Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRevlimid
ATC koodL04AX04
Toimeainelenalidomide
TootjaCelgene Europe Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revlimid 2,5 mg kõvakapslid

Revlimid 5 mg kõvakapslid

Revlimid 7,5 mg kõvakapslid

Revlimid 10 mg kõvakapslid

Revlimid 15 mg kõvakapslid

Revlimid 20 mg kõvakapslid

Revlimid 25 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Revlimid 2,5 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 2,5 mg lenalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Iga kapsel sisaldab 73,5 mg laktoosi (veevaba laktoosina).

Revlimid 5 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Iga kapsel sisaldab 147 mg laktoosi (veevaba laktoosina).

Revlimid 7,5 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 7,5 mg lenalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Iga kapsel sisaldab 144,5 mg laktoosi (veevaba laktoosina).

Revlimid 10 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Iga kapsel sisaldab 294 mg laktoosi (veevaba laktoosina).

Revlimid 15 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Iga kapsel sisaldab 289 mg laktoosi (veevaba laktoosina).

Revlimid 20 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 20 mg lenalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Iga kapsel sisaldab 244,5 mg laktoosi (veevaba laktoosina).

Revlimid 25 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Iga kapsel sisaldab 200 mg laktoosi (veevaba laktoosina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Revlimid 2,5 mg kõvakapslid

Sinakasrohelised/valged kapslid suurusega 4; 14,3 mm, märgistusega „REV 2.5 mg”.

Revlimid 5 mg kõvakapslid

Valged kapslid suurusega 2; 18,0 mm, märgistusega „REV 5 mg”.

Revlimid 7,5 mg kõvakapslid

Helekollased/valged kapslid suurusega 2; 18,0 mm, märgistusega „REV 7.5 mg”.

Revlimid 10 mg kõvakapslid

Sinakasrohelised/helekollased kapslid suurusega 0; 21,7 mm, märgistusega „REV 10 mg”.

Revlimid 15 mg kõvakapslid

Helesinised/valged kapslid suurusega 0; 21,7 mm, märgistusega „REV 15 mg”.

Revlimid 20 mg kõvakapslid

Sinakasrohelised/helesinised kapslid suurusega 0; 21,7 mm, märgistusega „REV 20 mg”.

Revlimid 25 mg kõvakapslid

Valged kapslid suurusega 0; 21,7 mm, märgistusega „REV 25 mg”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Hulgimüeloom

Revlimid’i monoravi on näidustatud säilitusravina esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine.

Revlimid’i kombinatsioonravi (vt lõik 4.2) on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele siirdamine ei ole näidustatud.

Revlimid’i kombinatsioon deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri.

Müelodüsplastilised sündroomid

Revlimid’i monoravi on näidustatud isoleeritud 5q deletsioonist tingitud tsütogeneetilise häirega seotud madala või 1. keskastme riskiga müelodüsplastilistest sündroomidest põhjustatud, vereülekannetest sõltuva aneemiaga täiskasvanud patsientidele, kui muud ravivõimalused on ebapiisavad või sobimatud.

Mantelrakuline lümfoom

Revlimid’i monoravi on näidustatud retsidiveerunud või refraktoorse mantelrakulise lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Revlimid’iga peab toimuma vähiravis kogenud arsti järelevalve all.

Kõikide allpool kirjeldatud näidustuste puhul:

peab annuse muutmine põhinema kliinilisel ja laboratoorsel leiul (vt lõik 4.4);

on soovitatav kohandada annust ravi ajal ja ravi taasalustamisel 3. või 4. astme trombotsütopeenia, neutropeenia või lenalidomiidiga seotud muu 3. või 4. astme toksilisuse käsitlemiseks;

neutropeenia korral tuleb kaaluda kasvufaktorite kasutamist patsiendi ravis;

kui unustatud annusest on möödunud vähem kui 12 tundi, võib patsient annuse sisse võtta; kui ettenähtud manustamisajast on möödunud üle 12 tunni, ei ole annuse võtmine lubatud, vaid patsiendil tuleb järgmine annus võtta järgmisel päeval ettenähtud ajal.

Annustamine

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom

Säilitusravi lenalidomiidiga patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine Säilitusravi lenalidomiidiga võib alustada pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamise järgset piisavat hematoloogilist paranemist patsientidel, kellel ei esine progresseerumist. Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 109/l ja/või trombotsüütide arv on < 75 × 109/l.

Soovitatav annus

Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas pidevalt (korduvate 28- päevaste tsüklite 1.–28. päeval) kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuse tekkimiseni. Pärast lenalidomiidi säilitusravi 3 tsüklit võib annust suurendada taluvuse korral 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas.

Annuse vähendamise astmed

 

Algannus (10 mg)

Kui annust on suurendatud (15 mg)a

Annusetase –1

5 mg

10 mg

Annusetase –2

5 mg (päevad 1–21 iga 28 päeva järel

5 mg

Annusetase –3

Ei ole kohaldatav

5 mg (päevad 1–21 iga 28 päeva järel)

 

Mitte kasutada annust alla 5 mg (korduvate 28-päevaste tsüklite 1.–21. päeval)

a Pärast 3 tsüklit säilitusravi lenalidomiidiga võib annust taluvuse korral suurendada 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas.

Trombotsütopeenia

 

Kui trombotsüütide arv:

Soovitatav tegevus

Langeb tasemele < 30 × 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 30 × 109/l

Alustage ravi lenalidomiidiga uuesti

 

 

annusetasemel –1 üks kord ööpäevas

Igal järgmisel langemisel < 30 × 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 30 × 109/l

Alustage ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel

 

 

madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas

Neutropeenia

 

Kui neutrofiilide arv:

Soovitatav tegevusa

Langeb tasemele < 0,5 × 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 0,5 × 109/l

Alustage ravi lenalidomiidiga uuesti

 

 

annusetasemel –1 üks kord ööpäevas

Igal järgmisel langemisel < 0,5 × 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 0,5 × 109/l

Alustage ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel

 

 

madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas

a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks.

Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel,

kellele siirdamine ei ole näidustatud

Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 109/l.

Soovitatav annus

Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval.

Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsiendid võivad jätkata ravi lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuseni.

Annuse vähendamise astmed

 

Lenalidomiida

Deksametasoona

Algannus

25 mg

40 mg

Annusetase –1

20 mg

20 mg

Annusetase –2

15 mg

12 mg

Annusetase –3

10 mg

8 mg

Annusetase –4

5 mg

4 mg

Annusetase –5

2,5 mg

Ei ole kohaldatav

aKummagi ravimi annust võib vähendada eraldi

Trombotsütopeenia

Kui trombotsüütide arv:

Soovitatav tegevus

Langeb tasemele < 25 x 109/l

Lõpetada lenalidomiidi annustamine tsükli lõpuniª

Tõuseb jälle ≥ 50 x 109/l

Ravi taasalustamisel vähendada annust ühe taseme

 

võrra

ª Kui tsükli > 15. päeval tekib annust piirav toksilisus, tuleb lenalidomiidi manustamine katkestada vähemalt käimasoleva 28-päevase tsükli lõpuni.

Neutropeenia

 

Kui neutrofiilide arv:

Soovitatav tegevus

Langeb esmakordselt < 0,5 x 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 1 x 109/l ja neutropeenia on

Taasalustage ravi lenalidomiidiga algannuses üks kord

ainus täheldatud toksilisusilming

ööpäevas

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l ja lisaks

Taasalustage ravi lenalidomiidiga annusetasemel –1

neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest

üks kord ööpäevas

sõltuvaid hematoloogilisi toksilisusilminguid

 

Igal järgmisel langemisel < 0,5 x 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga järgmisel

 

 

madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas.

Hematoloogilise toksilisuse korral võib lenalidomiidi annuse uuesti suurendada järgmisele, kõrgemale annusetasemele (kuni algannuseni) pärast luuüdi talitluse taastumist (hematoloogilise toksilisuse puudumine vähemalt 2 järjestikust tsüklit: uue tsükli alustamisel neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 × 109 / l ja trombotsüütide arv ≥ 100 × 109 / l.

Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga koos järgneva lenalidomiidi säilitusraviga patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud

Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv on < 75 x 109/l.

Soovitatav annus

Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 9 tsüklit, melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval, prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval. Patsiente, kes on läbinud 9 ravitsüklit või kes talumatuse tõttu ei saa kombinatsioonravi lõpuni, ravitakse lenalidomiidi monoraviga järgmiselt: 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni.

Annuse vähendamise astmed

 

Lenalidomiid

Melfalaan

Prednisoon

Algannus

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Annusetase –1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Annusetase –2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Annusetase –3

2,5 mg

Ei ole kohaldatav

0,25 mg/kg

ª Kui neutropeenia on mõnel annusetasemel ainus toksilisus, lisage granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF) ja jätke lenalidomiidi annusetase samaks

Trombotsütopeenia

 

Kui trombotsüütide arv

Soovitatav tegevus

Langeb esmakordselt < 25 x 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 25 x 109/l

Taasalustae ravi lenalidomiidi ja melfalaaniga

 

 

annusetasemel –1

Igal järgmisel langemisel < 30 x 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 30 x 109/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga järgmisel

 

 

madalamal annusetasemel (annusetase –2 või –3) üks

 

 

kord ööpäevas.

Neutropeenia

 

Kui neutrofiilide arv

Soovitatav tegevus

Langeb esmakordselt < 0,5 x 109/lª

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l ja neutropeenia on

Taasalustage ravi lenalidomiidiga uuesti algannuses

ainus täheldatud toksilisusilming

üks kord ööpäevas

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l ja lisaks

Taasalustage ravi lenalidomiidiga annusetasemel –1

neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest

üks kord ööpäevas

sõltuvaid hematoloogilisi toksilisusilminguid

 

Igal järgmisel langemisel < 0,5 x 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l

Taasalustage ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel

 

 

madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas.

ªKui patsiendile ei ole manustatud G-CSF-i, alustage G-CSF manustamist. Järgmise tsükli 1. päeval jätkake vajadusel ravi G-CSF-iga ning jätke lenalidomiidi annus samaks, kui neutropeenia oli ainus annust piirav toksilisusilming. Vastasel juhul tuleb seda vähendada järgmise tsükli algul ühe annusetaseme võrra.

Hulgimüeloom, mida on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud

Ravi lenalidomiidiga ei ole lubatud alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 75 x 109/l või olenevalt luuüdi infiltreeritusest plasmarakkudega on trombotsüütide arv < 30 x 109/l.

Soovitatav annus

Soovitatavaks algannuseks on 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas korduva 28- päevase tsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul ning seejärel 40 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva järel 1. kuni 4. päeval.

Ravimit määrav arst peab hoolikalt hindama, millist deksametasooni annust kasutada, võttes arvesse patsiendi seisundit ja haiguse raskust.

Annuse vähendusastmed

Algannus

25 mg

Annusetase – 1

15 mg

Annusetase – 2

10 mg

Annusetase – 3

5 mg

Trombotsütopeenia

 

Kui trombotsüütide arv:

Soovitatav tegevus

Esmalt langeb < 30 x 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 30 x 109/l

Jätkake lenalidomiidiga annusetasemel –1

Igal järgmisel langemisel < 30 x 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 30 x 109/l

Jätkake lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal

 

 

annusetasemel (annusetase –2 või –3) üks kord

 

 

ööpäevas. Mitte annustada vähem kui 5 mg üks

 

 

kord ööpäevas.

Neutropeenia

 

Kui neutrofiilide arv:

Soovitatav tegevus

esmalt langeb < 0,5 x 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l, kui neutropeenia on

Jätkake lenalidomiidiga algannuses üks kord

ainuke ilmnev toksilisus

ööpäevas

tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l, kui ilmneb muu

Jätkake lenalidomiidiga annusetasemel –1 üks kord

annusest sõltuv hematoloogiline toksilisus kui

ööpäevas

neutropeenia

 

Igal järgmisel langemisel < 0,5 x 109/l

Katkestage ravi lenalidomiidiga

tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l

Jätkake lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal

 

 

annusetasemel (annusetase –1, –2 või –3) üks kord

ööpäevas. Mitte annustada vähem kui 5 mg üks kord ööpäevas.

Müelodüsplastilised sündroomid (MDS)

Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 0,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 25 x 109/l.

Soovitatav annus

Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval.

Annuse vähendusastmed

 

Algannus

 

10 mg üks kord päevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval

Annusetase –1

 

5,0 mg üks kord päevas iga 28 päeva 1. kuni 28. päeval

Annusetase –2

 

2,5 mg üks kord päevas iga 28 päeva 1. kuni 28. päeval

Annusetase –3

 

2,5 mg iga üle päeva iga 28 päeva 1. kuni 28. päeval

Trombotsütopeenia

 

 

Trombotsüütide arv

 

Soovitatav tegevus

Langeb < 25 x 109/l

 

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l vähemalt

Jätkake ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra

2 korral ≥ 7 päeva jooksul või kui

väiksemal annusetasemel (annusetase –1, –2 või –

trombotsüütide arv taastub millal iganes

3)

≥ 50 x 109/l

 

 

Neutropeenia

 

 

Neutrofiilide arv

 

Soovitatav tegevus

Langeb < 0,5 x 109/l

 

Katkestage ravi lenalidomiidiga

Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l

 

Jätkake ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra

 

 

 

 

väiksemal annusetasemel (annusetase –1, –2 või –

 

 

 

 

3)

Ravi lõpetamine lenalidomiidiga

Kui 4 kuud pärast ravi alustamist ei ole patsiendil tekkinud minimaalsetki erütrotsütaarset ravivastust, mis kajastub vereülekannete vajaduse vähenemisena vähemalt 50% või hemoglobiini kontsentratsiooni tõusuna 1 g/dl ilma transfusioonita, tuleb ravi lenalidomiidiga lõpetada.

Mantelrakuline lümfoom (Mantle cell lymphoma, MCL) Soovitatav annus

Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval.

Annuse vähendusastmed

Algannus

25 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval

Annusetase –1

20 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval

Annusetase –2

15 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval

Annusetase –3

10 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval

Annusetase –4

5 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval

Annusetase –5

2,5 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval1

 

5 mg üle päeva iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval

1Riikides, kus 2,5 mg kapsel on saadaval.

Trombotsütopeenia

 

Trombotsüütide arv

Soovitatav tegevus

 

Väheneb < 50 x 109/l

Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha täielik

 

 

 

vereanalüüs vähemalt iga 7 päeva järel.

 

Suureneb taas ≥ 60 x 109/l

Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra

 

 

 

väiksemal annusetasemel (annusetase –1).

 

Igal järgmisel vähenemisel < 50 x 109/l

Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha täielik

 

 

 

vereanalüüs vähemalt iga 7 päeva järel.

 

Suureneb taas ≥ 60 x 109/l

Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra

 

 

 

väiksemal annusetasemel (annusetase –2, –3, –4 või –

 

 

 

5). Mitte annustada madalamal annusetasemel kui –5.

 

Neutropeenia

 

 

 

 

Neutrofiilide arv

 

Soovitatav tegevus

 

Väheneb vähemalt 7 päevaks < 1 x 109/l või

 

Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha täielik

 

väheneb < 1 x 109/l ja kaasneb palavik

 

vereanalüüs vähemalt iga 7 päeva järel.

 

(kehatemperatuur ≥ 38,5 C) või

 

 

 

 

väheneb < 0,5 x 109/l

 

 

 

 

Suureneb taas ≥ 1 x 109/l

 

Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra

 

 

 

 

väiksemal annusetasemel (annusetase –1).

 

Igal järgmisel vähenemisel < 1 x 109/l

 

Katkestada ravi lenalidomiidiga.

 

 

vähemalt 7 päevaks või vähenemisel < 1 x 109/l

 

 

 

 

koos palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5 °C)

 

 

 

 

või väheneb < 0,5 x 109/l

 

 

 

 

Suureneb taas ≥ 1 x 109/l

 

Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra

 

 

 

 

väiksemal annusetasemel (annusetase –2, –3, –4 või

 

 

 

 

–5). Mitte annustada madalamal annusetasemel kui

 

 

 

 

–5.

Kasvaja ägenemisreaktsioon (TFR, tumour flare reaction)

Kasvaja ägenemisreaktsiooni 1. või 2. raskusastme korral võib arst otsustada jätkata patsiendi ravi lenalidomiidiga ilma katkestuseta või annust kohandamata. Kasvaja ägenemisreaktsiooni 3. ja

4. raskusastme korral tuleb ravi katkestada, kuni kasvaja ägenemisreaktsioon on taandunud

≤ 1. astmeni ning patsiente võib sümptomite leevendamiseks ravida vastavalt 1. ja 2. astme kasvaja

ägenemisreaktsiooni ravijuhendile (vt lõik 4.4).

Kõik näidustused

Lenalidomiidiga seotud 3. või 4. astme toksilisuse korral tuleb ravi lenalidomiidiga peatada ja seda võib arsti otsusel taasalustada ühe astme võrra madalama annusega, kui toksilisus on vähenenud

≤ 2. astmeni.

2. või 3. astme nahalööbe korral tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist lenalidomiidiga. Ravi lenalidomiidiga tuleb lõpetada angioödeemi, 4. astme lööbe, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe korral või kui on Stevensi-Johnsoni sündroomi või epidermise toksilise nekrolüüsi kahtlus, ning nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi uuesti alustada.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Ohutusprobleemide tõttu ei tohi Revlimid’i kasutada lastel ja noorukitel alates sünnist kuni vanuseni18 aastat (vt lõik 5.1).

Eakad

Praeguseks teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2. Lenalidomiidi on kliinilistes uuringutes kasutatud kuni 91-aastastel hulgimüeloomiga patsientidel, kuni 95-aastastel müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel ja mantelrakulise lümfoomiga patsientidel vanuses kuni 88 aastat (vt lõik 5.1).

Eakatel patsientidel on neerutalitlus suurema tõenäosusega langenud, mistõttu peab annuse valimisel olema ettevaatlik ning on mõttekas neerutalitlust edaspidi jälgiida.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud

Enne ravi kaalumist tuleb 75-aastaseid ja vanemaid esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiente hoolikalt hinnata (vt lõik 4.4).

Lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsiooniga ravitavatel üle 75-aastastel patsientidel on deksametasooni algannus 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Vanematel kui 75-aastastel patsientidel, keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, ei ole annuse kohandamist ette nähtud.

75-aastastel ja vanematel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustati lenalidomiidi, oli sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidest, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, talusid vanemad kui 75-aastased patsiendid kombinatsioonravi lenalidomiidiga halvemini kui noorem populatsioon. Need patsiendid katkestasid ravi talumatuse tõttu (3. või 4. astme kõrvalnähud ja tõsised kõrvalnähud) sagedamini kui patsiendid vanuses < 75 aastat.

Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud

65-aastaste ja vanemate hulgimüeloomiga patsientide osakaal ei olnud lenalidomiidi/deksametasooni ning platseebo/deksametasooni gruppide vahel oluliselt erinev. Nende ja nooremate patsientide võrdlemisel erinevusi ohutuse või efektiivsuse osas ei täheldatud, kuid eakamate isikute suuremat soodumust ei saa välistada.

Müelodüsplastilised sündroomid

Müelodüsplastiliste sündroomidega patsientide ravil lenalidomiidiga ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses üle 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel.

Mantelrakuline lümfoom

Mantelrakulise lümfoomiga patsientide ravis lenalidomiidiga ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses patsientidel vanuses 65 aastat ja üle selle, võrreldes patsientidega vanuses kuni 65 aastat.

Neerukahjustusega patsiendid

Lenalidomiid eritub eelkõige neerude kaudu; raskema neerukahjustusega patsiendid võivad taluda ravi halvemini (vt lõik 4.4). Annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jälgida neerutalitlust.

Kerge neerukahjustusega ja hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega või mantelrakulise lümfoomiga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Mõõduka või raske neerutalitluse häirega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on ravi algul ja kogu ravi ajal soovitatav kohandada annust vastavalt järgnevale tabelile. III faasi uuringutes lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, vajab dialüüsi) kogemusi ei olnud.

Hulgimüeloom

Neerutalitlus (CLcr)

Annuse kohandamine

 

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite

 

 

1.–21. päeval)

 

Mõõdukas neerukahjustus

10 mg üks kord ööpäevas1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

 

Raske neerukahjustus

7,5 mg üks kord ööpäevas2

(CLcr < 30 ml/min, mis ei vaja dialüüsi)

15 mg igal teisel päeval

Lõppstaadiumi neeruhaigus

5 mg üks kord ööpäevas.

(CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi)

Dialüüsipäevadel tuleb annus

 

manustada pärast dialüüsi.

1Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada 15 mg-ni üks kord ööpäevas, kui väiksem raviannus ei toimi ja patsient talub ravi hästi.

2Riikides, kus turustatakse 7,5 mg kapsleid.

Müelodüsplastilised sündroomid

Neerutalitlus (CLcr)

 

Annuse kohandamine

Mõõdukas neerukahjustus

Algannus

5 mg üks kord ööpäevas

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval)

 

Annusetase –1*

2,5 mg üks kord ööpäevas

 

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval)

 

Annusetase –2*

2,5 mg üks kord iga üle päeva

 

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval)

Raske neerukahjustus

Algannus

2,5 mg üks kord ööpäevas

(CLcr < 30 ml/min, mis ei

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval)

vaja dialüüsi)

Annusetase –1*

2,5 mg iga üle päeva

 

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval)

 

Annusetase –2*

2,5 mg kaks korda nädalas

 

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval)

Lõppstaadiumi

Algannus

2,5 mg üks kord päevas

neeruhaigus

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval)

(CLcr < 30 ml/min, vajab

Annusetase –1*

2,5 mg iga üle päeva

dialüüsi)

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval)

Dialüüsipäevadel tuleb

Annusetase –2*

2,5 mg kaks korda nädalas

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval)

annus manustada pärast

 

 

dialüüsi.

 

 

* Soovitatavad annuse vähendamise astmed ravi ajal ja ravi taasalustamisel 3. või 4. astme neutropeenia, trombotsütopeenia või muu 3. või 4. astme toksilisuse korral, mis on arvatavalt seotud lenalidomiidiga, nagu eespool kirjeldatud.

Mantelrakuline lümfoom

Neerutalitlus (CLcr)

Annuse kohandamine

 

(korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni

 

21. päeval)

Mõõdukas neerukahjustus

10 mg üks kord ööpäevas1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

Raske neerukahjustus

7,5 mg üks kord ööpäevas2

(CLcr < 30 ml/min, ei vaja dialüüsi)

15 mg igal teisel päeval

Lõppstaadiumi neeruhaigus

5 mg üks kord ööpäevas. Dialüüsipäevadel tuleb

(CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi)

annus manustada pärast dialüüsi.

1Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada 15 mg-ni üks kord ööpäevas, kui väiksem raviannus ei toimi ja patsient talub ravi hästi.

2Riikides, kus 7,5 mg kapslid on saadaval.

Neerukahjustusega patsientidel peavad pärast ravi alustamist lenalidomiidiga järgnevad lenalidomiidi annuse muutused põhinema patsiendi individuaalsel ravimitaluvusel, nagu ülalpool kirjeldatud.

Maksakahjustusega patsiendid

Lenalidomiidi ei ole kahjustaatud maksatalitlusegapatsientidel vormikohaselt uuritud, samuti puuduvad spetsiifilised soovitused annustamise osas.

Manustamisviis Suukaudne.

Revlimid’i kapsleid peab võtma suu kaudu ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida. Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitavalt koos veega, toiduga või ilma.

Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale, vähendades niimoodi kapsli deformeerumise või purunemise ohtu.

4.3

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedad naised.

Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik raseduse

 

ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatus raseduse korral

Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nagu kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimesele eeldatavasti teratogeenne.

Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kus on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma.

Rasestumisvõimetu naise määratluskriteeriumid

Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit tuleb pidada rasestumisvõimeliseks, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud vähemalt üks alltoodud kriteeriumidest:

vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista fertiilsuse olemasolu),

günekoloogi poolt kinnitatud enneaegne munasarjade puudulikkus,

anamneesis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia;

XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees.

Nõustamine

Rasestumisvõimelistele naistele on lenalidomiid vastunäidustatud, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik alltoodud tingimused:

patsient saab aru eeldatavast teratogeensusohust sündimata lapsele;

patsient saab aru efektiivse ravieelse kontratseptsiooni vajalikkusest 4 nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu;

isegi kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima efektiivse kontratseptsiooni nõuet;

patsient peab olema võimeline rakendama efektiivse kontratseptsiooni meetmeid;

patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga;

patsient saab aru ravi alustamise vajalikkusest, niipea kui lenalidomiid on väljastatud pärast rasedust välistavat laboriuuringut;

patsient saab aru rasedust välistava laboriuuringuvajalikkusest ja nõustub selle tegemisega iga 4 nädala järel, välja arvatud munajuhade kirurgilise sulgemise puhul;

patsient kinnitab, et saab aru lenalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest ettevaatusabinõudest.

Lenalidomiidiga ravitavate meespatsientide farmakokineetilised andmed näitasid, et lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral, ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu enam ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõikide lenalidomiidi tarvitavate meespatsientide korral olema täidetud järgmised tingimused:

patsient saab aru eeldatavast teratogeensusohust, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda või rasestumisvõimelise naisega;

patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub seksuaalvahekorda raseda või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (isegi kui mehele on tehtud vasektoomia), ravi ajal ja 1 nädala jooksul pärast manustamise katkestamist ja/või ravi lõpetamist;

patsient saab aru, et kui ravi ajal Revlimid’iga või vahetult pärast ravi lõpetamist tema naispartner rasestub, peab ta kohe teavitama oma raviarsti ning soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde.

Ravimi väljakirjutaja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama järgnevat:

patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh on tagatud, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama.

patsient on eelnimetatud tingimustega nõus.

Kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit 4 ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja kuni 4 nädala jooksul pärast ravi lenalidomiidiga, ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient peab täielikult ja pidevalt kinni seksuaalvahekorrast hoidumisest, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient suunata vastava väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde kontratseptsioonialasele nõustamisele, et alustada kontratseptsiooniga.

Järgmine loetelu hõlmab näiteid sobivatest kontratseptsioonimeetoditest.

implantaat,

levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend,

medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat,

munajuhade kirurgiline sulgemine (tubaalne sterilisatsioon),

seksuaalvahekord ainult,

kindla meespatsiendiga, kellele on tehtud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga,

ovulatsiooni pärssivad progesterooni sisaldavad ravimid (s.t desogestreel).

Lenalidomiidi kombinatsioonravi saavatel hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi monoravi saavatel hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega ja mantelrakulise lümfoomiga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased ravimid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient juba kasutab nimetatud meetodit, peab patsient minema üle ühele eelnevalt loetletud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4...6 nädala jooksul pärast suukaudse kombineeritud

kontratseptsiooni katkestamist. Kontratseptiivsete steroidide efektiivsus võib väheneda kaasuva ravi korral deksametasooniga (vt lõik 4.5).

Implantaadid ja levonorgestreeli vabastavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal, samuti on suurenenud ebaregulaarse tupeverejooksu risk. Profülaktilist antibiootikumikuuri tuleb iseäranis kaaluda neutropeeniaga patsientidel.

Vaske sisaldavad emakasisesed vahendid ei ole üldiselt soovitatavad, paigaldamisega kaasneva infektsiooniohu tõttu ning menstruatsiooniaegse verekaotuse ohu tõttu, mis võib halvendada neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsientide seisundit.

Rasedusuuring

Vastavalt alltoodule tuleb kõikidel rasestumisvõimelistel naistel teha rasedusuuring (minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml) vastavalt kohalikule praktikale ja arstliku järelevalve tingimustes. See nõue hõlmab ka rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pidevalt seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedusuuringu tegemine, ravimi väljakirjutamine ja väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelistele naistele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast retsepti väljakirjutamist.

Enne ravi alustamist

Rasedusuuring meditsiinilise järelevalve all tuleb teha vastuvõtul, kus lenalidomiid välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne ravimi väljakirjutamist eeldusel, et patsient on kasutanud vähemalt 4 nädala jooksul efektiivset kontratseptsiooni. Uuring peab tagama, et patsient ei ole rase, alustades ravi lenalidomiidiga.

Jälgimine ja ravi lõpetamine

Rasedusuuringut meditsiinilise järelevalve all tuleb korrata iga 4 nädala järel, sh 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui on tõendatud, et patsiendi munajuhad on kirurgiliselt suletud. Need rasedusuuringud tuleb teha vastuvõtul, kus ravimit välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne seda.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiente tuleb juhendada, et nad ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki ohutuks hävitamiseks.

Ravi ajal ja 1 nädala jooksul pärast ravi lõppu lenalidomiidiga ei ole patsientidel lubatud olla veredoonor.

Teabematerjalid, piirangud ravimi määramisele ja väljastamisele

Müügiloa hoidja ülesandeks on varustada tervishoiuspetsialiste teabematerjalidega, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet lenalidomiidiga, rõhutades lenalidomiidi eeldatavat teratogeensust, andes nõu ravieelse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedusuurimgute vajalikkuse kohta.

Ravi määraja peab teavitama mees- ja naispatsiente eeldatavast teratogeensusohust ja raseduse ennetusprogrammis ette nähtud rangete rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest ning andma patsientidele asjakohase patsiendi teabematerjali, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi vastavalt riiklikult kehtestatud patsiendikaardi süsteemile. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud riigisisene kontrollitud turustamissüsteem. Kontrollitud turustamissüsteem hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist ravimi väljakirjutamise ja väljastamise kontrollimiseks ja üksikasjalike andmete kogumist näidustuse kohta, et jälgida hoolikalt ravimi kasutamist kinnitamata kasutusnäidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul peaksid rasedusuuring, retsepti väljakirjutamine ja ravimi väljastamine toimuma kõik samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul alates selle väljakirjutamisest ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud rasedusuuringu negatiivset tulemust.

Muud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müokardiinfarkt

Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti neil, kellel on teadaolevaid riskitegureid, ja esimese 12 kuu jooksul kombinatsioonravi korral deksametasooniga. Teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

Venoosne ja arteriaalne trombemboolia

Hulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi venoosse trombemboolia (eelkõige süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) tekkeriski ning lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga täheldati seda vähem.

Hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega ja mantelrakulise lümfoomiga patsientide monoravi lenalidomiidiga oli seotud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) väiksema riskiga kui lenalidomiidi kombinatsioonravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Hulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi arteriaalse trombemboolia (eelkõige müokardiinfarkti ja tserebrovaskulaarsete juhtude) tekkeriski ja seda täheldati vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi korral melfalaani ja prednisooniga. Arteriaalse tromboemboolia risk on väiksem hulgimüeloomiga patsientidel, kes said monoravi lenalidomiidiga, kui hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga.

Seetõttu tuleb teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente hoolikalt jälgida. Tuleb püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleerivate ravimite samaaegne manustamine või varasem trombemboolia. Seetõttu peab olema ettevaatlik erütropoeesi stimuleerivate ravimite või muude tromboosiriski suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele, kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga. Kui hemoglobiini kontsentratsioon on üle 12 g/dl, tuleb ravi erütropoeesi stimuleerivate ravimitega katkestada.

Patsientidel ja arstidel soovitatakse olla tähelepanelikud võimaliku trombemboolia tunnuste ja sümptomite tekke osas. Patsiente tuleb juhendada, et selliste sümptomite korral nagu õhupuudus, valu rindkeres, käe või jala turse tuleb pöörduda arsti poole. Soovitatavad on profülaktilised tromboosivastased ravimid; eriti täiendavate tromboosi riskiteguritega patsientidel. Otsus tromboosivastaste profülaktiliste abinõude rakendamise kohta tuleb teha individuaalselt, pärast patsiendi riskifaktorite tausta hoolikat analüüsimist.

Kui patsiendil tekib ükskõik milline trombembooliajuht, tuleb ravi katkestada ja alustada standardset antikoagulantravi. Kui patsient on antikoagulantravil stabiliseerunud ja trombembooliajuhu tüsistused on ravitud, võib uuesti alustada ravi lenalidomiidi originaalannusega sõltuvalt kasu-riski hinnangust. Patsient peab ravi ajal lenalidomiidiga saama edasi antikoagulantravi.

Neutropeenia ja trombotsütopeenia

Lenalidomiidi peamisteks annust piiravateks toksilisteks toimeteks on neutropeenia ja trombotsütopeenia. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga, iga nädal ravikuuri esimese 8 nädala jooksul ja seejärel üks kord kuus, tuleb tsütopeenia jälgimise eesmärgil teha täisvere analüüs, sh määrata leukotsüütide arv koos diferentsiaalloendusega, trombotsüütide arv, hemoglobiin ja hematokrit. Mantelrakulise lümfoomiga patsiente peab 3. ja 4. ravitsüklis kontrollima iga 2 nädala järel ning seejärel iga uue ravitsükli alguses. Vajaduse korral tuleb vähendada annust (vt lõik 4.2). Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist patsiendi ravis. Patsienti tuleb nõustada, et ta teavitaks kohe arsti palavikuepisoodist.

Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samaaegselt ravimeid, mis võivad esile kutsuda veritsusi (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”).

Lenalidomiidi manustamisel koos teiste müelosupressiivsete ravimitega peab olema ettevaatlik.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kes saavad säilitusravi lenalidomiidiga pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist

Kõrvaltoimed uuringus CALGB 100104 hõlmasid juhte, millest teatati pärast melfalaani suurte annuste manustamist (high dose melphalan, HDM) ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (autologous stem cell transplantation, ASCT) (HDM/ASCT) ning juhte säilitusravi perioodil. Teine analüüs tuvastas juhud, mis ilmnesid pärast säilitusravi algust. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist.

Kahes uuringus, milles hinnati lenalidomiidi säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogse tüviraku siirdamine, täheldati 4. astme neutropeeniat kokku sagedamini lenalidomiidi säilitusravi rühmades, võrreldes rühmadega, kes said säilitusraviks platseebot (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 16,4% vs. 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoimejuhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga, teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. astme febriilsest neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi- ja platseeborühmades (vastavalt uuringus CALGB 100104 0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 0,3% vs. 0%). Patsiente peab juhendama teatama viivitamatult kõikidest palavikuepisoodidest, sest vajalikuks võib osutuda ravi katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Uuringutes, milles hinnati lenalidomiidiga säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine, täheldati lenalidomiidiga säilitusravi rühmades 3. ja 4. astme neutropeenia suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga (vastavalt uuringus CALGB 100104 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% pärast hooldusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 13,0% vs. 2,9%). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samal ajal ravimeid, mis võivad soodustada veritsemist (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda

ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis väikeses annuses deksametasooniga Lenalidomiidi ja väikses annuses deksametasooni kombinatsioonravi rühmades täheldati 4. astme neutropeeniat vähem kui võrdlusrühmas (8,5% rühmades Rd [pidev ravi] ja Rd18 [18 neljanädalase ravitsüklit]), võrreldes 15% melfalaani, prednisooni ja talidomiidi rühmas, vt lõik 4.8). 4. astme febriilse neutropeenia episoode oli võrdlusrühmaga samavõrra (0,6 % rühmades Rd ja Rd18 lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,7% melfalaani, prednisooni ja talidomiidi rühmas, vt lõik 4.8).

3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati Rd- ja Rd18-rühmas vähem kui võrdlusrühmas (vastavalt 8,1% vs 11,1%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

Kliinilistes uuringutes oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi melfalaani ja prednisooniga seotud 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega (34,1% melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva lenalidomiidiga [MPR+R] ja melfalaami, prednisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva platseeboga [MPR+p], võrreldes 7,8% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). 4. astme febriilse neutropeenia episoode täheldati harva (1,7% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 0,0% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8).

Hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 13,7% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8).

Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud

Vähemalt ühe korra eelnevalt ravitud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 4. astme neutropeenia kõrgema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi

ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,6% platseebo ja deksametasooniag ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). Palavikuga kulgevaid 4. astme febriilse neutropeenia episoode esines harva (0,6% lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,0% platseebot ja deksametasoonravi saanud patsientidel; vt lõik 4.8).

Hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lenaolidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8).

Müelodüsplastilised sündroomid

Lenalidomiidiga ravitud müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel on 3. ja 4. astme neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkesagedus kõrgem kui platseebot saavatel patsientidel (vt lõik 4.8).

Mantelrakuline lümfoom

Lenalidomiidiga ravitud mantelrakulise lümfoomiga patsientidel on 3. ja 4. astme neutropeenia tekkesagedus kõrgem kui kontrollrühma patsientidel (vt lõik 4.8).

Kilpnäärmehäired

Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal.

Perifeerne neuropaatia

Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga, mis tekitab teadaolevalt rasket perifeerset neuropaatiat. Lenalidomiidi pikaajalisel kasutamisel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks perifeerse neutropaatia esinemissageduse suurenemist ei täheldatud.

Kasvaja ägenemisreaktsioon ja kasvaja lahustussündroom

Lenalidomiidil on antineoplastiline toime, mistõttu võivad tekkida kasvaja lahustusündroomi tüsistused. Kasvaja lahustussündroomi ja kasvaja ägenemisreaktsiooni on sageli täheldatud lenalidomiidiga ravitud kroonilise lümfoidne leukeemiaga (KLL) patsientidel ning aeg-ajalt lümfoomidega patsientidel. Lenalidomiidiga ravimisel on teatatud kasvaja lahustusündroomi surmaga lõppenud juhtudest. Kasvaja lahustussündroomi ja kasvaja ägenemisreaktsiooni oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur kasvajakoormus. Alustades selliste patsientide ravi lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida (eriti esimese tsükli ja annuse suurendamise ajal) ja võtta kasutusele asjakohased ettevaatusabinõud. Kasvaja lahustussündroomist on harva teatatud lenalidomiidiga ravitud hulgimüeloomiga patsientidel ja ei ole teatatud lenalidomiidiga ravitud müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel.

Kasvajakoormus

Mantelrakuline lümfoom

Lenalidomiidiga ei ole soovitatav ravida patsiente, kellel on suur kasvajakoormus, kui on olemas alternatiivsed ravivõimalused.

Varajane suremus

Uuringus MCL-002 oli üldise varajase suremuse (20 nädala jooksul) ilmne suurenemine. Patsientidel, kellel ravieelselt on suur kasvajakoormus, on varajase surma tõenäosus suurem: varajase surma juhtumeid oli lenalidomiidirühmas 16/81 (20%) ja kontrollrühmas 2/28 (7%). 52 nädala jooksul olid vastavad näitajad 32/81 (40%) ja 6/28 (21%); vt lõik 5.1.

Kõrvalnähud

Uuringus MCL-002 katkestati 1. ravitsükli jooksul suure kasvajakoormusega patsientide ravi lenalidomiidirühmas 11/81 (14%) vs kontrollrühmas 1/28 (4%). Suure kasvajakoormusega patsientide ravi katkestamise peamiseks põhjuseks lenalidomiidirühmas 1. ravitsükli jooksul olid kõrvalnähud 7/11 (64%).

Seetõttu peab patsiente, kellel on suur kasvajakoormus, hoolikalt jälgima kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.8), k.a kasvaja ägenemisrektsiooni nähud. Annuse kohandamist kasvaja ägenemisreaktsiooni korral vt lõik 4.2.

Suur kasvajakoormus määratleti kui vähemalt üks kasvajakolle läbimõõduga ≥ 5 cm või 3 kasvajakollet ≥ 3 cm.

Kasvaja ägenemisreaktsioon

Mantelrakuline lümfoom

Kasvaja ägenemisreaktsiooni tõttu on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida ja hinnata. Kasvaja ägenemisreaktsiooni risk võib olla patsientidel, kellel mantelrakulise lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI) väärtus on haiguse diagnoosimisel kõrge või suuremõõtmelise kasvaja korral (vähemalt üks kahjustus pikima diameetriga

≥ 7 cm). Kasvaja ägenemisreaktsioon võib jäljendada haiguse progresseerumist. Uuringutes MCL-002 ja MCL-001 osalenud patsiente, kellel tekkis 1. ja 2. astme kasvaja ägenemisreaktsioon, raviti kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja/või narkootiliste analgeetikumidega kasvaja ägenemisreaktsiooni sümptomite leevendamiseks. Otsus kasvaja ägenemisreaktsiooni ravimeetmete rakendamiseks tuleb langetada pärast konkreetse patsiendi hoolikat kliinilist hindamist (vt lõik 4.2).

Allergilised reaktsioonid

Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on esinenud allergilise reaktsiooni/ülitundlikkuse juhte (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel on varem ravi ajal talidomiidiga esinenud allergilisi reaktsioone, tuleb hoolikalt jälgida, sest kirjanduse andmeil on võimalik lenalidomiidi ja talidomiidi vahelise ristreaktsiooni tekkimine.

Rasked nahareaktsioonid

On esinenud Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi. Eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või Stevensi-Johnsoni sündroomi või epidermise toksilise nekrolüüsi kahtluse korral tuleb lenalidomiidi kasutamine katkestada ja seda ei tohi pärast nende reaktsioonide kadumist enam uuesti alustada. Muud liiki nahareaktsioonide tekkimisel olenevalt nende raskusastmest tuleb kaaluda lenalidomiidi kasutamise katkestamist või lõpetamist. Kui patsiendil on varem tekkinud seoses talidomiidi kasutamisega tugev lööve, ei tohi teda ravida lenalidomiidiga.

Laktoositalumatus

Revlimid’i kapslid sisaldavad laktoosi. Päriliku harvaesineva galaktoositalumatuse, laktaasi defitsiidi või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Teine primaarne pahaloomuline kasvaja

Varem ravitud müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes täheldati lenalidomiidi/deksametasooni rühmas teise primaarse pahaloomulise kasvaja esinemissageduse suurenemist (3,98 juhtu

100 inimaasta kohta), võrreldes kontrollrühmadega (1,38 juhtu 100 inimaasta kohta). Mitteinvasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumid on basaal- või lamerakulised nahavähid. Enamik invasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumitest olid pahaloomulised soliidtuumorid.

Kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidega, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga kuni haiguse progresseerumiseni teiste primaarsete pahaloomulise hematoloogiliste kasvajate tekkesageduse 4,9-kordset tõusu (ägeda müeloidse leukeemia, müelodüsplastilise sündroomi juhud; 1,75 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,36 juhtu 100 inimaasta kohta).

Patsientidel, kes said kombinatsioonravi (9 tsüklit) lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga, täheldati teiste primaarsete pahaloomuliste soliidtuumorite tekkesageduse 2,12-kordset kasvu (1,57 juhtu 100 inimaasta kohta ), võrreldes melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,74 juhtu 100 inimaasta kohta).

Lenalidomiidi koos deksametasooniga kasutavatel patsientidel kuni progresseerumiseni või 18 kuu täitumiseni teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja esinemissageduse suurenemist ei täheldatud (0,16 juhtu 100 inimaasta kohta) võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga (0,79 juhtu 100 inimaasta kohta).

Patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasoonigai kuni haiguse progresseerumiseni või 18 kuud, täheldati teiste primaarsete pahaloomuliste soliidtuumorite tekkesageduse 1,3-kordset suurenemist (1,58 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi, melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (1,19 juhtu 100 inimaasta kohta).

Lenalidomiidiga seotud teiseste primaarsete pahaloomuliste kasvajate suurenenud risk on esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kontekstis relevantne ka pärast tüvirakkude siirdamist. Kuigi see risk ei ole veel täiesti selge, tuleb sellega arvestada, kasutades Revlimid’i sellises olukorras või kaaludes kasutamist.

Hematoloogiliste kasvajate, eriti ägeda müeloidse leukeemia, müelodüsplastilise sündroomi ja B- rakkude pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoomi) tekkesagedus oli 1,31 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 0,58 juhtu 100 inimaasta kohta platseebo rühmades (1,02 juhtu

100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 0,60 juhtu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist). Teiseste primaarsete pahaloomuliste soliidtuumorite tekkesagedus oli

1,36 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 1,05 juhtu 100 inimaasta kohta platseeborühmades (1,26 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 0,60 juhtu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist).

Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkeriski peab arvestama enne ravi alustamist lenalidomiidiga kas kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse tüviraku siirdamist. Arst peab patsiente enne ravi ja ravi ajal hoolikalt hindama standardsete vähiskriinimismeetoditega teise primaarse pahaloomulise kasvaja tekkimise suhtes ja alustama ravi vastavalt näidustusele.

Madala ja 1. keskastme riskiga müelodüsplastilise sündroomi ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise risk

Karüotüüp

Vereülekannetest sõltuvatel 5q deletsiooniga patsientidel seostatakse ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise riski ravieelsete näitajatega, k.a komplekssete tsütogeneetiliste muutustega. Lenalidomiidi kahe kliinilise uuringu koondanalüüsis madala ja 1. keskastme riskiga müelodüsplastiliste sündroomide ravi kohta oli ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise hinnanguline 2-aastane kumulatiivne risk suurim (38,6%) komplekssete tsütogeneetiliste muutustega patsientidel. Isoleeritud 5q deletsiooniga patsientidel oli hinnanguline 2-aastane ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise risk 13,8%, võrreldes 17,3% patsientidel, kellel oli 5q deletsioon ja üks täiendav tsütogeneetiline häire.

Seetõttu ei ole lenalidomiidi kasu-riski suhe teada, kui müelodüsplastiline sündroom seondub 5q deletsiooni ja komplekssete tsütogeneetiliste muutustega.

TP53 staatus

TP53 mutatsioon on 20%...25% patsientidest, kellel on 5q deletsioonist tingitud madala riskiga müelodüsplastiline sündroom, ning sellega seondub suurem risk progresseeruda ägedaks müeloidseks leukeemiaks. Madala või 1. keskastme riskiga müelodüsplastilise sündroomiga patsientidega lenalidomiidi kliinilise uuringu (MDS-004) järelanalüüsil oli 2-aastane progressioonimäär ägedaks müeloidseks leukeemiaks IHC-p53-positiivsetel patsientidel 27,5% (rakutuumade tugev värvumine 1% analüüsi tasemest, kasutades TP53-mutatsiooni staatuse surrogaatnäitajana p53 valgu immunohistokeemilist mõõtmist) ja IHC-p53-negatiivsetel patsientidel 3,6% (p = 0,0038; vt lõik 4.8).

Mantelrakulise lümfoomi progresseerumine teisteks pahaloomulisteks kasvajateks

Mantelrakulise lümfoomi puhul on võimalikud riskid äge müeloidne leukeemia, B-rakkude pahaloomulised kasvajad ja naha mittemelanoom.

Maksahäired

Patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga, on teatatud maksapuudulikkusest, k.a surmaga lõppenud juhud: äge maksapuudulikkus, toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, kolestaatiline hepatiit ning tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi segavorm. Ravimitest põhjustatud raske hepatotoksilisuse tekkemehhanism ei ole teada, kuigi mõnel juhul võivad riskiteguriteks olla kaasuv maksa viirusinfektsioon, maksaensüümide kõrgenenud tase ravieelselt ja võimalik, et ka antibiootikumravi.

Sageli teatati kõrvalekalletest maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, mis olid üldjuhul asümptomaatilised ja annustamise katkestamisel pöörduvad. Parameetrite ravieelsete tasemete taastumisel võib kaaluda ravi väiksema annusega.

Lenalidomiid eritub neerude kaudu. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on tähtis annust kohandada, et vältida kontsentratsioone vereplasmas, mis võivad suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete sagenemise või hepatotoksilisuse riski. Soovitatav on jälgida maksafunktsiooni, eriti samaaegse või varasema maksa viirusinfektsiooni korral või kui lenalidomiidi kasutatakse koos ravimitega, mis on teadaolevalt seotud maksatalitluse häiretega.

Infektsioon koos neutropeeniaga või ilma

Hulgimüeloomiga patsientidel on soodumus infektsioonide, k.a pneumoonia tekkeks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi korral infektsioone sagedamini kui MPT raviskeemiga ning esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogne tüviraku siirdamine, sagedamini säilitusravi korral lenalidomiidiga kui platseebo korral.

Neutropeeniaga kaasnesid ≥ 3. astme infektsioonid vähem kui kolmandikul patsientidest. Teadaolevate infektsiooni riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõikidel patsientidel tuleb soovitada pöörduda infektsiooni esmaste tunnuste (nt köha, palavik jt) tekkimisel kohe arsti poole, et varase raviga selle raskust vähendada.

Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud viiruse reaktiveerumise juhtudest, k.a tõsiseid herpes zoster’i või B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumise juhud.

Mõned viiruse reaktiveerumise juhud lõppesid surmaga.

Mõnel juhul oli herpes zoster‘i reaktiveerumise tulemuseks dissemineeritud herpesinfektsioon, herpes- meningiit või silmade herpesinfektsioon, mistõttu tuli ravi lenalidomiidiga katkestada või püsivalt lõpetada ning rakendada asjakohast viirusvastast ravi.

B-hepatiidi reaktiveerumisest on harva teatatud lenalidomiidiga ravitavatel patsientdiel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega (HBV). Mõnel juhul on see progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tõttu tuli ravi lenalidomiidiga lõpetada ja rakendada asjakohast viirusvastast ravi. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga tuleb määrata kindlaks B-hepatiidi viirusnakkuse olukord. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV-infektsiooni olemasolu, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravis pädeva arstiga. Eelnevalt HBV-ga nakatunud patsientide, k.a anti-HBc positiivsete, kuid HBsAg-negatiivsete patsientide ravimisel lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb kogu ravi jooksul hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid

Lenalidomiidi manustamisel osana kombinatsioonravist oli talumatuse (3. või 4. astme kõrvalnähud, tõsised kõrvalnähud, ravi katkestamine) esinemissagedus suurem patsientidel vanuses > 75 aastat,

III staadiumi haiguse korral ISS määratluse alusel, ECOG PS ≤ 2 või CLcr < 60 ml/min korral.

Patsientide võimekust taluda kombinatsioonravi lenalidomiidiga tuleb hoolikalt hinnata, arvestades nende vanust ja kaasuvaid haigusi, ISS III staadiumi, ECOG PS ≤ 2 või CLcr < 60 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Katarakt

Patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on sagedamini teatatud katarakti tekkest, eriti pikaajalise ravi korral. Soovitatav on nägemisvõimet regulaarselt jälgida.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Erütropoeesi stimuleerivate ravimite või teiste tromboosiohtu suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel patsientidele, kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga, peab olema ettevaatlik(vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Koostoimeuuringuid suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole tehtud. Lenalidomiid ei ole ensüümide indutseerija. In vitro uuringus inimese hepatotsüütidega ei indutseerinud lenalidomiid erinevates testitud kontsentratsioonides CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP34A/5. Seetõttu ei ole tõenäoline indutseerimine mis viib ravimite, k.a hormonaalsete kontratseptiivide, efektiivsuse languseni, kui lenalidomiidi manustatakse monoravimina. Deksametasoon on siiski teadaolevalt CYP3A4 nõrk indutseerija ja mõjutab tõenäoliselt ka teisi ensüüme ja kandurvalke. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemine ravi ajal ei ole välistatud. Raseduse vältimiseks peab rakendama tõhusaid meetmeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Varfariin

Mitmete lenalidomiidi 10 mg annuste koosmanustamine ei mõjutanud R- ja S-varfariini üksikannuse farmakokineetikat. Üksiku 25 mg varfariiniannuse koosmanustamine ei mõjustanud lenalidomiidi farmakokineetikat. Ei ole siiski teada, kas koostoime eksisteerib kliinilise kasutuse korral (kombinatsioonravi deksametasooniga). Deksametasoon on nõrk kuni mõõdukas ensüümide indutseerija ja selle toime varfariinile on teadmata. Ravi ajal on soovitav tähelepanelikult jälgida varfariini kontsentratsiooni.

Digoksiin

Samaaegne 10 mg lenalidomiidi manustamine üks kord ööpäevas suurendas digoksiini (0,5 mg, üksikannus) süsteemset saadavust vereplasmas 14% võrra (90% usaldusvahemik: 0,52%...28,2%.) Ei ole teada, kas toime on erinev kliinilise kasutuse korral (lenalidomiidi suuremad annused ja kaasuv ravi deksametasooniga) . Seetõttu on ravi ajal lenalidomiidiga soovitatav jälgida digoksiini kontsentratsiooni.

Statiinid

Statiinide samaaegsel manustamisel lenalidomiidiga suureneb rabdomüolüüsi risk, mis võib olla lihtsalt aditiivne risk. Eriti ravi esimestel nädalatel tuleb patsienti põhjalikumalt kliiniliselt ja laboratoorselt jälgida.

Deksametasoon

Deksametasooni samaaegsel manustamisel (40 mg üks kord ööpäevas) ühekordselt või korduvalt ei ole kliiniliselt olulist mõju korduvalt manustatava lenalidomiidi (25 mg üks kord ööpäevas) farmakokineetikale.

Koostoimed P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Lenalidomiid on P-gp substraat in vitro, kuid ei ole P-gp inhibiitor. P-gp tugeva inhibiitori, kinidiini (600 mg kaks korda ööpäevas) ega mõõduka P-gp inhibiitori/substraadi temsiroliimuse (25 mg) samaaegsel korduval manustamisel ei ole kliiniliselt olulist mõju lenalidomiidi (25 mg) farmakokineetikale. Lenalidomiidi samaaegne manustamine ei mõjuta temsiroliimuse farmakokineetikat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Potentsiaalse teratogeensuse tõttu tuleb lenalidomiidi määrata raseduse ennetusprogrammi järgides (vt lõik 4.4), välja arvatud juhtudel, mil on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma.

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Kui

lenalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi katkestada ning suunata patsient hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiaspetsialistile. Kui lenalidomiidiga ravitava meespatsiendi partner rasestub, soovitatakse naispartner suunata hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiaspetsialistile.

Lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu enam ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõik lenalidomiidiga ravitavad meespatsiendid kasutama kondoomi terve ravikuuri vältel ja 1 nädala jooksul pärast ravi katkestamist, kui nende partner on rase või rasestumisvõimeline ja kontratseptsioon puudub.

Rasedus

Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskekujulisi ja eluohtlikke sünnidefekte.

Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nagu on kirjeldatud talidomiidiga (vt lõik 5.3). Seetõttu avaldab lenalidomiid eeldatavat teratogeenset toimet ja lenalidomiid on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Lenalidomiidi eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Seetõttu tuleb ravi ajal lenalidomiidiga imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringus rottidega ei põhjustanud lenalidomiidi annused kuni 500 mg/kg (ligikaudu 200 kuni 500 korda suurem inimannustest 25 mg ja 10 mg, kehapindala põhjal) kõrvaltoimeid fertiilsusele ega toksilisust emasloomale.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Lenalidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lenalidomiidi kasutamisel on teadaolevalt esinenud väsimust, uimasust, unisust, peapööritust ja nägemishäireid. Seetõttu tuleb autojuhtimisel ja masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kes saavad pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga

Kõrvaltoimete määratlemisel uuringus CALGB 100104 rakendati konservatiivset lähenemist. Tabelis 1 kirjeldatud kõrvaltoimed hõlmasid juhte pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogset tüviraku siirdamist ning sündmusi säilitusravi perioodist. Teine analüüs, mis tuvastas pärast

säilitusravi algust ilmnenud kõrvaltoimed, viitab sellele, et tabelis 1 kirjeldatud sagedused võivad olla suuremad kui tegelikult hooldusravi perioodil täheldatud. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist.

Lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel täheldati platseeboga võrreldes sagedamini (≥ 5%) järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid:

uuringus IFM 2005-02 kopsupõletikud (10,6%; üldtermin)

uuringus CALGB 100104 kopsuinfektsioon (9,4% [9,4% pärast säilitusravi algust])

Uuringus IFM 2005-02 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (60,8%), bronhiit (47,4%), kõhulahtisus (38,9%), nasofarüngiit (34,8%), lihasspasmid (33,4%), leukopeenia (31,7%), asteenia (29,7%), köha (27,3%), trombotsütopeenia (23,5%), gastroenteriit (22,5%) ja palavik (20,5%).

Uuringus CALGB 100104 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (79,0% [71,9% pärast säilitusravi algust]), trombotsütopeenia (72,3% [61,6%]), kõhulahtisus (54,5% [46,4%]), lööve (31,7% [25,0%]), ülemiste hingamisteede infektsioon (26,8% [26,8%]), väsimus (22,8% [17,9%]), leukopeenia (22,8% [18,8%]) ja aneemia (21,0% [13,8%]).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi ja väikses annuses deksametasooniga

Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) kombinatsioonravi korral lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (Rd ja Rd18) kui melfalaani, prednisooni ja talidomiidi kombinatsioonraviga (MPT), olid järgmised:

kopsupõletik (9,8%),

neerupuudulikkus (sealhulgas äge; 6,3%)

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini Rd- või Rd18-rühmas kui MPT-rühmas, olid kõhulahtisus (45,5%), väsimus (32,8%), seljavalu (32,0%), asteenia (28,2%), unetus (27,6%), lööve (24,3%), isu vähenemine (23,1%), köha (22,7%), palavik (21,4%) ja lihasspasmid (20,5%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga

Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) kombinatsioonravi korral melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes säilitusravi lenalidomiidiga (MPR+R) või platseebo (MPR+p) kui melfalaani, prednisooni ja platseeboga, millele järgnes platseebo (MPp+p), olid järgmised:

febriilne neutropeenia (6,0%),

aneemia (5,3%).

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini MPR+R või MPR+p korral kui MPp+p korral, olid neutropeenia (83,3%), aneemia (70,7%), trombotsütopeenia (70,0%), leukopeenia (38,8%), kõhukinnisus (34,0%), kõhulahtisus (33,3%), lööve (28,9%), palavik (27,0%), perifeerne turse (25,0%), köha (24,0%), söögiisu vähenemine (23,7%) ja asteenia (22,0%).

Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud

Kahes III faasi platseebokontrolliga uuringus said 353 hulgimüeloomiga patsienti kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga ja 351 patsienti kombinatsioonravi platseebo ja deksametasooniga.

Raskeimad kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kombinatsioonravi korral lenalidomiidi ja deksametasooniga kui platseebo ja deksametasooni kombinatsiooni korral, olid järgmised:

venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia; vt lõik 4.4),

4. astme neutropeenia (vt lõik 4.4).

Lenalidomiidi kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini lenalidomiidi ja deksametasooniga kui platseebo ja deksametasooniga hulgimüeloomi kliiniliste uuringute (MM-009 ja MM-010) koondandmete

põhjal, olid väsimus (43,9%), neutropeenia (42,2%), kõhukinnisus (40,5%), kõhulahtisus (38,5%), lihaskramp (33,4%), aneemia (31,4%), trombotsütopeenia (21,5%) ja lööve (21,2%).

Müelodüsplastilised sündroomid

Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel põhineb kokku 286 patsiendi andmetel ühest II faasi uuringust ja ühest III faasi uuringust (vt lõik 5.1). II faasis said kõik 148 patsienti ravi lenalidomiidiga. III faasi uuringu topeltpimedas faasis manustati 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 5 mg, 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 10 mg ja 67 patsienti said platseebot.

Enamik lenalidomiidi kõrvaltoimeid tekkis esimesel 16 ravinädalal.

Tõsised kõrvaltoimed on muuhulgas:

venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri emboolia, vt lõik 4.4);

3. või 4. astme neutropeenia, febriilne neutropeenia ja 3. või 4. astme trombotsütopeenia (vt lõik 4.4).

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini III faasi uuringu lenalidomiidi rühmades kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (76,8%), trombotsütopeenia (46,4%), kõhulahtisus (34,8%), kõhukinnisus (19,6%), iiveldus (19,6%), sügelus (25,4%), lööve (18,1%), väsimus (18,1%) ja lihasspasmid (16,7%).

Mantelrakuline lümfoom

Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil mantelrakulise lümfoomiga patsientidel põhineb kokku 254 patsiendi andmetel II faasi randomiseeritud kontrollitud uuringust MCL-002 (vt lõik 5.1). Tabelisse 3 on täiendavalt lisatud kõrvaltoimed toetavast uuringust MCL-001.

Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati uuringu MCL-002 (vähemalt 2-protsendine erinevus) lenalidomiidirühmas sagedamini kui kontrollrühmas, olid:

neutropeenia (3,6%);

kopsuarteri trombemboolia (3,6%);

kõhulahtisus (3,6%).

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid uuringu MCL-002 lenalidomiidirühmas sagedamini kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (50,9%), aneemia (28,7%), kõhulahtisus (22,8%), väsimus (21,0%), kõhukinnisus (17,4%), palavik (16,8%) ja lööve (sh allergiline dermatiit; 16,2%).

Uuringus MCL-002 oli üldise varajase suremuse (20 nädala jooksul) ilmne suurenemine. Patsientidel, kellel ravieelselt on suur kasvajakoormus, on varajase surma tõenäosus suurem: varajane suremus lenalidomiidirühmas oli 16/81 (20%) ja kontrollrühmas 2/28 (7%). 52 nädala jooksul olid vastavad näitajad 32/81 (39,5%) ja 6/28 (21%); vt lõik 5.1.

1. ravitsükli jooksul katkestati suure kasvajakoormusega patsientide ravi lenalidomiidirühmas 11/81 (14%) vs kontrollrühmas 1/28 (4%). Suure kasvajakoormusega patsientide ravi katkestamise peamiseks põhjuseks lenalidomiidirühmas 1. ravitsükli jooksul olid kõrvalnähud 7/11 (64%).

Suur kasvajakoormus määratleti kui vähemalt üks kasvajakolle läbimõõduga ≥ 5 cm või 3 kasvajakollet ≥ 3 cm.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga, on loetletud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage

(≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Allolevas tabelis on kõrvaltoimed jagatud vastavatesse kategooriatesse suurima esinemissageduse põhjal, mida täheldati mis tahes peamises kliinilises uuringus.

Hulgimüeloomi monoravi kokkuvõtlik tabel

Järgmine tabel põhineb andmetel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi uuringutest lenalidomiidiga ravitud patsientidega, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. Kesksetes hulgimüeloomi uuringutes ei kohandatud andmeid ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi ravirühmades, kus ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni, erinevalt platseeborühmadest (vt lõik 5.1).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, kes said säilitusravi lenalidomiidiga

Organsüsteem/eelistermin

Kõik kõrvaltoimed /

3.–4. astme kõrvaltoimed /

 

esinemissagedus

esinemissagedus

 

Väga sage

Väga sage

 

kopsupõletikud◊, a, ülemiste

kopsupõletikud◊, a,

 

hingamisteede infektsioon,

neutropeeniline infektsioon

 

neutropeeniline infektsioon,

 

 

bronhiit, gripp, gastroenteriit,

Sage

Infektsioonid ja

sinusiit, nasofarüngiit, riniit

sepsis◊, b, baktereemia,

infestatsioonid

 

kopsuinfektsioon, alumiste

 

Sage

hingamisteede bakteriaalne

 

infektsioon,

infektsioon, bronhiit, gripp,

 

kuseteedeinfektsioon*,

gastroenteriit, vöötohatis,

 

alumiste hingamisteede

infektsioon

 

infektsioon, kopsuinfektsioon

 

Hea-, pahaloomulised ja

Sage

 

täpsustamata kasvajad

müelodüsplastiline sündroom*

 

(sealhulgas tsüstid ja

 

 

polüübid)

 

 

 

Väga sage

Väga sage

 

neutropeenia^,◊, febriilne

neutropeenia^,◊, febriilne

 

neutropeenia^,◊,

neutropeenia^,◊,

Vere ja lümfisüsteemi haired

trombotsütopeenia^,◊,, aneemia,

trombotsütopeenia^,◊, aneemia,

leukopeenia, lümfopeenia

leukopeenia, lümfopeenia

 

 

Sage

 

 

pantsütopeenia

Ainevahetus- ja

Väga sage

Sage

toitumishäired

hüpokaleemia

hüpokaleemia, dehüdratsioon

 

Väga sage

Sage

Närvisüsteemi haired

paresteesia

Peavalu

Sage

 

 

 

 

perifeerne neuropaatiac

 

Vaskulaarsed häired

Sage

Sage

kopsuarteri trombemboolia*

süvaveeni tromboos^,◊,d

 

Väga sage

Sage

Respiratoorsed, rindkere ja

köha

düspnoe

 

 

mediastiinumi häired

Sage

 

 

 

 

düspnoe, rinorröa

 

 

Väga sage

Sage

 

kõhulahtisus, kõhukinnisus,

kõhulahtisus, oksendamine,

Seedetrakti häired

kõhuvalu, iiveldus

iiveldus

Sage

 

 

 

 

oksendamine, kõhuvalu

 

 

ülakõhus

 

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage

Sage

Organsüsteem/eelistermin

Kõik kõrvaltoimed /

3.–4. astme kõrvaltoimed /

 

esinemissagedus

esinemissagedus

 

kõrvalekalded maksatalitluse

kõrvalekalded maksatalitluse

 

laboratoorsetes näitajates

laboratoorsetes näitajates

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Sage

kahjustused

lööve, nahakuivus

lööve, sügelus

 

Väga sage

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

lihasspasmid

 

 

 

kahjustused

Sage

 

 

 

 

müalgia, lihas-skeleti valu

 

Üldised häired ja

Väga sage

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

väsimus, asteenia, palavik

väsimus, asteenia

Tõsised kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoostitud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine.

* Kehtib ainult ravimi tõsiste kõrvaltoimete kohta. ^Vt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”.

aKõrvaltoime üldtermin „kopsupõletikud” hõlmab järgmisi eelistermineid: koldeline kopsupõletik, krupoosne kopsupõletik, Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletik, kopsupõletik, Klebsiella pneumoniae põhjustatud kopsupõletik, Legionella kopsupõletik, mükoplasma- kopsupõletik, pneumokokk-kopsupõletik, streptokokk-kopsupõletik, viiruslik kopsupõletik, kopsude häire, pneumoniit.

bKõrvaltoime üldtermin „sepsis” hõlmab järgmisi eelistermineid: bakteriaalne sepsis, pneumokokk-sepsis, sepsis, septiline šokk, stafülokokk-sepsis.

cKõrvaltoime üldtermin „perifeerne neuropaatia” hõlmab järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, polüneuropaatia.

dKõrvaltoime üldtermin „süvaveeni tromboos” hõlmab järgmisi eelistermineid: süvaveeni tromboos, tromboos, venoosne tromboos.

Kokkuvõtlik tabel hulgimüeloomi kombinatsioonravi kohta

Järgnev tabel on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud hulgimüeloomi kombinatsioonravi kliinilistest uuringutest. Andmeid ei ole kohandatud ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi sisaldava ravi rühmades, milles ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni, võrreldes võrdlusravi rühmadega hulgimüeloomi olulise tähtsusega uuringutes (vt lõik 5.1).

Tabel 2. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooni või melfalaani ja prednisooniga

Organsüsteem /

Kõik

3.−4. astme kõrvaltoimed /

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

esinemissagedus

Infektsioonid ja

Väga sage

Sage

infestatsioonid

kopsupõletik, ülemiste

kopsupõletik, bakteriaalsed, viirus-

 

hingamisteede infektsioon,

ja seeninfektsioonid (sealhulgas

 

bakteriaalsed, viirus- ja

oportunistlikud infektsioonid),

 

seeninfektsioonid (sealhulgas

sepsis, bronhiit

 

oportunistlikud infektsioonid),

 

 

nasofarüngiit, farüngiit, bronhiit

 

 

Sage

 

 

sepsis, sinusiit

 

Hea-, pahaloomulised

Aeg-ajalt

Sage

ja täpsustamata

basaalrakuline kartsinoom,

äge müeloidne leukeemia,

kasvajad (k.a tsüstid ja

lamerakuline nahavähk^*

müelodüsplastiline sündroom,

polüübid)

 

lamerakuline nahavähk**

 

 

Aeg-ajalt

 

 

T-rakuline äge leukeemia,

 

 

basaalrakuline kartsinoom,

 

 

kasvaja lahustussündroom

Organsüsteem /

Kõik

3.−4. astme kõrvaltoimed /

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

Väga sage

häired

neutropeenia^, trombotsütopeenia^,

neutropeenia^,

 

aneemia, hemorraagiline häire^,

trombotsütopeenia^, aneemia,

 

leukopeenia

leukopeeniad

 

Sage

Sage

 

febriilne neutropeenia,

febriilne neutropeenia^,

 

pantsütopeenia

pantsütopeenia, hemolüütiline

 

Aeg-ajalt

aneemia

 

hemolüüs, autoimmuunne

Aeg-ajalt

 

hemolüütiline aneemia,

hüperkoagulatsioon, koagulopaatia

 

hemolüütiline aneemia

 

Immuunsüsteemi

Aeg-ajalt

 

häired

ülitundlikkus^

 

Endokriinsüsteemi

Sage

 

häired

hüpotüreoos

 

Ainevahetus- ja

Väga sage

Sage

toitumishäired

hüpokaleemia, hüperglükeemia,

hüpokaleemia, hüperglükeemia,

 

hüpokaltseemia, söögiisu

hüpokaltseemia, suhkurtõbi,

 

vähenemine, kehakaalu langus

hüpofosfateemia, hüponatreemia,

 

 

hüperurikeemia, podagra, söögiisu

 

Sage

vähenemine, kehakaalu langus

 

hüpomagneseemia, hüperurikeemia,

 

 

dehüdratsioon

 

Psühhiaatrilised häired

Väga sage

Sage

 

depressioon, unetus

depressioon, unetus

 

Aeg-ajalt

 

 

libiidokadu

 

embooli häired

Väga sage

Sage

 

perifeersed neuropaatiad (välja

aju-veresoonkonna häire,

 

arvatud motoorne neuropaatia),

pööritustunne, sünkoop

 

pööritustunne, treemor, maitsehäire,

 

 

peavalu

Aeg-ajalt

 

 

koljusisene verejooks^,

 

Sage

transitoorne isheemiline atakk,

 

ataksia, tasakaaluhäired

tserebraalne isheemia

 

 

 

Silma kahjustused

Väga sage

Sage

 

kataraktid, nägemise hägustumine

katarakt

 

Sage

Aeg-ajalt

 

vähenenud nägemisteravus

nägemise kadumine

Kõrva ja labürindi

Sage

 

kahjustused

kurtus (sealhulgas kuulmisnõrkus),

 

 

tinnitus

 

Südame häired

Sage

Sage

 

kodade virvendus, bradükardia

müokardiinfarkt (sh äge)^, kodade

 

 

virvendus, südame

 

Aeg-ajalt

paispuudulikkus, tahhükardia,

 

arütmia, QT-intervalli pikenemine,

südamepuudulikkus, müokardi

 

kodade laperdus, ventrikulaarsed

isheemia

 

ekstrasüstolid

 

Organsüsteem /

Kõik

3.−4. astme kõrvaltoimed /

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

esinemissagedus

Vaskulaarsed häired

Väga sage

Väga sage

 

venoosse trombemboolia nähud,

venoosse trombemboolia nähud,

 

valdavalt süvaveeni tromboos ja

valdavalt süvaveenitromboos ja

 

kopsuarteri trombemboolia^

kopsuarteri trombemboolia^

 

Sage

Sage

 

hüpotensioon, hüpertensioon,

vaskuliit

 

ekhümoos^

Aeg-ajalt

 

 

 

 

isheemia, perifeerne isheemia,

 

 

tserebraalne venoosne

 

 

siinustromboos

Respiratoorsed,

Väga sage

Sage

rindkere ja

düspnoe, ninaverejooks^

respiratoorne distress, düspnoe

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Väga sage

Sage

 

kõhulahtisus, kõhukinnisus,

kõhulahtisus, kõhukinnisus,

 

kõhuvalu, iiveldus, oksendamine,

kõhuvalu, iiveldus, oksendamine

 

düspepsia

 

 

Sage

 

 

seedetrakti verejooks (sealhulgas

 

 

pärakuverejooks, hemorroidide

 

 

veritsemine, peptilise haavandi

 

 

veritsemine ja igemete veritsemine)^,

 

 

suukuivus, suupõletik, neelamishäire,

 

 

düsfaagia

 

 

Aeg-ajalt

 

 

koliit, tüfliit

 

Maksa ja sapiteede

Sage

Sage

häired

kõrvalekalded maksafunktsiooni

kolestaas, kõrvalekalded

 

analüüsides

maksafunktsiooni analüüsides

 

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

maksapuudulikkus^

maksapuudulikkus^

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Sage

kahjustused

lööbed, sügelus

Lööbed

 

Sage

 

 

nõgestõbi, hüperhidroos, nahakuivus,

 

 

naha hüperpigmentatsioon, ekseem,

 

 

erüteem

 

 

Aeg-ajalt

 

 

nahavärvuse muutused,

 

 

valgusülitundlikkuse reaktsioon

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

Sage

kahjustused

lihasspasmid, luuvalu, lihas-skeleti ja

lihasnõrkus, luuvalu

 

sidekoe valu ja ebamugavustunne,

 

 

artralgia

Aeg-ajalt

 

Sage

liigeste turse

 

 

 

lihasnõrkus, liigeste turse, müalgia

 

Organsüsteem /

Kõik

3.−4. astme kõrvaltoimed /

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

esinemissagedus

Neerude ja kuseteede

Väga sage

Aeg-ajalt

häired

neerupuudulikkus (sealhulgas äge)

neerutorukeste nekroos

 

Sage

 

 

hematuuria^, kusepeetus,

 

 

kusepidamatus

 

 

Aeg-ajalt

 

 

omandatud Fanconi sündroom

 

Reproduktiivse

Sage

 

süsteemi ja

erektsioonihäire

 

rinnanäärme häired

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Sage

manustamiskoha

väsimus, turse (sealhulgas perifeerne

väsimus, palavik, asteenia

reaktsioonid

turse), palavik, asteenia, gripitaoline

 

 

haigestumine (sealhulgas palavik,

 

 

köha, lihasvalu, lihas-skeleti valu,

 

 

peavalu ja külmavärinad)

 

 

Sage

 

 

valu rindkeres, letargia

 

Uuringud

Sage

 

 

C-reaktiivse valgu taseme tõus

 

Vigastus, mürgistus ja

Sage

 

protseduuri tüsistused

kukkumine, põrutus^

 

^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”

* Lamerakulist nahavähki esines kliinilistes uuringutes varem ravitud müeloomiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrühmadega

** Lamerakulist nahavähki esines kliinilises uuringus müeloomi esmasdiagnoosiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrühmadega

Kokkuvõtlik tabel monoravi kohta

Järgnev tabel on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud müelodüsplastiliste sündroomide ja mantelrakulise lümfoomi monoravi peamistest kliinilistest uuringutest.

Tabel 3. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga#

Organsüsteem /

Kõik

3.−4. astme kõrvaltoimed /

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

esinemissagedus

Infektsioonid ja

Väga sage

Väga sage

infestatsioonid

bakteriaalsed, viirus- ja

kopsupõletik

 

seeninfektsioonid (k.a oportunistlikud

 

 

infektsioonid)

Sage

 

 

bakteriaalsed, viirus- ja

 

 

seeninfektsioonid (k.a

 

 

oportunistlikud infektsioonid),

 

 

bronhiit

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

Väga sage

häired

trombotsütopeenia^, neutropeenia^,

trombotsütopeenia^◊, neuropeenia^◊,

 

leukopeeniad

leukopeeniad

 

 

Sage

 

 

febriilne neutropeenia^◊

Endokriinsüsteemi

Väga sage

 

häired

hüpotüreoos

 

Organsüsteem /

Kõik

3.−4. astme kõrvaltoimed /

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

esinemissagedus

Ainevahetus- ja

Väga sage

Sage

toitumishäired

söögiisu vähenemine

hüperglükeemia, söögiisu

 

Sage

vähenemine

 

 

 

hemokromatoos, kehakaalu langus

 

Psühhiaatrilised

 

Sage

häired

 

meeleolu muutus◊~

Närvisüsteemi häired

Väga sage

 

 

pööritustunne, peavalu

 

 

Sage

 

 

paresteesia

 

Südame häired

 

Sage

 

 

äge müokardiinfarkt^◊, kodade

 

 

virvendus, südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Sage

Sage

 

hüpertensioon, hematoom

venoosse trombemboolia juhud,

 

 

valdavalt süvaveenitromboos ja

 

 

kopsuarteri trombemboolia^◊

Respiratoorsed,

Väga sage

 

rindkere ja

ninaverejooks^

 

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

Väga sage

Sage

 

kõhulahtisus, kõhuvalu (k.a

kõhulahtisus, iiveldus, hambavalu

 

ülakõhus), iiveldus, oksendamine,

 

 

kõhukinnisus

 

 

Sage

 

 

suukuivus, düspepsia

 

Maksa ja sapiteede

Sage

Sage

häired

kõrvalekalded maksatalitluse

kõrvalekalded maksatalitluse

 

laboratoorsetes näitajates

laboratoorsetes näitajates

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Sage

kahjustused

lööbed, nahakuivus, sügelus

lööbed, sügelus

Lihas-skeleti ja

Väga sage

Sage

sidekoe kahjustused

lihasspasmid, lihas-skeleti valu (k.a

seljavalu

 

seljavalu ja jäsemevalu), artralgia,

 

 

müalgia

 

Neerude ja kuseteede

 

Sage

häired

 

neerupuudulikkus

Üldised häired ja

Väga sage

Sage

manustamiskoha

väsimus, perifeerne turse, gripitaoline

palavik

reaktsioonid

haigestumine (k.a palavik, köha,

 

 

farüngiit, müalgia, lihas-skeleti valu,

 

 

peavalu)

 

Vigastus, mürgistus ja

 

Sage

protseduuri tüsistused

 

kukkumine

^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”

Müelodüsplastiliste sündroomide kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena.

~Meeleolu muutusest teatati müelodüsplastiliste sündroomide III faasi uuringus sageda tõsise kõrvalnähuna; sellest ei teatatud 3. või 4. astme kõrvalnähuna.

Ravimi omaduste kokkuvõttesse lisamiseks kasutatud algoritm: kõik III faasi uuringu algoritmiga arvesse võetud kõrvaltoimed on lisatud EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse. Nende kõrvaltoimete esinemissagedust kontrolliti täiendavalt II faasi uuringu algoritmiga ja kui nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli II faasi uuringus suurem kui III faasi uuringus, lisati kõrvaltoime EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse

II faasi uuringus esinenud sagedusega.

#Müelodüsplastiliste sündroomide puhul kasutatud algoritm:

Müelodüsplastiliste sündroomide III faasi uuring (topeltpime ohutuspopulatsioon, lenalidomiidi 5/10 mg ja platseebo vahel algse annustamisskeemiga tekkinud erinevus vähemalt 2 uuringus osalejal)

o Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel

o Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel

o Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel

Müelodüsplastiliste sündroomide II faasi uuring

o Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest

o Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest o Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest

Tabel 4. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga

Organsüsteem /

Kõik

3.−4. astme kõrvaltoimed /

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

esinemissagedus

Infektsioonid ja

Väga sage

Sage

infestatsioonid

bakteriaalsed, viirus- ja

bakteriaalsed, viirus- ja

 

seeninfektsioonid (k.a oportunistlikud

seeninfektsioonid (k.a

 

infektsioonid), nasofarüngiit,

oportunistlikud infektsioonid),

 

kopsupõletik

kopsupõletik

 

Sage

 

 

sinusiit

 

Hea-, pahaloomulised

Sage

Sage

ja täpsustamata

kasvaja ägenemisreaktsioon

kasvaja ägenemisreaktsioon,

kasvajad (k.a tsüstid

 

lamerakuline nahavähkˆ,

ja polüübid

 

basaalrakuline kartsinoom

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

Väga sage

häired

trombotsütopeenia^, neutropeenia^,

trombotsütopeenia^◊,

 

leukopeeniad, aneemia

neutropeenia^◊, aneemia

 

Sage

Sage

 

febriilne neutropeenia

febriilne neutropeenia^◊,

 

 

leukopeeniad

Ainevahetus- ja

Väga sage

Sage

toitumishäired

söögiisu vähenemine, kehakaalu

dehüdratsioon, hüponatreemia,

 

langus, hüpokaleemia

hüpokaltseemia

 

Sage

 

 

dehüdratsioon

 

Psühhiaatrilised

Sage

 

häired

insomnia

 

Närvisüsteemi häired

Sage

Sage

 

düsgeusia, peavalu, perifeerne

perifeerne sensoorne neuropaatia,

 

neuropaatia

letargia

Kõrva ja labürindi

Sage

 

kahjustused

vertiigo

 

Südame häired

 

Sage

 

 

äge müokardiinfarkt (sealhulgas

 

 

äge)^◊, südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Sage

Sage

 

hüpotensioon

süvaveenitromboos, kopsuarteri

 

 

trombemboolia^◊, hüpotensioon

Respiratoorsed,

Väga sage

Sage

rindkere ja

düspnoe

düspnoe

mediastiinumi häired

 

 

Organsüsteem /

Kõik

3.−4. astme kõrvaltoimed /

eelistermin

kõrvaltoimed/esinemissagedus

esinemissagedus

Seedetrakti häired

Väga sage

Sage

 

kõhulahtisus, iiveldus,

kõhulahtisus, kõhuvalu,

 

oksendamine^, kõhukinnisus

kõhukinnisus

 

Sage

 

 

kõhuvalu

 

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Sage

kahjustused

lööbed (sh allergiline dermatiit),

lööbed

 

sügelus

 

 

Sage

 

 

öine higistamine, nahakuivus

 

Lihas-skeleti ja

Väga sage

Sage

sidekoe kahjustused

lihasspasmid, seljavalu

seljavalu, lihasnõrkus, artralgia,

 

Sage

jäsemevalu

 

 

 

artralgia, jäsemevalu, lihasnõrkus

 

Neerude ja kuseteede

 

Sage

häired

 

neerupuudulikkus

Üldised häired ja

Väga sage

Sage

manustamiskoha

väsimus, asteenia, perifeerne turse,

palavik, asteenia, väsimus

reaktsioonid

gripitaoline haigestumine (k.a

 

 

palavik, köha)

 

 

Sage

 

 

külmavärinad

 

^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”

Mantelrakulise lümfoomi kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. Mantelrakulise lümfoomi puhul kasutatud algoritm:

Mantelrakulise lümfoomi kontrolliga II faasi uuring

oKõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuringus osalejatest lenalidomiidirühmas ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel.

oKõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidirühmas ja osakaalude vähemalt

1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel.

oKõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidirühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel.

Mantelrakulise lümfoomi II faasi ühe rühmaga uuring

oKõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuritavatest.

o Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval. o Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval.

Kokkuvõtlik tabel turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta

Lisaks eelnevalt loetletud kõrvaltoimetele olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes on järgnev tabel koostatud turuletulekujärgselt kogutud andmete põhjal.

Tabel 5. Kõrvaltoimed, millest on teatatud pärast turuletulekut lenalidomiidiga ravitud patsientidel

Organsüsteem /

Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus

3.−4. astme kõrvaltoimed /

eelistermin

 

esinemissagedus

Infektsioonid ja

Teadmata

Teadmata

infestatsioonid

Viirusinfektsioonid, k.a herpes zoster’i ja B-

Viirusinfektsioonid,

 

hepatiidi viiruse reaktiveerumine

sealhulgas herpes zoster’i ja

 

 

B-hepatiidi viiruse

 

 

reaktiveerumine

Hea-, pahaloomulised

 

Harv

ja täpsustamata

 

kasvaja lahustussündroom

kasvajad (k.a tsüstid

 

 

ja polüübid)

 

 

Organsüsteem /

Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus

3.−4. astme kõrvaltoimed /

eelistermin

 

esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi

Teadmata

 

häired

Omandatud hemofiilia

 

Endokriinsüsteemi

Sage

 

häired

hüpertüreoos

 

Respiratoorsed,

 

Teadmata

rindkere ja

 

interstitsiaalne pneumoniit

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

 

Teadmata

 

 

pankreatiit, seedetrakti

 

 

perforatsioon (sealhulgas

 

 

divertikulaarne, soole ja

 

 

jämesooole perforatsioon)^

Maksa ja sapiteede

Teadmata

Teadmata

häired

äge maksapuudulikkus^, toksiline hepatiit^,

äge maksapuudulikkus^,

 

tsütolüütiline hepatiit^, kolestaatiline

toksiline hepatiit^

 

hepatiit^, tsütolüütilise/kolestaatilise

 

 

hepatiidi segavorm^

 

Naha ja nahaaluskoe

 

Aeg-ajalt

kahjustused

 

Angioödeem

 

 

Harv

 

 

Stevensi-Johnsoni

 

 

sündroom^, epidermise

 

 

toksiline nekrolüüs^

 

 

Teadmata

 

 

leukotsütoklastiline

 

 

vaskuliit

^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete

kirjeldused”

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Teratogeensus

Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskekujulisi ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid, nagu kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimestele eeldatavasti teratogeenne.

Neutropeenia ja trombotsütopeenia

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsientidel, kes saavad pärast autoloogsete tüvirakkude

siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga

Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostatakse 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseebosäilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104vastavalt 32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% pärast säilitussravi algust] ja uuringus IFM 2005- 02 16,4% vs. 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoimejuhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga, teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. astme febriilsest neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi- ja platseeborühmades (vastavalt uuringus CALGB 100104 0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 0,3% vs. 0%).

Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostati 3. või 4. astme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 13,0% vs. 2,9%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja kes said

kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga väikeses annuses

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja väikses annuses deksametasooniga on seotud 4. astme neutropeenia madalama tekkesagedusega (8,5% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes MPT-rühmaga (15%)). 4. astme febriilset neutropeeniat täheldati harva (0,6% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes 0,7%-ga MPT-rühmas).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja väikses annuses deksametasooniga on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia madalama tekkesagedusega (8,1% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes MPT-rühmaga (11%)).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja keda raviti

lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 4. astme neutropeenia kõrgema tekkesagedusega (34,1% MPR+R/MPR+p rühmades ja MPp+p rühmas (7,8%)). Täheldati 4. astme febriilse neutropeenia kõrgemat tekkesagedust (1,7% MPR+R/MPR+p rühmades ja 0,0% MPp+p rühmas).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia kõrgema tekkesagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühmades), võrreldes ja MPp+p-rühmaga(13,7%)).

Hulgimüeloom: patsiendid, keda on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud

Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 4. astme neutropeenia kõrgema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,6% platseebo ja deksametasooniga ravitud patsientidest). Palavikuga kulgevaid 4. astme febriilse neutropeenia episoode esines harva (0,6% lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,0% platseebo ja deksametasooniga ravitud patsientidest).

Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lenaolidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidest).

Müelodüsplastiliste sündroomidega patsiendid

Müelodüsplastiliste sündroomidega patsientide ravimisel lenalidomiidiga suureneb 3. või 4. astme neutropeenia esinemissagedus (74,6% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 14,9% platseebot saanud patsientidest III faasi uuringus). 3. või 4. astme febriilse neutropeenia episoode täheldati 2,2% lenalidomiidiga ravitud patsientidest võrreldes 0,0% platseebot saanud patsientidest. Lenalidomiidiga kaasneb 3. või 4. astme trombotsütopeenia esinemissageduse suurenemine (37% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 1,5% platseebot saanud patsientidest III faasi uuringus).

Mantelrakulise lümfoomiga patsiendid

Mantelrakulise lümfoomiga patsientide ravimisel lenalidomiidiga suureneb 3. või 4. astme neutropeenia esinemissagedus (43,7% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 33,7% kontrollrühma patsientidest II faasi uuringus). 3. või 4. astme febriilse neutropeenia episoode täheldati 6,0% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 2,4% kontrollrühma patsientidel.

Venoosne trombemboolia

Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega ja mantelrakulise lümfoomiga patsientidel on soetud süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia riski suurenemisega (vt lõik 4.5). Tromboosiriski võib nendel patsientidel

suurendada ka erütropoeesi stimuleerivate ravimite samaaegne manustamine või varasem süvaveenitromboos anamneesis.

Müokardiinfarkt

Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti teadaolevate kaasuvate ohutegurite korral.

Veritsemishäired

Veritsemishäired on loetletud mitme organsüsteemi klassi all: vere ja lümfisüsteemi häired, närvisüsteemi häired (koljusisene verejooks), respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired (ninaverejooks), seedetrakti häired (igemete veritsemine, hemorroidide veritsemine, pärakuverejooks), neerude ja kuseteede häired (hematuuria), vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused (nahakontusioon) ning vaskulaarsed häired (ekhümoos).

Allergilised reaktsioonid

On teatatud allergilise reaktsiooni/ülitundlikkuse juhtudest. Kirjanduses on mainitud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelise ristreaktsiooni võimalust.

Rasked nahareaktsioonid

On teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist ja epidermise toksilisest nekrolüüsist. Patsiente, kellel talidomiidon varasemalt põhjustanud raske lööbe, ei tohi lenalidomiidiga ravida.

Teine primaarne pahaloomuline kasvaja

Eelnevalt ravitud müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes lenalidomiidi/deksametasooniga, võrreldes kontrollrühmadega; põhiliselt basaal- või lamerakulised nahavähid.

Äge müeloidne leukeemia

Hulgimüeloom

Ägeda müeloidse leukeemia juhtumeid on kliinilistes uuringutes täheldatud esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaaniga, või vahetult pärast ravi suures annuses melfalaaniga ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (vt lõik 4.4). Sageduse tõusu ei täheldatud kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga väikeses annuses, võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga.

Müelodüsplastilised sündroomid

Vereülekannetest sõltuvatel 5q deletsiooniga patsientidel seostatakse ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise riski ravieelsete näitajatega, k.a komplekssete tsütogeneetiliste muutuste ja TP53-mutatsiooniga (vt lõik 4.4). Ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise hinnanguline 2-aastane kumulatiivne risk isoleeritud 5q deletsiooniga patsientidel oli 13,8%, võrreldes 17,3% patsientidel, kellel oli 5q deletsioon ja üks täiendav tsütogeneetiline häire, ja 38,6% kompleksse karüotüübiga patsientidel.

Müelodüsplastilise sündroomiga patsientidega lenalidomiidi kliinilise uuringu järelanalüüsil oli hinnanguline 2-aastane progressioonimäär ägedaks müeloidseks leukeemiaks IHC-p53-positiivsetel patsientidel 27,5% ja IHC-negatiivsetel patsientidel 3,6% (p = 0,0038). IHC-p53-positiivsetest patsientidest oli ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise risk väiksem patsientidel, kes saavutasid ravivastusena vereülekannetest sõltumatuse (11,1%), võrreldes ravivastuseta patsientidega (34,8%).

Maksahäired

Turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (teadmata sagedusega): äge maksapuudulikkus ja kolestaas (mõlemad võivad lõppeda surmaga), toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit ning tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi segavorm.

Rabdomüolüüs

Harva on täheldatud rabdomüolüüsi juhte, mõned neist juhul, kui lenalidomiidi manustati koos statiiniga.

Kilpnäärmehäired

Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest (vt lõik 4.4 „Kilpnäärmehäired“).

Kasvaja ägenemisreaktsioon ja kasvaja lahustussündroom

Uuringus MCL-002 tekkis kasvaja ägenemisreaktsioon ligikaudu 10% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 0% kontrollrühmas. Enamik juhtudest tekkis 1. tsüklis, kõik olid hinnanguliselt seotud raviga ja enamiku raskusaste oli teatistes 1. või 2. Kasvaja ägenemisreaktsiooni risk võib olla patsientidel, kellel mantelrakulise lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (MIPI) väärtus on haiguse diagnoosimisel kõrge või suuremõõtmelise kasvaja korral (vähemalt üks kahjustus pikima diameetriga ≥ 7 cm). Uuringus MCL-002 teatati kasvaja lahustussündroomis ühel patsiendil kummaski kahest ravirühmast. Toetavas uuringus MCL-001 tekkis kasvaja ägenemisreaktsioon ligikaudu 10% uuritavatest, kõikide raskusaste teatistes oli 1. või 2. ja kõik olid hinnanguliselt seotud raviga. Enamik kõrvaltoimetest tekkis 1. tsüklis. Uuringus MCL-001 ei teatatud kasvaja lahustussündroomist (vt

lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Ravi ajal lenalidomiidiga on teatatud seedetrakti perforatsioonidest. Seedetrakti perforatsioonid võivad põhjustada septilisi tüsistusi ja võivad lõppeda surmaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Lenalidomiidi üleannustamise kohta patsientidele spetsiifiline kogemus puudub, kuigi varieeruvate annustega uuringutes on mõnedele patsientidele manustatud kuni 150 mg ja ühekordse annusega uuringutes on mõnele patsiendile manustatud kuni 400 mg. Annust limiteeriv toksilisus oli nendes uuringutes peamiselt hematoloogiline. Üleannustamise korral on näidustatud toetav ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised immunosupressandid. ATC-kood: L04AX04.

Toimemehhanism

Lenalidomiidi toimemehhanism hõlmab antineoplastilist, antiangiogeenset, erütropoeesi stimuleerivat ja immunomoduleerivat toimet. Täpsemalt pärsib lenalidomiid teatud hematopoeetiliste kasvajarakkude proliferatsiooni (k.a MM plasmavähirakud, samuti 5. kromosoomi deletsiooniga rakud) suurendab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) vahendatud immuunsust ja NKT-rakkude arvu, pärsib angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni, ning seeläbi takistab mikroveresoonte formeerumist, võimendab lootehemoglobiini tootmist CD34+ hematopoeesi tüvirakkudes ning pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF-α ja IL-6) tootmist monotsüütides.

5q deletsioonist tingitud müelodüsplastiliste sündroomide puhul pärssis lenalidomiid selektiivselt ebanormaalset klooni, suurendades 5q deletsiooniga rakkude apoptoosi.

Lenalidomiid seondub otseselt tserebloniga, mis on osa cullin-RING E3 ubikvitiini ligaasi ensüümikompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega seonduv valk 1(DDB1), cullin 4 valk (CUL4) ja cullin -valkude regulaator 1 (Roc1). Lenalidomiidi juuresolekul seob tsereblon substraatvalke Aiolos ja Ikaros, mis on lümfoidsed transkriptsioonifaktorid, põhjustades

nende ubikvitiniseerimise ja järgneva lagundamise, mille tulemuseks on tsütotoksiline ja immunomoduleeriv toime.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust on hinnatud viies III faasi uuringus esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kahes III faasi uuringus ägenenud refraktoorse hulgimüeloomiga patsientidel, ühes III faasi uuringus ja ühes II faasi uuringus müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel ja ühes II faasi uuringus mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, mida kirjeldatakse järgnevalt.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom

Lenalidomiidiga säilitusravi patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes III faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 2 paralleelse rühmaga uuringus: CALGB 100104 ja IFM 2005-02

CALGB 100104

Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses 18 kuni 70 aastat, kellel oli aktiivne hulgimüeloom, mis vajas ravi ja ei olnud progresseerunud pärast esmast ravi.

Patsiendid juhuslikustati 90…100 päeva jooksul pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist suhtega 1 : 1 säilitusravile kas lenalidomiidi või platseeboga. Säilitusannus oli 10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1.–28. päeval (mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava

toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas) ning ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progression free survival, PFS) alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 460 patsienti: 231 patsienti lenalidomiidi ja 229 patsienti platseeborühma. Demograafilised ja haigustega seotud näitajad olid mõlemas rühmas tasakaalus.

Uuringu pimemeetod avati andmete järelevalvekomitee soovitusel pärast progresseerumisvaba elulemuse plaanilise vaheanalüüsi lävendväärtuse ületamist. Pärast avamist lubati platseeborühma patsientidel enne haiguse progresseerumist minna üle ravile lenalidomiidiga.

Progresseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilist vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 17. detsember 2009 (jälgimisperiood 15,5 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 62% võrra lenalidomiidirühmas (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediaanne üldine PFS oli 33,9 kuud (95% CI NE, NE) lenalidomiidirühmas vs. 19,0 kuud (95% CI 16,2; 25,6) platseeborühmas.

PFS kasu täheldati nii täieliku ravivastusega patsientide alarühmas kui ka ilma täieliku ravivastuseta patsientide alarühmas.

Uuringu tulemused, andmete kogumise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016, on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest

 

Lenalidomiid

Platseebo

 

(N = 231)

(N = 229)

PFS uurijate hinnangu põhjal

 

 

PFS mediaannea kestus kuudes (95% CI)b

56,9 (41,9; 71,7)

29,4 (20,7; 35,5)

HR [95% CI]c; p-väärtusd

0,61 (0,48; 0,78); <0,001

PFS2

 

 

PFS-i mediaannea kestus kuudes (95% CI)b

80,2 (63,3; 101,8)

52,8 (41,3; 64,0)

HR [95% CI]c ; p-väärtusd

0,61 (0,48; 0,78); <0,001

Üldine elulemus

 

 

OS mediaannea kestus kuudes (95% CI)b

111,0 (101,8; NE)

84,2 (71,0; 102,7)

 

Lenalidomiid

Platseebo

 

(N = 231)

(N = 229)

8-aastane elulemusmäär, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [95% CI]c ; p-väärtusd

0,61 (0,46; 0,81); < 0,001

Järelkontroll

 

 

Mediaanf (min, max) kuudes: kõik elusolevad patsiendid

81,9 (0,0; 119,8)

81,0 (4,1; 119,5)

CI = usaldusintervall; HR = riskisuhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumiseta elulemus;

aMediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil.

bMediaani 95% usaldusintervall.

cCoxi võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske.

dP-väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil.

eUurimuslik tulemusnäitaja (PFS2). Lenalidomiidi, mida said platseebo rühmas uuritavad, kes uuringu lahtipitseerimisel läksid üle enne haiguse progresseerumist, ei võetud arvesse teise astme ravina.

fKõikide elusolevate uuringus osalejate mediaanne järelkontroll pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist.

Andmete lõppkuupäev: 17. dets 2009 ja 1. veebr 2016

IFM 2005-02

Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses < 65 aastat diagnoosimise ajal, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine ja kellel oli saavutatud hematoloogilise taastumise ajal vähemalt stabiilne ravivastus. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 : 1 säilitusravile lenalidomiidi või platseeboga (10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1.–28. päeval, mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas), millele järgnes 2 tsüklit lenalidomiidi konsolideerimist (25 mg ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1.–21. päeval). Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 614 patsienti: 307 patsienti lenalidomiidi ja 307 patsienti platseeborühma.

Uuringu pimemeetod avati seirekomisjoni soovitusel pärast plaanilist vaheanalüüsi PFS lävendväärtuse ületamist. Pärast avamist ei läinud platseebot saanud patsiendid üle ravile lenalidomiidiga enne haiguse progresseerumist. Lenalidomiidi rühm katkestati ennetava ohutusmeetmena pärast teiseste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tasakaalustamatuse avastamist (vt lõik 4.4).

Progresseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilist vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 7. juuli 2010 (jälgimisperiood 31,4 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 48% lenalidomiidi kasuks (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli 40,1 kuud (95% CI 35,7; 42,4) lenalidomiidirühmas ja 22,8 kuud (95% CI 20,7; 27,4) platseeborühmas.

PFS oli kasu oli täieliku ravivastusega patsientidealarühmas väiksem kui täieliku ravivastuseta patsientide alarühmas.

Uuendatud PFS, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016 (jälgimisperiood 96,7 kuud) näitab PFS eelise jätkumist: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli lenalidomiidirühmas 44,4 kuud (39,6% CI 52,0; NE) ja platseeborühmas 23,8 kuud (95% CI 21,2; 27,3). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud PFS2 puhul oli HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026). Üldine mediaanne PFS2 oli lenalidomiidirühmas 69,9 kuud (95% CI 58,1, 80,0) ja platseeborühmas 58,4 kuud (95% CI 51,1; 65,0). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud OS puhul oli HR oli 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355). Mediaanne elulemuskestus oli lenalidomiidirühmas 105,9 kuud (95% CI 88,8; NE) ja platseeborühmas 88,1 kuud (95% CI 80,7; 108,4).

Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga patsientidel, kellele tüviraku siirdamine ei ole

näidustatud

Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati III faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, avatud

3 rühmaga uuringus (MM-020) vähemalt 65-aastastel või vanematel patsientidel või noorematel kui 65-aastastel patsientidele, kellele ei tehtud tüviraku siirdamist, sest nad keeldusid sellest või see ei

olnud teostatav hinna tõttu või muudel põhjustel. Uuringus (MM-020) võrreldi 2 erineva kestusega kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga (kuni haiguse progresseerumiseni (Rd-rühm) või kuni kaheksateist 28-päevast tsüklit (72 nädalat, Rd18-rühm) ja kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (MPT), mida manustati maksimaalselt kaksteist 42-päevast tsüklit

(72 nädalat). Patsiendid jagati juhuvalikuna (1:1:1) ühte kolmest ravirühmast. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanuse (≤ 75 ja > 75 aastat), staadiumi (ISS I ja II staadium vs III staadium) ja riikide järgi.

Rd- ja Rd18-rühma patsientidele manustati lenalidomiidi vastavalt uuringuplaanile 25 mg üks kord ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1.–21. päeval. Deksametasooni manustati annuses 40 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Rd- ja Rd18-rühmas kohandati algannust ja raviskeemi vastavalt vanusele ja neerutalitlusele (vt lõik 4.2). Patsientidele vanuses > 75 aastat manustati deksametasooni annuses 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Kõikidele patsientidele manustati uuringu vältel profülaktiliselt antikoagulante (madala molekulmassiga hepariin, varfariin, hepariin, atsetüülsalitsüülhape väikses annuses).

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progression free survival, PFS). Uuringusse kaasati kokku 1623 patsienti, kellest 535 patsienti jagati juhuvalikuna Rd-rühma, 541 patsienti Rd18-rühma ja 547 patsienti MPT-rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus. Uuritavatel oli üldjuhul haigus kaugelearenenud staadiumis: kogu uuringu populatsioonist 41% oli haiguse

III staadium ISS määratluse põhjal, 9% oli raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens [CLcr] < 30 ml/min). Vanuse mediaan 3 rühmas oli 73 aastat.

PFS, PFS2 ja üldise elulemuse uuendatud analüüsi tulemused andmete kogumise lõppkuupäevaga 3. märts 2014, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli kestus oli 45,5 kuud, on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest

 

Rd

 

Rd18

MPT

 

(N = 535)

 

(N = 541)

(N = 547)

PFS uurija hinnangu põhjal (kuud)

 

 

 

 

PFS mediaannea kestus, kuudes

26,0 (20,7; 29,7)

 

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

(95% CI)b

 

 

 

 

Riskisuhe (HR),

 

 

 

 

(95% CI)c; p-väärtusd

 

 

 

 

Rd vs MPT

0,69 (0,59; 0,80); < 0,001

Rd vs Rd18

0,71 (0,61; 0,83); < 0,001

Rd18 vs MPT

 

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e (kuud)

 

 

 

 

PFS2 mediaannea kestus, kuudes

42,9 (38,1; 47,4)

 

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

(95% CI)b

 

 

 

 

HR

 

 

 

 

(95% CI)c; p-väärtusd

 

 

 

 

Rd vs MPT

0,74 (0,63; 0,86); < 0,001

Rd vs Rd18

 

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 vs MPT

 

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Üldine elulemus, (kuud)

 

 

 

 

OS mediaannea kestus kuudes

58,9 (56,0; NE)

 

56,7 (50,1; NE)

48,5 (44,2; 52,0)

(95% CI)b

 

 

 

 

HR

 

 

 

 

(95% CI)c; p-väärtusd

 

 

 

 

Rd vs MPT

 

 

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd vs Rd18

 

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 vs MPT

 

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Järelkontroll (kuud)

 

 

 

 

Mediaanf (min, max), kõik patsiendid

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Müeloomi ravivastusg, n (%)

 

 

 

 

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

(9,3)

VGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

(18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

(34,2)

Üldine ravivastus: täielik, väga hea

402 (75,1)

397 (73,4)

(62,3)

osaline või osaline ravivastus

 

 

 

 

Ravivastuse kestus (kuud)h

 

 

 

 

Mediaana (95% usaldusintervall)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2, 24,9)

AMT = müeloomiravi; CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; d = väikeses annuses deksametasoon; HR = riskisuhe; IMWG = rahvusvaheline müeloomi töörühm; IRAC = ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee; M = melfalaan; max = maksimaalne;

min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; P = prednisoon; PFS = progresseerumiseta elulemus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; Rd = Rd manustamine kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni; Rd18 = Rd manustamine

≥ 18 tsüklit; SE = standardviga; T = talidomiid; VGPR = väga hea osaline ravivastus; vs = versus.

aMediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil.

bMediaani 95% usaldusintervall.

cCox võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske.

dp-väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil.

eUurimuslik tulemusnäitaja (PFS2)

fMediaanid on ühemõõtmelised statistilised andmed, tsenseerimisega kohandamata.

gUuringu ravifaasi kindlaksmääratud ravivastuse parim hinnang (vt iga ravivastuse kategooria määratlused. Andmete kogumise lõppkuupäev: 24.mai 2013)

hAndmete kogumise lõppkuupäev: 24. mai 2013.

Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, millele järgnes säilitusravi

patsientidele, kellele siirdamine ei olnud näidustatud

Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati III faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 3 rühmaga uuringus (MM-015) vähemalt 65-aastastel patsientidel, kelle seerumi kreatiniinitase oli < 2,5 mg/dl. Uuringus võrreldi kombinatsioonravi lenalidomiidi,melfalaani ja prednisooniga (MPR) koos järgenava säilitusraviga lenalidomiidiga või ilma kuni haiguse progresserumiseni ning kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga maksimaalselt 9 tsüklit. Patsiendid jagati juhuvalikuna 3 ravirühma suhtega 1:1:1. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanuse (75 vs > 75 aastat) ja staadiumi (I ja II vs III staadium ISS-määratluse alusel) järgi.

Selles uuringus hinnati MPR-kombinatsioonravi (melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval; prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval; ja lenalidomiid 10 mg ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) kasutamist induktsioonraviks kuni 9 tsükli jooksul. Patsiendid, kes läbisid 9 tsüklit või ei suutnud 9 tsüklit läbida talumatuse tõttu, jätkasid säilitusraviga, alustades lenalidomiidiga 10 mg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 459 patsienti, kellest 152 patsienti jagati juhuvalikuna MPR+R rühma, 153 patsienti MPR+p rühma ja 154 patsienti MPp+p rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus; ligikaudu 50% igasse rühma kaasatud patsientidest olid järgmised näitajad: haiguse III staadium ISS määratluse alusel ja kreatiniini kliirens < 60 ml/min. Vanuse mediaan rühmades MPR+R ja MPR+p3 oli 71 aastat ja rühmas MPp+p

72 aastat.

PFS, PFS2, üldise elulemuse analüüsi andmed kuni aprillini 2013 saadud andmete põhjal, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli aeg oli 62,4 kuud, on esitatud tabelis 8.

Tabel 8. Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest

 

MPR+R

 

MPR+p

 

MPp+p

 

N = 152

 

N = 153

 

N = 154

 

 

 

 

 

 

PFS uurijate hinnangu põhjal

 

 

 

 

 

(kuud)

 

 

 

 

 

PFS mediaanneª kestus kuudes

27,4 (21,3; 35,0)

 

14,3 (13,2; 15,7)

 

13,1 (12,0; 14,8)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI); p-väärtus

 

 

 

 

 

MPR + R vs MPp+p

0,37 (0,27; 0,50); < 0,001

MPR+R vs MPR+p

0,47 (0,35; 0,65); < 0,001

MPR+p vs MPp+p

 

0,78 (0,60;1,01); 0,059

 

 

PFS2 – (kuud)¤

 

 

 

 

 

PFS2 mediaanneª kestus kuudes

39,7 (29,2; 48,4)

 

27,8 (23,1; 33,1)

 

28,8 (24,3; 33,8)

(95% CI)

 

 

 

 

 

MPR + R vs MPp+p

 

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

 

MPR+R vs MPR+p

 

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

 

MPR+p vs MPp+p

 

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

 

Üldine elulemus (kuud)

 

 

 

 

 

OS mediaanne kestus kuudesª (95%

55,9 (49,1; 67,5)

 

51,9 (43,1; 60,6)

 

53,9 (47,3; 64,2)

CI)

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI); p-väärtus

 

 

 

 

 

MPR + R vs MPp+p

 

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

 

MPR+R vs MPR+p

 

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

 

 

MPR+p vs MPp+p

 

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

 

 

Järelkontroll (kuud)

 

 

 

 

 

Mediaan (min, max): kõik

48,4 (0,8; 73,8)

 

46,3 (0,5; 71,9)

 

50,4 (0,5; 73,3)

patsiendid

 

 

 

 

 

Müeloomi ravivastus uurija

 

 

 

 

 

hinnangu põhjal n (%)

 

 

 

 

 

CR

30 (19,7)

 

17 (11,1)

 

9 (5,8)

PR

90 (59,2)

 

99 (64,7)

 

75 (48,7)

SD

24 (15,8)

 

31 (20,3)

 

63 (40,9)

Ravivastus mittemääratav (NE)

8 (5,3)

 

4 (2,6)

 

7 (4,5)

Ravivastuse (täielik+osaline) kestus

 

 

 

 

 

uurija hinnangu põhjal (kuud)

 

 

 

 

 

Mediaana (95% CI)

26,5 (19,4; 35,8)

 

12,4 (11,2; 13,9)

 

12,0 (9,4; 14,5)

CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR = riskisuhe; M = melfalaan; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; p = platseebo; P = prednisoon; PD = progresseeruv haigus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; SD = stabiilne haigus; .

ªMediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil.

¤PFS2 (uurimuslik tulemusnäitaja) määratleti kõikide randomiseeritud patsientide (ravikavatsuslik populatsioon) puhul ajana randomiseerimisest kuni 3. valiku müeloomiravi (AMT) alustamiseni või surmani

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi näidustust toetavad uuringud

Avatud, randomiseeritud, mitmekeskuseline III faasi uuring (ECOG E4A03) hõlmas 445 patsienti, kellel oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloom; 222 patsienti jagati juhuvalikuna lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni rühma ning 223 patsienti lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühma. Lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1 kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese nelja tsükli jooksul. Lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja väikeses annuses deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni rühmas katkestati 20 patsiendil (9,1%) ravi vähemalt ühel korral, võrreldes 65 patsiendiga (29,3%) lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühmas.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide populatsiooni järelanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 72,3 nädalat täheldati lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni rühmas väiksemat suremust, 6,8% (15/220) kui lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühmas, 19,3% (43/223).

Pikema jälgimisperioodi korral kaldub üldise elulemuse erinevus lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni kasuks vähenema.

Hulgimüeloom, mida on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud

Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes III faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolli ning paralleelgruppidega uuringus (MM-009 ja MM-010), kus varasemat ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidele manustati kas lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi või ainult deksametasooni. 353 patsienti, keda raviti uuringutes MM-009 ja MM-010 lenalidomiidi ja deksametasooniga, olid 45,6% 65-aastased või vanemad. Uuringutes MM-009 ja MM-010 hinnatud 704 patsiendist olid 44,6% 65-aastased või vanemad.

Mõlemas uuringus võtsid lenalidomiidi/deksametasoonigrupi (len/dex) patsiendid iga 28-päevase ravitsükli vältel 25 mg lenalidomiidi üks kord ööpäevas 1. kuni 21. päeval ja sarnase platseebokapsli üks kord ööpäevas 22. kuni 28. päeval. Platseebo/deksametasoonigrupis (platseebo/dex) võtsid patsiendid igal 28-päevase ravitsükli päeval (1. kuni 28. päev) ühe platseebokapsli. Mõlema ravigrupi patsiendid võtsid 40 mg deksametasooni suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul. Pärast 4 ravitsüklit vähendati suukaudse deksametasooni annustamist, manustades 40 mg üks kord ööpäevas ainult iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4. päeval. Mõlemas uuringus pidi ravi kestma kuni haiguse progresseerumiseni. Mõlemas uuringus oli annuste korrigeerimine lubatud vastavalt kliinilisele ja laboratoorsele leiule.

Kummagi uuringu esmaseks efektiivsusenäitajaks oli haiguse progresseerumiseni (TTP) kulunud aeg. MM-009 uuringus hinnati kokku 353 patsienti, neist 177 lenalidomiidi/deksametasooni grupis ja 176 platseebo/deksametasooni grupis. MM-010 uuringus hinnati kokku 351 patsienti, neist 176 lenalidomiidi/deksametasooni grupis ja 175 platseebo/deksametasooni grupis.

Mõlemas uuringus olid lenalidomiidi/deksametasooni- ja platseebo/deksametasooni grupi demograafilised ja haigustega seotud näitajad sarnased. Mõlema patsiendirühma vanuse mediaan oli 63 aastat, uuritavate sooline jaotus oli sarnane. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime, samuti eelnevate ravikuuride arv ja tüüp oli mõlemal grupil sarnane.

Mõlema uuringu eelplaneeritud vaheanalüüsid näitasid, et lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi oli peamise efektiivsusnäitaja, TTP (jälgimisperioodi kestuse mediaan 98,0 nädalat) suhtes statistiliselt oluliselt parem (p<0,00001) kui deksametasoon eraldi. Samuti olid mõlemas uuringus täieliku ravivastuse ja üldise ravivastuse määrad lenalidomiidi/deksametasooni grupis oluliselt kõrgemad kui deksametasooni/platseebo grupis. Nende analüüside tulemused viisid hiljem mõlema uuringu lahtipitseerimisele, et võimaldada platseebo/deksametasooni grupi patsientidele ravi lenalidomiidi ja deksametasooniga.

Tehti pikendatud jälgimisperioodi efektiivsuse analüüs, milles jälgimisperioodi mediaan oli 130,7 nädalat. Tabelis 9 on kokku võetud uuringute MM-009 ja MM-010 jälgimisperioodi efektiivsuse analüüside koondtulemused.

Selles pikaajalises uuringujärgses koondanalüüsis oli lenalidomiidi/deksametasoonigrupi (n = 353) TTP mediaan 60,1 nädalat (95% CI: 44,3; 73,1) ja platseebo/deksametasoonigrupis (n = 351)

20,1 nädalat (95% CI: 17,7; 20,3). Progresseerumisvaba elulemusaja mediaan oli lenalidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidel 48,1 nädalat (95% CI: 36,4; 62,1) ja platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidel 20,0 nädalat (95% CI: 16,1; 20,1). Ravikestuse mediaan oli lenalidomiidi/deksametasooni grupis 44,0 nädalat (miinimum: 0,1, maksimum: 254,9) ja platseebo/deksametasooni grupis 23,1 nädalat (miinimum: 0,3, maksimum: 238,1). Täieliku ravivastuse (CR), osalise ravivastuse (PR) ja üldise ravivastuse (CR+PR) määrad on mõlemas

uuringus lenalidomiidi/deksametasooni grupis oluliselt kõrgemad kui deksametasooni/platseebo grupis. Uuringute pikaajalise jälgimisperioodi koondandmete järgi on üldise elulemuse mediaan lenalidomiidi/deksametasooni grupis 164,3 nädalat (95% CI: 145,1, 192,6) võrreldes 136,4 nädalaga (95% CI: 113,1, 161,7) platseebo/deksametasooni grupis. Vaatamata sellele, et 170 patsienti 351-st, kes varem kuulusid platseebo/deksametasooni gruppi, hakkasid pärast haiguse progresseerumist või uuringu lahtipitseerimist saama ravi lenalidomiidiga, näitas üldise elulemuse koondanalüüs, et lenalidomiidi/deksametasooni korral on elulemuse näitajad oluliselt paremad kui platseebo/deksametasooni korral (riski suhe = 0,833, 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabel 9. Efektiivsusanalüüsi tulemuste kokkuvõte pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks – uuringute MM-009 ja MM-010 koondandmed (vastavalt 23. juuliks 2008 ja 2. märtsiks 2008)

Tulemus

len/dex

platseebo/dex

 

 

(n=353)

(n=351)

 

Aeg sündmuseni

 

 

Riski suhe [95% UI],

 

 

 

p-väärtusa

Aja mediaan progresseerumi-

60,1 [44,3;

20,1 [17,7; 20,3]

0,350 [0,287; 0,426]

seni [95% CI], nädalates

73,1]

 

p < 0,001

Progresseerumisvaba

48,1

20,0

0,393 [0,326; 0,473]

elulemusaja mediaan [95% CI],

[36,4; 62,1]

[16,1; 20,1]

p < 0,001

nädalates

 

 

 

Üldise elulemusaja mediaan

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833 [0,687; 1,009]

[95% CI], nädalates

192,6]

161,7]

p = 0,045

1 aasta üldise elulemuse määr

82%

75%

 

Ravivastuse määr

 

 

Võimaluste suhe [95% UI],

 

 

 

p-väärtusb

Üldine ravivastus [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Täielik ravivastus [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a:Kahesuunaline logaritmiline astaktest ravirühmade elulemusaja kõverate võrdlemiseks

b:Kahesuunaline pidevkorrektsiooniga hii-ruut test

Müelodüsplastilised sündroomid

Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust hinnati 5q deletsioonist tingitud tsütogeneetilise häirega seotud madala või 1. keskastme riskiga müelodüsplastilistest sündroomidest põhjustatud, vereülekannetest sõltuva aneemiaga patsientidel teiste tsütogeneetiliste häirete olemasolul või ilma, kahes peamises uuringus: III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimemeetodil platseebokontrolliga,

3 ravirühmaga (lenalidomiidi kaks suukaudset annust (10 mg ja 5 mg) versus platseebo) uuringus (MDS-004) ja II faasi mitmekeskuselises ühe ravirühmaga (lenalidomiid 10 mg) avatud uuringus (MDS-003).

Allpool esitatud tulemused esindavad ravikavatsuslikku uuringupopulatsiooni uuringutes MDS-003 ja MDS-004; isoleeritud 5q deletsiooniga alapopulatsiooni tulemused on ka eraldi esitatud.

Uuringus MDS-004, milles 205 patsienti randomiseeriti võrdse suurusega rühmadesse, kellele manustati lenalidomiidi 10 mg või 5 mg või platseebot, seisnes esmane efektiivsuse analüüs vereülekandest sõltumatu ravivastuse määra võrdluses lenalidomiidi 5 mg ja 10 mg ja platseeborühmade vahel (topeltpime faas 16 kuni 52 nädalat ja avatud faas kokku 156 nädalat). Patsientidel, kellel 16 nädala pärast ei leitud minimaalsetki erütrotsütaarset ravivastust, katkestati ravi. Patsientidel, kellel oli kas või vähene erütrotsütaarne ravivastus, võis jätkata ravi kuni erütrotsütaarse retsidiivi tekkimiseni, haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Patsientidel, kellele manustati algul platseebot või 5 mg lenalidomiidi ja kellel ei saavutatud pärast 16-nädalast ravi minimaalsetki erütrotsütaarset ravivastust, lubati üle minna platseebolt 5 mg lenalidomiidile või jätkata ravi lenalidomiidiga suuremas annuses (5 mg-lt 10 mg-le).

Uuringus MDS-003, milles 148 patsiendile manustati lenalidomiidi annuses 10 mg, seisnes esmane efektiivsuse analüüs lenalidomiidi efektiivsuse hindamises hematopoeetilise paranemise saavutamisel madala või 1. keskastme riskiga müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel.

Tabel 10. Kokkuvõte efektiivsusealastest tulemustest – uuringud MDS-004 (topeltpime faas) ja MDS-003, ravikavatsuslik populatsioon

Tulemusnäitaja

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Platseebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Sõltumatus vereülekannetest

38 (55,1%)

24 (34,8%)

4 (6,0%)

86 (58,1%)

(≥ 182 päeva) #

 

 

 

 

Sõltumatus vereülekannetest

42 (60,9%)

33 (47,8%)

5 (7,5%)

97 (65,5%)

(≥ 56 päeva) #

 

 

 

 

Mediaanne aeg sõltumatuseni

4,6

4,1

0,3

4,1

vereülekannetest (nädalates)

 

 

 

 

Vereülekannetest sõltumatuse

NR

NR

NR

114,4

mediaanne kestus (nädalates)

 

 

 

 

Hgb mediaanne tõus, g/dl

6,4

5,3

2,6

5,6

† Uuritavad, keda raviti lenalidomiidiga annuses 10 mg 28-päevaste tsüklite 21 päeval †† Uuritavad, keda raviti lenalidomiidiga annuses 5 mg 28-päevaste tsüklite 28 päeval

* Enamikul platseebot kasutanud patsientidest katkestati topeltpime ravi efektiivsuse puudumise tõttu pärast 16-nädalast ravi enne jätkamist avatud faasis

# Seotud Hgb-taseme tõusuga ≥ 1g/dl

∞ Saavutamata (s.t mediaani ei saavutatud)

Uuringus MDS-004 saavutati 10 mg lenalidomiidiga oluliselt suuremal osal müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidest esmane tulemusnäitaja, sõltumatus vereülekannetest (> 182 päeva) võrreldes platseeboga (55,1% vs 6,0%). 47 patsiendist, kellel oli tsütogeneetilise häirena isoleeritud 5q deletsioon ja keda raviti10 mg lenalidomiidiga, saavutas 27 patsienti (57,4%) sõltumatuse erütrotsüütide transfusioonist.

Lenalidomiidi 10 mg ravirühmas oli mediaanne aeg sõltumatuseni vereülekannetest 4,6 nädalat. Vereülekannetest sõltumatuse mediaanset kestust üheski ravirühmas ei saavutatud, kuid lenalidomiidiga ravitud uuritavatel peaks see ületama 2 aastat. Hemoglobiini (Hgb) mediaanne tõus lähteväärtusest oli 10 mg ravirühmas 6,4 g/dl.

Uuringu täiendavad tulemusnäitajad olid tsütogeneetiline ravivastus (10 mg ravirühmas täheldati suuremaid ja väiksemaid tsütogeneetilisi ravivastuseid vastavalt 30,0% ja 24,0% uuringus osalejatest), tervisega seotud elukvaliteedi hindamine (HRQoL) ja haiguse progresseerumine ägedaks müeloidseks leukeemiaks. Tulemused tsütogeneetilise ravivastuse ja tervisega seotud elukvaliteedi hindamise osas olid kooskõlas esmase tulemusnäitajaga saadud tulemustega ja näitasid lenalidomiidi paremust võrreldes platseeboga.

Uuringus MDS-003 saavutas suur osa (58,1%) 10 mg lenalidomiidi ravitud müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidest sõltumatuse vereülekannetest (> 182 päeva). Mediaanne aeg sõltumatuseni vereülekannetest oli 4,1 nädalat. Vereülekannetest sõltumatuse mediaanne kestus oli 114,4 nädalat. Hemoglobiini (Hgb) mediaanne tõus oli 5,6 g/dl. Suuremaid ja väiksemaid tsütogeneetilisi ravivastuseid täheldati vastavalt 40,9% ja 30,7% uuritavatest.

Suur osa uuringutesse MDS-003 (72,9%) ja MDS-004 (52,7%) kaasatud patsientidest olid varem kasutanud erütropoeesi stimuleerivaid aineid.

Mantelrakuline lümfoom

II faasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud uuringus (uuring MCL-002) hinnati lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust võrreldes uurija valitud monoravimiga mantelrakulise lümfoomiga patsientidel kelle haigus ei allunud viimasele raviskeemile või oli ägenenud üks kuni kolm korda.

Uuringusse kaasati patsiendid vanuses vähemalt 18 aastat, kellel oli histoloogiliselt tõendatud mantelrakuline lümfoom ja mõõdetav haigus kompuutertomograafilises uuringus. Patsiendid pidid olema eelnevalt adekvaatselt ravitud vähemalt ühe kombineeritud keemiaraviskeemiga. Lisaks ei tohtinud patsiendid uuringusse kaasamise ajal olla sobilikud intensiivseks keemiaraviks ja/või siirdamiseks. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 lenalidomiidi või kontrollrühma. Uurija valikravi

valiti enne randomiseerimist ja seisnes monoravis kloorambutsiili, tsütarabiini, rituksimabi, fludarabiini või gemtsitabiiniga.

Lenalidomiidi manustati suu kaudu 25 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite esimesel 21 päeval (D1 kuni D21) kuni progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel oli lenalidomiidi algannus 10 mg ööpäevas ja raviskeem sama.

Lenalidomiidi ja kontrollrühma uuringueelsed demograafilised näitajad olid sarnased. Mõlema patsiendipopulatsiooni mediaanne vanus oli 68,5 aastat ning meeste ja naiste osakaal oli sarnane. ECOG sooritusvõime ja eelnevate ravikuuride arv rühmades olid võrreldavad.

Uuringu MCL-002 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progression free survival, PFS).

Ravikavatsusliku populatsiooni efektiivsustulemusi hindas sõltumatu hindamiskomisjon ja tulemused on esitatud allolevas tabelis.

Tabel 11. Kokkuvõte efektiivsusealastest tulemustest – uuring MCL-002, ravikavatsuslik populatsioon

 

Lenalidomiidi rühm

Kontrollrühm

 

N = 170

N = 84

PFS

 

 

 

PFS mediaana [95% CI]b (nädalates)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

Järjestikune HR [95% CI]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

Järjestikune logaritmiline astaktest, p-väärtuse

 

0,004

Ravivastusa, n (%)

 

 

 

Täielik ravivastus (CR)

(4,7)

0 (0,0)

Osaline ravivastus (PR)

(35,3)

9 (10,7)

Stabiilne haigus (SD)b

(29,4)

44 (52,4)

Progresseeruv haigus (PD)

(20,0)

26 (31,0)

Pole tehtud/puudub

(10,6)

5 (6,0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c

68 (40,0) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

p-väärtuse

 

< 0,001

CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c

8 ( 4,7) [ 2,05; 9,06]

0 ( 0,0) [ 95,70; 100,00]

p-väärtuse

 

0,043

Ravivastuse kestuse mediaana [95% CI]

69,6 [ 41,1; 86,7]

45,1 [ 36,3; 80,9]

(nädalates)

 

 

 

Üldine elumus

 

 

 

HR [95% CI]c

 

0,89 [ 0,62; 1,28]

Logaritmiline astaktest, p-väärtus

 

0,520

CI = usaldusvahemik; CRR = täieliku ravivastuse määr; CR= täielik ravivastus; CRu = täielik kinnitamata ravivastus; DMC =andmete järelevalvekomitee; ITT = ravikavatsus; HR = riskisuhe; KM = Kaplan-Meier; MIPI = mantelrakulise lümfoomi rahvusvaheline prognostiline indeks; NA = ei ole asjakohane; ORR = üldine ravivastuse määr; PD = progresseeruv haigus; PFS =progresseerumisvaba elulemus ; PR= osaline ravivastus; SCT = tüvirakkude siirdamine; SD: stabiilne haigus; SE = standardviga.

aMediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil.

bMäär arvutati 95% usaldusvahemikuna mediaansest elulemusajast.

cKeskmine ja mediaan on ühemõõtmelised statistilised andmed, tsenseerimisega kohandamata.

dStratifikatsioonimuutujad sisaldasid ajavahemikku diagnoosist kuni esimese annuseni (< 3 aastat ja ≥ 3 aastat), ajavahemikku eelmisest süsteemsest lümfoomi ravist esimese annuseni (< 6 kuud ja ≥ 6 kuud), varasemat SCT-d (jah või ei) ja algset MIPI-t (madal, keskmine või suur risk).

eJärjestikune test põhines logaritmilise astaktesti statistika kaalutud keskmisel, kasutades valimi suuruse suurenemise kihitamata logaritmilist astaktesti ja esmase analüüsi kihitamata logaritmilist astaktesti. Kaalud põhinevad DMC kolmanda koosoleku toimumise ajaks tuvastatud kõrvaltoimetel ja esmase analüüsi ajaks tuvastatud ja oodatud kõrvaltoimete erinevusel. Tabelis on toodud järgnev HR ja vastav 95% CI.

Uuringu MCL-002 ravikavatsuslikus populatsioonis oli surmajuhtude üldine sagedus 20 nädala jooksul selgelt suurem lenalidomiidirühmas 22/170 (13%) kui kontrollrühmas 6/84 (7%). Rohke kasvajakoega patsientidel olid vastavad näitajad 16/81 (20%) ja 2/28 (7%) (vt lõik 4.4).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama lenalidomiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomide ja mantelrakulise lümfoomi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Lenalidomiidil on asümmeetriline süsinikuaatom, mistõttu see võib esineda optiliselt aktiivsete S(-) ja R(+)-vormidena. Lenalidomiidi toodetakse ratseemilise seguna. Lenalidomiid on üldiselt lahustuvam orgaanilistes lahustites, kuid on suurima lahustuvusega 0,1N HCl lahuses.

Imendumine

Lenalidomiid imendub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele kiiresti, saavutades maksimaalse plasmakontsentratsiooni 0,5 kuni 2 manustamisjärgse tunni jooksul. Nii tervetel vabatahtlikel kui ka patsientidel suurenevad maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsiooni ajakõvera alune pindala (AUC) proportsionaalselt annusega. Korduv manustamine ei põhjusta märkimisväärset ravimi kuhjumist. Plasmas on lenalidomiidi S- ja R- enantiomeeride biosaadavus ligikaudu vastavalt 56% ja 44%.

Manustamine tervetele vabatahtlikele koos suure rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega toidukorraga vähendab ravimi imendumist, selle tulemusena väheneb kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala 20% ja maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas 50%. Peamistes müügiloa taotlemiseks tehtud uuringutes lenalidomiidi efektiivsuse ja ohutuse kindlakstegemiseks hulgimüeloomi ja müelodüsplastiliste sündroomide ravis manustati ravimit siiski toidukordadest sõltumatult. Seega võib lenalidomiidi manustada koos toiduga või ilma.

Populatsioonifarmakokineetika analüüsid näitavad, et lenalidomiidi imendumise määr suukaudsel manustamisel on hulgimüeloomiga, müelodüsplastilise sündroomiga ja mantelrakulise lümfoomiga patsientidel sarnane.

Jaotumine

In vitro on leitud, et (14C)-lenalidomiidi seondumine plasmavalkudega on nõrk: -keskmine seonduvus plasmavalkudega on hulgimüeloomiga patsientidel 23% ja tervetel vabatahtlikel 29%.

Lenalidomiidi leidub inimese spermas (< 0,01%/ annusest) 25 mg ööpäevas manustamise järgselt ning tervete uuringus osalejate spermas see ei onud määratav 3 päeva pärast ravimi kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4).

Biotransformatsioon ja eritumine

Inimese in vitro metabolismiuuringute tulemused näitavad, et lenalidomiid ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide toimel, mis viitab, et lenalidomiidi manustamisel koos tsütokroom P450 ensüüme inhibeerivate ravimitega ei teki inimesel tõenäoliselt ravimite metaboolseid koostoimeid. In vitro uuringutes on näidatud, et lenalidomiidil puudub pärssiv toime CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A või UGT1A1 suhtes. Seetõttu ei põhjusta lenalidomiidi manustamine koos nende ensüümide substraatidega tõenäoliselt kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid.

In vitro uuringud viitavad, et lenalidomiid ei ole substraadiks inimese rinnavähi resistentsusvalgule (BCRP), multiravimresistentsusvalgu (MRP) transporteritele MRP1, MRP2 või MRP3, orgaaniliste anioonide transporteritele (OAT) OAT1 ja OAT3, orgaanilisi anioone transportivale polüpeptiidile 1B1 (OATP1B1), orgaaniliste katioonide transporteritele (OCT) OCT1 ja OCT2, ravimeid ja toksiine väljutavale valgule (MATE) MATE1 ja orgaaniliste katioonide uudsetele transporteritele (OCTN) OCTN1 ja OCTN2.

In vitro uuringud näitavad, et lenalidomiidil ei ole pärssivat toimet inimese sapisoolade väljutuspumbale (BSEP), BCRP-le, MRP2-le, OAT1-le, OAT3-le, OATP1B1-le, OATP1B3-le ja OCT2-le.

Enamus lenalidomiidist eritub neerude kaudu. Renaalse ekskretsiooni osa täiskliirensist oli normaalse neerufunktsiooniga isikutel 90% ning 4% lenalidomiidist eritus väljaheitega.

Lenalidomiid metaboliseerub vähe, sest 82% annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Hüdroksülenalidomiid ja N-atsetüül-lenalidomiid moodustavad vastavalt 4,59% ja 1,83% eritunud annusest. Lenalidomiidi eritumine neerude kaudu ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust ning seetõttu on vähemalt osaliselt tegemist aktiivse eritumisega.

Annuste puhul 5 kuni 25 mg ööpäevas on tervetel vabatahtlikel poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3 tundi ja hulgimüeloomiga, müelodüsplastiliste sündroomidega või mantelrakulise lümfoomiga patsientidel vahemikus 3 kuni 5 tundi.

Eakad

Lenalidomiidi faramakokineetika hindamiseks eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid patsiente vanuses 39 kuni 85 aastat ja näitasid, et vanus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Eakatel on suurema tõenäosusega neerutalitlus puudulik, mistõttu tuleb annuse valimisel olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jälgida neerutalitlust.

Neerukahjustus

Lenalidomiidi farmakokineetikat uuriti mittepahaloomulistest seisunditest põhjustatud neerukahjustusega isikutel. Selles uuringus kasutati neerutalitluse määratlemiseks kaht meetodit: uriiniga erituva kreatiniini mõõtmine 24 tunni jooksul ja kreatiniini kliirensi hindamine Cockrofti- Gaulti valemiga. Tulemused näitavad, et neerufunktsiooni vähenemisel (< 50 ml/min) väheneb proportsionaalselt ka lenalidomiidi kliirens, mille tulemuseks on AUC tõus. AUC suurenes mõõduka neerukahjustusega, raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega uuritavatel vastavalt ligikaudu 2,5; 4 ja 5 korda, võrreldes rühmaga, kuhu kuulusid normaalse neerutalitlusega ja kerge neerukahjustusega uuritavad. Lenalidomiidi poolväärtusaeg pikenes ligikaudu 3,5 tunnilt (uuritavad kreatiniinikliirensiga > 50 ml/min) enam kui 9 tunnile langenud neerufunktsiooniga (< 50 ml/min) uuritavatel. Sellele vaatamata ei mõjutanud neerukahjustus lenalidomiidi suukaudset imendumist. Tervete uuritavate ja neerukahjustusega patsientide Cmax oli sarnane. Ühe 4-tunnise dialüüsi käigus väljus ligikaudu 30% organismis sisalduvast ravimist. Annuse soovitatavat korrigeerimist neerukahjustusega patsientidel on kirjeldatud lõigus 4.2.

Maksakahjustus

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid kerge maksakahjustusega patsiente (N = 16,

üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normi ülemine piir või ASAT > normi ülemine piir) ja näitavad, et kerge maksakahjustus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Muud kehaomased tegurid

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitavad, et kehakaal (33…135 kg), sugu, rass ja hematoloogilise pahaloomulise kasvaja tüüp (hulgimüeloom, müelodüsplastiline sündroom või mantelrakuline lümfoom) ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit täiskasvanud patsientidel kliiniliselt olulisel määral.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Embrüo/loote arengu uuring viidi läbi ahvidega, kellele manustati lenalidomiidi annustes alates 0,5 kuni 4 mg/kg/ööpäevas. Selle uuringu tulemused näitavad, et lenalidomiid põhjustas väliseid väärarendeid, sh läbimatu pärak ning üla- ja alajäsemete väärarendid (kõverdunud, lühenenud, väärarendiga, väärpöördunud ja/või puuduvad jäsemeosad, liigsed ja/või ülearused sõrmed või varbad) nende emaste ahvide järglastel, kes said seda toimeainet tiinuse ajal.

Üksikutel loodetel täheldati ka mitmesuguseid vistseraalseid toimeid (värvimuutus, punetavad kolded eri elunditel, väike värvitu mass atrioventrikulaarse klapi kohal, väike sapipõis, diafragma väärarend).

Lenalidomiidi võib põhjustada ägedat toksilisust; närilistel oli minimaalne surmav annus suukaudsel manustamisel > 2000 mg/kg ööpäevas. Ravimi korduv suukaudne manustamine rottidele annustes 75, 150 ja 300 mg/kg ööpäevas kuni 26 nädala jooksul põhjustas pöörduva ja raviga seotud neeruvaagna mineralisatsiooni kõigi 3 annuse korral, muutus oli märgatavam emasloomadel. Kõrvaltoimetevaba annus (no observed adverse effect level, NOAEL) jäi alla 75 mg/kg ööpäevas ning ületab ligikaudu 25-kordselt AUC väärtustel põhineva ööpäevase ekspositsiooni inimesel. Ahvidele 4 ja 6 mg/kg ööpäevas korduval suukaudsel manustamisel kuni 20 nädala jooksul täheldati suremust ja olulist toksilisust (märkimisväärne kaalulangus, erütrotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide arvu langus, mitme organi verejooks, mao-sooletrakti põletik, lümfoidkoe ja luuüdi atroofia). Ravimi korduval suukaudsel manustamisel ahvidele annuses 1 ja 2 mg/kg ööpäevas kuni 1 aasta jooksul põhjustas pöörduvaid muutusi luuüdi rakustruktuuris, müeloidsete/erütroidsete rakkude suhte kerget langust ja tüümuse atroofiat. Annuse 1 mg/kg ööpäevas korral, mis vastab AUC võrdluste põhjal ligikaudu samale annusele inimesel, täheldati vere valgeliblede hulga kergekujulist supressiooni.

In vitro (bakteriaalne mutatsioon, inimese lümfotsüüdid, hiire lümfoom, süüria hamstri embrüorakkude transformatsioon) ja in vivo (roti mikrotuum) mutageensuse uuringud ei ole näidanud ravimiga seotud toimeid ei geeni ega ka kromosoomi tasemel. Kartsinogeensuse uuringuid lenalidomiidiga läbi viidud ei ole.

Arengutoksilisuse uuringud on eelnevalt läbi viidud küülikutel. Nendes uuringutes manustati küülikutele suukaudselt 3, 10 ja 20 mg/kg/ ööpäevas.Kopsu kesksagara puudumist täheldati annusest sõltuvalt nii 10 kui ka 20 mg/kg korral ööpäevas, neerude lokalisatsiooni muutust täheldati 20 mg/kg korral ööpäevas. Kuigi nimetatud toimeid täheldati emasloomatoksilisuse tasemel, võivad need olla seotud ka otsese toimega. Annuste 10 ja 20 mg/kg/ööpäevas korral täheldati loodetel pehmekoe- ja skeletivariatsioone.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu veevaba laktoos

mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat

Kapsli kest

Revlimid 2,5 mg / 10 mg / 20 mg kõvakapslid želatiin

titaandioksiid (E171) indigokarmiin (E132) kollane raudoksiid (E172)

Revlimid 5 mg / 25 mg kõvakapslid želatiin

titaandioksiid (E171)

Revlimid 7,5 mg kõvakapslid želatiin

titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172)

Revlimid 15 mg kõvakapslid želatiin

titaandioksiid (E171) indigokarmiin (E132)

Trükivärv šellak

propüleenglükool

must raudoksiid (E172) kaaliumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist (PVC)/polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE)/alumiiniumkilest blistrid, milles on 7 kõvakapslit.

Revlimid 2,5 mg / 5 mg / 10 mg / 15 mg kõvakapslid

Pakendis on 7 või 21 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Revlimid 7,5 mg / 20 mg / 25 mg kõvakapslid

Pakendis on 21 kapslit.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui lenalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Lenalidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb tagastada apteeki ohutuks hävitamiseks vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Revlimid 2,5 mg kõvakapslid

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg kõvakapslid

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg kõvakapslid

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg kõvakapslid

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg kõvakapslid

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg kõvakapslid

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg kõvakapslid

EU/1/07/391/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. juuni 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. veebruari 2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu