Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ribavirin Mylan (Ribavirin Three Rivers) (ribavirin) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRibavirin Mylan (Ribavirin Three Rivers)
ATC koodJ05AB04
Toimeaineribavirin
TootjaGenerics [UK] Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ribavirin Mylan 200 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg ribaviriini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks kõvakapsel sisaldab 15 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel

Valge matt põhiosa, millele on pressitud roheline jäljend „riba/200” ja valge matt korgiosa, millele on pressitud roheline jäljend „riba/200”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ribavirin Mylan on näidustatud kroonilise C-hepatiidi (CHC) ainult kombinatsioonis alfa-2b- interferooniga (täiskasvanutel, lastel (3-aastastel ja vanematel) ning noorukitel). Ribaviriini ei tohi kasutada monoravina.

Ribaviriini ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis teiste interferoonivormidega (st mitte alfa-2b) ei ole teada.

Selle ravimi määramist puudutava konkreetse teabe kohta vt alfa-2b-interferooni ravimi omaduste kokkuvõtet.

Eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid

Täiskasvanud patsiendid (18-aastased ja vanemad): Ribavirin Mylan on näidustatud kombinatsioonravis koos alfa-2b- interferooniga kroonilise C-hepatiidi kõikide tüüpide, v.a 1. genotüübi, raviks täiskasvanutel, keda ei ole eelnevalt ravitud, kui neil ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni, esineb seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine ja kui HCV-RNA on seerumis positiivne (vt lõik 4.4).

Lapsed (3-aastased või vanemad lapsed ja noorukid): Ribavirin Mylan on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonravis koos alfa-2b-interferooniga kroonilise C-hepatiidi kõikide tüüpide, v.a 1. genotüübi, raviks eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui neil ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui seerumi HCV-RNA on positiivne. Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata kuni täiskasvanueani, on oluline võtta arvesse asjaolu, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mis mõnel patsiendil võib olla pöördumatu. Otsus ravi alustamiseks tuleb teha iga juhtumi puhul eraldi (vt lõik 4.4).

Eelnevalt ebaõnnestunult ravi saanud patsiendid

Täiskasvanud patsiendid. Ribavirin Mylan on näidustatud kombinatsioonravis koos alfa-2b- interferooniga kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanutel, kes on eelnevalt reageerinud alfainterferooni monoravile (ravi lõpus seerumi ALAT-i aktiivsus normaliseerunud), kuid haigus on uuesti retsidiveerunud (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemused kroonilise C-hepatiidi ravis.

Ribavirin Mylanit tuleb kasutada kombinatsioonravis alfa-2b-interferooniga.

Selle ravimi väljakirjutamise alase teabe leiate ka alfa-2b-interferooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annustamine

Ribavirin Mylanit tuleb kasutada kombineeritult, nagu kirjeldatud lõigus 4.1.

Täiendavat väljakirjutamisteavet ribaviriiniga kombinatsioonis kasutatavate ravimite ning annusesoovitusi nende ribaviriiniga koosmanustamise kohta vaadake iga ravimi omaduste kokkuvõttest.

Ribaviriini kapsleid tuleb manustada suukaudselt iga päev koos toiduga kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

Täiskasvanud

Ribaviriini soovituslik annus ja ravi kestus sõltub patsiendi kehakaalust ja kombineeritult kasutatavast ravimist. Vaadake teavet ribaviriiniga kombinatsioonis kasutatavate ravimite vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Juhul kui täpseid annusesoovitusi ei ole tehtud, tuleb kasutada järgmist annust. Patsiendi kehakaal: < 75 kg = 1000 mg ja > 75 kg = 1200 mg.

Ribavirin Mylanit tuleb kasutada kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga (3 miljonit rahvusvahelist toimeühikut [MRÜ] 3 korda nädalas).

Manustamisrežiimi valik sõltub kombinatsioonravi arvatavast efektiivsusest ja ohutusest konkreetsele patsiendile (vt lõik 5.1).

Ribaviriin kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga

Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal soovitatakse patsiente ravida vähemalt kuus kuud. 1-aastase raviperioodiga kliinilistes uuringutes leiti, et püsivat viroloogilist raviefekti (HCV-RNA allpool määramispiiri kuus kuud pärast ravi lõppu) ei teki tõenäoliselt neil patsientidel, kes ei ole pärast 6- kuulist ravi viroloogiliselt paranenud (HCV-RNA allpool määramispiiri).

Ravi kestus – varem ravi mittesaanud patsiendid

Mitte-1 genotüübid. Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi, otsustatakse ravi jätkamine ühe aastani teiste prognostiliste faktorite põhjal (nt vanus > 40 aasta, meessugu, sildfibroos).

Ravi kestus – korduv ravi

Genotüüp 1. Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi, peab ravi jätkama veel kuus kuud (st kokku üks aasta).

Mitte-1 genotüübid. Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi, otsustatakse ravi jätkamine ühe aastani teiste prognostiliste faktorite põhjal (nt vanus > 40 aasta, meessugu, sildfibroos).

Lapsed

Alla 3 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

Märkus. Patsientide, kes kaaluvad < 47 kg või ei ole võimelised kapsleid neelama, on saadaval ja tuleb vajadusel kasutada ribaviriini suukaudselt manustatavat lahust.

Ribaviriini annus laste ja noorukite puhul määratakse patsiendi kehakaalu järgi. Näiteks tabelis 1 on toodud annused kehakaalu järgi kombinatsioonis alfa-2b-interferooni või alfa-2b-peginterferooniga. Vaadake ribaviriiniga kombinatsioonis kasutatavate ravimite vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid, kuna kõik kombinatsioonirežiimid ei järgi tabelis 1 toodud ribaviriini annustamisjuhiseid.

Lastel tehtud kliinilistes uuringutes kasutati ribaviriini annuses 15 mg/kg/ööpäevas ja alfa-2b- interferooni annuses 3 MRÜ/m2 kolm korda nädalas (tabel 1).

Tabel 1. Ribavirin Mylani annus olenevalt kehakaalust, kasutatuna kombinatsioonis alfa- 2b-interferooni või alfa-2b-peginterferooniga lapspatsientidel

Patsiendi kaal (kg)

Ribaviriini ööpäevane annus

200 mg kapslite arv

 

 

 

47 - 49

600 mg

3 kapslit

 

 

 

50 - 65

800 mg

4 kapslit b

> 65

Vaadake täiskasvanute annusesoovitusi

 

 

 

a1 hommikul, 2 õhtul

b2 hommikul, 2 õhtul

Ravi kestus lastel ja noorukitel

Genotüüp 2 või 3. Soovitatav ravikuuri pikkus on 24 nädalat.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete tõttu

Annuse kohandamine täiskasvanutel

Ribaviriini annuse vähendamine sõltub algsest ribaviriini annusest, mis oleneb ribaviriiniga kombinatsioonis kasutatavast ravimist.

Kui patsiendil esineb potentsiaalselt ribaviriiniga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb annust muuta või ravi asjakohasusel katkestada, kuni kõrvaltoime kaob või taandub.

Tabelis 2 on toodud annuse kohandused ja ravi katkestamine patsientide hemoglobiinisisalduse, südameseisundi ja kaudse bilirubiini kontsentratsiooni põhjal.

Tabel 2. Kõrvaltoimete ohjamine

Laboratoorsed näitajad

Ribavirin Mylani

Vähendada ainult

Ribavirin Mylaniga

 

annuse

alfa-

ravi katkestamise

 

vähendamise*

2b-interferooni

tingimus

 

tingimus

annust

 

 

 

(vt 2. märkus) , kui

 

 

 

 

 

Hemoglobiin ilma

< 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

südamehaiguseta

 

 

 

patsientidel

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobiin: stabiilse

 

 

 

südamehaiguse anamneesiga

hemoglobiini vähenemine ≥ 2 g/dl ükskõik

< 12 g/dl hoolimata

patsiendid

millise 4-nädalase perioodi jooksul ravi

vähendatud annusest

 

ajal (püsiv annuse vähendamine)

4 nädala vältel

 

 

 

Bilirubiin – kaudne

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl

 

 

 

(täiskasvanutel)

 

 

 

 

* Patsientide puhul, kes saavad 1000 mg (< 75 kg) või 1200 mg (> 75 kg) annuse, tuleb ribaviriiniannust vähendada 600 mg-ni ööpäevas (manustatuna ühe 200 mg kapslina hommikul ja kahe 200 mg kapslina õhtul). Kui kõrvalekalle laheneb, võib ribaviriiniravi alustada uuesti annusega 600 mg ööpäevas ja suurendada seda 800 mg-ni ööpäevas raviarsti äranägemisel. Siiski ei soovitata tagasi pöörduda suuremate annuste juurde.

Patsientide puhul, kes saavad 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65–80 kg), 1200 mg (81–105 kg) või

1400 mg (> 105 kg) annuse, tuleb Ribavirin Mylani esimest annust vähendada 200 mg võrra ööpäevas (v.a patsientidel, kes saavad 1400 mg, neil tuleb annust vähendada 400 mg võrra ööpäevas). Vajadusel vähendatakse Ribavirin Mylani ööpäevast annust ka teist korda 200 mg võrra. Patsiendid,

kelle Ribavirin Mylani kõvakapslite annust on vähendatud ööpäevase annuseni 600 mg, võtavad ühe 200 mg kapsli hommikul ja kaks 200 mg kapslit õhtul.

Lastel ja noorukitel, kes saavad ravi Ribavirin Mylani ja alfa-2b-interferooniga, vähendage Ribavirin Mylani annust annuseni 7,5 mg/kg/ööpäevas.

Märkus 2.

Täiskasvanutel, lastel ja noorukitel, kes saavad ravi Ribavirin Mylani ja alfa-2b-interferooniga, vähendage alfa-2b-interferooni annust ühekordse poole annuseni.

Ribavirin Mylaniga kombinatsioonis kasutatavate ravimitega potentsiaalselt seotud tõsiste kõrvaltoimete korral vaadake vastavate ravimite omaduste kokkuvõtteid, kuna kõik kombinatsioonirežiimid ei järgi tabelis 2 toodud ribaviriini annuse kohandamise ja/või ravi katkestamise juhiseid.

Annuse kohandamine lastel

Annuse vähendamisel südamehaiguseta lapspatsientide puhul tuleb järgida samu juhtnööre hemoglobiinitasemete kohta, mida südamehaiguseta täiskasvanud patsientide puhul (tabel 2).

Südamehaigusega lapspatsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Tabel 3 sisaldab juhiseid ravi katkestamiseks patsiendi kaudse bilirubiini kontsentratsiooni põhjal.

Tabel 3. Kõrvaltoimete ohjamine

Laboratoorsed väärtused

Ribavirin Mylaniga ravi katkestamise tingimus

Bilirubiin – kaudne

> 5 mg/dl (> 4 nädalat)

 

(alfa-2b-interferooniga ravitud lapsed ja noorukid)

 

või

 

> 4 mg/dl (> 4 nädalat)

 

(alfa-2b-peginterferooniga ravitud lapsed ja noorukid)

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65 aasta vanused)

Ribaviriini farmakokineetikale ei tundu olevat olulist ealist mõju. Siiski tuleb, nagu ka noorematel patsientidel, enne Ribavirin Mylani manustamist kindlaks määrata neerutalitlus (vt lõik 5.2).

Lapsed (3-aastased või vanemad lapsed ja noorukid)

Ribavirin Mylanit võib kasutada kombinatsioonis alfa-2b-interferooni või alfa-2b-peginterferooniga (vt lõik 4.4).

Ravivormi valik oleneb patsiendi individuaalsetest näitajatest.

Ribaviriini ja otsese toimega viirusevastaste ravimite kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus neil patsientidel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Täiendavaid annusesoovitusi ribaviriiniga kombineeritult kasutatavate ravimite koosmanustamise kohta vaadake iga ravimi omaduste kokkuvõttest.

Neerukahjustus

Ribaviriini farmakokineetika on neerutalitluse häirega patsientidel muutunud kreatiniini näiva kliirensi vähenemise tõttu (vt lõik 5.2).

Seetõttu soovitatakse enne ravi alustamist Ribavirin Mylaniga hinnata kõigil patsientidel neerufunktsiooni. Mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele (kreatiniini kliirens 30–50 ml/min) tuleb manustada vahelduvaid ööpäevaseid annuseid 200 mg ja 400 mg. Raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja lõppstaadiumis maksahaigusega (ESRD) või hemodialüüsravi saavatele patsientidele tuleb manustada Ribavirin Mylanit 200 mg ööpäevas. Tabelis 4 on toodud juhtnöörid annuse kohandamiseks maksakahjustusega patsientide puhul. Vähenenud maksatalitlusega patsiente tuleb aneemia tekkimise suhtes hoolikalt jälgida. Kui seerumi kreatiniinisisaldus tõuseb > 2 mg/dl (tabel 3), tuleb Ribavirin Mylani ja alfa-2b- interferooni manustamine lõpetada. Annuse kohandamise kohta maksakahjustusega laste puhul andmed puuduvad.

Tabel 4. Annuse kohandamine maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel

Kreatiniini kliirens

Ribavirin Mylani annus (ööpäevas)

30 kuni 50 ml/min

Vahelduvad annused, 200 mg ja 400 mg kordamööda ülepäeviti

Vähem kui 30 ml/min

200 mg ööpäevas

Hemodialüüs (ESRD)

200 mg ööpäevas

Maksakahjustus

Ribaviriini ja maksatalitluse farmakokineetilist koostoimet ei ole ilmnenud (vt lõik 5.2). Teavet Ribavirin Mylaniga kombinatsioonis kasutatava ravimi kasutamise kohta dekompenseerunud tsirroosiga patsientidel vaadake vastava ravimi omaduste kokkuvõttest.

Lapsed (alla 18-aastased patsiendid). Ribavirin Mylanit võib 3-aastastel või vanematel lastel ja noorukitel kasutada kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga. Ravimvormi valik põhineb patsiendi individuaalsetel näitajatel (vt lõik 4.1). Ribavirin Mylani ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis pegüleeritud või teiste interferoonivormidega (st mitte alfa-2b) ei ole neil patsientidel uuritud. HCV/HIV-iga koinfitseerunud patsiendid. Patsientidel, kes NRTI-ravi koos ribaviriini ja alfa-2b- interferooniga, võib esineda suurenenud risk mitokondriaalse toksilisuse, laktatsidoosi ja maksa dekompensatsiooni tekkeks (vt lõik 4.4). Vt ka vastava retroviirusevastase ravimi tooteinfot.

Manustamisviis

Ribavirin Mylanit tuleb manustada suu kaudu koos toiduga.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

-Rasedus (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.3). Viljakas eas naistel ei tohi ravi Ribavirin Mylaniga alustada enne, kui vahetult enne ravi algust on saadud negatiivne rasedustest.

-Imetamine.

-Anamneesis raske südamehaigus eelneva 6 kuu jooksul, sh ebastabiilne ja ravile allumatu südamehaigus (vt lõik 4.4).

-Hemoglobinopaatiad (nt talasseemia, sirprakuline aneemia).

-Alfa-2b-peginterferooni kasutamine on vastunäidustatud tsirroosi ja Child-Pugh skooriga ≥ 6 HCV/HIV-patsientidel.

Lastel ja noorukitel.

-Raske psühhiaatriline haigus , eeskätt raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse (ka anamneesis).

Koosmanustamise tõttu alfa-2b-interferooniga.

-Autoimmuunne hepatiit või muu autoimmuunhaigus anamneesis.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS):

Mõnedel patsientidel on Ribaviriini alfa-2b- peginterferooni või alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul esinenud raskeid KNS häireid, eriti depressiooni, enesetapumõtteid ja enesetapukatseid. Laste ja noorukite puhul, kes saavad Ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi, on enesetapumõtetest ja –katsetest ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui täiskasvanute puhul (2,4% versus 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi soovimatuid reaktsioone (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfa- interferoonidega on täheldatud ka teisi KNS efekte nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarne häire, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Kui psühhiaatrilised sümptomid püsivad või süvenevad, või tuvastatakse enesetapu mõtted, on soovitav Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b- interferooni ravi lõpetada ja patsienti jälgida ning vastavalt vajadusele psühhiaatriliselt ravida.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid: Kui osutub vajalikuks Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferoon või alfa-2b interferooni kombinatsioonravi täiskasvanud patsientidel, kel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

Ribaviriini ja alfa-2b-interferooni või alfa-2b- peginterferooni kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kel esineb või on anamneesis esinenud tõsiseid psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid:

HCV infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne) kasutamise häire, on alfainterferoon-ravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoon- ravi vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Lapsed. Kasvamine ja areng:

Interferooni (standard ja pegüleeritud)/ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3 kuni 17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine. Pikaajalised andmed pegüleeritud interferooni / ribaviriini kombinatsioonravi saanud lastel viitavad olulisele kasvupeetusele. 5 aastat pärast ravi lõppu oli 32%-l uuritavatest (30/94) pikkuse-vanuse protsentiil vähenenud > 15% (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti standard-interferoon/ribaviriin kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele (> 15-protsentiilne langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21% (n=20) lastest, vaatamata sellele, et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat. Lõplik kehakasv täiskasvanuna oli teada neist lastest 14-l ja need andmed näitasid, et 12 lapse kehakasv oli ka 10…12 aastat pärast ravi lõppu > 15 protsentiili väiksem.

Kasu/riski hindamine lastel iga juhtumi puhul eraldi:

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-Oluline on arvesse võtta asjaolu, et kombinatsioonravi põhjustas kasvu pärssumist, mis mõnel patsiendil andis tulemuseks lühema kehakasvu.

-Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, nt haiguse progresseerumise märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada

haiguse progresseerumist (nt kaasnev HIV infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruse hulka).

Kui vähegi võimalik, tuleks last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu pidurdumise riski. Kuigi andmed on piiratud, ei leitud 5-aastases vaatlevas jätku-uuringus tõendeid pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Vastavalt kliiniliste uuringute tulemustele ei ole ribaviriini kasutamine monoteraapiana efektiivne ja Ribaviriini üksi ei kasutata. Kombinatsioonravi ohutus ja efektiivsus on tõestatud ainult ribaviriini kapslite ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooni süstelahuse kasutamisel.

Kroonilise C-hepatiidi valitud uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitamist maksabiopsia, kuid teatud juhtudel (sh patsiendid genotüübiga 2 ja 3) võib ravi olla õigustatud ka ilma histoloogilise kinnituseta. Kehtivate ravijuhiste alusel tuleb otsustada, kas maksabiopsia on enne ravi alustamist vajalik.

Hemolüüs

Kliinilistes uuringutes oli hemoglobiini taseme vähenemine < 10 g/dl jälgitav kuni 14% täiskasvanutel ja 7% lastel ja noorukitel, keda raviti ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b- interferooni kombinatsiooniga. Kuigi ribaviriin ei oma otsest toimet kardiovaskulaarsele süsteemile, võib ribaviriini tingitud aneemia kutsuda esile südame funktsiooni halvenemise või koronaarhaiguse ägenemise või mõlemat. Seetõttu tuleb Ribavirin Mylanit manustada ettevaatlikult neile patsientidele, kellel on esinenud südamehaiguseid (vt lõik 4.3). Südame seisundit tuleb hinnata enne ravi algust ja jälgida kliiniliselt ravi jooksul; kui ilmneb mingi halvenemine tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Südame-veresoonkond

Südamepuudulikkuse, müokardi infarkti ja/või eelnevalt esinenud või praegu esinevate südame rütmihäiretega täiskasvanud patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Südamehaigusega patsientide puhul on soovitatav teha enne ravi ja ravi ajal elektrokardiogramme. Südame arütmiad (eelkõige supraventrikulaarsed) alluvad tavaliselt harilikule ravile, kuid võivad vajada ka ribaviriinravi katkestamist. Südamehaigusega laste ja noorukite ravi kohta andmed puuduvad.

Teratogeenne risk

Enne ravi alustamist ribaviriiniga peab arst nii mees- kui ka naispatsienti põhjalikult teavitama ribaviriini teratogeensest riskist, efektiivse ja pideva kontratseptsiooni vajadusest, võimalusest, et kontratseptiivsed meetodid ebaõnnestuvad, ja raseduse võimalikest tagajärgedest, kui see peaks esinema ravi ajal ribaviriiniga (vt lõik 4.6). Raseduse laboratoorset jälgimist vt lõigust Laboratoorsed analüüsid.

Äge ülitundlikkus

Ägeda ülitundlikkuse reaktsiooni ilmnemisel (nt urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) tuleb Ribavirin Mylani manustamine koheselt lõpetada ja rakendada vastav ravi. Ajutine lööve ei vaja ravi katkestamist.

Silma muutused. Ribaviriini kasutatakse kombinatsioonravis koos alfainterferoonidega. Harvadel juhtudel on teatatud kombinatsioonravi korral koos alfainterferoonidega retinopaatiast, sh võrkkesta veritsusest, reetina eksudaatidest, papillödeemist, optilisest neuropaatiast ja võrkkesta arteri või veeni oklusioonist, mis võib viia nägemise kadumiseni. Kõikidel patsientidel tuleb enne ravi algust teostada silmauuring. Kõikidele patsientidele, kes kaebavad nägemise vähenemise või kadumise üle tuleb teha kiire ja täielik silmauuring. Patsientidel, kellel on eelnevalt oftalmoloogilisi häireid (nt diabeetiline või hüpertensiivne retinopaatia) peab kombinatsioonravi ajal alfainterferoonidega läbi viima perioodilisi oftalmoloogilisi uuringuid. Kombinatsioonravi alfainterferoonidega tuleb katkestada patsientidel, kellel tekivad uued oftalmoloogilised häired või nende halvenemine.

Maksafunktsioon

Kõiki patsiente, kellel ravi kestel tekib märkimisväärseid maksafunktsiooni muutusi, tuleb hoolikalt jälgida. Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekib koagulatsioonimarkerite pikenemine, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile. Ravi katkestamise või annuse kohandamise soovitusi vaadake ribaviriiniga kombineeritult kasutatava ravimi omaduste kokkuvõttest.

Neerukahjustus

Ribaviriini farmakokineetika on neerutalitluse häirega patsientidel näiva kliirensi vähenemise tõttu muutunud. Seetõttu on soovitatav enne ribaviriiniravi alustamist hinnata kõigil patsientidel neerutalitlust. Ribaviriini plasmakontsentratsiooni olulise muutuse tõttu mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav kohandada Ribavirin Mylani annust täiskasvanud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min. Annuse kohandamise kohta maksakahjustusega laste puhul andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Hemoglobiini kontsentratsioone tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida ja vajadusel rakendada korrigeerivaid meetmeid (vt lõik 4.2).

Võimalik immunosupressiooni süvenemine

Kirjanduse andmetel on pantsütopeenia (erütrotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine) ja luuüdi supressioon tekkinud 3...7 nädala jooksul pärast peginterferooni ja ribaviriini manustamist koos asatiopriiniga. Müelotoksilisus oli pöörduv 4...6 nädala jooksul pärast HCV-vastase ravi ja asatiopriini samaaegse kasutamise lõpetamist ning ei kordunud kummagi ravi taasalustamisel üksinda (vt lõik 4.5).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes.

Ligikaudu 12 kuni 21% Ribaviriini ja alfa-2b-interferooniga (pegüleeritud ja mittepegüleeritud) ravitud lastest tekkis kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) taseme tõus. Ligikaudu 4% lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne alfa-2b-interferooniga ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mistahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. Alfa-2b-interferooni (pegüleeritud ja mittepegüleeritud) raviga tohib alustada siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Ribaviriini ja alfa-2b-interferooni ravi ajal ning Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni ravi ajal on täheldatud kilpnäärme funktsioonihäireid. Kui kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb patsiendi kilpnääret uurida ja kliiniliselt sobivalt ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (nt TSH).

HCV/HIV koinfektsioon Mitokondriaalne toksilisus ja laktatsidoos.

HIV-positiivseid HCV-ga koinfitseerunud patsiente, kes saavad nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI) ravi (eriti ddI ja d4T), tuleb alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga ravida erilise ettevaatusega. NRTI-režiimil olevate HIV-positiivsete populatsiooni tuleks ribaviriin manustamise korral tähelepanelikult jälgida mitokondriaalse toksilisuse markerite ja laktatsidoosi suhtes. Lisateavet vt lõigust 4.5.

Maksa dekompensatsioon laialdase tsirroosiga HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel

Kaugelearenenud tsirroosiga koinfektsiooniga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi (cART), võib esineda kõrgem maksadekompensatsiooni- ja surmarisk. Ainult interferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi võib seda ohtu suurendada. Teised faktorid, mida koinfitseerunud patsientidel võib seostada kõrgenenud ohuga

maksa dekompensatsiooni tekkeks, on ravi didanosiiniga ja bilirubiini kontsentratsiooni tõus seerumis. Koinfitseerunud patsiente, kes saavad nii retroviirusevastast (ARV) kui ka hepatiidivastast ravi, tuleb hoolikalt jälgida, hinnates ravi käigus nende Child-Pugh’ skoori. Ravi katkestamise või annuse kohandamise soovitusi vaadake ribaviriiniga kombineeritult kasutatava ravimi omaduste kokkuvõttest. Patsientidel, kellel tekib maksa dekompensatsioon, tuleb hepatiidivastane ravi koheselt katkestada ning retroviirusevastane ravi ümber hinnata.

Hematoloogilised kõrvalekalded HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes saavad alfa-2b-peginterferoon /ribaviriiniga ravi ning kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (cART), võib esineda suurenenud oht hematoloogiliste kõrvalekallete (nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia) tekkeks võrreldes ainult HCV-ga infitseerunud patsientidega. Kuigi enamus neist kõrvalekalletest taanduvad annuse vähendamise järgselt, tuleb sellisel patsientide rühmal hematoloogilisi parameetreid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2 ja allpool „Laboratoorsed uuringud” ning lõik 4.8).

Patsientidel, keda ravitakse ribaviriini ja zidovudiiniga, esineb suurenenud oht aneemia tekkeks; seetõttu ei ole ribaviriini kooskasutamine zidovudiiniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsiendid madala CD4-rakkude arvuga

HCV/HIV koinfitseerunud patsientide puhul on efektiivsuse ja ohutuse andmed piiratud (N = 25) selliste patsientide kohta, kelle CD4-rakkude arv on vähem kui 200 rakku/µl. Seetõttu tuleb madala CD4-rakkude arvuga patsiente ravida ettevaatusega.

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka retroviirusevastaseid ravimeid, vaadake palun lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et vältida toksilisuse kattumist ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooniga.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused. Patsientidel, kes on saanud Ribaviriini ja alfa-2b- peginterferooni või alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõningatel patsientidel esineda oksendamist. Juhul, kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suu pärast oksendamist.

Laboratoorsed uuringud

Kõigil patsientidel tuleb enne ravi alustamist teha standardsed hemoloogilised analüüsid, vere keemilised analüüsid (täielik verepilt ja erinevus, vereliistakute arv, elektrolüüdid, seerumi kreatiniin, maksatalitluse analüüsid, uriinhape) ja rasedustest.

Enne Ribavirin Mylaniga manustamist peaksid tulemused mahtuma järgmistesse piiridesse:

 

Hemoglobiin

Täiskasvanud: 12 g/dl (naistel); 13 g/dl (meestel)

 

 

Lapsed ja noorukid: 11 g/dl (naistel);

12 g/dl (meestel)

Laboratoorseid uuringuid peab tegema 2. ja 4. ravinädalal ning edaspidi perioodiliselt vastavalt kliinilisele vajadusele. Ravi jooksul peab perioodiliselt määrama HCV-RNA taset (vt lõik 4.2).

Ribavirin Mylani manustamisel võib hemolüüsi tõttu kusihappe tase tõusta; seetõttu tuleb eelsoodumusega patsiente jälgida võimaliku podagra suhtes.

Teave abiainete kohta

Iga Ribavirin Mylani kapsel sisaldab 15 mg laktoosi. Seetõttu ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi- galaktoosi imendumishäired (malabsorptsioon).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

In vitro uuringud inimese ja roti maksa mikrosoomide preparaatidega on näidanud, et ribaviriin ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide vahendusel. Ribaviriin ei inhibeeri tsütokroom P450 ensüüme. Vastavalt toksilisuse uuringutele ei indutseeri ribaviriin maksa ensüüme. Seetõttu on P450 ensüümidega seotud koostoimete risk minimaalne.

Ribaviriin, millel on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi inhibeeriv toime, võib mõjutada asatiopriini metabolismi ja põhjustada 6-metüültioinosiinmonofosfaadi (6-MTIMP) kuhjumist, mida on seostatud müelotoksilisusega asatiopriiniga ravi saavatel patsientidel. Pegüleeritud alfa interferoonide ja ribaviriini samaaegset manustamist koos asatiopriiniga tuleb vältida. Üksikjuhtudel, mil ribaviriini ja asatiopriini koosmanustamisest saadav kasu ületab võimalikud ohud, soovitatakse asatiopriini samaaegsel manustamisel hoolikalt jälgida verepilti, et avastada müelotoksilisuse ilmingud; sellisel juhul tuleb nende ravimite kasutamine lõpetada (vt lõik 4.4).

Ribaviriini ja teiste meditsiiniliste preparaatidega, v.a alfa-2b-peginterferoon , alfa-2b-interferoon ja antatsiidid, ei ole läbi viidud koostoimete uuringuid.

Alfa-2b-interferoon. Mitmeannuselistes farmakokineetilistes uuringutes ei ole täheldatud ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooni vahelisi farmakokineetilisi interaktsioone.

Antatsiidid

600 mg ribaviriini biosaadavus väheneb samaaegsel kasutamisel antatsiidiga, mis sisaldab magneesiumi, alumiiniumi ja simetikooni; AUCtf vähenes 14%. On võimalik, et vähenenud biosaadavus selles uuringus oli tingitud ribaviriini aeglustunud transpordist või pH muutusest. Antud koostoime ei oma kliinilist tähendust.

Nukleosiidide analoogid

Nukleosiidide analoogide kasutamine üksi või kombinatsioonis teiste nukleosiididega on põhjustanud laktatsidoosi teket. Farmakoloogiliselt suurendab ribaviriin in vitro puriini nukleosiidide fosforüleeritud metaboliitide hulka. Nimetatud aktiivsus võib suurendada puriini nukleosiidide analoogide (nt didanosiin või abakaviir) poolt indutseeritud laktatsidoosi tekke ohtu. Ribavirin Mylanit ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. On esinenud teateid mitokondriaalse toksilisuse tekkest, eriti laktatsidoosist ja pankreatiidist, mis on mõningatel juhtudel osutunud fataalseks (vt

lõik 4.4).

Aneemia ägenemist ribaviriini tõttu on täheldatud, kui zidovudiini on kasutatud HIV raviskeemis, kuigi täpne mehhanism on väljaselgitamata. Ribaviriini kooskasutamine zidovudiiniga ei ole soovitatav suurenenud aneemia ohu tõttu (vt lõik 4.4). Tuleb kaaluda zidovudiini asendamist juba välja töötatud retroviirusevastase ravi (ART) skeemis. See on eriti oluline neil patsientidel, kellel on varasemalt esinenud zidovudiini poolt põhjustatud aneemiat.

Pika poolväärtusaja tõttu võivad kõik võimalikud koostoimed esineda kuni 2 kuud pärast ravi lõppu (Ribavirin Mylaniga poolväärtusaega) (vt lõik 5.2).

Ribaviriini koostoimete kohta mitte-nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite või proteaasi inhibiitoritega andmed puuduvad.

Kirjanduses on teateid vastuoluliste tulemuste kohta abakaviiri ja ribaviriini koosmanustamisel. Mõnede andmete põhjal võib oletada, et HIV/HCV koinfitseerunud patsientidel, kes saavad abakaviiri sisaldavat ART ravi, võib esineda suurenenud oht pegüleeritud interferooni/ribaviriini ravile madalama ravivastuse määra tekkeks. Mõlema ravimi koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Naispatsiendid. Ribavirin Mylanit ei tohi kasutada rasedatel naistel (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist (vt lõik 5.3). Ravi Ribavirin Mylaniga ei tohi alustada enne, kui vahetult enne ravi algust tehtud rasedustesti tulemus on negatiivne. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist. Vajalik on igakuine rasedustest. Kui patsient rasestub ravi ajal või nelja kuu jooksul pärast ravi lõpetamist, tuleb teda teavitada ribaviriini olulisest teratogeensest riskist lootele (vt lõik 4.4).

Meespatsiendid ja nende naissoost partnerid

Väga hoolikalt tuleb vältida Ribavirin Mylanit -ravi saava meespatsiendi naispartneri rasestumist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.3). Ribaviriin akumuleerub rakusiseselt ja elimineerub organismist väga aeglaselt. Ei ole teada, kas spermas sisalduv ribaviriin avaldab potentsiaalset teratogeenset või genotoksilist mõju inimese embrüole/lootele. Kuigi andmed umbes 300 prospektiivselt jälgitud raseduse kohta juhtudel, kus tulevane isa oli saanud ribaviriini, ei näita üldpopulatsiooniga võrreldes väärarengute tekkeriski suurenemist ega ka mingi spetsiifilise väärarengu esinemist, peab soovitama, et kas meespatsiendid või nende fertiilses eas naispartnerid kasutaksid efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõppu. Selle aja jooksul tuleb teha regulaarselt igakuiseid rasedusteste. Meestel, kelle partnerid on rasedad, tuleb soovitada kondoomi kasutamist, et viia miinimumini tuppe sattuva Ribavirin Mylan hulk.

Rasedus

Ribavirin Mylani kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud. Prekliinilistes uuringutes on ribaviriin olnud teratogeenne ja genotoksiline (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas ribaviriin eritub rinnapiima. Rinnaga toidetavatel imikutel esineda võivate kõrvaltoimete tõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada enne ravi alustamist.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed

-Fertiilsus. Loomkatsetes on ribaviriin näidanud pöörduvat toimet spermatogeneesile (vt lõik 5.3).

-Teratogeensus. Ribaviriini märgatav teratogeenne ja/või embrüotoksiline potentsiaal on näidatud kõigi loomaliikide suhtes, kellel on adekvaatseid uuringuid läbi viidud, esinedes juba annuses 1/20 inimesele soovitatavast annusest (vt lõik 5.3).

-Genotoksilisus. Ribaviriin on genotoksiline (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ribavirin Mylan ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga või alfa-2b-interferooniga võib reaktsioonikiirus aeglustuda, mistõttu neil patsientidel, kes tunnevad väsimust, unisust või uimasust, tuleb soovitada vältida autojuhtimist ja töötamist masinatega.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ribaviriini suur ohutusprobleem on ravi esimeste nädalate jooksul tekkiv hemolüütiline aneemia. Ribaviriinraviga seostatud hemolüütiline aneemia võib nõrgendada südametalitlust ja/või süvendada olemasolevat südamehaigust. Mõnel patsiendil on esinenud ka hemolüüsiga seostatud uriinhappe ja kaudse bilirubiini väärtuste tõusu.

Selles lõigus loetletud kõrvaltoimed on tuletatud peamiselt kliinilistest uuringutest ja/või spontaanselt teatatud kõrvaltoimetena, kui ribaviriini kasutati kombinatsioonis alfa-2b-interferooni või alfa-2b- peginterferooniga.

Teavet ribaviriiniga kombinatsioonis kasutatavate ravimite täiendavate kõrvaltoimete kohta vaadake iga vastava ravimi omaduste kokkuvõttest.

Täiskasvanud

Koosravi alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooniga

Ribaviriini kapslite ohutust on hinnatud nelja kliinilise uuringu andmete põhjal eelnevalt interferooniga ravimata patsientidel: kahes uuringus kasutati ribaviriinikapsleid kombinatsioonis alfa- 2b-interferooniga , kahes uuringus alfa-2b-peginterferooniga .

Interferoonravi järgselt retsidiveerunud patsiendid, keda ravitakse alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga või keda ravitakse lühemat aega, kogevad tõenäoliselt vähem kõrvaltoimeid kui järgnevalt kirjeldatud.

Tabelina loetletud kõrvaltoimed täiskasvanutel

Kõrvaltoimed, mis on loetletud tabelis 5 põhinevad kogemustele kliinilistest uuringutest täiskasvanud varem ravi mittesaanud patsientidel, keda raviti 1 aasta jooksul ning turustamisjärgsest kasutamisest. Teatud hulk kõrvaltoimeid, mida üldiselt omistatakse interferoonravile, kuid millest on teatatud seoses hepatiit C raviga (kombinatsioonis ribaviriiniga) on samuti viiteks loetletud tabelis 5. Lisaks vaadake alfa-2b-peginterferooni ja alfa-2b- interferooni ravimi omaduste kokkuvõtteid, et leida kõrvaltoimeid, mida võidakse omistada interferoonide monoteraapiale. Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmiseid kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5

Kõrvaltoimed, millest on teatatud kliiniliste uuringute ajal või Ribaviriini

 

turustamisjärgsel kasutamisel koos pegüleeritud alfa-2b-interferooniga või alfa-2b-

 

interferooniga

 

 

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

Viirusinfektsioon, farüngiit

Sage:

 

Bakteriaalne infektsioon (sh sepsis), seeninfektsioon, gripp,

 

 

hingamisteede infektsioon, bronhiit, herpes simplex, sinusiit,

 

 

keskkõrvapõletik, riniit, kuseteede infektsioon

Aeg-ajalt:

 

Alumiste hingamisteede infektsioon

Harv:

 

Pneumoonia*

 

 

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage:

Täpsustamata kasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

Aneemia, neutropeenia

Sage:

Hemolüütiline aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia,

 

lümfadenopaatia, lümfopeenia

Väga harv:

Aplastiline aneemia*

Teadmata:

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, idiopaatiline

 

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline

 

trombotsütopeeniline purpur

Immuunsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

Ülitundlikkus ravimi suhtes

Harv:

Sarkoidoos*, reumatoidartriit (uus või süvenenud)

Teadmata:

Vogt-Koyanagi-Harada sündroom, süsteemne

 

erütematoosne luupus, vaskuliit, ägedad

 

ülitundlikkusreaktsioonid sh urtikaaria, angioödeem,

 

bronhokonstriktsioon, anafülaksia

Endokriinsüsteemi häired

 

Sage:

Hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage:

Isutus

Sage:

Hüperglükeemia, hüperurikeemia, hüpokaltseemia,

 

dehüdratsioon, suurenenud söögiisu

Aeg-ajalt:

Melliitdiabeet, hüpertriglütserideemia*

Psühhiaatrilised häired

 

Väga sage:

Depressioon, ärevus, emotsionaalne labiilsus, unetus

Sage:

Suitsiidimõtted, psühhoos, agressiivne käitumine, segasus,

 

agitatsioon, viha, meeleolu muutus, ebanormaalne

 

käitumine, närvilisus, unehäire, libiido langus, apaatia,

 

ebanormaalsed unenäod, nutmine

Aeg-ajalt:

Enesetapukatsed, paanikahoog, hallutsinatsioon

Harv:

Bipolaarne häire*

Väga harv:

Enesetapp*

Teadmata:

Mõrvamõtted*, maania*, muutused vaimses tervises

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

Peavalu, pearinglus, suukuivus, halvenenud

 

keskendumisvõime

Sage:

Amneesia, mälu kahjustus, minestus, migreen, ataksia,

 

paresteesia, düsfoonia, maitsetundlikkuse kadu,

 

hüpoesteesia, hüperesteesia, hüpertoonia, unisus, tähelepanu

 

häire, treemor, düsgeusia

Aeg-ajalt:

Neuropaatia, perifeerne neuropaatia

Harv:

Krambid (konvulsioon)*

Väga harv:

Tserebrovaskulaarne verejooks*, tserebrovaskulaarne

 

isheemia*, entsefalopaatia*, polüneuropaatia*

Teadmata:

Näo halvatus, mononeuropaatiad

Silma kahjustused

 

Sage:

Nägemise kahjustus, hägune nägemine, konjunktiviit, silma

 

ärritus, silma valu, ebanormaalne nägemine, pisarakanali

 

häire, kuiv silm

Harv:

Võrkkesta verejooksud*, retinopaatiad (sh makulaarne

 

ödeem)*, võrkkesta arteri oklusioon*, võrkkesta veeni

 

oklusioon*, optiline neuriit*, papillödeem*,

 

nägemisteravuse või nägemisvälja kadu*, võrkkesta

 

eksudaadid

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

Vertiigo, kuulmise kahjustus/kadu, tinnitus, kõrvavalu

Südame häired

 

Sage:

Palpitatsioon, tahhükardia

Aeg-ajalt:

Müokardi infarkt

Harv:

Kardiomüopaatia, südame rütmihäire*

Väga harv:

Südame isheemia*

Teadmata:

Perikardi efusioon*, perikardiit*

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Hüpotensioon, hüpertensioon, õhetus

Harv:

Vaskuliit

Väga harv:

Perifeerne isheemia*

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Väga sage:

Düspnoe, köhimine

Sage:

Ninaverejooks, respiratoorne häire, hingamisteede turse,

 

siinuste turse, ninakinnisus, rinorröa, suurenenud

 

sekretsioon ülemistes hingamisteedes, neelu- ja

 

kõripiirkonna valu, mitteproduktiivne köha

Väga harv:

Kopsuinfiltraadid*, pneumoniit*, interstitsiaalne

 

pneumoniit*

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu

Sage:

Haavandiline stomatiit, stomatiit, haavandid suus, koliit,

 

valu paremal ülakõhus, düspepsia, gastroösofageaalne

 

refluks*, glossiit, keiliit, pingetunne kõhus, igemete veritsus,

 

gingiviit, vedel väljaheide, hamba kahjustus, kõhukinnisus,

 

kõhupuhitus

Aeg-ajalt:

Pankreatiit, valu suus

Harv:

Isheemiline koliit

Väga harv:

Haavandiline koliit*

Teadmata:

Periodondi häire, hamba häire, keele pigmentatsioon

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Hepatomegaalia, ikterus, hüperbilirubineemia*

Väga harv:

Hepatototoksilisus (sh letaalsed juhud)*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, kihelus, nahakuivus, lööve

Sage:

Psoriaas, psoriaasi süvenemine, ekseem,

 

valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve,

 

erütematoosne lööve, öine higistamine, hüperhidroos,

 

dermatiit, akne, furunkul, erüteem, urtikaaria,

 

nahakahjustus, verevalum, suurenenud higistamine,

 

ebanormaalne juuste tekstuur, küüne kahjustus*

Harv:

Naha sarkoidoos

Väga harv:

Stevens Johnsoni sündroom*, toksiline epidermise

 

nekrolüüs*, multiformne erüteem*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Väga sage:

Artralgia, müalgia, lihas-skeleti valu

Sage:

Artriit, seljavalu, lihasspasmid, valu jäsemes

Aeg-ajalt:

Luuvalu, lihasnõrkus

Harv:

Rabdomüolüüs*, müosiit*

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Sagenenud urineerimine, polüuuria, muutused uriinis

Harv:

Neerupuudulikkus, neerufunktsiooni puudulikkus*

Väga harv:

Nefrootiline sündroom*

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:

Naistel: amenorröa, menorraagia, menstruatsioonihäire,

 

düsmenorröa, valu rinnus, munasarjade kahjustus, tupe

 

kahjustus. Meestel: impotentsus, prostatiit, erektsioonihäire,

 

Seksuaalfunktsiooni häire (täpsustamata)*

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Väsimus, külmavärinad, püreksia, gripitaoline haigus,

 

asteenia, ärrituvus

Sage:

Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, perifeerne ödeem,

 

halb enesetunne, enesetunde muutused, janu

Aeg-ajalt:

Näo ödeem

 

 

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu langus

Sage:

Kahin südames

* Kuna ribaviriini on alati välja kirjutatud kombinatsioonis alfa-interferooniga ja loetletud, sh turustamisjärgselt teatatud, kõrvaltoimed ei võimalda sagedust täpselt kindlaks teha, on ülaltoodud sagedus pärit kliinilistest uuringutest, kasutades ribaviriini kombinatsioonis alfa- 2b-interferooniga (pegüleeritud või pegüleerimata).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

30% patsientidest, keda raviti ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooniga, ning 37% patsientidest, keda raviti ribaviriini ja alfa-2b-interferooniga, täheldati hemoglobiinikontsentratsiooni vähenemist > 4 g võrra dl kohta.Hemoglobiini sisaldus langes allapoole 10 g/dl 14%-l täiskasvanud patsientidest ja 7% lastest ja noorukitest, keda raviti ribaviriiniga kombinatsioonis kas alfa-2b-peginterferooniga või alfa- 2b-interferooniga .Enamik aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia juhte olid kerged (WHO 1. või 2. järk). Patsientidel, keda raviti ribaviriini kõvakapslite ja alfa-2b-peginterferoon kombinatsiooniga olid mõned raskemad neutropeenia juhud (39 WHO 3. järgu juhtu 186-st [21%]; ja 13 WHO 4. järgu juhtu 186-st [7%]); WHO 3. järgu leukopeeniat esines selles ravirühmas 7%.Hemolüüsist tingitud kusihappe ja kaudse bilirubiini näitajate suurenemine esines mõnedel patsientidel, keda raviti ribaviriinikapslite ja alfa-2b-peginterferoon või alfa-2b-interferooni kombinatsiooniga, kuid näitajad normaliseerusid 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu. Kombinatsioonravi saanud eelnevalt kõrgenenud kusihappe tasemega patsientidest väga vähestel juhtudel ilmnes kliiniliselt podagra, kuid ükski neist ei vajanud ravi modifitseerimist ega ravi katkestamist.

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes said ribaviriini kombineerituna alfa-2b-peginterferooniga , täheldati uuringutes esinemissagedusega > 5% teiste soovimatute reaktsioonidena (toimed, mida ei täheldatud monoinfitseeritud patsientide puhul) järgmisi toimeid: suu kandidoos (14%), omandatud lipodüstroofia (13%), CD4 lümfotsüütide arvu langus (8%), söögiisu langus (8%), gammaglutamüültransferaasi sisalduse tõus (9%), seljavalu (5%), vere amülaasi sisalduse tõus (6%), vere piimhappe sisalduse tõus (5%), tsütolüütiline hepatiit (6%), lipaasi sisalduse tõus (6%), jäsemevalu (6%).

Mitokondriaalne toksilisus

HIV-positiivsetel HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes on NRTI-režiimil ning saavad lisaks ribaviriini, on täheldatud mitokondriaalset toksilisust ja laktatsidoosi (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel

Kuigi hematoloogilised toksilisused, nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia, ilmnesid sagedamini HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, taandus enamus neist annuse modifitseerimise järgselt ning ravi enneaegne katkestamine oli vajalik harva (vt lõik 4.4). Hematoloogilisi kõrvalekaldeid esines sagedamini patsientidel, kes said ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b- peginterferooniga võrreldes patsientidega, kes said ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b- interferooniga

. Uuringus 1 (vt lõik 5.1) täheldati absoluutse neutrofiilide arvu langust madalamale kui

500 rakku/mm3 4%-l (8/194) patsientidest ning vereliistakute arvu langust madalamale kui 50 000/mm3 4%-l (8/194) patsientidest, kes said ribaviriinikapsleid kombinatsioonis alfa-2b- peginterferooniga . Aneemiat (hemoglobiini < 9,4 g/dl) täheldati 12%-l (23/194) patsientidest, kes said ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga .

CD4 lümfotsüütide arvu langus

Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferoon kombinatsioonravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+ rakkude hulga langus oli pöörduv annuse vähendamise või ravi katkestamise järgselt. Ribaviriini kasutamine kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga ei avaldanud negatiivset mõju HIV-vireemia seisundi kontrollile ravi käigus või ravi järgselt. Koinfitseerunud patsientide kohta, kelle CD4+ rakkude arv on < 200/µl, on ohutuse andmed piiratud (N = 25) (vt lõik 4.4).

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka retroviirusevastaseid ravimeid, vaadake palun lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et vältida toksilisuse kattumist ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga .

Lapsed

Kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

Kliinilises uuringus 107 lapse- ja noorukieas patsiendil (vanuses 3 kuni 17 aastat), keda raviti alfa-2b- peginterferoon ja ribaviriiniga kombinatsioonraviga, oli 25%-l patsientidest vajalik annust kohandada, kõige sagedamini aneemia, neutropeenia ja kaalukaotuse tõttu. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssimise osas. Kuni 48 nädalat kestnud pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mis mõnel patsiendil andis tulemuseks lühema kehakasvu (vt lõik 4.4). Ravi jooksul esines väga sageli kaalukaotust ja kasvu pärssumist (ravi lõpus oli ravieelsega võrreldes keskmine kehakaalu ja pikkuskasvu protsentiili vähenemine vastavalt 15 protsentiili ja 8 protsentiili) ja kasvukiiruse pärssumist (< 3. protsentiil 70%-l patsientidest).

24-nädalase ravijärgse jälgimisperioodi lõpuks olid keskmised kehakaalu ja pikkuse protsentiilsed langused esialgsega võrreldes vastavalt 3 protsentiili ja 7 protsentiili ja 20%-l lastest jätkus kasvu langus (kasvukiirus < 3. protsentiili). 5-aastasesse pikaajalisse jätku-uuringusse kaasati 94 last 107-st. 24 nädalat ravitud lastel esines toimeid kasvule vähem kui 48 nädalat ravitud lastel. Alates ravieelsest perioodist kuni pikaajalise jätku-uuringu lõpuni vähenesid 24 või 48 nädalat ravitud lastel pikkuse- vanuse protsentiilid vastavalt 1,3 ja 9,0 protsentiili. 24 protsendil (11/46) 24 nädalat ravitud lastest ja 40 protsendil (19/48) 48 nädalat ravitud lastest vähenes pikkuse-vanuse protsentiil võrreldes uuringu- /ravieelsete protsentiilidega > 15% alates ravieelsest perioodist kuni 5-aastase pikaajalise jätku-uuringu lõpuni. 11 protsendil (5/46) 24 nädalat ravitud lastest ja 13 protsendil (6/48) 48 nädalat ravitud lastest täheldati 5-aastase pikaajalise jätku-uuringu lõpus pikkuse-vanuse protsentiili vähenemist > 30 protsentiili võrreldes uuringu-/ravieelse väärtusega. Kehamassi osas oli kehamassi- vanuse protsentiilide vähenemine 24 nädalat ja 48 nädalat ravitud lastel pikaajalise jätku-uuringu lõpuks võrreldes ravieelsete väärtustega vastavalt 1,3 ja 5,5 protsentiili. Kehamassiindeksi osas oli kehamassiindeksi-vanuse protsentiilide vähenemine 24 ja 48 nädalat ravitud lastel pikaajalise jätku-uuringu lõpuks võrreldes ravieelsete väärtustega vastavalt 1,8 ja 7,5 protsentiili. Keskmise pikkuse protsentiilne vähenemine pikaajalise jätku-uuringu 1. aastal oli enim väljendunud eel- puberteediealistel lastel. Ravifaasi jooksul täheldatud pikkuse, kehamassi ja kehamassiindeksi Z- skooride vähenemine võrreldes normatiivase populatsiooniga ei taandunud 48 nädalat ravitud lastel pikaajalise jätku-uuringu lõpuks täielikult (vt lõik 4.4).

Selle uuringu ravifaasis olid kõige valdavamad kõrvaltoimed kõigil isikutel püreksia (80%), peavalu (62%), neutropeenia (33%), väsimus (30%), isutus (29%) ja punetus süstekohas (29%). Ainult 1 isik katkestas ravi kõrvaltoime tõttu (trombotsütopeenia). Enamik selles uuringus teatatud kõrvaltoimetest olid raskuselt kerged või mõõdukad. Rasketest kõrvaltoimetest teatati 7%-l (8/107) kõigist isikutest ja nende hulka kuulusid valu süstekohas (1%), valu jäsemetes (1%), peavalu (1%), neutropeenia (1%) ja püreksia (4%). Sellel patsientide populatsioonil ilmnenud tähtsad ravinõudvad kõrvaltoimed olid

närvilisus (8%), agressioon (3%), viha (2%), depressioon/depressiivne meeleolu (4%) ja hüpotüreoidism (3%) ning 5 isikut said hüpotüreoidismi/tõusnud TSH taseme raviks levotüroksiinravi.

Kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3 kuni 16 aastat), keda raviti alfa-2b- interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 6%. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssimise osas, kuna ravi ajal oli täheldatav nii pikkuskasvu protsentiilne vähenemine (keskmine protsentiilne vähenemine 9 protsentiili) kui kaalu juurdekasvu protsentiilne vähenemine (keskmine protsentiilne vähenemine 13 protsentiili). 5-aastase ravijärgse jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44. protsentiilile, mis oli väiksem normatiivse populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine esialgne pikkus (48. protsentiil). Pikkuse protsentiilne vähenemine > 15 protsentiili esines 97-st lapsest kahekümnel (21%), kellest 10 lapsel 20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni pikkuse protsentiilne vähenemine > 30 protsentiili. Lõplik kehakasv täiskasvanuna oli teada neist lastest 14-l ja need andmed näitasid, et 12 lapse kehakasv oli ka 10…12 aastat pärast ravi lõppu >15 protsentiili väiksem. Kuni 48 nädalat kestnud pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mis mõnel patsiendil andis tulemuseks lühema kehakasvu. Keskmise pikkuse protsentiilne vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks võrreldes esialgsega oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapu mõtteid või –katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui täiskasvanute puhul (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi psühhiaatrilisi soovimatuid reaktsioone (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt lõik 4.4). Lastel ja noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini süstekoha reaktsioone,

püreksiat, anoreksiat, oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30% patsientidest osutus vajalikuks annuse modifitseerimine, enamasti aneemia ja neutropeenia tõttu.

Tabelina loetletud kõrvaltoimed lastel

Teatatud kõrvaltoimed, mis on loetletud tabelis 6 põhinevad kogemustel kahest lastel ja noorukitel teostatud multitsentrilisest kliinilisest uuringust, milles kasutati ribaviriini koos alfa-2b-interferooniga või alfa-2b-peginterferooniga . Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmiseid kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 6

Kõrvaltoimed, millest on väga sageli, sageli või aeg-ajalt teatatud lastel ja noorukitel

 

ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga või alfa-2b-peginterferooniga läbi

 

viidud kliiniliste uuringute ajal

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

 

Viirusinfektsioon, farüngiit

Sage:

 

Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, kopsuinfektsioon,

 

 

nasofarüngiit, streptokokk-farüngiit, keskkõrvapõletik,

 

 

sinusiit, hamba abstsess, gripp, suu herpes, herpes simplex,

 

 

kuseteede infektsioon, vaginiit, gastroenteriit

Aeg-ajalt:

 

Kopsupõletik, askaridoos, enterobiaas, herpes zoster,

 

 

tselluliit

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata

 

kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

 

Sage:

 

Täpsustamata kasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Aneemia, neutropeenia

Sage:

 

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia

Endokriinsüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Hüpotüreoidism

 

 

Sage:

Hüpertüreoidism, virilism

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage:

Isutus, suurenenud söögiisu, vähenenud söögiisu

Sage:

Hüpertriglütserideemia, hüperurikeemia

Psühhiaatrilised häired

 

Väga sage:

Depressioon, unetus, emotsionaalne labiilsus

Sage:

Suitsiidimõtted, agressiivsus, segasus, afektilabiilsus,

 

käitumishäire, agitatsioon, somnambulism, ärevus, meeleolu

 

muutused, rahutus, närvilisus, unehäire, ebanormaalsed

 

unenäod, apaatia

Aeg-ajalt:

Ebatavaline käitumine, depressiivne meeleolu,

 

emotsionaalne häire, hirm, õudusunenäod

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

Peavalu, pearinglus

Sage:

Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia,

 

hüpoesteesia, hüperesteesia, halvenenud keskendumisvõime,

 

unisus, tähelepanu häire, une halb kvaliteet

Aeg-ajalt:

Neuralgia, letargia, psühhomotoorne hüperaktiivsus

Silma kahjustused

 

Sage:

Konjunktiviit, silma valu, ebanormaalne nägemine,

 

pisarakanali häire

Aeg-ajalt:

Konjunktiivi hemorraagia, kihelus silmas, keratiit, hägune

 

nägemine, fotofoobia

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Sage:

Peapööritus

Südame häired

 

Sage:

Tahhükardia, palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Kahvatus, õhetus

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Sage:

Düspnoe, tahhüpnoe, ninaverejooks, köhimine,

 

ninakinnisus, nina ärritus, rinorröa, aevastamine,

 

farüngolarüngeaalne valu

Aeg-ajalt:

Hingeldus, ebamugavustunne ninas

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Kõhuvalu, valu ülakõhus, oksendamine, kõhulahtisus,

 

iiveldus

Sage:

Haavandid suus, haavandiline stomatiit, stomatiit, aftoosne

 

stomatiit, düspepsia, keiloos, glossiit, gastroösofageaalne

 

refluks, pärasoole kahjustus, seedetrakti häire, kõhukinnisus,

 

vedel väljaheide, hambavalu, hamba kahjustus,

 

ebamugavustunne kõhus, valu suus

Aeg-ajalt:

Gingiviit

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Ebanormaalne maksafunktsioon

Aeg-ajalt:

Hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, lööve

Sage:

Kihelus, valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne

 

lööve, ekseem, hüperhidroos, akne, nahakahjustus, küüne

 

kahjustus, naha värvusetuks muutumine, nahakuivus,

 

erüteem, verevalum

Aeg-ajalt:

Pigmentatsiooni muutused, atoopiline dermatiit, naha

 

ketendus

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

Artralgia, müalgia, lihas-skeleti valu

Sage:

Valu jäsemetes, seljavalu, lihaskontraktuur

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Enurees, sagenenud urineerimine, uriinipidamatus,

 

proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:

Naistel: amenorröa, menorraagia, menstruatsioonihäire, tupe

 

kahjustus. Meestel: valu munandites

Aeg-ajalt:

Naistel: düsmenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Väsimus, külmavärinad, püreksia, gripilaadne haigestumine,

 

asteenia, halb enesetunne, ärrituvus

Sage:

Valu rinnus, ödeem, valu, külmatunne

Aeg-ajalt:

Ebamugavustunne rinnus, näopiirkonna valu

Uuringud

 

Väga sage:

Kasvukiiruse vähenemine (vanusele vastava kasvu ja/või

 

kehakaalu vähenemine)

Sage:

Kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemine

 

veres, türoglobuliini taseme tõus

Aeg-ajalt:

Positiivsed kilpnäärmevastased antikehad

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage:

Naha rebend

Aeg-ajalt:

Põrutus

Ribaviriini/alfa-2b-peginterferooni kliinilises uuringus oli enamik muutusi laboratoorsetes väärtustes kerged või mõõdukad. Hemoglobiini, valgete vererakkude arvu, vereliistakute, neutrofiilide arvu vähenemise ja bilirubiini taseme tõusu tõttu võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi püsiv lõpetamine (vt lõik 4.2). Kui mõnedel ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni kombinatsiooniga ravitud patsientidel täheldati kliinilises uuringus laboratoorsete väärtuste muutusi, taastusid väärtused esialgsele tasemele paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi kaudu, mis on loetletud V lisas.

4.9Üleannustamine

Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on teatatud üleannustamise juhust, kus suitsiidikatsel kasutatud maksimaalne ööpäevane annus oli 10 g ribaviriini (50 x 200 mg kapsleid) ja 39 miljonit RÜ alfa-2b-interferooni (13 nahaalust süsti, ühe sisaldus 3 miljonit RÜ). Patsient viibis intensiivravis 2 päeva jälgimisel ja selle aja jooksul ei täheldatud üleannustamisest tingitud soovimatuid reaktsioone.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ravimid süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AB04.

Toimemehhanism

Ribaviriin (Ribavirin Mylan) on sünteetiline nukleosiidi analoog, mis on in vitro tõestatult mõnede RNA- ja DNA-viiruste vastase aktiivsusega. Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferoon või alfa-2b- interferooni kombinatsiooni HCV vastase toime mehhanism on teadmata.

Kroonilise hepatiit C monoteraapiat ribaviriini suukaudsete ravimvormidega on uuritud mitmetes kliinilistes uuringutes. Nende uuringute tulemused näitasid, et ribaviriini monoteraapia ei elimineeri hepatiidiviirust (HCV-RNA) ning ei paranda maksa histoloogilist pilti pärast 6...12 kuulist ravi ja

6 kuud pärast ravi lõppu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ribaviriin kombinatsioonis otsese viirusevastase ainega (DAA)

Vaadake sellise kombinatsiooni kliiniliste andmete täielikku kirjeldust vastava DAA ravimi omaduste kokkuvõttest.

Praeguses ravimi omaduste kokkuvõttes on üksikasjalikult selgitatud ainult alfa-2b- (peg)interferooniga tekkinud ribaviriini kasutamist.

Koosravi alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooniga

Ribaviriini kombinatsioonravi alfa-2b-peginterferooniga või alfa-2b-interferooniga on hinnatud mitmes kliinilises uuringus. Uuringusse valiti järgmiste näitajatega kroonilise C-hepatiidiga patsiendid: HCV-RNA positiivne polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) meetodil (> 30 RÜ/ml), kroonilise hepatiidi diagnoos kinnitatud maksabiopsia histoloogilise analüüsiga, teised tekkepõhjused välistatud ja seerumi ALAT suurenenud.

Ravi eelnevalt mittesaanud patsiendid

Interferooni kasutamist eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel on hinnatud kolmes uuringus; 2 uuringut kombinatsiooniga ribaviriin + alfa-2b-interferoon (C95-132 ja I95-143) ja üks

kombinatsiooniga ribaviriin + alfa-2b-peginterferoon (C/I98-580). Kõigil juhtudel kestis ravi 1 aasta ja ravile järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Püsiv ravivastus jälgimisperioodi lõpus oli oluliselt parem ribaviriinikapslite lisamisel alfa-2b-interferoonile (41% vs 16%, p < 0,001).

Kliinilised uuringud C95-132 ja I95-143 näitasid, et ribaviriin + alfa-2b-interferoon kombinatsioonravi on märkimisväärselt efektiivsem kui alfa-2b-interferooni monoravi (püsiv ravivastus 2 korda kõrgem). Kombinatsioonravi vähendas ka retsidiivide hulka. See oli jälgitav kõikide HCV genotüüpide, eriti genotüüp 1 puhul, kus retsidiivide arv vähenes 30% võrreldes alfa-2b- interferooni monoraviga.

Kliinilises uuringus C/I98-580 raviti 1530 eelnevalt ravi mittesaanud patsienti 1 aasta jooksul ühega järgnevatest kombinatsioonirežiimidest:

Ribaviriin (800 mg/päevas) + alfa-2b-peginterferoon (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas) (n = 511).

Ribaviriin (1000/1200 mg/päevas) + alfa-2b-peginterferoon (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas ühe kuu jooksul, millele järgnes 0,5 mikrogrammi/kg/nädalas 11 kuu jooksul) (n = 514).

Ribaviriin (1000/1200 mg/päevas) + alfa-2b- interferoon (3 miljonit RÜ 3 korda nädalas) (n = 505).

Selles uuringus oli ribaviriini ja alfa-2b-peginterferoon kombinatsioonravi märgatavalt efektiivsem kui ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi, eriti genotüübi 1 puhul. Püsivat ravivastust hinnati tulemuse järgi 6 kuud pärast ravi lõppu.

HCV genotüüp ja viiruskoopiate algne tase on prognostilised faktorid, mis mõjutavad ravivastust. Antud uuring näitas, et ravitulemust mõjutab ka alfa-2b-peginterferooniga või alfa-2b- interferooniga kombinatsioonis manustatava ribaviriini annus. Patsientidel, kes said ribaviriini annuses > 10,6 mg/kg (800 mg annus tüüpilisele 75 kg patsiendile), said märgatavalt parema ravivastuse, võrreldes

≤ 10,6 mg/kg ribaviriini saanud patsientidega; seda sõltumata genotüübist või viiruskoopiate arvust (tabel 7). Kõige kõrgem ravivastus oli patsientidel, kes said ribaviriini > 13,2 mg/kg.

Tabel 7

Püsivad vastusemäärad ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni koosravil (ribaviriiniannus

(mg/kg), genotüüp ja viiruskoormus)

 

 

 

HCV genotüüp

Ribaviriini

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

annus

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Kõik genotüübid

Kõik

54%

47%

47%

 

 

10,6

50%

41%

27%

 

 

> 10,6

61%

48%

47%

Genotüüp 1

 

Kõik

42%

34%

33%

 

 

10,6

38%

25%

20%

 

 

> 10,6

48%

34%

34%

Genotüüp 1

Kõik

73%

51%

45%

600000 RÜ/ml

10,6

74%

25%

33%

 

 

> 10,6

71%

52%

45%

Genotüüp 1

Kõik

30%

27%

29%

> 600000 RÜ/ml

10,6

27%

25%

17%

 

 

> 10,6

37%

27%

29%

Kõik

82%

80%

79%

 

 

10,6

79%

73%

50%

 

 

> 10,6

88%

80%

80%

P1,5/R

Ribaviriin (800 mg) + alfa-2b-peginterferoon (1,5 mikrogrammi/kg)

P0,5/R

Ribaviriin (1000/1200 mg) + alfa 2- peginterferoon (1,5 kuni 0,5 mikrogrammi/kg)

I/R

Ribaviriin (1000/1200 mg) + alfa-2b -interferoon (3 milj. RÜ)

Eraldi uuringus said 224 patsienti, genotüübiga 2 või 3, alfa-2b-peginterferooni 1,5 mikrogrammi/kg nahaalusi üks kord nädalas, kombinatsioonis Ribaviriini 800…1400 mg suukaudselt 6 kuud (vastavalt kehakaalule, kusjuures ainult kolm patsienti kehakaaluga > 105 kg said 1400 mg annuse) (tabel 8). 24% patsientidest olid sildfibroosi või tsirroosiga (Knodell 3/4).

Tabel 8. Viroloogiline ravivastus ravi lõpus, püsiv viroloogiline ravivastus ja retsidiiv HCV genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi*

 

alfa-2b-peginterferoon 1,5 g/kg üks kord nädalas + Ribaviriin

 

 

800…1400 mg/päevas

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravivastus ravi lõpus

Püsiv viroloogiline ravivastus

Retsidiiv

 

 

 

 

Kõik uuritavad

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

 

 

 

 

 

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600000 RÜ/ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600000 RÜ/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

 

 

 

 

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600000 RÜ/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600000 RÜ/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

 

 

 

 

 

* Püsiva ravivastuse saavutanuks loeti kõik patsiendid, kelle HCV-RNA oli 12-ndal nädalal pärast ravi lõppu allpool määramispiiri ja kelle andmed 24-ndal nädalal pärast ravi lõppu puudusid. Kõik patsiendid, kelle andmed 12-ndal nädalal pärast ravi lõppu ja hiljem puudusid, loeti 24-ndal nädalal pärast ravi lõppu ravile mitte-reageerinuteks.

6-kuuline ravi pikkus selles uuringus oli paremini talutav kui 1-aastane ravi peamises kombinatsioonravi uuringus; ravi katkestas 5% vs. 14%, annust oli vaja muuta 18% vs. 49%.

Mitte võrdlevas uuringus said 235 patsienti genotüübiga 1 ning madala viiruskoopiate arvuga (< 600000 RÜ/ml) alfa-2b-peginterferooni 1,5 mikrogrammi/kg nahaalusi üks kord nädalas,

kombinatsioonis kehakaalule kohandatud ribaviriiniga. Üldine püsiva ravivastuse määr pärast 24-ndat ravinädalat oli 50%. Neljakümne ühel protsendil patsientidest (97/235) oli HCV-RNA 4-ndal ja 24-

ndal ravinädalal allpool määramispiiri. Selle alagrupi patsientidel oli püsiv viroloogiline ravivastuse määr 92% (89/97). Kõrge püsiva ravivastuse määr nimetatud patsientide grupis tehti kindlaks vaheanalüüsi käigus (n=49) ning see leidis oodatud kinnitust (n=48).

Limiteeritud ajaloolised andmed näitavad, et 48 nädalat kestev ravi võib olla seotud kõrgema püsiva ravivastuse määraga (11/11) ning madalama retsidiivide esinemise riskiga (0/11 võrreldes 7/96 pärast 24-ndat ravinädalat).

Laiaulatuslikus randomiseeritud uuringus võrreldi 48-nädalase ravi ohutust ja efektiivsust kahe alfa- 2b-peginterferoon / ribaviriini raviskeemi [alfa-2b-peginterferooni 1,5 µg/kg ja 1 µg/kg nahaalusi üks kord nädalas, mõlemad kombinatsioonis 800 kuni 1400 mg ribaviriini ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks annuseks)] ja alfa-2b-peginterferoon 180 µg nahaalusi üks kord nädalas koos 1000 kuni

1200 mg ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks annuseks) raviskeemi korral 3070-l varem ravi mitte saanud täiskasvanul, kellel oli 1. genotüübiga krooniline hepatiit C. Ravi tulemuslikkust mõõdeti püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) abil, mis on defineeritud kui HCV-RNA allpool määramispiiri 24 nädalat pärast ravi (vt tabel 9).

Tabel 9 Viroloogiline ravivastus 12. ravinädalal, vastus ravi lõpus, retsidiivide määr* ja püsiv viroloogiline ravivastus (PVR)

Ravigrupp

 

Patsientide % (arv)

 

 

 

 

 

alfa-2b-peginterferoon

alfa-2b-

alfa-2b-

 

peginterferoon

peginterferoon

 

1,5 µg/kg + Ribaviriin

 

1 µg/kg + Ribaviriin

180 µg + ribaviriin

 

 

HCV-RNA 12-ndal

 

 

 

ravinädalal allpool

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

määramispiiri

 

 

 

Ravivastus ravi lõpul*

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

 

 

 

 

Retsidiiv*

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

PVR*

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

 

 

 

 

PVR patsientidel,

 

 

 

kellel HCV-RNA on

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

12-ndal ravinädalal

 

 

 

allpool määramispiiri

 

 

 

* HCV-RNA PCR analüüs, alumise määramispiiriga 27 RÜ/ml

Ravi katkestamise kriteeriumiks oli varajase viroloogilise vastuse puudumine 12. ravinädalal (määratav HCV-RNA koos < 2 log10 vähenemisega esialgsest).

Kõigis kolmes ravigrupis olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad sarnased. Afroameerika päritolu patsientidel (mis on teadaolevalt halb prognostiline tingimus HCV eradikatsiooniks) viis ravi alfa-2b-peginterferooni (1,5 µg/kg)/ribaviriini kombinatsiooniga suuremate püsiva viroloogilise ravivastuse näitajateni võrreldes alfa-2b-peginterferooni annusega 1 µg/kg. Alfa-2b-peginterferooni 1,5 µg/kg pluss ribaviriini annuse korral olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad madalamad tsirroosiga patsientidel, normaalse ALAT tasemega patsientidel; patsientidel, kelle esialgne viiruskoopiate arv oli > 600 000 RÜ/ml, ja > 40-aastastel patsientidel. Kaukaasia rassi patsientidel olid kõrgemad püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad võrreldes afroameeriklastega. Patsientide hulgas, kelle HCV-RNA oli ravi lõpus allpool määramispiiri, oli retsidiivide määr 24%.

Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus eelnevalt ravimata patsientidel

Viroloogiline ravivastus 12-ndal nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Viroloogiline ravivastus 4-ndal nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt ühe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Need ajapunktid (4. ravinädal ja 12. ravinädal) on osutunud ennustuslikuks püsiva ravivastuse saamise tõenäosuslikkuse osas (tabel 10).

Tabel 10 Ennustatav viroloogilise ravivastuse väärtus (ravi ajal) alfa-2b-peginterferooni 1,5 µg/kg/Ribaviriini 800-1,400 mg kombinatsioonravi korral

 

 

Negatiivne

 

 

Positiivne

 

 

Puudub

Puudub

Negatiivne

 

 

Positiivne

 

ravivastus

püsiv

ennustatav

Ravivastus

Püsiv

ennustatav

 

ravinädalal

ravivastus

väärtus

ravinädalal

ravivastus

väärtus

Genotüüp 1*

 

 

 

 

 

 

4. nädalaks***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

65%

92%

negatiivne

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

95%

54%

negatiivne

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

või

 

 

 

 

 

 

viiruskoopiate

 

 

 

 

 

 

arvu langus

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

12. nädalaks***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

85%

81%

negatiivne

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

N/A

57%

negatiivne

 

 

 

 

 

(402/709)

või

 

 

 

 

 

 

viiruskoopiate arvu

 

 

 

 

 

 

langus ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. nädalaks

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

50%

83%

negatiivne

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

või

 

 

 

 

 

 

viiruskoopiate arvu

 

 

 

 

 

 

langus ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

*Genotüüp 1 saab ravi 48 nädalat **Genotüüp 2, 3 saab ravi 24 nädalat

***Toodud tulemused on üksikust ajahetkest. Patsient võib puududa või võib esineda erinev tulemus 4. nädalal või

12.nädalal.

Neid kriteeriume kasutati protokollis: Kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on saavutatud < 2log10 langus esialgsest tasemest, peavad patsiendid ravi lõpetama. Kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on langenud ≥ 2log10 võrra esialgsest tasemest, tuleb HCV-RNA uuesti määrata ja positiivse tulemuse korral peavad patsiendid ravi lõpetama.

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV- ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Ravivastus, mida täheldati mõlemas uuringus, on toodud Tabelis 11. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas Riraviriini (800 mg/ööpäevas) pluss alfa-2b-peginterferooni (1,5 µg/kg/nädalas) või ribaviriini (800 mg/ööpäevas) pluss alfa-2b- interferooni (3 milj. RÜ TIW) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6- kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud, ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati 95 eelnevalt ravi mitte-saanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas ribaviriini (800-1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) pluss alfa-2b-peginterferooni (100 või 150 µg/nädalas sõltuvalt kehakaalust)

või Ribaviriini (800-1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) pluss alfa-2b-interferooni (3 milj. RÜ TIW). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood, väljaarvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga < 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 11 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel pärast ribaviriini manustamist kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

 

 

Uuring 11

 

Uuring22

 

 

 

 

 

 

Ribaviriin

 

 

Ribaviriin

 

 

Ribaviriin (800-

(800-

 

 

(800

Ribaviriin (800

 

1200 mg/

1200 mg/öö

 

 

mg/ööpäevas)

mg/ööpäevas)

 

ööpäevas)d

päevas)d

 

 

+

+

 

+

+

 

 

alfa-2b-

alfa-2b-

 

alfa-2b-

alfa-2b-

 

 

peginterferoon

interferoon

 

peginterferoon

interferoon

p

 

(1,5 µg/kg/

(3 milj. RÜ

p

(100 või

(3 milj. RÜ

väärt

 

nädalas)

TIW)

väärtusa

150cµg/nädalas)

TIW)

usb

Kõik

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RÜ = rahvusvaheline ühik; TIW = kolm korda nädalas.

a:p väärtus põhineb Cochran-Mantel Haenszel Chi ruudu testil.

b:p väärtus põhineb chi-ruudu testil.

c:patsiendid < 75 kg said alfa-2b-peginterferooni 100 µg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said alfa-2b-peginterferooni 150 µg/nädalas.

d:Ribaviriini annus oli 800 mg < 60 kg patsiendi kohta, 1000 mg 60-75 kg patsiendi kohta ja 1200 mg > 75 kg patsiendi kohta.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloogiline ravivastus

Uuringus 1 võeti maksa biopsiad enne ja pärast ravi 210-lt patsiendilt 420-st (51%). Nii Metavir skoor kui ka Ishak aste vähenesid patsientidel, kes said ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

. Langus oli märkimisväärne ravivastuse saavutanud patsientidel (-0,3 Metavir ja -1,2 Ishak) ning stabiilne (-0,1 Metavir ja -0,2 Ishak) ravivastust mittesaavutanud patsientide seas. Umbes ühel kolmandikul püsiva ravivastuse saanutel täheldati seisundi paranemist ning seisundi halvenemist ei täheldatud kellelgi. Fibroosi osas selles uuringus paranemist ei täheldatud. HCV genotüüp 3-ga infitseerunud patsientidel täheldati steatoosi märkimisväärset paranemist.

Eelnevalt ravitud patsiendid

- Korduv alfa-2b- peginterferoon ja ribaviriini kombinatsioonravi patsientidel, kellel eelnev ravi on ebaõnnestunud (retsidiiviga ning ravivastust mittesaavutanud patsiendid):

Mittevõrdlevas uuringus, kus osales 2993 mõõduka kuni raskekujulise fibroosiga patsienti, kellel eelnev ravi alfa interferooni/ribaviriiniga oli ebaõnnestunud, manustati patsientidele korduva ravi käigus üks kord nädalas subkutaanselt alfa-2b-peginterferooni 1,5 mikrogrammi/kg kohta, kombineerituna kehakaalu järgi kohandatud ribaviriiniga. Eelneva ravi ebaõnnestumist defineeriti kui retsidiivi või ravivastuse mittesaavutamist (HCV-RNA positiivne minimaalselt 12 nädalase ravikuuri lõpuks).

Patsiendid, kelle HCV-RNA oli negatiivne 12. ravinädalaks jätkasid ravi kuni 48 nädalani ning neid jälgiti 24 nädalat pärast ravi lõppu. 12. ravinädala vastusena defineeriti olukord, kus HCV-RNA oli allpool määramispiiri pärast 12. ravinädalat. Püsiva viroloogilise ravivastusena (PVR) defineeritakse olukord, kus HCV-RNA on allpool määramispiiri 24. nädalaks pärast ravi lõppu (Tabel 12).

Tabel 12

Ravivastuse määrad korduva ravi korral, juhul kui eelnev ravi on ebaõnnestunud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsiendid, kellel HCV-RNA oli allpool määramispiiri

Üld-

 

 

 

 

12. ravinädalal ja PVR korduva ravi korral

 

populatsioon*

 

 

 

alfainterferoon /ribaviriin

alfapeginterferoon /ribaviriin

 

 

 

 

Vastus

PVR % (n/N)

Vastus

PVR % (n/N)

PVR % (n/N)

 

 

12. nädal %

99% CI

12. nädal %

99% CI

99% CI

 

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Üldine

 

38,6

(549/1423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Eelnev vastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retsidiiv

 

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

59,7

(129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

 

60,2; 87,0

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

 

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotüüp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

(343/1135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

 

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibroosi skoor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

F3

 

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

 

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Viiruse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kontsentratsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

enne ravi algust

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (> 600 000

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

RÜ/ml)

 

 

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

LVL (≤ 600 000

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

RÜ/ml)

 

 

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: Ravile mitteallumiseks loetakse olukorda, kus seerumi/plasma HCV-RNA on positiivne minimaalselt 12-nädalalse ravi lõpuks. Seerumi HCV-RNA-d mõõdetakse tsentraalses laboratooriumis teadusliku kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni analüüsil

* Ravi märklaudpopulatsioon hõlmab 7 patsienti, kellel ei suudetud tõestada, et nad said eelnevat vähemalt 12-nädalast ravi.

Teadusliku analüüsi tulemusena (tuvastamise piir 125 RÜ/ml) leiti, et kokkuvõttes oli ligikaudu 36% (821/2286)-l patsientidest 12-ndaks ravinädalaks plasma HCV/RNA tase allpool määramispiiri. Selles alagrupis oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr 56% (463/823). Patsientidel, kellel eelnev ravi mittepegüleeritud interferooniga või pegüleeritud interferooniga oli ebaõnnestunud ja kelle seerumi HCV-RNA oli negatiivne 12-ndaks nädalaks, olid püsiva ravivastuse määrad vastavalt 59% ja 50%.

480 patsiendist, kellel esines viiruskoopiate arvu vähenemine > 2 astme võrra, kuid kellel oli

12. nädalal määratavas koguses viiruskoopiaid, jätkas ravi kokku 188 patsienti. Nendel patsientidel oli SVR 12%.

Eelnenud pegüleeritud alfainterferooni /ribaviriini ravile mitteallunud patsientide puhul oli ravivastuse saavutamine korduva ravi 12. ravinädalal vähem tõenäoline kui mittepegüleeritud alfainterferoon /ribaviriini ravile mitteallunud patsientide puhul (12,4% vs. 28,6%). Kui siiski saavutati vastus 12. ravinädalal, oli erinevus PVR-is väike, sõltumata eelnevast ravist või eelnevast vastusest.

- Retsidiiviga patsientide korduv ravi ribaviriini ja alfa-2b- interferoon kombinatsiooniga

Kahes uuringus (C95-144 ja I95-145) hinnati ribaviriini ja alfa-2b-interferoon kombinatsioonravi retsidiveerunud haigusega patsientidel. 345 kroonilise C-hepatiidiga patsienti, kellel interferoonravi järgselt tekkis retsidiiv, said 6 kuud ravi ja olid ravijärgselt 6 kuud jälgimisel. Kombinatsioonravi ribaviriini + alfa-2b-interferoon andis 10 korda kõrgema püsiva viroloogilise vastuse võrreldes alfa- 2b-interferoon monoraviga (49% vs 5%, p < 0,0001). See eelis säilis sõltumata standardsetest alfa-2b- interferooni ravitulemust mõjutavatest teguritest, nagu viirusekoopiate hulk, HCV genotüüp ja histoloogiline staadium.

Pika-ajalise efektiivsuse andmed – täiskasvanud

Kahte laiaulatuslikku pikaajalisse ravijärgsesse jälgimisuuringusse kaasati 1071 patsienti ja 567 patsienti, kes olid eelnenud uuringutes ravi saanud vastavalt kas mitte-pegüleeritud alfa-2b- interferooniga (koos ribaviriiniga või ilma) ning pegüleeritud alfa-2b-interferooniga (koos

ribaviriiniga või ilma). Uuringute eesmärgiks oli jälgida püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata jätkuva negatiivse vireemia mõju kliinilisele ravivastusele. Vähemalt 5 aastat kestnud pika-ajaline ravijärgne jälgimisperiood viidi läbi vastavalt 462 patsiendil ning 327 patsiendil. Uuringutes esines retsidiiv vastavalt kaheteistkümnel püsiva ravivastusega patsiendil 492-st ning ainult 3-l püsiva ravivastusega patsiendil 366-st.

Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta on 97% (95% CI: 95-99%) neil patsientidel, kes said mitte-pegüleeritud alfa-2b- interferooni (koos ribaviriiniga või ilma) ja 99% (95% CI: 98-100%) neil patsientidel, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni (koos ribaviriiniga või ilma).

Kroonilise C-hepatiidi alfa-2b-interferooniga (pegüleeritud ja mitte-pegüleeritud, koos ribaviriini või ilma) ravi käigus saavutatud püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) tulemuseks on pika-ajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Lapsed

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3- kuni 17-aastased lapsed ja noorukid osalesid multitsentrilises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoormuse alusel 24 või 48 nädala jooksul ravi ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas pluss pegüleeritud alfa-2b-interferooni 60 µg/m2 üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku 107 patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% heledanahalised, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid

< 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle populatsiooni puhul ribaviriini ja pegüleeritud alfa-2b-interferoon kombinatsioonravi kasu ja ohu vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 13.

Tabel 13 Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik isikud

n = 107

 

24 nädalat

48 nädalat

 

 

 

Kõik genotüübid

26/27 (96%)

44/80 (55%)

 

 

 

Genotüüp 1

-

38/72 (53%)

 

 

 

Genotüüp 2

14/15 (93%)

-

 

 

 

Genotüüp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotüüp 4

-

4/5 (80%)

 

 

 

a:Ravivastus oli defineeritud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine määramispiir = 125 RÜ/ml.

b:n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c:3. genotüübiga ja madala viiruskoormusega (< 600000 IU/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat, samas kui 3. genotüübiga ja kõrge viiruskoormusega (≥ 600000 IU/ml) patsiendid pidid saama ravi 48 nädalat.

Ribaviriini kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga

Kahes multitsentrilises uuringus osalenud 3 kuni 16 aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis teadusliku RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul ravi ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas ja alfa-2b- interferooniga 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Kokku osales 118 patsienti: 57% meessoost, 80% valge rassi esindajaid, 78% genotüübiga 1 ja 64% ≤ 12 aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kahes multitsentrilises uuringus oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr lastel ja noorukitel sarnane

täiskasvanutele. Kuna nendes kahes multitsentrilises uuringus puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleb selle populatsiooni puhul ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kasu ja ohu vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on summeeritud tabelis 14.

Tabel 14

Püsiv viroloogiline ravivastus: eelnevalt ravimata lapsed ja noorukid

 

 

Ribaviriin 15 mg/kg/ööpäevas

 

 

+

 

 

alfa-2b-interferoon 3 miljonit RÜ/m2 3 korda

 

 

nädalas

 

 

Üldine ravivastusa (n = 118)

54 (46%)*

 

 

Genotüüp 1 (n = 92)

33 (36%)*

 

 

Genotüüp 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

 

 

 

*Patsientide arv (%)

a. Defineeritud kui teadusliku RT-PCR meetodiga määratud HCV RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise perioodi vältel

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Ribaviriin kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 94 last kroonilise hepatiit C-ga pärast ravi ühes mitmekeskuselises uuringus. Neist kuuekümne kolmel oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli kord aastas määrata PVR-i kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus

24. ravijärgsel nädalal pärast 24 või 48-nädalast ravi alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga. 5 aasta möödumisel lõpetas uuringu kõigist uuringuga liitunutest 85% (80/94) ja püsivat

ravivastust omanutest 86% (54/63). 5-aastase jälgimisperioodi jooksul ei tekkinud retsidiivi ühelgi PVR-iga lapsel.

Ribaviriin kombinatsioonis alfa-2b-interferoonigaViieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 last kroonilise hepatii C-ga i pärast ravi kahes varem nimetatud mitmekeskuselises uuringus. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend protsenti (68/97) kõigist kaasatud uuritavatest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli kord aastas määrata PVR i kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24. ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast alfa-2b- interferoon - ja ribaviriinravi. Pikaajalise jälgimise jooksul pärast alfa-2b-interferoon - ja ribaviriinravi lõpetamist säilis püsiv viroloogiline ravivastus kõigil peale ühe lapse. Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta lastel, keda raviti alfa-2b-interferoon ja ribaviriiniga, on 98% [95% usaldusintervall: 95%, 100%]. Lisaks sellele püsis 98%-l (51/52) 24. jälgimisnädalal normaalse ALAT tasemega uuritavatest normaalne ALAT tase viimasel visiidil.

Kroonilise C-hepatiidi ravi käigus mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriniga saavutatud PVR i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise hepatiit C kliinilises paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ribaviriin imendub ühekordse annuse suukaudsel manustamisel kiiresti (keskmine Tmax= 1,5 tundi) ning jaotub kiiresti, kuid eliminatsioonifaas on aeglane (ühekordse annuse imendumise, jaotumise ja eliminatsiooni poolväärtusajad on vastavalt 0,05; 3,73 ja 79 tundi). Imendumine on ulatuslik, umbes 10% radioaktiivselt märgistatud manustatud annusest eritub väljaheitega. Esmase maksapassaaži tõttu on biosaadavus ligikaudu 45...65%. Ühekordse 200...1200 mg ribaviriini annuse ja AUCtf vahel on lineaarne sõltuvus. Jaotuvusruumala on umbes 5000 l. Ribaviriin ei seondu plasmavalkudega.

Jaotumine

On uuritud ribaviriini transporti erütrotsüütidesse; tehti kindlaks, et see toimub peamiselt es-tüüpi nukleosiidi transporterite vahendusel. Sellist tüüpi transportereid esineb peaaegu kõigis rakutüüpides ja sellega seletub ribaviriini ulatuslik jaotumine organismis. Ribaviriini kontsentratsioonide suhe täisveres ja plasmas on umbes 60:1; ülejäänud veres leiduv ribaviriin on seotud erütrotsüütides ribaviriini nukleotiididena.

Biotransformatsioon

Ribaviriin metaboliseerub kahel teel: 1) pöörduv fosforüleerimine; 2) degradatsioon deribosüleerimise ja amiidide hüdrolüüsiga, mis annab triasoolkarboksühappe metaboliidi. Nii ribaviriin kui tema triasoolkarboksamiid- ja triasoolkarboksüülhappe metaboliidid erituvad neerude kaudu.

Pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist esinevad ribaviriini farmakokineetikas suured inter- ja intraindividuaalsed erinevused (nii AUC kui Cmax intraindividuaalne varieeruvus on ligikaudu 30%), mis võivad olla tingitud ulatuslikust esmasest maksapassaažist ja jaotumisest organismis.

Eritumine

Kestval manustamisel kumuleerub ribaviriin ulatuslikult plasmas, mitmekordsete annuste ja ühekordse annuse AUC12 tundi suhe on 6-kordne. Suukaudsel manustamisel 600 mg 2 korda ööpäevas, saavutati ribaviriini tasakaalukontsentratsioon umbes 4 nädalaga; keskmine plasma tasakaalukontsentratsioon oli ligikaudu 2200 ng/ml. Manustamise lõpetamisel oli poolväärtusaeg ligikaudu 298 tundi, mis tõenäoliselt peegeldab plasmavälist aeglast eliminatsiooni.

Ülekandumine seemnevedelikku

Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini süsteemset toimet naissoost

partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga piiratuks võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

Toidu mõju

Ühekordse suukaudse ribaviriini annuse biosaadavus suurenes samaaegsel manustamisel koos rasvase söögiga (AUCtf ja Cmax suurenesid 70%). On võimalik, et biosaadavus suurenes selles uuringus ribaviriini aeglustunud transpordi või mao pH muutuste tõttu. Ühekordse annusega uuringute kliiniline tähendus on teadmata. Kesksetes kliinilise efektiivsuse uuringutes instrueeriti patsiente manustama ribaviriini koos toiduga, et saavutada ribaviriini maksimaalset plasmakontsentratsiooni.

Neerufunktsioon

Avaldatud andmete põhjal muutus üheannuselise ribaviriini farmakokineetika (suurenesid AUCtf ja Cmax) neerutalitluse häirega patsientidel võrreldes kontrollrühma uuritavatega (kreatiniini kliirens > 90 ml/min). Keskmine AUCtf oli uuritavatel, kelle kreatiniini kliirens jäi vahemikku 10 kuni 30 ml, kolm korda suurem kui kontrollrühma uuritavatel. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens jäi vahemikku 30 kuni 50 ml/min, oli AUCtf kaks korda suurem kui kontrollrühma uuritavatel. Selle põhjuseks oli nende patsientide näiva kliirensi vähenemine. Ribaviriini kontsentratsioonid pole hemolüüsi tõttu oluliselt muutunud.

Maksafunktsioon

Ribaviriini ühekordse annuse farmakokineetika kerge, mõõduka või raske maksa düsfunktsiooni korral (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi A, B või C) on sarnane normaalsele.

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Spetsiifilist farmakokineetilist uuringut eakate patsientidega ei ole tehtud. Populatsiooni farmakokineetilises uuringus on siiski näidatud, et vanus ei ole ribaviriini kineetikas oluline; määravaks on neerufunktsioon.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs teostati kasutades neljast kontrollitud kliinilisest uuringust juhuslikult võetud seerumi kontsentratsiooni väärtusi. Kliirensi mudel näitas, et peamisteks muutujateks on kehakaal, sugu, vanus ja seerumi kreatiniin. Meestel oli kliirens umbes 20% kõrgem kui naistel. Kliirens suurenes sõltuvalt kehakaalust ja vähenes üle 40 aasta vanustel. Nende tegurite mõju ribaviriini kliirensile omab tõenäoliselt piiratud kliinilist tähtsust, kuna mudelis ei arvestatud väärtuste suurt hälbivust keskväärtuse suhtes.

Lapsed

Ribaviriin kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga

Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni mitmeannuselist farmakokineetilist profiili kroonilise C- hepatiidiga lastel ja noorukitel on hinnatud ühe kliinilise uuringu käigus. Lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad keha pindala järgi kohandatud alfa-2b-peginterferoon annuseid 60 µg/m2 nädalas, on annustamisintervalli jooksul oodata 58% (90% usaldusvahemik: 141…177%) suuremat logaritmiliselt teisendatud ekspositsiooni teguri väärtust, kui täheldati täiskasvanutel, kes said

1,5 µg/kg nädalas. Selles uuringus oli ribaviriini (normannuses) farmakokineetika sarnane sellele, millest teatati eelnevas ribaviriini ja alfa-2b-interferoon kombinatsiooniga läbi viidud uuringus lapse- ja noorukieas patsientidel ja täiskasvanutel.

Ribaviriin kombinatsioonis alfa-2b-interferooniga

Ribaviriini kapslite ja alfa-2b-interferooni mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise C- hepatiidiga 5- kuni 16-aastastel lastel ja noorukitel on summeerituna ära toodud tabelis 15. Ribaviriini ja alfa-2b-interferooni (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel sarnane.

Tabel 15 Keskmised (% CV) mitmeannuselise farmakokineetika parameetrid alfa-2b-interferooni ja ribaviriini manustamisel kroonilist C-hepatiiti põdevatel lastel

PARAMEETER

Ribaviriin

Alfa-2b-interferoon

 

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna

3 miljonit RÜ/m2 3 korda

 

2 annuseks

nädalas

 

(n = 17)

(n = 54)

Tmax (t)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

AUC*

29774 (26)

622 (48)

Jälgitav kliirens l/t/kg

0,27 (27)

ei ole tehtud

*AUC12 (ng.t/ml) ribaviriini; AUC0-24 (RÜ.t/ml) alfa-2b-interferoon jaoks

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ribaviriin

Ribaviriin on teratogeenne ja/või embrüotoksiline kõigi loomaliikide suhtes, kellel on uuringuid läbi viidud, annustes, mis on inimesele soovitatavast annusest palju madalamad. On tekkinud kolju, suulae, silma, alalõua, jäsemete, skeleti ja seedetrakti väärarenguid. Teratogeense toime esinemissagedus ja ulatus suurenesid ribaviriini annuse suurendamisel. Loote ja järglaste elulemus vähenes.

Juveniilse toksilisuse uuringus rottidel ilmnes rotipoegadel, keda raviti 7. kuni 63. postnataalsel päeval ribaviriini annustega 10, 25 ja 50 mg/kg kohta, annusest sõltuv kogukasvu vähenemine, mis hiljem avaldus kerge kehakaalu, pea-saba pikkuse ja luupikkuse vähenemisena. Taastusperioodi lõpuks olid sääre-ja reieluu muutused minimaalsed, kuigi üldjuhul statistiliselt olulised võrreldes kontrollnäitudega isasloomadel kõikide annuste puhul ning emasloomadel kontrollnäitudega võrreldes kahe kõrgema annuse puhul. Histopatoloogilisi toimeid luudel ei täheldatud. Neuroloogilis- käitumusliku või reproduktiivse arenguga seoses ribaviriini toimeid ei leitud. Rotipoegadel saavutatud plasmakontsentratsioonid olid väiksemad inimesel terapeutiliste annustega saadud plasmakontsentratsioonidest.

Loomkatsetes on ribaviriini toksilisust näidatud esmajoones erütrotsüütidele. Aneemia kujuneb välja üsna kiiresti pärast manustamise alustamist, kuid on pöörduv ravi katkestamisel.

3 ja 6 kuud kestnud uuringud hiirtel ribaviriini indutseeritud testikulaarsete ja spermamuutuste selgitamiseks näitasid, et sperma ebanormaalsused kujunevad välja 15 mg/kg ja suuremate annuste puhul. Ravimi nimetatud annustest põhjustatud süsteemne ekspositsioon loomal oli palju madalam terapeutiliste annustega saavutatavast tasemest inimesel. Ravi lõpetamisel kulub ribaviriinist indutseeritud testikulaarse toksilisuse kadumiseks üks või kaks spermatogeenset tsüklit (vt lõik 4.6).

Genotoksilisuse uuringud on näidanud, et ribaviriinil on teatav genotoksiline toime. Ribaviriin oli aktiivne Balb/3T3 in vitro transformatsiooni analüüsis. Ribaviriini genotoksiline aktiivsus oli jälgitav hiire lümfoomi katses ja annustes 20...200 mg/kg hiire mikronukleuse katses. Dominantse letaalsuse katse rottidel oli negatiivne, viidates sellele, et rotil tekkivad mutatsioonid ei ole isaslooma gameetide poolt edasikantavad.

Traditsioonilised kartsinogeensuse uuringud närilistel ravimi madala süsteemse ekpositsiooni tingimustes, võrreldes terapeutilise süsteemse ekpositsiooniga inimesel (rottidel faktor 0,1 ja hiirtel 1), ei näidanud ribaviriini tumorigeensust. Lisaks ei tekitanud ribaviriin kasvajaid 26-nädalases kartsinogeensuse uuringus heterosügootse p53(+/-) hiiremudeliga maksimaalselt talutavas annuses 300 mg/kg (plasma ekspositsioonifaktor ligikaudu 2,5 võrreldes eksponeeritusega inimesel). Nende uuringute põhjal ei ole ribaviriin tõenäoliselt inimesele kartsinogeenne.

Ribaviriin pluss interferoon

Ribaviriini ja alfa-2b-peginterferooni või alfa-2b-interferooni kombineeritud manustamisel ei tekkinud ühtegi lisatoimet, mida poleks näidatud kõigi toimeainetega eraldi. Peamine kõrvaltoime oli mööduv kerge või mõõdukas aneemia, mis oli raskem kui toimeainete poolt eraldi põhjustatud aneemia.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

mikrokristalne tselluloos laktoosmonohüdraat kroskarmelloosnaatrium povidoon

Kapsli kest:

želatiin titaandioksiid (E171)

Kapslile pressitud tähis:

šellak

propüleenglükool kontsentreeritud ammoniaagilahus kollane raudoksiid (E172) indigotiin (E132)

titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

Pudelid: 36 kuud

Blisterpakendid: 36 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

Pudelid: hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Blisterpakendid: ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravimi Ribavirin Mylan kapslid on pakendatud:

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE-st) pudelisse, mis on suletud lastekindla polüpropüleenist kruvikorgiga.

Pakendi suurused: 84, 112, 140 ja 168 kapslit.

Blisterpakendid:

Pappkarp, mis sisaldab 56 või 168 kõvakapslit PVC-st/Aclar-ist kestas – Fooliumist blisterpakendid

Üheannuselised perforeeritud blisterpakendid:

Pappkarp, mis sisaldab 56×1, 84×1, 112×1, 140×1 või 168×1 kõvakapslit PVC-st/Aclar-ist kestas – Fooliumist, üheannuselised perforeeritud blisterpakendid

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Generics [UK] Limited,

Station Close,

Potters Bar,

Hertfordshire,

EN6 1TL,

United Kingdom.

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/634/001

EU/1/10/634/002

EU/1/10/634/003

EU/1/10/634/004

EU/1/10/634/005

EU/1/10/634/006

EU/1/10/634/007

EU/1/10/634/008

EU/1/10/634/009

EU/1/10/634/010

EU/1/10/634/011

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. juuni 2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11 veebruar 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu