Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Remicade (infliximab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AB02

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRemicade
ATC koodL04AB02
Toimeaineinfliximab
TootjaJanssen Biologics B.V.  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Remicade 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 100 mg infliksimabi (infliximabum). Infliksimab on kimeerne inimese-hiire IgG1 monoklonaalne antikeha, mida toodetakse hiire hübridoomi rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil. Pärast lahustamist sisaldab iga ml lahust 10 mg infliksimabi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Pulber on kuiv-külmutatud valge pelletina.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Reumatoidartriit

Remicade kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud aktiivse reumatoidartriidi sümptomaatiliseks raviks ja füüsilise funktsiooni parandamiseks:

täiskasvanud patsientidel, kui haigus ei ole adekvaatselt allunud moduleerivatele anti- reumaatilistele ravimitele (DMARD), sh metotreksaadile.

eelnevalt metotreksaadi või teiste DMARD-idega ravimata raske, ägeda ja progresseeruva haigusega täiskasvanud patsientidel.

Sellistel patsiendipopulatsioonidel on röntgenoloogiliselt näidatud liigesekahjustuste progresseerumise aeglustumist (vt lõik 5.1).

Crohni tõbi täiskasvanutel

Remicade on näidustatud:

Crohni tõve mõõdukalt kuni ägedalt aktiivse vormi raviks täiskasvanud patsientidel juhul, kui kortikosteroid- ja/või immunosupresseeriv ravi ei anna küllaldast efekti; või juhul, kui nende suhtes esineb talumatus või vastunäidustused.

Crohni tõve fistulitega aktiivse vormi raviks täiskasvanud patsientidel juhul, kui tavaline ravi (antibiootikumid, drenaaž ja immunosupressioon) ei anna küllaldast efekti.

Crohni tõbi lastel

Remicade on näidustatud Crohni tõve ägeda, aktiivse vormi raviks 6- kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel, kes ei ole allunud tavapärasele ravile, mis koosneb kortikosteroid- ja immunomodulaatorravist ning esmasest toitumisteraapiast; või kellel esineb sellise ravi suhtes talumatus või vastunäidustused. Remicade’i on uuritud vaid kombinatsioonis tavapärase immunosupressiivse raviga.

Haavandiline koliit

Remicade on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole adekvaatselt allunud tavapärasele ravile, sh kortikosteroididele ja 6- merkaptopuriinile (6-MP) või asatiopriinile (AZA), või juhul, kui sellise ravi suhtes esineb talumatus või meditsiiniline vastunäidustus.

Haavandiline koliit lastel

Remicade on näidustatud raske aktiivse haavandilise koliidi raviks 6- kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel, kes ei ole adekvaatselt allunud konventsionaalsele ravile, sh kortikosteroididele ja 6- merkaptopuriinile (6-MP) või asatiopriinile (AZA), või juhul, kui sellise ravi suhtes esineb talumatus või meditsiiniline vastunäidustus.

Anküloseeriv spondüliit

Remicade on näidustatud raske, aktiivse anküloseeriva spondüliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole adekvaatselt allunud konventsionaalsele ravile.

Psoriaatiline artriit

Remicade on näidustatud aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kui haigus ei ole allunud eelnenud DMARD-ravile. Remicade’i tuleks manustada

kombinatsioonis metotreksaadiga

või ilma sellistel patsientidel, kellel esineb metotreksaadi talumatus või metotreksaat on

vastunäidustatud.

Remicade’i puhul on täheldatud füüsilise funktsiooni paranemist psoriaatilise artriidiga patsientidel ning röntgenoloogiliselt on näidatud perifeersete liigesekahjustuste progresseerumise aeglustumist haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste alatüüpidega patsientidel (vt lõik 5.1).

Psoriaas

Remicade on näidustatud keskmise raskusega ja raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on vastunäidustatud teised süsteemsed ravimid, näiteks tsüklosporiin, metotreksaat või PUVA ravi või kes ei allu nendele ravimitele (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Remicade-ravi tohib alustada ning teostada reumatoidartriidi, põletikuliste soolehaiguste, anküloseeriva spondüliidi, psoriaatilise artriidi või psoriaasi diagnoosimise- ja ravikogemusega spetsialisti järelvalve all. Remicade’i tuleb manustada intravenoosselt. Remicade’i infusioone võivad teostada kvalifitseeritud tervishoiutöötajad, kes on saanud väljaõppe võimalike infusiooniga seotud probleemide osas. Patsientidele, keda ravitakse Remicade’iga, peab andma pakendi infolehe ja hoiatuskaardi.

Remicade’iga ravi ajal tuleb optimiseerida teiste ravimite kasutamist, sh kortikosteroidid ja immunosupresseeriv ravi.

Annustamine

Täiskasvanud (≥ 18 aastat)

Reumatoidartriit

3 mg/kg intravenoosse infusioonina. Kordusinfusioonid 3 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest infusiooni ning edaspidi iga 8 nädala järel.

Remicade’i tuleb manustada samaaegselt metotreksaadiga.

Olemasolevad andmed näitavad, et tavaliselt saavutatakse kliiniline ravivastus 12 ravinädala jooksul. Kui patsiendil saavutatud ravivastus on ebaadekvaatne või see puudub pärast nimetatud ajaperioodi, võib kaaluda annuse astmelist suurendamist ligikaudu 1,5 mg/kg kohta kuni maksimumini 7,5 mg/kg kohta iga 8 nädala järel. Alternatiivse võimalusena võib kaaluda annuse 3 mg/kg kohta manustamist iga 4 nädala järel. Kui adekvaatne ravivastus on saavutatud, tuleb patsientide ravi valitud annuse või annuse sagedusega jätkata. Kui esimese 12 ravinädala jooksul või pärast annuse kohandamist ei ole terapeutilist efekti ilmnenud, tuleb sellistel patsientidel ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Crohni tõve mõõdukalt kuni ägedalt aktiivne vorm

5 mg/kg intravenoosse infusioonina, millele järgneb lisainfusioon 5 mg/kg 2 nädalat pärast esimest infusiooni. Kui patsient ei reageeri ravile pärast 2 annust, infliksimabiraviga ei jätkata. Olemasolevad

andmed ei toeta edasist ravi infliksimabiga, kui patsiendid ei ole alates esimesest infusioonist 6 nädala jooksul ravile reageerinud.

Ravile reageerivate patsientide jaoks on ravi jätkamiseks erinevad strateegiad:

Säilitusravi: kordusinfusioon 5 mg/kg annuses 6 nädalat pärast esimest ravimi manustamist ning edaspidi iga 8 nädala järel; või

Kordusravi: infusioon 5 mg/kg annuses kui haiguse sümptomid taastekkivad (vt “kordusravi” allpool ja lõik 4.4).

Kuigi võrdlusandmeid on vähe, näitavad piiratud andmed patsientide kohta, kellel algselt saavutati ravivastus 5 mg/kg annuse manustamise järgselt, kuid hiljem see kadus, et mõnede patsientide puhul võib ravivastus taastuda annuse suurendamisel (vt lõik 5.1). Ravi jätkamist tuleb hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel annuse kohandamise järgselt terapeutilist efekti ei ilmne.

Crohni tõve fistulitega aktiivne vorm

5 mg/kg intravenoosse infusioonina. Infusiooni korratakse 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest ravimi manustamist. Infliksimabi raviga ei jätkata, kui patsient ei ole pärast 3 annust ravile reageerinud.

Kui patsient reageerib ravile, jätkatakse ravi järgmiste alternatiivsete strateegiate kohaselt:

Säilitusravi: kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses iga 8 nädala järel; või

Kordusravi: infusioon 5 mg/kg annuses kui haiguse sümptomid taastekkivad ning seejärel infusioonid 5 mg/kg iga 8 nädala järel (vt “kordusravi” allpool ja lõik 4.4).

Kuigi võrdlusandmeid on vähe, näitavad piiratud andmed patsientide kohta, kellel algselt saavutati ravivastus 5 mg/kg annuse manustamise järgselt, kuid hiljem see kadus, et mõnede patsientide puhul võib ravivastus taastuda annuse suurendamisel (vt lõik 5.1). Ravi jätkamist tuleb hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel annuse kohandamise järgselt terapeutilist efekti ei ilmne.

Crohni tõve puhul on haiguse sümptomite taastekke puhune kordusravi kogemus vähene ja ravi jätkamisele alternatiivsete strateegiate kasu/ohtude võrdlusandmed puuduvad.

Haavandiline koliit

5 mg/kg intravenoosse infusioonina. Kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest infusiooni ning edaspidi iga 8 nädala järel.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 14 ravinädala jooksul, s.o. pärast 3. annust. Kui selle aja jooksul ei ole terapeutilist efekti ilmnenud, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Anküloseeriv spondüliit

5 mg/kg intravenoosse infusioonina. Kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest infusiooni ning edaspidi iga 6 kuni 8 nädala järel. Kui patsient ei reageeri ravile esimese 6 nädala jooksul (s.o. pärast kahte annust), infliksimabi raviga ei jätkata.

Psoriaatiline artriit

5 mg/kg intravenoosse infusioonina. Kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest infusiooni ning edaspidi iga 8 nädala järel.

Psoriaas

5 mg/kg manustada intravenoosse infusioonina, seejärel 5 mg/kg lisaannused 2 ja 6 nädalat pärast esimest infusiooni ning iga 8 nädala järel pärast seda. Kui patsient ei reageeri ravile 14 nädala jooksul (ehk pärast 4. annust), infliksimabiravi ei jätkata.

Crohni tõve ja reumatoidartriidi kordusravi

Kui haigussümptomid korduvad, võib Remicade’i uuesti manustada 16 nädala jooksul pärast viimast annust. Kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt esinenud hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone ning need on

ilmnenud vähem kui 1 aastase Remicade’i-vaba perioodi järel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kordusravi ohutus ja efektiivsus pärast 16-nädalast Remicade’i-vaba perioodi ei ole teada. See kehtib nii Crohni tõve kui reumatoidartriidi patsientide puhul.

Haavandilise koliidi kordusravi

Kordusravi ohutus ja efektiivsus teisiti kui 8-nädalaste intervallidega ei ole tõestatud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Anküloseeriva spondüliidi kordusravi

Kordusravi ohutus ja efektiivsus teisiti kui 6- kuni 8-nädalaste intervallidega ei ole tõestatud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Psoriaatilise artriidi kordusravi

Kordusravi ohutus ja efektiivsus teisiti kui 8-nädalaste intervallidega ei ole tõestatud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Psoriaasi kordusravi

Piiratud kogemused psoriaasi kordusravis üksiku Remicade’i annusega 20 nädalat kestnud pausi järel näitavad, et ravimi tõhusus on vähenenud ning kergete ja keskmise raskusega infusioonireaktsioonide esinemissagedus on ravimi manustamise põhirežiimiga võrreldes suurenenud (vt lõik 5.1).

Piiratud kogemus haiguse ägenemise järgsest kordusravist reinduktsiooni režiimiga näitab infusioonireaktsioonide, sh tõsiste infusioonireaktsioonide suuremat esinemissagedust võrreldes 8-nädalase säilitusraviga (vt lõik 4.8).

Kordusravi erinevatel näidustustel

Säilitusravi katkestamise ning ravi taasalustamise vajaduse korral ei ole soovitatav reinduktsiooni režiimi kasutada (vt lõik 4.8). Sellises situatsioonis tuleb Remicade-ravi taasalustada üksikannusega järgides ülalpool kirjeldatud säilitusannuse soovitusi.

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid Remicade’iga läbi viidud. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud suuri vanusega seotud erinevusi kliirensi ja jaotusruumala osas. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Lisainformatsiooni Remicade’i kasutamise ohutuse kohta eakatel patsientidel vt lõigud 4.4 ja 4.8.

Neeru- ja/või maksafunktsiooni kahjustus

Remicade’i ei ole selles patsientide populatsioonis uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda (vt lõik 5.2).

Lapsed

Crohni tõbi (6 kuni 17-aastased)

5 mg/kg intravenoosse infusioonina, kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest infusiooni ning edaspidi iga 8 nädala järel. Olemasolevad andmed ei toeta edasist ravi infliksimabiga neil lastel ja noorukitel, kellel esimese 10 nädala jooksul ravivastust ei saavutata (vt lõik 5.1).

Mõnedel patsientidel on püsiva kliinilise ravivastuse saamiseks vaja infusioone korrata lühema ajavahemiku järel, samas kui teistel võib pikem infusioonide vaheline ajavahemik olla piisav. Patsientidel, kellel on lühendatud annustamiste vahele jäävat ajavahemikku vähem kui 8 nädalale, võib olla suurem risk kõrvaltoimete tekkeks. Hoolikalt tuleb läbi mõelda lühendatud ajavahemikega raviga jätkamine patsientidel, kellel pärast annustamiste vahele jääva ajavahemiku muutmist ei ilmne täiendavat raviga seotud kasu.

Remicade’i ohutust ja efektiivsust alla 6-aastastel Crohni tõvega lastel ei ole uuritud. Antud hetkel teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta alla 6-aastastel lastel ei ole võimalik anda.

Haavandiline koliit (6- kuni 17-aastased)

5 mg/kg intravenoosse infusioonina, kordusinfusioonid 5 mg/kg annuses 2 ja 6 nädalat pärast esimest infusiooni ning edaspidi iga 8 nädala järel. Olemasolevad andmed ei toeta edasist ravi infliksimabiga neil lastel ja noorukitel, kellel esimese 8 nädala jooksul ravivastust ei saavutata (vt lõik 5.1).

Remicade’i ohutust ja efektiivsust alla 6-aastastel haavandilise koliidiga lastel ei ole uuritud. Antud hetkel teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta alla 6-aastastel lastel ei ole võimalik anda.

Psoriaas

Remicade’i ohutus ja efektiivsus psoriaasi korral lastel ja noorukitel alla 18 eluaasta pole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Juveniilne idiopaatiline artriit, psoriaatiline artriit ja anküloseeriv spondüliit

Remicade’i ohutus ja efektiivsus juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral lastel ja noorukitel alla 18 eluaasta pole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Juveniilne reumatoidartriit

Remicade’i ohutus ja efektiivsus juveniilse reumatoidartriidi korral lastel ja noorukitel alla 18 eluaasta pole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Neeru- ja/või maksafunktsiooni kahjustus

Remicade’i ei ole selles patsientide populatsioonis uuritud. Annustamissoovitusi ei saa anda (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Remicade’i tuleb manustada intravenoosselt 2 tunni jooksul. Remicade’i saanud patsiente tuleb infusioonijärgselt 1…2 tunni jooksul võimaliku ägeda infusioonireaktsiooni suhtes jälgida. Tagada esmaabivahendite (nagu adrenaliin, antihistamiinid, kortikosteroidid ja kunstlik ventilatsioon) olemasolu. Et vähendada seoses infusiooniga tekkida võivate reaktsioonide riski, võib patsiente eelnevalt ravida antihistamiinikumide, hüdrokortisooni ja/või paratsetamooliga ning infusioonikiirust võib vähendada, eriti kui patsientidel on varem esinenud infusioonireaktsioone (vt lõik 4.4).

Lühendatud infusioonid täiskasvanute näidustuste korral

Hoolikalt valitud täiskasvanud patsientide puhul, kes on hästi talunud vähemalt 3 esimest 2-tunnist Remicade'i infusiooni (induktsioonifaas) ja kes saavad säilitusravi, võib kaaluda järgnevate infusioonide manustamist mitte vähem kui 1-tunnise perioodi jooksul. Kui lühendatud infusioonide tõttu tekib infusioonireaktsioon, võib kaaluda ravi jätkamise korral edaspidi infusioonikiiruse aeglustamist. Lühendatud infusioonide kasutamist annuste > 6 mg/kg puhul ei ole uuritud (vt lõik 4.8).

Ravimi kasutusvalmis seadmine ja manustamine vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkust infliksimabi (vt lõik 4.8), muude hiirevalkude või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Tuberkuloos ja teised ägedad infektsioonid, nt sepsis, abstsess ja oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4).

Mõõdukas või raske südamepuudulikkus (NYHA klass III/IV) (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks peavad manustatud ravimi kaubamärk ja partii number olema selgelt registreeritud (või märgitud) patsiendi haigusloos.

Infusioonireaktsioonid ja ülitundlikkus

Infliksimabi kasutamisel võib tekkida nii äge infusioonireaktsioon, kaasa arvatud anafülaktiline šokk, kui ka hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioon (vt lõik 4.8).

Äge infusioonireaktsioon, kaasa arvatud anafülaktiline reaktsioon, ilmneb mõne sekundi või mõne tunni jooksul alates infusiooni algusest. Ägeda reaktsiooni tekkimisel tuleb infusioon kohe katkestada. Tagada esmaabivahendite (nagu adrenaliin, antihistamiinid, kortikosteroidid ja kunstlik ventilatsioon) olemasolu. Patsientidele võib kergete ja mööduvate reaktsioonide vältimiseks ennetavalt manustada näiteks antihistamiinikume, hüdrokortisooni ja/või paratsetamooli.

Võivad tekkida infliksimabivastased antikehad, mis on seotud infusioonireaktsioonide sagenemisega. Vähene osa infusioonireaktsioonidest väljendub ägeda allergilise reaktsioonina. Täheldatud on ka seost infliksimabivastaste antikehade tekke ja ravivastuse kestvuse vähenemise vahel. Samaaegne immunomodulaatorite manustamine vähendas infliksimabivastaste antikehade teket ja vähendas infusioonirektsioonide sagedust. Patsientidel, kes said episoodilist ravi infliksimabiga, oli samaaegse immunomodulaatoritega ravi toime parem kui säilitusravi patsientidel. Patsientidel, kes katkestavad immunosupressantide võtmise enne Remicade-ravi või ravi ajal, on nende antikehade tekke tõenäosus suurem. Seerumis ei ole antikehad alati määratavad. Tõsiste reaktsioonide ilmnemisel tuleb rakendada sümptomaatilist ravi ja sellisel juhul ei tohi Remicade’i infusioone edaspidi manustada (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes on täheldatud hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone. Olemasolevate andmete alusel suureneb risk hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks Remicade’i-vaba intervalli pikenedes. Patsientidele tuleb soovitada hilist tüüpi kõrvaltoimete ilmnemisel pöörduda koheselt arsti poole (vt lõik 4.8). Kui patsient saab kordusravi pärast pikka ravivaba perioodi, tuleb teda hiliste ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida.

Infektsioonid

Enne Remicade-ravi alustamist, selle ajal ning pärast ravi lõppu tuleb patsiente kontrollida infektsioonide, k.a tuberkuloosi suhtes. Kuna infliksimabi eliminatsioon võib kesta kuni 6 kuud, peab patsiendi jälgimine toimuma kogu selle perioodi vältel. Ravi Remicade’iga ei tohi jätkata raske infektsiooni või sepsise ilmnemisel.

Ettevaatlik tuleb olla Remicade’i määramisel patsientidele, kellel esineb krooniline infektsioon või kellel on anamneesis taastekkinud infektsioonid, sealhulgas samaaegne immunosupressiivne ravi. Patsiente tuleb vastavalt teavitada ning vältida võimalikke infektsiooniriske.

Tuumornekroosifaktor alfa (TNFα) toimib põletiku vahendajana ja immunomodulaatorina. Uuringud näitavad, et TNFα on vajalik rakusisestest infektsioonidest vabanemiseks. Kliiniline kogemus näitab, et mõnedel infliksimabi saanud patsientidel on organismi kaitsereaktsioon infektsioonide vastu nõrgenenud.

Peab tähelepanu juhtima, et TNFα supressioon võib varjata infektsioonisümptomeid, nt palavikku. Raskete infektsioonide atüüpilise kliinilise pildi ning harva esinevate ja ebatavaliste infektsioonide tüüpilise kliinilise pildi varane äratundmine on õigeaegse diagnoosi ning ravi määramise seisukohalt kriitilise tähtsusega.

TNF-blokaatoreid võtvad patsiendid on palju vastuvõtlikumad tõsiste infektsioonide suhtes. Infliksimabiga ravitud patsientidel on täheldatud tuberkuloosi, bakteriaalseid infektsioone, sh sepsist ning pneumooniat, invasiivseid seen-, viirus- ning teisi oportunistlikke infektsioone. Mõned nendest infektsioonidest on lõppenud surmaga; kõige sagedamini teatatud oportunistlike infektsioonide hulka suremusmääraga > 5% kuuluvad pneumotsüstoos, kandidiaas, listerioos ja aspergilloos.

Patsiente, kellel tekib Remicade-ravi ajal uus infektsioon, peab hoolikalt jälgima ja nad peavad läbima täieliku diagnostilise hindamise. Kui patsiendil tekib uus tõsine infektsioon või sepsis, tuleb

Remicade'i manustamine katkestada ja alustada sobivat antimikroobset või seentevastast ravi, kuni infektsioon on saadud kontrolli alla.

Tuberkuloos

Remicade’i saanud patsientidel on teatatud aktiivse tuberkuloosi juhtudest. Tähelepanu tuleb pöörata sellele, et enamikul nendest juhtudest oli tuberkuloos ekstrapulmonaalne, väljendudes kas lokaalse või üldise haigusena.

Enne Remicade-ravi alustamist peab kõiki patsiente uurima nii aktiivse kui mitte-aktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes. Tuleb võtta üksikasjalik anamnees, mis peab sisaldama kirjeldust patsiendi tuberkuloosi kulust või varasematest võimalikest tuberkuloosikontaktidest ja eelnevast ja/või hetkel toimuvast immunosupresseerivast ravist. Kõikidele patsientidele tuleb teha vastavad analüüsid – tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgen (siia võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide läbiviimine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Tuleb silmas pidada, et rasketel haigetel või immuunkomprimeeritud patsientidel võivad tuberkuliini nahatestid anda valenegatiivseid tulemusi.

Kui on diagnoositud aktiivne tuberkuloos, ei tohi Remicade-ravi alustada (vt lõik 4.3).

Latentse tuberkuloosi kahtluse korral tuleb konsulteerida tuberkuloosi ravikogemusega spetsialistiga. Kõikide järgnevalt kirjeldatud juhtude puhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Remicade-ravi kasu ja riski vahekorda.

Mitteaktiivse (latentse) tuberkuloosi diagnoosimise korral peab enne Remicade-ravi rakendamist alustama latentse tuberkuloosi raviga (kooskõlas kohalike soovitustega).

Patsientidel, kellel esinevad mitmed olulised tuberkuloosi riskifaktorid, kuid latentse tuberkuloosi test on negatiivne, tuleb enne Remicade-ravi alustamist kaaluda tuberkuloosivastase ravi rakendamist.

Tuberkuloosivastase ravi rakendamist tuleb kaaluda enne Remicade-ravi alustamist ka neil patsientidel, kellel on varasemalt esinenud latentset või aktiivset tuberkuloosi, kuid adekvaatse ravi kohta kinnitus puudub.

Latentse tuberkuloosi ravi ajal ja pärast seda Remicade’iga ravitud patsientidel on teatatud mõnedest aktiivse tuberkuloosi juhtudest.

Kõiki Remicade-ravil olevaid patsiente peab teavitama vajadusest pöörduda arsti poole kui ravi ajal või pärast ravi ilmnevad tuberkuloosile viitavad haigusnähud (nt püsiv köha, kõhnumine/kaalu langus, väike palavik).

Invasiivsed seeninfektsioonid

Kui Remicade’iga ravitavatel patsientidel tekib tõsine süsteemne haigus, tuleb kahtlustada invasiivse seeninfektsiooni, nagu näiteks aspergilloos, kandidiaas, pneumotsüstoos, histoplasmoos, koktsidioidomükoos või blastomükoos, olemasolu, ning nende patsientide uurimisel tuleb varakult konsulteerida arstiga, kellel on teadmisi invasiivsete seeninfektsioonide diagnoosimisest ja ravist. Invasiivsed seeninfektsioonid võivad esineda organismis pigem laiali levinuna, mitte lokaalse haigusena, ja mõnedel aktiivse infektsiooniga patsientidel võivad antigeeni ja antikeha testid olla negatiivsed. Diagnostilise uuringu käigus tuleb arvesse võtta sobiva empiirilise seeninfektsiooni ravi võimalust ning nii tõsise seeninfektsiooni kui ka seeninfektsiooni ravi riske.

Patsientidel, kes on elanud või reisinud regioonidesse, kus on endeemiliselt levinud invasiivsed seeninfektsioonid nagu histoplasmoos, koktsidioidmükoos või blastomükoos, tuleb enne Remicade- ravi alustamist hoolikalt hinnata Remicade-ravi kasu ja riske.

Crohni tõve fistulitega vorm

Crohni tõve fistulitega vormi põdevatel patsientidel, kellel on ägedad mädased fistulid, ei tohi Remicade-ravi alustada enne kui on välistatud võimalik infektsioon, eriti abtsess (vt lõik 4.3).

Hepatiit B (HBV) reaktivatsioon

Patsientidel, kes on kroonilised B-hepatiidi viiruskandjad, on ilmnenud TNF-antagonisti ning sh infliksimabi manustamise järgselt hepatiit B reaktivatsioon. Mõned juhud on lõppenud fataalselt.

Enne ravi alustamist Remicade’iga tuleb patsiente kontrollida HBV infektsiooni suhtes. HBV positiivsete patsientide osas on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravi kogemust omava arstiga. HBV viiruskandjaid, kes vajavad Remicade-ravi, tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitu kuud pärast ravi lõppu. Puuduvad piisavad andmed ravi kohta, mis hoiaks ära HBV reaktivatsiooni patsientidel, kes on HBV viiruskandjad ning saavad antiviraalset ravi koos TNF-antagonistliku raviga. Patsientidel, kellel ilmneb HBV reaktivatsioon, tuleb Remicade-ravi katkestada ning alustada tõhusat antiviraalset ravi koos sobiliku toetava raviga.

Hepatobiliaarsed kõrvaltoimed

Remicade’i turustamise käigus on täheldatud kollatõbe ning mitte-infektsioosset hepatiiti, mõnedel juhtudel autoimmuunse hepatiidi tunnustega. Maksapuudulikkus on üksikjuhtudel viinud maksa transplantatsioonini või lõppenud surmaga. Patsiente, kellel esineb maksa düsfunktsioonile viitavaid sümptomeid, tuleb maksakahjustuse väljaselgitamiseks uurida. Juhul, kui ilmneb kollatõbi ja/või ALAT tõuseb ≥ 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb Remicade-ravi katkestada ning uurida põhjalikult kõrvalekalde tekke põhjusi.

TNF-alfa inhibiitori ja anakinra samaaegne manustamine

Kliinilistes uuringutes on anakinra ja TNFα inhibiitori etanertsepti samaaegsel manustamisel esinenud raskeid infektsioone ja neutropeeniat, kusjuures kliinilist kasu võrreldes etanertseptiga üksi ei täheldatud. Etanertsepti ja anakinra kombinatsioonraviga esinenud kõrvaltoimete olemus viitab võimalusele, et samasugune toksilisus võib ilmneda ka anakinra ja teiste TNFα inhibiitorite kombineerimisel. Seetõttu ei ole Remicade’i ja anakinra kombineerimine soovitatav.

TNF-alfa inhibiitori ja abatatsepti samaaegne manustamine

Kliinilistes uuringutes oli TNF-antagonistide ja abatatsepti samaaegne manustamine seotud infektsioonide, sh tõsiste infektsioonide suurenenud riskiga, võrreldes TNF-antagonistide kasutamisel üksi, ilma suurenenud kliinilise kasuta. Remicade’i ja abatatsepti kombineerimine ei ole soovitatav.

Samaaegne manustamine koos teiste bioloogiliste preparaatidega

Infliksimabi samaaegse kasutamise kohta koos teiste bioloogiliste preparaatidega, mida kasutatakse samade seisundite raviks kui infliksimabigi, on ebapiisavalt teavet. Infliksimabi samaaegset kasutamist koos nende bioloogiliste preparaatidega ei soovitata võimaliku infektsiooni suurenenud tekkeriski ja teiste võimalike farmakoloogiliste koostoimete tõttu.

Bioloogiliste DMARD-ide vahetamine

Üleminekul ühelt bioloogiliselt ravimilt teisele tuleb olla hoolikas ja jätkata patsientide jälgimist, sest kattuv bioloogiline aktiivsus võib veelgi suurendada kõrvaltoimete, sh infektsioonide riski.

Elusad vaktsiinid/terapeutilised nakkusetekitajad

Andmeid on piiratult elusvaktsiiniga vaktsineerimise reaktsiooni või elusvaktsiinidega sekundaarselt ülekantud infektsioonide kohta anti-TNF ravi saavatel patsientidel. Elusvaktsiinide kasutamine võib põhjustada kliinilisi infektsioone, sh levivaid infektsioone. Elusvaktsiinide manustamine Remicade'i kasutamise ajal ei ole soovitatav.

Imikutel, kes üsasiseselt on infliksimabiga kokku puutunud, on sünnijärgse BCG-vaktsiini manustamise järgselt esinenud Bacillus Calmette-Guérini (BCG) dissemineerunud infektsioonist tingitud surmajuhtumeid. Imikutele, kes üsasiseselt on infliksimabiga kokku puutunud, on enne elusvaktsiinide manustamist soovitatav oodata vähemalt kuus kuud (vt lõik 4.6).

Terapeutiliste nakkusetekitajate, nagu nõrgestatud elusbakterite, muud kasutusotstarbed (nt BCG põiesisene instillatsioon vähi raviks) võivad põhjustada kliinilisi infektsioone, sh levivaid infektsioone. Soovitatav on terapeutilisi nakkusetekitajaid samaaegselt Remicade’iga mitte manustada.

Autoimmuunsusprotsessid

TNFα toime vähenemine anti-TNF-ravi tõttu võib põhjustada autoimmuunsusprotsesside käivitumise. Kui patsiendil tekib Remicade-ravi tagajärjel luupusesarnane sündroom ja kaheahelalise DNA antikehade test on positiivne, tuleb edasine ravi katkestada (vt lõik 4.8).

Neuroloogilised kõrvaltoimed

TNF-blokaatorite, sh infliksimabi, kasutamist on seostatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste, sh sclerosis multiplex’i ning perifeersete demüeliniseerivate haiguste, sealhulgas Guillain- Barré sündroomi kliiniliste sümptomite tekke või halvenemise ja/või röntgenoloogilise leiu halvenemisega. Võimalikku kasu ja kahju on soovitav hoolikalt hinnata anti-TNF ravi määramisel patsientidele, kellel on varem esinenud või hiljuti ilmnenud kesknärvisüsteemi demüeliniseeruv haigus. Selliste haiguste ilmnemisel tuleb kaaluda Remicade-ravi katkestamist.

Maliigsused ja lümfoproliferatiivsed haigused

Kõigi TNF-blokeerivate ainete kliiniliste uuringute kontrollimisel leiti, et TNF-blokaatorit saanud patsientidel esines sagedamini maliigsusi ning sealhulgas lümfoomi juhtumeid kui kontrollrühma patsientidel. Remicade’iga kõikidel heakskiidetud näidustustel läbiviidud kliiniliste uuringute käigus oli lümfoomi esinemissagedus Remicade-ravi saanud patsientide seas küll kõrgem kui üldpopulatsioonis, kuid lümfoomi esines siiski harva. TNF-i antagonistidega ravitud patsientidel on turustamise käigus teatatud leukeemia juhtudest. Pikaajalise, väga aktiivse põletikulise haigusega reumatoidartriidi patsientidel on haigusest tingituna suurenenud oht lümfoomi ja leukeemia tekkeks, mis raskendab võimaliku riski hindamist.

Eksperimentaalses kliinilises uuringus täheldati Remicade’i kasutamisel keskmise raskusega või raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel pahaloomuliste kasvajate sagedasemat esinemist võrreldes kontrollpatsientidega. Kõik uuritud patsiendid olid kroonilised suitsetajad. Ettevaatusega tuleb ravi määrata patsientidele, kellel esineb kroonilise suitsetamise tõttu suurem pahaloomuliste kasvajate tekkerisk.

Praeguste teadmiste kohaselt ei saa TNF-blokaatoriga ravi saavatel patsientidel lümfoomi või teiste pahaloomuliste kasvajate tekke ohtu välistada (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla juhul, kui kaalutakse TNF-blokeerivat ravi patsientidel, kellel on anamneesis maliigsus või kui kaalutakse jätkuravi patsientidel, kellel on väljakujunenud maliigsus.

Samuti tuleb ettevaatlik olla nende psoriaasiga patsientide ravimisel, kellel on anamneesis pikaajaline immuunsupressioon- või PUVA-ravi.

TNF-i blokeerivate ravimitega (ravi alustamine ≤ 18-aastastel) ravitud laste, noorukite ja noorte täiskasvanute (kuni 22-aastaste) hulgas on turustamisjärgselt teatatud pahaloomulistest kasvajatest, milledest mõned on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooled neist olid lümfoomid. Teistel juhtudel oli tegu erinevate pahaloomuliste kasvajatega ja sealhulgas harva esinevad immunosupressiooniga seotud pahaloomulised kasvajad. Ei saa välistada pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-i blokaatoritega ravitud patsientidel.

Turustamisjärgselt on teatatud hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi (HSTCL – hepatosplenic T-cell lymphoma) juhtudest patsientidel, kes on saanud ravi TNF-blokaatoritega, sh infliksimabiga. See harvaesinev T-rakulise lümfoomi vorm on väga agressiivse kuluga ning üldjuhul fataalne. Peaaegu kõiki patsiente oli ravitud AZA või 6-MP-ga samal ajal või vahetult enne ravi TNF-blokaatoriga. Enamik Remicade’i juhtudest on esinenud Crohni tõvega või haavandilise koliidiga patsientidel ja enamikust neist teatati noorukitel või noortel meessoost täiskasvanutel. Potentsiaalset riski AZA või 6- MP ja Remicade’i kombinatsiooniga tuleb hoolikalt kaaluda. Remicade-ravi saavatel patsientidel ei saa välistada hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi tekkeriski (vt lõik 4.8).

Tuumorinekroosifaktori inhibiitoriga, sh Remicade'iga, ravi saanud patsientidel on teatatud melanoomist ja Merkeli raku kartsinoomist (vt lõik 4.8). Perioodiline naha ülevaatus on soovitatav, eriti nahakasvaja riskiteguritega patsientidel.

Rootsi riiklikust tervishoiuregistrist saadud andmete põhjal tehtud populatsiooni retrospektiivse kohortuuringu käigus täheldati emakakaelavähi esinemuse suurenemist reumatoidartriidiga naistel, kes said infliksimabi, võrreldes üldpopulatsiooniga või naistega, kes bioloogilist ravi saanud ei olnud; arvestusse kuulusid ka üle 60-aastased. Remicade'i saanud naistel peab regulaarne skriining jätkuma, sh neil, kelle vanus on üle 60 aasta.

Kõiki haavandilise koliidiga patsiente, kellel esineb suurenenud risk düsplaasiate või käärsoole kartsinoomi arenguks (näiteks patsiendid, kellel esineb pikaajaline haavandiline koliit või primaarne skleroseeruv kolangiit), või kellel on varem esinenud düsplaasia või käärsoole kartsinoom, tuleb enne ravi alustamist ning kogu haiguse vältel regulaarsete intervallidega testida düsplaasia arengu suhtes. Siia hulka kuuluvad kolonoskoopia ning biopsiad kooskõlas kohalike soovitustega. Olemasolevate andmete alusel ei ole teada, kas infliksimab ravi mõjutab düsplaasia või käärsoole vähi tekkeriski (vt lõik 4.8).

Kuna võimalik suurenenud risk vähi arenguks esmaselt diagnoositud düsplaasiaga patsientidel, kes saavad Remicade-ravi ei ole kindlaks tehtud, tuleb riski-kasu vahekorda iga patsiendi puhul hoolikalt hinnata ning vajadusel kaaluda ravi katkestamist.

Südamepuudulikkus

Kerge südamepuudulikkusega (NYHA klass I/II) patsientidel peab Remicade’i kasutama ettevaatlikult. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja südamepuudulikkuse uute sümptomite ilmnemisel või seisundi halvenemisel Remicade-ravi katkestada (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-i blokaatoreid, kaasa arvatud Remicade’i, saavatel patsientidel on turustamise käigus teatatud pantsütopeeniast, leukopeeniast, neutropeeniast ja trombotsütopeeniast. Kõigile patsientidele peab soovitama, et nad otsiksid vältimatut meditsiinilist abi, kui neil kujunevad vere düskraasiale viitavad nähud ja sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, verejooksud, kahvatus). Patsientidel, kellel on tuvastatud olulised hematoloogilised kõrvalekalded, tuleb kaaluda Remicade-ravi katkestamist.

Muud hoiatused

Vähe on teada Remicade’i ravi ohutusest patsientidel, kellel on teostatud kirurgilisi operatsioone, sh artroplastikat. Kui kavandatakse kirurgilist operatsiooni, peab arvestama infliksimabi pika poolväärtusajaga. Patsienti, kes vajab Remicade’i tarvitamise ajal operatsiooni, peab jälgima infektsioonide suhtes ja rakendama ettevaatusabinõusid.

Crohni tõve ravile mitte-allumine võib viidata tugevate fibrootiliste soolestriktuuride olemasolule, mis võivad vajada kirurgilist ravi. Puuduvad tõendid, mis viitaksid, et infliksimab põhjustaks fibrootiliste soolestriktuuride teket või raskendaks nende olukorda.

Eri populatsioonid

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Tõsiste infektsioonide esinemissagedus Remicade-ravi saavatel 65-aastastel ning vanematel patsientidel oli suurem kui alla 65-aastastel patsientidel. Mõned neist infektsioonidest lõppesid surmaga. Eakate ravimisel tuleb erilist tähelepanu pöörata infektsioonide tekkimise riskile (vt lõik 4.8).

Lapsed

Infektsioonid

Kliinilistes uuringutes on infektsioonide esinemist täheldatud lastel rohkem kui täiskasvanutel (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimised

Lastel soovitatakse enne Remicade-ravi alustamist teha võimaluse korral ära kõik vaktsineerimised vastavalt kehtivatele vaktsineerimisjuhistele.

Maliigsused ja lümfoproliferatiivsed haigused

TNF--i blokeerivate ravimitega (ravi alustamine ≤ 18-aastastel) ravitud laste, noorukite ja noorte täiskasvanute (kuni 22-aastaste) hulgas on olnud teateid (sh Remicade'i turustamise käigus kogutud teated) pahaloomulistest kasvajatest, milledest mõned on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooled neist olid lümfoomid. Teistel juhtudel oli tegu erinevate pahaloomuliste kasvajatega ja sealhulgas harva esinevad immunosupressiooniga seotud pahaloomulised kasvajad. Ei saa välistada pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-i blokaatoritega ravitud lastel ja noorukitel.

Turustamisjärgselt on teatatud hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi juhtudest patsientidel, kes on saanud ravi TNF-blokaatoritega, sh infliksimabiga. See harvaesinev T-rakulise lümfoomi vorm on väga agressiivse kuluga ning üldjuhul fataalne. Peaaegu kõiki patsiente oli ravitud AZA või 6-MP-ga samal ajal või vahetult enne ravi TNF-blokaatoriga. Enamik Remicade’i juhtudest on esinenud Crohni tõvega või haavandilise koliidiga patsientidel ja enamikust neist teatati noorukitel või noortel meessoost täiskasvanutel. Potentsiaalset riski AZA või 6-MP ja Remicade’i kombinatsiooniga tuleb hoolikalt kaaluda. Remicade-ravi saavatel patsientidel ei saa välistada hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi tekkeriski (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja Crohni tõve patsientide puhul on viiteid, et samaaegne metotreksaadi ja teiste immunomodulaatorite kasutamine vähendab infliksimabivastaste antikehade moodustumist ja suurendab infliksimabi plasmakontsentratsiooni. Kasutatud infliksimabi ja infliksimabivastaste antikehade seerumi analüüsi meetodite puuduste tõttu on tulemused siiski ebaselged.

Kortikosteroidid nähtavasti infliksimabi farmakokineetikat kliinilist tähendust omavas suuruses ei mõjuta.

Remicade’i kombineerimine teiste bioloogiliste preparaatidega (sh anakinra ja abatatseptiga), mida kasutatakse samade seisundite ravimiseks kui Remicade'igi, ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Soovitatav on elusvaktsiine samaaegselt Remicade’iga mitte manustada. Lisaks on soovitatav, et imikutele, kes üsasiseselt infliksimabiga kokku puutusid, ei manustataks vähemalt 6 kuud pärast sündi elusvaktsiine (vt lõik 4.4).

Soovitatav on terapeutilisi nakkusetekitajaid samaaegselt Remicade’iga mitte manustada (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised peavad kasutama adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid rasestumise vältimiseks ja jätkama nende kasutamist vähemalt 6 kuud pärast viimast Remicade-ravi.

Rasedus

Mõõdukas arv (ligikaudu 450) prospektiivselt lõpuni jälgitud rasedusi, mille ajal kasutati infliksimabi, sh rasedused (ligikaudu 230), kus infliksimabi kasutati raseduse esimese trimestri jooksul, ei näita ettearvamatute toimete ilmnemist rasedusele. TNFα inhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud infliksimab mõjutada vastsündinu normaalset immuunvastust. Hiirtel läbi viidud vastavates toksilisuse uuringutes, kus kasutati analoogilist TNFα funktsionaalset aktiivsust selektiivselt inhibeerivat antikeha, ei leidunud tõendeid emale toksilise toime, embrüotoksilisuse või teratogeensuse kohta (vt lõik 5.3). Olemasolev kliiniline kogemus on piiratud välistamaks riski, mistõttu infliksimabi kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav.

Infliksimab läbib platsenta ja on olnud tuvastatav imikute vereseerumis kuni 6 kuu jooksul pärast sündi. Pärast kokkupuudet infliksimabiga üsasiseselt võib imiku infektsioonirisk olla suurem, sh on

suurem ka risk raskete dissemineerunud ja fataalse lõpuga infektsioonide tekkeks. Üsasiseselt infliksimabiga kokku puutunud imikutele ei ole elusvaktsiinide (nt BCG-vaktsiin) manustamine soovitatav vähemalt 6 kuud pärast sündi (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Teatatud on ka agranulotsütoosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Imetamine

On teadmata, kas infliksimab eritub rinnapiima ja imiku organismi. Kuna inimese immuunglobuliinid erituvad rinnapiima, ei tohi vähemalt 6 kuud pärast Remicade-ravi imikut rinnaga toita.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed ei ole piisavad, et teha järeldusi infliksimabi toimete üle fertiilsusele ja üldisele reproduktiivsele funktsioonile (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Remicade võib omada kerget toimet autojuhtimise ja masinatega käsitsemise võimele. Remicade’i kasutamise ajal võib esineda pearinglus (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ülemiste hingamisteede infektsioon oli kõige sagedasem kõrvaltoime, mida täheldati kliinilistes uuringutes ja mis esines 25,3%-l infliksimabi saanud patsientidest, võrreldes 16,5%--ga kontrollgrupi patsientidest. Kõige tõsisemad TNF-blokaatorite kasutamisega seotud kõrvaltoimed, millest on teatatud Remicade’i kasutamisel, on muuhulgas järgmised: hepatiit B viiruse (HBV) reaktivatsioon, kongestiivne südamepuudulikkus (CHF), tõsised infektsioonid (sh sepsis, oportunistlikud infektsioonid ja tuberkuloos), seerumtõbi (hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid), hematoloogilised reaktsioonid, süsteemne erütematoosne luupus/luupusetaoline sündroom, demüeliniseerivad häired, hepatobiliaarsed kõrvaltoimed, lümfoom, hepatospleeniline T-rakuline lümfoom, leukeemia, Merkeli raku kartsinoom, melanoom, vähk lapsel, sarkoidoos/sarkoiditaoline reaktsioon, soole või perianaalne abstsess (Crohni tõve puhul) ja tõsised infusioonireaktsioonid (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mis põhinevad nii kliiniliste uuringute andmetel kui ka kõrvaltoimed, mis on esinenud turustamise käigus ning millest mõned on lõppenud surmaga. Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassidele ja esinemissagedusele järgmiste kategooriate alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: viirusinfektsioon (nt gripp, herpesviiruse infektsioon) Sage: bakteriaalsed infektsioonid (nt sepsis, tselluliit, abstsess)

Aeg-ajalt: tuberkuloos, seeninfektsioonid (nt kandidoos)

Harv: meningiit, oportunistlikud infektsioonid (nagu invasiivsed seeninfektsioonid [pneumotsüstoos, histoplasmoos, aspergilloos, koktsidioidmükoos, krüptokokkoos, blastomükoos], bakteriaalsed infektsioonid [atüüpiline mükobakteriaalne listerioos, salmonelloos] ja viirusinfektsioonid [tsütomegaloviirus]), parasiitinfektsioonid, hepatiit B reaktivatsioon

Teadmata: vaktsiiniga seotud läbimurdeinfektsioon (pärast üsasisest kokkupuudet infliksimabiga).*

Hea-, pahaloomulised ja

 

täpsustamata kasvajad

 

(sealhulgas tsüstid ja

 

polüübid)

 

Harv:

lümfoom, mitte-Hodgkini tüüpi lümfoom, Hodgkini tõbi, leukeemia,

 

melanoom, emakakaelavähk.

Teadmata:

hepatospleeniline T-rakuline lümfoom (peamiselt noorukitel ja noortel

 

täisealistel, kellel on Crohni tõbi ja haavandiline koliit), Merkeli raku

 

kartsinoom

Vere ja lümfisüsteemi

 

häired

 

Sage:

neutropeenia, leukopeenia, aneemia, lümfadenopaatia

Aeg-ajalt:

trombotsütopeenia, lümfopeenia, lümfotsütoos

Harv:

agranulotsütoos (sh üsasiseselt infiksimabiga kokku puutunud imikud),

 

trombootiline trombotsütopeeniline purpura, pantsütopeenia,

 

hemolüütiline aneemia, idiopaatiline trombotsütopeeniline purpur

Immuunsüsteemi häired

 

Sage:

allergiline respiratoorne sümptom

Aeg-ajalt:

anafülaktiline reaktsioon, luupusetaoline sündroom, seerumtõbi või

 

seerumtõvele sarnanev reaktsioon

Harv:

anafülaktiline šokk, vaskuliit, sarkoidile sarnanev reaktsioon

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

depressioon, unetus

Aeg-ajalt:

amneesia, ärrituvus, segasusseisund, unisus, närvilisus

Harv:

apaatia

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu

Sage:

pearinglus, peapööritus, hüpesteesia, paresteesia

Aeg-ajalt:

krambid, neuropaatia

Harv:

pöörduv müeliit, kesknärvisüsteemi demüeliniseerivad häired (sclerosis

 

multiplex’i sarnane haigus ja optiline neuriit), perifeersed

 

demüeliniseerivad häired (nagu Guillain-Barré sündroom, krooniline

 

inflammatoorne demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne

 

motoorne neuropaatia)

Silma kahjustused

 

Sage:

konjunktiviit

Aeg-ajalt:

keratiit, periorbitaalne turse, odraiva

Harv:

endoftalmiit

Teadmata:

lühiajaline nägemise kaotus, mis tekib infusiooni ajal või 2 tunni

 

jooksul pärast seda

Südame häired

 

Sage:

tahhükardia, palpitatsioon

Aeg-ajalt:

südamepuudulikkus (uus hoog või ägenemine), arütmia, sünkoop,

 

bradükardia

Harv:

tsüanoos, perikardiaalne efusioon

Teadmata:

müokardi isheemia/müokardi infarkt

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

hüpotensioon, hüpertensioon, ekhümoos, kuumahood, nahaõhetus

Aeg-ajalt:

perifeerne isheemia, tromboflebiit, hematoom

Harv:

vereringe häired, petehhiad, vasospasm

Respiratoorsed, rindkere

 

ja mediastiinumi häired

 

Väga sage:

ülemiste hingamisteede infektsioon, sinusiit

Sage:

alumiste hingamisteede infektsioon (nt bronhiit, pneumoonia),

 

düspnoe, epistaksis

Aeg-ajalt:

kopsuturse, bronhospasm, pleuriit, pleura efusioon

Harv:

interstitsiaalne kopsuhaigus (sh kiirelt progresseeruv haigus,

 

kopsufibroos ja pneumoniit)

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

kõhuvalu, iiveldus

Sage:

gastrointestinaalne verejooks, kõhulahtisus, düspepsia,

 

gastroösofageaalne refluks, kõhukinnisus

Aeg-ajalt:

intestinaalne perforatsioon, intestinaalne stenoos, divertikuliit,

 

pankreatiit, heiliit

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

maksafunktsiooni häired, transaminaaside taseme tõus

Aeg-ajalt:

hepatiit, maksarakkude kahjustus, sapipõiepõletik

Harv:

autoimmuunne hepatiit, kollatõbi

Teadmata:

maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe

 

kahjustused

 

Sage:

psoriaasi uus hoog või halvenemine, sealhulgas mädavilliline psoriaas

 

(peamiselt pihud ja tallad), urtikaaria, lööve, sügelus, hüperhidroos,

 

nahakuivus, fungaaldermatiit, ekseem, alopeetsia

Aeg-ajalt:

bulloosne lööve, onühhomükoos, seborröa, roosatähntõbi, naha

 

papilloomid, hüperkeratoos, naha pigmentatsiooni muutused

Harv:

toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom,

 

multiformne erüteem, furunkuloos

Teadmata:

dermatomüosiidi sümptomite halvenemine

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

kahjustused

 

Sage:

artralgia, müalgia, seljavalu

Neerude ja kuseteede

 

häired

 

Sage:

kuseteede infektsioon

Aeg-ajalt:

püelonefriit

Reproduktiivse süsteemi

 

ja rinnanäärme häired

 

Aeg-ajalt:

vaginiit

Üldised häired ja

 

manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

infusioonireaktsioon, valu

Sage:

valu rinnus, väsimus, palavik, süstekoha reaktsioon, külmavärinad,

 

turse

Aeg-ajalt:

paranemise aeglustumine

Harv:

granulomatoosne kahjustus

Uuringud

 

Aeg-ajalt:

positiivsed autoantikehad

Harv:

komplemendi funktsioonihäire

*sh veiste tuberkuloos (dissemineerunud BCG-infektsioon), vt lõik 4.4

Infusioonireaktsioonid

Kliinilistes uuringutes defineeriti infusioonireaktsioon kui ükskõik milline kõrvaltoime, mis tekkis kas infusiooni ajal või 1 tunni jooksul pärast seda. III faasi kliinilistes uuringutes tekkis infusioonireaktsioon 18% infliksimabi ja 5% platseeboga ravitud patsientidel. Kokkuvõtvalt – infliksimabi monoteraapiat saanutest koges infusioonireaktsiooni suurem osa patsientidest võrreldes infliksimabi koos immunomodulaatoritega saanud patsientidega. Infusioonireaktsioonide tõttu katkestas ravi umbes 3% patsiente ja kõik patsiendid paranesid kas raviga või ilma. Infliksimabi saanud patsientidest, kellel tekkis induktsiooniperioodil (kuni 6. nädalani) infusioonireaktsioon, esines 27%-l infusioonireaktsioon säilitusravi ajal (7. kuni 54. nädalal). Patsientidest, kellel ei tekkinud induktsiooniperioodil infusioonireaktsiooni, tekkis 9%-l infusioonireaktsioon säilitusravi ajal.

Kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel (ASPIRE) tuli esimesed 3 infusiooni manustada 2- tunniste perioodide kaupa. Patsientide puhul, kellel ei tekkinud tõsist infusioonireaktsiooni, võis järgnevate infusioonide kestust lühendada mitte vähem kui 40-minutilisele perioodile. Selles uuringus sai kuuskümmend kuus protsenti patsientidest (686 patsienti 1040-st) vähemalt ühe lühendatud 90- minutilise või lühema infusiooni ja 44% patsientidest (454 patsienti 1040-st) sai vähemalt ühe lühendatud 60-minutilise või lühema infusiooni. Infliksimab-ravi saanud patsientidel, kes said vähemalt ühe lühendatud infusiooni, ilmnes infusiooniga seotud reaktsioone 15%-l patsientidest ning tõsiseid infusioonireaktsioone esines 0,4%-l patsientidest.

Kliinilises uuringus Crohni tõvega patsientidel (SONIC) esines infusioonireaktsioone 16,6% (27/163) infliksimabi monoteraapiana saanud patsientidest, 5% (9/179) infliksimabi kombinatsioonis AZA-ga saanud patsientidest ja 5,6% (9/161) AZA-t monoteraapiana saanud patsientidest. Üks raske infusioonireaktsioon (< 1%) esines infliksimabi monoteraapiana saanud patsiendil.

Ravimi turustamisperioodi kogemuste põhjal on Remicade’i manustamisega seostatud anafülaksia sarnaste reaktsioonide, sh larüngaalse/farüngaalse turse ja ägeda bronhospasmi ning krampide teket (vt lõik 4.4). On teatatud lühiajalisest nägemise kaotusest, mis tekib Remicade’i infusiooni ajal või kahe tunni jooksul pärast seda. Samuti on teatatud müokardi isheemia/infarkti ja arütmia (mõnikord surmaga lõppenud) juhtudest, mõnel juhul tugevas ajalises seoses infliksimabi infusiooniga.

Remicade’i korduva manustamise järgsed infusioonireaktsioonid

Kliiniline uuring mõõduka kuni raske psoriaasiga patsientidel oli disainitud, et hinnata pikaajalise säilitusravi efektiivsust ja ohutust võrreldes Remicade’i induktsiooni režiimi (nelja infusiooni maksimum 0., 2., 6. ja 14. nädalal) kordusraviga haiguse ägenemise järgselt. Patsiendid ei saanud samaaegset immunosupresseerivat ravi. Kordusravi rühmas esines 4%-l (8/219) patsientidest tõsine infusioonireaktsioon võrreldes < 1%-ga (1/222) säilitusravi rühmas. Enamus tõsiseid infusioonireaktsioone tekkisid teise infusiooni ajal 2. nädalal. Intervall viimase säilitusannuse ja esimese reinduktsiooni annuse vahel oli 35…231 päeva. Sümptomite hulka kuulusid (aga nendega ei piirdunud) düspnoe, urtikaaria, näoturse ja hüpotensioon. Kõikidel juhtudel oli Remicade-ravi katkestatud ja/või alustatud teist ravi koos nähtude ja sümptomite täieliku kõrvaldamisega.

Hilist tüüpi ülitundlikkus

Kliinilistes uuringutes on hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone esinenud aeg-ajalt ning need on juhtunud alla 1-aastase Remicade’i-vaba intervalli järgselt. Psoriaasiuuringutes esines ravi algfaasis hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone. Sümptomid olid müalgia ja/või artralgia koos palaviku ja/või lööbega, mõnedel patsientidel esines ka sügelust, näo-, käte- või huulte turset, neelamishäireid, urtikaariat, kurguvalu ja peavalu.

Kliinilised andmed hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonide tekke kohta enam kui 1-aastase Remicade’i- vaba intervalli järgselt on piiratud, kuid olemasolevate andmete alusel suureneb risk hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks Remicade’i-vaba intervalli pikenedes (vt lõik 4.4).

Seerumtõve-sarnaste reaktsioonide esinemine Crohni tõve patsientidel korduvate infusioonidega 1- aastases kliinilises uuringus (ACCENT I uuring) oli 2,4%.

Immunogeensus

Infliksimabivastaste antikehadega patsientidel oli infusioonireaktsioonide teke umbes 2...3 korda tõenäolisem. Samaaegne immunosupressantide kasutamine vähendas infusioonireaktsioonide sagedust.

Kliinilistes uuringutes nii ühe- kui mitmekordsete infliksimabi annustega vahemikus 1…20 mg/kg, määrati infliksimabivastased antikehad 14%-l immunosupressiivset ravi saaval patsiendil, ja 24%-l patsiendil, kes ei saanud immunosupressiivset ravi. Soovitatavat kordusravi koos metotreksaadiga saavatel reumatoidartriidi patsientidel tekkisid infliksimabivastased antikehad 8%-l patsientidest. Psoriaatilise artriidi patsientidel, kellele manustati annusena 5 mg/kg koos ja ilma metotreksaadita, ilmnesid antikehad keskmiselt 15%-l patsientidest (antikehad ilmnesid 4%-l patsientidest, kes said lisaks metotreksaati ja 26%-l patsientidest, kes metotreksaati ei saanud). Säilitusravi saanud Crohni tõve patsientidel tekkisid infliksimabivastased antikehad 3,3% immunosupressante saanud

patsientidest ja 13,3% immunosupressante mitte saanud patsientidest. Antikehasid esines 2...3 korda sagedamini episoodiliselt ravitud patsientidel. Määramismeetodite piiratuse tõttu ei välista negatiivne vastus infliksimabivastaste antikehade olemasolu. Mõnedel kõrge infliksimabivastaste antikehade tiitriga patsientidel on näidatud ravimi toime nõrgenemist. 28%-l infliksimabiga säilitusrežiimil ravitud psoriaasiga patsiendil tekkisid teiste immunomodulaatorite samaaegsel mittekasutamisel infliksimabi vastased antikehad (vt lõik 4.4: “Infusioonireaktsioonid ja ülitundlikkus”).

Infektsioonid

Patsientidel, kes on saanud Remicade’i, on täheldatud tuberkuloosi, bakteriaalsete infektsioonide, sh sepsise ja pneumoonia, invasiivsete seen-, viirus- ning teiste oportunistlike infektsioonide esinemist. Mõned nendest infektsioonidest on lõppenud surmaga; kõige sagedamini teatatud oportunistlike infektsioonide hulka suremusmääraga > 5% kuuluvad pneumotsüstoos, kandidiaas, listerioos ja aspergilloos (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes esines infektsioone 36% infliksimab ravi saanud patsientidest, võrreldes 25% platseeborühma patsientidega.

Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes oli tõsiste infektsioonide, sh pneumoonia, esinemissagedus kõrgem infliksimab + metotreksaat ravi saanud patsientide grupis võrreldes ainult metotreksaati saanud patsientidega ning seda eriti 6 mg/kg või kõrgemate annuste korral (vt lõik 4.4).

Turustamisjärgsetes raportites on infektsioonid ühed kõige tavalisemad tõsised kõrvaltoimed. Mõnel juhul on need lõppenud surmaga. Teadaolevatest surmajuhtumitest on umbes 50% seotud infektsioonidega. On esinenud ka surmaga lõppenud tuberkuloosi juhtumeid, sealhulgas miliaarset tuberkuloosi ja ekstrapulmonaarse lokatsiooniga tuberkuloosi (vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Infliksimabi kliinilistes uuringutes, milles sai ravi 5780 patsienti ja mis kokkuvõtvalt esindab 5494 patsiendiaastat, on esinenud 5 lümfoomi ja 26 mitte-lümfoomset pahaloomulist kasvajat

võrreldes lümfoomide mitte-esinemisega ja 1 mitte-lümfoomse pahaloomulise kasvaja esinemisega 1600 platseebot saanud patsiendi seas, mis kokkuvõtvalt esindab 941 patsiendiaastat.

Infliksimabi kliiniliste uuringute järgselt läbiviidud pika-ajalise kuni 5 aastat kestnud ohutusalase jälgimisperioodi jooksul, mis hõlmas 6234 patsiendiaastat (3210 patsienti), on teatatud 5 lümfoomi juhust ning 38 mitte-lümfoomse pahaloomulise kasvaja esinemisest.

Ka turustamisjärgselt on teatatud pahaloomulistest kasvajatest, sh lümfoomist (vt lõik 4.4).

Keskmise raskusega või raske KOK-ga patsientidega (aktiivsed suitsetajad või varem olnud suitsetajad) läbi viidud eksperimentaalses kliinilises uuringus raviti 157 täiskasvanud patsienti reumatoidartriidi ja Crohni tõve korral kasutatavate Remicade’i annustega. Üheksal nimetatud patsientidest tekkisid pahaloomulised kasvajad, ühel neist lümfoom. Jälgimisperioodi keskmine pikkus oli 0,8 aastat (esinemissagedus 5,7% [95% CI 2,65–10,6%]. 77 kontrollisiku hulgas registreeriti üks pahaloomuline kasvaja (jälgimisperioodi keskmine pikkus 0,8 aastat; esinemissagedus 1,3% [95% CI 0,03–7,0%]). Enamik pahaloomulistest kasvajatest tekkis kopsus ja pea- või kaelapiirkonnas.

Populatsiooni retrospektiivse kohortuuringu käigus täheldati emakakaelavähi esinemuse suurenemist reumatoidartriidiga naistel, kes said infliksimabi, võrreldes naistega, kes bioloogilist ravi saanud ei olnud või üldpopulatsiooniga; arvestusse kuulusid ka üle 60-aastased (vt lõik 4.4).

Remicade-ravi saanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud ka hepatospleenilise T-rakulise lümfoomi juhtudest, millest enamik olid Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel, kellest enamik olid noorukid või noored meessoost täiskasvanud (vt lõik 4.4).

Südamepuudulikkus

II faasi uuringus, kus hinnati Remicade’i kongestiivse südamepuudulikkuse (CHF) korral, esines Remicade’iga ravitud patsientide hulgas sagedamini südamepuudulikkuse süvenemisest tingitud

surmajuhtumeid. Seda eriti 10 mg/kg annusega ravitud patsientidel (s.o 2-kordne maksimaalne registreeritud annus). Antud uuringus raviti 150 NYHA klass III-IV CHF patsienti (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 35%) kolme Remicade’i infusiooniga 5 mg/kg või 10 mg/kg või platseeboga

6 nädalat. 38 nädala jooksul surid Remicade’iga ravitud 101 patsiendist 9 (neist 2 ravitud annuses 5 mg/kg ja 7 annuses 10 mg/kg) ja platseeboga ravitud 49 patsiendist suri 1.

Turustamisjärgsete raportite kohaselt on Remicade’i saavatel patsientidel esinenud südamepuudulikkuse halvenemist nii identifitseeritavate vallandavate faktorite olemasolul kui mitte- olemasolul. Turustamisjärgselt on teatatud ka südamepuudulikkuse esmaesinemisest, sh südamepuudulikkus patsientidel, kellel teadaolevalt ei olnud eelnevalt esinenud südamehaigusi. Mõned nendest patsientidest olid nooremad kui 50-aastased.

Hepatobiliaarsed kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on Remicade’i saavatel patsientidel täheldatud ALAT ja ASAT tõusu ilma edasise progressioonita tõsiseks maksakahjustuseks. On täheldatud ALAT ≥ 5 x üle normi ülemise piiri (ULN) (vt tabel 2). Aminotransferaaside sisalduse tõusu (sagedamini ALAT kui ASAT) täheldati suuremal hulgal Remicade’i saavatel patsientidel kui kontrollgrupi patsientidel ning seda juhul, kui Remicade’i manustati monoteraapiana ja ka kombinatsioonis teiste immunosupressiivsete ainetega. Enamus kõrvalekalletest aminotransferaaside sisalduses olid mööduva iseloomuga; siiski, väikesel hulgal patsientidel täheldati pikemaajalist sisalduse tõusu. Üldjuhul olid patsiendid, kellel ilmnes ALAT ja ASAT tõus, asümptomaatilised ning kõrvalekalded aminotransferaaside sisalduses vähenesid või lahenesid nii Remicade’i manustamise jätkamisel kui ka katkestamisel või teise samaaegselt rakendatava ravi muutmisel. Remicade’i turustamise käigus on patsientidel täheldatud kollatõbe ning hepatiiti, mõnedel juhtudel autoimmuunse hepatiidi tunnustega (vt lõik 4.4).

Tabel 2

Suurenenud ALAT aktiivsusega patsientide hulk kliinilistes uuringutes

Näidustus

Patsientide arv3

Jälgimisperioodi

≥ 3 x ULN

≥ 5 x ULN

 

 

 

mediaan (nädalad)4

 

 

 

 

 

platseeb

infliksim

platseeb

infliksima

platseeb

infliksima

platseeb

infliksima

 

o

ab

o

b

o

b

o

b

Reumatoid-

58,1

58,3

3,2%

3,9%

0,8%

0,9%

artriit1

 

 

 

 

 

 

 

 

Crohni

53,7

54,0

2,2%

4,9%

0,0%

1,5%

tõbi2

 

 

 

 

 

 

 

 

Crohni tõbi

53,0

4,4%

1,5%

lastel

 

 

 

 

 

 

 

 

Haavandi-

30,1

30,8

1,2%

2,5%

0,4%

0,6%

line koliit

 

 

 

 

 

 

 

 

Haavandi-

49,4

6,7%

1,7%

line koliit

 

 

 

 

 

 

 

 

lastel

 

 

 

 

 

 

 

 

Ankülo-

24,1

101,9

0,0%

9,5%

0,0%

3,6%

seeriv

 

 

 

 

 

 

 

 

spondüliit

 

 

 

 

 

 

 

 

Psoriaati-

18,1

39,1

0,0%

6,8%

0,0%

2,1%

line artriit

 

 

 

 

 

 

 

 

Naastuline

16,1

50,1

0,4%

7,7%

0,0%

3,4%

psoriaas

 

 

 

 

 

 

 

 

1Platseebo patsiendid said metotreksaati ning infliksimabi patsiendid said nii infliksimabi kui ka metotreksaati.

2Platseebo patsiendid 2-s III faasi Crohni tõve uuringutes ACCENT I and ACCENT II, said uuringu alguses algannusena 5 mg/kg infliksimabi ning säilitusravi faasis platseebot. Patsiendid, kes randomiseeriti säilitusravi platseebo gruppi ning hiljem läksid üle infliksimabile, on lisatud ALAT analüüsis infliksimabi gruppi. IIIb faasi Crohni tõve uuringus SONIC said platseebo patsiendid AZA-t 2,5 mg/kg/päev aktiivse kontrollina lisaks platseebo infliksimabi infusioonidele.

3Patsientide hulk, kellel hinnati ALAT väärtusi.

4Jälgimisperioodi mediaan põhineb ravitud patsientidel.

Antinukleaarsed antikehad (ANA)/ anti-kaheahelalise DNA (dsDNA) antikehad

Kliinilistes uuringutes tekkis umbes pooltel ANA-negatiivsetel patsientidel infliksimabiga ravi käigus positiivne ANA, võrreldes umbes viiendikuga platseeboga ravitud patsientidest. Anti-dsDNA

antikehad tekkisid umbes 17% infliksimabi saanud patsiendil, võrreldes 0% platseeboga ravitud patsiendiga. Viimasel hindamisel oli 57% infliksimabiga ravitud patsiente endiselt anti-dsDNA positiivsed. Luupusesarnaseid kliinilisi nähte ilmnes vaid aeg-ajalt (vt lõik 4.4).

Lapsed

Juveniilse reumatoidartriidi patsiendid

Remicade’i uuriti kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 120 patsienti (vanuse vahemik: 4-17 aastat) aktiivse juveniilse reumatoidartriidiga olenemata metotreksaadi kasutamisest. Patsiendid said 3 või

6 mg/kg infliksimabi 3-annuselise induktsioon režiimiga (nädalad 0, 2, 6 või vastavalt nädalad 14, 16, 20) millele järgnes säilitusravi kombinatsioonis metotreksaadiga iga 8 nädala järel.

Infusioonireaktsioonid

Infusioonireaktsioonid ilmnesid 35%-l juveniilse reumatoidartriidiga patsientidest, kellele manustati ravimit 3 mg/kg kohta võrreldes 17,5%-ga patsientidest, kellele manustati 6 mg/kg kohta. 3 mg/kg kohta saanud patsientide grupis esines 4-l patsiendil 60-st tõsine infusioonireaktsioon ja 3-l patsiendil teatati võimaliku anafülaktilise reaktsiooni esinemisest (nendest 2 oli arvestatud tõsiste infusioonireaktsioonide hulka). 6 mg/kg kohta saanud patsientide grupis esines 2-l patsiendil 57-st tõsine infusioonireaktsioon, ühel juhul oli tegu võimaliku anafülaktilise reaktsiooniga (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Infliksimabi vastased antikehad tekkisid 38%-l patsientidest, kes said ravimit 3 mg/kg kohta võrreldes 12%-ga patsientidest, kes said 6 mg/kg kohta. Antikehade tiitrid olid oluliselt kõrgemad 3 mg/kg kohta grupis võrreldes 6 mg/kg kohta grupiga.

Infektsioonid

Infektsioonid tekkisid 68%-l (41/60) lastest, kes said ravimit 3 mg/kg kohta 52 nädala jooksul, 65%-l (37/57) lastest, kes said infliksimabi 6 mg/kg kohta 38 nädala jooksul ja 47%-l (28/60) lastest, kes said platseebot 14 nädala jooksul (vt lõik 4.4).

Crohni tõvega lapsed

REACH-uuringus (vt lõik 5.1) esines Crohni tõvega lastel järgnevaid kõrvaltoimeid sagedamini kui täiskasvanud patsientidel: aneemia (10,7%), veri väljaheites (9,7%), leukopeenia (8,7%), nahaõhetus (8,7%), viirusinfektsioon (7,8%), neutropeenia (6,8%), luumurd (6,8%), bakteriaalne infektsioon (5,8%) ja hingamisteede allergiline reaktsioon (5,8%). Teisi konkreetseid kõrvaltoimeid kirjeldatakse allpool.

Infusioonireaktsioonid

REACH-uuringus esines infusioonireaktsioone üks kord või enam 17,5%-l randomiseeritud patsientidest. Tõsiseid infusioonireaktsioone ei esinenud ja kahel isikul esines REACH-uuringus mitte-tõsine anafülaktiline reaktsioon.

Immunogeensus

Infliksimabivastaseid antikehi leiti 3 (2,9%) lapsel.

Infektsioonid

REACH-uuringus täheldati infektsioonide esinemist 56,3%-l randomiseeritud infliksimabiga ravitud patsientidest. Infektsioone esines sagedamini isikutel, kes said infusioonravi iga 8 nädala järel võrreldes nendega, kes said seda iga 12 nädala järel (vastavalt 73,6% ja 38,0%), säilitusravi grupis esines tõsiseid infektsioone iga 8 nädala järel infusioonravi saanud isikutest kolmel ja iga 12 nädala järel infusioonravi saanutest neljal isikul. Kõige sagedamini täheldati ülemiste hingamisteede infektsiooni ja farüngiiti ning kõige sagedasemaks tõsiseks infektsiooniks oli abstsess. Kolmel juhul esines kopsupõletikku (üks tõsine juht) ja kahel juhul vöötohatist (kummalgi juhul mitte-tõsine).

Haavandilise koliidiga lapsed

Üldiselt täheldati nii haavandilise koliidiga laste uuringus (C0168T72) kui haavandilise koliidiga täiskasvanute uuringutes (ACT 1 ja ACT 2) sarnaseid kõrvaltoimeid. Uuringus C0168T72 olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed ülemiste hingamisteede infektsioon, farüngiit, kõhuvalu, palavik ja

peavalu. Kõige sagedasem kõrvalnäht oli haavandilise koliidi halvenemine, mille esinemissagedus oli kõrgem patsientidel, kes said infusioonravi iga 12 nädala järel võrreldes patsientidega, kes said infusioonravi iga 8 nädala järel.

Infusioonireaktsioonid

Üldiselt esines infusioonireaktsioone üks kord või enam 8 patsiendil 60-st (13,3%), säilitusravi grupis 4 patsiendil 22-st (18,2%), kes said infusioonravi iga 8 nädala järel ja 3 patsiendil 23-st (13,0%), kes said infusioonravi iga 12 nädala järel. Raskeid infusioonireaktsioone ei täheldatud, kõik infusioonireaktsioonid olid kerge või mõõduka tugevusega.

Immunogeensus

Infliksimabivastaseid antikehi leiti 4 (7,7%) patsiendil nädalaks 54.

Infektsioonid

Uuringus C0168T72 täheldati 31 patsiendil 60-st (51,7%) infektsioone ja 22 (36,7%) vajasid suukaudset või parenteraalset antimikroobset ravi. Infektsiooniga patsientide osakaal uuringus C0168T72 oli sarnane Crohni tõvega laste REACH-uuringu omaga, aga suurem kui haavandilise koliidiga täiskasvanute uuringutes (ACT 1 ja ACT 2). Infektsioonide üldine esinemissagedus uuringus C0168T72 oli säilitusravi grupis 13/22 (59%), kes said ravi iga 8 nädala järel ja 14/23 (60,9%), kes said ravi iga 12 nädala järel. Hingamisteede infektsioonidest esines kõige sagedamini ülemiste hingamisteede infektsiooni (7/60 [12%]) ja farüngiiti (5/60 [8%]). Raskeid infektsioone esines 12%-l (7/60) kõigist ravitud patsientidest.

Selles uuringus kuulus rohkem patsiente vanuserühma 12 kuni 17 eluaastat kui vanuserühma 6 kuni 11 eluaastat (45/60 [75,0%] vs 15/60 [25,0%]). Kuigi mõlemas alarühmas oli liiga väike arv patsiente, et saaks teha kindlaid järeldusi vanuse ja kõrvaltoimete seose kohta, oli nooremas vanuserühmas suurem osakaal patsiente kui vanemas rühmas, kellel tekkis raske kõrvaltoime ja kelle puhul pidi ravi kõrvaltoime pärast katkestama. Kuigi infektsioonidega patsientide osakaal oli samuti nooremas vanuserühmas suurem, siis raskete infektsioonidega patsientide osakaal oli mõlemas rühmas sarnane. Üldiselt oli kõrvaltoimete ja infusioonireaktsioonide esinemissagedus sarnane vanuserühmades 6 kuni 11 eluaastat ja 12 kuni 17 eluaastat.

Turuletulekujärgsed kogemused

Infliksimabi turuletulekujärgsete kogemuste põhjal hõlmasid spontaansed tõsised kõrvaltoimed lastel pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas hepatospleenilist T-rakulist lümfoomi, mööduvaid kõrvalekaldeid maksaensüümide aktiivsuses, luupusesarnaseid sündroome ja positiivseid autoantikehasid (vt

lõigud 4.4 ja 4.8).

Lisainformatsioon eri populatsioonide kohta

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus suurem infliksimab + metotreksaat ravi saanud 65-aastastel ja vanematel patsientidel (11,3%) võrreldes alla 65-aastaste patsientidega (4,6%). Patsientidel, keda raviti ainult metotreksaadiga, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus 65-aastastel ja vanematel patsientidel 5,2% võrreldes 2,7%-ga alla 65-aastastel patsientidel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Ühekordses annuses on infliksimabi manustatud kuni 20 mg/kg, mille toksilist toimet ei ilmnenud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tuumornekroosifaktor alfa (TNFα) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB02.

Toimemehhanism

Infliksimab on kimeerne inimese-hiire monoklonaalne antikeha, mis on kõrge afiinsusega nii lahustuvate kui transmembraansete TNFα vormide suhtes, kuid mitte lümfotoksiin-α (TNFß) suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Infliksimab pärsib TNFα funktsionaalset aktiivsust mitmetes in vitro katsetes. Infliksimab võimaldab transgeensel hiirel inimese TNFα pideva ekspressiooni tulemusena tekitatud polüartriidi korral erosiivsete liigeste paranemist, kui manustada ravimit kohe pärast haiguse vallandumist. In vivo moodustab infliksimab inimese TNFα-ga püsivaid ühendeid, millega kaasneb TNFα bioaktiivsuse vähenemine.

Reumatoidartriidi patsientide liigestes leiduva TNFα kontsentratsiooni ja haiguse aktiivsuse vahel on leitud korrelatsioon. Reumatoidartriidi korral vähendab infliksimabravi nii põletikurakkude infiltratsiooni liigeste põletikukolletesse kui ka raku adhesiooni vahendavate molekulide ekspressiooni, kemotaksist ja kudede degradatsiooni. Pärast infliksimabravi oli patsientide seerumi interleukiin 6 (IL-6) ja C-reaktiivse valgu (CRP) tase võrreldes algväärtusega langenud ning madala hemoglobiini tasemega reumatoidartriidi patsientidel hemoglobiinitase võrreldes algväärtusega tõusnud. Perifeerse vere lümfotsüüdid ei näidanud märgatavat arvulist vähenemist ega in vitro mitogeensele ärritusele proliferatiivse vastuse nõrgenemist võrreldes ravimata patsientide rakkudega. Psoriaasiga patsientidel vähenes infliksimabiga ravi toimel marrasnaha põletik ja normaliseerus keratinotsüütide diferentseerumisprotsess psoriaatilistes naastudes. Psoriaatilise artriidi korral vähendas lühiajaline ravi Remicade’iga T-rakkude arvu ning veresoonte hulka sünooviumis ja psoriaatilises nahas.

Enne infliksimabi manustamist ja neli nädalat pärast seda võetud koolonbiopsiate histoloogilisel hindamisel ilmnes, et mõõdetav TNFα oli märkimisväärselt vähenenud. Infliksimabravi tulemusel vähenes Crohni tõve patsientidel oluliselt ka seerumi C-reaktiivse valgu hulk; samas jäi perifeersete leukotsüütide koguhulk üldjuhul muutumatuks, kuigi lümfotsüütide, monotsüütide ja neutrofiilide hulk kaldus normi suunas. Infliksimab-ravi saanud patsientide perifeerse vere mononukleaarsete rakkude (PBMC) proliferatiivne vastus ärritusele ei vähenenud võrreldes ravi mittesaavate patsientidega. Infliksimab-ravi järel ei täheldatud ka märkimisväärseid muutusi stimuleeritud PBMC-de tsütokiini tootmises. Soole limaskesta biopsiast saadud lamina propria mononukleaarsete rakkude analüüs näitas, et infliksimab-ravi on vähendanud nende rakkude hulka, milles toodetakse TNFα ja - interferooni. Histoloogilistes lisauuringutes tõestati, et infliksimab vähendab põletikurakkude infiltreerumist ning põletikumarkerite hulka soole haigusest haaratud piirkondades. Soole limaskesta endoskoopilised uuringud infliksimab ravi saanud patsientidel on näidanud limaskesta paranemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Reumatoidartriit täiskasvanutel

Infliksimabi efektiivsust on hinnatud kahes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas pöördelises kliinilises uuringus: ATTRACT ja ASPIRE. Samaaegne stabiilses annuses foolhappe, suukaudsete kortikosteroidide (≤ 10 mg päevas) ja/või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA) kasutamine oli mõlemas uuringus lubatud.

Uuringu esmased väljundid olid sümptomite vähenemine American College of Rheumatology kriteeriumite järgi (ATTRACT uuringus ACR20, ASPIRE uuringus ACR-N), struktuursete liigeskahjustuste preventsioon ja füüsilise funktsiooni paranemine. Haiguse tunnuste ja sümptomite vähenemine oli defineeritud järgnevalt: nii valulike kui turses liigeste arv ja kolm 5-st kriteeriumist:

(1) hindaja üldine hinnang, (2) patsiendi üldine hinnang, (3) funktsiooni/vaegurluse mõõtmine, (4) valu analoogskaala (VAS) ja (5) erütrotsüütide sedimentatsiooni aste või C-reaktiivne valk, pidid paranema vähemalt 20% (ACR20). ACR-N kasutab samu kriteeriumeid kui ACR20, arvestades turses

liigeste arvu ja valulike liigeste arvu madalaimat ning ülejäänud ACR-vastuse 5 komponendi keskmist protsentuaalset paranemist. Struktuurseid liigeskahjustusi (erosioonid ja liigesruumi kitsenemine) mõlemal käel ja jalal hinnati muutusena algtasemest totaalses van der Heijde modifitseeritud Sharp- skooris (0…440). Patsientide füüsilise funktsiooni algtasemest aja jooksul tekkinud keskmise muutuse hindamiseks kasutati Tervise hindamise küsimustikku (HAQ – Health Assessment Questionnaire, skaala 0…3).

Platseebokontrollitud ATTRACT uuringus hinnati 30-, 54- ja 102-l nädalal ravivastust 428-l aktiivse reumatoidartriidiga patsiendil, kes ei allunud metotreksaadi ravile. Umbes 50% patsientidest olid III staadiumi liigespuudulikkusega. Patsiendid said kas platseebot, infliksimabi 3 mg/kg või 10 mg/kg nädalatel 0, 2 ja 6 ja seejärel igal 4- või 8-ndal nädalal. Kõik patsiendid said metotreksaati stabiilses annuses (keskmiselt 15 mg nädalas) 6 kuud enne uuringusse lülitumist ja stabiilses annuses kogu uuringu vältel.

54. nädala tulemused (ACR20, totaalne van der Heijde modifitseeritud Sharp-skoor ja HAQ) on näidatud tabelis 3. Kliinilise vastuse kõrgem väärtus (ACR50 ja ACR70) oli jälgitav 30- ja 54-ndal nädalal kõigis infliksimabi saanud gruppides võrreldes patsientidega, keda oli ravitud ainult metotreksaadiga.

Struktuursete liigeskahjustuste (erosioonid ja liigesruumi kitsenemine) progressiooni määra vähenemine oli 54-ndal nädalal jälgitav kõigis infliksimab-ravi gruppides (tabel 3).

54-ndal nädalal saadud tulemused püsisid 102 nädalat. Ravi katkestanute arvukuse tõttu ei ole võimalik määrata efekti erinevuse suurust infliksimabi ja ainult metotreksaati saanute vahel.

Tabel 3

Mõju näitajatele ACR20; Struktuurne liigeskahjustus ja füüsiline funktsioon 54-ndal nädalal, ATTRACT

 

 

 

 

Infliksimabb

 

 

 

3 mg/kg

3 mg/kg

10 mg/kg

10 mg/kg

Kokku

 

Kontrolla

1x 8 näd

1x 4 näd

1x 8 näd

1x 4 näd

infliksimabb

Patsiendid ACR20 vastusega/

15/88

36/86

41/86

51/87

48/81

176/340

hinnatud patsiendid (%)c

(17%)

(42%)

(48%)

(59%)

(59%)

(52%)

 

 

 

 

 

 

 

Totaalne skoord (van der Heijde

 

 

 

 

 

 

modifitseeritud Sharp skoor)

 

 

 

 

 

 

Muutus algtasemest (keskmine ±

7,0 ± 10,

1,3 ± 6,0

1,6 ± 8,5

0,2 ± 3,6

-0,7 ± 3,8

0,6 ± 5,9

SDc )

 

 

 

 

 

Mediaanc

4,0

0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

(interkvartaalne vahe)

(0,5, 9,7)

(-1,5, 30)

(-2,5,

(-1,5,

(-3,0, 1,5)

(-1,8, 2,0)

 

 

 

3,0)

2,0)

 

 

Patsiendid, kelle seisund pole

13/64

34/71

35/71

37/77

44/66

150/285

halvenenud/ hinnatud patsiendid

(20%)

(48%)

(49%)

(48%)

(67%)

(53%)

(%)c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQ muutus algtasemest aja

jooksule (hinnatud patsiendid)

 

 

 

 

 

 

Keskmine ± SDc

0,2 ± 0,3

0,4 ± 0,3

0,5 ± 0,4

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,4 ± 0,4

akontroll = kõik patsiendid aktiivse RA-ga vaatamata metotreksaatravile stabiilsete annustega 6 kuud enne uuringusse lülitamist. Uuringu vältel raviti neid samade annustega. Stabiilsetes annustes suukaudsete kortikosteroidide (≤ 10 mg päevas) ja/või MSPVAde samaaegne kasutamine oli lubatud. Täiendavalt anti folaati.

bkõik infliksimabi annused anti kombinatsioonis metotreksaadiga ja folaadiga ning mõne kortikosteroidi ja/või MSPVA-ga

cp < 0,001, iga infliksimabi grupi puhul vs. kontroll

dsuuremad väärtused näitavad rohkem liigeskahjustusi.

eHAQ = Tervise hindamise küsimustik (Health Assessment Questionnaire); suuremad väärtused näitavad väiksemat puuet

ASPIRE uuringus hinnati 54-ndal nädalal ravivastust 1004-l varasemalt metotreksaadiga ravimata, varase (haigus kestnud ≤ 3 aasta, keskmiselt 0,6 aastat) aktiivse reumatoidartriidiga patsiendil (keskmine turses ja valulike liigeste hulk vastavalt 19 ja 31). Kõik patsiendid said metotreksaati

(20 mg/nädalas optimiseeritud 8-ndaks nädalaks) ja kas platseebot, 3 mg/kg või 6 mg/kg infliksimabi nädalatel 0, 2 ja 6 ning edasi iga 8 nädala järel. 54-nda nädala tulemused on näidatud tabelis 4.

Pärast 54-nädalast ravi saavutati sümptomite osas mõlema infliksimabi annusega + metotreksaadiga statistiliselt oluliselt suurem paranemine kui metotreksaadiga üksi, mõõtes ACR20, 50 ja 70 ravivastuse saavutanud patsiendirühmade proportsioone.

Üle 90% patsiente uuriti ASPIRE uuringus röntgenoloogiliselt vähemalt 2 korda. Struktuursete kahjustuste progressiooni määra vähenemine oli 30- ja 54-ndal nädalal infliksimab + metotreksaat ravirühmades jälgitav võrreldes metotreksaadiga üksi.

Tabel 4

Mõju näitajatele ACR-N; Struktuurne liigeskahjustus ja füüsiline funktsioon 54-ndal nädalal, ASPIRE

 

 

 

Infliksimab + MTX

 

 

Platseebo

 

 

 

 

 

+ MTX

3 mg/kg

6 mg/kg

 

Kombineeritud

Randomiseeritud

 

 

 

 

 

patsiendid

 

Protsentuaalne ACR

 

 

 

 

 

skoori paranemine

 

 

 

 

 

Keskmine ± SDa

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8

42,0 ± 47,3

 

39,6 ± 50,1

Totaalse van der Heijde

 

 

 

 

 

modifitseeritud Sharp

 

 

 

 

 

skoori muutus

 

 

 

 

 

algtasemest

 

 

 

 

 

Keskmine ± SDa

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82

0,51 ± 5,55

 

0,46 ± 5,68

Mediaan

0,43

0,00

0,00

 

0,00

HAQ paranemine

 

 

 

 

 

algtasemega võrreldes

 

 

 

 

 

ajavahemikus 30- kuni

 

 

 

 

 

54-nädalanic

 

 

 

 

 

Keskmine ± SDd

0,68 ± 0,63

0,80 ± 0,65

0,88 ± 0,65

 

0,84 ± 0,65

ap < 0,001, iga infliksimabi grupi puhul vs. kontroll.

bsuuremad väärtused näitavad rohkem liigeskahjustusi.

cHAQ = Tervise hindamise küsimustik (Health Assessment Questionnaire); suuremad väärtused näitavad väiksemat puuet.

dp = 0,030 ja < 0,001 vastavalt 3 mg/kg ja 6 mg/kg ravirühmades vs. platseebo + MTX.

Andmed annuse tiitrimise kohta reumatoidartriidi korral saadi uuringutest ATTRACT, ASPIRE ja START. START oli randomiseeritud, mitmekeskuseline, topeltpime, 3-rühmaga, paralleel-grupiga ohutuse uuring. Ühes uuringurühmas (rühm 2, n = 329) oli ebaadekvaatse ravivastusega patsientide puhul lubatud annuse suurendamine tiitrides sammuga 1,5 mg/kg kohta alates annusest 3 kuni 9 mg/kg kohta. Enamus (67%) neist patsientidest ei vajanud annuse tiitrimist. Patsientidest, kes annuse tiitrimist vajasid, saavutas 80% kliinilise ravivastuse ning omakorda enamus nende hulgast (64%) vajas ainult ühte 1,5 mg/kg kohta annuse kohandamist.

Crohni tõbi täiskasvanutel

Crohni tõve mõõdukalt kuni ägedalt aktiivse vormi induktsioonravi

Infliksimabi ühekordse annuse efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga annuse optimeerimise uuringus 108 Crohni tõvega patsiendil (Crohni tõve aktiivsusindeks (CDAI) ≥ 220 ≤ 400). Nendest 108 patsiendist 27 said infliksimabi soovitatavas annuses 5 mg/kg. Kõik patsiendid ei olnud varem allunud tavapärastele ravimeetoditele. Samaaegne tavapärase ravimi manustamine kindlaksmääratud annustes oli lubatud ja 92% patsientidest jätkas neid ravisid.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli määrata patsientide hulk, kes reageerivad ravile. Kliiniline vastus oli määratletud CDAI vähenemisena ≥ 70 punkti algväärtusest 4-nädalase perioodi jooksul ilma, et manustatavate ravimite kogust oleks suurendatud või patsienti Crohni tõve tõttu opereeritud. Patsiente, kellel ilmnes kliiniline efekt neljandal nädalal, jälgiti kuni kaheteistkümnenda nädalani. Teise väljundina määrati patsientide hulk, kes olid neljandal nädalal kliinilises remissioonis (CDAI < 150) ja kliinilise vastuse püsimine.

Kliinilises uuringus saavutati kliiniline paranemine 81% (22/27) infliksimabi 5 mg/kg saanud patsientidest ja 16% (4/25) platseebot saanud patsientidest, hinnates tulemust neljandal nädalal pärast ühekordse ravimiannuse manustamist (p < 0,001). Neljandal nädalal saavutas kliinilise remissiooni (CDAI < 150) 48% (13/27) infliksimabi saanud patsientidest, võrreldes 4% (1/25) platseebot saanud patsientidega. Ravivastus ilmnes 2 nädala jooksul, saavutades maksimumi 4-ndal nädalal. Toime püsis jälgitud 12 nädala jooksul 48% (13/27) infliksimabi saanud patsientidest.

Crohni tõve mõõdukalt kuni ägedalt aktiivse vormi säilitusravi täiskasvanutel

Infliksimabi korduvate infusioonide efektiivsust hinnati 1-aastases kliinilises uuringus (ACCENT I). 573 mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega patsienti (CDAI ≥ 220 ≤ 400) sai nädalal 0 ühekordse 5 mg/kg annuses infusiooni. Vastavalt näidustuses määratletud populatsioonile (vt lõik 4.1), defineeriti uuringusse kaasatud 580-st patsiendist 178 (30,7%) kui raske haigusega patsiendid (CDAI skoor > 300 ning kaasuvad kortikosteroidid ja/või immunosupressandid). 2. nädalal hinnati kõiki patsiente ravivastuse osas ning randomiseeriti ühte 3-st ravigrupist: platseebogrupp, 5 mg/kg säilitusravi grupp ning 10 mg/kg säilitusravi grupp. Kõik 3 gruppi said korduvaid infusioone nädalatel 2, 6 ja seejärel iga 8 nädala tagant.

573-st randomiseeritud patsiendist saavutas 335 (58%) kliinilise ravivastuse nädalaks 2. Need patsiendid klassifitseeriti kui 2. nädalal ravivastuse saavutanud ning lisati esmaanalüüsi (vt tabel 5). Patsientide hulgast, kes klassifitseeriti kui Nädal 2 ravivastuse mitte-saavutanud, saavutas kliinilise ravivastuse 6-ks nädalaks 32% (26/81) platseebo säilitusravi rühma patsientidest ning 42% (68/163) infliksimabi rühma patsientidest. Seejärel hilise ravivastuse saavutanute arvu osas rühmade vahel erinevusi ei täheldatud.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli ka kindlaks teha kliinilises remissioonis patsientide hulk (CDAI < 150) nädalaks 30 ning aeg ravivastuse kadumiseni nädalaks 54. Kortikosteroidi annuste vähendamine oli lubatud pärast 6-ndat nädalat.

Tabel 5

Mõju ravivastusele ja remissioonile, andmed uuringust ACCENT I (nädal 2 ravivastuse saavutanud)

 

ACCENT I (nädal 2 ravivastuse saavutanud)

 

 

Patsientide %

 

 

Platseebo

Infliksimab

Infliksimab

 

säilitusravi

säilitusravi

säilitusravi

 

(n = 110)

5 mg/kg

10 mg/kg

 

 

(n = 113)

(n = 112)

 

 

(p-väärtus)

(p-väärtus)

Mediaan aeg ravivastuse kadumiseni

19 nädalat

38 nädalat

> 54 nädalat

nädalaks 54

 

(0,002)

(< 0,001)

Nädal 30

 

 

 

Kliiniline ravivastusa

27,3

51,3

59,1

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Kliiniline remissioon

20,9

38,9

45,5

 

 

(0,003)

(< 0,001)

Steroidivaba remissioon

10,7 (6/56)

31,0 (18/58)

36,8 (21/57)

 

 

(0,008)

(0,001)

Nädal 54

 

 

 

Kliiniline ravivastusa

15,5

38,1

47,7

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Kliiniline remissioon

13,6

28,3

38,4

 

 

(0,007)

(< 0,001)

Püsiv steroidivaba remissioonb

5,7 (3/53)

17,9 (10/56)

28,6 (16/56)

 

(0,075)

(0,002)

 

 

aCDAI vähenemine ≥ 25% ja ≥ 70 punkti.

bCDAI < 150 nii nädalaks 30 kui ka 54 ning kortikosteroidide mittemanustamine 3 kuud enne nädalat 54 patsientidel, kes said algselt kortikosteroide.

14-nda nädala alguses oli patsientidel, kes küll saavutasid ravivastuse, kuid seejärel kaotasid kliinilise efekti, lubatud üle minna 5 mg/kg kohta kõrgemale infliksimabi annusele võrreldes annusega, millega nad uuringusse randomiseeriti. Kaheksakümmend üheksa protsenti (50/56) patsientidest, kes kaotasid pärast 14-ndat nädalat kliinilise ravivastuse infliksimab 5 mg/kg säilitusravile, reageerisid infliksimab ravile annuses 10 mg/kg kohta.

Elukvaliteedi näitajate paranemine, haigusega seotud hospitaliseerimiste arvu ning kortikosteroidide kasutamise vähenemine oli jälgitav 30-ndal ja 54-ndal nädalal infliksimabi säilitusravi rühmades võrreldes platseebo säilitusravi rühmaga.

Infliksimabi koos või ilma AZA-ta hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivses võrdlevas uuringus (SONIC) 508 Crohni tõve mõõdukalt kuni ägedalt aktiivse vormiga täiskasvanul

(CDAI ≥ 220 ≤ 450), kes olid varasemalt bioloogiliste ravimite või immunosupressantidega ravimata ja keskmise haiguse kestvusega 2,3 aastat. Uuringu alguses said 27,4% patsientidest süsteemseid kortikosteroide, 14,2% patsientidest budesoniidi ja 54,3% patsientidest 5-ASA segusid. Patsiendid randomiseeriti ja nad said kas AZA-t monoteraapiana, infliksimabi monoteraapiana või infliksimabi ja AZA-t kombineeritud teraapiana. Infliksimabi manustati 5 mg/kg annusena 0., 2., 6. nädalal ja seejärel iga 8 nädala tagant. AZA-t anti 2,5 mg/kg annusena iga päev.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kortikosteroidivaba kliiniline remissioon 26. nädalal, mida määratleti kui kliinilises remissioonis patsiendid (CDAI < 150), kes polnud vähemalt 3 nädalat võtnud suukaudseid süsteemseid kortikosteroide (prednisoon või samaväärse toimega) või budesoniidi

> 6 mg/ööpäev annusena. Tulemusi vt tabel 6. 26. nädalal oli paranenud limaskestaga patsientide osakaal märgatavalt suurem rühmas, kus saadi infliksimabi ja AZA-t kombineeritud teraapiana (43,9%, p < 0,001) ja rühmas, kus saadi infliksimabi monoteraapiana (30,1%, p = 0,023), võrreldes rühmaga, kus saadi AZA-t monoteraapiana (16,5%).

Tabel 6

Kortikosteroidivabas kliinilises remissioonis patsientide hulk 26. nädalal, SONIC

 

AZA monoteraapiana

Infliksimab

Infliksimab ja AZA

 

 

monoteraapiana

kombineeritud

 

 

 

teraapiana

26. nädal

 

 

 

Kõik randomiseeritud

30,0% (51/170)

44,4% (75/169)

56,8% (96/169)

patsiendid

 

(p = 0,006)*

(p < 0,001)*

*P-väärtus esindab iga infliksimabi ravirühma vs rühm, kus saadi AZA-t monoteraapiana.

Sarnaseid kortikosteroidivaba kliinilise remissiooni suundumusi märgati ka 50. nädalal. Lisaks märgati IBDQ põhjal hinnatud elukvaliteedi paranemist infliksimabi ravi puhul.

Crohni tõve fistulitega aktiivse vormi induktsioonravi

Vähemalt 3 kuud väldanud fistulitega Crohni tõve patsientidel jälgiti ravi efektiivsust randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus. 94-st patsiendist 31 said infliksimabi 5 mg/kg annuses. Umbes 93% patsientidest olid varem saanud antibiootikume või immunosupressiivset ravi.

Tavapäraste ravimite samaaegne manustamine oli stabiilsetes annustes lubatud ja 83% patsientidest jätkas vähemalt ühe ravi saamist. Patsiendid said kas platseebot või infliksimabi kolmes annuses nädalatel 0, 2 ja 6. Patsiente jälgiti 26 nädala jooksul. Uuringu esmaseks eesmärgiks oli määrata kliinilise vastusega patsientide hulk. Kliiniline vastus oli määratletud õrnal surumisel eritist väljutavate

fistulite hulga vähenemisega ≥ 50% algväärtusest vähemalt kahe järjestikuse visiidi ajal (4-nädalaste vahedega), ilma et Crohni tõve tõttu manustatavate ravimite kogust oleks suurendatud või patsienti opereeritud.

Kliiniline vastus saadi 68%-l (21/31) 5 mg/kg annuserežiimil infliksimabiga ravitud ja 26%-l (8/31) platseebot saanud patsientidel (p = 0,002). Infliksimabi saanud patsientide rühmas ilmnes ravivastus keskmiselt 2 nädala möödudes, püsides keskmiselt 12 nädalat. Kõik fistulid sulgusid 55% infliksimabi ja 13% platseeborühma patsientidest (p = 0,001).

Crohni tõve fistulitega aktiivse vormi säilitusravi

Infliksimabi kordusinfusioonide efektiivsust Crohni tõve fistulitega vormi põdevatel patsientidel uuriti 1-aastases kliinilises uuringus (ACCENT II). Kokku 306 patsienti said 3 annust infliksimabi 5 mg/kg nädalatel 0, 2 ja 6. Algväärtusena esinesid 87% patsientidest perianaalsed fistulid, 14% abdominaalsed fistulid ja 9% rektovaginaalsed fistulid. Mediaan CDAI skoor oli 180. 14-ndal nädalal hinnati

282 patsiendi kliinilist ravivastust ning nad randomiseeriti saama kas platseebot või infliksimabi 5 mg/kg, mida manustati iga 8 nädala järel kuni 46-nda nädalani.

Nädal 14 ravivastuse saavutanutel (195/282) analüüsiti esmast tulemusnäitajat, milleks oli aeg randomiseerimisest kuni ravivastuse kadumiseni (vt tabel 7). Kortikosteroidi annuste vähendamine oli lubatud pärast 6-ndat nädalat.

Tabel 7

Mõju ravivastusele, andmed uuringust ACCENT II (nädal 14 ravivastuse saavutanud)

 

ACCENT II (nädal 14 ravivastuse saavutanud)

 

Platseebo

Infliksimab

p-väärtus

 

säilitusravi

säilitusravi

 

 

(n = 99)

(5 mg/kg)

 

 

 

(n = 96)

 

Mediaan aeg ravivastuse kadumiseni

14 nädalat

> 40 nädalat

< 0,001

nädalaks 54

 

 

 

Nädal 54

 

 

 

Fistulite ravivastus (%) a

23,5

46,2

0,001

Täielik fistulite ravivastus (%) b

19,4

36,3

0,009

aeritist väljutavate fistulite hulga vähenemisega ≥ 50% algväärtusest ≥ 4 nädala jooksul.

beritist väljutavate fistulite puudumine.

22. nädala alguses olid patsiendid, kes küll algselt reageerisid ravile, kuid seejärel ravivastuse kaotasid, lubatud üle minna aktiivsele kordusravile iga 8 nädala järel 5 mg/kg kohta kõrgema infliksimabi annusega võrreldes selle annusega, millega nad uuringusse randomiseeriti. 57% (12/21) patsientidest infliksimabi rühmas, kes said 5 mg/kg kohta ning kes viidi üle teise rühma seoses fistulite ravivastuse kadumisega pärast 22-ndat nädalat, reageerisid kordusravile infliksimabiga annuses

10 mg/kg kohta manustatuna iga 8 nädala järel.

Platseebo ja infliksimabi rühmas ei esinenud märgatavaid erinevusi selliste sümptomite osas nagu proktalgia, abstsessid ja kuseteede infektsioonid või uute fistulite teke ravi ajal neil patsientidel, kellel kõik fistulid olid 54-ndal nädalal püsivalt sulgunud.

Võrreldes platseeboga vähendas säilitusravi infliksimabiga iga 8 nädala järel märkimisväärselt haigusega seotud hospitaliseerimiste arvu ning lõikusi. Peale selle täheldati kortikosteroidide kasutamise vähenemist ning elukvaliteedi paranemist.

Haavandiline koliit täiskasvanutel

Remicade’i ohutust ja efektiivsust hinnati kahes (ACT 1 ja ACT 2) randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alamskoor ≥ 2) täiskasvanud patsientidel, kes ei allunud adekvaatselt tavapärasele ravile [suukaudsed kortikosteroidid, aminosalitsülaadid ja/või immuunmodulaatorid (6- MP, AZA)]. Samaaegselt püsivates annustes manustatud aminosalitsülaadid, kortikosteroidid ja/või

immunomoduleerivad ained olid lubatud. Mõlemas uuringus olid patsiendid randomiseeritud saama kas platseebot, Remicade’i 5 mg/kg või 10 mg/kg nädalatel 0, 2, 6, 14 ja 22 ning uuringus ACT 1 nädalatel 30, 38 ja 46. Kortikosteroidid olid lubatud pärast 8-ndat nädalat.

Tabel 8

Kliiniline ravivastus, kliiniline remissioon ja limaskesta paranemine nädalaks 8 ja 30. Kombineeritud andmed uuringutest ACT 1 & 2.

 

Platseebo

 

Infliksimab

 

 

5 mg/kg

10 mg/kg

Kombineeritud

Randomiseeritud uuringus

 

 

 

 

osalejad

Kliinilise ravivastusega ning püsiva kliinilise ravivastusega uuringus osalejate protsent

Kliiniline ravivastus nädal 8a

33,2%

66,9%

65,3%

66,1%

Kliiniline ravivastus nädal 30a

27,9%

49,6%

55,4%

52,5%

Püsiv ravivastus

 

 

 

 

(kliiniline ravivastus nii

19,3%

45,0%

49,6%

47,3%

nädal 8 kui ka nädal 30)a

 

 

 

 

Kliinilise remissiooniga ning püsiva kliinilise remissiooniga uuringus osalejate protsent

Kliiniline remissioon nädal 8a

10,2%

36,4%

29,8%

33,1%

Kliiniline remissioon nädal 30a

13,1%

29,8%

36,4%

33,1%

Püsiv remissioon

 

 

 

 

(remissioon nii nädal 8 kui ka

5,3%

19,0%

24,4%

21,7%

nädal 30)a

 

 

 

 

Paranenud limaskestaga uuringus osalejate protsent

 

 

Limaskesta paranemine

32,4%

61,2%

60,3%

60,7%

nädal 8a

Limaskesta paranemine

27,5%

48,3%

52,9%

50,6%

nädal 30a

a

p < 0,001, igas infliksimabi ravirühmas vs platseebo.

 

Remicade’i efektiivsust nädalaks 54 hinnati ACT 1 uuringus.

54-ndaks nädalaks esines kliiniline ravivastus 44,9%-l patsientidest kombineeritud infliksimabi ravirühmas võrreldes 19,8%-ga platseebo ravirühmas (p < 0,001). Kliiniline remissioon ja limaskesta paranemine ilmnes 54-ndaks nädalaks suuremal hulgal patsientidest kombineeritud infliksimabi ravirühmas võrreldes platseebo ravirühmaga (vastavalt 34,6% vs 16,5%, p < 0,001 ja 41,6% vs 18,2%, p < 0,001). Püsiva ravivastusega ning püsiva remissiooniga patsientide hulk 54-ndaks nädalaks oli suurem kombineeritud infliksimabi ravirühmas kui platseebo ravirühmas (vastavalt 37,9% vs 14,0%

p < 0,001; ja 20,2% vs 6,6%, p < 0,001).

Suurem hulk patsiente kombineeritud infliksimabi ravirühmast võrreldes platseebo ravirühmaga olid võimelised katkestama kortikosteroidravi säilitades endiselt kliinilise remissiooni nii 30-ndal nädalal (22,3% vs 7,2%, p < 0,001, ACT 1 & ACT 2 ühendatud andmed) kui ka 54-ndal nädalal (21,0% vs 8,9%, p = 0,022, ACT 1 andmed).

ACT 1 ja ACT 2 uuringute ning nende laiend-uuringute ühendatud andmed, mida analüüsiti alates algväärtusest kuni nädalani 54, näitasid haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimiste ning kirurgiliste protseduuride arvu langust infliksimabi ravi korral. Haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimiste arv oli märkimisväärselt madalam 5 ja 10 mg/kg infliksimabi ravirühmas võrreldes platseeborühmaga (hospitaliseerimiste keskmine arv 100 patsiendi-aasta kohta: 21 ja 19 vs

40 platseeborühmas; vastavalt p = 0,019 ja p = 0,007). Haavandilise koliidiga seotud kirurgiliste protseduuride arv oli samuti madalam 5 ja 10 mg/kg infliksimabi ravirühmas võrreldes platseeborühmaga (kirurgiliste protseduuride keskmine arv 100 patsiendi-aasta kohta: 22 ja 19 vs 34; vastavalt p = 0,145 ja p = 0,022).

Andmed patsientide kohta, kellel mistahes ajahetkel 54 nädala jooksul pärast esimest infusiooni teostati kolektoomia, esitati koondanalüüsina ACT 1, ACT 2 ja nende laiend-uuringute põhjal. Kolektoomia teostati väiksemal hulgal patsientidel 5 mg/kg infliksimabi ravirühmas (18/242 või

11,6% [N.S.]) ja 10 mg/kg infliksimabi ravirühmas (18/242 või 7,4% [p = 0,011]) võrreldes platseeborühmaga (36/244; 14,8%).

Kolektoomia vajaduse vähenemist uuriti ka teises randomiseeritud, topeltpimedas uuringus (C0168Y06) hospitaliseeritud patsientidel (n = 45), kellel esines mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit ja kellel ei saavutatud ravivastust i.v. kortikosteroididega ning seetõttu esines kõrgem kolektoomia risk. Statistiliselt oluliselt vähem kolektoomiaid teostati 3 kuu jooksul pärast infusiooni patsientidel, kes said ühekordse annusena 5 mg/kg infliksimabi võrreldes patsientidega, kes said platseebot (vastavalt 29,2% vs 66,7%, p = 0,017).

Uuringutes ACT 1 ja ACT 2 parandas infliksimab elukvaliteeti, mis väljendus mõlema haigusspetsiifilise näitaja, IBDQ ning 36-osalise skoori (SF 36) statistiliselt olulises paranemises.

Anküloseeriv spondüliit täiskasvanutel

Infliksimabi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, mis viidi läbi aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsientidel (haiguse aktiivsuse skoor BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index] ≥ 4 ja spinaalse valu skoor ≥ 4 1 skaalal 1-10).

Esimeses uuringus (P01522), kus oli 3-kuuline topelt-pime faas, sai 70 patsienti nädalatel 0, 2, 6 kas infliksimabi annuses 5 mg/kg või platseebot (mõlemas rühmas 35 patsienti). 12-ndal nädalal lülitati platseebo patsiendid ümber infliksimabile annuses 5 mg/kg iga 6 nädala järel kuni nädalani 54. Pärast uuringu esimese aasta möödumist jätkas 53 patsienti avatud uuringus nädalani 102.

Teises kliinilises uuringus (ASSERT) randomiseeriti 279 patsienti saama kas platseebot (grupp 1,

n = 78) või infliksimabi annuses 5 mg/kg (grupp 2, n = 201) nädalatel 0, 2 ja 6 ning iga 6 nädala järel kuni nädalani 24. Seejärel jätkasid kõik patsiendid infliksimabiga iga 6 nädala järel kuni nädalani 96. Grupp 1 sai infliksimabi annuses 5 mg/kg kohta. Grupis 2 said patsiendid, kellel 2-l järjestikusel visiidil oli BASDAI skoor ≥ 3, alates 36-nädala infusioonist infliksimabi 7,5 mg/kg kohta iga 6 nädala järel kuni nädalani 96.

ASSERT-uuringus täheldati sümptomite taandumist juba 2 nädalal. 24-ndaks nädalaks oli ASAS 20 (ASsessment in Ankylosing Spondylitis) saavutanuid platseebogrupis 15/78 (19%) ja 123/201 (61%) infliksimabi annuses 5 mg/kg saanute grupis (p < 0,001). 95 patsienti grupist 2 jätkasid annusega

5 mg/kg iga 6 nädala järel. 102-ks nädalaks olid 80 patsienti ikka veel infliksimab-ravil ning nende hulgas oli ASAS 20 saavutanuid 71 (89%).

Uuringus P01522 täheldati samuti sümptomite taandumist juba 2 nädalal. 12-ndaks nädalaks oli BASDAI 50 saavutanuid platseebogrupis 3/35 (9%) ja 20/35 (57%) infliksimabi annuses 5 mg/kg saanute grupis (p < 0,01). 53 patsienti jätkasid annusega 5 mg/kg iga 6 nädala järel. 102-ks nädalaks olid 49 patsienti ikka veel infliksimab-ravil ning nende hulgas oli BASDAI 50 saavutanuid 30 (61%).

Mõlemas uuringus mõõdeti füüsilise funktsiooni ning elukvaliteedi paranemist BASFI järgi ning SF- 36 füüsilise komponendi skoor oli samuti oluliselt paranenud.

Psoriaatiline artriit täiskasvanutel

Efektiivsust ja ohutust hinnati kahes multitsentrilises, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, mis viidi läbi aktiivse psoriaatilise artriidiga patsientidel.

Esimeses kliinilises uuringus (IMPACT) hinnati infliksimabi efektiivsust ja ohutust 104-l aktiivse polüartikulaarse psoriaatilise artriidiga patsiendil. 16-nädalase topeltpimeda uuringufaasi ajal said patsiendid kas 5 mg/kg infliksimabi või platseebot nädalatel 0, 2, 6 ja 14 (mõlemas rühmas

52 patsienti). 16-ndal nädalal lülitati platseebot saanud patsiendid ümber infliksimabile ja kõik patsiendid said järgnevalt 5 mg/kg infliksimabi iga 8 nädala järel kuni 46-nda nädalani. Pärast uuringu esimese aasta möödumist jätkas 78 patsienti avatud uuringus nädalani 98.

Teises kliinilises uuringus (IMPACT 2) hinnati infliksimabi efektiivsust ja ohutust 200-l aktiivse psoriaatilise artriidiga patsiendil (≥ 5 turses liigest ja ≥ 5 valulikku liigest). Nelikümmend kuus protsenti patsientidest jätkasid metotreksaadi stabiilse annustamisega (25 mg/nädalas). 24-nädalase topeltpimeda faasi käigus said patsiendid 0, 2, 6, 14 ja 22-l nädalal kas 5 mg/kg kohta infliksimabi või platseebot (mõlemas grupis oli 100 patsienti). 16-ndal nädalal lülitati 47 platseebo patsienti, kellel täheldati < 10% paranemist nii turses kui valulike liigeste algtasemest, infliksimabi induktsioonravile (varane muutmine). 24-ndal nädalal lülitati kõik platseebot saanud patsiendid infliksimabi induktsioonravile. Ravi jätkati kõigil patsientidel nädalani 46.

Peamised efektiivsusnäitajad uuringust IMPACT ja IMPACT 2 on toodud allolevas tabelis 9:

Tabel 9

Mõju näitajatele ACR ja PASI uuringus IMPACT ja IMPACT 2

 

 

IMPACT

 

 

IMPACT 2*

 

 

Platseebo

Infliksimab

Infliksimab

Platseebo

Infliksimab

Infliksimab

 

(nädal 16)

(nädal 16)

(nädal 98)

(nädal 24)

(nädal 24)

(nädal 54)

Randomiseeritud

a

patsiente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR ravivastus

 

 

 

 

 

 

(% patsiente)

 

 

 

 

 

 

N

ACR 20

5 (10%)

34 (65%)

48 (62%)

16 (16%)

54 (54%)

53 (53%)

ravivastus*

 

 

 

 

 

 

ACR 50

0 (0%)

24 (46%)

35 (45%)

4 (4%)

41(41%)

33 (33%)

ravivastus*

 

 

 

 

 

 

ACR 70

0 (0%)

15 (29%)

27 (35%)

2 (2%)

27 (27%)

20 (20%)

ravivastus*

 

 

 

 

 

 

PASI ravivastus

 

 

 

 

 

 

(% patsiente)b

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

PASI 75 ravivastus**

 

 

 

1 (1%)

50 (60%)

40 (48,8%)

*ITT-analüüs, kus uuringus osalejad, kelle kohta andmed puudusid, lisati kui ravile mitte-allunud.

aNädal 98 andmed IMPACT-i kohta sisaldavad kombineerituna platseebolt ümberlülitujaid ja neid infliksimabi patsiente, kes jätkasid avatud uuringus.

bPõhineb patsientidel, kellel PASI > 2,5 algväärtusest uuringus IMPACT ja patsientidel, kellel BSA koos psoriaatilise naha

hõlmatusega oli > 3% algväärtusest uuringus IMPACT 2.

**PASI 75 ravivastus uuringus IMPACT, mitte arvestatud madala N väärtuse tõttu; p < 0,001 infliksimab vs platseebo nädalal 24 uuringus IMPACT 2.

Nii uuringus IMPACT kui IMPACT 2 täheldati kliinilist ravivastust kõige varasemalt 2-l ravinädalal ning see püsis vastavalt kuni nädalani 98 ja nädalani 54. Ravi tõhusus tõendati nii samaaegse metotreksaadi kasutamise korral kui ka ilma. Psoriaatilise artriidi perifeersete aktiivsusnäitajate vähenemine (nagu turses liigeste hulk, valulike/õrnade liigeste arv, daktüliit ja entesopaatia esinemine) oli jälgitav infliksimabiga ravitud patsientide hulgas.

Radiograafilisi muutusi hinnati uuringus IMPACT 2. Käte ja jalgade radiograafiad tehti enne ravi alustamist, nädalal 24 ning 54. Nädalaks 24 saavutatud tulemusnäitaja alusel, mida mõõdeti kui kogu modifitseeritud vdH-S skoori muutust võrreldes algväärtusega (keskmine ± SD skoor oli 0,82 ± 2,62 platseebogrupis võrreldes -0,70 ± 2,53 infliksimabi grupis; p < 0,001), vähendas infliksimab ravi võrreldes platseeboga perifeerse liigeskahjustuse progresseerumise määra. Nädalaks 54 jäi keskmine kogu modifitseeritud vdH-S skoori muutus infliksimabi grupis alla 0.

Infliksimabiga ravitud patsientidel oli jälgitav märkimisväärne füüsilise funktsiooni paranemine HAQ- skoori järgi. Täheldati ka olulist tervisega seotud elukvaliteedi paranemist, mida mõõdeti uuringus IMPACT 2 füüsilise ja vaimse komponendi summaarse skoorina SF-36.

Psoriaas täiskasvanutel

Infliksimabi tõhusust hinnati kahes mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus: SPIRIT ja EXPRESS. Mõlemas uuringus osalenud patsientidel esines naastuline psoriaas (Kehapinna

[BSA] ≥ 10% ja psoriaasipinna ning raskusastme indeksi [PASI] skoor ≥ 12). Mõlema uuringu primaarseks lõpp-punktiks oli algväärtusest ≥ 75% paranenud PASI skoori paranemisega patsientide protsent kümnendaks nädalaks.

SPIRIT hindas infliksimabi induktsioonravi tõhusust 249-l naastulise psoriaasiga patsiendil, kellele oli eelnevalt tehtud PUVA või süsteemset ravi. Patsientidele manustati kas 3 või 5 mg/kg infliksimabi või platseebot 0., 2. ja 6. nädalal. Patsientidele, kelle PGA skoor oli ≥ 3, manustati sama ravi lisainfusioon ka 26. nädalal.

SPIRIT uuringus oli kümnendaks nädalaks PASI 75 saavutanud patsientide osakaal 3 mg/kg infliksimabigrupis 71,7%, 5 mg/kg infliksimabigrupis 87,9% ja platseebogrupis 5,9% (p < 0,001). 26. nädalaks ehk 20 nädalat pärast viimast induktsioonannust oli PASI 75 saavutanud patsiente 5 mg/kg grupis 30% ning 3 mg/kg grupis 13,8%. 6. ja 26. nädala vahelisel perioodil psoriaasi sümptomid järk- järgult taastusid ning keskmine haiguse taastekke aeg oli > 20 nädala. Vastupidiseid efekte ei täheldatud.

EXPRESS-i uuring hindas infliksimabi induktsioon- ja säilitusravi tõhusust 378-l naastulise psoriaasiga patsiendil. Patsientidele manustati 5 mg/kg infliksimabi või platseebot 0., 2. ja 6. nädalal. Sellele järgnes säilitusravi iga 8 nädala järel kuni 22. nädalani platseebogrupis ning 46. nädalani infliksimabigrupis. 24. nädalal viidi platseebogrupi patsiendid üle infliksimabi induktsioonravile

(5 mg/kg), millele järgnes säilitusravi (5 mg/kg). Küüne psoriaasi hinnati küüne psoriaasi raskuse indeksi (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)) alusel. 71,4% patsientidest, ehkki nad ei olnud tingimata raviresistentsed, olid varasemalt saanud ravi PUVA, metotreksaadi, tsüklosporiini või atsitretiiniga. Põhilised tulemused on toodud tabelis 10. Infliksimabiga ravitud patsientide grupis esines ilmne PASI 50 saavutanute osakaal esimesel visiidil (2. nädal) ja PASI 75 saavutanute osakaal teisel visiidil (6. nädal). Efektiivsus oli sarnane patsientide alagrupis, kes said eelnevalt süsteemset ravi võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga.

Tabel 10

Kokkuvõte PASI vastuse, PGA vastuse saavutamisest ning patsientide protsent, kellel olid kõik küüned puhtad 10,. 24. ja 50. nädalal. EXPRESS.

 

Platseebo → Infliksimab

 

 

5 mg/kg (24ndal

Infliksimab

 

nädalal)

5 mg/kg

10. nädal

 

 

 

N

 

≥ 90% paranemine

(1,3%)

172 (57,1%)a

≥ 75% paranemine

(2,6%)

242 (80,4%)a

≥ 50% paranemine

(7,8%)

274 (91,0%)

PGA puhas (0) või minimaalne (1)

(3,9%)

242 (82,9%)ab

PGA puhas (0), minimaalne (1), või kerge

(18,2%)

275 (94,2%)ab

(2)

 

 

 

24. nädal

 

 

 

N

 

≥ 90% paranemine

(1,3%)

161 (58,3%)a

≥ 75% paranemine

(3,9%)

227 (82,2%)a

≥ 50% paranemine

(6,5%)

248 (89,9%)

PGA puhas (0) või minimaalne (1)

(2,6%)

203 (73,6%)a

PGA puhas (0), minimaalne (1), või kerge

(19,5%)

246 (89,1%)a

(2)

 

 

 

50. nädal

 

 

 

N

 

≥ 90% paranemine

(50,0%)

127 (45,2%)

≥ 75% paranemine

(76,5%)

170 (60,5%)

≥ 50% paranemine

(89,7%)

193 (68,7%)

PGA puhas (0) või minimaalne (1)

(67,6%)

149 (53,0%)

PGA puhas (0), minimaalne (1), või kerge

(86,8%)

189 (67,3%)

(2)

 

 

 

Kõik küüned puhtad c

Nädal 10

1/65(1,5%)

16/235 (6,8% )

Nädal 24

3/65

(4,6%)

58/223 (26,0%)a

Nädal 50

27/64

(42,2%)

92/226 (40,7%)

ap < 0,001, iga infliksimabi ravigrupi kohta võrreldes kontrolliga.

bn = 292.

canalüüs põhines patsientidel, kellel oli algväärtusena küüne psoriaas (81,8% patsientidest). Keskmised NAPSI skoori algväärtused olid 4,6 infliksimabi ja 4,3 platseebo grupis.

Võrreldes algväärtusega täheldati märkimisväärset paranemist DLQI (Dermatology Life Quality Index) (p < 0,001) osas ning SF 36 füüsilise ja vaimse komponendi skoorides (p < 0,001 iga komponendi võrdluses).

Lapsed

Crohni tõbi lastel (6- kuni 17-aastased)

REACH-uuringus said 112 mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (mediaanne pediaatriline CDAI 40) patsienti (6- kuni 17-aastased, mediaanne vanus 13,0 aastat), kellel tavapärase raviga ei saadud küllaldast ravivastust, nädalatel 0, 2 ja 6 infliksimabi 5 mg/kg. Kõik patsiendid pidid saama stabiilsetes annustes 6-MP-d, AZA-t või MTX-i (35% said ravi alustamisel ka kortikosteroide). Patsiendid, kellel uurija täheldas 10. nädalal kliinilist ravivastust, randomiseeriti uuringusse ja nad said säilitusravina kas 8 või 12 nädala järel 5 mg/kg infliksimabi. Kui ravivastus säilitusravi ajal kadus, lubati suurendada annust (10 mg/kg) ja/või lühendada annustamisintervalli (8 nädalani). Seda kasutati kolmekümne kahe (32) uuringus osalenud lapse puhul (9 patsienti 8-nädalase annustamisintervalliga ja 23 patsienti 12-nädalase annustamisintervalliga säilitusravi grupis). Nendest patsientidest saadi pärast raviskeemi muutust kliiniline ravivastus kahekümne neljal patsiendil (75,0%).

Patsientide hulk, kellel 10. nädalal saadi kliiniline vastus, oli 88,4% (99/112). Patsientide hulk, kellel 10. nädalal saavutati kliiniline remissioon, oli 58,9% (66/112).

30. nädalal oli kliinilise remissiooni saavutanud patsientide hulk 8-nädalase annustamisintervalliga säilitusravi grupis (59,6%, 31/52) suurem kui 12-nädalase annustamisintervalliga grupis (35,3%, 18/51, p = 0,013). 54. nädalal olid need näitajad vastavalt 8- ja 12-nädalase annustamisintervalliga säilitusravi gruppides 55,8% (29/52) ja 23,5% (12/51) (p < 0,001).

Andmed fistulite kohta saadi PCDAI skooridest. 22 patsiendist, kellel olid ravi alguses fistulid, paranesid need 8- ja 12-nädalase annustamisintervalliga säilitusravi ühendatud gruppides 10, 30 ja 54 nädalaga täielikult vastavalt 63,6%-l (14/22), 59,1%-l (13/22) ja 68,2%-l (15/22).

Peale selle täheldati ravialgusega võrreldes elukvaliteedi ja kasvu statistiliselt olulist paranemist, samuti kortikosteroidide kasutamise olulist vähenemist.

Haavandiline koliit lastel (6- kuni 17-aastased)

Infliksimabi efektiivsust ja ohutust hinnati multitsentrilises, randomiseeritud, avatud, paralleel-grupiga kliinilises uuringus (C0168T72) 60 lapsel vanuses 6 kuni 17 eluaastat (mediaanvanus 14,5 aastat), kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alamskoor ≥ 2) ja kes ei olnud adekvaatselt allunud konventsionaalsele ravile. Uuringu alguses said 53% patsientidest immunomodulaatorravi (6-MP, AZA ja/või MTX) ja 62% kortikosteroide. Immunomodulaatorite ja kortikosteroidide annuste vähendamise katkestamine oli lubatud pärast nädalat 0.

Kõigile patsientidele määrati induktsiooni režiim, 5 mg/kg infliksimabi nädalatel 0, 2 ja 6. Patsiendid, kellel ei tekkinud infliksimabile ravivastust 8. nädalal (n = 15), ei saanud enam ravimeid ja nad jäid ohutusalasele jälgimisele. 8. nädalal randomiseeriti 45 patsienti, kes said 5 mg/kg infliksimabi iga 8 või 12 nädala järel säilitusravina.

Kliinilise ravivastuse saavutasid 8. nädalal 73,3% patsientidest (44/60). Ravivastus 8. nädalal oli sarnane neil, kes ei kasutanud ja neil, kes kasutasid uuringu alguses samaaegselt immunomodulaatoreid. Kliiniline remissioon 8. nädalal oli 33,3% (17/51) mõõdetuna lastel esineva haavandilise koliidi aktiivsuse indeksi skoori järgi (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, [PUCAI]).

54. nädalal olid kliinilise remissiooni PUCAI skoori järgi saavutanud 38% patsientidest (8/21) säilitusravi rühmas, kes said ravi iga 8 nädala järel, ja 18% patsientidest (4/22) säilitusravi rühmas, kes said ravi iga 12 nädala järel. Patsientidest, kes said uuringu alguses kortikosteroide, saavutasid remissiooni ega võtnud 54. nädalal kortikosteroide 38,5% (5/13) säilitusravi rühmas, kes said ravi iga 8 nädala järel, ja 0% patsientidest (0/13) säilitusravi rühmas, kes said ravi iga 12 nädala järel.

Selles uuringus kuulus rohkem patsiente vanuserühma 12 kuni 17 eluaastat kui vanuserühma 6 kuni 11 eluaastat (45/60 vs 15/60). Kuigi mõlemas alarühmas oli liiga väike arv patsiente, et saaks teha kindlaid järeldusi vanuse ja ravi tõhususe seose kohta, oli nooremas vanuserühmas suurem osakaal patsiente kui vanemas rühmas, kelle puhul pidi annust suurendama või ravi ebapiisava tõhususe pärast katkestama.

Muud näidustused lastel

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Remicade’iga läbi viidud reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatrilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, psoriaasi ning Crohni tõve uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Infliksimabi ühekordse intravenoosse annuse 1, 3, 5, 10 või 20 mg/kg manustamisel suurenesid proportsionaalselt maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ja AUC. Jaotusruumala püsiseisundi korral (keskmine Vd 3,0 kuni 4,1 liitrit) ei ole sõltuvuses manustatud annusest, mis osutab, et infliksimab jaotub peamiselt vaskulaarsüsteemis. Farmakokineetika ei ole sõltuvuses ajast. Infliksimabi eliminatsiooni rajad ei ole teada. Muutmata kujul infliksimab ei ole uriinis määratav. Suuri ajast või kaalust sõltuvaid erinevusi kliirensis või jaotuvusruumalas ei ole reumatoidartriidi patsientidel täheldatud. Infliksimabi farmakokineetikat eakatel patsientidel ei ole uuritud. Maksa- või neeruhaigustega patsientidel ei ole uuringuid tehtud.

Ühekordses annuses 3, 5 või 10 mg/kg oli keskmine Cmax vastavalt 77, 118 ja 277 g/ml. Keskmine lõplik poolväärtusaeg nendes annustes jäi vahemikku 8…9,5 ööpäeva. Enamikul patsientidest oli infliksimab seerumist määratav vähemalt 8 nädalat pärast soovitatava ühekordse annuse (5 mg/kg) manustamist Crohni tõve korral ja reumatoidartriidi iga 8 nädala järel manustatava säilitusannuse

3 mg/kg korral.

Infliksimabi korduv manustamine (5 mg/kg nädalatel 0, 2 ja 6 Crohni tõve fistulitega vormi raviks; 3 või 10 mg/kg iga 4 või 8 nädala järel reumatoidartriidi korral) viis infliksimabi vähese kogunemiseni seerumis pärast teist annust. Kliinilist tähendust omavat edasist kumuleerumist ei täheldatud.

Enamikul Crohni tõve fistulitega vormi patsientidel oli infliksimab seerumis määratav 12 nädala jooksul (vahemikus 4…28 nädalat) pärast režiimi järgivat manustamist.

Lapsed

Haavandilise koliidiga (N = 60), Crohni tõvega (N = 112), juveniilse reumatoidartriidiga (N = 117) ja Kawasaki haigusega (N = 16) patsientidelt vanuses 2 kuud kuni 17 aastat kogutud andmete alusel viidi läbi populatsiooni farmakokineetika analüüs, millest selgus, et ekspositsioon infliksimabile on mittelineaarselt kehamassist sõltuv. Pärast Remicade’i manustamist annuses 5 mg/kg iga 8 nädala järel oli pediaatriliste patsientide (vanuses 6 aastat kuni 17 aastat) eeldatav tasakaaluseisundi ekspositsioon infliksimabile (kõveraalune kontsentratsiooni-aja kõver tasakaaluseisundis, AUCss) ligikaudu 20% madalam kui täiskasvanute eeldatav tasakaaluseisundi ekspositsioon. 2...6-aastastel lastel oli keskmine AUCss eeldatavalt ligikaudu 40% madalam kui täiskasvanutel, kuid selle hüpoteesi toetamiseks oli patsiente liiga vähe.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Infliksimab reageerib ainult inimese ja šimpansi, mitte teiste liikide TNFα-ga. Seetõttu on traditsioonilised mittekliinilised andmed ohutuse kohta infliksimabi puhul vähesed. Hiirtega tehtud toksilisuse uuringutes, kus kasutati analoogilist hiire TNFα funktsionaalset aktiivsust selektiivselt

inhibeerivaid antikehi, ei täheldatud ravi toksilisust emasloomale, embrüotoksilisust ega teratogeensust. Fertiilsuse ja üldise paljunemisfunktsiooni uuringutes vähenes analoogse antikeha manustamise järgselt tiinete hiirte hulk. Ei ole teada, kas antud efekt tekkis mõjust isastele ja/või emastele isenditele. Hiirte 6 kuu pikkuses korduvannustega toksilisuse uuringus, kus kasutati samu analoogilisi hiire TNFα vastaseid antikehi, täheldati mõnedel ravi saanud isasloomadel kristallilise sedimendi teket silmaläätse kapslile. Patsientidele ei ole tehtud spetsiifilisi oftalmoloogilisi läbivaatusi, et uurida antud nähtuse esinemist inimestel.

Infliksimabi kartsinogeenset potentsiaali ei ole pikaajalistes uuringutes hinnatud. TNFα-defektsete hiirtega läbi viidud uuringutes on näidatud, et tuumorite esinemine tuntud kasvajate initsiaatorite ja/või promootorite mõjul ei suurene.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sahharoos Polüsorbaat 80

Ühealuseline naatriumfosfaat Kahealuseline naatriumfosfaat

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

Enne manustamiskõlblikuks muutmist: 3 aastat temperatuuril 2 °C…8 °C.

Ületamata algset kõlblikkusaega, võib Remicade’i hoida temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kuni 6 kuu jooksul. Uus kõlblikkusaeg tuleb kirjutada karbile. Pärast külmkapist eemaldamist ei tohi Remicade’i külmkappi tagasi panna.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist:

Kasutamisvalmis lahus on 25 °C juures keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 24 tundi. Mikrobioloogilisest aspektist tuleks infusioonilahuse manustamist alustada võimalikult ruttu ja hiljemalt 3 tunni jooksul alates lahustamisest. Kui valmis lahust ei kasutata koheselt, on lahuse säilitamise aeg ja tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ja ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Säilitamistingimused temperatuuril kuni 25 °C enne ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal, mis on suletud kummikorgi ja alumiiniumist rõhkklambriga ning plastikümbrisega kaitstud, mis sisaldab 100 mg infliksimabi.

Remicade on pakendatud 1, 2, 3, 4 või 5 viaali kaupa.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1.Arvestage välja vajaliku annuse suurus ja vajaminevate Remicade viaalide hulk. Iga Remicade’i viaal sisaldab 100 mg infliksimabi. Arvestage välja kasutamisvalmis Remicade-lahuse kogumaht.

2.Lahustage aseptilistes tingimustes iga Remicade viaali sisu 10 ml süstevees, kasutades selleks 21 G (0,8 mm) või peenema nõelaga süstalt. Eemaldage viaali kaitse ja pühkige kork 70%-lise alkoholiga niisutatud lapiga puhtaks. Suruge nõel läbi viaali kummikorgi keskosa ja juhtige süstevee juga vastu viaali klaasseina. Liigutage lahust viaali õrnalt keerutades, et pulber lahustuks. Vältige pikaajalist ja jõulist raputamist. ÄRGE LOKSUTAGE! Kasutamiskõlblikuks muutmise käigus moodustub lahuses sageli vahtu. Laske valmistatud lahusel 5 minutit seista. Kontrollige, et lahus oleks värvitu või helekollakas ja opalestseeruv. Kuna infliksimab on valk, võivad lahuses moodustuda mõned väikesed läbipaistvad osakesed. Lahust ei tohi kasutada, kui märkate hägustumist, värvuse muutumist või võõrkehi.

3.Lahjendage kogu kasutamiseks valmistatud Remicade-lahus 250 ml-sse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusesse. Ärge lahjendage manustamiskõlblikuks muudetud Remicade’i lahust ühegi teise lahusega. Selleks eemaldage esmalt 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi sisaldavast 250 ml-st klaaspudelist või infusioonikotist Remicade-lahusega võrdne maht naatriumkloriidi lahust. Lisage kogu valmistatud Remicade-lahus aeglaselt 250 ml infusioonipudelisse või -kotti. Segage ettevaatlikult.

4.Infundeerige lahus perioodi jooksul, mis ei oleks lühem soovituslikust infusiooniajast (vt lõik 4.2). Preparaadi manustamiseks kasutage ainult steriilset, mittepürogeenset, madala valgusiduvusega filtrit (poori suurus 1,2 μm või väiksem). Kuna preparaadis ei ole säilitusaineid, on soovitav alustada infusioonilahuse manustamist võimalikult ruttu, hiljemalt 3 tunni jooksul lahustamise hetkest. Kui lahus on valmistatud aseptilistes tingimustes ja säilitatud temperatuuril 2 °C kuni 8 °C võib Remicade infusioonilahust kasutada 24 tunni jooksul. Ärge säilitage järele jäänud infusioonilahust järgmiseks kasutamiskorraks.

5.Füüsikalisi ja biokeemilisi sobivusuuringuid Remicade’i samaaegseks manustamiseks teiste ravimitega ei ole tehtud. Ärge infundeerige Remicade’i teiste ravimitega sama veenitee kaudu.

6.Enne ravimi manustamist kontrollige Remicade’i visuaalselt, et neis ei esineks tahkeid osakesi ja värvuse muutusi. Lahust ei tohi kasutada kui märkate hägustumist, värvuse muutumist või muid võõrkehi.

7.Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/116/001

EU/1/99/116/002

EU/1/99/116/003

EU/1/99/116/004

EU/1/99/116/005

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. august 1999

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. juuli 2009

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu