXT), milles metüülnaltreksoonbromiidi manustati kuni 4 kuu jooksul vastavalt vajadusele (seni ainult 8 patsienti). Uuringutes 301, 301EXT ja 302EXT manustati kokku vastavalt 136, 21 ja 82 patsiendile vähemalt üks avatud annus. Relistori manustati iga 3,2 päeva järel (keskmine annustamisintervall vahemikus 1...39 päeva).

Laksatsiooni esinemissagedus ravivastusena püsis kõigi jätku-uuringute jooksul neil patsientidel, kes jätkasid ravi.

Neis uuringutes ei sõltunud laksatsiooniline ravivastus metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oluliselt ravi algul kasutatud opioidiannusest. Peale selle ei erinenud metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientidel keskmiselt päevas kasutatud opioidiannus oluliselt lähteannusest. Ei metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientidel valuskoorides võrreldes lähtetasemega kliiniliselt olulisi muutusi ei toimunud.

Toime südame repolarisatsioonile

Topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmaga EKG-uuringus metüülnaltreksoonbromiidi ühekordsete subkutaansete annuste (0,15, 0,30 ja 0,50 mg/kg) kasutamise kohta 207 tervel vabatahtlikul ei avastatud märke QT/QTc intervalli pikenemisest ega mõju sekundaarsetele EKG parameetritele ega lainevormide morfoloogiale võrreldes platseeborühmaga ja positiivse kontrollrühmaga (400 mg moksifloksatsiini suukaudne manustamine).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Metüülnaltreksoonbromiid imendub kiiresti, kusjuures maksimaalsed kontsentratsioonid (Cmax) saavutatakse ligikaudu 0,5 tundi pärast subkutaanset manustamist. Cmax ja plasmakontsentratsiooni aegkõvera alune pindala suurenevad annusega proportsionaalselt kontsentratsiooni tõustes

0,15 mg/kg-lt kuni 0,5 mg/kg-ni. Subkutaanse annuse 0,30 mg/kg absoluutne biosaadavus moodustab 82 % intravenoosse annuse 0,30 mg/kg biosaadavusest.

Jaotumine

Metüülnaltreksoonbromiid jaotub kudedesse mõõdukalt. Jaotusmaht püsikontsentratsiooni tingimustes (Vss) on ligikaudu 1,1 l/kg. Metüülnaltreksoonbromiid seondub tasakaaludialüüsi kohaselt inimese plasmavalkudega minimaalselt (11,0 % kuni 15,3 %).

Biotransformatsioon

Metüülnaltreksoonbromiidi metabolism inimorganismis toimub tagasihoidlikus ulatuses, lähtudes eritistega väljuvast metüülnaltreksoonbromiidi metaboliitide kogusest. Esmane metabolismitee näib olevat konverteerumine metüül-6-naltreksooli isomeerideks ja metüülnaltreksoonsulfaadiks. Igal metüül-6-naltreksooli isomeeril on mõnevõrra vähem antagonistlikku toimet kui lähteühendil ning plasmas sisaldub neid vaid ligikaudu 8 % ravimiga seotud ainetest. Metüülnaltreksoonsulfaat on inaktiivne metaboliit ja selle sisaldus vereplasmas moodustab ligikaudu 25 % ravimiga seotud ainetest. Metüülnaltreksoonbromiidi N-demetülatsioon naltreksooniks ei ole märkimisväärne, moodustades 0,06 % manustatud annusest.

Eritumine

Metüülnaltreksoonbromiid elimineerub eelkõige toimeainena muutumatul kujul. Ligikaudu pool annusest eritub uriiniga ja mõnevõrra vähem roojaga. Lõplik poolväärtusaeg t1/2 on ligikaudu 8 tundi.

Erigrupid

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustuse mõju süsteemsele kokkupuutele metüülnaltreksoonbromiidiga uuriti 8 uuringus osalejal ChildPugh A ja B raskusastmega, võrreldes tervete uuringus osalejatega. Tulemused ei näidanud maksakahjustuse asjakohast mõju metüülnaltreksoonbromiidi kõveraalusele pindalale ega Cmax-ile. Raske maksakahjustuse mõju metüülnaltreksoonbromiidi farmakokineetikale ei ole uuritud.

Neerukahjustus

Uuringus erinevate neerupuudulikkuse astmetega vabatahtlikega, kellele manustati ühekordse annusena 0,30 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi, avaldas neerupuudulikkus metüülnaltreksoonbromiidi eritumisele neerude kaudu märgatavat mõju. Metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirens vähenes neerukahjustuse suurenedes. Raske neerupuudulikkus vähendas metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirensit 8 kuni 9 kordselt; selle tulemusena suurenes aga üldine kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga (kõveraalune pindala) ainult 2 korda. Cmax oluliselt ei muutunud. Dialüüsi vajavate lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidega uuringuid läbi ei viidud.

Lapsed

Pediaatrilise populatsiooniga uuringuid läbi ei viidud (vt lõik 4.2).

Eakad patsiendid

Uuringus, milles võrreldi intravenoosselt manustatud metüülnaltreksoonbromiidi ühekordse ja korduva annuse 24 mg farmakokineetilist profiili tervetel noortel (18...45-aastased, n=10) ja eakatel (65-aastased ja vanemad, n=10) uuringus osalejatel, leiti vanusel olevat vähe mõju kokkupuutele metüülnaltreksoonbromiidiga. Eakate keskmine Cmax ja kõveraalune pindala püsikontsentratsiooni tingimustes olid 545 ng/ml ja 412 ng•h/ml, mis oli vastavalt ligikaudu 8,1 % ja 20 % võrra rohkem kui noortel uuringus osalejatel. Seega ei ole vanusest lähtuvalt annuse kohandamine soovitatav.

Sugu

Asjakohaseid soolisi erinevusi ei ole täheldatud.

Kaal

Tervete uuringus osalejate farmakokineetiliste andmete integreeritud analüüs näitas, et kehakaalu järgi kohandatud annuse (mg/kg) puhul kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga kehakaalu suurenedes kasvas. Keskmine kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga annuses 0,15 mg/kg kehakaaluvahemikus 38 kuni 114 kg oli 179 ng•h/ml (vahemik = 139...240 ng•h/ml). Sellist kokkupuudet annuse 0,15 mg/kg puhul võib saavutada annuse korrigeerimise teel kehakaaluga, kasutades kehakaalu 38 kg kuni vähem kui 62 kg puhul annust 8 mg ja kehakaalu 62 kg kuni 114 kg puhul annust 12 mg, mis annab keskmiseks kokkupuuteks

187 ng•h/ml (vahemik = 148...220 ng•h/ml). Peale selle näitas analüüs, et annus 8 mg kehakaalu 38 kg kuni vähem kui 62 kg puhul ja annus 12 mg kehakaalu 62 kg kuni 114 kg puhul vastavad, lähtudes uuringutes 301 ja 302 osalenud patsientide kehakaalu jaotumisest, vastavalt keskmistele annustele 0,16 mg/kg (vahemik = 0,21...0,13 mg/kg) ja 0,16 mg/kg (vahemik = 0,19...0,11 mg/kg).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kantserogeense potentsiaali mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Mõningates mittekliinilistes uuringutes koertega täheldati toimeid südamele (Purkinje kiudude aktsioonipotentsiaalide või QTc- intervalli pikenemine). Selle toime mehhanism ei ole teada; näib siiski, et see ei hõlma inimese südame kaaliumiioonide kanalit (hERG).

Relistori subkutaansed süstid annuses 150 mg/kg päevas vähendasid rottidel fertiilsust. Annused kuni 25 mg/kg päevas (18 korda suuremad inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,3 mg/kg puhul) viljakust ega üldist reproduktiivsust ei mõjutanud.

Teratogeensuse kohta rottidel ja küülikutel tõendid puudusid. Relistori subkutaansel süstimisel rottidele annuses 150/100 mg/kg päevas vähenes järglaste kaal; annused kuni 25 mg/kg päevas

(18 korda suuremad inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,3 mg/kg puhul) tuhusid, poegimist ega järglaste elulemust ja kasvu ei mõjutanud.

Metüülnaltreksoonbromiid eritub rottide rinnapiima.

Uuringud viidi läbi noorrottidel ja koertel. Pärast metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosset manustamist leiti, et noorrotid olid metüülnaltreksooniga seotud toksilisusele tundlikumad kui täiskasvanud rotid. Noorrottidel, kellele manustati metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosselt 13 nädala jooksul, esines kliinilisi kõrvaltoimeid (konvulsiooni ja düspnoe juhtumeid) annuste (≥3 mg/kg päevas) ja kokkupuudete (5,4 korda suuremad täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul) korral, mis jäid alla annustele ja kokkupuudetele, mis põhjustasid samasugust toksilisust täiskasvanud rottidel (20 mg/kg päevas). Kõrvaltoimeid ei esinenud noorrottidel, kellele manustati 1 mg/kg päevas, või täiskasvanud rottidel, kellele manustati 5 mg/kg päevas (vastavalt 1,6 ja 7,8 korda suuremad täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul).

Pärast metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosset süstimist 13 nädala jooksul täheldati samasugust metüülnaltreksooniga seotud toksilisust nii noorkoertel kui ka täiskasvanud koertel. Täiskasvanud ja noorkoertel, kellele anti 20 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi päevas, täheldati kliinilisi kõrvaltoimeid, mis viitavad kesknärvisüsteemile mõjuvale toksilisusele ja pikenenud QTc-intervallile. Kõrvaltoimeid ei esinenud noorkoertel ega täiskasvanud koertel, kellele manustati 5 mg/kg päevas (44 korda suurem täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

naatriumkloriid naatrium-kaltsiumedetaat glütsiinvesinikkloriid süstevesi

vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

Hoida süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks süstel sisaldab 0,4 ml süstelahust.

Läbipaistvast I tüübi klaasist süstel roostevabast terasest nõelaga, plastkolviga ja polüpropüleenist jäiga nõelakattega.

4, 7, 8 ja 10 süstliga pakendid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00, Praha 7

Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. juuli 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27. mai 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Relistor 12 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 0,6 ml süstel sisaldab 12 mg metüülnaltreksoonbromiidi. 1 ml lahust sisaldab 20 mg metüülnaltreksoonbromiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstimine).

Selge värvitu või helekollane lahus, mis nähtavaid osakesi praktiliselt ei sisalda

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Relistor on näidustatud 18-aastastel ja vanematel täiskasvanutel opioididest põhjustatud kõhukinnisuse raviks, kui lahtistavast ravist ei piisa.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on krooniline valu (välja arvatud kaugelearenenud haigusega palliatiivravi patsiendid)

Metüülnaltreksoonbromiidi soovituslik annus on 12 mg (0,6 ml lahust) subkutaanselt, manustatuna vastavalt vajadusele vähemalt 4 annust nädalas kuni üks kord iga päev (7 annust nädalas).

Patsientidel tuleb ravi alustamisel Relistoriga lõpetada tavaline lahtistav ravi (vt lõik 5.1).

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus (palliatiivravi patsiendid)

Metüülnaltreksoonbromiidi soovituslik annus on 8 mg (0,4 ml lahust) (38...61 kg kaaluvatele patsientidele) või 12 mg (0,6 ml lahust) (62...114 kg kaaluvatele patsientidele).

Tavaliselt manustatakse üks ühekordne annus üle päeva. Olenevalt kliinilisest vajadusest võib manustada annuseid ka pikemate intervallidega.

24-tunnise vahega võib manustada kaks järjestikust annust vaid sel juhul, kui patsiendil ei ole tekkinud ravivastust (soolte tühjenemist) eelmise päeva annusele.

Patsiendid, kes kaaluvad vähem kui 38 kg või rohkem kui 114 kg, peaksid kasutama Relistori viaale, kuna süstliga ei saa manustada täpset soovituslikku annust (mg/kg).

Palliatiivset ravi saavatel patsientidel lisatakse Relistor tavalisele lahtistavale ravile (vt lõik 5.1).

Erigrupid

Eakad patsiendid

Vanusest lähtuvalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb vähendada metüülnaltreksoonbromiidi annust 62...114 kg kaaluvate patsientide puhul 12 mg-lt 8 mg-ni (0,4 ml Relistori). Raske neerukahjustusega patsientidel, kelle kehakaal jääb väljapoole vahemikku 62...114 kg (vt lõik 5.2), tuleb annust (mg/kg) vähendada 50 %. Need patsiendid peaksid kasutama Relistori viaale, mitte süstleid. Dialüüsi saavate lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad ja neil patsientidel ei ole soovitatav Relistori kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ aste C) patsientide kohta andmed puuduvad ja neil patsientidel ei ole soovitatav metüülnaltreksoonbromiidi kasutada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Metüülnaltreksoonbromiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Relistori manustatakse subkutaanse süstina.

Soovitatav on süstekohti rotatsiooni alusel vahetada. Ärge süstige valuliku, verevalumiga, punetava või kõvenenud nahaga piirkonda. Vältige venitus- või muude armidega piirkondi.

Kolm kehapiirkonda, kuhu on soovitatav Relistori süstida, on reie, kõhu ja õlavarre piirkond.

Relistori võib süstida söögiaegadest sõltumatult.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamine on vastunäidustatud teadaoleva või oletatava seedetrakti mehaanilise takistusega, võimaliku korduva takistuse suurenenud riskiga või ägeda kirurgilise kõhuhaigusega patsientidel võimaliku gastrointestinaalse perforatsiooni tõttu.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tõsised ja süvenevad sümptomid

Öelge patsientidele, et nad tõsistest, püsivatest ja/või süvenevatest sümptomitest kohe teavitaksid.

Kui ravi ajal tekib raske või püsiv diarröa, on patsientidel soovitatav katkestada ravi metüülnaltreksoonbromiidiga ja pidada nõu oma arstiga.

Opioidide kasutamisega mitteseotud kõhukinnisus

Metüülnaltreksoonbromiidi toimet uuriti opioidide kasutamisest põhjustatud kõhukinnisusega patsientidel. Seepärast ei tohi Relistoriga ravida patsiente, kelle kõhukinnisus ei ole seotud opioidide kasutamisega.

Kiire algusega soolte tühjendamine

Kliiniliste uuringute andmete kohaselt võib ravi metüülnaltreksoonbromiidiga kutsuda kiiresti (keskmiselt 30 kuni 60 minuti jooksul) esile soolte tühjendamise.

Ravi kestus

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud metüülnaltreksoonbromiidravi täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus, kauem kui 4 kuu vältel ja seetõttu tuleb seda kasutada ainult piiratud aja jooksul (vt lõik 5.1).

Maksa- ja neerukahjustus

Metüülnaltreksoonbromiidi ei ole soovitatav manustada patsientidele, kellel on raske maksakahjustus või lõppstaadiumis neerukahjustus, mis vajab dialüüsi (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed (GI) seisundid ja GI perforatsioon

Kasutage metüülnaltreksoonbromiidi ettevaatusega gastrointestinaalse trakti olemasoleva või oletatava lesiooniga patsientidel.

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamist kolostoomiaga, peritoneaalse kateetriga, sopistisega seotud aktiivse haiguse või rooja impaktsiooniga patsientidel ei ole uuritud. Seepärast peab olema Relistori manustamisel neile patsientidele ettevaatlik.

Ravimi turuletulekujärgselt on teatatud patsientidel gastrointestinaalse (GI) perforatsiooni juhtumitest metüülnaltreksoonbromiidi kasutamise järgselt, mis võivad olla seotud mao ja sooletrakti seina struktuurse terviku lokaalse või hajusa vähenemisega (nt peptiline haavandtõbi, pseudoobstruktsioon (Ogilvie sündroom), sopistised, seedetrakti infiltratiivsed pahaloomulised kasvajad või peritonaalmetastaasid. Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamisel patsientidel neil juhtudel või seisundite korral, kus on kahjustunud mao ja sooletrakti seina terviklikkus (nt Crohni tõbi), peab arvestama üldist võimalikku kasu ja riski suhet. Patsiente tuleb jälgida raske, püsiva või süveneva kõhuvalu suhtes, nende esinemisel tuleb metüülnaltreksooni kasutamine lõpetada.

Opioidide võõrutusnähud

Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel on võõrutusnähud sarnased sellele, mida täheldatakse opiaatide ärjätmisel, sealhulgas liighigistamine, külmavärinad, oksendamine, kõhuvalu, palpitatsioonid, punetus. Vere-aju barjääri häiretega patsientidel on suurem risk võõrutusnähtude tekkeks ja/või analgeesia vähenemiseks. Seda tuleb arvestada metüülnaltreksoonbromiidi määramisel sellistele patsientidele.

Naatriumi sisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab, et on põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metüülnaltreksoonbromiid ei mõjuta tsütokroom 450 (CYP) isosüümide poolt metaboliseeritavate ravimite farmakokineetikat. Metüülnaltreksoonbromiidi metaboliseerivad minimaalselt CYP isosüümid. In vitro metabolismiuuringud näitavad, et metüülnaltreksoonbromiid ei inhibeeri CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP3A4 toimet, kuid on CYP2D6 substraadi mudeli metabolismi nõrk inhibiitor. Kliinilises ravimite koostoime uuringus tervete täiskasvanud meespatsientidega ei mõjutanud metüülnaltreksoonbromiidi subkutaanne annus 0,3 mg/kg oluliselt CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani metabolismi.

Orgaanilise katioonide transporteriga (OCT) seotud potentsiaalset koostoimet metüülnaltreksoonbromiidi ja OCT inhibiitori vahel uuriti 18 tervel uuringus osalejal, võrreldes metüülnaltreksoonbromiidi ühekordse annuse farmakokineetilist profiili enne ja pärast tsimetidiini mitme 400 mg annuse kasutamist. Metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirens vähenes pärast tsimetidiini mitme annuse manustamist (31 l/h-lt 18 l/h-ni). Selle tulemusena vähenes aga veidi üldkliirens (107 l/h-lt 95 l/h-ni). Seega ei täheldatud enne ja pärast tsimetidiini mitme annuse

manustamist märkimisväärset muutust metüülnaltreksoonbromiidi kõveraaluses pindalas lisaks Cmax- ile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud suurtes annustes kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Metüülnaltreksoonbromiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas metüülnaltreksoonbromiid eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on metüülnaltreksoonbromiid rinnapiima imendunud. Tuleb otsustada, kas jätkata imetamist või see katkestada või jätkata ravi metüülnaltreksoonbromiidiga või see katkestada, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja metüülnaltreksoonbromiidiga ravimise kasulikkust emale.

Fertiilsus

Subkutaansed Relistori süstid annuses 150 mg/kg päevas vähendasid rottide fertiilsust. Annused kuni 25 mg/kg päevas (18-kordne ekspositsioon [AUC] võrreldes subkutaanse 0,3 mg/kg annusega inimestel) ei mõjutanud fertiilsust ega üldist reproduktiivset võimekust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metüülnaltreksoonil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Võib tekkida pearinglus, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte ohutusprofiilist

Kõige sagedamad kõrvaltoimed kõikidel metüülnaltreksoonbromiidi kasutanud patsientidel platseebo- kontrollitud uuringute kõikidel etappidel olid kõhuvalu, iiveldus, diarröa ja kõhupuhitus. Need reaktsioonid olid üldjuhul kerged või mõõdukad.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus

Sage: opioidide ärajätusarnased sümptomid (külmavärinad, treemor, nohu, kananahk, õhetus, südamepekslemine, liighigistamine, oksendamine, kõhuvalu)

Seedetrakti häired

Teadmata: gastrointestinaalne perforatsioon (vt lõik 4.4)

Sage: oksendamine

Väga sage: kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus, kõhupuhitus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: süstekoha reaktsioonid (nt kipitus, kõrvetustunne, valu, punetus, ödeem)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus täheldati seoses annuse 0,64 mg/kg manustamisega intravenoosse boolussüstina ortostaatilist hüpotensiooni.

Üleannustamise korral tuleb jälgida patsienti ortostaatilise hüpotensiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja neist arstile teatada. Vajaduse korral tuleb alustada ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõhukinnisuse vastased ained, perifeersed opioid-retseptori antagonistid, ATC-kood: A06AH01

Toimemehhanism

Metüülnaltreksoonbromiid on müü-opioidretseptoritega seondumise selektiivne antagonist. In vitro uuringute kohaselt on metüülnaltreksoonbromiid müü-opioidretseptori antagonist (inhibeerimiskonstant [Ki]=28 nM), millel on 8 korda väiksem tugevus kappa-opioidretseptorite suhtes (Ki=230 nM) ja palju väiksem afiinsus delta-opioidretseptorite suhtes.

Metüülnaltreksoonbromiidi kui kvaternaarse amiini võime läbida hematoentsefaalset barjääri on piiratud. See võimaldab metüülnaltreksoonbromiidil toimida perifeerse toimega müüopioidantagonistina sellistes kudedes nagu seedetrakt, mõjutamata opioidide valuvaigistavat toimet kesknärvisüsteemile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on krooniline mittekasvajaline valu

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust opioididest põhjustatud kõhukinnisusega patsientide, kellel on krooniline mittekasvajaline valu, ravis demonstreeriti randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus (uuring 3356). Patsientide vanuse mediaan oli selles uuringus 49 aastat (vahemik 23…83), 60% olid naised. Enamiku patsientide põhidiagnoos oli seljavalu.

Uuringus 3356 võrreldi 4-nädalast ravi metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg-ga üks kord päevas ja metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg-ga üle päeva platseeboga. 4-nädalasele topeltpimedale perioodile järgnes 8-nädalane avatud periood, mille kestel kasutati metüülnaltreksoonbromiidi vastavalt vajadusele, aga mitte sagedamini kui üks kord päevas. Topeltpimedas perioodis ravitud patsientide

koguarv oli 460 (12 mg metüülnaltreksoonbromiidi üks kord päevas – n=150, 12 mg metüülnaltreksoonbromiidi üle päeva – n=148, platseebo – n=162). Patsientide anamneesis oli krooniline mittekasvajaline valu ning nad võtsid püsivalt opioide ekvivalentselt vähemalt 50 mg suukaudse morfiiniga päeva kohta. Patsientidel oli opioididest põhjustatud kõhukinnisus

(<3 päästeravimivaba istet nädala kohta sõelumise perioodi kestel). Patsiendid pidid katkestama kogu eelneva lahtistava ravi.

Esimene esmastest tulemusnäitajatest oli patsientide, kes saavutasid 4 tunni jooksul alates esmakordsest ravimiannuse manustamisest päästeravimivaba iste (PI), osakaal ja teine – topeltpimedas faasis 4 tunni jooksul mis tahes PI-ni viinud aktiivsete süstide protsent. PI defineeriti kui iste, mis saavutati eelneva 24 tunni jooksul lahtisteid kasutamata.

Patsientide, kes saavutasid 4 tunni jooksul pärast esimest annust PI, osakaal oli 34,2% kombineeritud metüülnaltreksoonbromiidi grupis ja 9,9% platseebogrupis (p <0,001). Keskmine, 4 tunni jooksul mis tahes PI-ni viinud protsent oli metüülnaltreksoonbromiidi puhul 28,9% ja 30,2% vastavalt üks kord päevas ja üle päeva manustanud gruppides ning 9,4% ja 9,3% vastavates platseebogruppides

(p <0,001).

Teisene võtmetulemusnäitaja – nädalase PI-de arvu kohandatud keskmine muutus võrreldes baasjoonega – oli 4-nädalase topeltpimeda perioodi kestel 3,1 metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg üks kord päevas manustanud ravigrupis, 2,1 metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg üle päeva manustanud ravigrupis ning 1,5 platseebo ravigrupis. Erinevus 1,6 PI-d nädala kohta metüülnaltreksoonbromiidi 12 mg üks kord päevas manustanud ja platseebot manustanud gruppide vahel on statistiliselt oluline (p <0,001) ja kliiniliselt tähenduslik.

Teine teisene tulemusnäitaja hindas patsientide, kelle puhul oli nädala kohta ≥ 3 PI-d, osakaalu 4- nädalase topeltpimeda faasi jooksul. See saavutati 59% patsientidest, kes said 12 mg metüülnaltreksooni üks kord päevas (p <0,001 võrreldes platseeboga); 61% nendest, kes said seda üle päeva (p <0,001 võrreldes platseeboga), ja 38% platseeboga ravitud patsientidest. Lisaanalüüsiga hinnati patsientide, kes saavutasid nädala kohta ≥ 3 täielikku PI-d ja vähemalt 3 ravinädalal 4-st kordade arvu suurenemise – ≥ 1 täielikku PI-d nädala kohta, protsenti. See saavutati 28,7% patsientidest, kes said 12 mg metüülnaltreksooni üks kord päevas (p <0,001 võrreldes platseeboga); 14,9% nendest, kes said seda üle päeva (p =0,012 võrreldes platseeboga), ja 6,2% platseeboga ravitud patsientidest.

Ei leitud tõendeid, et sugu oleks ohutuse või efektiivsuse seisukohast eristav tegur. Rassi mõju ei olnud võimalik analüüsida, kuna uuringugrupi enamuse moodustasid europiidid (90%). Päevase opioidiannuse mediaan ei varieerunud olulisel määral baasjoonest ei metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientide hulgas.

Valutugevuse osas ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi ei metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientide hulgas.

Metüülnaltreksoonbromiidi kasutamist opioididest põhjustatud kõhukinnisuse ravis kauem kui 48 nädala vältel ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

Opioididest põhjustatud kõhukinnisus täiskasvanud patsientidel, kellel on kaugelearenenud haigus

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust opioididest põhjustatud kõhukinnisuse ravis palliatiivset ravi saavatel patsientidel tõestati kahes randomiseeritud, topeltpimedas platseebo- kontrolliga uuringus. Neis uuringutes oli patsientide mediaalne vanus 68 aastat (vahemikus 21...100); 51 % neist olid naised. Mõlemas uuringus oli patsientidel kaugelearenenud, surmaga lõppev haigus ja jäänud vähe elada, kusjuures enamikul neist oli primaarseks diagnoosiks ravimatu vähk; muud primaarsed diagnoosid olid lõppstaadiumis krooniline obstruktiivne kopsuhaigus/emfüseem, südame ja veresoonkonna haigus/südamepuudulikkus, Alzheimeri tõbi/dementsus, HIV/AIDS või muu kaugelearenenud haigus. Patsientidel oli tekkinud enne skriinimist opioididest põhjustatud

kõhukinnisus, mida määratleti kas <3 soolte tühjendamisena eelmisel nädalal või soolte tühjendamise puudumisena >2 päeva.

Uuringus 301 võrreldi metüülnaltreksoonbromiidi ühekordset topeltpimedat subkutaanset annust 0,15 mg/kg või 0,3 mg/kg platseeboga. Topeltpimedale annusele järgnes 4-nädalane avatud annustamisperiood, mille jooksul metüülnaltreksoonbromiidi võis vajaduse korral kasutada mitte sagedamini kui 1 annus 24 tunni jooksul. Mõlema uuringu vältel jätkasid patsiendid oma tavalist lahtistava ravi skeemi. Topeltpimedal perioodil raviti kokku 154 patsienti (metüülnaltreksoonbromiid 0,15 mg/kg, n=47, metüülnaltreksoonbromiid 0,3 mg/kg, n=55, platseebo n=52). Primaarne tulemusnäitaja oli 4 tunni jooksul pärast uuringuravimi topeltpimeda annuse manustamist päästva lahtisti kasutamiseta laksatsiooni saavutanud patsientide osakaal. Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast topeltpimeda annuse manustamist laksatsiooni sagedus oluliselt suurem (0,15 mg/kg puhul 62 % ja 0,3 mg/kg puhul 58 %) kui platseeboga ravitud patsientidel (14 %); p<0,0001 igal annusel võrreldes platseeboga.

Uuringus 302 võrreldi 2 nädala jooksul üle päeva manustatavaid metüülnaltreksoonbromiidi topeltpimedaid subkutaanseid annuseid platseeboga. Esimesel nädalal (1., 3., 5., 7. päev) said patsiendid kas 0,15 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi või platseebot. Teisel nädalal võis patsiendile määratud annust suurendada 0,30 mg/kg-ni, kui patsiendil oli olnud kuni 8. päevani 2 või vähem päästva ravimita laksatsiooni. Patsiendile määratud annust võis igal ajal taluvuse tõttu vähendada. Analüüsiti 133 (62 metüülnaltreksoonbromiid, 71 platseebo) patsiendi andmeid. 2 primaarset tulemusnäitajat olid järgmised: patsientide osakaal, kellel toimus päästva ravimita laksatsioon 4 tunni jooksul pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist, ja patsientide osakaal, kellel toimus päästva ravimita laksatsioon 4 tunni jooksul pärast vähemalt kahe annuse manustamist ravimi esimesest 4 annusest. Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast esimese annuse manustamist laksatsiooni sagedus oluliselt suurem (48 %) kui platseeboga ravitud patsientidel (16 %); p<0,0001 (joonis 1). Metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oli 4 tunni jooksul pärast vähemalt kahe annuse manustamist esimesest 4 annusest laksatsiooni sagedus oluliselt suurem (52 %) kui platseeboga ravitud patsientidel (9 %); p<0,0001. Patsientidel, kelle roe oli ravi algul pehme, rooja konsistents oluliselt ei paranenud.

Kummaski uuringus ei näidanud andmed vanuse või soo mõju ohutusele või efektiivsusele. Mõju rassile ei olnud võimalik analüüsida, sest uuringu populatsioon oli valdavalt valgest rassist (88 %).

Ravivastuse püsivust tõestati uuringus 302, milles laksatsioonina ravivastuse tekkimise sagedus oli 2- nädalasel topeltpimedal perioodil 1. annusest kuni 7. annuseni ühesugune.

Metüülnaltreksoonbromiidi efektiivsust ja ohutust tõestati ka avatud raviga uuringus 301 alates 2. päevast kuni 4. nädala lõpuni ning kahes avatud jätku-uuringus (301EXT ja 302EXT), milles

metüülnaltreksoonbromiidi manustati kuni 4 kuu jooksul vastavalt vajadusele (seni ainult 8 patsienti). Uuringutes 301, 301EXT ja 302EXT manustati kokku vastavalt 136, 21 ja 82 patsiendile vähemalt üks avatud annus. Relistori manustati iga 3,2 päeva järel (keskmine annustamisintervall vahemikus 1...39 päeva).

Laksatsiooni esinemissagedus ravivastusena püsis kõigi jätku-uuringute jooksul neil patsientidel, kes jätkasid ravi.

Neis uuringutes ei sõltunud laksatsiooniline ravivastus metüülnaltreksoonbromiidiga ravitud patsientidel oluliselt ravi algul kasutatud opioidiannusest. Peale selle ei erinenud metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientidel keskmiselt päevas kasutatud opioidiannus oluliselt lähteannusest. Ei metüülnaltreksoonbromiidiga ega platseeboga ravitud patsientidel valuskoorides võrreldes lähtetasemega kliiniliselt olulisi muutusi ei toimunud.

Toime südame repolarisatsioonile

Topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmaga EKG-uuringus metüülnaltreksoonbromiidi ühekordsete subkutaansete annuste (0,15, 0,30 ja 0,50 mg/kg) kasutamise kohta 207 tervel vabatahtlikul ei avastatud märke QT/QTc intervalli pikenemisest ega mõju sekundaarsetele EKG parameetritele ega lainevormide morfoloogiale võrreldes platseeborühmaga ja positiivse kontrollrühmaga (400 mg moksifloksatsiini suukaudne manustamine).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Metüülnaltreksoonbromiid imendub kiiresti, kusjuures maksimaalsed kontsentratsioonid (Cmax) saavutatakse ligikaudu 0,5 tundi pärast subkutaanset manustamist. Cmax ja plasmakontsentratsiooni aegkõvera alune pindala suurenevad annusega proportsionaalselt kontsentratsiooni tõustes

0,15 mg/kg-lt kuni 0,5 mg/kg-ni. Subkutaanse annuse 0,30 mg/kg absoluutne biosaadavus moodustab 82% intravenoosse annuse 0,30 mg/kg biosaadavusest.

Jaotumine

Metüülnaltreksoonbromiid jaotub kudedesse mõõdukalt. Jaotusmaht püsikontsentratsiooni tingimustes (Vss) on ligikaudu 1,1 l/kg. Metüülnaltreksoonbromiid seondub tasakaaludialüüsi kohaselt inimese plasmavalkudega minimaalselt (11,0 % kuni 15,3 %).

Biotransformatsioon

Metüülnaltreksoonbromiidi metabolism inimorganismis toimub tagasihoidlikus ulatuses, lähtudes eritistega väljuvast metüülnaltreksoonbromiidi metaboliitide kogusest. Esmane metabolismitee näib olevat konverteerumine metüül-6-naltreksooli isomeerideks ja metüülnaltreksoonsulfaadiks. Igal metüül-6-naltreksooli isomeeril on mõnevõrra vähem antagonistlikku toimet kui lähteühendil ning plasmas sisaldub neid vaid ligikaudu 8% ravimiga seotud ainetest. Metüülnaltreksoonsulfaat on inaktiivne metaboliit ja selle sisaldus vereplasmas moodustab ligikaudu 25 % ravimiga seotud ainetest. Metüülnaltreksoonbromiidi N-demetülatsioon naltreksooniks ei ole märkimisväärne, moodustades 0,06 % manustatud annusest.

Eritumine

Metüülnaltreksoonbromiid elimineerub eelkõige toimeainena muutumatul kujul. Ligikaudu pool annusest eritub uriiniga ja mõnevõrra vähem roojaga. Lõplik poolväärtusaeg t1/2 on ligikaudu 8 tundi.

Erigrupid

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustuse mõju süsteemsele kokkupuutele metüülnaltreksoonbromiidiga uuriti 8 uuringus osalejal ChildPugh A ja B raskusastmega, võrreldes tervete uuringus osalejatega. Tulemused ei näidanud maksakahjustuse asjakohast mõju metüülnaltreksoonbromiidi kõveraalusele pindalale ega Cmax-ile. Raske maksakahjustuse mõju metüülnaltreksoonbromiidi farmakokineetikale ei ole uuritud.

Neerukahjustus

Uuringus erinevate neerupuudulikkuse astmetega vabatahtlikega, kellele manustati ühekordse annusena 0,30 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi, avaldas neerupuudulikkus metüülnaltreksoonbromiidi eritumisele neerude kaudu märgatavat mõju. Metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirens vähenes neerukahjustuse suurenedes. Raske neerupuudulikkus vähendas metüülnaltreksoonbromiidi neerukliirensit 8 kuni 9 kordselt; selle tulemusena suurenes aga üldine kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga (kõveraalune pindala) ainult 2 korda. Cmax oluliselt ei muutunud. Dialüüsi vajavate lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidega uuringuid läbi ei viidud.

Lapsed

Pediaatrilise populatsiooniga uuringuid läbi ei viidud (vt lõik 4.2).

Eakad patsiendid

Uuringus, milles võrreldi intravenoosselt manustatud metüülnaltreksoonbromiidi ühekordse ja korduva annuse 24 mg farmakokineetilist profiili tervetel noortel (18...45-aastased, n=10) ja eakatel (65-aastased ja vanemad, n=10) uuringus osalejatel, leiti vanusel olevat vähe mõju kokkupuutele metüülnaltreksoonbromiidiga. Eakate keskmine Cmax ja kõveraalune pindala püsikontsentratsiooni tingimustes olid 545 ng/ml ja 412 ng•h/ml, mis oli vastavalt ligikaudu 8,1 % ja 20 % võrra rohkem kui noortel uuringus osalejatel. Seega ei ole vanusest lähtuvalt annuse kohandamine soovitatav.

Sugu

Asjakohaseid soolisi erinevusi ei ole täheldatud.

Kaal

Tervete uuringus osalejate farmakokineetiliste andmete integreeritud analüüs näitas, et kehakaalu järgi kohandatud annuse (mg/kg) puhul kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga kehakaalu suurenedes kasvas. Keskmine kokkupuude metüülnaltreksoonbromiidiga annuses 0,15 mg/kg kehakaaluvahemikus 38 kuni 114 kg oli 179 ng•h/ml (vahemik = 139...240 ng•h/ml). Sellist kokkupuudet annuse 0,15 mg/kg puhul võib saavutada annuse korrigeerimise teel kehakaaluga, kasutades kehakaalu 38 kg kuni vähem kui 62 kg puhul annust 8 mg ja kehakaalu 62 kg kuni 114 kg puhul annust 12 mg, mis annab keskmiseks kokkupuuteks

187 ng•h/ml (vahemik = 148...220 ng•h/ml). Peale selle näitas analüüs, et annus 8 mg kehakaalu 38 kg kuni vähem kui 62 kg puhul ja annus 12 mg kehakaalu 62 kg kuni 114 kg puhul vastavad, lähtudes uuringutes 301 ja 302 osalenud patsientide kehakaalu jaotumisest, vastavalt keskmistele annustele 0,16 mg/kg (vahemik = 0,21...0,13 mg/kg) ja 0,16 mg/kg (vahemik = 0,19...0,11 mg/kg).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kantserogeense potentsiaali mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Mõningates mittekliinilistes uuringutes koertega täheldati toimeid südamele (Purkinje kiudude aktsioonipotentsiaalide või QTc- intervalli pikenemine). Selle toime mehhanism ei ole teada; näib siiski, et see ei hõlma inimese südame kaaliumiioonide kanalit (hERG).

Relistori subkutaansed süstid annuses 150 mg/kg päevas vähendasid rottidel fertiilsust. Annused kuni 25 mg/kg päevas (18 korda suuremad inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,3 mg/kg puhul) viljakust ega üldist reproduktiivsust ei mõjutanud.

Teratogeensuse kohta rottidel ja küülikutel tõendid puudusid. Relistori subkutaansel süstimisel rottidele annuses 150/100 mg/kg päevas vähenes järglaste kaal; annused kuni 25 mg/kg päevas

(18 korda suuremad inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,3 mg/kg puhul) tuhusid, poegimist ega järglaste elulemust ja kasvu ei mõjutanud.

Metüülnaltreksoonbromiid eritub rottide rinnapiima.

Uuringud viidi läbi noorrottidel ja koertel. Pärast metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosset manustamist leiti, et noorrotid olid metüülnaltreksooniga seotud toksilisusele tundlikumad kui täiskasvanud rotid. Noorrottidel, kellele manustati metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosselt 13 nädala jooksul, esines kliinilisi kõrvaltoimeid (konvulsiooni ja düspnoe juhtumeid) annuste (≥3 mg/kg päevas) ja kokkupuudete (5,4 korda suuremad täiskasvanud inimeste ekspositsioonist

[AUC] subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul) korral, mis jäid alla annustele ja kokkupuudetele, mis põhjustasid samasugust toksilisust täiskasvanud rottidel (20 mg/kg päevas). Kõrvaltoimeid ei esinenud noorrottidel, kellele manustati 1 mg/kg päevas, või täiskasvanud rottidel, kellele manustati 5 mg/kg päevas (vastavalt 1,6 ja 7,8 korda suuremad täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul).

Pärast metüülnaltreksoonbromiidi intravenoosset süstimist 13 nädala jooksul täheldati samasugust metüülnaltreksooniga seotud toksilisust nii noorkoertel kui ka täiskasvanud koertel. Täiskasvanud ja noorkoertel, kellele anti 20 mg/kg metüülnaltreksoonbromiidi päevas, täheldati kliinilisi kõrvaltoimeid, mis viitavad kesknärvisüsteemile mõjuvale toksilisusele ja pikenenud QTc-intervallile. Kõrvaltoimeid ei esinenud noorkoertel ega täiskasvanud koertel, kellele manustati 5 mg/kg päevas (44 korda suurem täiskasvanud inimeste ekspositsioonist [AUC] subkutaanse annuse 0,15 mg/kg puhul).

Relistori kasutamisega ei ole kantserogeensuse uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

naatriumkloriid naatrium-kaltsiumedetaat glütsiinvesinikkloriid süstevesi

vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

Hoida süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks süstel sisaldab 0,6 ml süstelahust.

Läbipaistvast I tüübi klaasist süstel roostevabast terasest nõelaga, plastkolviga ja polüpropüleenist jäiga nõelakattega.

4, 7, 8 ja 10 süstliga pakendid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00, Praha 7

Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. juuli 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27. mai 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu