Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Reyataz (atazanavir sulphate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AE08

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusReyataz
ATC koodJ05AE08
Toimeaineatazanavir sulphate
TootjaBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REYATAZ 100 mg kõvakapslid

REYATAZ 150 mg kõvakapslid

REYATAZ 200 mg kõvakapslid

REYATAZ 300 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

REYATAZ 100 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 100 mg atasanaviiri (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: 54,79 mg laktoosi kapsli kohta.

REYATAZ 150 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 150 mg atasanaviiri (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: 82,18 mg laktoosi kapsli kohta.

REYATAZ 200 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 200 mg atasanaviiri (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: 109,57 mg laktoosi kapsli kohta.

REYATAZ 300 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 300 mg atasanaviiri (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: 164,36 mg laktoosi kapsli kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

REYATAZ 100 mg kõvakapslid

Kapslid on läbipaistmatud, sinised ja valged. Valge ja sinise toiduvärviga on ühele poole trükitud "BMS 100 mg" ja teisele poole "3623".

REYATAZ 150 mg kõvakapslid

Kapslid on läbipaistmatud, sinised ja kahvatusinised. Valge ja sinise toiduvärviga on ühele poole trükitud "BMS 150 mg" ja teisele poole "3624".

REYATAZ 200 mg kõvakapslid

Kapslid on läbipaistmatud sinised. Valge toiduvärviga on ühele poole trükitud "BMS 200 mg" ja teisele poole "3631".

REYATAZ 300 mg kõvakapslid

Kapslid on läbipaistmatud punased ja sinised. Valge toiduvärviga on ühele poole trükitud "BMS 300 mg" ja teisele poole "3622".

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

REYATAZ kapslid manustatuna koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega HIV-1 nakkuse raviks täiskasvanutele ja lastele alates 6 aasta vanusest (vt lõik 4.2).

Täiskasvanud patsientidelt saadud viroloogiliste ja kliiniliste andmete alusel ei ole eeldatavasti kasu mitmele proteaasi inhibiitorile (≥ 4 PI mutatsioonid) resistentsete viirusetüvedega patsientidele.

Otsus REYATAZ'i valikuks peab põhinema eelnevalt retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanute ja laste viirusresistentsuse määramisel ja varasemal ravil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada vaid HIV-infektsiooni ravi alal kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud

REYATAZ'i kapslite soovitatav annus on 300 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ning koos söögiga. Ritonaviiri kasutatakse atasanaviiri farmakokineetika mõjutamiseks (vt lõigud 4.5 ja 5.1). (Vt ka lõik 4.4 „Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel“)

Lapsed (vanuses 6 aastat kuni 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg)

Atasanaviiri kapslite annus lastele sõltub kehakaalust nagu toodud Tabelis 1 ja ei tohi ületada täiskasvanutele soovitatud annust. REYATAZ'i kapsleid peab võtma koos ritonaviiriga ning neid tuleb manustada koos toiduga.

Tabel 1: REYATAZ'i kapslite ja ritonaviiri annused lastele (vanuses 6 aastat kuni 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg)

Kehakaal (kg)

REYATAZ'i üks kord

ritonaviiri ööpäevane annusa

ööpäevas manustatav annus

 

 

15...35

200 mg

100 mg

rohkem kui 35

300 mg

100 mg

a Ritonaviiri kapslid, tabletid või suukaudne lahus.

Lapsed (vähemalt 3 kuu vanused ja kehakaaluga vähemalt 5 kg): vähemalt 3 kuu vanuste ja vähemalt 5 kg kaaluvate laste jaoks on saadaval REYATAZ’i suukaudne pulber (vt REYATAZ’i suukaudse pulbri ravimi omaduste kokkuvõte). REYATAZ’i suukaudselt pulbrilt on soovitatav REYATAZ’i kapslitele üle minna niipea, kui patsiendid on võimelised järjepidevalt kapsleid neelama.

Ravimvormide vahetamisel võib olla vaja muuta annust. Tutvuge vastava ravimvormi annustamistabeliga (vt REYATAZ’i suukaudse pulbri ravimi omaduste kokkuvõte).

Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Annus ei vaja kohandamist. Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole REYATAZ koos ritonaviiriga soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

REYATAZ'i kasutamist koos ritonaviiriga maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. REYATAZ'i koos ritonaviiriga kasutamine kerge maksakahjustusega patsientidel nõuab ettevaatust. REYATAZ'i koos ritonaviiriga ei tohi kasutada keskmise ja raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Kui ritonaviir jäetakse ära esialgsest soovitatud ritonaviiriga võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4), võib võimendamata REYATAZ’i kerge maksakahjustuse korral kasutada annuses 400 mg, ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vähendatud annuses 300 mg üks kord ööpäevas koos toiduga (vt

lõik 5.2). Võimendamata REYATAZ’i ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal:

REYATAZ 300 mg koos ritonaviiriga 100 mg ei pruugi tagada atasanaviiri piisavat ekspositsiooni, eriti kui atasanaviiri või kogu raviskeemi efektiivsus on vähenenud resistentsuse tõttu. Piiratud hulga andmete ning patsientidevaheliste erinevuste tõttu raseduse ajal tuleb adekvaatse ekspositsiooni tagamiseks rakendada terapeutilist ravimimonitooringut (Therapeutic Drug Monitoring, TDM).

Atasanaviiri ekspositsiooni edasise vähenemise risk võib esineda siis, kui atasanaviiri manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt võivad vähendada ekspositsiooni (nt tenofoviirdisoproksiilfumaraat või H2-retseptorite antagonist).

Kui tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või H2-retseptorite antagonisti kasutamine on vajalik, tuleb kaaluda REYATAZ 400 mg ja ritonaviir 100 mg annuse suurendamist koos TDM rakendamisega (vt lõigud 4.6 ja 5.2).

REYATAZ'i ritonaviiriga kasutamine ei ole soovitatav rasedatel patsientidel, kes saavad nii tenofoviirdisoproksiilfumaraati kui ka H2-retseptorite antagonisti.

(Vt lõik 4.4 „Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel“)

Sünnitusjärgne periood:

Raseduse teise ja kolmanda trimestri aegse atasanaviiri ekspositsiooni võimaliku vähenemise järgselt võib see pärast sünnitust suureneda kahe kuu jooksul (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb patsiente sünnitusjärgselt hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete esinemise suhtes.

Selle aja jooksul peavad sünnitusjärgsed patsiendid järgima neidsamu annustamissoovitusi nagu mitterasedad patsiendid, kaasa arvatud soovitused teadaolevalt atasanaviiri ekspositsiooni mõjutavate ravimite samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.5).

Lapsed (alla 3 kuu vanused)

Ohutusega seotud põhjustel ei tohi REYATAZ’i kasutada lastel vanuses alla 3 kuud, võttes arvesse võimalikku kernikteruse riski.

Manustamisviis:

Suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervena.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

REYATAZ on vastunäidustatud raske maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). REYATAZ koos ritonaviiriga on vastunäidustatud mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Samaaegne kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos rifampitsiiniga (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos PDE5 inhibiitori sildenafiiliga, kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks (vt lõik 4.5). Manustamine koos sildenafiiliga kasutamisel erektsioonihäirete raviks vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Kasutamine koos ravimitega, mis on kitsa terapeutilise ulatusega ning tsütokroom P450 CYP3A4 isovormi substraadid (nt kvetiapiin, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam (hoiatust parenteraalselt manustatava

midasolaami osas vt lõik 4.5) ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin, metüülergonoviin) (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos preparaatidega, mis sisaldavad lihtnaistepuna ürti (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

REYATAZ'i koosmanustamist ritonaviiriga annustes üle 100 mg üks kord ööpäevas ei ole kliiniliselt uuritud. Suuremate ritonaviiri annuste kasutamine võib mõjutada atasanaviiri ohutusprofiili (kardiaalsed kõrvalnähud, hüperbilirubineemia) ega ole soovitatav. Ainult siis, kui atasanaviiri koos ritonaviiriga manustatakse samaaegselt koos efavirensiga, võib kaaluda ritonaviiri annuse suurendamist kuni annuseni 200 mg üks kord ööpäevas. Sel juhul peab olema tagatud põhjalik kliiniline jälgimine (vt allpool Koostoimed teiste ravimitega).

Kaasnevad haigused

Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub peamiselt maksas ning maksakahjustusega patsientidel on täheldatud selle plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.3). REYATAZ'i efektiivsust ja ohutust olulise kaasneva maksahaigusega patsientidel ei ole uuritud. Kombineeritud iretroviirusvastast ravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksakõrvaltoimete tekkeks. B- või C-hepatiidi korral kasutatavate viirusvastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb tutvuda nende omaduste kokkuvõtetega (vt lõik 4.8).

Maksatalitluse häirete võimalus on suurem olemasoleva maksafunktsiooni häirega, sealhulgas aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusvastast ravi ning neid tuleb jälgida vastavalt ravistandarditele. Kui ilmnevad maksahaiguse süvenemise tundemärgid, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientidele ei ole annuse kohandamine vajalik. Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole REYATAZ soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

QT-intervalli pikenemine: kliinilistes uuringutes REYATAZ'iga on täheldatud asümptomaatilist PR intervalli pikenemist. PR intervalli pikenemist indutseerivate ravimite kasutamine nõuab ettevaatust. Teadaoleva juhtehäirega (teise astme või raskem atrioventrikulaarblokaad või Hisi kimbu blokaad) patsientidel nõuab REYATAZ'i kasutamine ettevaatust ning seda võib määrata ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.1). Ettevaatus on vajalik, kui REYATAZ’i manustatakse koos ravimitega, mis potentsiaalselt pikendavad QT-intervalli ja/või manustatakse patsientidele, kellel esinevad riskifaktorid (bradükardia, kaasasündinud pikenenud QT, elektrolüütide tasakaalu häired (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Hemofiilia patsiendid: proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiilia patsientidel on teatatud verejooksude sagenemisest, sealhulgas spontaansetest nahaalustest hematoomidest ja hemartroosidest. Osale patsientidest manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel kirjeldatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või taasalustati see pärast katkestamist. Arvatavalt on tegemist põhjusliku seosega, kuigi täpne toimemehhanism ei ole kindlaks tehtud. Hemofiiliaga patsiente tuleb teavitada suurenenud verejooksu võimalusest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse

jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et REYATAZ (koos ritonaviiriga või ilma) põhjustab vähem düslipideemiat kui võrdlusravimid.

Hüperbilirubineemia

REYATAZ'i saanud patsientidel on esinenud UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) inhibeerimisest tingitud kaudse (mittekonjugeeritud) bilirubiini sisalduse pöörduv suurenemine (vt lõik 4.8). REYATAZ'i saavatel patsientidel peab kaaluma bilirubiinisisalduse suurenemisega koos ilmneva maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu korral nende alternatiivseid etioloogiaid. Kui ikterus või skleerade kollasus on patsiendile vastuvõetamatu, võib REYATAZ'i asemel kaaluda alternatiivset retroviirusvastast ravi. Atasanaviiri annuse vähendamine ei ole soovitatav, sest see võib põhjustada ravitoime vähenemist ning resistentsuse tekkimist.

Ka indinaviir on seotud UGT inhibeerimisest tingitud kaudse (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemiaga. REYATAZ'i ja indinaviiri kombineerimist ei ole uuritud ja nende samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel

Soovitatav standardravi on ritonaviiriga võimendatud REYATAZ, mis tagab optimaalsed farmakokineetilised näitajad ja viroloogilise supressiooni taseme.

Ritonaviiri ärajätmine REYATAZ’i võimendatud raviskeemist ei ole soovitatav, kuid seda võib kaaluda täiskasvanud patsientidel, kes kasutavad REYATAZ’i annuses 400 mg üks kord ööpäevas koos toiduga, järgmistel kombineeritud piiravatel tingimustel:

eelneva viroloogilise ebaõnnestumise puudumine;

mittemääratav viiruse hulk viimase 6 kuu jooksul praeguse raviskeemi kasutamisel;

viiruse tüved ei sisalda HIV resistentsusega seotud mutatsioone praeguse raviskeemi suhtes.

REYATAZ’i manustamist ilma ritonaviirita ei tohi kaaluda patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldavat foonravi ja teisi samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis vähendavad atasanaviiri biosaadavust (vt lõik 4.5 „Ritonaviiri ärajätmine soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist“), või kui esineb probleeme ravijärgimusega.

REYATAZ’i ilma ritonaviirita ei tohi kasutada rasedatel patsientidel, sest selle tagajärjel ei pruugi ravimi ekspositsioon olla optimaalne, tuues kaasa ema infektsiooni ebapiisava ravi ja vertikaalse ülekande.

Kolelitiaas

REYATAZ'i kasutavatel patsientidel on kirjeldatud kolelitiaasi (vt lõik 4.8). Mõni patsient on vajanud hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnel patsiendil on esinenud komplikatsioonid. Kolelitiaasi tunnuste või sümptomite esinemisel võib kaaluda kas ravi katkestamist mõneks ajaks või lõpetamist.

Nefrolitiaas

REYATAZ'i kasutavatel patsientidel on kirjeldatud nefrolitiaasi (vt lõik 4.8). Mõni patsient on vajanud hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnel patsiendil on esinenud komplikatsioonid. Mõnel juhul on nefrolitiaasi seostatud ägeda neerukahjustuse või neerupuudulikkusega. Nefrolitiaasi tunnuste või sümptomite esinemisel võib kaaluda kas ravi katkestamist mõneks ajaks või lõpetamist.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt

põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib REYATAZ'i ravi esimese kolme nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformse erüteemi, toksiliste nahalöövete ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimilööbe sündroomi (DRESS) sündroomi tekkest REYATAZ'i kasutanud patsientidel. Patsientidele tuleb selgitada, et nad jälgiksid hoolikalt nahareaktsioonide tunnuste ja sümptomite teket. Raske lööbe korral tuleb REYATAZ'i kasutamine lõpetada.

Parimaid tulemusi nende juhtude käsitlemisel on andnud varane diagnoosimine ja kahtlusaluse ravimi kasutamise kiire lõpetamine. Kui patsiendil on REYATAZ'i kasutamisel välja kujunenud SJS või DRESS, ei tohi REYATAZ'i kasutamist uuesti alustada.

Koostoimed teiste ravimitega

REYATAZ'i ja atorvastatiini kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

REYATAZ'i kasutamine koos nevirapiini ja efavirensiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kui REYATAZ'i kasutamine koos NNRTI-ga osutub vajalikuks, tuleks REYATAZ'i ja ritonaviiri annust suurendada vastavalt annuseni 400 mg ja 200 mg kombinatsioonis koos efavirensiga ning vajalik on hoolikas kliiniline monitooring.

Atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu. REYATAZ'i manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: eriline ettevaatus on vajalik PDE5 inhibiitorite (sildenafiil, tadalafiil või vardenafiil) määramisel erektsioonihäirete raviks patsientidele, kes saavad REYATAZ'i. REYATAZ'i manustamisel koos nende ravimitega võib nende kontsentratsioon oluliselt suureneda ja põhjustada PDE5 seotud kõrvaltoimeid nagu hüpotensioon, nägemise muutused ja priapism (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli kasutamine koos REYATAZ'i ja ritonaviiriga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui kasu/riski suhte hindamisel osutub vorikonasooli kasutamine otstarbekaks.

Enamusel patsientidest võib eeldada nii vorikonasooli kui ka atasanaviiri ekspositsiooni vähenemist. Vähestel, ilma funktsionaalse CYP2C19 alleelita, patsientidel võib eeldada vorikonasooli ekspositsiooni olulist suurenemist (vt lõik 4.5).

REYATAZ’i/ritonaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushing'i sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Salmeterooli ja REYATAZ'i samaaegsel kasutamisel võivad sageneda salmeterooliga seotud kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed. Salmeterooli kasutamine koos REYATAZ'iga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri imendumine võib väheneda juhul, kui mao pH on tõusnud, põhjusest olenemata.

REYATAZ'i manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui REYATAZ'i manustamine koos prootonpumba inhibiitoriga osutub vältimatuks, tuleb lisaks soovitatavale kliinilisele jälgimisele suurendada REYATAZ'i annust kuni 400 milligrammini koos 100 mg ritonaviiriga; samuti ei tohi ületada omeprasooli 20 mg annusele vastavat prootonpumba inhibiitori annust.

REYATAZ'i kombinatsiooni samaaegset kasutamist koos teiste hormonaalsete kontratseptiividega või norgestimaadi või noretindrooni asemel muud progestogeeni sisaldava suukaudse kontratseptiiviga ei ole uuritud ning seetõttu tuleks neist hoiduda (vt lõik 4.5).

Lapsed

Ohutus

Lastel on võrrelduna täiskasvanutega täheldatud sagedasemat asümptomaatilist PR intervalli pikenemist. Lastel on teatatud asümptomaatilisest esimese ja teise astme AV-blokaadist (vt lõik 4.8). PR intervalli pikenemist indutseerida võivate ravimite kasutamisel on vajalik ettevaatus. Varasemalt olemasolevate juhtehäirete (teise või kõrgema astme atrioventikulaarne või Hisi kimbu blokaad) korral võib REYATAZ'i kasutada ettevaatusega vaid siis, kui eeldatav kasu on suurem riskist. Kliiniliste leidude (nt bradükardia) korral on soovitatav kardiaalne monitooring.

Efektiivsus

Atasanaviir/ritonaviir ei ole efektiivne mitmete resistentsust põhjustavate mutatsioonidega viirustüvede suhtes.

Abiained

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna ritonaviir on tugevam CYP3A4 inhibiitor kui atasanaviir, domineerib ravimite metaboolsetes koostoimetes ritonaviiri profiil, kui seda manustatakse koos REYATAZ'iga. Enne ravi alustamist REYATAZ'i ja ritonaviiriga tuleb tutvuda ritonaviiri omaduste kokkuvõttega.

Atasanaviir metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Ta on CYP3A4 inhibiitor. Seega on REYATAZ vastunäidustatud koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadiks ning kitsa terapeutilise indeksiga nagu astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin, dihüdroergotamiin (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed

Koostoimed atasanaviiri ja teiste ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (suurenemine on näidatud noolega "↑", vähenemine "↓", muutuseta “↔”). Teadaolev 90% usaldusvahemik (CI) on toodud sulgudes. Tabelis 2 toodud andmed on saadud tervetel katsealustel, kui ei ole märgitud teisiti. Oluline on märkida, et paljud uuringud on läbi viidud võimendamata atasanaviiriga, mis ei ole soovitatav atasanaviiri raviskeem (vt lõik 4.4).

Kui ritonaviiri ärajätmine on piiratud juhtudel meditsiiniliselt näidustatud (vt lõik 4.4), tuleb erilist tähelepanu pöörata atasanaviiri koostoimetele, mis võivad ritonaviiri puudumisel olla erinevad (vt pärast tabelit 2 toodud teavet).

Tabel 2: REYATAZ'i ja teiste ravimite vahelised koostoimed

Ravimid vastavalt

Koostoime

Soovitused seoses samaaegse

terapeutilisele rühmale

 

manustamisega

 

 

 

RETROVIIRUSVASTASED

RAVIMID

 

Proteaasi inhibiitorid: REYATAZ'i/ritonaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole uuritud, kuid võib eeldada teiste proteaasi inhibiitorite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu ei ole nende samaaegne manustamine soovitatav.

Ritonaviir 100 mg üks kord

Atasanaviir AUC: ↑250% (↑144%

Ritonaviir 100 mg üks kord

ööpäevas

↑403%)*

ööpäevas on atasanaviiri

(atasanaviir 300 mg üks kord

Atasanaviir Cmax: ↑120% (↑56%

farmakokineetika

ööpäevas)

↑211%)*

võimendamiseks.

Uuringud HIV-infektsiooniga

Atasanaviir Cmin: ↑713% (↑359%

 

↑1339%)*

 

patsientidel.

*Atasanaviiri 300 mg ja ritonaviiri

 

 

 

 

100 mg (n=33) võrreldi

 

 

koondanalüüsis atasanaviiriga 400 mg

 

 

ilma ritonaviirita (n=28).

 

 

Atasanaviiri ja ritonaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine.

 

Indinaviir

Indinaviir on seotud UGT

REYATAZ'i samaaegne

 

inhibeerimisest tingitud kaudse

kasutamine koos indinaviiriga ei

 

(mittekonjugeeritud)

ole soovitatav (vt lõik 4.4).

 

hüperbilirubineemiaga.

 

Nukleosiidsed/nukleotiidsed

pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId)

 

 

 

 

Lamivudiin 150 mg kaks

Ei täheldatud olulist mõju lamivudiini

Arvestades neid andmeid ning

korda ööpäevas + zidovudiin

ja zidovudiini kontsentratsioonile.

kuna ritonaviir ei mõjuta

300 mg kaks korda ööpäevas

 

arvatavasti oluliselt NRTI'de

(atasanaviir 400 mg üks kord

 

farmakokineetikat, ei tohiks

ööpäevas)

 

nimetatud ravimite ja REYATAZ'i

 

 

koosmanustamine muuta oluliselt

 

 

nende samaaegselt manustatavate

 

 

ravimite ekspositsiooni.

Abakaviir

Abakaviiri ja REYATAZ'i

 

 

koosmanustamine ei muuda oluliselt

 

 

abakaviiri ekspositsiooni.

 

Didanosiin (puhverdatud

Atasanaviir, manustatud samaaegselt

tabletid) 200 mg/stavudiin

koos ddI+d4T (tühja kõhuga)

40 mg, mõlemad

Atasanaviir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

üksikannusena

Atasanaviir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)

(atasanaviir 400 mg ühekordne

Atasanaviir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

annus)

Atasanaviir, manustatud 1 tund pärast

 

 

ddI+d4T (tühja kõhuga)

 

Atasanaviir AUC ↔3% (↓36% ↑67%)

 

Atasanaviir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)

 

Atasanaviir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

 

Atasanaviiri kontsentratsioon vähenes

 

oluliselt manustamisel koos

 

didanosiini (puhverdatud tabletid) ja

 

stavudiiniga. Koostoime

 

mehhanismiks on atasanaviiri

 

lahustuvuse vähenemine seoses pH

 

väärtuse suurenemisega didanosiini

 

puhverdatud tablettides olevate hapet

 

neutraliseerivate komponentide

 

toimel.

 

Olulist mõju didanosiini ja stavudiini

 

kontsentratsioonile ei täheldatud.

Didanosiin (gastroresistentne

Didanosiin (koos toiduga)

kapsel) 400 mg ühekordne

Didanosiin AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

annus

Didanosiin Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

(atasanaviir 300 mg üks kord

Didanosiin Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

 

üks kord ööpäevas)

Manustamisel koos didanosiini

 

gastroresistentse kapsliga ei

 

täheldatud olulist mõju atasanaviiri

 

kontsentratsioonile, kuid

 

manustamine koos toiduga vähendas

 

didanosiini kontsentratsiooni.

Didanosiini tuleb võtta tühja kõhuga 2 tundi pärast koos toiduga võetud REYATAZ'i. Stavudiini ja REYATAZ'i kooskasutamine ei muuda arvatavalt oluliselt stavudiini ekspositsiooni.

Tenofoviir-

Atasanaviir AUC ↓22% (↓35% ↓6%)*

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

disoproksiilfumaraat 300 mg

Atasanaviir Cmax ↓16% (↓30%

koosmanustamisel on soovitatav

üks kord ööpäevas

↔0%)*

manustada 300 mg REYATAZ’i

(atasanaviir 300 mg üks kord

Atasanaviir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%)*

koos 100 mg ritonaviiri ja 300 mg

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

üks kord ööpäevas)

* Atasanaviir/ritonaviir 300/100 mg

(kõik ühekordse annusena koos

Uuringud HIV-infektsiooniga

manustatuna koos

toiduga).

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

 

patsientidel.

300 mg (n=39) võrreldi erinevate

 

 

kliiniliste uuringute kombineeritud

 

 

analüüsil atasanaviiri/ritonaviiriga

 

 

300/100 mg (n=33).

 

 

REYATAZ'i/ritonaviiri efektiivsus

 

 

kombinatsioonis koos

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

 

 

eelnevalt ravi saanud patsientidel

 

 

selgus kliinilisest uuringust 045 ja

 

 

eelnevat ravi mittesaanud patsientidel

 

 

kliinilisest uuringust 138 (vt lõigud

 

 

4.8 ja 5.1). Atasanaviiri ja

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi

 

 

koostoime mehhanism ei ole teada.

 

Tenofoviir-

Tenofoviir disoproksiilfumaraat AUC

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida

disoproksiilfumaraat 300 mg

↑37% (↑30% ↑45%)

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

üks kord ööpäevas

Tenofoviir disoproksiilfumaraat Cmax

seotud kõrvaltoimete suhtes,

(atasanaviir 300 mg üks kord

↑34% (↑20% ↑51%)

sealhulgas neerukahjustuse suhtes.

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

Tenofoviir disoproksiilfumaraat Cmin

 

üks kord ööpäevas)

↑29% (↑21% ↑36%)

 

 

 

 

Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId)

 

 

 

 

Efavirens 600 mg üks kord

Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud

Efavirensi manustamine koos

ööpäevas

koos toiduga

REYATAZ'iga ei ole soovitatav

(atasanaviir 400 mg üks kord

Atasanaviir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

(vt lõik 4.4)

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

Atasanaviir Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*

 

üks kord ööpäevas)

Atasanaviir Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

 

 

 

 

Efavirens 600 mg üks kord

Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud

 

ööpäevas

koos toiduga

 

(atasanaviir 400 mg üks kord

Atasanaviir AUC ↔6% (↓10%

 

ööpäevas ja ritonaviir 200 mg

↑26%)*/**

 

üks kord ööpäevas)

Atasanaviir Cmax ↔9% (↓5%

 

 

↑26%)*/**

 

 

Atasanaviir Cmin ↔12% (↓16%

 

 

↑49%)*/**

 

 

* Kui võrreldi REYATAZ'i

 

 

300 mg/ritonaviiri 100 mg üks kord

 

 

ööpäevas manustatuna õhtul ilma

 

 

efavirensita. Atasanaviiri Cmin,

 

 

vähenemine võib olla negatiivse

 

 

mõjuga atasanaviiri efektiivsusele.

 

 

Efavirensi/atasanaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4

 

 

induktsioon.

 

 

** varasema võrdluse põhjal.

 

Nevirapiin 200 mg kaks

Nevirapiin AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

Nevirapiini manustamine koos

korda ööpäevas

Nevirapiin Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)

REYATAZ'iga ei ole soovitatav

(atasanaviir 400 mg üks kord

Nevirapiin Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

(vt lõik 4.4)

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

 

 

 

 

üks kord ööpäevas)

Atasanaviir AUC ↓19% (↓35% ↑2%)*

 

Uuring HIV-infektsiooniga

Atasanaviir Cmax ↔2% (↓15%

 

↑24%)*

 

 

 

patsientidel

Atasanaviir Cmin ↓59% (↓73%

 

 

↓40%)*

 

 

 

 

* Kui võrreldi REYATAZ'i 300 mg ja

 

 

ritonaviiri 100 mg ilma nevirapiinita.

 

 

Atasanaviiri Cmin, vähenemine võib

 

 

olla negatiivse mõjuga atasanaviiri

 

 

efektiivsusele.

 

 

 

Nevirapiini/atasanaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4

 

 

induktsioon.

 

 

 

Integraasi inhibiitorid

 

 

 

 

 

 

 

Raltegraviir 400 mg kaks

Raltegraviir AUC ↑41%

Raltegraviiri annust ei ole vaja

korda ööpäevas

Raltegraviir Cmax

↑24%

muuta.

(atasanaviir/ritonaviir)

Raltegraviir C12hr

↑77%

 

 

Toimemehhanismiks on UGT1A1

 

 

inhibeerimine

 

 

HCV proteaasi inhibiitorid

 

 

 

 

 

 

 

Botsepreviir 800 mg kolm

botsepreviir AUC ↔5%

Atasanaviiri/ritonaviiri

korda ööpäevas

botsepreviir

Cmax ↔7%

manustamine koos botsepreviiriga

(atasanaviir 300 mg/ritonaviir

botsepreviir

Cmin ↔18%

põhjustab atasanaviiri madalama

100 mg üks kord ööpäevas)

atasanaviir AUC ↓ 35%

ekspositsiooni, mis võib omakorda

 

olla seotud väiksema

 

atasanaviir Cmax ↓ 25%

efektiivsusega ning kontrolli

 

atasanaviir Cmin ↓ 49%

vähenemisega HIV üle. Nende

 

 

 

 

koosmanustamise otstarbekust

 

ritonaviir AUC ↓ 36%

tuleks kaaluda iga juhtumi korral

 

ritonaviir Cmax ↓ 27%

eraldi patsientidel, kellel HIV

 

ritonaviir Cmin ↓ 45%

viiruskoormus on alla surutud ja

 

 

 

 

HIV-viiruse tüvi ei ole resistentne

 

 

 

 

valitud HIV raviskeemile. HIV

 

 

 

 

supressiooni tõhustatud kliiniline

 

 

 

 

ja laboratoorne monitooring on

 

 

 

 

hädavajalik.

ANTIBIOOTIKUMID

 

 

 

 

 

Klaritromütsiin 500 mg kaks

Klaritromütsiin AUC ↑94% (↑75%

Annuse vähendamine ei ole

korda ööpäevas

↑116%)

soovitatav; seetõttu on vajalik

(atasanaviir 400 mg üks kord

Klaritromütsiin Cmax ↑50% (↑32%

ettevaatus REYATAZ'i

ööpäevas)

↑71%)

manustamisel koos

 

Klaritromütsiin Cmin ↑160% (↑135%

klaritromütsiiniga.

 

↑188%)

 

 

14-OH klaritromütsiin

 

 

14-OH klaritromütsiin AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromütsiin Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromütsiin Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atasanaviir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)

 

 

Atasanaviir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)

 

 

Atasanaviir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Klaritromütsiini annuse vähendamisel

 

 

võib 14-OH klaritromütsiini

 

 

kontsentratsioon langeda alla

 

 

terapeutilist taset.

 

 

Klaritromütsiini/atasanaviiri

 

 

koostoime mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine.

 

 

 

 

SEENTEVASTASED AINED

 

 

 

 

 

Ketokonasool 200 mg üks

Ei täheldatud olulist mõju atasanaviiri

Ketokonasooli ja itrakonasooli

kord ööpäevas

kontsentratsioonile.

tuleb koos

(atasanaviir 400 mg üks kord

 

REYATAZ'i/ritonaviiriga

ööpäevas)

 

kasutada ettevaatusega;

Itrakonasool

Itrakonasool, nagu ka ketokonasool,

ketokonasooli ja itrakonasooli

 

on CYP3A4 tugev inhibiitor ning

suured annused

 

substraat.

(>200 mg/ööpäevas) ei ole

 

 

soovitatavad.

 

Teiste võimendatud PI-de ja

 

 

 

ketokonasooli kohta saadud andmete

 

 

alusel, kus ketokonasooli AUC

 

 

suurenes 3 korda, võib eeldada, et

 

 

REYATAZ/ritonaviir suurendavad

 

 

ketokonasooli või itrakonasooli

 

 

kontsentratsiooni.

 

Vorikonasool 200 mg kaks

Vorikonasool AUC ↓33% (↓42%

Vorikonasooli ja REYATAZ'i

korda ööpäevas (atasanaviir

↓22%)

koos ritonaviiriga samaaegne

300 mg/ritonaviir 100 mg üks

Vorikonasool Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)

kasutamine ei ole soovitatav, kui

kord ööpäevas)

Vorikonasool Cmin ↓39% (↓49%

kasu/riski suhte põhjal ei ole

 

↓28%)

vorikonasooli kasutamine vajalik

Vähemalt ühe funktsionaalse

 

(vt lõik 4.4).

CYP2C19 alleeliga isikud.

Atasanaviir AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

Kui patsient vajab ravi

 

 

Atasanaviir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

vorikonasooliga tuleks võimalusel

 

Atasanaviir Cmin ↓ 20 % (↓28 %

määrata CYP2C19 genotüüp.

 

↓10%)

Kui selle kombinatsiooni

 

 

 

 

kasutamine on vältimatu, tuleb

 

Ritonaviir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

vastavalt CYP2C19 staatusele

 

Ritonaviir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)

arvestada järgnevaid soovitusi:

 

Ritonaviir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

- vähemalt ühe funktsionaalse

 

 

 

Enamusel vähemalt ühe

CYP2C19 alleeliga patsientidel,

 

funktsionaalse CYP2C19 alleeliga

nii vorikonasooli (kliinilised

 

patsientidest võib eeldada nii

nähud) kui ka atasanaviiri

 

vorikonasooli kui ka atasanaviiri

(viroloogiline ravivastus)

 

ekspositsiooni vähenemist.

efektiivsuse vähenemise hoolikas

 

 

kliiniline jälgimine.

Vorikonasool 50 mg kaks

Vorikonasool AUC ↑561% (↑451%

- ilma funktsionaalse CYP2C19

korda ööpäevas (atasanaviir

↑699%)

300 mg/ritonaviir 100 mg üks

Vorikonasool Cmax ↑438% (↑355%

alleelita patsiendid, soovitatav on

kord ööpäevas)

↑539%)

vorikonasooliga seotud

 

Vorikonasool Cmin ↑765% (↑571%

kõrvaltoimete hoolikas kliiniline

Funktsionaalse CYP2C19

↑1,020%)

jälgimine.

alleelita isikud.

 

Kui genotüpiseerimine ei ole

 

 

 

Atasanaviir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

võimalik, tuleb teostada täielik

 

Atasanaviir Cmax ↓19% (↓34%

ohutuse ja efektiivsuse järelevalve.

 

↔0,2%)

 

 

Atasanaviir Cmin ↓ 31 % (↓46 %

 

 

↓13%)

 

 

Ritonaviir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

 

 

Ritonaviir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

 

 

Ritonaviir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

 

 

Vähestel ilma funktsionaalse

 

 

CYP2C19 alleelita patsientidel võib

 

 

eeldada vorikonasooli ekspositsiooni

 

 

olulist suurenemist.

 

 

 

 

Flukonasool 200 mg üks

REYATAZ'i/ritonaviiri samaaegne

Flukonasooli ja REYATAZ’i

kord ööpäevas

manustamine koos flukonasooliga ei

annuseid ei ole vaja kohandada.

(atasanaviir 300 mg ja

mõjutanud oluliselt atasanaviiri ja

 

ritonaviir 100 mg üks kord

flukonasooli kontsentratsioone.

 

ööpäevas)

 

 

MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID

 

 

 

 

Rifabutiin 150 mg kaks

Rifabutiin AUC ↑48% (↑19%

Kasutamisel koos REYATAZ'iga

korda nädalas

↑84%)**

on rifabutiini soovitatavaks

(atasanaviir 300 mg ja

Rifabutiin Cmax ↑149% (↑103%

annuseks 150 mg 3 korda nädalas

ritonaviir 100 mg üks kord

↑206%)**

kindlatel nädalapäevadel (näiteks

ööpäevas)

Rifabutiin Cmin ↑40% (↑5% ↑87%)**

esmaspäeval, kolmapäeval,

 

 

reedel). Rifabutiiniga seotud

 

25-O-desatsetüül-rifabutiin AUC

kõrvaltoimete, kaasa arvatud

 

↑990% (↑714% ↑1361%)**

neutropeenia ja uveiit, täpsema

 

25-O-desatsetüül-rifabutiin Cmax

jälgimise vajadus on seotud

 

↑677% (↑513% ↑883%)**

rifabutiini ekspositsiooni arvatava

 

25-O-desatsetüül-rifabutiin Cmin

suurenemisega. Edasine rifabutiini

 

↑1045% (↑715% ↑1510%)**

annuse vähendamine kuni

 

 

annuseni 150 mg kaks korda

 

** Võrrelduna vaid rifabutiiniga

nädalas kindlatel nädalapäevadel

 

150 mg üks kord ööpäevas. Kogu

on soovitatav, kui patsient ei talu

 

rifabutiin ja 25-O-desatsetüül-

annust 150 mg 3 korda nädalas.

 

rifabutiin AUC ↑119% (↑78%

Tuleb silmas pidada, et annus

 

↑169%).

150 mg kaks korda nädalas ei

 

 

pruugi tagada rifabutiini

 

Varasemates uuringutes rifabutiin ei

optimaalset ekspositsiooni,

 

mõjutanud atasanaviiri

mistõttu on risk resistentsusele

 

farmakokineetikat.

rifabutiini suhtes ja ravi

 

 

ebaõnnestumisele. REYATAZ'i

 

 

annuse kohandamine ei ole

 

 

vajalik.

Rifampitsiin

Rifampitsiin on tugev CYP3A4

Rifampitsiini ja REYATAZ'i

 

indutseerija ja põhjustab atasanaviiri

kombinatsiooni kasutamine on

 

AUC vähenemise 72%, mille

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

tulemusena võib tekkida ravi

 

 

viroloogiline ebaõnnestumine ja

 

 

resistentsus. Vähenenud

 

 

ekspositsiooni kompenseerimisel

 

 

REYATAZ'i või teiste proteaasi

 

 

inhibiitorite ja ritonaviiri annuste

 

 

suurendamisega on täheldatud

 

 

maksareaktsioonide suurt

 

 

esinemissagedust.

 

ANTIPSÜHHOOTILISED AINED

 

 

 

 

Kvetiapiin

Kvetiapiini kontsentratsioon suureneb

Kvetiapiini manustamine koos

 

CYP3A4 inhibeerimise tõttu

REYATAZ’iga on

 

REYATAZ'i poolt.

vastunäidustatud, sest

 

 

REYATAZ’i toimel võib

 

 

suureneda kvetiapiiniga seotud

 

 

toksilisus. Kvetiapiini

 

 

plasmakontsentratsiooni

 

 

suurenemine võib põhjustada

 

 

kooma (vt lõik 4.3).

MAO HAPPESEKRETSIOONI VÄHENDAVAD RAVIMID

H2-retseptori antagonistid

Ilma tenofoviirdisoproksiilfumaraadita

 

Atasanaviiri/ritonaviiri soovitatav annus 300/100 mg üks kord ööpäevas

Patsientidel, kes ei kasuta

HIV-infektsiooniga patsientidel

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraati

Famotidiin 20 mg kaks

Atasanaviir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

tuleb REYATAZ'i 300 mg ja

korda ööpäevas

Atasanaviir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

ritonaviiri 100 mg kombinatsiooni

 

Atasanaviir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

manustamisel koos H2-retseptori

Famotidiin 40 mg kaks

Atasanaviir AUC ↓23% (↓32% ↓14%)

antagonistiga jälgida, et ei

korda ööpäevas

Atasanaviir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)

ületataks 20 mg kaks korda

 

Atasanaviir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

ööpäevas famotidiini või sellega

Atasanaviiri/ritonaviiri suurendatud

annus 400/100 mg üks kord

ekvivalentset annust. Kui suurema

ööpäevas tervetel vabatahtlikel

 

H2-retseptori antagonisti annuse

Famotidiin 40 mg kaks

Atasanaviir AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

(nt famotidiini 40 mg kaks korda

korda ööpäevas

Atasanaviir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

ööpäevas või sellega ekvivalentne

 

Atasanaviir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

annus) kasutamine on vajalik,

 

 

tuleb kaaluda 300/100 mg

 

 

REYATAZ'i/ritonaviiri annuse

 

 

suurendamist kuni 400/100 mg.

Koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300 mg üks kord ööpäevas

 

HIV-infektsiooniga patsientidel soovitatavas annuses 300/100 mg atasanaviiri/ritonaviiri ÜKS KORD ÖÖPÄEVAS

Famotidiin 20 mg kaks

Atasanaviir AUC ↓21% (↓34% ↓4%)*

korda ööpäevas

Atasanaviir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%)*

 

Atasanaviir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%)*

 

 

Famotidiin 40 mg kaks

Atasanaviir AUC ↓24% (↓36%

korda ööpäevas

↓11%)*

 

Atasanaviir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%)*

 

Atasanaviir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%)*

HIV-infektsiooniga patsientidel suurendatud annuses 400/100 mg atasanaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas

Famotidiin 20 mg kaks

Atasanaviir AUC ↑18% (↑6,5%

korda ööpäevas

↑30%)*

 

Atasanaviir Cmax ↑18% (↑6,7%

 

↑31%)*

 

Atasanaviir Cmin ↑24 % (↑10%

 

↑39%)*

 

 

Patsientidel, kes kasutavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati kui REYATAZ'i/ritonaviiri kombinatsiooni manustamist koos nii tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kui ka H2-retseptori antagonistiga peetakse möödapääsmatuks, on soovitatav REYATAZ'i/ritonaviiri annuse suurendamine kuni 400/100 mg. Famotidiini annusele 40 mg kaks korda ööpäevas ekvivalentset annust ei tohi ületada.

Famotidiin 40 mg kaks

Atasanaviir AUC ↔2,3% (↓13%

 

korda ööpäevas

↑10%)*

 

 

Atasanaviir Cmax ↔5% (↓17%

 

 

↑8,4%)*

 

 

Atasanaviir Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)*

 

 

 

 

 

* Ühekordne annus koos söögiga

 

 

võrreldes atasanaviiriga 300 mg üks

 

 

kord ööpäevas koos ritonaviiri

 

 

100 mg üks kord ööpäevas ja

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

 

 

300 mg. Kui võrrelda atasanaviir

 

 

300 mg üks kord ööpäevas koos

 

 

ritonaviiriga 100 mg üks kord

 

 

ööpäevas ilma

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadita

 

 

võib eeldada atasanaviiri

 

 

kontsentratsiooni täiendavat umbes

 

 

20% langust.

 

 

Koostoime mehhanismiks on

 

 

atasanaviiri lahustuvuse vähenemine

 

 

mao pH suurenemise tõttu H2

 

 

blokaatorite toimel.

 

Prootonpumba inhibiitorid

 

 

Omeprasool 40 mg üks kord

Atasanaviir (hommikul): 2 tundi

ööpäevas

pärast omeprasooli

(atasanaviir 400 mg üks kord

Atasanaviir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

Atasanaviir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)

üks kord ööpäevas)

Atasanaviir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

 

 

Omeprasool 20 mg üks kord

Atasanaviir (hommikul): 1 tund pärast

ööpäevas

omeprasooli

(atasanaviir 400 mg üks kord

Atasanaviir AUC ↓30% (↓43% ↓14%)*

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

Atasanaviir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%)*

üks kord ööpäevas)

Atasanaviir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%)*

 

* Kui võrreldi atasanaviiri 300 mg

 

üks kord ööpäevas koos ritonaviiriga

 

100 mg üks kord ööpäevas.

 

AUC, Cmax, ja Cmin vähenemine ei

 

muutunud, kui REYATAZ/ritonaviiri

 

suurendatud annuse manustamine

 

(400/100 mg üks kord ööpäevas)

 

eraldati omeprasoolist ajaliselt

 

12 tundi. Kuigi vastavad uuringud

 

puuduvad, võib eeldada sama ka teiste

 

prootonpumba inhibiitorite

 

kasutamisel. See atasanaviiri

 

ekspositsiooni vähenemine võib olla

 

negatiivse mõjuga atasanaviiri

 

efektiivsusele. Koostoime

 

mehhanismiks on atasanaviiri

 

lahustuvuse vähenemine mao sisu pH

 

suurenemisel prootonpumba

 

inhibiitori toimel.

 

 

REYATAZ'i manustamine koos ritonaviiri ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav. Kui see on vältimatu, on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine koos annuse suurendamisega REYATAZ'i kuni 400 mg koos 100 mg ritonaviiriga; 20 mg omeprasoolile vastavat prootonpumba inhibiitori annust ei tohi ületada (vt lõik 4.4).

Antatsiidid

 

 

 

 

 

Antatsiidid ja puhvreid

Atasanaviiri vähenenud

REYATAZ'i tuleb manustada 2

sisaldavad ravimid

plasmakontsentratsioon võib olla

tundi enne või 1 tund pärast

 

tingitud mao sisu pH suuremisest, kui

antatsiide või puhvrit sisaldavat

 

samaaegselt REYATAZ'iga manustati

ravimit.

 

antatsiidide või muid puhverdatud

 

 

ravimeid.

 

ALFA 1-ADRENORETSEPTORITE

ANTAGONISTID

 

 

 

 

Alfusosiin

Alfusosiini kontsentratsiooni võimalik

Alfusosiini kasutamine koos

 

suurenemine, mis võib põhjustada

REYATAZ’iga on

 

hüpotensiooni. Koostoime

vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

 

mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine REYATAZ’i ja/või

 

 

ritonaviiri poolt.

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

 

 

 

Varfariin

REYATAZ'i samaaegsel kasutamisel

REYATAZ-ravi ajal on soovitatav

 

võib tekkida varfariini

hoolikalt jälgida rahvusvahelise

 

kontsentratsiooni suurenemine või

normaliseeritud suhte (INR)

 

vähenemine.

väärtusi, eriti ravi alguses.

EPILEPSIAVASTASED AINED

 

 

 

 

Karbamasepiin

REYATAZ võib karbamasepiini

Ettevaatus on vajalik karbasepiini

 

plasmataset tõsta CYP3A4

kasutamisel koos REYATAZ'iga.

 

inhibeerimise tõttu.

Vajadusel tuleb jälgida

 

Karbamasepiini indutseeriva toime

karbamasepiini kontsentratsiooni

 

tõttu ei saa välistada REYATAZ'i

seerumis ning annust vastavalt

 

ekspositsiooni vähenemist.

kohandada. Tuleb hoolikalt jälgida

 

 

patsiendi viroloogilist ravivastust.

Fenütoiin, fenobarbitaal

CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerimise

Ettevaatus on vajalik

 

tõttu võib ritonaviir vähendada

fenobarbitaali ja fenütoiini

 

fenütoiini ja/või fenobarbitaali

kasutamisel koos

 

plasmataset.

REYATAZ'i/ritonaviiriga.

 

Fenütoiini/fenobarbitaali indutseeriva

Kui REYATAZ'i/ritonaviiri

 

toime tõttu ei saa välistada

 

REYATAZ'i ekspositsiooni

manustatakse koos fenütoiini või

 

vähenemist.

fenobarbitaaliga, tuleb fenütoiini

 

 

või fenobarbitaali annust

 

 

kohandada.

 

 

Tuleb hoolikalt jälgida patsiendi

 

 

viroloogilist ravivastust.

Lamotrigiin

UGT1A4 induktsiooni tõttu võib

Ettevaatus on vajalik lamotrigiini

 

lamotrigiini ja REYATAZ'i/ritonaviiri

kasutamisel koos

 

samaaegsel manustamisel väheneda

REYATAZ'i/ritonaviiriga.

 

lamotrigiini plasmakontsentratsioon.

Vajadusel tuleb jälgida

 

 

 

 

lamotrigiini kontsentratsiooni ning

 

 

annust vastavalt kohandada.

KASVAJATEVASTASED RAVIMID JA IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

 

Kasvajatevastased ravimid

 

 

 

 

 

Irinotekaan

Atasanaviir inhibeerib UGT-d ja võib

REYATAZ'i kasutamisel koos

 

mõjutada irinotekaani metabolismi,

irinotekaaniga tuleb patsienti

 

see võib suurendada irinotekaani

hoolikalt jälgida irinotekaaniga

 

toksilisust.

seotud kõrvaltoimete osas.

Immunosuppressandid

 

 

 

 

 

Tsüklosporiin

Nende immunosuppressantide

Soovitatav on nende ravimite

Takroliimus

kontsentratsioonid võivad suureneda

terapeutilise kontsentratsiooni

Siroliimus

manustamisel koos REYATAZ'iga

sagedasem jälgimine kuni nende

 

CYP3A4 inhibeerimise tõttu.

tase plasmas stabiliseerub.

KARDIOVASKULAARSED

RAVIMID

 

 

 

 

Antiarütmikumid

 

 

 

 

 

Amiodaroon,

Antiarütmikumide kontsentratsioon

Ettevaatus on vajalik ning

süsteemselt manustatud

võib suureneda, kui neid

võimaluse korral on soovitatav

lidokaiin,

manustatakse koos REYATAZ'iga.

terapeutilise kontsentratsiooni

kinidiin

Amiodarooni või süsteemselt

jälgimine. Kinidiini samaaegne

 

manustatud lidokaiini/atasanaviiri

kasutamine on vastunäidustatud.

 

koostoime mehhanism on CYP3A

(vt lõik 4.3).

 

inhibeerimine. Kinidiinil on kitsas

 

 

terapeutiline ulatus ning REYATAZ'i

 

 

võimaliku CYP3A inhibeerimise tõttu

 

 

on selle kasutamine vastunäidustatud.

 

Kaltsiumikanali blokaatorid

 

 

 

 

 

Bepridiil

REYATAZ'i ei tohi kasutada koos

Kasutamine koos bepridiiliga on

 

ravimitega, mis on CYP3A4

vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

 

substraadid ning millel on kitsas

 

 

terapeutiline indeks.

 

Diltiaseem 180 mg üks kord

Diltiaseem AUC ↑125% (↑109%

Soovitatav on diltiaseemi

ööpäevas

↑141%)

algannuse vähendamine 50% koos

(atasanaviir 400 mg üks kord

Diltiaseem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

hilisema tiitrimisega vastavalt

ööpäevas)

Diltiaseem Cmin ↑142% (↑114%

EKG monitooringule.

 

↑173%)

 

 

Desatsetüül-diltiaseem AUC ↑165%

 

 

(↑145% ↑187%)

 

 

Desatsetüül-diltiaseem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desatsetüül-diltiaseem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Olulist toimet atasanaviiri

 

 

kontsentratsioonile ei täheldatud.

 

 

Võrreldes ainult atasanaviiri

 

 

kasutamisega esines PR intervalli

 

 

maksimumi suurenemine.

 

 

REYATAZ'i/ritonaviiri samaaegset

 

 

kasutamist ei ole uuritud.

 

 

Diltiaseemi/atasanaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine.

 

Verapamiil

Verapamiili kontsentratsioon

Ettevaatus on vajalik verapamiili

 

seerumis võib suureneda REYATAZ'i

samaaegsel kasutamisel koos

 

toimel CYP3A4 inhibeerimine tõttu.

REYATAZ'iga.

KORTIKOSTEROIDID

 

 

 

 

 

Flutikasoonpropionaat

Flutikasoonpropionaadi tase plasmas

REYATAZ'i/ritonaviiri ning

intranasaalselt 50 µg 4 korda

suureneb oluliselt, kusjuures

nende glükokortikoidide

ööpäevas 7 päeva jooksul

endogeense kortisooli tase väheneb

samaaegne kasutamine ei ole

(ritonaviir 100 mg kapslid kaks

ligikaudu 86% (90% usaldusvahemik

soovitatav, kui eeldatav kasu

korda ööpäevas)

82-89%). Flutikasoonpropionaadi

ravist ei ületa kortikosteroidide

 

inhaleerimisel võib eeldada tugevamat

võimalikku süsteemsete toimete

 

toimet. Süsteemseid kortikosteroidide

riski. (vt lõik 4.4). Kaaluda tuleks

 

toimeid, sealhulgas Cushing’i

glükokortikoidide annuse

 

sündroomi ja neerupealiste

vähendamist koos paiksete ja

 

supressiooni on kirjeldatud ritonaviiri

süsteemsete toimete hoolika

 

ja inhaleeritavat või intranasaalselt

jälgimisega või kasutada

 

manustatavat flutikasoonpropionaati

glükokortikoide, mis ei ole

 

saanud patsientidel; seda võib esineda

CYP3A4 substraadid (nt

 

ka teiste P450 3A raja kaudu

beklometasoon). Lisaks sellele

 

metaboliseeruvate kortikosteroidide,

tuleb glükokortikoidide

 

nt budesoniidi puhul. Flutikasooni

ärajätmisel vähendada annust

 

kõrge süsteemse ekspositsiooni mõju

astmeliselt pika aja jooksul.

 

ritonaviiri plasmatasemele on siiani

 

 

teadmata. Koostoime mehhanismiks

 

 

on CYP3A4 inhibeerimine.

 

EREKTSIOONIHÄIRETE

RAVIMID

 

 

 

 

PDE5 inhibiitorid

 

 

 

 

 

Sildenafiil, tadalafiil,

Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil

Patsiente tuleb teavitada nende

vardenafiil

metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu.

võimalike kõrvaltoimete tekkest,

 

Samaaegsel kasutamisel koos

kui PDE5 inhibiitoreid kasutatakse

 

REYATAZ'iga võib suureneda PDE5

erektsioonihäirete raviks koos

 

inhibiitori kontsentratsioon ja

REYATAZ'iga (vt lõik 4.4).

 

sageneda PDE5-seotud kõrvaltoimed,

Vt ka PULMONAALNE

 

sealhulgas hüpotensioon, nägemise

ARTERIAALNE

 

muutused ja priapism. Selle

HÜPERTENSIOON selles tabelis

 

koostoime mehhanism on CYP3A4

täiendavaks informatsiooniks

 

inhibeerimine.

REYATAZ'i samaaegseks

 

 

kasutamiseks koos sildenafiiliga.

TAIMSED PRODUKTID

 

 

 

 

 

Naistepuna (Hypericum

Naistepuna kasutamine samaaegselt

REYATAZ'i samaaegne

perforatum)

koos REYATAZ'iga võib põhjustada

kasutamine koos naistepuna

 

atasanaviiri taseme olulise

preparaatidega on

 

vähenemise plasmas. Selle põhjuseks

vastunäidustatud.

 

võib olla CYP3A4 induktsioon.

 

 

Terapeutilise toime kadumise oht ja

 

 

resistentsuse tekkerisk (vt lõik 4.3).

 

HORMONAALSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID

 

 

 

 

Etünüülöstradiool 25 μg +

Etünüülöstradiool AUC ↓19% (↓25%

Kui suukaudselt manustatavaid

norgestimaat

↓13%)

kontratseptiive kasutatakse

(atasanaviir 300 mg üks kord

Etünüülöstradiool Cmax ↓16% (↓26%

samaaegselt koos

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

↓5%)

REYATAZ'i/ritonaviiriga, peaks

üks kord ööpäevas)

Etünüülöstradiool Cmin ↓37% (↓45%

suukaudne kontratseptiiv

 

↓29%)

sisaldama soovitatavalt vähemalt

 

 

30 mikrogrammi

 

Norgestimaat AUC ↑85% (↑67%

etünüülöstradiooli ning patsiendile

 

↑105%)

tuleb selgitada kontratseptiivi selle

 

Norgestimaat Cmax ↑68% (↑51%

annuse täpse järgimise vajalikkust.

 

↑88%)

REYATAZ'i/ritonaviiri

 

Norgestimaat Cmin ↑102% (↑77%

kombinatsiooni samaaegset

 

↑131%)

kasutamist koos teiste

 

 

hormonaalsete kontratseptiividega

 

Kuigi vaid atasanaviiri kasutamisel

või norgestimaadi asemel teist

 

suurenes etünüülöstradiooli

progestogeeni sisaldava suukaudse

 

kontsentratsioon nii UGT kui ka

kontratseptiiviga ei ole uuritud

 

CYP3A4 inhibeerimise tõttu,

ning seetõttu tuleb neist hoiduda.

 

põhjustas atasanaviiri/ritonaviiri

Soovitatav on kasutada teisi

 

kombinatsiooni kasutamine

usaldusväärseid

 

etünüülöstradiooli taseme vähenemist

rasestumisvastaseid vahendeid.

 

ritonaviiri indutseeriva toime tõttu.

 

 

Progestiini ekspositsiooni

 

 

suurenemine võib viia sellega seotud

 

 

kõrvaltoimeteni (nt

 

 

insuliinresistentsus, düslipideemia,

 

 

akne ja määrimine) ning mõjutada

 

 

ravisoostumust.

 

Etünüülöstradiool 35 μg +

Etünüülöstradiooli AUC ↑48% (↑31%

 

noretindroon (atasanaviir

↑68%)

 

400 mg üks kord ööpäevas)

Etünüülöstradiooli Cmax ↑15% (↓1%

 

 

↑32%)

 

 

Etünüülöstradiooli Cmin ↑91% (↑57%

 

 

↑133%)

 

 

Noretindrooni AUC ↑110% (↑68%

 

 

↑162%)

 

 

Noretindrooni Cmax ↑67% (↑42%

 

 

↑196%)

 

 

Noretindrooni Cmin ↑262% (↑157%

 

 

↑409%)

 

Progestiini ekspositsiooni suurenemine võib viia sellega seotud kõrvaltoimete tekkeni (nt insuliinresistentsus, düslipideemia, akne ja määrimine) ning mõjutada seeläbi ravisoostumust.

LIPIIDE LANGETAVAD RAVIMID

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

Simvastatiin

Simvastatiini ja lovastatiini

Simvastatiini või lovastatiini

Lovastatiin

metabolism on väga CYP3A4 sõltuv

samaaegne kasutamine koos

 

ning manustamine koos

REYATAZ'iga on

 

REYATAZ'iga võib põhjustada nende

vastunäidustatud müopaatia,

 

kontsentratsiooni suurenemist.

sealhulgas rabdomüolüüsi

 

 

tekkeriski suurenemise tõttu (vt

 

 

lõik 4.3).

Atorvastatiin

Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi

Atorvastatiini samaaegne

 

tekkeriski suurenemine on võimalik

kasutamine koos REYATAZ'iga ei

 

atorvastatiini kasutamisel, mis

ole soovitatav. Kui atorvastatiini

 

metaboliseerub CYP3A4 kaudu.

kasutamine osutub hädavajalikuks,

 

 

tuleb kasutada atorvastatiini

 

 

võimalikult väikest annust koos

 

 

ohutuse hoolika jälgimisega.

Pravastatiin

Kuigi uuringud puuduvad, võib

Vajalik on ettevaatus.

Fluvastatiin

eeldada pravastatiini või fluvastatiini

 

 

ekspositsiooni suurenemist

 

 

kasutamisel koos proteaasi

 

 

inhibiitoriga. Pravastatiin ei

 

 

metaboliseeru CYP3A4 kaudu.

 

 

Fluvastaiin metaboliseerub osaliselt

 

 

CYP2C9 kaudu.

 

INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID

 

 

 

 

Salmeterool

Kasutamisel koos REYATAZ'iga

Salmeterooli kasutamine koos

 

võib suureneda salmeterooli

REYATAZ'iga ei ole soovitatav

 

kontsentratsioon ja sageneda

(vt lõik 4.4).

 

salmeterooliga seotud kõrvaltoimed.

 

 

Koostoime mehhanismiks on

 

 

CYP3A4 inhibeerimine atasanaviiri

 

 

ja/või ritonaviiri poolt.

 

OPIOIDID

 

 

 

 

 

Buprenorfiin, üks kord

Buprenorfiin AUC ↑67%

Samaaegne kasutamine koos

ööpäevas, püsiv säilitusannus

Buprenorfiin Cmax ↑37%

REYATAZ’i ja ritonaviiriga

(atasanaviir 300 mg üks kord

Buprenorfiin Cmin ↑69%

eeldab sedatsiooni ja kognitiivse

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

 

funktsiooni kliinilist jälgimist.

üks kord ööpäevas)

Norbuprenorfiin AUC ↑105%

Vajalik võib olla buprenorfiini

 

Norbuprenorfiin Cmax ↑61%

annuse vähendamine.

 

Norbuprenorfiin Cmin ↑101%

 

 

Koostoime mehhanismiks on

 

 

CYP3A4 ja UGT1A1 inhibeerimine.

 

 

Ei mõjuta oluliselt atasanaviiri

 

 

kontsentratsiooni (kui seda

 

 

manustatakse koos ritonaviiriga).

 

Metadoon, püsiv

Ei täheldatud olulist mõju metadooni

Metadooni manustamisel koos

säilitusannus

kontsentratsioonile. Arvestades et

REYATAZ'iga ei ole annuse

(atasanaviir 400 mg üks kord

ritonaviiri väikesed annused (100 mg

kohandamine vajalik.

ööpäevas)

kaks korda ööpäevas) ei näidanud

 

 

olulist mõju metadooni

 

 

kontsentratsioonile, ei saa nende

 

 

andmete põhjal eeldada koostoimeid

 

 

metadooni manustamisel koos

 

 

REYATAZ'iga.

 

PULMONAALNE ARTERIAALNE HÜPERTENSIOON

PDE5 inhibiitorid

Sildenafiil

Kasutamisel koos REYATAZ'iga

 

võib suureneda PDE5 inhibiitori

 

kontsentratsioon ja sageneda PDE5-

 

seotud kõrvaltoimed.

 

Koostoime mehhanismiks on

 

CYP3A4 inhibeerimine atasanaviiri

 

ja/või ritonaviiri poolt.

SEDATIIVSE TOIMEGA RAVIMID

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks ei ole kindlaks tehtud sildenafiili ja REYATAZ'i kombinatsiooni ohutut ja efektiivset annust. Sildenafiil on vastunäidustatud kasutamiseks pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks (vt lõik 4.3).

Bensodiasepiinid

Midasolaam

Midasolaam ja triasolaam

Triasolaam

metaboliseeritakse ulatuslikult

 

CYP3A4 kaudu. Manustamine koos

 

REYATAZ'iga võib põhjustada nende

 

bensodiasepiinide kontsentratsiooni

 

ulatusliku suurenemise. Ravimite

 

koostoime uuringuid REYATAZ'i ja

 

bensodiasepiinide koosmanustamise

 

kohta ei ole läbi viidud. CYP3A4

 

inhibiitorite andmete alusel võib

 

oletada, et midasolaami

 

kontsentratsioon plasmas on

 

midasolaami suukaudsel

 

manustamisel oluliselt kõrgem.

 

Midasolaami samaaegsel

 

parenteraalsel manustamisel koos

 

proteaasi inhibiitoritega esines

 

 

kordne suurenemine.

REYATAZ'i manustamine koos triasolaami või suukaudselt kasutatava midasolaamiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), ettevaatus on vajalik ka REYATAZ'i ja parenteraalse midasolaami kasutamisel. Kui REYATAZ'i kasutatakse koos parenteraalse midasolaamiga, peab see toimuma intensiivravi palatis või tingimustes, kus on võimalik hoolikas kliiniline jälgimine ning on tagatud meditsiiniline abi hingamishäirete ja/või prolongeeritud sedatsiooni korral. Kaaluda tuleb midasolaami annuse kohandamist, eriti kui midasolaami manustatakse rohkem kui üks annus.

Ritonaviiri ärajätmise korral soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4)

Ravimkoostoimete kohta kehtivad samad soovitused, ainult et:

soovitatav ei ole koosmanustamine tenofoviiri, botsepreviiri, karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali, prootonpumba inhibiitorite ja buprenorfiiniga.

manustamine koos famotidiiniga ei ole soovitatav, ent kui see on vajalik, tuleb atasanaviiri ilma ritonaviirita manustada kas 2 tundi pärast või 12 tundi enne famotidiini. Famotidiini üksikannus ei tohi ületada 20 mg ja ööpäevane koguannus 40 mg.

tuleb arvesse võtta, et

vorikonasooli manustamine koos REYATAZ’iga ilma ritonaviirita võib mõjutada atasanaviiri kontsentratsiooni;

flutikasooni manustamine koos REYATAZ’iga ilma ritonaviirita võib viia flutikasooni kontsentratsiooni suurenemiseni võrreldes ainult flutikasooni manustamisega;

suukaudse kontratseptiivi manustamisel koos REYATAZ’iga ilma ritonaviirita on soovitatav, et suukaudne kontratseptiiv ei sisaldaks üle 30 µg etünüülöstradiooli;

lamotrigiini annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatelt saadud mõõdukate andmete (300...1000 raseduse kohta) põhjal ei ole atasanaviiril väärarenguid põhjustavat toksilisust. Loomuuringud ei ole näidanud toksilisust reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). REYATAZ'i koos ritonaviiriga võib kasutada raseduse ajal vaid juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud ohud.

Kliinilises uuringus AI424-182 manustati 41-le rasedale naisele raseduse teise või kolmanda trimestri ajal REYATAZ'i/ritonaviiri (300/100 mg või 400/100 mg) koos zidovudiini/lamivudiiniga. Kuuel naisel kahekümnest (30%) REYATAZ'i/ritonaviiri 300/100 mg ja 13 naisel 21-st (62%) REYATAZ'i/ritonaviiri 400/100 mg harust tekkis 3. kuni 4. astme hüperbilirubeemia. Laktatsidoosi juhtusid uuringus AI424-182 ei esinenud.

Uuringus hinnati 40 imikut, kes said profülaktilist retroviirusvastast ravi (mis ei sisaldanud REYATAZ'i) ning olid sünni hetkel ja/või sünnijärgsed 6 kuud HIV-1 DNA testi suhtes negatiivsed. Raskusastmega 3 kuni 4 bilirubiini suurenemine esines kahekümnest imikust kolmel (15%) kes sündisid REYATAZ'i/ritonaviiri 300/100 mg saanud naistel ja neljal imikul kahekümnest (20%) kes sündisid REYATAZ'i/ritonaviiri 400/100 mg saanud naistel. Puudusid tõendused patoloogilise ikteruse esinemise kohta ning kuus last neljakümnest said selles uuringus valgusravi maksimaalselt 4 päeva jooksul. Kernikteruse tekkest vastsündinutel teateid ei olnud.

Annustamissoovitused vt lõik 4.2 ja farmakokineetika andmed vt lõik 5.2.

Ei ole teada, kas raseduse ajal manustatud REYATAZ koos ritonaviiriga võib soodustada füsioloogilist hüperbilirubineemiat ja põhjustada kernikteruse teket vastsündinutel ja imikutel. Sünnituseelsel perioodil tuleks kaaluda patsientide tõhusamat jälgimist.

Imetamine

Atasanaviiri on leitud rinnapiimas. Reeglina on soovitatav, et HIV infektsiooniga naised ei toidaks last rinnaga HIV nakkuse ülekandumise vältimiseks.

Fertiilsus

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit mõjutamata paaritumist ja fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et REYATAZ'i sisaldava raviskeemi kasutamisel on esinenud pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

REYATAZ'i ohutust kasutamisel kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on uuritud kontrollitud kliinilistes uuringutes 1806 täiskasvanud patsiendil, kes said 400 mg REYATAZ'i üks kord ööpäevas (1151 patsienti, keskmiselt 52 nädalat ja maksimaalselt 152 nädalat) või 300 mg REYATAZ'i koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas (655 patsienti, keskmiselt 96 nädalat ja maksimaalselt 108 nädalat).

REYATAZ'i 400 mg üks kord ööpäevas ja REYATAZ'i 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud patsientidel ilmnenud kõrvaltoimed olid samad, välja arvatud ikterus ja suurenenud üldbilirubiini sisaldus, mida esines sagedamini REYATAZ'i koos ritonaviiriga saanud patsientidel.

Ainsad kõrvaltoimed, mida kirjeldati väga sageli REYATAZ'i 400 mg kord ööpäevas või REYATAZ'i 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga saanud patsientidel mistahes raskusastmega ja vähemalt võimaliku põhjusliku seosega uuringuravimitest, mille hulka kuulus REYATAZ ja veel üks nukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor olid iiveldus (20%), kõhulahtisus (10%) ja ikterus (13%). Patsientide hulgas, kes said 300 mg REYATAZ'i koos 100 mg ritonaviiriga, oli ikteruse esinemissagedus 19%.

Enamusel juhtudest kirjeldati ikterust mõne päeva kuni mõne kuu möödudes ravi alustamisest (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

REYATAZ'i kõrvaltoimete ülevaate aluseks on andmed kliinilistest uuringutest ning turuletulekujärgselt. Esinemissageduse määratlemisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired:

aeg-ajalt: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired:

aeg-ajalt: kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine,

 

anoreksia, söögiisu suurenemine

Psühhiaatrilised häired:

aeg-ajalt: depressioon, desorientatsioon, ärevus, unetus,

 

unehäired, ebatavalised unenäod

Närvisüsteemi häired:

sage: peavalu;

 

aeg-ajalt: perifeerne neuropaatia, minestus, amneesia,

 

pearinglus, unisus, düsgeusia

Silma kahjustused:

sage: silmade kollasus

Südame häired:

aeg-ajalt: torsades de pointesa

 

harv: QTc intervalli pikeneminea, ödeem, palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired:

aeg-ajalt: hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja

aeg-ajalt: düspnoe

mediastiinumi häired:

 

Seedetrakti häired:

sage: oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus,

 

düspepsia;

 

aeg-ajalt: pankreatiit, gastriit, kõhupuhitus, aftoosne

 

stomatiit, kõhugaasid, suukuivus

Maksa ja sapiteede häired:

sage: ikterus;

 

aeg-ajalt: hepatiit, kolelitiaasa, kolestaasa;

 

harv: hepatosplenomegaalia, koletsüstiita

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

sage: lööbed;

 

aeg-ajalt: multiformne erüteema,b, toksiline nahalöövea,b,

 

ravimist tingitud lööve koos eosinofiilia ja süsteemsete

 

sümptomitega (DRESS) sündrooma,b, angioödeema,

 

urtikaaria, alopeetsia, pruritus;

 

harv: Stevensi-Johnsoni sündrooma,b, vesikulobulloosne

 

lööve, ekseem, vasodilatatsioon

Lihas-skeleti ja sidekoe

aeg-ajalt: lihaste atroofia, artralgia, müalgia;

kahjustused:

harv: müopaatia

Neerude ja kuseteede häired:

aeg-ajalt: neerukivida, hematuuria, proteinuuria,

 

pollakisuuria, interstitsiaalne nefriit;

 

harv: valu neerudes

Reproduktiivse süsteemi ja

aeg-ajalt: günekomastia

rinnanäärme häired:

 

Üldised häired ja manustamiskoha

sage: väsimus;

reaktsioonid:

aeg-ajalt: valu rinnus, enesetunde halvenemine, palavik,

 

asteenia;

 

harv: kõnnaku häired

a Nendest kõrvaltoimetest teatati turuletulekujärgselt, kusjuures esinemissagedust hinnati statistilise arvutusega, mille aluseks oli REYATAZ'i saanud patsientide arv randomiseeritud kontrollitud ja teistes kättesaadavates kliinilistes uuringutes

(n = 2321).

bVt valitud kõrvaltoimete kirjeldus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib REYATAZ'i ravi esimese kolme nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformse erüteemi, toksiliste nahalöövete ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimilööbe sündroomi (DRESS) tekkest REYATAZ'i kasutanud patsientidel (vt lõik 4.4).

Muutused laboratoorsete analüüside näitajates

Kõige sagedasemaks laborinäitajate kõrvalekaldeks REYATAZ'i ja lisaks üht või enamat nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldava kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli üldbilirubiini tõus, mida peamiselt teatati kaudse (konjugeerimata) bilirubiini tõusuna (87% raskusaste 1, 2, 3 või 4). Raskusastmega 3 või 4 üldbilirubiini tõusu täheldati 37% (6% raskusaste 4). Varasemat ravi saanud patsientidel, keda raviti 300 mg REYATAZ'iga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas kestusega keskmiselt 95 nädalat, 53%-l esines 3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus. Varasemat ravi mittesaanud patsientidel, keda raviti 300 mg REYATAZ'iga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas kestusega keskmiselt 96 nädalat, 48%-l esines

3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus (vt lõik 4.4).

Teisteks märkimisväärseteks kliiniliste laborinäitajate kõrvalekalleteks (3. või 4. raskusaste) REYATAZ'i ja üht või enamat nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldanud ravi saanud ≥ 2% patsientidel olid: kreatiinkinaasi tõus (7%), alaniinaminotransferaasi / seerumi glutamaat- püruvaad-transaminaasi (ALT/SGPT) tõus (5%), neutrofiilide vähenemine (5%), aspartaataminotransferaaasi / seerumi glutamaat-oksaaloatsetaat-transaminaasi (AST/SGOT) tõus (3%), lipaasi tõus (3%).

Samaaegne 3...4 raskusastme ALT/AST ja 3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus esines kahel protsendil REYATAZ'iga ravitud patsientidest.

Lapsed

Kliinilises uuringus AI424-020 said lapsed vanuses 3 kuud kuni 18 aastat ravi REYATAZ'iga (suukaudse pulbri või kapslitega) keskmiselt 115 nädalat. Ohutusprofiil oli selles uuringus üldiselt võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Lastel teatati esimese astme (23%) ja teise astme (1%) asümptomaatilisest atrioventrikulaarblokaadist. Kõige sagedasemaks laboratoorse näitaja muutuseks oli lastel üldbilirubiini suurenemine (≥ 2,6 korda ULN; aste 3-4), seda esines 45% patsientidest.

Kliinilistes uuringutes AI424-397 ja AI424-451 said lapsed vanuses 3 kuud kuni 11 aastat ravi REYATAZ’i suukaudse pulbriga keskmiselt 80 nädalat. Ühestki surmajuhtumist ei teatatud. Ohutusprofiil oli nendes uuringutes üldiselt võrreldav varasemates laste ja täiskasvanute uuringutes täheldatuga. REYATAZ’i suukaudset pulbrit saanud lastel kõige sagedamini teatatud laboratoorsed kõrvalekalded olid üldbilirubiini tõus (≥ 2,6 korda ULN; 3. kuni 4. raskusaste;16%) ja amülaasisisalduse suurenemine (3. kuni 4. raskusaste; 33%), mis ei olnud üldjuhul seotud pankreasega. Nendes uuringutes teatati ALAT aktiivsuse suurenemisest sagedamini lastel kui täiskasvanutel.

Teised patsientide erirühmad

Kaasneva B- ja/või C-hepatiidi viirusega nakatunud patsiendid

400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas saanud 1151 patsiendist 177 patsiendil oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit ja 300 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud 655 patsiendist 97-l oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit. Kaasneva infektsiooniga patsientidel esines ravieelne transaminaaside tõus sagedamini kui patsientidel ilma kroonilise viirushepatiidita. Erinevusi bilirubiini tõusu sageduses nende ja viirushepatiidita patsientide vahel ei täheldatud. Ravi käigus ilmnenud hepatiidi või transaminaaside tõusu sagedus kaasneva infektsiooniga patsientidel oli võrreldav REYATAZ'i sisaldanud ja võrdluseks olnud raviskeemi vahel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

REYATAZ'i ägeda üleannustamise kohta inimestel on andmeid piiratud hulgal. Terved vabatahtlikud on võtnud kuni 1200 mg ühekordse annuse ilma, et oleks ilmnenud soovimatuid sümptomeid. Suuremat ravimi ekspositsiooni tinginud suuremate annuste kasutamisel võis täheldada kaudsest (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemiast (maksafunktsiooni näitajate muutusteta) tingitud ikterust või PR-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

REYATAZ'i üleannustamise ravi peab sisaldama üldtoetavaid meetmeid, sealhulgas elutähtsate näitajate, elektrokardiogrammi (EKG) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata atasanaviiri eemaldamiseks, kui see on näidustatud, võib kutsuda esile oksendamise või teha maoloputuse. Aitamaks eemaldada imendumata ravimit, võib manustada ka aktiivsütt. REYATAZ'i üleannustamise puhuks spetsiifilist vastumürki ei ole. Kuna atasanaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas ning on olulisel määral seotud valkudega, on ebatõenäoline, et dialüüsist võiks olla olulist kasu selle ravimi eemaldamiseks.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE08

Toimemehhanism

Atasanaviir on asapeptiidne HIV-1 proteaasi inhibiitor (PI). Atasanaviir inhibeerib selektiivselt viirus- spetsiifilise viraalse Gag-Pol proteiini valmistamist HIV-1 infitseeritud rakkudes takistades sel viisil küpsete viiruste teket ja teiste rakkude nakatumist.

Viirustevastane toime in vitro: atasanaviiril on HIV-1 vastane (kõik testitud tüved) ja HIV-2 vastane toime rakukultuuris.

Resistentsus

Retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendamata atasanaviiriga, on I50L asendus, vahel kombinatsioonis A71V muutusega, põhiline atasanaviirresistentsusega seotud asendus. Resistentsus atasanaviirile varieerub 3,5...29-kordses taseme vahemikus ilma et oleks märke fenotüübilisest ristuvast resistentsusest teiste PI-de suhtes. Retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendatud atasanaviiriga, ei täheldatud I50L asendumist ühelgi patsiendil ilma ravieelse PI asenduseta. N88S asendumist on täheldatud harva patsientidel, kellel atasanaviir (kas koos või ilma ritonaviirita) on viroloogiliselt ebaõnnestunud. Kuigi esinemisel koos teiste proteaasi asendustega võib see kaasa aidata tundlikkuse vähenemisele atasanaviiri suhtes, ei põhjustanud kliinilistes uuringutes N88S mitte alati fenotüübilist resistentsust atasanaviirile ega omanud püsivat mõju kliinilisele efektiivsusele.

Tabel 3. De novo asendused ravi mittesaanud patsientidel, kellel atasanaviir + ritonaviir ravi ebaõnnestus (uuring 138, 96 nädalat)

Sagedus

de novo PI asendused (n=26)a

>20%

ei ole

10-20%

ei ole

a Viroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml).

M184I/V asendust täheldati vastavalt 5/26 REYATAZ'i/ritonaviiri ja 7/26 lopinaviiri/ritonaviiri viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil.

Retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Uuringutes 009, 043 ja 045 viroloogiliseks ebaõnnestumiseks osutunud retroviirusvastast ravi saanud patsientidelt isoleeritud 100 tüvest atasanaviiri, atasanaviiri + ritonaviiri või atasanaviiri + sakvinaviiri sisaldanud ravi ajal olid muutunud resistentseks atasanaviirile. 60-st atasanaviiri või atasanaviiri + ritonaviiriga ravitud patsiendilt isoleeritud tüvest 18 (30%) täheldati I50L fenotüüpi, mida eelnevalt kirjeldati ravi varem mittesaanud patsientidel.

Tabel 4. De novo asendused ravi saanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 045, 48 nädalat)

Sagedus

de novo PI asendused (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

aViroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml).

bKümnel patsiendil esines uuringu alguses fenotüübiline resistentsus atasanaviiri + ritonaviiri suhtes (taseme vahemik [FC]>5.2). FC tundlikkus rakukultuuris loodusliku referentstüve suhtes määrati kasutades PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Mitte ükski neist de novo asendustest (vt Tabel 4) ei ole spetsiifiline atasanaviirile ja võib näidata omandatud resistentsuse taasilmnemist uuringus 045 atasanaviiri + ritonaviiri ravi saanud populatsioonil.

Retroviirusvastast ravi saanud patsientidel ilmneb resistentsus peamiselt eelnevalt kirjeldatud suurte ja väikeste proteaasi inhibiitoritele resistentsust põhjustavate mutatsioonide kogunedes.

Kliinilised tulemused

Retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Uuring 138 on rahvusvaheline, randomiseeritud, mitte-pimendatud, paljukeskuseline, prospektiivne uuring, milles võrreldi REYATAZ'i/ritonaviiri (300 mg/100 mg üks kord ööpäevas)

lopinaviiri/ritonaviiriga (400 mg/100 mg kaks korda ööpäevas), mõlemaid kasutati kombinatsioonis koos fikseeritud annuse tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). Nädalal 48 oli nende patsientide tulemuste analüüsil, kelle HIV RNA oli <

50 koopiat/ml efektiivsus REYATAZ'i/ritonaviiri harus sarnane (non-inferior) võrrelduna efektiivsusega lopinaviiri/ritonaviiri harus (Tabel 5).

96 ravinädala andmete analüüs näitas viirusvastase aktiivsuse kestvust (Tabel 5).

Tabel 5:

Efektiivsusnäitajad uuringus 138 a

 

 

 

 

REYATAZ/ritonaviirb

Lopinaviir/ritonaviirc

 

 

(300 mg/100 mg üks kord

(400 mg/100 mg kaks korda

 

 

ööpäevas)

ööpäevas)

Parameeter

 

n=440

n=443

 

 

Nädal 48

Nädal 96

Nädal 48

Nädal 96

HIV RNA <50 koopiat/ml,

%

 

 

 

Kõik patsiendidd

Hinnanguline erinevus

 

Nädal 48: 1,7%

[-3,8%, 7,1%]

 

[95% CI]d

 

 

Nädal 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

 

Protokollijärgne analüüse

 

 

(n=392f)

(n=352)

(n=372)

(n=331)

Hinnanguline erinevus e

 

Nädal 48: -3%

[-7,6%, 1,5%]

 

[95% CI]

 

 

Nädal 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

 

HIV RNA <50 koopiat/ml,

% vastavalt ravi alguse näitajateled

 

 

HIV RNA

 

 

 

 

 

<100 000 koopiat/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100 000 koopiat/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

72 (n=225)

66 (n=225)

CD4 arv

 

78 (n=58)

78 (n=58)

63 (n=48)

58 (n=48)

<50 rakku/mm3

 

 

 

 

50 kuni <100

76 (n=45)

71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

rakku/mm3

 

 

 

 

 

100 kuni <200

75 (n=106)

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n=134)

rakku/mm3

 

 

 

 

 

≥ 200 rakku/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

80 (n=228)

69 (n=228)

HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml

 

 

Kõik patsiendid

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3

 

 

Kõik patsiendid

203 (n=370)

268 (n=336)

219 (n=363)

290 (n=317)

CD4 keskmine muutus ravi

algusest, rakku/mm

3 vastavalt ravi alguse näitajatele

 

HIV RNA

 

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

<100 000 koopiat/ml

 

 

 

 

≥100 000 koopiat/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

aUuringu alustamisel oli CD4 rakkude arv keskmiselt 214 rakku/mm3 (vahemik 2 kuni 810 rakku/mm3) ja plasma HIV-1 RNA oli keskmiselt 4,94 log10 koopiat/ml (vahemik 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml)

bREYATAZ/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

cLopinaviir/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

dIntent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega.

eProtokollijärgne analüüs: välja on arvatud mittelõpetanud ja patsiendid, kellel esines olulisi kõrvalekaldeid protokollist.

fanalüüsis arvestatud patsientide arv.

Andmed ritonaviiri ärajätmisest atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt ka lõik 4.4) Uuring 136 (INDUMA)

Avatud randomiseeritud võrdlusuuringus saavutati pärast 26...30-nädalast induktsioonfaasi (REYATAZ 300 mg + ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas ning kaks NRTI’d) võimendamata REYATAZ’i 400 mg üks kord ööpäevas ja kahe NRTI kasutamisel 48-nädalase säilitusfaasi jooksul (n=87) sarnane viirusevastane toime nagu REYATAZ’i + ritonaviiri ja kahe NRTI kasutamisel (n=85) HIV-infektsiooniga isikutel, kellel oli HIV replikatsioon täielikult alla surutud, mida hinnati

patsientide protsendi järgi, kellel oli HIV RNA < 50 koopiat/ml: võimendamata REYATAZ’i ja kahe NRTI puhul oli see 78% ning REYATAZ’i + ritonaviiri ja kahe NRTI kasutamisel 75%.

Üheteistkümnel isikul (13%) võimendamata REYATAZ’i rühmas ja kuuel isikul (7%) REYATAZ’i + ritonaviiri rühmas tekkis viiruse hulga suurenemine. Neljal isikul võimendamata REYATAZ’i rühmas ja kahel isikul REYATAZ’i + ritonaviiri rühmas oli säilitusfaasi jooksul HIV RNA > 500 koopiat/ml. Ühelgi isikul kummaski rühmas ei tekkinud resistentsust proteaasi inhibiitorite suhtes. M184V asendus pöördtranskriptaasis, mis põhjustab resistentsust lamivudiini ja emtritsitabiini suhtes, leiti kahel isikul võimendamata REYATAZ’i rühmas ja ühel isikul REYATAZ’i + ritonaviiri rühmas.

Võimendamata REYATAZ’i rühmas esines vähem ravi katkestamisi (1 vs. 4 isikut REYATAZ’i + ritonaviiri rühmas). Võimendamata REYATAZ’i rühmas esines vähem hüperbilirubineemiat ja ikterust kui REYATAZ’i + ritonaviiri rühmas (vastavalt 18 ja 28 isikut).

Retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Uuring 045 on randomiseeritud paljukeskuseline uuring, milles REYATAZ/ ritonaviiri (300/100 mg üks kord ööpäevas) võrreldakse REYATAZ/ sakvinaviiri (400/1200 mg üks kord ööpäevas) ja lopinaviiri + ritonaviiri kombinatsioonpreparaadiga (400/100 mg kaks korda ööpäevas) ning kus iga haru oli kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (vt lõigud 4.5 ja 4.8) ja ühe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga patsiendil, kellel kaks või enam vähemalt üht proteaasi inhibiitorit, nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldavat raviskeemi olid viroloogiliselt ebaõnnestunud. Randomiseeritud patsientidel oli eelneva retroviirusvastase ravi keskmine pikkus 138 nädalat proteaasi inhibiitoriga, 281 nädalat nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga ja 85 nädalat mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Uuringut alustades sai 34% patsiente proteaasi inhibiitorit ja 60% mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Neli või enam proteaasi inhibiitori asendumisest L10, M46, I54, V82, I84 ja L90 esines 15-l patsiendil 120-st (13%) REYATAZ'i + ritonaviiri harus ning 17-l 123-st (14%) lopinaviiri + ritonaviiri harus. Vähema kui kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori asendumisega tüvi esines 32% uuringu patsientidest.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmine HIV RNA muutus ravieelsest keskmiselt 48-ks ravinädalaks (tabel 6).

Tabel 6: Efektiivsusnäitajad nädalal 48a ja nädalal 96 (uuring 045)

 

 

 

ATV/RTVb (300 mg/

LPV/RTVc (400 mg/

Keskmine ajaline muutus

 

100 mg üks kord

100 mg kaks korda

Parameeter

ATV/RTV-LPV/RTV

ööpäevas)

ööpäevas)

 

[97,5% CId]

 

n=120

n=123

 

 

 

 

Nädal 48

Nädal 96

Nädal 48

Nädal 96

Nädal 48

Nädal 96

HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml

 

 

Kõik

-1,93

-2,29

-1,87

-2,08

0,13

0,14

patsiendid

(n=90 e)

(n=64)

(n=99)

(n=65)

[-0,12, 0,39]

[-0,13, 0,41]

HIV RNA <50

koopiat/ml, %f (ravivastusega/hinnangusse võetav)

 

 

Kõik

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

patsiendid

 

 

 

 

 

 

HIV RNA <50

koopiat/ml

vastavalt ravi alguse PI asendusele,f, g % (ravivastusega/hinnangusse

võetav)

 

 

 

 

 

 

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NA

NA

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NA

NA

≥4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

CD4 keskmine

muutus ravi

algusest, rakku/mm3

 

 

 

Kõik

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NA

NA

patsiendid

 

 

 

 

 

 

aRavi alguses oli CD4 rakkude keskmine arv 337 rakku/mm3 (vahemik: 14 kuni 1,543 rakku/mm3) ja plasma HIV-1 RNA keskmine tase oli 4,4 log10 koopiat/ml (vahemik: 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml).

bATV/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

cLPV/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

dUsaldusvahemik.

eHinnangusse võetud patsientide arv.

fIntent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. Ravivastuse saanud patsiendid LPV/RTV rühmas, kes lõpetasid ravi enne 96 nädalat, on välja arvatud nädal 96 analüüsist. Patsientide osakaal kellel HIV RNA

< 400 koopiat/ml oli 53% ja 43% ATV/RTV rühmas ning 54% ja 46% LPV/RTV rühmas vastavalt nädalatel 48 ja 96.

gNäidatud asendused hõlmavad kõiki muudatusi positsioonides L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, ja L90 (0-2, 3, 4 või rohkem) ravi alguses.

NA = ei kohaldata.

48-nädalase raviga olid keskmised muutused HIV RNA tasemes sarnased (samaväärsed) REYATAZ'i + ritonaviiri ja lopinaviiri + ritonaviiri rühmas. Väärtused olid püsivad erinevates analüüsides (saavutatud erinevus 0,11; 97,5% usaldusvahemik [-0,15; 0,36]). Kui analüüsis arvestati ainult ravi saanud patsiente, jättes arvestamata puudunud väärtused, oli patsientide protsent HIV RNA tasemega < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml) REYATAZ'i + ritonaviiri harus ja lopinaviiri + ritonaviiri harus vastavalt 55% (40%) ja 56% (46%).

HIV RNA keskmine muutus 96. nädalal REYATAZ + ritonaviir ja lopinaviir + ritonaviir harus tõestas uuritava ravimi samaväärsust uuringu lõpetanud patsientidel. Sarnased tulemused saadi ka ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis, kui patsiendi lõpliku ravitulemusena arvestati viimast teostatud mõõtmist. Ravivastuse saanud patsientide hulgas, välja arvatud juhud, kui andmed puudusid, moodustasid patsiendid, keda raviti REYATAZ'i + ritonaviiriga ja HIV RNA oli < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml), proportsionaalselt 84% (72%) ning lopinaviir + ritonaviiri puhul 82% (72%). Oluline on märkida, et 96 nädala analüüsi põhjal jätkas ravi 48% patsientidest.

REYATAZ + sakvinaviir näis olevat inferioorne võrreldes lopinaviir + ritonaviir haruga.

Lapsed

REYATAZ'i farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse hinnangud põhinevad avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust AI424-020, milles osalesid patsiendid vanuses 3 kuust kuni 21 aastani. Kokku said selles uuringus 182 last (81 retroviirusvastast ravi mittesaanud ja

101 retroviirusvastast ravi saanud last) REYATAZ'i (kapsleid või pulbrit) üks kord ööpäevas, koos ritonaviiriga või ilms, kombinatsioonis kahe NRTI'ga.

Sellest uuringust saadud kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada atasanaviiri kasutamist (kas koos või ilma ritonaviirita) lastele vanuses alla 6 aasta.

Tabelis 7 on toodud efektiivsuse andmed nende 41 lapse kohta vanuses 6 kuni 18 aastat, kes said REYATAZ'i kapsleid koos ritonaviiriga. Ravi mittesaanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 344 rakku/mm3 (vahemik: 2 kuni 800 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,67 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,70 kuni 5,00 log10 koopiat/ml). Ravi saanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 522 rakku/mm3 (vahemik: 100 kuni 1157 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,09 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,28 kuni 5,00 log10 koopiat/ml).

Tabel 7: Efektiivsusnäitajad (lapsed vanuses 6 aastast kuni 18 aastani) nädalal 48 (uuring AI424-020)

 

Ravi mittesaanud

 

Ravi saanud

 

REYATAZ

 

REYATAZ

Parameeter

kapslid/ritonaviir

 

kapslid/ritonaviir

 

(300 mg/100 mg üks

 

(300 mg/100 mg üks

 

kord ööpäevas) n=16

 

kord ööpäevas) n=25

HIV RNA <50 koopiat/ml, % a

 

 

 

 

Kõik patsiendid

81 (13/16)

 

(6/25)

HIV RNA <400 koopiat/ml, % a

 

 

 

 

Kõik patsiendid

88 (14/16)

 

(8/25)

CD4 keskmine muutus ravi algusest,

rakku/mm3

 

 

Kõik patsiendid

293 (n=14b)

 

229 (n=14b)

HIV RNA <50 koopiat/ml vastavalt ravi

alguse PI asendusele, c %

 

 

(ravivastusega/hinnangusse võetav d)

 

 

 

 

0…2

NA

(4/15)

NA

 

-

≥4

NA

(0/3)

aIntent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega.

bHinnangusse võetud patsientide arv.

cPI oluline L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI vähene: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

dSealhulgas patsiendid ravi alguse resistentsuse andmetega.

NA = ei kohaldata.

5.2Farmakokineetilised omadused

Atasanaviiri farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel, kusjuures nende kahe rühma vahel täheldati olulisi erinevusi. Atasanaviiri farmakokineetika on pigem mittelineaarne.

Imendumine: HIV-positiivsetel patsientidel teostatud uuringus (n= 33, kombineeritud uuringud) 300 mg REYATAZ'i üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas korduv manustamine koos toiduga andis geomeetrilise keskmise (CV%) atasanaviiri Cmax of 4466 (42%) ng/ml, aeg kuni Cmax ligikaudu 2.5 tundi. (CV%) atasanaviiri Cmin ja AUC geomeetrilised keskmised olid vastavalt 654 (76%) ng/ml ja 4418 (51%) ng•h/ml.

HIV-infektsiooniga patsientidel (n=13) saadi REYATAZ’i korduval manustamisel annuses 400 mg (ilma ritonaviirita) üks kord ööööpäevas koos toiduga geomeetriliseks keskmiseks (CV%) atasanaviiri Cmax väärtuseks 2298 (71) ng/ml; maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg oli ligikaudu 2,0 tundi. Geomeetrilised keskmised atasanaviiri Cmin ja AUC väärtused olid vastavalt 120 (109) ng/ml ja 14874 (91) ng•h/ml.

Toidu mõju: REYATAZ'i ja ritonaviiri manustamine koos toiduga optimiseerib atasanaviiri biosaadavust. REYATAZ'i 300 mg ja ritonaviiri 100 mg ühekordse annuse manustamine koos kerge einega andis atasanaviiri AUC 33% suurenemise ja nii Cmax kui ka 24 tunni kontsentratsiooni 40% suurenemise võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Manustamine koos rasvarikka toiduga ei

mõjutanud atasanaviiri AUC-d võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ja Cmax oli 11% väärtusest, mis saadi manustamisel tühja kõhuga. Manustamisel koos rasvarikka toiduga suurenes 24 tunni kontsentratsioon ligikaudu 33% pikenenud imendumise tõttu; keskmine Tmax suurenes 2 tunnilt

5 tunnini. REYATAZ'i manustamine koos ritonaviiriga kas kerge või rasvarikka einega vähendas AUC ja Cmax varieeruvuskoefitsienti ligikaudu 25% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Vähendamaks varieeruvust ja parandamaks biosaadavust tuleb REYATAZ'i võtta söögi ajal.

Jaotumine: atasanaviir seondub kontsentratsioonivahemikus 100...10 000 ng/ml umbes 86% ulatuses inimese seerumi valkudega. Atasanaviir seondub nii happelise alfa-1-glükoproteiini (AAG) kui ka albumiiniga samasuguses ulatuses (vastavalt 89% ja 86% 1000 ng/ml juures). Üks kord ööpäevas 400 mg atasanaviiri korduvate annuste manustamisel koos kerge einega 12 nädala kestel HIV- infektsiooniga patsientidele oli atasanaviir määratav ka liikvoris ja spermas.

Biotransformatsioon: inimesel ja in vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidega on näidatud, et atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isosüümi vahendusel oksügeniseeritud metaboliitideks. Metaboliidid erituvad seejärel sapiga nii vaba kui ka glükuroniid-metaboliidina. Täiendavad vähemolulised metaboolsed rajad on N-dealküleerimine ja hüdrolüüs. Plasmas on kirjeldatud kahte atasanaviiri ebaolulist metaboliiti. Kumbki neist ei evi in vitro viirusvastast toimet.

Eritumine: pärast 400-mg 14C-atasanaviiri ühekordse annuse manustamist oli 79% ja 13% kogu radioaktiivsusest määratav vastavalt väljaheites ja uriinis. Muutumatu ravimi osatähtsus väljaheites ja uriinis oli vastavalt 20% ja 7% manustatud annusest. Muutumatu ravimi keskmine eritumine uriiniga oli 7% pärast 800 mg manustamist üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul. HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel (n= 33, kombineeritud uuringud) oli annustevahelise intervalli tasakaaluseisundis keskmine poolväärtusaeg 12 tundi pärast 300 mg manustamist päeviti 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos kerge einega.

Erinevad patsientide rühmad

Neerupuudulikkus: tervetel uuringusubjektidel eritub umbes 7% atasanaviiri manustatud annusest neerude kaudu muutumatul kujul. Farmakokineetilisi andmeid ei ole REYATAZ'i manustamisest koos ritonaviiriga neerupuudulikkusega patsientidele. REYATAZ'i (ilma ritonaviirita) on uuritud raske neerupuudulikkusega täiskasvanud patsientidel (n=20) korduva annusega 400 mg üks kord ööpäevas, sealhulgas ka hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kuigi neis uuringutes olid mõned piirangud (nt ei uuritud seostumata ravimi kontsentratsioone), ilmnes hemodialüüsi saavatel patsientidel farmakokineetiliste parameetrite vähenemine 30% kuni 50% võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle vähenemise mehhanism ei ole teada (vt lõigud 4.2 ja 4.4)

Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksa vahendusel. REYATAZ’i (ilma ritonaviirita) on uuritud mõõduka kuni raske maksakahjustusega täiskasvanud isikutel

(14 kuulusid Child-Pugh klassi B ja 2 Child-Pugh klassi C) pärast ühekordse 400 mg annuse manustamist. Keskmine AUC(0-∞) oli 42% suurem maksafunktsiooni häirega patsientidel kui tervetel isikutel. Atasanaviiri keskmine poolväärtusaeg maksakahjustusega isikutel oli 12,1 tundi võrreldes 6,4 tunniga tervetel isikutel. Maksakahjustuse mõju atasanaviiri farmakokineetikale pärast 300 mg annuse manustamist koos ritonaviiriga ei ole uuritud. Atasanaviiri kontsentratsioon manustatuna nii koos kui ilma ritonaviirita arvatakse suurenevat, kui seda manustatakse keskmise või raske maksatalitluse häirega patsiendile (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Vanus/sugu: atasanaviiri farmakokineetika uuring on teostatud 59 tervel mees- ja naissoost isikul (29 noort, 30 eakat). Vanusest või soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei täheldatud.

Rass: kliiniliste uuringute II faasis osalenute populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei sedastatud rassist sõltuvaid erinevusi atasanaviiri farmakokineetikas.

Rasedus:

REYATAZ kapsleid koos ritonaviiriga saanud HIV nakkusega rasedate naiste farmakokineetika andmed on toodud tabelis 8.

Tabel 8: Tasakaaluseisundi farmakokineetika atasanaviiri kasutamisel koos ritonaviiriga HIV nakkusega rasedatel naistel

 

atasanaviir 300 mg koos ritonaviiriga 100 mg

 

 

 

 

Farmakokineetiline

2. trimester

3. trimester

sünnitusjärgselta

parameeter

(n=9)

(n=20)

(n=36)

Cmax ng/ml

3729,09

3291,46

5649,10

Geomeetriline keskmine

(39)

(48)

(31)

(CV%)

 

 

 

AUC ng•h/ml

34399,1

34251,5

60532,7

Geomeetriline keskmine

(37)

(43)

(33)

(CV%)

 

 

 

Cmin ng/mlb

663,78

668,48

1420,64

Geomeetriline keskmine

(36)

(50)

(47)

(CV%)

 

 

 

aAtasanaviiri tippkontsentratsiooni ja AUC väärtused olid ligikaudu 26...40% kõrgemad sünnitusjärgsel perioodil (4...12 nädalat) võrreldes sellega, mida täheldati varasemalt HIV nakkusega mitterasedatel patsientidel. Atasanaviiri plasmakontsentratsiooni miinimumid olid sünnitusjärgsel perioodil ligikaudu 2 korda kõrgemad sellest, mida täheldati varasemalt HIV nakkusega mitterasedatel patsientidel.

bCmin on kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist.

Lapsed

Noorematel lastel on suundumus veidi suuremale kliirensile arvestatuna kehakaalu kohta. Selle tulemusena on täheldatav suurem erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel, kuid soovitatavate annuste kasutamisel on lastel oodata sarnaseid geomeetrilisi keskmisi atazanaviiri ekspositsiooni väärtusi (Cmin, Cmax ja AUC) nagu on täheldatud täiskasvanutel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud korduvtoksilisuse uuringutes piirdusid atasanaviirist sõltuvad ilmingud üldiselt maksaga ja ilmnesid üldiselt minimaalse kuni vähese seerumi bilirubiini ja maksaensüümide tõusu, maksarakkude vakuolisatsiooni ja hüpertroofia ning ainult emastel hiirtel ka üksikute maksarakkude nekroosina. Maksamuutustega seostuvad muutused hiirtel (isastel), rottidel ja koertel ilmnesid süsteemse ekspositsiooni korral, mis on vähemalt võrdne inimesel saadavaga kui 400 mg manustatakse üks kord ööpäevas. Atasanaviiri ekspositsioon, mis emastel hiirtel põhjustas üksikute maksarakkude nekroosi oli 12 kordne võrreldes ekspositsiooniga, mis saadakse 400 mg manustamisel inimesele üks kord ööpäevas. Seerumi kolesterooli ja glükoosisisaldus minimaalne kuni vähene suurenemine esines rottidel kuid mitte hiirtel ega koertel.

In vitro uuringutes inimese kloonitud südamerakkude kaaliumikanalid (hERG) inhibeeritakse 15% ulatuses atasanaviiri kontsentratsiooni (30 μM) juures, mis vastab 30-kordsele vaba ravimi kontsentratsioonile Cmax juures inimesel. Uuringus jänese Purkinje kiududega suurendas sarnane atasanaviiri kontsentratsioon toime võimalikku kestust (APD90) 13% võrra. Muutused elektrokardiograafias (siinusbradükardia, PR-intervalli pikenemine, QT-intervalli pikenemine ja QRS kompleksi laienemine) esinesid ainult esialgses 2 nädalat kestnud suukaudse toksilisuse uuringus koertel. Järgnevates 9 kuud kestnud toksilisuse uuringus koertel ei täheldatud ravimist sõltuvaid elektrokardiograafilisi muutusi. Nende mittekliiniliste andmete kliiniline tähendus ei ole selge. Ravimi võimalikku mõju inimese südamele ei saa välistada (vt lõigud 4.4 ja 4.8). PR aja pikenemise võimalusega tuleks arvestada üleannustamise korral (vt lõik 4.9).

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit mõjutamata paaritumist ja fertiilsust. Rottidel ja jänestel ei täheldatud teratogeenset toimet ka tiinele loomale toksiliste annuste juures. Tiinetel jänestel täheldati ulatuslikke mao- ja soolekahjustusi surnud või surevatel isenditel kui manustati 2 ja 4 korda kõrgeimat manustatavat

annust otsustavas embrüoarengu uuringus. Rottide pre- ja postnataalse arengu hindamisel tingis atasanaviir mööduva poegade kehakaalu alanemise emale toksiliste annuste manustamisel. Atasanaviiri süsteemne ekspositsioon emasloomale toksilise annuse juures oli vähemalt võrdne või veidi kõrgem kui see, mis saadakse inimesele 400 mg manustamisel üks kord ööpäevas.

Atasanaviir ei avaldanud toimet Ames’i pöördmutatsiooni testis, kuid indutseeris in vitro kromosoomide aberratsioone nii metaboolse aktivatsiooni puudumisel kui olemasolul. Atasanaviir ei indutseerinud rottidel in vivo mikrotuumade teket luuüdis, DNA kahjustust duodeenumis (comet test) või kavandamata DNA parandusi maksas plasma ja koe kontsentratsiooni juures, mis ületas in vitro klastogeense.

Hiirtel ja rottidel teostatud pikaajalises kartsinogeensuse uuringus märgati ainult emastel hiirtel healoomuliste maksaadenoomide sagenemist. Healoomulise maksaadenoomi sagenemine emastel hiirtel oli tõenäoliselt sekundaarne maksa tsütotoksilistele muutusele, mis avaldusid üksikute rakkude nekroosina ja arvatakse olevat mitte asjasse puutuv inimestele mõeldud terapeutilise ekspositsiooni juures. Rottidel ega isastel hiirtel ei esinenud tuumorit tekitavat toimet.

Atasanaviir suurendas veise sarvkesta hägusust in vitro silmaärrituse uuringus viidates, et see võib ärritada silma sellega otsese kokkupuute korral.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

REYATAZ 100 mg kõvakapslid

Kapsli sisu: krospovidoon, laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat

Kapsli kest: želatiin, indigokarmiin (E132) ja titaandioksiid (E171)

Sinise tindi koostises on: šellak, propüleenglükool, ammooniumhüdroksiid ja indigokarmiin (E132)

Valge tint sisaldab: šellak, titaandioksiid (E171), ammooniumhüdroksiid, propüleenglükool ja simetikoon

REYATAZ 150 mg kõvakapslid

Kapsli sisu: krospovidoon, laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat

Kapsli kest: želatiin, indigokarmiin (E132) ja titaandioksiid (E171)

Sinise tindi koostises on: šellak, propüleenglükool, ammooniumhüdroksiid ja indigokarmiin (E132)

Valge tint sisaldab: šellak, titaandioksiid (E171), ammooniumhüdroksiid, propüleenglükool ja simetikoon

REYATAZ 200 mg kõvakapslid

Kapsli sisu: krospovidoon, laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat

Kapsli kest: želatiin, indigokarmiin (E132) ja titaandioksiid (E171)

Valge tint sisaldab: šellak, titaandioksiid (E171), ammooniumhüdroksiid, propüleenglükool ja simetikoon

REYATAZ 300 mg kõvakapslid

Kapsli sisu: krospovidoon, laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat

Kapsli kest: želatiin, punane raudoksiid, must raudoksiid, kollane raudoksiid, indigokarmiin (E132) ja titaandioksiid (E171)

Valge tint sisaldab: šellak, titaandioksiid (E171), ammooniumhüdroksiid, propüleenglükool ja simetikoon

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

REYATAZ 100 mg kõvakapslid

Pakendis on üks kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purk polüpropüleenist lapsekindla korgiga. Igas purgis on 60 kõvakapslit.

Igas karbis on 60 x 1 kapslit; 10 blistrit milles 6 x 1 kapslit perforeeritud Alu/Alu annuseliselt jaotatud blistris.

REYATAZ 150 mg kõvakapslid

Pakendis on üks kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purk polüpropüleenist lapsekindla korgiga. Igas purgis on 60 kõvakapslit.

Igas karbis on 60 x 1 kapslit; 10 blistrit milles 6 x 1 kapslit perforeeritud Alu/Alu annuseliselt jaotatud blistris.

REYATAZ 200 mg kõvakapslid

Pakendis on üks kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purk või kolm kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purki polüpropüleenist lapsekindla korgiga. Igas purgis on 60 kõvakapslit.

Igas karbis on 60 x 1 kapslit; 10 blistrit milles 6 x 1 kapslit perforeeritud Alu/Alu annuseliselt jaotatud blistris.

REYATAZ 300 mg kõvakapslid

Pakendis on üks kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purk või kolm kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purki polüpropüleenist lapsekindla korgiga. Igas purgis on 30 kõvakapslit.

Igas karbis on 30 x 1 kapslit; 5 blistrit milles 6 x 1 kapslit perforeeritud Alu/Alu annuseliselt jaotatud blistris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/267/001-006; 008-011

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02. märts 2009

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REYATAZ 50 mg suukaudne pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike 1,5 g suukaudse pulbriga sisaldab 50 mg atasanaviiri (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: 63 mg aspartaami; 1305,15 mg sahharoosi kotikese (1,5 g suukaudse pulbri) kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne pulber

Valkjas kuni kahvatukollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

REYATAZ suukaudne pulber manustatuna koos väikese annuse ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega HIV-1 nakkusega laste raviks, kes on vähemalt 3 kuu vanused ja kaaluvad vähemalt 5 kg (vt lõik 4.2).

Täiskasvanud patsientidelt saadud viroloogiliste ja kliiniliste andmete alusel ei ole eeldatavasti kasu mitmele proteaasi inhibiitorile (≥ 4 PI mutatsioonid) resistentsete viirusetüvedega patsientidele. Otsus REYATAZ'i valikuks peab põhinema eelnevalt retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanute ja laste viirusresistentsuse määramisel ja varasemal ravil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada vaid HIV-infektsiooni ravi alal kogenud arst.

Annustamine

Lapsed (vähemalt 3 kuu vanused ja kehakaaluga vähemalt 5 kg)

Tabelis 1 toodud atasanaviiri ja ritonaviiri annused lastele põhinevad kehakaalul. REYATAZ’i suukaudset pulbrit peab võtma koos ritonaviiriga ja seda tuleb võtta koos toiduga.

Tabel 1: REYATAZ’i suukaudse pulbri ja ritonaviiri annused lastelea (vanuses vähemalt 3 kuud ja kehakaaluga vähemalt 5 kg)

Kehakaal (kg)

vähemalt 5 kuni alla 15 vähemalt 15 kuni alla 35 vähemalt 35

REYATAZ'i üks kord

Ritonaviiri üks kord ööpäevas

ööpäevas manustatav annus

manustatav annus

200 mg (4 kotikestb)

80 mgc

250 mg (5 kotikestb)

80 mgc

300 mg (6 kotikestb)

100 mgd

aLaste puhul kehtivad samasugused soovitused samaaegselt kasutatavate prootonpumba inhibiitorite ja H2-retseptori antagonistide manustamise aja ja maksimaalsete annuste kohta nagu täiskasvanutel (vt lõik 4.5).

bÜks kotike sisaldab 50 mg atasanaviiri.

cRitonaviiri suukaudne lahus.

dRitonaviiri suukaudne lahus või kapsel/tablett.

Vähemalt 6-aastaste laste jaoks, kes kaaluvad vähemalt 15 kg ja on võimelised kapsleid neelama, on saadaval REYATAZ’i kapslid (vt REYATAZ’i kapslite ravimi omaduste kokkuvõte). REYATAZ’i

suukaudselt pulbrilt on soovitatav REYATAZ’i kapslitele üle minna niipea, kui patsiendid on võimelised järjepidevalt kapsleid neelama.

Ravimvormide vahetamisel võib olla vaja muuta annust. Tutvuge vastava ravimvormi annustamistabeliga (vt REYATAZ’i kapslite ravimi omaduste kokkuvõte).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Annus ei vaja kohandamist. Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole REYATAZ koos ritonaviiriga soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

REYATAZ'i kasutamist koos ritonaviiriga maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. REYATAZ'i koos ritonaviiriga kasutamine kerge maksakahjustusega patsientidel nõuab ettevaatust. REYATAZ'i koos ritonaviiriga ei tohi kasutada keskmise ja raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal:

REYATAZ 300 mg koos ritonaviiriga 100 mg ei pruugi tagada atasanaviiri piisavat ekspositsiooni, eriti kui atasanaviiri või kogu raviskeemi efektiivsus on vähenenud resistentsuse tõttu. Piiratud hulga andmete ning patsientidevaheliste erinevuste tõttu raseduse ajal tuleb adekvaatse ekspositsiooni tagamiseks rakendada terapeutilist ravimimonitooringut (Therapeutic Drug Monitoring, TDM).

Atasanaviiri ekspositsiooni edasise vähenemise risk võib esineda siis, kui atasanaviiri manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt võivad vähendada ekspositsiooni (nt tenofoviir või H2-retseptorite antagonistid).

Kui tenofoviiri või H2-retseptorite antagonisti kasutamine on vajalik, tuleb kaaluda REYATAZ 400 mg ja ritonaviir 100 mg annuse suurendamist koos TDM rakendamisega (vt lõigud 4.6 ja 5.2).

REYATAZ'i kasutamine koos ritonaviiriga ei ole soovitatav rasedatel patsientidel, kes saavad nii tenofoviiri kui ka H2-retseptorite antagonisti.

Sünnitusjärgne periood:

Raseduse teise ja kolmanda trimestri aegse atasanaviiri ekspositsiooni võimaliku vähenemise järgselt võib see pärast sünnitust suureneda kahe kuu jooksul (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb patsiente sünnitusjärgselt hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete esinemise suhtes.

Selle aja jooksul peavad sünnitusjärgsed patsiendid järgima neidsamu annustamissoovitusi nagu mitterasedad patsiendid, kaasa arvatud soovitused teadaolevalt atasanaviiri ekspositsiooni mõjutavate ravimite samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.5).

Lapsed (alla 3 kuu vanused)

Alla 3 kuu vanustel lastel ei ole REYATAZ’i kasutamist uuritud ja see ei ole soovitatav võimaliku kernikteruse riski tõttu.

Manustamisviis Suukaudne.

REYATAZ’i suukaudset pulbrit tuleb võtta/anda koos toidu (nt õunapüree või jogurti) või joogiga (nt piima, imikutoidu või veega) imikutele, kes ei oska tassist juua. Imikutele (vanuses alla 6 kuu), kes ei söö tahket toitu ega joo tassist, tuleb REYATAZ’i suukaudne pulber segada imikutoiduga ja manustada suusüstlaga, mille saab osta apteegist. Imikutoiduga segatud REYATAZ’i manustamine lutipudelist ei ole soovitatav, sest sel viisil ei pruugi õnnestuda kogu annuse manustamine.

REYATAZ’i suukaudse pulbri valmistamise ja manustamise juhised ning kasutusjuhend vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega patsiendid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Samaaegne kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga (vt lõik 4.5).

Rifampitsiini kasutamine koos väikeses annuses ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos PDE5 inhibiitori sildenafiiliga, kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks (vt lõik 4.5). Manustamine koos sildenafiiliga kasutamisel erektsioonihäirete raviks vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Kasutamine koos ravimitega, mis on kitsa terapeutilise ulatusega ning tsütokroom P450 CYP3A4 isovormi substraadid (nt kvetiapiin, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam (hoiatust parenteraalselt manustatava midasolaami osas vt lõik 4.5) ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin, metüülergonoviin) (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos preparaatidega, mis sisaldavad lihtnaistepuna ürti (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

REYATAZ'i koosmanustamist ritonaviiriga annustes üle 100 mg üks kord ööpäevas ei ole kliiniliselt uuritud. Suuremate ritonaviiri annuste kasutamine võib mõjutada atasanaviiri ohutusprofiili (kardiaalsed kõrvalnähud, hüperbilirubineemia) ega ole soovitatav. Ainult siis, kui atasanaviiri koos ritonaviiriga manustatakse samaaegselt koos efavirensiga, võib kaaluda ritonaviiri annuse suurendamist kuni annuseni 200 mg üks kord ööpäevas. Sel juhul peab olema tagatud põhjalik kliiniline jälgimine (vt allpool Koostoimed teiste ravimitega).

Kaasnevad haigused

Maksakahjustus

Atasanaviir metaboliseerub peamiselt maksas ning maksakahjustusega patsientidel on täheldatud selle plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.3). REYATAZ'i efektiivsust ja ohutust olulise kaasneva maksahaigusega patsientidel ei ole uuritud. Kombineeritud retroviirusvastast ravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksakõrvaltoimete tekkeks. B- või C-hepatiidi korral kasutatavate viirusvastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb tutvuda nende omaduste kokkuvõtetega (vt lõik 4.8).

Maksatalitluse häirete võimalus on suurem olemasoleva maksafunktsiooni häirega, sealhulgas aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusvastast ravi ning neid tuleb jälgida vastavalt ravistandarditele. Kui ilmnevad maksahaiguse süvenemise tundemärgid, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidele ei ole annuse kohandamine vajalik. Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole REYATAZ koos ritonaviiriga soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

QT-intervalli pikenemine

Kliinilistes uuringutes REYATAZ'iga on täheldatud asümptomaatilist PR intervalli pikenemist. PR intervalli pikenemist indutseerivate ravimite kasutamine nõuab ettevaatust. Teadaoleva juhtehäirega (teise astme või raskem atrioventrikulaarblokaad või Hisi kimbu blokaad) patsientidel nõuab REYATAZ'i kasutamine ettevaatust ning seda võib määrata ainult siis, kui oodatav kasu ületab

võimaliku riski (vt lõik 5.1). Ettevaatus on vajalik, kui REYATAZ’i manustatakse koos ravimitega, mis potentsiaalselt pikendavad QT-intervalli ja/või manustatakse patsientidele, kellel esinevad riskifaktorid (bradükardia, kaasasündinud pikenenud QT, elektrolüütide tasakaalu häired (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Hemofiilia patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiilia patsientidel on teatatud verejooksude sagenemisest, sealhulgas spontaansetest nahaalustest hematoomidest ja hemartroosidest. Osale patsientidest manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel kirjeldatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või taasalustati see pärast katkestamist. Arvatavalt on tegemist põhjusliku seosega, kuigi täpne toimemehhanism ei ole kindlaks tehtud. Hemofiiliaga patsiente tuleb teavitada suurenenud verejooksu võimalusest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et REYATAZ (koos ritonaviiriga või ilma) põhjustab vähem düslipideemiat kui võrdlusravimid.

Hüperbilirubineemia

REYATAZ'i saanud patsientidel on esinenud UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) inhibeerimisest tingitud kaudse (mittekonjugeeritud) bilirubiini sisalduse pöörduv suurenemine (vt lõik 4.8). REYATAZ'i saavatel patsientidel peab kaaluma bilirubiinisisalduse suurenemisega koos ilmneva maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu korral nende alternatiivseid etioloogiaid. Kui ikterus või skleerade kollasus on patsiendile vastuvõetamatu, võib REYATAZ'i asemel kaaluda alternatiivset retroviirusvastast ravi. Atasanaviiri annuse vähendamine ei ole soovitatav, sest see võib põhjustada ravitoime vähenemist ning resistentsuse tekkimist.

Ka indinaviir on seotud UGT inhibeerimisest tingitud kaudse (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemiaga. REYATAZ'i ja indinaviiri kombineerimist ei ole uuritud ja nende samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kolelitiaas

REYATAZ'i kasutavatel patsientidel on kirjeldatud kolelitiaasi (vt lõik 4.8). Mõni patsient on vajanud hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnel patsiendil on esinenud komplikatsioonid. Kolelitiaasi tunnuste või sümptomite esinemisel võib kaaluda kas ravi katkestamist mõneks ajaks või lõpetamist.

Nefrolitiaas

REYATAZ'i kasutavatel patsientidel on kirjeldatud nefrolitiaasi (vt lõik 4.8). Mõni patsient on vajanud hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnel patsiendil on esinenud komplikatsioonid. Mõnel juhul on nefrolitiaasi seostatud ägeda neerukahjustuse või neerupuudulikkusega. Nefrolitiaasi tunnuste või sümptomite esinemisel võib kaaluda kas ravi katkestamist mõneks ajaks või lõpetamist.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja

Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib REYATAZ'i ravi esimese kolme nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformse erüteemi, toksiliste nahalöövete ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimilööbe sündroomi (DRESS) sündroomi tekkest REYATAZ'i kasutanud patsientidel. Patsientidele tuleb selgitada, et nad jälgiksid hoolikalt nahareaktsioonide tunnuste ja sümptomite teket. Raske lööbe korral tuleb REYATAZ'i kasutamine lõpetada.

Parimaid tulemusi nende juhtude käsitlemisel on andnud varane diagnoosimine ja kahtlusaluse ravimi kasutamise kiire lõpetamine. Kui patsiendil on REYATAZ'i kasutamisel välja kujunenud SJS või DRESS, ei tohi REYATAZ'i kasutamist uuesti alustada.

Koostoimed teiste ravimitega

REYATAZ'i ja atorvastatiini kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

REYATAZ'i kasutamine koos nevirapiini või efavirensiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kui REYATAZ'i kasutamine koos NNRTI-ga osutub vajalikuks, tuleks REYATAZ'i ja ritonaviiri annust suurendada vastavalt annuseni 400 mg ja 200 mg kombinatsioonis koos efavirensiga ning vajalik on hoolikas kliiniline monitooring.

Atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu. REYATAZ'i manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: eriline ettevaatus on vajalik PDE5 inhibiitorite (sildenafiil, tadalafiil või vardenafiil) määramisel erektsioonihäirete raviks patsientidele, kes saavad REYATAZ'i koos väikeses annuses ritonaviiriga. REYATAZ'i manustamisel koos nende ravimitega võib nende kontsentratsioon oluliselt suureneda ja põhjustada PDE5 seotud kõrvaltoimeid nagu hüpotensioon, nägemise muutused ja priapism (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli kasutamine koos REYATAZ'i ja ritonaviiriga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui kasu/riski suhte hindamisel osutub vorikonasooli kasutamine otstarbekaks.

Enamusel patsientidest võib eeldada nii vorikonasooli kui ka atasanaviiri ekspositsiooni vähenemist. Vähestel, ilma funktsionaalse CYP2C19 alleelita patsientidel võib eeldada vorikonasooli ekspositsiooni olulist suurenemist (vt lõik 4.5).

REYATAZ’i/ritonaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushing'i sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Salmeterooli ja REYATAZ'i/ritonaviiri samaaegsel kasutamisel võivad sageneda salmeterooliga seotud kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed. Salmeterooli kasutamine koos REYATAZ'iga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri imendumine võib väheneda juhul, kui mao pH on tõusnud, põhjusest olenemata.

REYATAZ'i manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui REYATAZ'i manustamine koos prootonpumba inhibiitoriga osutub vältimatuks, tuleb lisaks soovitatavale kliinilisele jälgimisele suurendada REYATAZ'i annust kuni 400 milligrammini koos 100 mg ritonaviiriga; samuti ei tohi ületada omeprasooli 20 mg annusele vastavat prootonpumba inhibiitori annust.

REYATAZ'i ja ritonaviiri kombinatsiooni samaaegset kasutamist koos teiste hormonaalsete kontratseptiividega või norgestimaadi asemel muud progestogeeni sisaldava suukaudse kontratseptiiviga ei ole uuritud ning seetõttu tuleks neist hoiduda (vt lõik 4.5).

Lapsed

Ohutus

Lastel on võrrelduna täiskasvanutega täheldatud sagedasemat asümptomaatilist PR intervalli pikenemist. Lastel on teatatud asümptomaatilisest esimese ja teise astme AV-blokaadist (vt lõik 4.8). PR intervalli pikenemist indutseerida võivate ravimite kasutamisel on vajalik ettevaatus. Varasemalt olemasolevate juhtehäirete (teise või kõrgema astme atrioventikulaarne või Hisi kimbu blokaad) korral võib REYATAZ'i kasutada ettevaatusega vaid siis, kui eeldatav kasu on suurem riskist. Kliiniliste leidude (nt bradükardia) korral on soovitatav kardiaalne monitooring.

Efektiivsus

Atasanaviir/ritonaviir ei ole efektiivne mitmete resistentsust põhjustavate mutatsioonidega viirustüvede suhtes.

Abiained

Fenüülketonuuria

REYATAZ’i suukaudne pulber sisaldab magusainena aspartaami. Aspartaam on fenüülalaniini allikas ja seetõttu ei pruugi sobida fenüülketonuuriaga isikutele.

Diabeetikud

REYATAZ’i suukaudne pulber sisaldab 1305,15 mg sahharoosi kotikese kohta. Lastele soovitatavate annuste puhul sisaldab REYATAZ’i suukaudne pulber 3915,45 mg sahharoosi 150 mg atasanaviiri, 5220,6 mg sahharoosi 200 mg atasanaviiri, 6525,75 mg atasanaviiri 250 mg atasanaviiri ja 7830,9 mg sahharoosi 300 mg atasanav iiri kohta. Sellega tuleb arvestada melliitdiabeediga patsientide ravimisel. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharaasi- isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna ritonaviir on tugevam CYP3A4 inhibiitor kui atasanaviir, domineerib ravimite metaboolsetes koostoimetes ritonaviiri profiil, kui seda manustatakse koos REYATAZ'iga. Enne ravi alustamist REYATAZ'i ja ritonaviiriga tuleb tutvuda ritonaviiri omaduste kokkuvõttega.

Atasanaviir metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Ta on CYP3A4 inhibiitor. Seega on REYATAZ/ritonaviir vastunäidustatud koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ning kitsa terapeutilise indeksiga nagu astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin ja dihüdroergotamiin (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed

Koostoimed atasanaviiri/ritonaviiri ja proteaasi inhibiitorite, teiste retroviirusvastaste ravimite ning teiste mitteretroviirusvastaste (v.a proteaasi inhibiitorid) ravimite vahel on toodud allolevas tabelis

(suurenemine on näidatud noolega "↑", vähenemine "↓", muutuseta “↔”). Teadaolev 90% usaldusvahemik (CI) on toodud sulgudes. Tabelis 2 toodud andmed on saadud tervetel katsealustel, kui ei ole märgitud teisiti. Oluline on märkida, et paljud uuringud on läbi viidud võimendamata atasanaviiriga, mis ei ole atasanaviiri heaks kiidetud raviskeem (vt lõik 4.4).

Tabel 2: REYATAZ'i ja teiste ravimite vahelised koostoimed

Ravimid vastavalt

Koostoime

Soovitused seoses samaaegse

terapeutilisele rühmale

 

manustamisega

 

 

 

RETROVIIRUSVASTASED

RAVIMID

 

Proteaasi inhibiitorid: REYATAZ'i/ritonaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole uuritud, kuid võib eeldada teiste proteaasi inhibiitorite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu ei ole nende samaaegne manustamine soovitatav.

Ritonaviir 100 mg üks kord

Atasanaviir AUC: ↑250% (↑144%

Ritonaviir 100 mg üks kord

ööpäevas

↑403%)*

ööpäevas on atasanaviiri

(atasanaviir 300 mg üks kord

Atasanaviir Cmax: ↑120% (↑56%

farmakokineetika

ööpäevas)

↑211%)*

võimendamiseks.

Uuringud HIV-infektsiooniga

Atasanaviir Cmin: ↑713% (↑359%

 

↑1339%)*

 

patsientidel.

*Atasanaviiri 300 mg ja ritonaviiri

 

 

 

 

100 mg (n=33) võrreldi

 

 

koondanalüüsis atasanaviiriga 400 mg

 

 

ilma ritonaviirita (n=28).

 

 

Atasanaviiri ja ritonaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine.

 

Indinaviir

Indinaviir on seotud UGT

REYATAZ'i/ritonaviiri

 

inhibeerimisest tingitud kaudse

samaaegne kasutamine koos

 

(mittekonjugeeritud)

indinaviiriga ei ole soovitatav

 

hüperbilirubineemiaga.

(vt lõik 4.4).

Nukleosiidsed/nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId)

 

 

 

 

Lamivudiin 150 mg kaks

Ei täheldatud olulist mõju lamivudiini

Arvestades neid andmeid ning

korda ööpäevas + zidovudiin

ja zidovudiini kontsentratsioonile.

kuna ritonaviir ei mõjuta

300 mg kaks korda ööpäevas

 

arvatavasti oluliselt NRTIde

(atasanaviir 400 mg üks kord

 

farmakokineetikat, ei tohiks

ööpäevas)

 

REYATAZ'i/ritonaviiri ja

 

 

nimetatud ravimite

 

 

koosmanustamine oluliselt

 

 

muuta samaaegselt

 

 

manustatavate ravimite

 

 

ekspositsiooni.

Abakaviir

REYATAZ'i/ritonaviiri ja abakaviiri

 

 

koosmanustamine ei muuda oluliselt

 

 

abakaviiri ekspositsiooni.

 

Didanosiin (puhverdatud

Atasanaviir, manustatud samaaegselt

Didanosiini tuleb võtta tühja

tabletid) 200 mg/stavudiin

koos ddI+d4T (tühja kõhuga)

kõhuga 2 tundi pärast

40 mg, mõlemad

Atasanaviir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

REYATAZ'i/ritonaviiri võtmist

üksikannusena

Atasanaviir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)

koos toiduga.

(atasanaviir 400 mg ühekordne

Atasanaviir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

REYATAZ'i/ritonaviiri ja

annus)

 

stavudiini samaaegne

 

Atasanaviir, manustatud 1 tund pärast

kasutamine ei muuda arvatavalt

 

ddI+d4T (tühja kõhuga)

oluliselt stavudiini

 

Atasanaviir AUC ↔3% (↓36% ↑67%)

ekspositsiooni.

 

Atasanaviir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)

 

 

Atasanaviir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

 

 

Atasanaviiri kontsentratsioon vähenes

 

 

oluliselt manustamisel koos

 

 

didanosiini (puhverdatud tabletid) ja

 

 

stavudiiniga. Koostoime

 

 

mehhanismiks on atasanaviiri

 

 

lahustuvuse vähenemine seoses pH

 

 

väärtuse suurenemisega didanosiini

 

 

puhverdatud tablettides olevate hapet

 

 

neutraliseerivate komponentide toimel.

 

 

Olulist mõju didanosiini ja stavudiini

 

 

kontsentratsioonile ei täheldatud.

 

Didanosiin (gastroresistentne

Didanosiin (koos toiduga)

 

kapsel) 400 mg ühekordne

Didanosiin AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

 

annus

Didanosiin Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

 

(atasanaviir 300 mg üks kord

Didanosiin Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

 

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

 

 

üks kord ööpäevas)

Manustamisel koos didanosiini

 

 

gastroresistentse kapsliga ei täheldatud

 

 

olulist mõju atasanaviiri

 

 

kontsentratsioonile, kuid manustamine

 

 

koos toiduga vähendas didanosiini

 

 

kontsentratsiooni.

 

Tenofoviir-

Atasanaviir AUC ↓22% (↓35% ↓6%)*

 

disoproksiilfumaraat 300 mg

Atasanaviir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%)*

 

üks kord ööpäevas

Atasanaviir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%)*

 

(atasanaviir 300 mg üks kord

 

 

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

* Atasanaviir/ritonaviir 300/100 mg

 

üks kord ööpäevas)

manustatuna koos

 

Uuringud HIV-infektsiooniga

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

 

300 mg (n=39) võrreldi erinevate

 

patsientidel.

kliiniliste uuringute kombineeritud

 

 

analüüsil atasanaviiri/ritonaviiriga

 

 

300/100 mg (n=33).

 

 

REYATAZ'i/ritonaviiri efektiivsus

 

 

kombinatsioonis koos

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

 

 

eelnevalt ravi saanud patsientidel

 

 

selgus kliinilisest uuringust 045 ja

 

 

eelnevat ravi mittesaanud patsientidel

 

 

kliinilisest uuringust 138 (vt lõigud 4.8

 

 

ja 5.1). Atasanaviiri ja

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi

 

 

koostoime mehhanism ei ole teada.

 

Tenofoviir-

Tenofoviir disoproksiilfumaraat AUC

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida

disoproksiilfumaraat 300 mg

↑37% (↑30% ↑45%)

tenofoviiriga seotud

üks kord ööpäevas

Tenofoviir disoproksiilfumaraat Cmax

kõrvaltoimete, sealhulgas

(atasanaviir 300 mg üks kord

↑34% (↑20% ↑51%)

neerukahjustuse suhtes.

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

Tenofoviir disoproksiilfumaraat Cmin

 

üks kord ööpäevas)

↑29% (↑21% ↑36%)

 

 

 

 

Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId)

 

 

 

 

Efavirens 600 mg üks kord

Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud

Efavirensi manustamine koos

ööpäevas

koos toiduga

REYATAZ'i/ritonaviiriga ei ole

(atasanaviir 400 mg üks kord

Atasanaviir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

soovitatav (vt lõik 4.4)

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

Atasanaviir Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*

 

üks kord ööpäevas)

Atasanaviir Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

 

 

 

 

Efavirens 600 mg üks kord

Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud

 

ööpäevas

koos toiduga

 

(atasanaviir 400 mg üks kord

Atasanaviir AUC ↔6% (↓10%

 

ööpäevas ja ritonaviir 200 mg

↑26%)*/**

 

üks kord ööpäevas)

Atasanaviir Cmax ↔9% (↓5%

 

 

↑26%)*/**

 

 

Atasanaviir Cmin ↔12% (↓16%

 

 

↑49%)*/**

 

 

* Kui võrreldi REYATAZ'i

 

 

300 mg/ritonaviiri 100 mg üks kord

 

 

ööpäevas manustatuna õhtul ilma

 

 

efavirensita. Atasanaviiri Cmin,

 

 

vähenemine võib olla negatiivse

 

 

mõjuga atasanaviiri efektiivsusele.

 

 

Efavirensi/atasanaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4

 

 

induktsioon.

 

 

** varasema võrdluse põhjal.

 

Nevirapiin 200 mg kaks korda

Nevirapiin AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

Nevirapiini manustamine koos

ööpäevas

Nevirapiin Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)

REYATAZ'i/ritonaviiriga ei ole

(atasanaviir 400 mg üks kord

Nevirapiin Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

soovitatav (vt lõik 4.4)

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

 

 

üks kord ööpäevas)

Atasanaviir AUC ↓19% (↓35% ↑2%)*

 

Uuring HIV-infektsiooniga

Atasanaviir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%)*

 

Atasanaviir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)*

 

patsientidel

* Kui võrreldi REYATAZ'i 300 mg ja

 

 

 

 

ritonaviiri 100 mg ilma nevirapiinita.

 

 

Atasanaviiri Cmin, vähenemine võib

 

 

olla negatiivse mõjuga atasanaviiri

 

 

efektiivsusele. Nevirapiini/atasanaviiri

 

 

koostoime mehhanismiks on CYP3A4

 

 

induktsioon.

 

Integraasi inhibiitorid

 

 

 

 

 

Raltegraviir 400 mg kaks

Raltegraviir AUC ↑41%

Raltegraviiri annust ei ole vaja

korda ööpäevas

Raltegraviir Cmax ↑24%

muuta.

(atasanaviir/ritonaviir)

Raltegraviir C12hr ↑77%

 

 

Toimemehhanismiks on UGT1A1

 

 

inhibeerimine

 

HCV proteaasi inhibiitorid

 

 

 

 

 

Botsepreviir 800 mg kolm

botsepreviir AUC ↔5%

Atasanaviiri/ritonaviiri

korda ööpäevas

botsepreviir Cmax ↔7%

manustamine koos

(atasanaviir 300 mg/ritonaviir

botsepreviir Cmin ↔18%

botsepreviiriga põhjustab

100 mg üks kord ööpäevas)

atasanaviir AUC ↓ 35%

atasanaviiri madalama

 

ekspositsiooni, mis võib

 

atasanaviir Cmax ↓ 25%

omakorda olla seotud väiksema

 

atasanaviir Cmin ↓ 49%

efektiivsusega ning kontrolli

 

 

vähenemisega HIV üle. Nende

 

ritonaviir AUC ↓ 36%

koosmanustamise otstarbekust

 

ritonaviir Cmax ↓ 27%

tuleks kaaluda iga juhtumi

 

ritonaviir Cmin ↓ 45%

korral eraldi patsientidel, kellel

 

 

HIV viiruskoormus on alla

 

 

surutud ja HIV-viiruse tüvi ei

 

 

ole resistentne valitud HIV

 

 

raviskeemile. HIV supressiooni

 

 

tõhustatud kliiniline ja

 

 

laboratoorne monitooring on

 

 

hädavajalik.

 

 

 

ANTIBIOOTIKUMID

 

 

 

 

 

Klaritromütsiin 500 mg kaks

Klaritromütsiin AUC ↑94% (↑75%

Annuse vähendamine ei ole

korda ööpäevas

↑116%)

soovitatav; seetõttu on vajalik

(atasanaviir 400 mg üks kord

Klaritromütsiin Cmax ↑50% (↑32%

ettevaatus

ööpäevas)

↑71%)

REYATAZ'i/ritonaviiri

 

Klaritromütsiin Cmin ↑160% (↑135%

manustamisel koos

 

↑188%)

klaritromütsiiniga.

 

14-OH klaritromütsiin

 

 

14-OH klaritromütsiin AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromütsiin Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromütsiin Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atasanaviir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)

 

 

Atasanaviir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)

 

 

Atasanaviir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

 

 

Klaritromütsiini annuse vähendamisel

 

 

võib 14-OH klaritromütsiini

 

 

kontsentratsioon langeda alla

 

 

terapeutilist taset.

 

 

Klaritromütsiini/atasanaviiri

 

 

koostoime mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine.

 

 

 

 

SEENTEVASTASED AINED

 

 

 

 

 

Ketokonasool 200 mg üks

Ei täheldatud olulist mõju atasanaviiri

Ketokonasooli ja itrakonasooli

kord ööpäevas

kontsentratsioonile.

tuleb koos

(atasanaviir 400 mg üks kord

 

REYATAZ'i/ritonaviiriga

ööpäevas)

 

kasutada ettevaatusega;

Itrakonasool

Itrakonasool, nagu ka ketokonasool, on

ketokonasooli ja itrakonasooli

 

CYP3A4 tugev inhibiitor ning

suured annused

 

substraat.

(>200 mg/ööpäevas) ei ole

 

 

 

 

Teiste võimendatud PI-de ja

soovitatavad.

 

ketokonasooli kohta saadud andmete

 

 

alusel, kus ketokonasooli AUC

 

 

suurenes 3 korda, võib eeldada, et

 

 

REYATAZ/ritonaviir suurendavad

 

 

ketokonasooli või itrakonasooli

 

 

kontsentratsiooni.

 

 

 

 

Vorikonasool 200 mg kaks

Vorikonasool AUC ↓33% (↓42%

Vorikonasooli ja

korda ööpäevas (atasanaviir

↓22%)

REYATAZ'i/ritonaviiri

300 mg/ritonaviir 100 mg üks

Vorikonasool Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)

samaaegne kasutamine ei ole

kord ööpäevas)

Vorikonasool Cmin ↓39% (↓49%

soovitatav, kui kasu/riski suhte

 

↓28%)

põhjal ei ole vorikonasooli

Vähemalt ühe funktsionaalse

 

kasutamine vajalik (vt lõik 4.4).

CYP2C19 alleeliga isikud.

Atasanaviir AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

Kui patsient vajab ravi

 

 

Atasanaviir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

vorikonasooliga tuleb

 

Atasanaviir Cmin ↓ 20 % (↓28 % ↓10%)

võimalusel määrata CYP2C19

 

 

genotüüp.

 

Ritonaviir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

Kui selle kombinatsiooni

 

Ritonaviir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)

kasutamine on vältimatu, tuleb

 

Ritonaviir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

vastavalt CYP2C19 staatusele

 

Enamusel vähemalt ühe funktsionaalse

arvestada järgnevaid soovitusi:

 

- vähemalt ühe funktsionaalse

 

CYP2C19 alleeliga patsientidest võib

 

eeldada nii vorikonasooli kui ka

CYP2C19 alleeliga patsientidel,

 

atasanaviiri ekspositsiooni vähenemist.

nii vorikonasooli (kliinilised

 

 

nähud) kui ka atasanaviiri

Vorikonasool 50 mg kaks

Vorikonasool AUC ↑561% (↑451%

(viroloogiline ravivastus)

korda ööpäevas (atasanaviir

↑699%)

efektiivsuse vähenemise

300 mg/ritonaviir 100 mg üks

Vorikonasool Cmax ↑438% (↑355%

hoolikas kliiniline jälgimine.

kord ööpäevas)

↑539%)

- ilma funktsionaalse CYP2C19

 

Vorikonasool Cmin ↑765% (↑571%

Funktsionaalse CYP2C19

↑1,020%)

alleelita patsiendid, soovitatav

alleelita isikud.

 

on vorikonasooliga seotud

 

 

kõrvaltoimete hoolikas kliiniline

 

Atasanaviir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

jälgimine.

 

Atasanaviir Cmax ↓19% (↓34%

Kui genotüpiseerimine ei ole

 

↔0,2%)

 

Atasanaviir Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓13%)

võimalik, tuleb teostada täielik

 

 

ohutuse ja efektiivsuse

 

Ritonaviir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

järelevalve.

 

 

 

Ritonaviir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

 

 

Ritonaviir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

 

 

Vähestel ilma funktsionaalse

 

 

CYP2C19 alleelita patsientidel võib

 

 

eeldada vorikonasooli ekspositsiooni

 

 

olulist suurenemist.

 

 

 

 

Flukonasool 200 mg üks kord

REYATAZ'i/ritonaviiri samaaegne

REYATAZ’i/ritonaviiri ja

ööpäevas

manustamine koos flukonasooliga ei

flukonasooli annuseid ei ole vaja

(atasanaviir 300 mg ja ritonaviir

mõjutanud oluliselt atasanaviiri ja

kohandada.

100 mg üks kord ööpäevas)

flukonasooli kontsentratsioone.

 

MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID

Rifabutiin 150 mg kaks korda

Rifabutiin AUC ↑48% (↑19%

Kasutamisel koos

nädalas

↑84%)**

REYATAZ'i/ritonaviiriga on

(atasanaviir 300 mg ja ritonaviir

Rifabutiin Cmax ↑149% (↑103%

rifabutiini soovitatavaks

100 mg üks kord ööpäevas)

↑206%)**

annuseks 150 mg 3 korda

 

Rifabutiin Cmin ↑40% (↑5% ↑87%)**

nädalas kindlatel nädalapäevadel

 

 

(näiteks esmaspäeval,

 

25-O-desatsetüül-rifabutiin AUC

kolmapäeval, reedel).

 

↑990% (↑714% ↑1361%)**

Rifabutiiniga seotud

 

25-O-desatsetüül-rifabutiin Cmax

kõrvaltoimete (kaasa arvatud

 

↑677% (↑513% ↑883%)**

neutropeenia ja uveiidi) täpsema

 

25-O-desatsetüül-rifabutiin Cmin

jälgimise vajadus on seotud

 

↑1045% (↑715% ↑1510%)**

rifabutiini ekspositsiooni

 

 

arvatava suurenemisega.

 

** Võrrelduna vaid rifabutiiniga

Edasine rifabutiini annuse

 

150 mg üks kord ööpäevas. Kogu

vähendamine kuni annuseni

 

rifabutiin ja 25-O-desatsetüül-

150 mg kaks korda nädalas

 

rifabutiin AUC ↑119% (↑78%

kindlatel nädalapäevadel on

 

↑169%).

soovitatav, kui patsient ei talu

 

 

annust 150 mg 3 korda nädalas.

 

Varasemates uuringutes rifabutiin ei

Tuleb silmas pidada, et annus

 

mõjutanud atasanaviiri

150 mg kaks korda nädalas ei

 

farmakokineetikat.

pruugi tagada rifabutiini

 

 

optimaalset ekspositsiooni,

 

 

mistõttu on risk resistentsusele

 

 

rifabutiini suhtes ja ravi

 

 

ebaõnnestumisele.

 

 

REYATAZ'i/ritonaviiri annuse

 

 

kohandamine ei ole vajalik.

Rifampitsiin

Rifampitsiin on tugev CYP3A4

Rifampitsiini ja

 

indutseerija ja põhjustab atasanaviiri

REYATAZ'i/väikeses annuses

 

AUC vähenemise 72%, mille

ritonaviiri kombinatsiooni

 

tulemusena võib tekkida ravi

kasutamine on vastunäidustatud

 

viroloogiline ebaõnnestumine ja

(vt lõik 4.3).

 

resistentsus. Vähenenud ekspositsiooni

 

 

kompenseerimisel REYATAZ'i või

 

 

teiste proteaasi inhibiitorite ja

 

 

ritonaviiri annuste suurendamisega on

 

 

täheldatud maksareaktsioonide suurt

 

 

esinemissagedust.

 

ANTIPSÜHHOOTILISED AINED

 

 

 

 

Kvetiapiin

Kvetiapiini kontsentratsioon suureneb

REYATAZ’i/ritonaviiri

 

CYP3A4 inhibeerimise tõttu

manustamine koos kvetiapiiniga

 

REYATAZ'i poolt.

on vastunäidustatud, sest

 

 

suureneda võib kvetiapiiniga

 

 

seotud toksilisus. Kvetiapiini

 

 

plasmakontsentratsiooni

 

 

suurenemine võib põhjustada

 

 

koomat (vt lõik 4.3).

MAO HAPPESEKRETSIOONI

VÄHENDAVAD RAVIMID

 

 

 

 

H2-retseptori antagonistid

 

 

 

 

 

Ilma tenofoviirita

 

 

Atasanaviiri/ritonaviiri soovitatav annus 300/100 mg üks kord ööpäevas

Patsientidel, kes ei kasuta

HIV-infektsiooniga patsientidel

 

tenofoviiri, tuleb REYATAZ'i

Famotidiin 20 mg kaks korda

Atasanaviir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

300 mg ja ritonaviiri 100 mg

ööpäevas

Atasanaviir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

kombinatsiooni manustamisel

 

Atasanaviir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

koos H2-retseptori antagonistiga

Famotidiin 40 mg kaks korda

Atasanaviir AUC ↓23% (↓32% ↓14%)

jälgida, et ei ületataks 20 mg

ööpäevas

Atasanaviir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)

kaks korda ööpäevas famotidiini

 

Atasanaviir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

või sellega ekvivalentset annust.

Atasanaviiri/ritonaviiri suurendatud

annus 400/100 mg üks kord ööpäevas

Kui suurema H2-retseptori

tervetel vabatahtlikel

 

antagonisti annuse (nt

Famotidiin 40 mg kaks korda

Atasanaviir AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

famotidiini 40 mg kaks korda

ööpäevas

Atasanaviir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

ööpäevas või sellega

 

Atasanaviir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

ekvivalentne annus) kasutamine

 

 

on vajalik, tuleb kaaluda

 

 

300/100 mg

 

 

REYATAZ'i/ritonaviiri annuse

 

 

suurendamist kuni 400/100 mg.

Koos tenofoviiriga 300 mg üks

kord ööpäevas

 

HIV-infektsiooniga patsientidel soovitatavas annuses 300/100 mg atasanaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas

Famotidiin 20 mg kaks korda Atasanaviir AUC ↓21% (↓34% ↓4%)* ööpäevasAtasanaviir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%)* Atasanaviir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%)*

Famotidiin 40 mg kaks korda

Atasanaviir AUC ↓24% (↓36%

ööpäevas

↓11%)*

 

Atasanaviir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%)*

 

Atasanaviir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%)*

 

 

HIV-infektsiooniga patsientidel suurendatud annuses 400/100 mg

atasanaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas

Famotidiin 20 mg kaks korda

Atasanaviir AUC ↑18% (↑6,5%

ööpäevas

↑30%)*

 

Atasanaviir Cmax ↑18% (↑6,7%

 

↑31%)*

 

Atasanaviir Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)*

 

 

Famotidiin 40 mg kaks korda

Atasanaviir AUC ↔2,3% (↓13%

ööpäevas

↑10%)*

 

Atasanaviir Cmax ↔5% (↓17%

 

↑8,4%)*

 

Atasanaviir Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)*

 

 

 

* Ühekordne annus koos söögiga

 

võrreldes atasanaviiriga 300 mg üks

 

kord ööpäevas koos ritonaviiri 100 mg

 

üks kord ööpäevas ja

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

 

300 mg. Kui võrrelda atasanaviir

 

300 mg üks kord ööpäevas koos

 

ritonaviiriga 100 mg üks kord

 

ööpäevas ilma tenofoviirita, võib

 

eeldada atasanaviiri kontsentratsiooni

 

täiendavat umbes 20% langust.

 

Koostoime mehhanismiks on

 

atasanaviiri lahustuvuse vähenemine

 

mao pH suurenemise tõttu H2

Prootonpumba inhibiitorid

blokaatorite toimel.

 

Patsientidel, kes kasutavad tenofoviiri, kui REYATAZ'i/ritonaviiri kombinatsiooni manustamist koos nii tenofoviiri kui ka H2- retseptori antagonistiga peetakse möödapääsmatuks, on soovitatav REYATAZ'i/ritonaviiri annuse suurendamine kuni 400/100 mg. Famotidiini annusele 40 mg kaks korda ööpäevas ekvivalentset annust ei tohi ületada.

Omeprasool 40 mg üks kord

Atasanaviir (hommikul): 2 tundi pärast

REYATAZ'i/ritonaviiri

ööpäevas

omeprasooli

manustamine koos

(atasanaviir 400 mg üks kord

Atasanaviir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

prootonpumba inhibiitoritega ei

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

Atasanaviir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)

ole soovitatav. Kui

üks kord ööpäevas)

Atasanaviir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

REYATAZ'i/ritonaviiri

 

 

manustamine koos

Omeprasool 20 mg üks kord

Atasanaviir (hommikul): 1 tund pärast

prootonpumba inhibiitoritega on

ööpäevas

omeprasooli

vältimatu, on soovitatav

(atasanaviir 400 mg üks kord

Atasanaviir AUC ↓30% (↓43% ↓14%)*

hoolikas kliiniline jälgimine

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

Atasanaviir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%)*

koos annuse suurendamisega

üks kord ööpäevas)

Atasanaviir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%)*

REYATAZ'i kuni 400 mg koos

 

 

100 mg ritonaviiriga; 20 mg

 

* Kui võrreldi atasanaviiri 300 mg üks

omeprasoolile vastavat

 

kord ööpäevas koos ritonaviiriga

prootonpumba inhibiitori annust

 

100 mg üks kord ööpäevas.

ei tohi ületada (vt lõik 4.4).

 

AUC, Cmax, ja Cmin vähenemine ei

 

 

muutunud, kui REYATAZ/ritonaviiri

 

 

suurendatud annuse manustamine

 

 

(400/100 mg üks kord ööpäevas)

 

 

eraldati omeprasoolist ajaliselt

 

 

12 tundi. Kuigi vastavad uuringud

 

 

puuduvad, võib eeldada sama ka teiste

 

 

prootonpumba inhibiitorite

 

 

kasutamisel. See atasanaviiri

 

 

ekspositsiooni vähenemine võib olla

 

 

negatiivse mõjuga atasanaviiri

 

 

efektiivsusele. Koostoime

 

 

mehhanismiks on atasanaviiri

 

 

lahustuvuse vähenemine mao sisu pH

 

 

suurenemisel prootonpumba inhibiitori

 

 

toimel.

 

 

 

 

Antatsiidid

 

 

 

 

 

Antatsiidid ja puhvreid

Atasanaviiri vähenenud

REYATAZ'i/ritonaviiri tuleb

sisaldavad ravimid

plasmakontsentratsioon võib olla

manustada 2 tundi enne või 1

 

tingitud mao sisu pH suuremisest, kui

tund pärast antatsiide või puhvrit

 

samaaegselt REYATAZ'i/ritonaviiriga

sisaldavat ravimit.

 

manustati antatsiidide või muid

 

 

puhverdatud ravimeid.

 

ALFA 1-ADRENORETSEPTORITE

ANTAGONISTID

 

 

 

 

Alfusosiin

Alfusosiini kontsentratsiooni võimalik

REYATAZ’i/ritonaviiri

 

suurenemine, mis võib põhjustada

kasutamine koos alfusosiiniga

 

hüpotensiooni. Koostoime

on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

 

mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine atasanaviiri/ritonaviiri

 

 

poolt.

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

 

 

 

Varfariin

REYATAZ'i/ritonaviiri samaaegsel

Ravi ajal

 

kasutamisel võib tekkida

REYATAZ’i/ritonaviiriga on

 

rahvusvahelise normaliseeritud suhte

soovitatav hoolikalt jälgida INR

 

(INR) vähenemine või harvem

väärtusi, eriti ravi alguses.

 

suurenemine.

 

EPILEPSIAVASTASED AINED

Karbamasepiin

REYATAZ/ritonaviir võib

Ettevaatus on vajalik

 

karbamasepiini plasmataset tõsta

karbamasepiini kasutamisel

 

CYP3A4 inhibeerimise tõttu.

koos REYATAZ'i/ritonaviiriga.

 

Karbamasepiini indutseeriva toime

Vajadusel tuleb jälgida

 

tõttu ei saa välistada

karbamasepiini

 

REYATAZ'i/ritonaviiri ekspositsiooni

kontsentratsiooni seerumis ning

 

vähenemist.

annust vastavalt kohandada.

 

 

Tuleb hoolikalt jälgida patsiendi

 

 

viroloogilist ravivastust.

Fenütoiin, fenobarbitaal

CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerimise

Ettevaatus on vajalik

 

tõttu võib ritonaviir vähendada

fenobarbitaali ja fenütoiini

 

fenütoiini ja/või fenobarbitaali

kasutamisel koos

 

plasmataset.

REYATAZ'i/ritonaviiriga.

 

Fenütoiini/fenobarbitaali indutseeriva

Kui REYATAZ'i/ritonaviiri

 

toime tõttu ei saa välistada

 

REYATAZ'i/ritonaviiri ekspositsiooni

manustatakse koos fenütoiini või

 

vähenemist.

fenobarbitaaliga, tuleb fenütoiini

 

 

või fenobarbitaali annust

 

 

kohandada.

 

 

Tuleb hoolikalt jälgida patsiendi

 

 

viroloogilist ravivastust.

Lamotrigiin

UGT1A4 induktsiooni tõttu võib

Ettevaatus on vajalik

 

lamotrigiini ja REYATAZ'i/ritonaviiri

lamotrigiini kasutamisel koos

 

samaaegsel manustamisel väheneda

REYATAZ'i/ritonaviiriga.

 

lamotrigiini plasmakontsentratsioon.

Vajadusel tuleb jälgida

 

 

 

 

lamotrigiini kontsentratsiooni

 

 

ning annust vastavalt

 

 

kohandada.

KASVAJATEVASTASED RAVIMID JA IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

 

 

Kasvajatevastased ravimid

 

 

 

 

 

Irinotekaan

Atasanaviir inhibeerib UGT-d ja võib

REYATAZ'i/ritonaviiri

 

mõjutada irinotekaani metabolismi, see

kasutamisel koos irinotekaaniga

 

võib suurendada irinotekaani

tuleb patsienti hoolikalt jälgida

 

toksilisust.

irinotekaaniga seotud

 

 

kõrvaltoimete osas.

Immunosuppressandid

 

 

 

 

 

Tsüklosporiin

Nende immunosuppressantide

Soovitatav on nende ravimite

Takroliimus

kontsentratsioonid võivad suureneda

terapeutilise kontsentratsiooni

Siroliimus

manustamisel koos

sagedasem jälgimine kuni nende

 

REYATAZ'i/ritonaviiriga CYP3A4

tase plasmas stabiliseerub.

 

inhibeerimise tõttu.

 

KARDIOVASKULAARSED RAVIMID

Antiarütmikumid

Amiodaroon,

Antiarütmikumide kontsentratsioon

Ettevaatus on vajalik ning

süsteemselt manustatud

võib suureneda, kui neid manustatakse

võimaluse korral on soovitatav

lidokaiin,

koos REYATAZ'i/ritonaviiriga.

terapeutilise kontsentratsiooni

kinidiin

Amiodarooni või süsteemselt

jälgimine. Kinidiini samaaegne

 

manustatud lidokaiini/atasanaviiri

kasutamine on vastunäidustatud.

 

koostoime mehhanism on CYP3A

(vt lõik 4.3).

 

inhibeerimine. Kinidiinil on kitsas

 

 

terapeutiline ulatus ning

 

 

REYATAZ'i/ritonaviir võimaliku

 

 

CYP3A inhibeerimise tõttu on selle

 

 

kasutamine vastunäidustatud.

 

Kaltsiumikanali blokaatorid

 

 

 

 

 

Bepridiil

REYATAZ'i/ritonaviiri ei tohi

Kasutamine koos bepridiiliga on

 

kasutada koos ravimitega, mis on

vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

 

CYP3A4 substraadid ning millel on

 

 

kitsas terapeutiline indeks.

 

Diltiaseem 180 mg üks kord

Diltiaseem AUC ↑125% (↑109%

Soovitatav on diltiaseemi

ööpäevas

↑141%)

algannuse vähendamine 50%

(atasanaviir 400 mg üks kord

Diltiaseem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

koos hilisema tiitrimisega

ööpäevas)

Diltiaseem Cmin ↑142% (↑114%

vastavalt EKG monitooringule.

 

↑173%)

 

 

Desatsetüül-diltiaseem AUC ↑165%

 

 

(↑145% ↑187%)

 

 

Desatsetüül-diltiaseem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desatsetüül-diltiaseem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Olulist toimet atasanaviiri

 

 

kontsentratsioonile ei täheldatud.

 

 

Võrreldes ainult atasanaviiri

 

 

kasutamisega esines PR intervalli

 

 

maksimumi suurenemine.

 

 

REYATAZ'i/ritonaviiri samaaegset

 

 

kasutamist ei ole uuritud.

 

 

Diltiaseemi/atasanaviiri koostoime

 

 

mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine.

 

Verapamiil

Verapamiili kontsentratsioon seerumis

Ettevaatus on vajalik verapamiili

 

võib suureneda

samaaegsel kasutamisel koos

 

REYATAZ'i/ritonaviiri toimel

REYATAZ'i/ritonaviiriga.

 

CYP3A4 inhibeerimine tõttu.

 

KORTIKOSTEROIDID

 

 

 

 

 

Flutikasoonpropionaat

Flutikasoonpropionaadi tase plasmas

REYATAZ'i/ritonaviiri ning

intranasaalselt 50 µg 4 korda

suureneb oluliselt, kusjuures

nende glükokortikoidide

ööpäevas 7 päeva jooksul

endogeense kortisooli tase väheneb

samaaegne kasutamine ei ole

(ritonaviir 100 mg kapslid kaks

ligikaudu 86% (90% usaldusvahemik

soovitatav, kui eeldatav kasu

korda ööpäevas)

82-89%). Flutikasoonpropionaadi

ravist ei ületa kortikosteroidide

 

inhaleerimisel võib eeldada tugevamat

võimalikku süsteemsete toimete

 

toimet. Süsteemseid kortikosteroidide

riski (vt lõik 4.4). Kaaluda

 

toimeid, sealhulgas Cushing’i

tuleks glükokortikoidide annuse

 

sündroomi ja neerupealiste

vähendamist koos paiksete ja

 

supressiooni on kirjeldatud ritonaviiri

süsteemsete toimete hoolika

 

ja inhaleeritavat või intranasaalselt

jälgimisega või kasutada

 

manustatavat flutikasoonpropionaati

glükokortikoide, mis ei ole

 

saanud patsientidel; seda võib esineda

CYP3A4 substraadid (nt

 

ka teiste P450 3A raja kaudu

beklometasoon). Lisaks sellele

 

metaboliseeruvate kortikosteroidide, nt

tuleb glükokortikoidide

 

budesoniidi puhul. Flutikasooni kõrge

ärajätmisel vähendada annust

 

süsteemse ekspositsiooni mõju

astmeliselt pika aja jooksul.

 

ritonaviiri plasmatasemele on siiani

 

 

teadmata. Koostoime mehhanismiks

 

 

on CYP3A4 inhibeerimine.

 

EREKTSIOONIHÄIRETE RAVIMID

 

 

 

 

PDE5 inhibiitorid

 

 

 

 

 

Sildenafiil, tadalafiil,

Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil

Patsiente tuleb teavitada nende

vardenafiil

metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu.

võimalike kõrvaltoimete tekkest,

 

Samaaegsel kasutamisel koos

kui PDE5 inhibiitoreid

 

REYATAZ'i/ritonaviiriga võib

kasutatakse erektsioonihäirete

 

suureneda PDE5 inhibiitori

raviks koos

 

kontsentratsioon ja sageneda PDE5-

REYATAZ'i/ritonaviiriga (vt

 

seotud kõrvaltoimed, sealhulgas

lõik 4.4).

 

hüpotensioon, nägemise muutused ja

Vt ka PULMONAALNE

 

priapism. Selle koostoime mehhanism

ARTERIAALNE

 

on CYP3A4 inhibeerimine.

HÜPERTENSIOON selles

 

 

tabelis täiendava informatsiooni

 

 

saamiseks

 

 

REYATAZ'i/ritonaviiri ja

 

 

sildenafiili samaaegse

 

 

kasutamise kohta.

TAIMSED PREPARAADID

 

 

 

 

 

Liht-naistepuna (Hypericum

Liht-naistepuna kasutamine koos

REYATAZ'i/ritonaviiri

perforatum)

REYATAZ'i/ritonaviiriga võib

samaaegne kasutamine koos

 

põhjustada atasanaviiri sisalduse

liht-naistepuna preparaatidega

 

olulist vähenemist plasmas. Selle

on vastunäidustatud.

 

põhjuseks võib olla CYP3A4

 

 

induktsioon. Terapeutilise toime

 

 

kadumise oht ja resistentsuse tekkerisk

 

 

(vt lõik 4.3).

 

HORMONAALSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID

Etünüülöstradiool 25 μg +

 

Etünüülöstradiool AUC ↓19% (↓25%

Kui suukaudselt manustatavaid

norgestimaat

 

↓13%)

kontratseptiive kasutatakse

(atasanaviir 300 mg üks kord

 

Etünüülöstradiool Cmax ↓16% (↓26%

samaaegselt koos

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

 

↓5%)

REYATAZ'i/ritonaviiriga, peaks

üks kord ööpäevas)

 

Etünüülöstradiool Cmin ↓37% (↓45%

suukaudne kontratseptiiv

 

 

↓29%)

sisaldama soovitatavalt

 

 

 

vähemalt 30 mikrogrammi

 

 

Norgestimaat AUC ↑85% (↑67%

etünüülöstradiooli ning

 

 

↑105%)

patsiendile tuleb selgitada

 

 

Norgestimaat Cmax ↑68% (↑51%

kontratseptiivi selle annuse täpse

 

 

↑88%)

järgimise vajalikkust.

 

 

Norgestimaat Cmin ↑102% (↑77%

REYATAZ'i/ritonaviiri

 

 

↑131%)

kombinatsiooni samaaegset

 

 

 

kasutamist koos teiste

 

 

Kuigi vaid atasanaviiri kasutamisel

hormonaalsete

 

 

suurenes etünüülöstradiooli

kontratseptiividega või

 

 

kontsentratsioon nii UGT kui ka

norgestimaadi asemel teist

 

 

CYP3A4 inhibeerimise tõttu, põhjustas

progestogeeni sisaldava

 

 

atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni

suukaudse kontratseptiiviga ei

 

 

kasutamine etünüülöstradiooli taseme

ole uuritud ning seetõttu tuleb

 

 

vähenemist ritonaviiri indutseeriva

neist hoiduda. Soovitatav on

 

 

toime tõttu.

kasutada teisi usaldusväärseid

 

 

Progestiini ekspositsiooni suurenemine

rasestumisvastaseid vahendeid.

 

 

 

 

 

võib viia sellega seotud

 

 

 

kõrvaltoimeteni (nt

 

 

 

insuliinresistentsus, düslipideemia,

 

 

 

akne ja määrimine) ning mõjutada

 

 

 

ravisoostumust.

 

LIPIIDE LANGETAVAD RAVIMID

 

 

 

 

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

 

 

 

 

 

Simvastatiin

Simvastatiini ja lovastatiini

Simvastatiini või lovastatiini

Lovastatiin

metabolism on väga CYP3A4 sõltuv

samaaegne kasutamine koos

 

 

ning manustamine koos

REYATAZ'iga on

 

 

REYATAZ'i/ritonaviiriga võib

vastunäidustatud müopaatia,

 

 

põhjustada nende kontsentratsiooni

sealhulgas rabdomüolüüsi

 

 

suurenemist.

tekkeriski suurenemise tõttu (vt

 

 

 

lõik 4.3).

Atorvastatiin

Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi

Atorvastatiini samaaegne

 

 

tekkeriski suurenemine on võimalik

kasutamine koos REYATAZ'iga

 

 

atorvastatiini kasutamisel, mis

ei ole soovitatav. Kui

 

 

metaboliseerub CYP3A4 kaudu.

atorvastatiini kasutamine osutub

 

 

 

hädavajalikuks, tuleb kasutada

 

 

 

atorvastatiini võimalikult väikest

 

 

 

annust koos ohutuse hoolika

 

 

 

jälgimisega.

Pravastatiin

Kuigi uuringud puuduvad, võib

Vajalik on ettevaatus.

Fluvastatiin

eeldada pravastatiini või fluvastatiini

 

 

 

ekspositsiooni suurenemist

 

 

 

kasutamisel koos proteaasi

 

 

 

inhibiitoriga. Pravastatiin ei

 

 

 

metaboliseeru CYP3A4 kaudu.

 

 

 

Fluvastaiin metaboliseerub osaliselt

 

 

 

CYP2C9 kaudu.

 

INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID

Salmeterool

Kasutamisel koos

Salmeterooli kasutamine koos

 

REYATAZ'i/ritonaviiriga võib

REYATAZ'i/ritonaviiriga ei ole

 

suureneda salmeterooli

soovitatav (vt lõik 4.4).

 

kontsentratsioon ja sageneda

 

 

salmeterooliga seotud kõrvaltoimed.

 

 

Koostoime mehhanismiks on CYP3A4

 

 

inhibeerimine atasanaviiri ja/või

 

 

ritonaviiri poolt.

 

OPIOIDID

 

 

 

 

 

Buprenorfiin, üks kord

Buprenorfiin AUC ↑67%

Samaaegne kasutamine eeldab

ööpäevas, püsiv säilitusannus

Buprenorfiin Cmax ↑37%

sedatsiooni ja kognitiivse

(atasanaviir 300 mg üks kord

Buprenorfiin Cmin ↑69%

funktsiooni kliinilist jälgimist.

ööpäevas ja ritonaviir 100 mg

 

Vajalik võib olla buprenorfiini

üks kord ööpäevas)

Norbuprenorfiin AUC ↑105%

annuse vähendamine.

 

Norbuprenorfiin Cmax ↑61%

 

 

Norbuprenorfiin Cmin ↑101%

 

 

Koostoime mehhanismiks on CYP3A4

 

 

ja UGT1A1 inhibeerimine.

 

 

Ei mõjutanud oluliselt atasanaviiri

 

 

kontsentratsiooni.

 

Metadoon, püsiv säilitusannus

Ei täheldatud olulist mõju metadooni

Metadooni manustamisel koos

(atasanaviir 400 mg üks kord

kontsentratsioonile. Arvestades et

REYATAZ'i ja ritonaviiriga ei

ööpäevas)

ritonaviiri väikesed annused (100 mg

ole annuse kohandamine vajalik.

 

kaks korda ööpäevas) ei näidanud

 

 

olulist mõju metadooni

 

 

kontsentratsioonile, ei saa nende

 

 

andmete põhjal eeldada koostoimeid

 

 

metadooni manustamisel koos

 

 

REYATAZ'i ja ritonaviiriga.

 

PULMONAALNE ARTERIAALNE HÜPERTENSIOON

 

 

 

 

PDE5 inhibiitorid

 

 

 

 

 

Sildenafiil

Kasutamisel koos

Ei ole kindlaks tehtud

 

REYATAZ'i/ritonaviiriga võib

pulmonaalse arteriaalse

 

suureneda PDE5 inhibiitori

hüpertensiooni raviks kasutatava

 

kontsentratsioon ja sageneda PDE5-

sildenafiili ohutut ja efektiivset

 

seotud kõrvaltoimed.

annust, kui seda kasutatakse

 

 

koos REYATAZ'i/ritonaviiriga.

 

Koostoime mehhanismiks on CYP3A4

Sildenafiil, kui seda kasutatakse

 

inhibeerimine atasanaviiri/ritonaviiri

pulmonaalse arteriaalse

 

poolt.

hüpertensiooni raviks, on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

SEDATIIVSE TOIMEGA RAVIMID

 

 

 

 

Bensodiasepiinid

 

 

 

 

 

Midasolaam

Midasolaam ja triasolaam

REYATAZ'i/ritonaviiri ei tohi

Triasolaam

metaboliseeritakse ulatuslikult

manustada koos triasolaami või

 

CYP3A4 kaudu. Manustamine koos

suukaudselt kasutatava

 

REYATAZ'i/ritonaviiriga võib

midasolaamiga (vt lõik 4.3),

 

põhjustada nende bensodiasepiinide

ettevaatus on vajalik ka

 

kontsentratsiooni ulatuslikku

REYATAZ'i/ritonaviiri ja

 

suurenemist. Ravimite koostoimete

parenteraalse midasolaami

 

uuringut REYATAZ'i/ritonaviiri ja

kasutamisel. Kui REYATAZ'i

 

bensodiasepiinide koosmanustamise

kasutatakse koos parenteraalse

 

kohta ei ole läbi viidud. CYP3A4

midasolaamiga, peab see

 

inhibiitorite andmete alusel võib

toimuma intensiivravi palatis või

 

oletada, et midasolaami

tingimustes, kus on võimalik

 

kontsentratsioon plasmas on

hoolikas kliiniline jälgimine

 

midasolaami suukaudsel manustamisel

ning on tagatud meditsiiniline

 

oluliselt kõrgem. Midasolaami

abi hingamishäirete ja/või

 

samaaegsel parenteraalsel

prolongeeritud sedatsiooni

 

manustamisel koos proteaasi

korral. Kaaluda tuleb

 

inhibiitoritega esines midasolaami

midasolaami annuse

 

plasmataseme 3 kuni 4 kordne

kohandamist, eriti kui

 

suurenemine.

midasolaami manustatakse

 

 

rohkem kui üks annus.

Lapsed

 

 

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

 

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300...1000 raseda andmed) näitab, et atasanaviiril ei ole väärarenguid põhjustavat toimet. Loomkatsed ei ole näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). REYATAZ'i võib kasutada raseduse ajal vaid juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud ohud.

Kliinilises uuringus AI424-182 manustati 41-le rasedale naisele raseduse teise või kolmanda trimestri ajal REYATAZ'i/ritonaviiri (300/100 mg või 400/100 mg) koos zidovudiini/lamivudiiniga. Kuuel naisel kahekümnest (30%) REYATAZ'i/ritonaviiri 300/100 mg ja 13 naisel 21-st (62%) REYATAZ'i/ritonaviiri 400/100 mg harust tekkis 3. kuni 4. astme hüperbilirubeemia. Laktatsidoosi juhtusid uuringus AI424-182 ei esinenud.

Uuringus hinnati 40 imikut, kes said profülaktilist retroviirusvastast ravi (mis ei sisaldanud REYATAZ'i) ning olid sünni hetkel ja/või sünnijärgsed 6 kuud HIV-1 DNA testi suhtes negatiivsed. 3. kuni 4. raskusastme bilirubiinisisalduse suurenemine esines kahekümnest imikust kolmel (15%), kes sündisid REYATAZ'i/ritonaviiri 300/100 mg saanud naistel ja neljal imikul kahekümnest (20%), kes sündisid REYATAZ'i/ritonaviiri 400/100 mg saanud naistel. Puudusid tõendused patoloogilise ikteruse esinemise kohta ning kuus last neljakümnest said selles uuringus valgusravi maksimaalselt 4 päeva jooksul. Kernikteruse tekkest vastsündinutel teateid ei olnud.

Annustamissoovitused vt lõik 4.2 ja farmakokineetika andmed vt lõik 5.2.

Ei ole teada, kas raseduse ajal manustatud REYATAZ võib soodustada füsioloogilist hüperbilirubineemiat ning põhjustada kernikteruse teket vastsündinutel ja imikutel. Sünnituseelsel perioodil tuleks kaaluda patsientide tõhusamat jälgimist.

Imetamine

Atasanaviiri on leitud rinnapiimas. Reeglina on soovitatav, et HIV infektsiooniga naised ei toidaks last rinnaga HIV nakkuse ülekandumise vältimiseks.

Fertiilsus

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit mõjutamata paaritumist ja fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et REYATAZ'i sisaldava raviskeemi kasutamisel on esinenud pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

REYATAZ'i ohutust kasutamisel kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on uuritud kontrollitud kliinilistes uuringutes 1806 täiskasvanud patsiendil, kes said 400 mg REYATAZ'i üks kord ööpäevas (1151 patsienti, keskmiselt 52 nädalat ja maksimaalselt 152 nädalat) või 300 mg REYATAZ'i koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas (655 patsienti, keskmiselt 96 nädalat ja maksimaalselt 108 nädalat).

REYATAZ'i 400 mg üks kord ööpäevas ja REYATAZ'i 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud patsientidel ilmnenud kõrvaltoimed olid samad, välja arvatud ikterus ja suurenenud üldbilirubiini sisaldus, mida esines sagedamini REYATAZ'i koos ritonaviiriga saanud patsientidel.

Ainsad kõrvaltoimed, mida kirjeldati väga sageli REYATAZ'i 400 mg kord ööpäevas või REYATAZ'i 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga saanud patsientidel mistahes raskusastmega ja vähemalt võimaliku põhjusliku seosega uuringuravimitest, mille hulka kuulus REYATAZ ja veel üks nukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor olid iiveldus (20%), kõhulahtisus (10%) ja ikterus (13%). Patsientide hulgas, kes said 300 mg REYATAZ'i koos 100 mg ritonaviiriga, oli ikteruse esinemissagedus 19%. Enamusel juhtudest kirjeldati ikterust mõne päeva kuni mõne kuu möödudes ravi alustamisest

(vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

REYATAZ'i kõrvaltoimete ülevaate aluseks on andmed kliinilistest uuringutest ning turuletulekujärgselt. Esinemissageduse määratlemisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired:

aeg-ajalt: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired:

aeg-ajalt: kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine,

 

anoreksia, söögiisu suurenemine

Psühhiaatrilised häired:

aeg-ajalt: depressioon, desorientatsioon, ärevus, unetus,

 

unehäired, ebatavalised unenäod

Närvisüsteemi häired:

sage: peavalu;

 

aeg-ajalt: perifeerne neuropaatia, minestus, amneesia,

 

pearinglus, unisus, düsgeusia

Silma kahjustused:

sage: silmade kollasus

Südame häired:

aeg-ajalt: torsades de pointesa

 

harv: QTc intervalli pikeneminea, ödeem, palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired:

aeg-ajalt: hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja

aeg-ajalt: düspnoe

mediastiinumi häired:

 

Seedetrakti häired:

sage: oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus,

 

düspepsia;

 

aeg-ajalt: pankreatiit, gastriit, kõhupuhitus, aftoosne

 

stomatiit, kõhugaasid, suukuivus

Maksa ja sapiteede häired:

sage: ikterus;

 

aeg-ajalt: hepatiit, kolelitiaasa, kolestaasa;

 

harv: hepatosplenomegaalia, koletsüstiita

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

sage: lööbed;

 

aeg-ajalt: multiformne erüteema,b, toksiline nahalöövea,b,

 

ravimist tingitud lööve koos eosinofiilia ja süsteemsete

 

sümptomitega (DRESS) sündrooma,b, angioödeema,

 

urtikaaria, alopeetsia, pruritus;

 

harv: Stevensi-Johnsoni sündrooma,b, vesikulobulloosne

 

lööve, ekseem, vasodilatatsioon

Lihas-skeleti ja sidekoe

aeg-ajalt: lihaste atroofia, artralgia, müalgia;

kahjustused:

harv: müopaatia

Neerude ja kuseteede häired:

aeg-ajalt: neerukivida, hematuuria, proteinuuria,

 

pollakisuuria, interstitsiaalne nefriit;

 

harv: valu neerudes

Reproduktiivse süsteemi ja

aeg-ajalt: günekomastia

rinnanäärme häired:

 

Üldised häired ja manustamiskoha

sage: väsimus;

reaktsioonid:

aeg-ajalt: valu rinnus, enesetunde halvenemine, palavik,

 

asteenia;

 

harv: kõnnaku häired

a Nendest kõrvaltoimetest teatati turuletulekujärgselt, kusjuures esinemissagedust hinnati statistilise arvutusega, mille aluseks oli REYATAZ'i saanud patsientide arv randomiseeritud kontrollitud ja teistes kättesaadavates kliinilistes uuringutes

(n = 2321).

bVt valitud kõrvaltoimete kirjeldus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib REYATAZ'i ravi esimese kolme nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformse erüteemi, toksiliste nahalöövete ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimilööbe sündroomi (DRESS) tekkest REYATAZ'i kasutanud patsientidel (vt lõik 4.4).

Muutused laboratoorsete analüüside näitajates

Kõige sagedasemaks laborinäitajate kõrvalekaldeks REYATAZ'i ja lisaks üht või enamat nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldava kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli üldbilirubiini tõus, mida peamiselt teatati kaudse (konjugeerimata) bilirubiini tõusuna (87% raskusaste 1, 2, 3 või 4). Raskusastmega 3 või 4 üldbilirubiini tõusu täheldati 37% (6% raskusaste 4). Varasemat ravi saanud patsientidel, keda raviti 300 mg REYATAZ'iga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas kestusega keskmiselt 95 nädalat, 53%-l esines 3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus. Varasemat ravi mittesaanud patsientidel, keda raviti 300 mg REYATAZ'iga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas kestusega keskmiselt 96 nädalat, 48%-l esines

3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus (vt lõik 4.4).

Teisteks märkimisväärseteks kliiniliste laborinäitajate kõrvalekalleteks (3. või 4. raskusaste) REYATAZ'i ja üht või enamat nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldanud ravi saanud ≥ 2% patsientidel olid: kreatiinkinaasi tõus (7%), alaniinaminotransferaasi / seerumi glutamaat- püruvaad-transaminaasi (ALT/SGPT) tõus (5%), neutrofiilide vähenemine (5%), aspartaataminotransferaaasi / seerumi glutamaat-oksaaloatsetaat-transaminaasi (AST/SGOT) tõus (3%), lipaasi tõus (3%).

Samaaegne 3...4 raskusastme ALT/AST ja 3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus esines kahel protsendil REYATAZ'iga ravitud patsientidest.

Lapsed

Kliinilises uuringus AI424-020 said lapsed vanuses 3 kuud kuni 18 aastat ravi REYATAZ'iga (suukaudse pulbri või kapslitega) keskmiselt 115 nädalat. Ohutusprofiil oli selles uuringus üldiselt võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Lastel teatati esimese astme (23%) ja teise astme (1%) asümptomaatilisest atrioventrikulaarblokaadist. Kõige sagedasemaks laboratoorseks kõrvalekaldeks REYATAZ’i saanud lastel oli üldbilirubiini tõus (≥ 2,6 korda ULN; aste 3.-4. raskusaste), mida esines 45% patsientidest.

Kliinilistes uuringutes AI424-397 ja AI424-451 said lapsed vanuses 3 kuud kuni 11 aastat ravi REYATAZ’i suukaudse pulbriga keskmiselt 80 nädalat. Ühestki surmajuhtumist ei teatatud. Ohutusprofiil oli nendes uuringutes üldiselt võrreldav varasemates laste ja täiskasvanute uuringutes täheldatuga. REYATAZ’i suukaudset pulbrit saanud lastel kõige sagedamini teatatud laboratoorsed kõrvalekalded olid üldbilirubiini tõus (≥ 2,6 korda ULN; 3.-4. raskusaste;16%) ja amülaasisisalduse suurenemine (3.-4. raskusaste; 33%), mis ei olnud üldjuhul seotud pankreasega. Nendes uuringutes teatati ALAT aktiivsuse suurenemisest sagedamini lastel kui täiskasvanutel.

Teised patsientide erirühmad

Kaasneva B- ja/või C-hepatiidi viirusega nakatunud patsiendid

400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas saanud 1151 patsiendist 177 patsiendil oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit ja 300 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud 655 patsiendist 97-l oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit. Kaasneva infektsiooniga patsientidel esines ravieelne transaminaaside tõus sagedamini kui patsientidel ilma kroonilise viirushepatiidita. Erinevusi bilirubiini tõusu sageduses nende ja viirushepatiidita patsientide vahel ei täheldatud. Ravi käigus ilmnenud hepatiidi või transaminaaside tõusu sagedus kaasneva infektsiooniga patsientidel oli võrreldav REYATAZ'i sisaldanud ja võrdluseks olnud raviskeemi vahel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

REYATAZ'i ägeda üleannustamise kohta inimestel on andmeid piiratud hulgal. Terved vabatahtlikud on võtnud kuni 1200 mg ühekordse annuse ilma, et oleks ilmnenud soovimatuid sümptomeid. Suuremat ravimi ekspositsiooni tinginud suuremate annuste kasutamisel võis täheldada kaudsest (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemiast (maksafunktsiooni näitajate muutusteta) tingitud ikterust või PR-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

REYATAZ'i üleannustamise ravi peab sisaldama üldtoetavaid meetmeid, sealhulgas elutähtsate näitajate, elektrokardiogrammi (EKG) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata atasanaviiri eemaldamiseks, kui see on näidustatud, võib kutsuda esile oksendamise või teha maoloputuse. Aitamaks eemaldada imendumata ravimit, võib manustada ka aktiivsütt. REYATAZ'i üleannustamise puhuks spetsiifilist vastumürki ei ole. Kuna atasanaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas ning on olulisel määral seotud valkudega, on ebatõenäoline, et dialüüsist võiks olla olulist kasu selle ravimi eemaldamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE08

Toimemehhanism

Atasanaviir on asapeptiidne HIV-1 proteaasi inhibiitor (PI). Atasanaviir inhibeerib selektiivselt viirus- spetsiifilise viraalse Gag-Pol proteiini valmistamist HIV-1 infitseeritud rakkudes takistades sel viisil küpsete viiruste teket ja teiste rakkude nakatumist.

Viirustevastane toime in vitro: atasanaviiril on HIV-1 vastane (kõik testitud tüved) ja HIV-2 vastane toime rakukultuuris.

Resistentsus

Retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendamata atasanaviiriga, on I50L asendus, vahel kombinatsioonis A71V muutusega, põhiline atasanaviirresistentsusega seotud asendus. Resistentsus atasanaviirile varieerub 3,5...29-kordses taseme vahemikus ilma et oleks märke fenotüübilisest ristuvast resistentsusest teiste PI-de suhtes. Retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendatud atasanaviiriga, ei täheldatud I50L asendumist ühelgi patsiendil ilma ravieelse PI asenduseta. N88S asendumist on täheldatud harva patsientidel, kellel atasanaviir (kas koos või ilma ritonaviirita) on viroloogiliselt ebaõnnestunud. Kuigi esinemisel koos teiste proteaasi asendustega võib see kaasa aidata tundlikkuse vähenemisele atasanaviiri suhtes, ei põhjustanud kliinilistes uuringutes N88S mitte alati fenotüübilist resistentsust atasanaviirile ega omanud püsivat mõju kliinilisele efektiivsusele.

Tabel 3. De novo asendused ravi mittesaanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri+ ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 138, 96 nädalat)

Sagedus

de novo PI asendused (n=26)a

>20%

ei ole

10-20%

ei ole

a Viroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml).

M184I/V asendust täheldati vastavalt 5/26 REYATAZ'i/ritonaviiri ja 7/26 lopinaviiri/ritonaviiri viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil.

Retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Uuringutes 009, 043 ja 045 viroloogiliseks ebaõnnestumiseks osutunud retroviirusvastast ravi saanud patsientidelt isoleeritud 100 tüvest atasanaviiri, atasanaviiri + ritonaviiri või atasanaviiri + sakvinaviiri sisaldanud ravi ajal olid muutunud resistentseks atasanaviirile. 60-st atasanaviiri või atasanaviiri + ritonaviiriga ravitud patsiendilt isoleeritud tüvest 18-l (30%) täheldati I50L fenotüüpi, mida eelnevalt kirjeldati varem ravi mittesaanud patsientidel.

Tabel 4. De novo asendused ravi saanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 045, 48 nädalat)

Sagedus

de novo PI asendused (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

aViroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml).

bKümnel patsiendil esines uuringu alguses fenotüübiline resistentsus atasanaviiri + ritonaviiri suhtes (taseme vahemik [FC]>5.2). FC tundlikkus rakukultuuris loodusliku referentstüve suhtes määrati kasutades PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Mitte ükski neist de novo asendustest (vt tabel 4) ei ole spetsiifiline atasanaviirile ja võib näidata omandatud resistentsuse taasilmnemist uuringus 045 atasanaviiri + ritonaviiri ravi saanud populatsioonil.

Retroviirusvastast ravi saanud patsientidel ilmneb resistentsus peamiselt eelnevalt kirjeldatud suurte ja väikeste proteaasi inhibiitoritele resistentsust põhjustavate mutatsioonide kogunedes.

Kliinilised tulemused

Retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Uuring 138 on rahvusvaheline, randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline, prospektiivne uuring, kus osales 883 retroviirusvastast ravi mittesaanud patsienti ja kus võrreldi REYATAZ'i/ritonaviiri

(300 mg/100 mg üks kord ööpäevas) lopinaviiri/ritonaviiriga (400 mg/100 mg kaks korda ööpäevas), mõlemaid kasutati kombinatsioonis koos fikseeritud annuse tenofoviiri/emtritsitabiiniga

(300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). Nädalal 48 oli nende patsientide tulemuste analüüsil, kelle HIV RNA oli < 50 koopiat/ml, viirusvastane efektiivsus REYATAZ'i/ritonaviiri harus sarnane (samaväärne, non-inferior) efektiivsusega lopinaviiri/ritonaviiri harus (tabel 5).

96 ravinädala andmete analüüs näitas viirusvastase aktiivsuse kestvust (tabel 5).

Keskmine ravieelne CD4 rakkude arv oli 214 rakku/mm3 (vahemik: 2...810 rakku/mm3) ja keskmine ravieelne plasma HIV-1 RNA oli 4,94 log10 koopiat/ml (vahemik: 2,6…5,88 log10 koopiat/ml). REYATAZ’i/ritonaviiri harus oli viirusvastane efektiivsus sarnane (samaväärne) lopinaviiri/ritonaviiri harus täheldatuga, mida hinnati patsientide protsendi järgi, kellel oli 48. nädalal HIV RNA

< 50 koopiat/ml: 78% REYATAZ’i/ritonaviiri saanud patsientidest võrreldes 76% lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsientidega (hinnanguline erinevus ATV/RTV-LPV/RTV: 1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%] vastavalt kinnitatud viroloogilise ravivastuse (Confirmed Virologic Response, CVR) mittelõpetanu = ravi ebaõnnestumine (Non-Completer = Failure, NC = F) ravivastuse definitsioonile.

Protokollijärgse analüüsi põhjal, mis jättis välja mittelõpetanud (st patsiendid, kes katkestasid enne 48. nädala HIV RNA hindamist) ja patsiendid, kellel esines olulisi kõrvalekaldeid protokollist, oli patsientide protsent 48. nädala HIV RNA tasemega < 50 koopiat/ml REYATAZ’i/ritonaviiri puhul 86% (338/392) ja lopinaviiri/ritonaviiri puhul 89% (332/372) (hinnanguline erinevus ATV/RTV- LPV/RTV: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%].

Tabel 5:

Efektiivsusnäitajad uuringus 138 a

 

 

 

 

REYATAZ/ritonaviirb

Lopinaviir/ritonaviirc

 

 

(300 mg/100 mg üks kord

(400 mg/100 mg kaks korda

Parameeter

 

ööpäevas)

ööpäevas)

 

n=440

n=443

 

 

Nädal 48

Nädal 96

Nädal 48

Nädal 96

HIV RNA <50 koopiat/ml,

%

 

 

 

Kõik patsiendidd

Hinnanguline erinevus

 

Nädal 48: 1,7%

[-3,8%, 7,1%]

 

[95% CI]d

 

 

Nädal 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

 

Protokollijärgne analüüse

 

 

(n=392f)

(n=352)

(n=372)

(n=331)

Hinnanguline erinevus e

 

Nädal 48: -3%

[-7,6%, 1,5%]

 

[95% CI]

 

 

Nädal 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

 

HIV RNA <50 koopiat/ml,

% vastavalt ravi alguse näitajateled

 

 

HIV RNA

 

 

 

 

 

<100 000 koopiat/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100 000 koopiat/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

72 (n=225)

66 (n=225)

CD4 arv

 

78 (n=58)

78 (n=58)

63 (n=48)

58 (n=48)

<50 rakku/mm3

 

 

 

 

50 kuni <100

76 (n=45)

71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

rakku/mm3

 

 

 

 

 

100 kuni <200

75 (n=106)

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n=134)

rakku/mm3

 

 

 

 

 

≥ 200 rakku/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

80 (n=228)

69 (n=228)

HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml

 

 

Kõik patsiendid

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3

 

 

Kõik patsiendid

203 (n=370)

268 (n=336)

219 (n=363)

290 (n=317)

CD4 keskmine muutus ravi

algusest, rakku/mm

3 vastavalt ravi alguse näitajatele

 

HIV RNA

 

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

<100 000 koopiat/ml

 

 

 

 

≥100 000 koopiat/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

aUuringu alustamisel oli CD4 rakkude arv keskmiselt 214 rakku/mm3 (vahemik 2 kuni 810 rakku/mm3) ja plasma HIV-1 RNA oli keskmiselt 4,94 log10 koopiat/ml (vahemik 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml)

bREYATAZ/RTV koos tenofoviiri/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

cLopinaviir/RTV koos tenofoviiri/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

dIntent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega.

eProtokollijärgne analüüs: välja on arvatud mittelõpetanud ja patsiendid, kellel esines olulisi kõrvalekaldeid protokollist.

fanalüüsis arvestatud patsientide arv.

Retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Uuring 045 on randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, milles REYATAZ/ ritonaviiri (300/100 mg üks kord ööpäevas) võrreldakse REYATAZ/ sakvinaviiri (400/1200 mg üks kord ööpäevas) ja lopinaviiri + ritonaviiri kombinatsioonpreparaadiga (400/100 mg kaks korda ööpäevas) ning kus iga haru oli kombinatsioonis tenofoviiri (vt lõigud 4.5 ja 4.8) ja ühe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga patsiendil, kellel kaks või enam vähemalt ühte proteaasi inhibiitorit, nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja mittenukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldavat raviskeemi olid viroloogiliselt ebaõnnestunud. Randomiseeritud patsientidel oli eelneva retroviirusvastase ravi keskmine pikkus 138 nädalat proteaasi inhibiitoriga, 281 nädalat nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga ja 85 nädalat mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Uuringut alustades sai 34% patsientidest proteaasi inhibiitorit ja 60% mittenukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Neli või enam proteaasi inhibiitori asendumisest L10, M46, I54, V82, I84 ja L90 esines 15-l patsiendil 120-st (13%) REYATAZ'i + ritonaviiri harus ning 17-l 123-st (14%) lopinaviiri + ritonaviiri harus. Vähema kui kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori asendumisega tüvi esines 32% uuringu patsientidest.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmine HIV RNA muutus ravieelsest keskmiselt 48-ks ravinädalaks (tabel 6).

Tabel 6: Efektiivsusnäitajad nädalal 48a ja nädalal 96 (uuring 045)

 

 

 

ATV/RTVb (300 mg/

LPV/RTVc (400 mg/

Keskmine ajaline muutus

 

100 mg üks kord

100 mg kaks korda

Parameeter

ATV/RTV-LPV/RTV

ööpäevas)

ööpäevas)

 

[97,5% CId]

 

n=120

n=123

 

 

 

 

Nädal 48

Nädal 96

Nädal 48

Nädal 96

Nädal 48

Nädal 96

HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml

 

 

Kõik

-1,93

-2,29

-1,87

-2,08

0,13

0,14

patsiendid

(n=90 e)

(n=64)

(n=99)

(n=65)

[-0,12, 0,39]

[-0,13, 0,41]

HIV RNA <50

koopiat/ml, %f (ravivastusega/hinnangusse võetav)

 

 

Kõik

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

patsiendid

 

 

 

 

 

 

HIV RNA <50

koopiat/ml

vastavalt ravi alguse PI asendusele,f, g % (ravivastusega/hinnangusse

võetav)

 

 

 

 

 

 

0…2

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NA

NA

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NA

NA

≥4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

CD4 keskmine

muutus ravi

algusest, rakku/mm3

 

 

 

Kõik

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NA

NA

patsiendid

 

 

 

 

 

 

aRavi alguses oli CD4 rakkude keskmine arv 337 rakku/mm3 (vahemik: 14 kuni 1,543 rakku/mm3) ja plasma HIV-1 RNA keskmine tase oli 4,4 log10 koopiat/ml (vahemik: 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml).

bATV/RTV koos tenofoviiri/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

cLPV/RTV koos tenofoviiri/emtritsitabiiniga (fikseeritud annus 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas).

dUsaldusvahemik.

eHinnangusse võetud patsientide arv.

fIntent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. Ravivastuse saanud patsiendid LPV/RTV rühmas, kes lõpetasid ravi enne 96 nädalat, on välja arvatud nädal 96 analüüsist. Patsientide osakaal kellel HIV RNA

< 400 koopiat/ml oli 53% ja 43% ATV/RTV rühmas ning 54% ja 46% LPV/RTV rühmas vastavalt nädalatel 48 ja 96.

gNäidatud asendused hõlmavad kõiki muudatusi positsioonides L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, ja L90 (0-2, 3, 4 või rohkem) ravi alguses.

NA = ei kohaldata.

48-nädalase raviga olid keskmised muutused HIV RNA tasemes sarnased (samaväärsed) REYATAZ'i + ritonaviiri ja lopinaviiri + ritonaviiri rühmas. Väärtused olid püsivad erinevates analüüsides (saavutatud erinevus 0,11; 97,5% usaldusvahemik [-0,15; 0,36]). Kui analüüsis arvestati ainult ravi saanud patsiente, jättes arvestamata puudunud väärtused, oli patsientide protsent HIV RNA tasemega < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml) REYATAZ'i + ritonaviiri harus ja lopinaviiri + ritonaviiri harus vastavalt 55% (40%) ja 56% (46%).

HIV RNA keskmine muutus 96. nädalal REYATAZ + ritonaviir ja lopinaviir + ritonaviir harus tõestas uuritava ravimi samaväärsust uuringu lõpetanud patsientidel. Sarnased tulemused saadi ka ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis, kui patsiendi lõpliku ravitulemusena arvestati viimast teostatud mõõtmist. Ravivastuse saanud patsientide hulgas, välja arvatud juhud, kui andmed puudusid, moodustasid patsiendid, keda raviti REYATAZ'i + ritonaviiriga ja HIV RNA oli < 400 koopiat/ml

(< 50 koopiat/ml), proportsionaalselt 84% (72%) ning lopinaviiri + ritonaviiri puhul 82% (72%). Oluline on märkida, et 96 nädala analüüsi põhjal jätkas ravi 48% patsientidest.

REYATAZ + sakvinaviir näis olevat inferioorne võrreldes lopinaviir + ritonaviir haruga.

Lapsed

REYATAZ’i kapslite uuringud lastel

REYATAZ'i farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse hinnangud põhinevad avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust AI424-020, milles osalesid patsiendid vanuses 3 kuust kuni 21 aastani, saadud andmetel. Kokku said selles uuringus 182 last (81 retroviirusvastast ravi

mittesaanud ja 101 retroviirusvastast ravi saanud last) REYATAZ'i (kapsleid või pulbrit) üks kord ööpäevas, koos ritonaviiriga või ilma, kombinatsioonis kahe NRTI'ga.

Sellest uuringust saadud kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada atasanaviiri kasutamist (kas koos või ilma ritonaviirita) lastele vanuses alla 6 aasta.

Tabelis 7 on toodud efektiivsuse andmed nende 41 lapse kohta vanuses 6 kuni 18 aastat, kes said REYATAZ'i kapsleid koos ritonaviiriga. Ravi mittesaanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 344 rakku/mm3 (vahemik: 2 kuni 800 rakku/mm3) ja keskmine HIV 1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,67 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,7 kuni 5 log10 koopiat/ml). Ravi saanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 522 rakku/mm3 (vahemik: 100 kuni 1157 rakku/mm3) ja keskmine HIV 1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,09 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,28 kuni 5 log10 koopiat/ml).

Tabel 7: Efektiivsusnäitajad (lapsed vanuses 6 aastast kuni 18 aastani) nädalal 48 (uuring AI424-020)

 

Ravi mittesaanud

 

Ravi saanud

 

REYATAZ

 

REYATAZ

Parameeter

kapslid/ritonaviir

 

kapslid/ritonaviir

 

(300 mg/100 mg üks

 

(300 mg/100 mg üks

 

kord ööpäevas) n=16

 

kord ööpäevas) n=25

HIV RNA <50 koopiat/ml, % a

 

 

 

 

Kõik patsiendid

81 (13/16)

 

(6/25)

HIV RNA <400 koopiat/ml, % a

 

 

 

 

Kõik patsiendid

88 (14/16)

 

(8/25)

CD4 keskmine muutus ravi algusest,

rakku/mm3

 

 

Kõik patsiendid

293 (n=14b)

 

229 (n=14b)

HIV RNA <50 koopiat/ml vastavalt ravi

alguse PI asendusele, c %

 

 

(ravivastusega/hinnangusse võetav d)

 

 

 

 

0…2

NA

(4/15)

NA

 

-

≥4

NA

(0/3)

aIntent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega.

bHinnangusse võetud patsientide arv.

cPI oluline L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI vähene: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Sealhulgas patsiendid ravi alguse resistentsuse andmetega. NA = ei kohaldata.

REYATAZ’i suukaudse pulbri uuringud lastel

REYATAZ’i suukaudse pulbri farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja viroloogilise ravivastuse hindamine põhines kahest avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust saadud andmetel.

AI424-397 (PRINCE I): 3 kuu kuni alla 6 aasta vanustel lastel

AI424-451 (PRINCE II): 3 kuu kuni alla 11 aasta vanustel lastel

Nendes uuringutes said 155 patsienti (kellest 59 ei olnud ja 96 oli varem retroviirusvastast ravi saanud) üks kord ööpäevas REYATAZ’i suukaudset pulbrit ja ritonaviiri koos kahe NRTI-ga.

Nende uuringutega liitumiseks pidi varem ravimata patsientidel olema genotüübiline tundlikkus REYATAZ’i ja kahe NRTI suhtes ning varem ravi saanud patsientidel dokumenteeritud genotüübiline ja fenotüübiline tundlikkus skriiningu ajal REYATAZ’i ja vähemalt 2 NRTI suhtes. Patsiendid, kes puutusid retroviirusvastaste ravimitega kokku ainult üsasiseselt või sünnituse ajal, loeti varem ravimata patsientideks. Uuringutesse ei kaasatud patsiente, kes olid saanud REYATAZ’i või REYATAZ’i/ritonaviiri mis tahes ajal enne uuringuga liitumist või kellel oli anamneesis ravi ebaõnnestumine kahe või enama proteaasi inhibiitori kasutamisel, resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes või olemasolevate südame häirete tunnused. Resistentsust proteaasi inhibiitorite suhtes defineeriti kui genotüübilist resistentsust atazanaviiri või NRTI foonravi mis tahes komponendi suhtes järgmiste kriteeriumide põhjal: 1) mis tahes oluliste mutatsioonide (I50L, I84V, N88S) olemasolu ning

2) ≥ 2 järgmist vähemtähtsat või ristuva resistentsusega seotud mutatsiooni: M46I/L, G48V, I54L/V/M/T/A, V82A/T/FI, L90M, V32I.

48. nädalal hinnati efektiivsust 134-l REYATAZ’i suukaudset pulbrit koos ritonaviiriga saanud 3 kuu kuni alla 11 aasta vanusel lapsel. Need andmed on toodud tabelis 8. Varem ravimata lastel oli keskmine ravieelne CD4 rakkude arv 930 rakku/mm3 (vahemik: 46...2291 rakku/mm3) ja keskmine ravieelne plasma HIV-1 RNA oli 4,81 log10 koopiat/ml (vahemik: 3,4...5,9 log10 koopiat/ml). Varem ravi saanud lastel oli keskmine ravieelne CD4 rakkude arv 1441 rakku/mm3 (vahemik:

84...5703 rakku/mm3) ja keskmine ravieelne plasma HIV-1 RNA oli 4,67 log10 koopiat/ml (vahemik: 2,0...5,9 log10 koopiat/ml).

Tabel 8: Suukaudse pulbri efektiivsusnäitajad (vähemalt 3 kuu vanused ja vähemalt 5 kg kaaluvad lapsed) 48. nädalal (uuringud AI424-397 ja AI424-451)

 

Varem ravimata

Varem ravi saanud

Parameeter

REYATAZ

REYATAZ pulber/ritonaviir

 

pulber/ritonaviir n=52

n=82

HIV RNA <50 koopiat/ml, %a

 

 

vähemalt 5 kuni < 10 kg (REYATAZ

33 (4/12)

52 (17/33)

150 ja 200 mg)

 

 

vähemalt 10 kuni < 15 kg

59 (13/22)

35 (6/17)

vähemalt 15 kuni < 25 kg

61 (11/18)

57 (17/30)

vähemalt 25 kuni < 35 kg

-

50,0 (1/2)

HIV RNA <400 koopiat/ml, %a

 

 

vähemalt 5 kuni < 10 kg (REYATAZ

75 (9/12)

61 (20/33)

150 ja 200 mg)

82 (18/22)

59 (10/17)

vähemalt 10 kuni < 15 kg

vähemalt 15 kuni < 25 kg

78 (14/18)

67 (20/30)

vähemalt 25 kuni < 35 kg

-

50,0 (1/2)

CD4 keskmine muutus ravi algusest,

rakku/mm3

 

vähemalt 5 kuni < 10 kg (REYATAZ

293 (n=7)

63 (n=16)

150 ja 200 mg)

293 (n=11)

307 (n=8)

vähemalt 10 kuni < 15 kg

vähemalt 15 kuni < 25 kg

305 (n=9)

374 (n=12)

vähemalt 25 kuni < 35 kg

-

213 (n=1)

a Intent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: HIV-positiivsetel patsientidel (n= 33, kombineeritud uuringud) andis 300 mg REYATAZ'i üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas korduv manustamine koos toiduga geomeetrilise keskmise (CV%) atasanaviiri Cmax väärtuse 4466 (42%) ng/ml ja Cmax saabumiseni kuluva aja ligikaudu 2,5 tundi. (CV%) atasanaviiri Cmin ja AUC geomeetrilised keskmised olid vastavalt 654 (76%) ng/ml ja 4418 (51%) ng•h/ml.

Toidu mõju: REYATAZ'i ja ritonaviiri manustamine koos toiduga optimiseerib atasanaviiri biosaadavust. REYATAZ'i 300 mg ja ritonaviiri 100 mg ühekordse annuse manustamine koos kerge einega andis atasanaviiri AUC 33% suurenemise ja nii Cmax kui ka 24 tunni kontsentratsiooni 40% suurenemise võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Manustamine koos rasvarikka toiduga ei mõjutanud atasanaviiri AUC-d võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ja Cmax oli 11% väärtusest, mis saadi manustamisel tühja kõhuga. Manustamisel koos rasvarikka toiduga suurenes 24 tunni kontsentratsioon ligikaudu 33% pikenenud imendumise tõttu; keskmine Tmax suurenes 2 tunnilt

5 tunnini. REYATAZ'i manustamine koos ritonaviiriga kas kerge või rasvarikka einega vähendas AUC ja Cmax varieeruvuskoefitsienti ligikaudu 25% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Vähendamaks varieeruvust ja parandamaks biosaadavust tuleb REYATAZ'i võtta söögi ajal.

Jaotumine: atasanaviir seondub kontsentratsioonivahemikus 100...10 000 ng/ml umbes 86% ulatuses inimese seerumi valkudega. Atasanaviir seondub nii happelise alfa-1-glükoproteiini (AAG) kui ka albumiiniga samasuguses ulatuses (vastavalt 89% ja 86% 1000 ng/ml juures). Üks kord ööpäevas 400 mg atasanaviiri korduvate annuste manustamisel koos kerge einega 12 nädala kestel HIV- infektsiooniga patsientidele oli atasanaviir määratav ka liikvoris ja spermas.

Biotransformatsioon: inimesel ja in vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidega on näidatud, et atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isosüümi vahendusel oksügeniseeritud metaboliitideks. Metaboliidid erituvad seejärel sapiga nii vaba kui ka glükuroniid-metaboliidina. Täiendavad vähemolulised metaboolsed rajad on N-dealküleerimine ja hüdrolüüs. Plasmas on kirjeldatud kahte atasanaviiri ebaolulist metaboliiti. Kumbki neist ei evi in vitro viirusvastast toimet.

Eritumine: pärast 400-mg 14C-atasanaviiri ühekordse annuse manustamist oli 79% ja 13% kogu radioaktiivsusest määratav vastavalt väljaheites ja uriinis. Muutumatu ravimi osatähtsus väljaheites ja uriinis oli vastavalt 20% ja 7% manustatud annusest. Muutumatu ravimi keskmine eritumine uriiniga oli 7% pärast 800 mg manustamist üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul. HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel (n= 33, kombineeritud uuringud) oli annustevahelise intervalli tasakaaluseisundis keskmine poolväärtusaeg 12 tundi pärast 300 mg manustamist ööpäevas 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos kerge einega.

Lineaarsus/mittelineaarsus: atasanaviiri farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel, kusjuures nende kahe rühma vahel täheldati olulisi erinevusi. Atasanaviiri farmakokineetika on pigem mittelineaarne.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus: tervetel uuringualustel eritub umbes 7% atasanaviiri manustatud annusest neerude kaudu muutumatul kujul. Puuduvad farmakokineetilised andmed REYATAZ'i manustamise kohta koos ritonaviiriga neerupuudulikkusega patsientidele. REYATAZ'i (ilma ritonaviirita) on uuritud raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel (n=20) korduva annusega 400 mg üks kord ööpäevas, kaasa arvatud hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kuigi neis uuringutes olid mõned piirangud (nt ei uuritud seondumata ravimi kontsentratsioone), ilmnes hemodialüüsi saavatel patsientidel farmakokineetiliste näitajate vähenemine 30% kuni 50% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle vähenemise mehhanism ei ole teada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksa vahendusel. Maksakahjustuse mõju atasanaviiri farmakokineetikale pärast 300 mg annuse manustamist koos ritonaviiriga ei ole uuritud. Atasanaviiri kontsentratsioon manustatuna nii koos kui ilma ritonaviirita arvatakse suurenevat, kui seda manustatakse keskmise või raske maksatalitluse häirega patsiendile (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Vanus/sugu: atasanaviiri farmakokineetika uuring on teostatud 59 tervel mees- ja naissoost isikul (29 noort, 30 eakat). Vanusest või soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei täheldatud.

Rass: kliiniliste uuringute II faasis osalenute populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei sedastatud rassist sõltuvaid erinevusi atasanaviiri farmakokineetikas.

Rasedus:

REYATAZ kapsleid koos ritonaviiriga saanud HIV nakkusega rasedate naiste farmakokineetika andmed on toodud tabelis 9.

Tabel 9: Tasakaaluseisundi farmakokineetika atasanaviiri kasutamisel koos ritonaviiriga HIV nakkusega rasedatel naistel

 

atasanaviir 300 mg koos ritonaviiriga 100 mg

 

 

 

 

Farmakokineetiline

2. trimester

3. trimester

sünnitusjärgselta

parameeter

(n=9)

(n=20)

(n=36)

Cmax ng/ml

3729,09

3291,46

5649,10

Geomeetriline keskmine

(39)

(48)

(31)

(CV%)

 

 

 

AUC ng•h/ml

34399,1

34251,5

60532,7

Geomeetriline keskmine

(37)

(43)

(33)

(CV%)

 

 

 

Cmin ng/mlb

663,78

668,48

1420,64

Geomeetriline keskmine

(36)

(50)

(47)

(CV%)

 

 

 

aAtasanaviiri tippkontsentratsiooni ja AUC väärtused olid ligikaudu 26...40% kõrgemad sünnitusjärgsel perioodil (4...12 nädalat) võrreldes sellega, mida täheldati varasemalt HIV nakkusega mitterasedatel patsientidel. Atasanaviiri plasmakontsentratsiooni miinimumid olid sünnitusjärgsel perioodil ligikaudu 2 korda kõrgemad sellest, mida täheldati varasemalt HIV nakkusega mitterasedatel patsientidel.

bCmin on kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist.

Lapsed

Noorematel lastel on suundumus veidi suuremale kliirensile arvestatuna kehakaalu kohta. Selle tulemusena on täheldatav suurem erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel, kuid soovitatavate annuste kasutamisel on lastel oodata sarnaseid geomeetrilisi keskmisi atazanaviiri ekspositsiooni väärtusi (Cmin, Cmax ja AUC) nagu on täheldatud täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud korduvtoksilisuse uuringutes piirdusid atasanaviirist sõltuvad ilmingud üldiselt maksaga ja ilmnesid üldiselt minimaalse kuni vähese seerumi bilirubiini ja maksaensüümide tõusu, maksarakkude vakuolisatsiooni ja hüpertroofia ning ainult emastel hiirtel ka üksikute maksarakkude nekroosina. Maksamuutustega seostuvad muutused hiirtel (isastel), rottidel ja koertel ilmnesid süsteemse ekspositsiooni korral, mis on vähemalt võrdne inimesel saadavaga kui 400 mg manustatakse üks kord ööpäevas. Atasanaviiri ekspositsioon, mis emastel hiirtel põhjustas üksikute maksarakkude nekroosi oli 12 kordne võrreldes ekspositsiooniga, mis saadakse 400 mg manustamisel inimesele üks kord ööpäevas. Seerumi kolesterooli ja glükoosisisaldus minimaalne kuni vähene suurenemine esines rottidel kuid mitte hiirtel ega koertel.

In vitro uuringutes inimese kloonitud südamerakkude kaaliumikanalid (hERG) inhibeeritakse 15% ulatuses atasanaviiri kontsentratsiooni (30 μM) juures, mis vastab 30-kordsele vaba ravimi kontsentratsioonile Cmax juures inimesel. Uuringus jänese Purkinje kiududega suurendas sarnane atasanaviiri kontsentratsioon toime võimalikku kestust (APD90) 13% võrra. Muutused elektrokardiograafias (siinusbradükardia, PR-intervalli pikenemine, QT-intervalli pikenemine ja QRS kompleksi laienemine) esinesid ainult esialgses 2 nädalat kestnud suukaudse toksilisuse uuringus koertel. Järgnevates 9 kuud kestnud toksilisuse uuringus koertel ei täheldatud ravimist sõltuvaid elektrokardiograafilisi muutusi. Nende mittekliiniliste andmete kliiniline tähendus ei ole selge. Ravimi võimalikku mõju inimese südamele ei saa välistada (vt lõigud 4.4 ja 4.8). PR aja pikenemise võimalusega tuleks arvestada üleannustamise korral (vt lõik 4.9).

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit mõjutamata paaritumist ja fertiilsust. Rottidel ja jänestel ei täheldatud teratogeenset toimet ka tiinele loomale toksiliste annuste juures. Tiinetel jänestel täheldati ulatuslikke mao- ja soolekahjustusi surnud või surevatel isenditel kui manustati 2 ja 4 korda kõrgeimat manustatavat annust otsustavas embrüoarengu uuringus. Rottide pre- ja postnataalse arengu hindamisel tingis atasanaviir mööduva poegade kehakaalu alanemise emale toksiliste annuste manustamisel. Atasanaviiri süsteemne ekspositsioon emasloomale toksilise annuse juures oli vähemalt võrdne või veidi kõrgem kui see, mis saadakse inimesele 400 mg manustamisel üks kord ööpäevas.

Atasanaviir ei avaldanud toimet Ames’i pöördmutatsiooni testis, kuid indutseeris in vitro kromosoomide aberratsioone nii metaboolse aktivatsiooni puudumisel kui olemasolul. Atasanaviir ei indutseerinud rottidel in vivo mikrotuumade teket luuüdis, DNA kahjustust duodeenumis (comet test) või kavandamata DNA parandusi maksas plasma ja koe kontsentratsiooni juures, mis ületas in vitro klastogeense.

Hiirtel ja rottidel teostatud pikaajalises kartsinogeensuse uuringus märgati ainult emastel hiirtel healoomuliste maksaadenoomide sagenemist. Healoomulise maksaadenoomi sagenemine emastel hiirtel oli tõenäoliselt sekundaarne maksa tsütotoksilistele muutusele, mis avaldusid üksikute rakkude nekroosina ja arvatakse olevat mitte asjasse puutuv inimestele mõeldud terapeutilise ekspositsiooni juures. Rottidel ega isastel hiirtel ei esinenud tuumorit tekitavat toimet.

Atasanaviir suurendas veise sarvkesta hägusust in vitro silmaärrituse uuringus viidates, et see võib ärritada silma sellega otsese kokkupuute korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Aspartaam (E951)

Sahharoos

Apelsini-vanilje lõhna- ja maitseaine

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast toidu või joogiga segamist võib segu hoida kuni 1 tund temperatuuril kuni 30°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

REYATAZ suukaudset pulbrit tuleb hoida originaalkotikeses, mis tuleb avada vahetult enne kasutamist.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi segamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüesterkilest/alumiiniumist/polüetüleenkilest kotike.

Ühes karbis on 30 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamisjuhend:

Annus ja vajalik REYATAZ’i suukaudse pulbri kotikeste arv määratakse kindlaks kehakaalu põhjal (vt lõik 4.2).

1.Enne segamist tuleb koputada vastu kotikest, et pulber koguneks selle alumisse ossa. Kotikese avamiseks tuleb see mööda punktiirjoont kääridega lahti lõigata.

2.Tehakse sobiv valik allpool loetletust pulbri segamiseks ja manustamiseks koos vedela imikutoidu, joogi või söögiga. Annustamiseks võib kasutada suuremaid imikutoidu, joogi või söögi koguseid. Tuleb tagada, et patsient sööb või joob ära kogu pulbrit sisaldava imikutoidu, joogi või söögi.

A:Soovitatud arvu REYATAZ’i suukaudse pulbri kotikeste sisu segamiseks vedela imikutoiduga väikeses ravimitopsis või nõus ja manustamiseks suusüstlaga, mille saab osta apteegist:

Sobiva arvu kotikeste (4 või 5 kotikest sõltuvalt imiku kehakaalust) sisu segatakse lusikaga 10 ml valmistatud vedela imikutoiduga ravimitopsis või väikeses nõus. Kogu segu tõmmatakse suusüstlasse ja manustatakse lapse parema või vasaku põse sisse. Ravimitopsi või väikesesse nõusse valatakse veel 10 ml imikutoitu sinna jäänud pulbri eemaldamiseks, segu tõmmatakse süstlasse ja manustatakse lapse parema või vasaku põse sisse.

B:Soovitatud arvu REYATAZ’i suukaudse pulbri kotikeste sisu segamiseks joogiga nagu piim või vesi väikeses joogitopsis:

Kotikeste sisu segatakse lusikaga 30 ml joogiga. Laps peab segu ära jooma. Joogitopsi lisatakse veel 15 ml jooki, et tops korralikult loputada ja sisu segada. Laps peab ka kogu selle segu ära jooma.

Kui kasutatakse vett, tuleb samaaegselt ka süüa.

C:Soovitatud arvu REYATAZ’i suukaudse pulbri kotikeste sisu segamiseks toiduga nagu õunapüree või jogurt väikeses nõus:

Kotikeste sisu segamiseks kasutatakse ühte supilusikatäit toitu. Pärast segu andmist imikule või väikelapsele lisatakse väikesesse nõusse veel üks supilusikatäis toitu, et pulber nõust eemaldada ja sisu segada. Ka see segu antakse lapsele.

3.REYATAZ’i suukaudse pulbri kogu annus (segatuna vedela imikutoidu, joogi või söögiga) tuleb manustada ühe tunni jooksul pärast valmistamist (selle aja jooksul võib segu hoida toatemperatuuril kuni 30°C).

4.Pärast kogu segu manustamist võib lapsele anda veel imikutoitu, jooki või sööki.

5.Ritonaviiri manustatakse vahetult pärast REYATAZ’i pulbri manustamist.

Lisateave REYATAZ’i suukaudse pulbri valmistamise ja manustamise kohta vt kasutusjuhendi osa pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/267/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. märts 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02. märts 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu