Revinty Ellipta (fluticasone furoate / vilanterol trifenatate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - R03AK10

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revinty Ellipta 92 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav pihustatud annus (annus, mis väljub huulikust) sisaldab 92 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). See vastab doseeritud annusele 100 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 25 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga pihustatud annus sisaldab ligikaudu 25 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Annustatud inhalatsioonipulber (Inhalatsioonipulber).

Valge pulber helehallis inhalaatoris, millel on kollane huuliku kate ja annuselugeja.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Astma

Revinty Ellipta on näidustatud astma regulaarseks raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kui pikatoimelise beeta2-agonisti ja inhaleeritava kortikosteroidi kombinatsioonpreparaadi kasutamine on sobiv:

•patsientidel, kellel inhaleeritavad kortikosteroidid ja „vastavalt vajadusele“ inhaleeritavad lühitoimelised beeta2-agonistid ei taga piisavat kontrolli astmanähtude üle.

KOK (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus)

Revinty Ellipta on näidustatud kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel, kellel pärast bronhodilataatori kasutamist on FEV1 <70% eeldatavast normist ning regulaarsest bronhodilataator-ravist hoolimata on esinenud haiguse ägenemisi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Astma

Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest

Üks Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi inhalatsioon üks kord ööpäevas.

Patsientidel ilmneb kopsufunktsiooni paranemine tavaliselt 15 minuti jooksul pärast Revinty Ellipta inhaleerimist. Samas tuleb patsienti teavitada sellest, et astmanähtude kontrolli all hoidmiseks tuleb ravimit kasutada regulaarselt iga päev ja kasutamist tuleb jätkata isegi juhul, kui sümptomid puuduvad.

Kui annuste vahelisel ajal tekivad sümptomid, tuleb kiire toime saavutamiseks manustada inhaleeritavat lühitoimelist beeta2-agonisti.

Revinty Ellipta algannust 92/22 mikrogrammi tuleks kaaluda täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kes vajavad väikeses või keskmises annuses inhaleeritavat kortikosteroidi kombinatsioonis pikatoimelise beeta2-agonistiga. Kui Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi ei taga piisavat kontrolli haigusnähtude üle, võib annust suurendada 184/22 mikrogrammini, mis võib viia astma kontrolli täiendava paranemiseni.

Tervishoiutöötaja peab patsiente regulaarselt uuesti hindama, et kasutatav flutikasoonfuroaadi/vilanterooli tugevus oleks optimaalne ja seda tohib muuta ainult arsti korraldusel. Annust tuleb järk-järgult vähendada väikseima annuseni, mille puhul püsib tõhus kontroll haigusnähtude üle.

Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi kasutamist tuleks kaaluda täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kes vajavad suuremas annuses inhaleeritavat kortikosteroidi kombinatsioonis pikatoimelise beeta2-agonistiga.

Astmaga patsientidele tuleb määrata Revinty Ellipta tugevus, mis sisaldab nende haiguse raskusele vastavas annuses flutikasoonfuroaati (FF). Arstid peavad olema teadlikud sellest, et astmaga patsientidel on flutikasoonfuroaadi (FF) annusel 100 mikrogrammi üks kord ööpäevas ligikaudu samaväärne toime nagu flutikasoonpropionaadi (FP) annusel 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, samal ajal kui FF annusel 200 mikrogrammi üks kord ööpäevas on ligikaudu samaväärne toime nagu FP annusel 500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas.

Alla 12-aastased lapsed

Revinty Ellipta ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta astma näidustusel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

KOK

Täiskasvanud alates 18 aasta vanusest

Üks inhalatsioon (Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi) üks kord ööpäevas.

Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi ei ole näidustatud KOKiga patsientidele. Annusel 184/22 mikrogrammi puudub lisatoime 92/22-mikrogrammise annusega võrreldes ning suureneb risk pneumoonia ja kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Patsientidel ilmneb kopsufunktsiooni paranemine tavaliselt 16...17 minuti jooksul pärast Revinty Ellipta inhaleerimist.

Lapsed

Puudub Revinty Ellipta asjakohane kasutus lastel KOKi näidustusel.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge, keskmise ja raske maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringud on näidanud flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni (nii Cmax kui AUC) suurenemist (vt lõik 5.2).

Ettevaatlik peab olema maksakahjustusega patsientide ravimisel, kellel võib olla suurem risk kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks.

Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on maksimaalne annus 92/22 mikrogrammi (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Revinty Ellipta on ette nähtud ainult inhalatsiooni teel manustamiseks.

Ravimit tuleb manustada iga päev samal kellaajal.

Arst teeb lõpliku otsuse selle kohta, kas ravimit manustatakse hommikul või õhtul.

Kui annus jääb manustamata, tuleb järgmine annus manustada tavalisel ajal järgmisel päeval.

Kui inhalaatorit hoitakse külmkapis, peab sellel laskma saavutada toatemperatuuri vähemalt tunni jooksul enne kasutamist.

Pärast inhalatsiooni peavad patsiendid suud veega loputama ilma vett alla neelamata.

Inhalalaatori esmakordsel kasutamisel ei ole vaja kontrollida, kas see on töökorras, samuti ei ole seda vaja eriviisil kasutamiseks ette valmistada. Järgida tuleb samm-sammulisi juhiseid.

Ellipta inhalaator on pakendatud alusele, mis sisaldab niiskuse sidumiseks kuivatusaine kotikest. Pärast pakendi avamist tuleb kuivatusaine kotike ära visata.

Patsienti tuleb juhendada, et ta ei avaks alust enne, kui on valmis annust inhaleerima.

Kui inhalaator eemaldatakse aluselt, on see „suletud“ asendis. Inhalaatori etiketile selleks ettenähtud kohta tuleb kirjutada „Kasutada kuni“ kuupäev. „Kasutada kuni“ kuupäev on 6 nädalat pärast aluse avamise kuupäeva. Pärast seda kuupäeva ei tohi inhalaatorit enam kasutada. Aluse võib ära visata pärast selle esmakordset avamist.

30 annust sisaldava Ellipta inhalaatori kohta allpool toodud samm-sammulised juhised kehtivad ka 14 annust sisaldava Ellipta inhalaatori kasutamisel.

Kasutamisjuhend

1.Enne alustamist lugege läbi järgnev teave

Kui inhalaatori kaas avatakse ja suletakse ilma ravimit inhaleerimata, läheb annus kaduma. See annus jääb turvaliselt inhalaatorisse alles, kuid seda ei saa enam manustada.

Ühe inhalatsiooniga ei ole võimalik kogemata manustada liiga palju ravimit või kahekordset annust.

2.Kuidas annust ette valmistada

Kui olete valmis annust manustama, avage kaas. Ärge inhalaatorit raputage.

Lükake kaas alla, kuni kostub „klõps“.

Ravim on nüüd inhaleerimiseks valmis. Selle kinnituseks väheneb number annuselugejal 1 võrra.

Kui „klõpsu“ kuuldes number annuselugejal ei vähene, siis inhalaator ravimit ei väljasta. Minge sellega nõu küsimiseks tagasi apteeki.

Nii tekivad väiksema tõenäosusega sellised kõrvaltoimed nagu suu või kurgu valulikkus.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Haiguse süvenemine

Flutikasoonfuroaati/vilanterooli ei tohi kasutada ägedate astmanähtude või KOKi ägenemise raviks, sellisel juhul tuleb kasutada lühitoimelist bronhodilataatorit. Lühitoimeliste bronhodilataatorite suurenenud kasutamine sümptomite leevendamiseks näitab seisundi halvenemist ning patsiendi seisundit peab hindama arst.

Patsiendid ei tohi astma või KOKi ravi flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga lõpetada ilma arstliku järelevalveta, sest pärast ravi lõpetamist võivad sümptomid uuesti tekkida.

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kasutamise ajal võivad tekkida astmaga seotud kõrvaltoimed ja ägenemised. Patsiente tuleb juhendada, et nad jätkaksid ravi, kuid pöörduksid arsti poole, kui astmanähud ei ole kontrolli all või süvenevad pärast Revinty Ellipta’ga ravi alustamist.

Paradoksaalne bronhospasm

Tekkida võib paradoksaalne bronhospasm, mis väljendub kohe pärast ravimi inhaleerimist vilistava hingamise süvenemisena. Selle raviks tuleb otsekohe manustada lühitoimelist inhaleeritavat bronhodilataatorit. Revinty Ellipta kasutamine tuleb otsekohe katkestada, hinnata patsiendi seisundit ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Kardiovaskulaarsed toimed

Sümpatomimeetiliste ravimite, kaasa arvatud Relvar Ellipta kasutamisel on täheldatud kardiovaskulaarseid toimeid, näiteks südame rütmihäireid nagu supraventrikulaarne tahhükardia ja ekstrasüstoolia. Mõõduka KOKi ja kardiovaskulaarsete haiguste anamneesi või kardiovaskulaarsete haiguste suurema riskiga patsientidega tehtud platseebokontrolliga uuringus puudus flutikasoonfuroaati/vilanterooli kasutanud patsientidel kardiovaskulaarsete toimete riski suurenemine platseeboga võrreldes (vt lõik 5.1). Siiski peab flutikasoonfuroaati/vilanterooli kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on raske kardiovaskulaarne haigus või südame rütmihäired, türeotoksikoos, korrigeerimata hüpokaleemia või eelsoodumus seerumi kaaliumisisalduse vähenemiseks.

Koostoimed beetablokaatoritega

Beeta2-adrenoblokaatorid võivad nõrgestada või antagoniseerida beeta2-agonistide toimet. Mitteselektiivsete ja selektiivsete beeta2-adrenoblokaatorite samaaegset kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui nende kasutamiseks on tungivad põhjused.

Koostoimed CYP3A4 inhibiitoritega

Flutikasoonfuroaat ja vilanterool metaboliseeruvad mõlemad kiiresti ulatuslikul esmasel maksapassaažil, mida vahendab maksaensüüm CYP3A4.

Ettevaatlik peab olema manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir), sest suureneda võib nii flutikasoonfuroaadi kui ka vilanterooli süsteemne ekspositsioon ning samaaegset kasutamist tuleks vältida. Tervetel isikutel viidi läbi korduvate annustega CYP3A4 ravimite koostoime uuring, kus kasutati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni (184/22 mikrogrammi) ja tugevat CYP3A4 inhibiitorit ketokonasooli (400 mg). Koosmanustamise tulemusena suurenesid flutikasoonfuroaadi keskmised AUC(0-24) ja Cmax väärtused vastavalt 36% ja 33%. Flutikasoonfuroaadi ekspositsiooni suurenemist seostati seerumi kortisoolisisalduse 0...24 tunni kaalutud keskmise 27% vähenemisega. Koosmanustamise tulemusena suurenesid vilanterooli keskmised AUC(0-t) ja Cmax väärtused vastavalt 65% ja 22%. Vilanterooli ekspositsiooni suurenemist ei seostatud beeta2-agonistiga seotud süsteemsete toimete suurenemisega südame löögisagedusele, vere kaaliumisisaldusele või QTcF intervallile.

Koostoimed P-glükoproteiini inhibiitoritega

Flutikasoonfuroaat ja vilanterool on mõlemad P-glükoproteiini (P-gp) substraadid. Kliinilis-farmakoloogilises uuringus tervete isikutega, kellele manustati samaaegselt vilanterooli ja tugevat P-gp ja mõõdukat CYP3A4 inhibiitorit verapamiili, ei ilmnenud olulist mõju vilanterooli farmakokineetikale. Kliinilis-farmakoloogilisi uuringuid spetsiifilise P-gp inhibiitori ja flutikasoonfuroaadiga ei ole läbi viidud.

Sümpatomimeetilised ravimid

Teiste sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel manustamisel (üksinda või osana kombinatsioonravist) võivad sageneda flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kõrvaltoimed. Revinty Ellipta’t ei tohi kasutada koos teiste pikatoimeliste beeta2-agonistidega või pikatoimelisi beeta2-agoniste sisaldavate ravimpreparaatidega.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ravimi kontsentratsioonide puhul, mis ei ole kliiniliselt asjakohased (vt lõik 5.3). Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooltrifenataadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamist rasedale tuleks kaaluda vaid juhul, kui oodatav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Flutikasoonfuroaadi või vilanterooltrifenataadi ja/või metaboliitide rinnapiima eritumise kohta ei ole piisavalt andmeid. Samas on teisi kortikosteroide ja beeta2-agoniste leitud rinnapiimast (vt lõik 5.3). Riski rinnapiimatoidul vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga, arvestades rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Inimestelt saadud fertiilsusandmed puuduvad. Loomkatsetes ei ilmnenud flutikasoonfuroaadi/vilanterooltrifenataadi toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Flutikasoonfuroaadil või vilanteroolil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse määramisel kasutati andmeid suurtest astma ja KOKi kliinilistest uuringutest. Astma kliinilises arendusprogrammis kaasati kõrvaltoimete kombineeritud hindamisse kokku 7034 patsienti. KOKi kliinilises arendusprogrammis kaasati kõrvaltoimete kombineeritud hindamisse kokku 6237 patsienti.

Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli puhul kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu ja nasofarüngiit. Välja arvatud pneumoonia ja luumurdude osas, oli ohutusprofiil astma ja KOKiga patsientidel sarnane. Kliinilistes uuringutes täheldati pneumooniat ja luumurde sagedamini KOKi haigetel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kahe ühesuguse üheaastase uuringu mõõduka kuni raske KOKi haigetel (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV1 väärtus oli 45%, standardhälve (SD) 13%), kellel oli eelneva aasta jooksul olnud ägenemine, n = 3255) kombineeritud analüüsi põhjal oli pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta 97,9 FF/VI 184/22, 85,7 FF/VI 92/22 ja 42,3 VI 22 grupis. Raskekujulise pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta oli vastavalt 33,6, 35,5 ja 7,6, samal ajal kui tõsise pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta oli 35,1 FF/VI 184/22, 42,9 FF/VI 92/22, 12,1 VI 22 puhul. Viimasena oli surmaga lõppenud pneumoonia ekspositsiooni järgi kohandatud juhtude arv 8,8 FF/VI 184/22 versus 1,5 FF/VI 92/22 ja 0 VI 22 puhul.

Mõõduka KOKi (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV1 väärtus 60%, SD 6%) ja kardiovaskulaarse haiguse anamneesi või kardiovaskulaarse haiguse suurenenud riskiga patsientidel tehtud platseebokontrolliga uuringus (SUMMIT) oli pneumoonia esinemissagedus FF/VI, FF, VI ja platseebo rühmades järgmine: kõrvalnähud (6%, 5%, 4%, 5%); rasked kõrvalnähud (3%, 4%, 3%, 3%); pneumooniast tingitud raviaegsed surmajuhtumid (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); ekspositsioonile kohandatud määrad (1000 raviaasta kohta) olid järgmised: kõrvalnähud (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); rasked kõrvalnähud (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); pneumooniast tingitud raviaegsed surmajuhtumid (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

11 astma uuringu (7034 patsienti) kombineeritud analüüsi põhjal oli pneumoonia esinemissagedus 1000 patsiendiaasta kohta 18,4 FF/VI 184/22 versus 9,6 FF/VI 92/22 ja 8,0 platseebo grupis.

** Luumurrud

Kahes ühesuguses 12-kuulises uuringus kokku 3255 KOKiga patsiendil oli luumurdude esinemissagedus üldiselt madal kõikides ravigruppides, suurema esinemissagedusega kõikides Revinty Ellipta gruppides (2%) võrreldes vilanterooli 22 mikrogrammi grupiga (<1%). Kuigi luumurde esines rohkem Revinty Ellipta gruppides kui vilanterooli 22 mikrogrammi grupis, oli kortikosteroidide kasutamisega tüüpiliselt seotud luumurdude (nt lülisamba kompressioonmurrud/torakolumbaalosa lülimurrud, puusaluu ja puusanapa murrud) esinemissagedus Revinty Ellipta ja vilanterooli ravigruppides <1%.

Uuringus SUMMIT oli kõigi luumurdude esinemissagedus FF/VI, FF, VI ja platseebo rühmades igas rühmas 2%. Tavaliselt inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega seostatavate luumurdude esinemissagedus kõigis rühmades oli vähem kui 1%. Kõigi luumurdude ekspositsioonile kohandatud määrad (1000 raviaasta kohta) olid vastavalt 13,6; 12,.8; 13,2 ja 11,2. Tavaliselt inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega seostatavate luumurdude ekspositsioonile kohandatud määrad olid vastavalt 3,4; 3,9; 2,4 ja 2,1.

11 astma uuringu (7034 patsienti) kombineeritud analüüsi põhjal oli luumurdude esinemissagedus <1% ja need olid tavaliselt seotud traumaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üleannustamisel võivad ilmneda üksikkomponentide toimest tingitud nähud ja sümptomid, kaasa arvatud need, mida on täheldatud teiste beeta2-agonistide üleannustamisel ning mis on kooskõlas inhaleeritavate kortikosteroidide teadaolevate klassiefektidega (vt lõik 4.4).

Ravi

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral kasutatakse toetavat ravi, vajadusel koos vastava jälgimisega.

Kardioselektiivset beetablokaadi tuleks kaaluda ainult vilanterooli väljendunud üleannustamisnähtude korral, mis on kliiniliselt olulised ning ei allu toetavatele meetmetele. Bronhospasmi anamneesiga patsientidel peab kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamisel olema ettevaatlik.

Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või riikliku mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustest.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ja teised hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, ATC-kood: R03AK10.

Toimemehhanism

Flutikasoonfuroaat ja vilanterool esindavad kahte ravimite rühma (sünteetiline kortikosteroid ja selektiivne pikatoimeline beeta2-agonist).

Farmakodünaamilised toimed

Flutikasoonfuroaat

Flutikasoonfuroaat on tugeva põletikuvastase toimega sünteetiline trifluoritud kortikosteroid. Flutikasoonfuroaadi täpne toimemehhanism astma ja KOKi sümptomite korral on teadmata. Kortikosteroidid avaldavad mitmesuguseid toimeid paljudele rakutüüpidele (nt eosinofiilidele, makrofaagidele, lümfotsüütidele) ja mediaatoritele (nt põletiku tekkes osalevatele tsütokiinidele ja kemokiinidele)

Vilanterooltrifenataat

Vilanterooltrifenataat on pikatoimeline beeta2-agonist (LABA).

Beeta2-agonistide, kaasa arvatud vilanterooltrifenataadi farmakoloogilised toimed on vähemalt osaliselt tingitud intratsellulaarse adenülaattsüklaasi stimulatsioonist. See on ensüüm, mis katalüüsib adenosiintrifosfaadi (ATP) konversiooni tsükliliseks 3’,5’-adenosiinmonofosfaadiks (tsükliline AMP). Tsüklilise AMP sisalduse suurenemine põhjustab bronhide silelihaste lõõgastumist ja pärsib kiiret tüüpi ülitundlikkusega seotud mediaatorite vabanemist rakkudest, eeskätt nuumrakkudest.

Kortikosteroidide ja LABAde vahel toimuvad molekulaarsed interaktsioonid, kus steroidid aktiveerivad beeta2-retseptorite geeni, suurendades retseptorite arvu ja sensitiivsust, ning LABAd valmistavad glükokortikoidretseptorid ette steroidsõltuvaks aktivatsiooniks ja soodustavad translokatsiooni rakutuumas. Need sünergistlikud interaktsioonid kajastuvad suuremas põletikuvastases toimes, mida on demonstreeritud in vitro ja in vivo paljudes põletikurakkudes, millel on roll nii astma kui KOKi patofüsioloogias. KOKiga patsientidelt võetud perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes täheldati kliiniliste annuste juures saavutatavate kontsentratsioonide korral flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni kasutamise korral suuremat põletikuvastast toimet kui ainult flutikasoonfuroaadiga. LABA komponendi tugevdatud põletikuvastane toime oli sarnane teiste ICS-i/LABA kombinatsioonidega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Astma

Kolmes erineva kestusega III faasi randomiseeritud topeltpimedas uuringus (HZA106827, HZA106829 ja HZA106837) hinnati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ohutust ja efektiivsust püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel. Kõik uuritavad olid vähemalt 12 nädala jooksul enne 1. visiiti kasutanud inhaleeritavat kortikosteroidi (ICS) koos LABAga või ilma. Uuringus HZA106837 oli kõikidel patsientidel 1. visiidile eelneval aastal esinenud vähemalt üks ägenemine, mis vajas ravi suukaudsete kortikosteroididega. Uuring HZA106827 oli 12-nädalase kestusega ja hindas flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi [n=201] ja FF 92 mikrogrammi [n=205] efektiivsust võrreldes platseeboga [n=203], mida kõiki manustati üks kord ööpäevas. HZA106829 oli 24-nädalane uuring, mis hindas üks kord ööpäevas manustatud flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 184/22 mikrogrammi [n=197] ja FF 184 mikrogrammi [n=194] efektiivsust võrreldes kaks korda ööpäevas manustatud 500 mikrogrammi FP-ga [n=195].

Uuringutes HZA106827/HZA106829 olid efektiivsuse esmased kaastulemusnäitajad visiidil mõõdetud minimaalse (bronhodilataatori ja annuse manustamise eelse) FEV1 muutus ravieelsest väärtusest raviperioodi lõpus kõikidel uuritavatel ning annuse manustamise järgse 0...24 tunni jooksul mõõdetud järjestikuste FEV1 väärtuste kaalutud keskmine uuritavate alagrupis raviperioodi lõppedes. Teiseseks tulemusnäitajaks oli raviaegsete hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes. Tabelis 1 on kirjeldatud nende uuringute esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate tulemusi.

Tabel 1 – Esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate tulemused uuringutes HZA106827 ja HZA106829

Minimaalse FEV1 viimase edasikantud väärtuse (LOCF) muutus ravieelsest väärtusest

Annuse manustamise järgse 0...24 tunni järjestikuste FEV1 väärtuste kaalutud keskmine

*FF/VI = flutikasoonfuroaat/vilanterool

Uuringus HZA106837 oli ravi kestus erinev (minimaalselt 24 nädalast kuni maksimaalselt 76 nädalani; enamus patsiente sai ravi vähemalt 52 nädala jooksul). Uuringus HZA106837 randomiseeriti patsiendid saama kas flutikasoonfuroaati/vilanterooli annuses 92/22 mikrogrammi [n=1009] või flutikasoonfuroaati annuses 92 mikrogrammi [n=1010], mida mõlemat manustati üks kord ööpäevas. Uuringus HZA106837 oli esmane tulemusnäitaja aeg esimese raske astma ägenemise tekkimiseni. Rasket astma ägenemist määratleti kui astma süvenemist, millega kaasnes vajadus kasutada süsteemseid kortikosteroide vähemalt 3 päeva vältel või haiglaravi või erakorralise meditsiini osakonna külastamise vajadus astma tõttu, mis vajas ravi süsteemsete kortikosteroididega. Teisese tulemusnäitajana hinnati ka minimaalse FEV1 kohandatud keskmist muutust ravieelsest väärtusest.

Uuringus HZA106837 vähenes raske astma ägenemise tekkerisk flutikasoonfuroaati/vilanterooli annuses 92/22 mikrogrammi saanud patsientidel 20% võrra võrreldes ainult FF 92 mikrogrammi kasutamisega (riski

suhtarv 0,795, p=0,036, 95% CI 0,642, 0,985). Raskete astma ägenemiste esinemissagedus patsiendi kohta aastas oli 0,19 FF 92 mikrogrammi grupis (ligikaudu 1 ägenemine iga 5 aasta kohta) ja 0,14 flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi grupis (ligikaudu 1 ägenemine iga 7 aasta kohta). Ägenemiste esinemissageduse suhe flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi versus

FF 92 mikrogrammi puhul oli 0,755 (95% CI 0,603, 0,945). See tähendab raskete astma ägenemiste esinemissageduse 25% vähenemist flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammiga ravitud uuritavatel FF 92 mikrogrammiga võrreldes (p=0,014). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 24 tunni bronhe lõõgastav toime püsis üheaastase raviperioodi kestel ning puudusid toime nõrgenemise ilmingud (tahhüfülaksia). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi kasutamisel täheldati järjekindlalt minimaalse FEV1 väärtuse paranemist 83...95 ml võrra nädalatel 12, 36 ja 52 ning uuringu lõpus FF 92 mikrogrammiga võrreldes (p<0,001 95% CI 52, 126 ml uuringu lõpus). 44%-l flutikasoonfuroaadi/vilanterooli

92/22 mikrogrammi grupi patsientidest esines ravi lõpus hea kontroll haigusnähtude üle (ACQ7 ≤0,75) võrreldes 36% uuritavatega FF 92 mikrogrammi grupis (p<0,001 05% CI 1,23, 1,82).

Salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kombinatsiooniga võrdlevad uuringud

24-nädalases uuringus (HZA113091) püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel demonstreeriti nii flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi manustamisel üks kord ööpäevas õhtuti kui salmeterooli/FP 50/250 mikrogrammi manustamisel kaks korda päevas kopsufunktsiooni paranemist ravieelsega võrreldes. 0...24 tunni FEV1 kaalutud keskmise väärtuse kohandatud keskmine suurenemine ravi tulemusena, mis oli 341 ml (flutikasoonfuroaat/vilanterool) ja 377 ml (salmeterool/FP), näitas kopsufunktsiooni üldist paranemist 24 tunni jooksul mõlema ravi puhul. Kohandatud keskmine ravierinevus 37 ml gruppide vahel ei olnud statistiliselt oluline (p=0,162). Minimaalse FEV1 osas saavutasid flutikasoonfuroaadi/vilanterooli grupi uuritavad vähimruutude (LS) keskmise muutuse 281 ml ravieelsega võrreldes ning salmeterooli/FP grupi uuritavatel oli vastav muutus 300 ml; kohandatud keskmise väärtuse erinevus 19 ml (95% CI: -0,073, 0,034) ei olnud statistiliselt oluline (p=0,485).

Võrdlusuuringuid ei ole läbi viidud salmeterooli/FP või teiste inhaleeritava kortikosteroidi/LABA kombinatsioonidega, et võrrelda asjakohaselt toimet astma ägenemistele.

Flutikasoonfuroaadi monoteraapia

24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring (FFA112059) hindas FF

92 mikrogrammi üks kord ööpäevas [n=114] ja FP 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas [n=114] ohutust ja efektiivsust võrreldes platseeboga ]n=115] püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel. Kõik uuritavad pidid olema kasutanud stabiilses annuses inhaleeritavat kortikosteroidi vähemalt 4 nädala jooksul enne

1. visiiti (skriiningvisiit) ning LABAde kasutamine ei olnud 1. visiidile eelneva 4 nädala jooksul lubatud. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli visiidil mõõdetud minimaalse (bronhodilataatori ja annuse manustamise eelse) FEV1 muutus ravieelsest väärtusest raviperioodi lõpus. Teiseseks tulemusnäitajaks oli hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes 24-nädalase raviperioodi jooksul. 24. nädalal oli FF ja FP toimel minimaalne FEV1 suurenenud vastavalt 146 ml (95% CI 36, 257 ml, p=0,009) ja 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) võrreldes platseeboga. Nii FF kui FP toimel suurenes 24-tunniste hooravimi vabade perioodide protsent vastavalt 14,8% (95% CI 6,9, 22,7, p<0,001) ja 17,9% (95% CI 10,0, 25,7, p<0,001) platseeboga võrreldes.

Provokatsioonitest allergeeniga

Kerge astmaga patsientidel läbi viidud korduvate annuste platseebokontrolliga, nelja uuringurühmaga, ristuva ülesehitusega uuringus (HZA113126) hinnati 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli bronhoprotektiivset toimet inhaleeritava allergeeni suhtes tekkivale varasele ja hilisele astmaatilisele reaktsioonile. Patsiendid randomiseeriti saama flutikasoonfuroaati/vilanterooli 92/22 mikrogrammi, flutikasoonfuroaati 92 mikrogrammi, vilanterooli 22 mikrogrammi või platseebot üks kord ööpäevas

21 päeva jooksul, millele järgnes provokatsoonitest allergeeniga 1 tund pärast viimase annuse manustamist. Allergeenina kasutati kodutolmulesta, kassi kõõma või kase õietolmu; valik tehti individuaalsete skriiningtestide alusel. Järjestikuseid FEV1 mõõtmistulemusi võrreldi enne provokatsioonitesti saadud väärtustega, mis mõõdeti pärast füsioloogilise lahuse inhalatsiooni (algväärtus). Üldiselt täheldati suurimat

toimet varasele astmaatilisele reaktsioonile flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi puhul võrreldes ainult FF 92 mikrogrammi või vilanterooli 22 mikrogrammiga. Nii flutikasoonfuroaat/vilanterool 92/22 mikrogrammi kui FF 92 mikrogrammi hoidsid praktiliselt ära hilise astmaatilise reaktsiooni tekke võrreldes ainult vilanterooliga. Flutikasoonfuroaat/vilanterool 92/22 mikrogrammi tagas oluliselt suurema kaitse allergeenist põhjustatud bronhide hüperreaktiivsuse eest võrreldes flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli monoteraapiaga, hinnatuna 22. päeval tehtud metakoliini provokatsioonitesti alusel.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus

KOKi kliiniline arendusprogramm sisaldas 12-nädalast (HZC113107), kahte 6-kuulist (HZC112206, HZC112207), kahte üheaastast (HZC102970, HZC102871) ja ühte ˃ 1-aastast uuringut (SUMMIT). Need olid randomiseeritud kontrollitud uuringud KOKi kliinilise diagnoosiga patsientidel. Nendes uuringutes hinnati kopsufunktsiooni, hingeldust ning mõõdukaid ja raskeid ägenemisi.

Kuuekuulised uuringud

HZC112206 ja HZC112207 olid 24-nädalased randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga, paralleelsete rühmadega uuringud, mis võrdlesid kombinatsiooni toimet ainult vilanterooli ja flutikasoonfuroaadiga ning platseeboga. Uuringus HZC112206 hinnati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 46/22 mikrogrammi [n=206] ja flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi [n=206] efektiivsust võrreldes FF 92 mikrogrammi [n=206], vilanterooli 22 mikrogrammi [n=205] ja platseeboga [n=207], mida kõiki manustati üks kord ööpäevas. Uuringus HZC112207 hinnati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli

92/22 mikrogrammi [n=204] ja flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 184/22 mikrogrammi [n=205] efektiivsust võrreldes FF 92 mikrogrammi [n=204], FF 184 mikrogrammi [n=203] ja vilanterooli 22 mikrogrammi [n=203] ning platseeboga [n=205], mida kõiki manustati üks kord ööpäevas.

Kõikidel patsientidel pidi olema skriiningu ajal suitsetamise anamnees vähemalt 10 pakkaastat; salbutamooli manustamise järgne FEV1/FVC suhe ≤0,70; salbutamooli manustamise järgne FEV1 ≤70% eeldatavast normist ning mMRC (Modified Medical Research Council) düspnoe skoor ≥2 (skaalal 0...4). Uuringutes HZC112206 ja HZC112207 oli skriiningu ajal keskmine bronhodilataatori manustamise eelne FEV1 vastavalt 42,6% ja 43,6% eeldatavast normist ning keskmine obstruktsiooni pöörduvus 15,9% ja 12,0%. Mõlemas uuringus olid esmased kaastulemusnäitajad kaalutud keskmine FEV1 nullist 4 tunnini pärast annuse manustamist 168. päeval ning annuse-eelse minimaalse FEV1 muutus algväärtusest 169. päeval.

Mõlema uurigu kombineeritud analüüs näitas kopsufunktsiooni kliiniliselt märkimisväärset paranemist flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi kasutamisel. 169. päeval oli flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi ja vilanterooli toimel kohandatud keskmine minimaalne FEV1 platseeboga võrreldes suurenenud vastavalt 129 ml (95% CI: 91, 167 ml, p<0,001) ja 83 ml (95% CI: 46, 121 ml, p<0,001) võrra. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi toimel suurenes minimaalne FEV1 vilanterooliga võrreldes 46 ml võrra (95% CI: 8, 83 ml, p=0,017). 168. päeval suurenes flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi ja vilanterooli toimel kohandatud keskmine FEV1

0...4 tunni kaalutud keskmine platseeboga võrreldes vastavalt 193 ml (95% CI: 156, 230 ml, p<0,001) ja 145 ml (95% CI: 108, 181 ml, p<0,001) võrra. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi toimel suurenes kohandatud keskmine FEV1 0...4 tunni kaalutud keskmine 148 ml võrra ainult flutikasoonfuroaadiga võrreldes (95% CI: 112, 184 ml, p<0,001).

12-kuulised uuringud

Uuringud HZC102970 ja HZC102871 olid 52-nädalased randomiseeritud, topeltpimedad, paralleelsete rühmadega uuringud, mis võrdlesid 184/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli,

92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ja 46/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli toimet 22 mikrogrammi vilanterooli toimega, mida kõiki manustati üks kord ööpäevas, nende mõju mõõdukate/raskete ägenemiste aastasele esinemissagedusele KOKiga uuritavatel, kellel oli suitsetamise anamnees vähemalt 10 pakkaastat, salbutamooli manustamise järgne FEV1/FVC suhe ≤0,70 ja salbutamooli manustamise järgne FEV1 ≤70% eeldatavast normist ning kellel oli 1. visiidile eelnenud 12 kuu jooksul esinenud ≥ 1 KOKi ägenemine, mis vajas ravi antibiootikumide ja/või suukaudsete kortikosteroididega või

haiglaravi. Esmane tulemusnäitaja oli mõõdukate ja raskete ägenemiste aastane esinemissagedus. Mõõdukaid/raskeid ägenemisi määratleti kui sümptomite süvenemist, mis vajasid ravi suukaudsete kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega või hospitaliseerimist. Mõlemas uuringus oli 4-nädalane sissejuhatav periood, mille jooksul kõik uuritavad said avatud uuringus salmeterooli/flutikasoonpropionaati 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, et standardiseerida KOKi farmakoteraapia ja stabiliseerida haigus enne randomiseerimist 52 nädalaks pimeuuringu ravimit saama. Enne sissejuhatavat perioodi jätsid uuritavad ära eelnevalt kasutatud KOKi ravimid peale lühitoimeliste bronhodilataatorite. Raviperioodi jooksul ei olnud lubatud inhaleeritavate pikatoimeliste bronhodilataatorite (beeta2-agonistide ja antikoliinergiliste ravimite), ipratroopiumi/salbutamooli kombinatsioonpreparaatide, suukaudsete beeta2-agonistide ja teofülliini preparaatide samaaegne kasutamine. Suukaudsete kortikosteroidide ja antibiootikumide kasutamine oli lubatud KOKi ägenemiste raviks vastavalt asjakohastele ravijuhistele. Uuringute kestel kasutasid uuritavad salbutamooli vastavalt vajadusele.

Mõlema uuringu tulemused näitasid, et 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üks kord ööpäevas kasutamise tulemuseks oli mõõdukate/raskete KOKi ägenemiste madalam aastane esinemissagedus kui vilanterooli puhul (tabel 2).

Tabel 2: Ägenemiste esinemissageduse analüüs pärast 12 ravikuud

Uuringute HZC102970 ja HZC102871 kombineeritud analüüs 52. nädalal näitas kohandatud keskmise minimaalse FEV1 paranemist (42 ml 95% CI: 19, 64 ml, p<0,001), kui 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli võrreldi 22 mikrogrammi vilanterooliga. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 24 tunni bronhe lõõgastav toime püsis alates esimesest annusest üheaastase raviperioodi kestel ilma toime nõrgenemise (tahhüfülaksia) ilminguteta.

Ei ole läbi viidud võrdlusuuringuid salmeterooli/FP või teiste bronhodilataatoritega, et asjakohaselt võrrelda toimet KOKi ägenemistele.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Revinty Ellipta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOKi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Revinty Ellipta’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta astma korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli absoluutne biosaadavus inhalatsiooni teel manustades oli keskmiselt 15,2% ja 27,3%. Nii flutikasoonfuroaadi kui vilanterooli suukaudne biosaadavus oli madal, keskmiselt vastavalt 1,26% ja <2%. Madala suukaudse biosaadavuse tõttu on inhalatsiooni teel manustamise järgselt flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli süsteemne ekspositsioon peamiselt tingitud kopsudesse inhaleeritud annuse teatud osa imendumisest.

Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist jaotuvad flutikasoonfuroaat ja vilanterool ulatuslikult, keskmine jaotusruumala püsiseisundi faasis on vastavalt 661 l ja 165 l.

Flutikasoonfuroaat ja vilanterool seonduvad erütrotsüütidega vähesel määral. In vitro oli flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli seonduvus inimese plasmavalkudega suur, keskmiselt vastavalt >99,6% ja 93,9%. In vitro ei vähenenud plasmavalkudega seonduvuse ulatus neeru- või maksakahjustusega uuritavatel. Flutikasoonfuroaat ja vilanterool on P-glükoproteiini (P-gp) substraadid, kuid flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamisel koos P-gp inhibiitoritega ei muutu tõenäoliselt flutikasoonfuroaadi või vilanterooli süsteemne ekspositsioon, sest mõlemad on hästi imenduvad molekulid.

Biotranformatsioon

In vitro andmete alusel vahendab nii flutikasoonfuroaadi kui vilanterooli põhilisi metabolismi radu inimesel peamiselt CYP3A4.

Flutikasoonfuroaat metaboliseerub peamiselt S-fluorometüülkarbotioaatrühma hüdrolüüsi teel metaboliitideks, millel on oluliselt väiksem kortikosteroidne aktiivsus. Vilanterool metaboliseerub peamiselt O-dealküülimise teel erinevateks metaboliitideks, millel on oluliselt väiksem β1- ja β2-agonisti aktiivsus.

Eritumine

Pärast suukaudset manustamist eritus flutikasoonfuroaat inimestel peamiselt metabolismi teel. Metaboliidid eritusid peaaegu täielikult väljaheitega, uriiniga eritus alla 1% radioaktiivselt märgistatud annusest.

Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud ravimi suukaudse manustamise uuringus eritus vilanterool pärast suukaudset manustamist peamiselt metabolismi teel, metaboliidid eritusid uriini ja roojaga (vastavalt ligikaudu 70% ja 30% radioaktiivselt märgistatud annusest). Vilanterooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ühekordset inhalatsiooni oli keskmiselt 2,5 tundi. Vilanterooli kumulatsiooni toimiv poolväärtusaeg , mis määrati kindlaks vilanterooli korduvate 25-mikrogrammiste annuste inhaleerimisel, oli astmahaigetel 16,0 tundi ja KOKi haigetel 21,3 tundi.

Lapsed

Puuduvad annuse muutmise soovitused noorukitel (alates 12 aasta vanusest).

Alla 12-aastastel patsientidel ei ole flutikasoonfuroaadi/vilanterooli farmakokineetikat uuritud. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (> 65-aastased)

Vanuse mõju flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli farmakokineetikale hinnati KOKi ja astma III faasi uuringutes. Puudusid tõendid vanuse (12...84 aastat) mõju kohta flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli farmakokineetikale astmahaigetel.

Puudusid tõendid vanuse mõju kohta flutikasoonfuroaadi farmakokineetikale KOKi haigetel, samal ajal kui uuritud vanusevahemikus 41...84 aastat täheldati vilanterooli AUC(0-24) suurenemist (37%). Madala kehakaaluga (35 kg) eakal isikul (vanuses 84 aastat) on vilanterooli prognoositav AUC (0-24) 35% kõrgem populatsiooni keskmisest (60-aastane KOKi haige kehakaaluga 70 kg), samal ajal kui Cmax ei muutu. Need erinevused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised.

Astma ja KOKiga isikutel puuduvad annuse muutmise soovitused.

Neerukahjustus

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kliinilis-farmakoloogiline uuring näitas, et raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ei suurenenud olulisel määral flutikasoonfuroaadi või vilanterooli ekspositsioon, samuti ei olnud enam väljendunud kortikosteroidi ega beeta2-agonisti süsteemsed toimed tervete isikutega võrreldes.

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Hemodialüüsi toimeid ei ole uuritud.

Maksakahjustus

Pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist 7 päeva jooksul täheldati maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh A, B või C) tervete isikutega võrreldes flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni suurenemist (kuni kolm korda mõõdetuna AUC(0–24) alusel). Flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni suurenemisega mõõduka maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh B; flutikasoonfuroaat/vilanterool 184/22 mikrogrammi) kaasnes seerumi kortisoolisisalduse vähenemine keskmiselt 34% tervete isikutega võrreldes. Annuse järgi normaliseeritud flutikasoonfuroaadi süsteemne ekspositsioon oli sarnane mõõduka ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh B või C) uuritavatel.

Pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist 7 päeva jooksul ei täheldatud vilanterooli süsteemse ekspositsiooni (Cmax ja AUC) olulist suurenemist kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh A, B või C).

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsioonil ei olnud kliiniliselt olulist mõju beeta-adrenergilistele süsteemsetele toimetele (südame löögisagedus või seerumi kaaliumisisaldus) kerge või mõõduka maksakahjustuse (vilanterool, 22 mikrogrammi) või raske maksakahjustuse (vilanterool,12,5 mikrogrammi) korral tervete isikutega võrreldes.

Muud erigrupid

Astmaga uuritavate seas olid flutikasoonfuroaadi AUC(0-24) väärtused Ida-Aasia, Jaapani ja Kagu-Aasia päritolu uuritavatel (12...13% uuritavatest) keskmiselt 33...53% suuremad teiste etniliste gruppidega võrreldes. Samas puudusid tõendid selle kohta, et antud populatsioonis täheldatud suurema süsteemse ekspositsiooniga oleks kaasnenud suurem toime 24 tunni kortisooli eritumisele uriiniga. Aasia päritolu uuritavatel on vilanterooli prognoositav Cmax keskmiselt 220...287% suurem ja AUC(0-24) võrreldav teistesse

etnilistesse gruppidesse kuuluvate uuritavatega. Samas puudusid andmed selle kohta, et suuremad vilanterooli Cmax väärtused põhjustaksid kliiniliselt olulisi toimeid südame löögisagedusele.

KOKiga uuritavate seas olid flutikasoonfuroaadi AUC(0-24) väärtused Ida-Aasia, Jaapani ja Kagu-Aasia päritolu uuritavatel (13...14% uuritavatest) keskmiselt 23...30% suuremad valge rassi esindajatega võrreldes. Samas puudusid tõendid selle kohta, et antud populatsioonis täheldatud suurema süsteemse ekspositsiooniga oleks kaasnenud suurem toime 24 tunni kortisooli eritumisele uriiniga. Puudus rassi mõju vilanterooli farmakokineetilistele näitajatele KOKiga uuritavatel.

Sugu, kehakaal ja KMI

III faasi, mis hõlmas 1213 astmaga uuritavat (712 naist) ja 1225 KOKiga uuritavat (392 naist), populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmete põhjal puudusid tõendid soo, kehakaalu või KMI (kehamassiindeksi) mõju kohta flutikasoonfuroaadi farmakokineetikale.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 856 astmaga uuritavat (500 naist) ja 1091 KOKiga uuritavat (340 naist), puudusid tõendid soo, kehakaalu või KMI mõju kohta vilanterooli farmakokineetikale

Soo, kehakaalu või KMI põhjal ei ole vaja annust muuta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Flutikasoonfuroaadi või vilanterooli mittekliinilistes uuringutes täheldatud farmakoloogilised ja toksikoloogilised toimed oli sellised, mida tüüpiliselt seostatakse glükokortikosteroidide või beeta2-agonistidega. Flutikasoonfuroaadi manustamisel kombinatsioonis vilanterooliga ei täheldatud olulisi uusi toksilisuse ilminguid.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Flutikasoonfuroaat

Flutikasoonfuroaat ei olnud genotoksiline standardsetes uuringutes ega kartsinogeenne eluaegse inhalatsiooni uuringutes rottidel või hiirtel ekspositsiooni väärtuste juures, mis on sarnased inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatuga (AUC põhjal).

Vilanterooltrifenataat

Genotoksilisuse uuringutes ei olnud vilanterool (alfa-fenüültsinnamaadina) ja trifenüüläädikhape genotoksilised, mis näitab, et vilanterool (trifenataadina) ei ole inimestel genotoksiline.

Kooskõlas teiste beeta2-agonistide puhul saadud leidudega, põhjustas vilanterooltrifenataat eluaegse inhalatsiooni uuringutes proliferatiivseid toimeid emaste rottide ja hiirte reproduktiivorganites ja roti hüpofüüsis. Rottidel või hiirtel ei täheldatud kasvajate esinemissageduse suurenemist ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 2 ja 30 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatust (AUC põhjal).

Reproduktsioonitoksilisus

Flutikasoonfuroaat

Pärast flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli kombineeritud manustamist inhalatsiooni teel olid rottidel täheldatud toimed sarnased ainult flutikasoonfuroaadi kasutamisel täheldatud toimetega. Flutikasoonfuroaat ei olnud rottidele ja küülikutele teratogeenne, kuid põhjustas emasloomale toksiliste annuste puhul rottidel hilinenud arengut ja aborte küülikutel. Puudus toime rottide arengule ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ligikaudu 3 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatud väärtustest (AUC põhjal).

Vilanterooltrifenataat

Vilanterooltrifenataat ei olnud rottidele teratogeenne. Inhalatsiooni uuringutes küülikutel põhjustas vilanterooltrifenataat toimeid, mis olid sarnased teiste beeta2-agonistide puhul täheldatuga (suulaelõhe, avatud silmalaud, rinnaku arenguhäired ja jäsemete fleksioon/malrotatsioon). Subkutaansel manustamisel puudusid toimed ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 84 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatud väärtustest (AUC põhjal).

Nii flutikasoonfuroaadil kui vilanterooltrifenataadil puudus ebasoodne toime rottide fertiilsusele või pre- ja postnataalsele arengule.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Kõlblikkusaeg peale aluse avamist: 6 nädalat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Kui inhalaatorit säilitatakse külmkapis, peab seda enne kasutamist vähemalt tund aega hoidma toatemperatuuril.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

Kasutada 6 nädala jooksul pärast aluse esmakordset avamist.

Etiketile selleks ettenähtud kohta kirjutada kuupäev, mil inhalaator tuleb ära visata. Kuupäev tuleb lisada niipea, kui inhalaator on aluselt eemaldatud.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Inhalaator koosneb helehallist korpusest, kollasest huuliku kaanest ja annuselugejast, mis on pakendatud fooliumlaminaadist alusele, mis sisaldab kuivatusaine pakikest. Alus on hermeetiliselt suletud eemaldatava fooliumkattega.

Inhalaator sisaldab kahte alumiiniumfooliumlaminaadist riba 14 või 30 annusega.

Inhalaator on mitmekomponendiline seade, mille valmistamisel kasutatud materjalid on polüpropüleen, kõrgtihe polüetüleen, polüoksümetüleen, polübutüleentereftalaat, akrüülnitriilbutadieenstüreen, polükarbonaat ja roostevaba teras.

Pakendi suurused: 14 või 30 annust sisaldavad inhalaatorid. Multipakendis on 3 x 30 annusega inhalaatorit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kasutamisjuhend vt lõik 4.2.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Group Limited.

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ühendkuningriik.

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/929/001

EU/1/14/929/002

EU/1/14/929/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. mai 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revinty Ellipta 184 mikrogrammi/22 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav pihustatud annus (annus, mis väljub huulikust) sisaldab 184 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 22 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina). See vastab doseeritud annusele 200 mikrogrammi flutikasoonfuroaati ja 25 mikrogrammi vilanterooli (trifenataadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga pihustatud annus sisaldab ligikaudu 25 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Annustatud inhalatsioonipulber (Inhalatsioonipulber).

Valge pulber helehallis inhalaatoris, millel on kollane huuliku kate ja annuselugeja.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Astma

Revinty Ellipta on näidustatud astma regulaarseks raviks täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kui pikatoimelise beeta2-agonisti ja inhaleeritava kortikosteroidi kombinatsioonpreparaadi kasutamine on sobiv:

•patsientidel, kellel inhaleeritavad kortikosteroidid ja „vastavalt vajadusele“ inhaleeritavad lühitoimelised beeta2-agonistid ei taga piisavat kontrolli astmanähtude üle.

4.3Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Astma

Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest

Üks Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi inhalatsioon üks kord ööpäevas.

Patsientidel ilmneb kopsufunktsiooni paranemine tavaliselt 15 minuti jooksul pärast Revinty Ellipta inhaleerimist. Samas tuleb patsienti teavitada sellest, et astmanähtude kontrolli all hoidmiseks tuleb ravimit kasutada regulaarselt iga päev ja kasutamist tuleb jätkata isegi juhul, kui sümptomid puuduvad.

Kui annuste vahelisel ajal tekivad sümptomid, tuleb kiire toime saavutamiseks manustada inhaleeritavat lühitoimelist beeta2-agonisti.

Revinty Ellipta algannust 92/22 mikrogrammi tuleks kaaluda täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kes vajavad väikeses või keskmises annuses inhaleeritavat kortikosteroidi kombinatsioonis pikatoimelise beeta2-agonistiga. Kui Revinty Ellipta 92/22 mikrogrammi ei taga piisavat kontrolli haigusnähtude üle, võib annust suurendada 184/22 mikrogrammini, mis võib viia astma kontrolli täiendava paranemiseni.

Tervishoiutöötaja peab patsiente regulaarselt uuesti hindama, et kasutatav flutikasoonfuroaadi/vilanterooli tugevus oleks optimaalne ja seda tohib muuta ainult arsti korraldusel. Annust tuleb järk-järgult vähendada väikseima annuseni, mille puhul püsib tõhus kontroll haigusnähtude üle.

Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi kasutamist tuleks kaaluda täiskasvanutel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest, kes vajavad suuremas annuses inhaleeritavat kortikosteroidi kombinatsioonis pikatoimelise beeta2-agonistiga.

Maksimaalne soovitatav annus on Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi üks kord ööpäevas.

Astmaga patsientidele tuleb määrata Revinty Ellipta tugevus, mis sisaldab nende haiguse raskusele vastavas annuses flutikasoonfuroaati (FF). Arstid peavad olema teadlikud sellest, et astmaga patsientidel on flutikasoonfuroaadi (FF) annusel 100 mikrogrammi üks kord ööpäevas ligikaudu samaväärne toime nagu flutikasoonpropionaadi (FP) annusel 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, samal ajal kui FF annusel 200 mikrogrammi üks kord ööpäevas on ligikaudu samaväärne toime nagu FP annusel 500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas.

Alla 12-aastased lapsed

Revinty Ellipta ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta astma näidustusel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Nendel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge, keskmise ja raske maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringud on näidanud flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni (nii Cmax kui AUC) suurenemist (vt lõik 5.2).

Ettevaatlik peab olema maksakahjustusega patsientide ravimisel, kellel võib olla suurem risk kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks.

Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on maksimaalne annus 92/22 mikrogrammi (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Revinty Ellipta on ette nähtud ainult inhalatsiooni teel manustamiseks.

Ravimit tuleb manustada iga päev samal kellaajal.

Arst teeb lõpliku otsuse selle kohta, kas ravimit manustatakse hommikul või õhtul.

Kui annus jääb manustamata, tuleb järgmine annus manustada tavalisel ajal järgmisel päeval.

Lükake kaas alla, kuni kostub „klõps“.

Ravim on nüüd inhaleerimiseks valmis. Selle kinnituseks väheneb number annuselugejal 1 võrra.

Kui „klõpsu“ kuuldes number annuselugejal ei vähene, siis inhalaator ravimit ei väljasta. Minge sellega nõu küsimiseks tagasi apteeki.

Kuidas ravimit inhaleerida

Hoidke inhalaatorit suust eemal ja hingake välja nii sügavalt kui on mugav.

Ärge hingake välja inhalaatorisse.

Pange huulik huulte vahele ja sulgege huuled tihedalt selle ümber.

Ärge sulgege sõrmedega õhuavasid.

Hingake üks kord pikalt, ühtlaselt ja sügavalt sisse. Hoidke hinge kinni nii kaua kui võimalik (vähemalt 3...4 sekundit).

•Eemaldage inhalaator suust.

•Hingake aeglaselt ja rahulikult välja.

Te ei pruugi tunda ravimit ega selle maitset, isegi kui kasutate inhalaatorit õigesti.

Kui soovite huulikut puhastada, kasutage selleks kuiva pabersalvrätti enne kaane sulgemist.

Kardiovaskulaarsed toimed

Sümpatomimeetiliste ravimite, kaasa arvatud Relvar Ellipta kasutamisel on täheldatud kardiovaskulaarseid toimeid, näiteks südame rütmihäireid nagu supraventrikulaarne tahhükardia ja ekstrasüstoolia. Mõõduka KOKi ja kardiovaskulaarsete haiguste anamneesi või kardiovaskulaarsete haiguste suurema riskiga patsientidega tehtud platseebokontrolliga uuringus puudus flutikasoonfuroaati/vilanterooli kasutanud patsientidel kardiovaskulaarsete toimete riski suurenemine platseeboga võrreldes (vt lõik 5.1). Siiski peab flutikasoonfuroaati/vilanterooli kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on raske kardiovaskulaarne haigus või südame rütmihäired, türeotoksikoos, korrigeerimata hüpokaleemia või eelsoodumus seerumi kaaliumisisalduse vähenemiseks.

Maksakahjustusega patsiendid

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kasutada 92/22-mikrogrammist annust ning patsiente tuleb jälgida kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2).

Kortikosteroidide süsteemsed toimed

Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel võivad ilmneda süsteemsed toimed, eriti suurte annuste pikaajalisel kasutamisel. Süsteemsete toimete teke on palju vähem tõenäoline kui suukaudsete kortikosteroidide kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased sümptomid, neerupealiste funktsiooni pärssimine, luu mineraalse tiheduse vähenemine, kasvupeetus lastel ja noorukitel, katarakt ja glaukoom ning harvem erinevad psühholoogilised või käitumuslikud muutused, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel).

Flutikasoonfuroaati/vilanterooli tuleb ettevaatlikult kasutada kopsutuberkuloosi või krooniliste või ravimata infektsioonidega patsientidel.

Hüperglükeemia

Diabeetikutel on kirjeldatud veresuhkru taseme tõusu ning sellega tuleb arvestada ravimi määramisel diabeedi anamneesiga patsientidele.

Pneumoonia KOKiga patsientidel

Inhaleeritavate kortikosteroididega ravitud KOK-iga patsientidel on täheldatud pneumoonia, sealhulgas haiglaravi vajava pneumoonia esinemissageduse suurenemist. Leitud on mõningaid tõendeid pneumoonia tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, aga seda ei ole kõigi uuringute lõikes lõplikult tõestatud.

Puuduvad veenvad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidpreparaatide klassisiseste erinevuste kohta seoses pneumoonia tekkeriski raskusastmega.

Arstid peavad jääma valvsaks võimaliku pneumoonia tekkimise suhtes KOK-iga patsientidel, sest selliste infektsioonide kliinilised tunnused kattuvad KOK-i ägenemise sümptomitega.

KOK-iga patsientide pneumoonia tekkeriski tegurite hulka kuuluvad suitsetamine, kõrgem iga, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK.

Revinty Ellipta 184/22 mikrogrammi ei ole näidustatud KOKiga patsientidele. Annusel 184/22 mikrogrammi puudub lisatoime 92/22-mikrogrammise annusega võrreldes ning suureneda võib risk kortikosteroididega seotud süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.8).

Pneumoonia astmaga patsientidel

Suurema annuse kasutamisel esines astmahaigetel sageli pneumooniat. Pneumoonia esinemissagedus 184/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli saanud astmaga patsientidel oli arvuliselt suurem kui

92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaati/vilanterooli või platseebot saanutel (vt lõik 4.8). Riskifaktoreid ei ole tuvastatud.

Abiained

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliselt oluliste koostoimete teke flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ei ole tõenäoline inhalatsiooni teel manustamise järgselt saavutatavate madalate plasmakontsentratsioonide tõttu.

Koostoimed beetablokaatoritega

Beeta2-adrenoblokaatorid võivad nõrgestada või antagoniseerida beeta2-agonistide toimet. Mitteselektiivsete ja selektiivsete beeta2-adrenoblokaatorite samaaegset kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui nende kasutamiseks on tungivad põhjused.

Koostoimed CYP3A4 inhibiitoritega

Flutikasoonfuroaat ja vilanterool metaboliseeruvad mõlemad kiiresti ulatuslikul esmasel maksapassaažil, mida vahendab maksaensüüm CYP3A4.

Ettevaatlik peab olema manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir), sest suureneda võib nii flutikasoonfuroaadi kui ka vilanterooli süsteemne ekspositsioon ning samaaegset kasutamist tuleks vältida. Tervetel isikutel viidi läbi korduvate annustega CYP3A4 ravimite koostoime uuring, kus kasutati flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsiooni (184/22 mikrogrammi) ja tugevat CYP3A4 inhibiitorit ketokonasooli (400 mg). Koosmanustamise tulemusena suurenesid flutikasoonfuroaadi keskmised AUC(0-24) ja Cmax väärtused vastavalt 36% ja 33%. Flutikasoonfuroaadi ekspositsiooni suurenemist seostati seerumi kortisoolisisalduse 0...24 tunni kaalutud keskmise 27% vähenemisega. Koosmanustamise tulemusena suurenesid vilanterooli keskmised AUC(0-t) ja Cmax väärtused vastavalt 65% ja 22%. Vilanterooli ekspositsiooni suurenemist ei seostatud beeta2-agonistiga seotud süsteemsete toimete suurenemisega südame löögisagedusele, vere kaaliumisisaldusele või QTcF intervallile.

Koostoimed P-glükoproteiini inhibiitoritega

Flutikasoonfuroaat ja vilanterool on mõlemad P-glükoproteiini (P-gp) substraadid. Kliinilis-farmakoloogilises uuringus tervete isikutega, kellele manustati samaaegselt vilanterooli ja tugevat P-gp ja mõõdukat CYP3A4 inhibiitorit verapamiili, ei ilmnenud olulist mõju vilanterooli farmakokineetikale. Kliinilis-farmakoloogilisi uuringuid spetsiifilise P-gp inhibiitori ja flutikasoonfuroaadiga ei ole läbi viidud.

Sümpatomimeetilised ravimid

Teiste sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel manustamisel (üksinda või osana kombinatsioonravist) võivad sageneda flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kõrvaltoimed. Revinty Ellipta’t ei tohi kasutada koos teiste pikatoimeliste beeta2-agonistidega või pikatoimelisi beeta2-agoniste sisaldavate ravimpreparaatidega.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ravimi kontsentratsioonide puhul, mis ei ole kliiniliselt asjakohased (vt lõik 5.3). Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooltrifenataadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamist rasedale tuleks kaaluda vaid juhul, kui oodatav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Flutikasoonfuroaadi või vilanterooltrifenataadi ja/või metaboliitide rinnapiima eritumise kohta ei ole piisavalt andmeid. Samas on teisi kortikosteroide ja beeta2-agoniste leitud rinnapiimast (vt lõik 5.3). Riski rinnapiimatoidul vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga, arvestades rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Inimestelt saadud fertiilsusandmed puuduvad. Loomkatsetes ei ilmnenud flutikasoonfuroaadi/vilanterooltrifenataadi toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Flutikasoonfuroaadil või vilanteroolil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.9Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooliga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse määramisel kasutati andmeid suurtest astma ja KOKi kliinilistest uuringutest. Astma kliinilises arendusprogrammis kaasati kõrvaltoimete kombineeritud hindamisse kokku 7034 patsienti. KOKi kliinilises arendusprogrammis kaasati kõrvaltoimete kombineeritud hindamisse kokku 6237 patsienti.

Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli puhul kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu ja nasofarüngiit. Välja arvatud pneumoonia ja luumurdude osas, oli ohutusprofiil astma ja KOKiga patsientidel sarnane. Kliinilistes uuringutes täheldati pneumooniat ja luumurde sagedamini KOKi haigetel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kahe ühesuguse üheaastase uuringu (mõõduka kuni raske KOKi haigetel (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV1 väärtus oli 45%, standardhälve (SD) 13%), kellel oli eelneva aasta jooksul olnud ägenemine, n = 3255) kombineeritud analüüsi põhjal oli pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta 97,9 FF/VI 184/22, 85,7 FF/VI 92/22 ja 42,3 VI 22 grupis. Raskekujulise pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta oli vastavalt 33,6, 35,5 ja 7,6, samal ajal kui tõsise pneumoonia juhtude arv 1000 patsiendiaasta kohta oli 35,1 FF/VI 184/22, 42,9 FF/VI 92/22, 12,1 VI 22 puhul. Viimasena oli

surmaga lõppenud pneumoonia ekspositsiooni järgi kohandatud juhtude arv 8,8 FF/VI 184/22 versus 1,5 FF/VI 92/22 ja 0 VI 22 puhul.

Mõõduka KOKi (bronhodilataatori manustamise järgne keskmine eeldatav FEV1 väärtus 60%, SD 6%) ja kardiovaskulaarse haiguse anamneesi või kardiovaskulaarse haiguse suurenenud riskiga patsientidel tehtud platseebokontrolliga uuringus (SUMMIT) oli pneumoonia esinemissagedus FF/VI, FF, VI ja platseebo rühmades järgmine: kõrvalnähud (6%, 5%, 4%, 5%); rasked kõrvalnähud (3%, 4%, 3%, 3%); pneumooniast tingitud raviaegsed surmajuhtumid (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); ekspositsioonile kohandatud määrad (1000 raviaasta kohta) olid järgmised: kõrvalnähud (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); rasked kõrvalnähud (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); pneumooniast tingitud raviaegsed surmajuhtumid (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

11 astma uuringu (7034 patsienti) kombineeritud analüüsi põhjal oli pneumoonia esinemissagedus 1000 patsiendiaasta kohta 18,4 FF/VI 184/22 versus 9,6 FF/VI 92/22 ja 8,0 platseebo grupis.

** Luumurrud

Kahes ühesuguses 12-kuulises uuringus kokku 3255 KOKiga patsiendil oli luumurdude esinemissagedus üldiselt madal kõikides ravigruppides, suurema esinemissagedusega kõikides Revinty Ellipta gruppides (2%) võrreldes vilanterooli 22 mikrogrammi grupiga (<1%). Kuigi luumurde esines rohkem Revinty Ellipta gruppides kui vilanterooli 22 mikrogrammi grupis, oli kortikosteroidide kasutamisega tüüpiliselt seotud luumurdude (nt lülisamba kompressioonmurrud/torakolumbaalosa lülimurrud, puusaluu ja puusanapa murrud) esinemissagedus Revinty Ellipta ja vilanterooli ravigruppides <1%.

Uuringus SUMMIT oli kõigi luumurdude esinemissagedus FF/VI, FF, VI ja platseebo rühmades igas rühmas 2%. Tavaliselt inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega seostatavate luumurdude esinemissagedus kõigis rühmades oli vähem kui 1%. Kõigi luumurdude ekspositsioonile kohandatud määrad (1000 raviaasta kohta) olid vastavalt 13,6; 12,8; 13,2 ja 11,2. Tavaliselt inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisega seostatavate luumurdude ekspositsioonile kohandatud määrad olid vastavalt 3,4; 3,9; 2,4 ja 2,1.

11 astma uuringu (7034 patsienti) kombineeritud analüüsi põhjal oli luumurdude esinemissagedus <1% ja need olid tavaliselt seotud traumaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üleannustamisel võivad ilmneda üksikkomponentide toimest tingitud nähud ja sümptomid, kaasa arvatud need, mida on täheldatud teiste beeta2-agonistide üleannustamisel ning mis on kooskõlas inhaleeritavate kortikosteroidide teadaolevate klassiefektidega (vt lõik 4.4).

Ravi

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral kasutatakse toetavat ravi, vajadusel koos vastava jälgimisega.

Kardioselektiivset beetablokaadi tuleks kaaluda ainult vilanterooli väljendunud üleannustamisnähtude korral, mis on kliiniliselt olulised ning ei allu toetavatele meetmetele. Bronhospasmi anamneesiga patsientidel peab kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamisel olema ettevaatlik.

Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või riikliku mürgistuskeskuse (kui see on olemas) soovitustest.

Uuringutes HZA106827/HZA106829 olid efektiivsuse esmased kaastulemusnäitajad visiidil mõõdetud minimaalse (bronhodilataatori ja annuse manustamise eelse) FEV1 muutus ravieelsest väärtusest raviperioodi lõpus kõikidel uuritavatel ning annuse manustamise järgse 0...24 tunni jooksul mõõdetud järjestikuste FEV1 väärtuste kaalutud keskmine uuritavate alagrupis raviperioodi lõppedes. Teiseseks tulemusnäitajaks oli raviaegsete hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes. Tabelis 1 on kirjeldatud nende uuringute esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate tulemusi.

Tabel 1 – Esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate tulemused uuringutes HZA106827 ja HZA106829

Minimaalse FEV1 viimase edasikantud väärtuse (LOCF) muutus ravieelsest väärtusest

Annuse manustamise järgse 0...24 tunni järjestikuste FEV1 väärtuste kaalutud keskmine

*FF/VI = flutikasoonfuroaat/vilanterool

Uuringus HZA106837 oli ravi kestus erinev (minimaalselt 24 nädalast kuni maksimaalselt 76 nädalani; enamus patsiente sai ravi vähemalt 52 nädala jooksul). Uuringus HZA106837 randomiseeriti patsiendid saama kas flutikasoonfuroaati/vilanterooli annuses 92/22 mikrogrammi [n=1009] või flutikasoonfuroaati annuses 92 mikrogrammi [n=1010], mida mõlemat manustati üks kord ööpäevas. Uuringus HZA106837 oli esmane tulemusnäitaja aeg esimese raske astma ägenemise tekkimiseni. Rasket astma ägenemist määratleti kui astma süvenemist, millega kaasnes vajadus kasutada süsteemseid kortikosteroide vähemalt 3 päeva vältel või haiglaravi või erakorralise meditsiini osakonna külastamise vajadus astma tõttu, mis vajas ravi süsteemsete kortikosteroididega. Teisese tulemusnäitajana hinnati ka minimaalse FEV1 kohandatud keskmist muutust ravieelsest väärtusest.

Uuringus HZA106837 vähenes raske astma ägenemise tekkerisk flutikasoonfuroaati/vilanterooli annuses 92/22 mikrogrammi saanud patsientidel 20% võrra võrreldes ainult FF 92 mikrogrammi kasutamisega (riski

suhtarv 0,795, p=0,036, 95% CI 0,642, 0,985). Raskete astma ägenemiste esinemissagedus patsiendi kohta aastas oli 0,19 FF 92 mikrogrammi grupis (ligikaudu 1 ägenemine iga 5 aasta kohta) ja 0,14 flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi grupis (ligikaudu 1 ägenemine iga 7 aasta kohta). Ägenemiste esinemissageduse suhe flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi versus

FF 92 mikrogrammi puhul oli 0,755 (95% CI 0,603, 0,945). See tähendab raskete astma ägenemiste esinemissageduse 25% vähenemist flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammiga ravitud uuritavatel FF 92 mikrogrammiga võrreldes (p=0,014). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 24 tunni bronhe lõõgastav toime püsis üheaastase raviperioodi kestel ning puudusid toime nõrgenemise ilmingud (tahhüfülaksia). Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi kasutamisel täheldati järjekindlalt minimaalse FEV1 väärtuse paranemist 83...95 ml võrra nädalatel 12, 36 ja 52 ning uuringu lõpus FF 92 mikrogrammiga võrreldes (p<0,001 95% CI 52, 126 ml uuringu lõpus). 44%-l flutikasoonfuroaadi/vilanterooli

92/22 mikrogrammi grupi patsientidest esines ravi lõpus hea kontroll haigusnähtude üle (ACQ7 ≤0,75) võrreldes 36% uuritavatega FF 92 mikrogrammi grupis (p<0,001 05% CI 1,23, 1,82).

Salmeterooli/flutikasoonpropionaadi kombinatsiooniga võrdlevad uuringud

24-nädalases uuringus (HZA113091) püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel demonstreeriti nii flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi manustamisel üks kord ööpäevas õhtuti kui salmeterooli/FP 50/250 mikrogrammi manustamisel kaks korda päevas kopsufunktsiooni paranemist ravieelsega võrreldes. 0...24 tunni FEV1 kaalutud keskmise väärtuse kohandatud keskmine suurenemine ravi tulemusena, mis oli 341 ml (flutikasoonfuroaat/vilanterool) ja 377 ml (salmeterool/FP), näitas kopsufunktsiooni üldist paranemist 24 tunni jooksul mõlema ravi puhul. Kohandatud keskmine ravierinevus 37 ml gruppide vahel ei olnud statistiliselt oluline (p=0,162). Minimaalse FEV1 osas saavutasid flutikasoonfuroaadi/vilanterooli grupi uuritavad vähimruutude (LS) keskmise muutuse 281 ml ravieelsega võrreldes ning salmeterooli/FP grupi uuritavatel oli vastav muutus 300 ml; kohandatud keskmise väärtuse erinevus 19 ml (95% CI: -0,073, 0,034) ei olnud statistiliselt oluline (p=0,485).

Võrdlusuuringuid ei ole läbi viidud salmeterooli/FP või teiste inhaleeritava kortikosteroidi/LABA kombinatsioonidega, et võrrelda asjakohaselt toimet astma ägenemistele.

Flutikasoonfuroaadi monoteraapia

24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring (FFA112059) hindas FF

92 mikrogrammi üks kord ööpäevas [n=114] ja FP 250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas [n=114] ohutust ja efektiivsust võrreldes platseeboga ]n=115] püsiva astmaga täiskasvanutel ja noorukitel. Kõik uuritavad pidid olema kasutanud stabiilses annuses inhaleeritavat kortikosteroidi vähemalt 4 nädala jooksul enne

1. visiiti (skriiningvisiit) ning LABAde kasutamine ei olnud 1. visiidile eelneva 4 nädala jooksul lubatud. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli visiidil mõõdetud minimaalse (bronhodilataatori ja annuse manustamise eelse) FEV1 muutus ravieelsest väärtusest raviperioodi lõpus. Teiseseks tulemusnäitajaks oli hooravimi vabade 24-tunniste perioodide protsendi muutus ravieelsega võrreldes 24-nädalase raviperioodi jooksul. 24. nädalal oli FF ja FP toimel minimaalne FEV1 suurenenud vastavalt 146 ml (95% CI 36, 257 ml, p=0,009) ja 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) võrreldes platseeboga. Nii FF kui FP toimel suurenes 24-tunniste hooravimi vabade perioodide protsent vastavalt 14,8% (95% CI 6,9, 22,7, p<0,001) ja 17,9% (95% CI 10,0, 25,7, p<0,001) platseeboga võrreldes.

Provokatsioonitest allergeeniga

Kerge astmaga patsientidel läbi viidud korduvate annuste platseebokontrolliga, nelja uuringurühmaga, ristuva ülesehitusega uuringus (HZA113126) hinnati 92/22 mikrogrammi flutikasoonfuroaadi/vilanterooli bronhoprotektiivset toimet inhaleeritava allergeeni suhtes tekkivale varasele ja hilisele astmaatilisele reaktsioonile. Patsiendid randomiseeriti saama flutikasoonfuroaati/vilanterooli 92/22 mikrogrammi, flutikasoonfuroaati 92 mikrogrammi, vilanterooli 22 mikrogrammi või platseebot üks kord ööpäevas

21 päeva jooksul, millele järgnes provokatsoonitest allergeeniga 1 tund pärast viimase annuse manustamist. Allergeenina kasutati kodutolmulesta, kassi kõõma või kase õietolmu; valik tehti individuaalsete skriiningtestide alusel. Järjestikuseid FEV1 mõõtmistulemusi võrreldi enne provokatsioonitesti saadud väärtustega, mis mõõdeti pärast füsioloogilise lahuse inhalatsiooni (algväärtus). Üldiselt täheldati suurimat

toimet varasele astmaatilisele reaktsioonile flutikasoonfuroaadi/vilanterooli 92/22 mikrogrammi puhul võrreldes ainult FF 92 mikrogrammi või vilanterooli 22 mikrogrammiga. Nii flutikasoonfuroaat/vilanterool 92/22 mikrogrammi kui FF 92 mikrogrammi hoidsid praktiliselt ära hilise astmaatilise reaktsiooni tekke võrreldes ainult vilanterooliga. Flutikasoonfuroaat/vilanterool 92/22 mikrogrammi tagas oluliselt suurema kaitse allergeenist põhjustatud bronhide hüperreaktiivsuse eest võrreldes flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli monoteraapiaga, hinnatuna 22. päeval tehtud metakoliini provokatsioonitesti alusel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Revinty Ellipta’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta astma korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli absoluutne biosaadavus inhalatsiooni teel manustades oli keskmiselt 15,2% ja 27,3%. Nii flutikasoonfuroaadi kui vilanterooli suukaudne biosaadavus oli madal, keskmiselt vastavalt 1,26% ja <2%. Madala suukaudse biosaadavuse tõttu on inhalatsiooni teel manustamise järgselt flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli süsteemne ekspositsioon peamiselt tingitud kopsudesse inhaleeritud annuse teatud osa imendumisest.

Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist jaotuvad flutikasoonfuroaat ja vilanterool ulatuslikult, keskmine jaotusruumala püsiseisundi faasis on vastavalt 661 l ja 165 l.

Flutikasoonfuroaat ja vilanterool seonduvad erütrotsüütidega vähesel määral. In vitro oli flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli seonduvus inimese plasmavalkudega suur, keskmiselt vastavalt >99,6% ja 93,9%. In vitro ei vähenenud plasmavalkudega seonduvuse ulatus neeru- või maksakahjustusega uuritavatel. Flutikasoonfuroaat ja vilanterool on P-glükoproteiini (P-gp) substraadid, kuid flutikasoonfuroaadi/vilanterooli manustamisel koos P-gp inhibiitoritega ei muutu tõenäoliselt flutikasoonfuroaadi või vilanterooli süsteemne ekspositsioon, sest mõlemad on hästi imenduvad molekulid.

Biotranformatsioon

In vitro andmete alusel vahendab nii flutikasoonfuroaadi kui vilanterooli põhilisi metabolismi radu inimesel peamiselt CYP3A4.

Flutikasoonfuroaat metaboliseerub peamiselt S-fluorometüülkarbotioaatrühma hüdrolüüsi teel metaboliitideks, millel on oluliselt väiksem kortikosteroidne aktiivsus. Vilanterool metaboliseerub peamiselt O-dealküülimise teel erinevateks metaboliitideks, millel on oluliselt väiksem β1- ja β2-agonisti aktiivsus.

Eritumine

Pärast suukaudset manustamist eritus flutikasoonfuroaat inimestel peamiselt metabolismi teel. Metaboliidid eritusid peaaegu täielikult väljaheitega, uriiniga eritus alla 1% radioaktiivselt märgistatud annusest.

Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud ravimi suukaudse manustamise uuringus eritus vilanterool pärast suukaudset manustamist peamiselt metabolismi teel, metaboliidid eritusid uriini ja roojaga (vastavalt ligikaudu 70% ja 30% radioaktiivselt märgistatud annusest). Vilanterooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ühekordset inhalatsiooni oli keskmiselt 2,5 tundi. Vilanterooli kumulatsiooni toimiv poolväärtusaeg , mis määrati kindlaks vilanterooli korduvate 25-mikrogrammiste annuste inhaleerimisel, oli astmahaigetel 16,0 tundi ja KOKi haigetel 21,3 tundi.

Lapsed

Puuduvad annuse muutmise soovitused noorukitel (alates 12 aasta vanusest).

Alla 12-aastastel patsientidel ei ole flutikasoonfuroaadi/vilanterooli farmakokineetikat uuritud. Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (> 65-aastased)

Vanuse mõju flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli farmakokineetikale hinnati KOKi ja astma III faasi uuringutes. Puudusid tõendid vanuse (12...84 aastat) mõju kohta flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli farmakokineetikale astmahaigetel.

Astma ja KOKiga isikutel puuduvad annuse muutmise soovitused.

Neerukahjustus

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kliinilis-farmakoloogiline uuring näitas, et raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ei suurenenud olulisel määral flutikasoonfuroaadi või vilanterooli ekspositsioon, samuti ei olnud enam väljendunud kortikosteroidi ega beeta2-agonisti süsteemsed toimed tervete isikutega võrreldes.

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Hemodialüüsi toimeid ei ole uuritud.

Maksakahjustus

Pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist 7 päeva jooksul täheldati maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh A, B või C) tervete isikutega võrreldes flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni suurenemist (kuni kolm korda mõõdetuna AUC(0–24) alusel). Flutikasoonfuroaadi süsteemse ekspositsiooni suurenemisega mõõduka maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh B; flutikasoonfuroaat/vilanterool 184/22 mikrogrammi) kaasnes seerumi kortisoolisisalduse vähenemine keskmiselt 34% tervete isikutega võrreldes. Annuse järgi normaliseeritud flutikasoonfuroaadi süsteemne ekspositsioon oli sarnane mõõduka ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh B või C) uuritavatel.

Pärast flutikasoonfuroaadi/vilanterooli korduvat manustamist 7 päeva jooksul ei täheldatud vilanterooli süsteemse ekspositsiooni (Cmax ja AUC) olulist suurenemist kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh A, B või C).

Flutikasoonfuroaadi/vilanterooli kombinatsioonil ei olnud kliiniliselt olulist mõju beeta-adrenergilistele süsteemsetele toimetele (südame löögisagedus või seerumi kaaliumisisaldus) kerge või mõõduka maksakahjustuse (vilanterool, 22 mikrogrammi) või raske maksakahjustuse (vilanterool,12,5 mikrogrammi) korral tervete isikutega võrreldes.

Muud erigrupid

Astmaga uuritavate seas olid flutikasoonfuroaadi AUC(0-24) väärtused Ida-Aasia, Jaapani ja Kagu-Aasia päritolu uuritavatel (12...13% uuritavatest) keskmiselt 33...53% suuremad teiste etniliste gruppidega võrreldes. Samas puudusid tõendid selle kohta, et antud populatsioonis täheldatud suurema süsteemse ekspositsiooniga oleks kaasnenud suurem toime 24 tunni kortisooli eritumisele uriiniga. Aasia päritolu uuritavatel on vilanterooli prognoositav Cmax keskmiselt 220...287% suurem ja AUC(0-24) võrreldav teistesse etnilistesse gruppidesse kuuluvate uuritavatega. Samas puudusid andmed selle kohta, et suuremad vilanterooli Cmax väärtused põhjustaksid kliiniliselt olulisi toimeid südame löögisagedusele.

Sugu, kehakaal ja KMI

III faasi, mis hõlmas 1213 astmaga uuritavat (712 naist) ja 1225 KOKiga uuritavat (392 naist), populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmete põhjal puudusid tõendid soo, kehakaalu või KMI (kehamassiindeksi) mõju kohta flutikasoonfuroaadi farmakokineetikale.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 856 astmaga uuritavat (500 naist), puudusid tõendid soo, kehakaalu või KMI mõju kohta vilanterooli farmakokineetikale

Soo, kehakaalu või KMI põhjal ei ole vaja annust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Flutikasoonfuroaadi või vilanterooli mittekliinilistes uuringutes täheldatud farmakoloogilised ja toksikoloogilised toimed oli sellised, mida tüüpiliselt seostatakse glükokortikosteroidide või beeta2-agonistidega. Flutikasoonfuroaadi manustamisel kombinatsioonis vilanterooliga ei täheldatud olulisi uusi toksilisuse ilminguid.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Flutikasoonfuroaat

Flutikasoonfuroaat ei olnud genotoksiline standardsetes uuringutes ega kartsinogeenne eluaegse inhalatsiooni uuringutes rottidel või hiirtel ekspositsiooni väärtuste juures, mis on sarnased inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatuga (AUC põhjal).

Vilanterooltrifenataat

Genotoksilisuse uuringutes ei olnud vilanterool (alfa-fenüültsinnamaadina) ja trifenüüläädikhape genotoksilised, mis näitab, et vilanterool (trifenataadina) ei ole inimestel genotoksiline.

Kooskõlas teiste beeta2-agonistide puhul saadud leidudega, põhjustas vilanterooltrifenataat eluaegse inhalatsiooni uuringutes proliferatiivseid toimeid emaste rottide ja hiirte reproduktiivorganites ja roti hüpofüüsis. Rottidel või hiirtel ei täheldatud kasvajate esinemissageduse suurenemist ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 2 ja 30 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatust (AUC põhjal).

Reproduktsioonitoksilisus

Flutikasoonfuroaat

Pärast flutikasoonfuroaadi ja vilanterooli kombineeritud manustamist inhalatsiooni teel olid rottidel täheldatud toimed sarnased ainult flutikasoonfuroaadi kasutamisel täheldatud toimetega. Flutikasoonfuroaat ei olnud rottidele ja küülikutele teratogeenne, kuid põhjustas emasloomale toksiliste annuste puhul rottidel hilinenud arengut ja aborte küülikutel. Puudus toime rottide arengule ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ligikaudu 3 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatud väärtustest (AUC põhjal).

Vilanterooltrifenataat

Vilanterooltrifenataat ei olnud rottidele teratogeenne. Inhalatsiooni uuringutes küülikutel põhjustas vilanterooltrifenataat toimeid, mis olid sarnased teiste beeta2-agonistide puhul täheldatuga (suulaelõhe, avatud silmalaud, rinnaku arenguhäired ja jäsemete fleksioon/malrotatsioon). Subkutaansel manustamisel puudusid toimed ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 84 korda suuremad inimestele soovitatava maksimaalse annuse kasutamisel saavutatud väärtustest (AUC põhjal).

Nii flutikasoonfuroaadil kui vilanterooltrifenataadil puudus ebasoodne toime rottide fertiilsusele või pre- ja postnataalsele arengule.