Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Riprazo HCT (aliskiren / hydrochlorothiazide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C09XA52

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusRiprazo HCT
ATC koodC09XA52
Toimeainealiskiren / hydrochlorothiazide
TootjaNovartis Europharm Ltd.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (hemifumaraadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
Abiained: Iga tablett sisaldab 25 mg laktoosmonohüdraati ja 24,5 mg nisutärklist. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

 

lõppenud

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

Valge, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele ool le on pressitud „LCI” ja teisele „NVR”.

Riprazo HCT on näidustatud patsientidele, kellel aliskireen või hüdroklorotiasiid üksinda kasutatuna ei taga piisavat vererõhu langust.

Riprazo HCT soov tatav annus on üks tablett ööpäevas. Riprazo HCT’d võetakse koos kerge einega üks kord päevas, eel statult iga päev samal kellaajal. Riprazo HCT’d ei tohi võtta koos greipfruudi mahlaga.

Riprazo HCT on näidustatud asendusravina patsientidele, kellel samaaegselt manustatud aliskireen ja

hüdroklorotiasiid tagavad piisava vererõhu languse samades nagu kombinatsioonpreparaadis

sisalduvates annustes.

 

müügiluba

 

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravimil

on

 

 

 

Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalset toimet täheldatakse üldjuhul 4 nädala jooksul.

Annustamine patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat kontrolli aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut võib olla soovitatav mõlema komponendi annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 150 mg aliskireeni või 12,5 mg hüdroklorotiasiidiga.

Kui vererõhk ei ole langenud pärast 2...4 nädalat kestnud ravi, võib annust suurendada kuni Riprazo HCT maksimaalse annuseni 300 mg/25 mg ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt ning kohandada seda vastavalt patsiendi kliinilisele ravivastusele.

Annustamine asendusravina

Et ravimi manustamine oleks mugav, võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena saavad patsiendid üle viia Riprazo HCT fikseeritud kombinatsioontabletile, mis sisaldab neid ravimeid samades annustes.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud anuuriaga patsientidel ja raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Riprazo HCT samaaegne kasutamine koos angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB) või angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

lõppenud

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2). Riprazo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsi ntid st ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu langust.

Lapsed

Riprazo HCT’d ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses a a 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse

 

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine (vt lõik 6.1) või teiste sulfoonamiidi

 

derivaatide suhtes.

 

 

 

Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

 

Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

 

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.6).

 

Anuuria.

 

müügiluba

 

 

 

Raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

 

Refraktaarne hüpoka eemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline

 

hüperurikeemia.

on

 

 

Raske maksakahjustus.

 

 

 

Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud

 

diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4,

 

Ravimil

 

 

4.5 ja 5.1).

 

 

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoobi, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas akuutne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Südamepuudulikkus

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) klass III-IV). Väheste kliiniliste efektiivsus- ja ohutusandmete tõttu tuleb Riprazo HCT’d kasutada ettevaatusega südamepuudulikkusega patsientidel.

Angioödeem

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome (näo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteedelõppenudavatuna hoidmiseks.

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioödeemi tekkest aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskiree i määramisel

patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), aga eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Angioödeemi tekkimisel tuleb Riprazo HCT kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja

jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Keele, g otise või kõri haaratuse korral

korrigeerimist. Tiasiiddiureetikumid võivadmüügilubaviia hüpokaleemia esmase avaldumise või olemasoleva hüpokaleemia süvenemiseni. Tiasiiddiureetikume tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga patsiendid

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga, näiteks suurtes annustes diureetikume saavatel

patsientidel võib pärast Riprazo HCT-ravi alustam st tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Riprazo

HCT’d tohib kasutada alles pärast olemasoleva naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu korrigeerimist.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Ravi Riprazo HCT’ga tohib alustada ainult pärast hüpokaleemia ja samaaegse hüpomagneseemia

esinevate haigusseisunditega kaasneb suurenenud kaaliumikadu, näitaks soolakaotusega seotud

nefropaatiad ja prerenaalne (kardiogeenne) neerufunktsiooni kahjustus. Kui hüpokaleemia tekib ravi

Ravimil

on

ajal hüdroklorotiasiidiga, tuleb Riprazo HCT kasutamine katkestada kuni kaaliumitaseme stabiliseerumiseni. Ku gi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi al sk reeniga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemia teket. Hüpokaleemia risk on suurem patsientidel, kellel esineb maksatsirroos, kiire diurees, kes ei saa suu kaudu piisav lt elektrolüüte ja kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vastupidiselt on turuletulekujärgselt aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 4.8).

Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi esmase avaldumise või olemasoleva hüponatreemia süvenemiseni. Täheldatud on hüponatreemiat, millega kaasnevad neuroloogilised sümptomid (iiveldus, süvenev desorientatsioon, apaatia). Ravi hüdroklorotiasiidiga tohib alustada ainult pärast eelneva hüponatreemia korrigeerimist. Juhul kui ravi ajal Riprazo HCT’ga tekib raske või äkiline hüponatreemia, tuleb ravi katkestada kuni hüponatreemia normaliseerumiseni.

Puuduvad tõendid selle kohta, et Riprazo HCT vähendaks või hoiaks ära diureetikumist põhjustatud hüponatreemia tekke. Kloriidipuudus on üldiselt kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.

Kõiki tiasiiddiureetikume saavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida elektrolüütide (eriti kaaliumi, naatriumi ja magneesiumi) tasakaalu häirete suhtes.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Riprazo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Riprazo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidide kasutamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine

lõppenud

 

Tiasiiddiureetikumid võivad kroonilise neeruhaigusega patsientidel põhjustada asoteemiat. Kui Riprazo HCT’d kasutatakse neerukahjustusegapatsientidel, on soovitatav seerumi elektrolüütide, sealhulgas kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe taseme periooodiline jälgimine. Riprazo HCT on vastunäidustatud raske neerukahjustuse või anuuriaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Annust ei ole vaja muuta kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2).

Puudub kogemus Riprazo HCT manustamisegamüügilubapatsientidele, kellele on hiljuti tehtud neerusiirdamine. Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega

olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavateontu uste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Maksakahjustus

Tiasiide tulebRavimilettevaatusega kasutada maksafunktsiooni häire või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, sest vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused võivad esile kutsuda maksakooma. Kerge kuni õõduka maksafunktsiooni häirega patsientide korral ei ole vaja algannust muuta. Riprazo HCT kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientide korral andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Puudub Riprazo HCT kasutamise kliiniline kogemus maksakahjustusega patsientidel.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeni AUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalstenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neeruarteri stenoos ja renovaskulaarne hüpertensioon

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Riprazo HCT kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse ja neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib

olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid. Riprazo HCT lõppenud

kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud iabee iga patsientidel (vt lõik 4.3).

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud sümptomaatilise hüperurikeemia korral (vt lõik 4.3). Hüdroklorotiasiidi toimel võib suureneda kusihappe sisaldus s rumis selle

aeglustunud kliirensi tõttu, mille tagajärjel võib tekkida või süveneda hü erurikeemia, samuti võib see tundlikel patsientidel vallandada podagra.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse

vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainev hetushäirete puudumisel. Riprazo HCT

on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Riprazo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seer mi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurin uid.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8).

Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Riprazo HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui

 

 

müügiluba

vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese

või kunstliku UVA kiirguse eest.

 

Äge suletud nurga glaukoom

on

 

Ravimil

 

 

Hüdroklorotiasiidi (sulfoonamiid) on seostatud idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoop a ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse l ngus või silmavalu, mis tüüpiliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Kui äge suletud nurga glaukoom jääb ravita, võib see viia püsiva nägemise kaotuseni. Esmase ravina tuleb hüdroklorotiasiidi kasutamine võimalikult kiiresti lõpetada. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vaja kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskiteguriteks võivad olla anamneesis esinev allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Üldine

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb ravi Riprazo HCT’ga lõpetada.

Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insuldi teket.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida suurema tõenäosusega allergia ja bronhiaalastmaga patsientidel.

Abiained

Riprazo HCT sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda ravimit kasutada.

Riprazo HCT sisaldab nisutärklist. Sobib tsöliaakiahaigetele. Nisuallergiaga patsiendid (erinev tsöliaakiast) ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teave Riprazo HCT koostoimete kohta

Seerumi kaaliumitaset mõjutavad ravimid: Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendavat toimet nõrgendab aliskireeni kaaliumisäästev toime. Samas tugevdavad hüdroklorotiasiidi seerumi kaaliumisisaldust vähendavat toimet teised ravimid, mis on seotud kaaliumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, adrenokortikotroopne hormoon (AKTH), amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhappe derivaadid). Vastupidiselt võib samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, heparii ) s reneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaa g e kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaa gne kasutamine on

vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ning ei

ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

 

Ravimid, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused: Regu aarset seerumi

 

lõppenud

kaaliumisisalduse jälgimist soovitatakse juhul, kui Riprazo HCT’d manustatakse koos ravimitega,

mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused (nt südameglükosiidid, antiarütmikumid).

Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidelmüügiluba(dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi i g MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA’d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid), atsetüülsalitsüülhape ja mitteselektiivsed MSPVA’d: Sarnaselt teiste

reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite a võivad MSPVA’d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. MSPVA’d võivad samuti nõrgendada hüdroklorotiasiidi diureetilist ja antihüpertensiivset toimet.

täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv.

Täiendav informatsioon aliskireeni koostoimete kohta

Seetõttu peab Riprazo HCT kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide

puhul.

 

 

on

 

 

 

 

 

Teised antihüpertens

sed ravimid: Riprazo HCT hüpertensioonivastane toime võib suureneda teiste

antihüpertensii sete ra

imite samaaegsel kasutamisel.

 

 

Ravimil

 

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m ) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida on uuritud aliskireeni kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, fenofibraat, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, digoksiin, metformiin, amlodipiin, atorvastatiin, tsimetidiin ja hüdroklorotiasiid. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole vaja muuta aliskireeni või nende samaaegselt manustatavate ravimite annust.

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed: Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P- gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka kudede võimet erinevate substraatide omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada koe/plasma kontsentratsiooni suhet. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P- glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

Tugevad P-gp inhibiitorid: Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Tervetel isikutel on

näidatud, et itrakonasooli (100 mg) toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja 5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

leiti, et aliskireeni ja ketokonasooli koosmanustamine suurendab a lõppenudiskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel m nust misel ketokonasooli, verapamiili

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid: Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg)

manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakonts tratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus k tokonasooli või

verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku

piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks

korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi ta utavad. Prekliinilistes uuringutes

või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid: Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastatiini a (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid: Prekliinilistes uuringutes

täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide

 

 

müügiluba

hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete

tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

 

on

 

Greipfruudi mahl: Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax

Ravimil

 

 

väärtuste languseni. Gre pfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetr ktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu greipfruudi mahla koos Riprazo HCT’ga tarvitada.

Furosemiid: Kui aliskireeni manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav jälgida ravimi toimet, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Varfariin: Aliskireeni toimet varfariini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Koostoimed toiduga: Suure rasvasisaldusega toit on oluliselt vähendanud aliskireeni imendumist.

Täiendav informatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta

Samaaegsel manustamisel võib järgmistel ravimitel olla koostoimeid tiasiiddiureetikumidega:

Liitium: Tiasiidide toimel väheneb liitiumi renaalne kliirens, seetõttu võib hüdroklorotiasiidi manustamisel suureneda liitiumimürgistuse oht. Liitiumi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, soovitatakse samaaegse manustamise ajal hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Ravimid, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke: Hüpokaleemia tekkeriski tõttu peab hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult kasutama koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke, eriti Ia ja III klassi antiarütmikumid ja mõned antipsühhootikumid.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ravimid: Selliste ravimite, nagu antidepressandid, psühhoosivastased ravimid, epilepsiavastased ravimid jms toimel võib tugevneda diureetikumide hüponatreemiline toime. Ettevaatlik peab olema nende ravimite pikaajalisel manustamisel.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin): Hüdroklorotiasiid võib vähendada pressoorsete

amiinide, näiteks noradrenaliini toimet. Selle toime kliiniline tähtsus on teadmata ning ei ole piisav, et välistada nende kasutamist.

D-vitamiin ja kaltsiumisoolad: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidilõppenudmanustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi ka tsiumisisalduse suurenemist. Tiasiidi-tüüpi diureetikumide samaaegne kasutamine võib patsientide , kellel on soodumus hüperkaltseemia tekkeks (nt hüperparatüreoidism,müügilubapahaloomuline k svaja või D-vitamiiniga ravitavad

Digoksiin või teised digitaalise glükosiidid: Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või

hüpomagneseemia võivad kõrvaltoimena soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

haigused), viia hüperkaltseemia tekkeni, suurendades kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestes.

Diabeedivastased ravimid (nt insuliin ja suukaudsed d abeediravimid): Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeediravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4). Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest h droklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beeta-blokaatorid ja diasoksiid: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beeta-blokaatoritega võib suure eda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib suure eda diasoksiini hüperglükeemiline toime.

Ravimil

 

Podagra raviks kasutatavad preparaadid:on

Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla

vajalik, sest hüdroklorot as d võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulf npürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustam ne võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised r vimid ja teised seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid: Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen) toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Vastupidi on oodata, et prokineetilised ained nagu tsisapriid võivad vähendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust.

Amantadiin: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Ioonvahetusvaigud: Kolestüramiin või kolestipool vähendavad tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumist. See võib viia tiasiiddiureetikumide subterapeutilise toimeni. Selle koostoime võimaluse aitab miinimumini viia hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamisaegade muutmine nii, et hüdroklorotiasiidi manustatakse vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

Tsütotoksilised ravimid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset toimet.

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada lihasrelaksantide, näiteks kuraare derivaatide toimet.

Alkohol,barbituraadid ja narkootilised ained: Tiasiiddiureetikumide manustamisel koos ainetega, millel on samuti vererõhku langetav toime (nt sümpaatilise kesknärvisüsteemi aktiivsuse vähendamine või otsene vasodilatatsioon), võib ortostaatiline hüpotensioon süveneda.

Metüüldopa: Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegsel kasutamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud hemolüütilise aneemia teket.

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk, eriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

lõppenud

 

Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravim id on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga, kui neid kasutatakse raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidimüügilubafarmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib

selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduseaegsete tursete, raseduseaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna esineb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ilma kasuliku mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatelonaistel kasutada kõrge verereõhu raviks välja arvatud erandjuhtumitel, kui muud ravi ei saa kasutada.

Selle kombinatsioonigaRavimilei o e spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei tohiks Riprazo

HCT’d kasutada raseduse es mesel trimestril või rasedust planeerivatel naistel ning see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). Enne planeeritavat rasedust tuleb üle minna sobi ale alternatiivsele ravile. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Riprazo HCT kasutamine lõpetada niipea kui õimalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Aliskireen eritus lakteerivate rottide piima.

Hüdroklorotiasiid eritub vähesel määral inimese rinnapiima. Suures annuses põhjustavad tiasiiddiureetikumid intensiivset diureesi, mis võib vähendada rinnapiima porduktsiooni.

Riprazo HCT kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Riprazo HCT’d kasutatakse imetamise ajal, tuleks annused hoida nii madalad kui võimalik.

Seedetrakti häired
Sage:

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. On ebatõenäoline, et Riprazo HCT avaldab toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et antihüpertensiivse ravi ajal võib mõnikord esineda pearinglust või uimasust.

4.8 Kõrvaltoimed

Aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon

Riprazo HCT ohutust on hinnatud üheksas kliinilises uuringus, kus osales üle 3900 patsiendi, kellest enam kui 700 said ravi 6 kuu ja 190 ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud seotud soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Annuste kuni 300 mg/25 mg kasutamisel oli Riprazo HCT kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga.

koostisosade (aliskireen ja hüdroklorotiasiid) varem teatatud ja vastavate koostisosade peatükkides loetletud kõrvaltoimed võivad esineda ka Riprazo HCT puhul.

Kõrvaltoimed on üldjuhul olnud kerged ja mööduvad ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem Riprazo HCT puhul märgatud kõrvaltoime on kõhulahtisus.lõppenudRiprazo HCT

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgmis lt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõhulahtisus: Kõhulahtisus on aliskireeni annusega seot d kõrvaltoime. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli Riprazo HCT’ga ravitud patsientidel kõhulahtisuse esinemissagedus 1,3% võrreldes aliskireeniga 1,4% või 1,9% hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel.

Seerumi kaaliumisisaldus: Suures platseebokontrollitud kliinilises uuringus paljudel patsientidel peaaegu tasakaalustusid aliskireeni (150 g või 300 mg) ja hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg)

Kõhulahtisusmüügiluba

toime. Riskigrupi patsientidel tuleb regulaarselt sobivate intervallide järel määrata seerumi kaaliumisisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

vastupidised toimed seerumi kaaliumisisaldusele.on Teistel patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine

LisainformatsioonRavimilüksikkomponentide kohta

Teised eelnevalt ku bagi komponendi puhul kirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka Riprazo HCT kasutamisel, segi kui neid ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Aliskireen

Ravi puhul aliskireeniga annuses kuni 300 mg oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus

Aliskireeni teadaolevad kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis, kasutades sama klassifikatsiooni nagu fikseeritud kombinatsiooni puhul eelnevalt kirjeldatud.

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage:

Peapööritus

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon

 

Seedetrakti häired

 

 

Sage:

Kõhulahtisus

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv:

Ülitundlikkusreaktsioonid

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

Angioödeem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt:

Perifeerne ödeem

 

Uuringud

 

 

Sage:

Hüperkaleemia

 

Harv:

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

Harv:

Kreatiniini sisalduse suurenemine veres

 

 

lõppenud

Ravi ajal aliskireeniga on esinenud angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioonemüügilubar vi j l aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

Turuletulekujärgselt on samuti teatatud angioödeemi j ht dest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravionja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised

ülitundlikkusreaktsioonile/angi ödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve,

ülitundlikkusreakts oon st.

sügelus, nõgestõbiRavimilvõi näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4). Turustamisjärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeerse ödeemi juhtudest, kreatiniini sisalduse suurenemisest veres ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi on palju aastaid laialdaselt välja kirjutatud, sageli suuremates annustes kui need,mida sisaldab Riprazo HCT. Järgnevad kõrvaltoimed on kirjeldatud patsientidel, keda on ravitud ainult tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga:

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Harv:

Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga

Väga harv:

Agranulotsütoos, luuüdi depressioon, hemolüütiline aneemia,

 

leukopeenia

 

Teadmata:

Aplastiline aneemia

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Väga harv:

Ülitundlikkus

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage:

Hüpokaleemia

 

Sage:

Hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia

 

 

 

lõppenud

Harv:

Hüperkaltseemia, hüperglükeemia, diabeetilise metaboolse seisundi

 

halvenemine

 

Väga harv:

Hüpokloreemiline alkaloos

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

Harv:

Depressioon, unehäired

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Harv:

Pearinglus, peavalu, paresteesia

 

Silma kahjustused

 

 

 

Harv:

Nägemishäired

 

 

 

müügiluba

 

Teadmata:

Äge suletud nurga glaukoom

 

Südame häired

 

 

 

Harv:

Südame rütmihäired

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage:

Ortostaatiline hüpotensioon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Väga harv:

Respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse)

Seedetrakti häired

 

 

 

Sage:

Söögiisu vähenemine, kerge iiveldus ja oksendamine

Harv:

Ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, kõhulahtisus

 

on

 

 

Väga harv:

Pa kreatiit

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Ravimil

 

 

 

Harv:

Intrahepaatiline kolestaas, ikterus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sage:

Urtikaaria ja teised lööbevormid

 

Harv:

Valgustundlikkusreaktsioon

 

Väga h r :

Naha erütematoosluupuse taolised reaktsioonid, naha

 

erütematoosluupuse reaktiveerumine, nekrotiseeriv vaskuliit ja

 

toksiline epidermaalnekrolüüs

 

Teadmata:

Multiformne erüteem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Teadmata:

Lihasspasm

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Teadmata:

Neerufunktsiooni häire, äge neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Sage:

Impotentsus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Teadmata:

Asteenia, püreksia

 

Uuringud

 

 

 

Väga sage:

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus

Harv:

Glükosuuria

 

4.9 Üleannustamine

Riprazo HCT üleannustamise ravi kohta andmed puuduvad. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

lõppenud

 

 

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitori (aliskireen) kombinatsioonid diureetikumidega

(hüdroklorotiasiid), ATC-kood: C09XA52

 

 

müügiluba

 

Riprazo HCT sisaldab kahe antihüpertensiivse ravimi kombin tsiooni, et langetada vererõhku arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Aliskireen kuulub otsese toimega reniini inhibiitorite ja hüdroklorotiasiid tiasiiddiureetikumide klassi. Teineteist täiendava toimemehhanismiga ravimite kombineerimine tagab aditiivse antihüpertensiivse to me, angetades vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Aliskireen

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

Ensüümi reniini inhibeerides pärsibonaliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni konversiooni angiotensiin I-ks ning vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivadRavimilained (angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast ähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Pl sma reniini aktiivsusele avaldatavate toimete kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli diastoolse vererõhu maksimaalse ja minimaalse languse keskmine suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus (12 kuud) ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest.

Läbi on viidud kombinatsioonravi uuringud, kus aliskireen lisati diureetikumile hüdroklorotiasiidile, kaltsiumikanali blokaatorile amlodipiinile ja beeta-blokaatorile atenoloolile. Need kombinatsioonid olid efektiivsed ja hästi talutavad.

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30%

≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii

süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakeselõppenudfunktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga võrreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoolse mahu põhjal.

aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese an use järgse hüpotensiooni esinemist ega toimet pulsisagedusele. Paari nädala jooksul ärast ravi lõpetamist taastusid järk-järgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkuse haig aravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissaged sed olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsiendil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus

(kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 l/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta.

 

 

müügiluba

Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja

oli kardiovaskulaarsete ja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

 

on

 

Selles uuringus võrreldi al sk reen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas

angiotensiini konverteer va ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring

Ravimil

 

 

katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed uuringutulemused iitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusinterv ll: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses torukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Kliinilistes uuringutes on Riprazo HCT’d üks kord päevas saanud üle 3900 hüpertensiooniga patsiendi.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Riprazo HCT üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalne toime saabub üldjuhul 4 nädala jooksul. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi. Pärast aliskireenravi (aliskireen koos hüdroklorotiasiidiga või ilma) lõpetamist taastusid vererõhu algväärtused järk-järgult (3...4 nädala jooksul) ilma tagasilöögiefektita.

Riprazo HCT’d uuriti platseebokontrollitud uuringus, kus osales 2762 hüpertensiivset patsienti

platseeboga võrreldes (7,5/6,9 mmHg). Nende kombineeritud annuste puhul oli vererõhu langus

diastoolse vererõhuga ≥ 95 mmHg ja < 110 mmHg (keskmine vererõhu algväärtus 153,6/99,2 mmHg). Selles uuringus viis Riprazo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300lõppenudmg/25 mg (süstoolse/ iastoolse) vererõhu annusest sõltuva languseni vastavalt 17,6/11,9 mmHg kuni 21,2/14,3 mmHg võrra

oluliselt suurem kui aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi vastavate annuste eraldi ma ustamisel. Aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon neutraliseeris hüdroklorotiasiidi poolt põhjustatud plasma reniini aktiivsuse reaktiivse suurenemise.

Manustatuna märkimisväärselt kõrgenenud vererõhuga hüpertensiivsetele patsientidele (süstoolne vererõhk ≥ 160 mmHg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg), o i Riprazo HCT monoteraapiast tiitrimata manustatud annuste 150 mg/12,5müügilubamg kuni 300 mg/25 mg süstoolset/diastoolset vererõhku langetav toime oluliselt suurem (< 140/90 mmHg) kui vastavate monoteraapiate puhul. Nendel patsientidel viis Riprazo HCT annustes 150 mg/12,5 mg k ni 300 mg/25 mg süstoolse/diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni 20,6/12,4 mmHg k ni 24,8/14,5 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui vastavate monoteraapiate puhul. Kombinatsioonravi ohutus oli sarnane vastavate monoteraapiatega hoolimata hüpertensiooni raskusest või täiendava kardiovaskulaarse riski olemasolust või puudumisest. Kombinatsioonravi puhul esines hüpotensiooni ja sellega seotud kõrvaltoimeid aeg-ajalt, nende esinemissagedus ei olnud suurenenud eakatel patsientidel.

Uuringus 880 randomiseeritudonpatsie diga, kes ei olnud aliskireeniga annuses 300 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskiree i/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 15,8/11,0 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui aliskireeni 300 mg monoteraapiaRavimilpuhul. Uuringus 722 randomiseeritud patsiendiga, kes ei olnud hüdroklorotiasiidiga annuses 25 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskireeni/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg komb natsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 16,78/10,7 mmHg võrra, mis oli olul selt suurem kui hüdroklorotiasiidi 25 mg monoteraapia puhul.

Ühes teises kliinilises uuringus hinnati Riprazo HCT efektiivsust ja ohutust ka 489 ülekaalulisel hüpertensiivsel patsiendil, kes ei saavutanud piisavat ravivastust 25 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel (süstoolse/diastoolse vererõhu algväärtus 149,4/96,8 mmHg). Selles raskesti ravitavas populatsioonis viis Riprazo HCT (süstoolse/diastoolse) vererõhu languseni 15,8/11,9 mmHg võrra; vastavad väärtused olid 15,4/11,3 mmHg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi, 13,6/10,3 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi ja 8,6/7,9 mmHg hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul. Ohutus oli sarnane hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga.

Uuringus, kus osales 183 raske hüpertensiooniga (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥ 105 ja < 120 mmHg) randomiseeritud patsienti, oli aliskireenravi koos vabalt valitud 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamisega vererõhu langetamisel ohutu ja efektiivne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aliskireen

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2..3%. Suure rasvasisaldusega toit vähendab Cmax ja AUC väärtusi vastavalt 85% ja 70% võrra. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

lõppenud

 

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen erit b peamiselt muutumatul kujul väljaheitega (suukaudse radioaktiivse annuse eritumine = 91%). Ligika du 1,4% suukaudsest koguannusest metaboliseerub. Selle metabolismi eest vastutav nsüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suurenes veidi enam kui proportsionaa se t annusega. Pärast ühekordse annuse manustamist vahemikus 75...600 mg viib annuse kahekordistamine AUC ja Cmax väärtuste suurenemiseni vastavalt umbes 2,3 ja 2,6 korda. Mehhanisme, mille tõttu ekspositsioon ei suurene proportsionaalselt annusega, ei ole kindlaks tehtud. Võimalik mehhanism on transportsüsteemide küllastumine imendumiskohas või hepatobiliaarsel er t misteel.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Suukaudse annuse manustamise järgselt on h droklorotiasiidi imendumine kiire (Tmax umbes 2 tundi). Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne

annusega.

müügiluba

 

Jaotumine

Toidu mõju hüdroklorotiasiidi imendumisele on minimaalse kliinilise tähtsusega kui üldse. Pärast

suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Ravimil

on

Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on ligikaudu kolm korda suurem kui plasmas.

Metabolism ja eliminatsioon

Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiidi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 6...15 tundi terminaalses eliminatsioonifaasis. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ning üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Pärast Riprazo HCT tablettide suukaudset manustamist on keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg 1 tunni jooksul aliskireeni ja 2,5 tundi hüdroklorotiasiidi puhul.

Riprazo HCT imendumise kiirus ja ulatus on ekvivalentsed aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi biosaadavusega nende manustamisel monoteraapiana. Toidu mõju oli sarnane Riprazo HCT ja üksikkomponentide manustamisel.

Patsientide erirühmad

Riprazo HCT on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel hoolimata soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Kerge kuni keskmise raskusega maksahaigus ei mõjuta oluliselt aliskireeni farmakokineetikat. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja Riprazo HCT algannust muuta. Puuduvad andmed Riprazo HCT’ga ravitud raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Riprazo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustuse esinemisel suurenevad hüdroklorotiasiidi keskmised maksimaalse

 

lõppenud

plasmakontsentratsiooni ja AUC väärtused ning väheneb ravimi uriiniga eritumise kiirus. Kerge kuni

mõõduka neerukahjustuse korral on märgatud hüdroklorotiasiidi AUC 3-kordset s

renemist. Raske

neerukahjustusega patsientidel on märgatud AUC 8-kordset suurenemist. Riprazo HCT on

vastunäidustatud anuuria või raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/mi

/1,73 m2) ja

Riprazo HCT samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teost mise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõ k 4.4).

Eakatel patsientidel ei ole vaja Riprazo HCT al annust muuta. Piiratud andmed näitavad, et

hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel

isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Puuduvad lastelt saadud farmakoki eetilised andmed.

 

müügiluba

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

 

on

Aliskireeni farmakoloog l se ohutuse uuringutes ei ilmnenud ebasoodsaid toimeid

Ravimil

 

kesknärvisüsteem le, respiratoorsele või kardiovaskulaarsele funktsioonile. Kroonilise toksilisuse

loomkatsetest saadud andmed olid kooskõlas teadaoleva paikse ärritava toimega või aliskireeni oodatavate f rm koloogiliste toimetega. Aliskireeni kartsinogeenset potentsiaali ei leitud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil ei olnud mutageenset, embrüofetaal-toksilist ega teratogeenset toimet. Puudus mõju fertiilsusele, pre- ja postnataalsele arengule rottidel.

Prekliinilised hindamised, et toetada hüdroklorotiasiidi manustamist inimestele, hõlmasid in vitro genotoksilisuse uuringuid ning reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid närilistel. Hüdroklorotiasiidi kohta on saadud ulatuslikke andmeid, mida kajastatakse vastavates lõikudes.

2 ja 13 nädalat kestnud toksilisuse uuringutes täheldatud leiud ühtisid eelnevalt aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul täheldatuga. Puudusid uued või ettenägemata leiud, mis omaksid tähtsust inimeste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus rottidel täheldati neerupealiste glomerulaartsooni rakkude suurenenud vakuolisatsiooni. Seda leidu täheldati hüdroklorotiasiidiga ravitud loomadel, kuid mitte ainult aliskireeni või platseebot saanud loomadel. Puuduvad andmed selle kohta, et see leid oleks olnud enam väljendunud aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel, kuna see avaldus kõikidel loomadel vaid minimaalse raskusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

 

 

 

Mikrokristalne tselluloos

 

 

lõppenud

Krospovidoon

 

 

 

 

 

Laktoosmonohüdraat

 

 

 

Nisutärklis

 

 

 

Povidoon

 

 

 

Magneesiumstearaat

 

 

 

Kolloidne veevaba ränidioksiid

 

 

Talk

 

 

 

 

Tableti kate:

 

müügiluba

 

Talk

 

 

 

 

 

 

 

Hüpromelloos

 

 

 

Makrogool

 

 

 

Titaandioksiid (E171)

 

 

 

6.2

Sobimatus

 

 

 

Ei ole kohaldatav.

 

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

on

 

 

24 kuud

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

6.4

Säilitamise eriting mused

 

 

Hoida temperatuur l kuni 30 C.

Hoida origin lp kendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blistrid:

Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50 või 56 tabletiga. Multipakendid 90, 98 või 280 tabletiga.

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)-Alu blistrid: Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletiga. Üksikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 56 x 1 tabletiga. Multipakendid 280 tabletiga.

Multipakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 98 x 1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Ühendkuningriik

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

lõppenud

EU/1/11/680/001-020

 

 

 

 

 

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

13.04.2011

 

müügiluba

 

 

 

 

 

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav E roopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

Ravimil

on

 

 

 

 

 

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Riprazo HCT 150 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (hemifumaraadina) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.
Abiained: Iga tablett sisaldab 50 mg laktoosmonohüdraati ja 24,5 mg nisutärklist. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

 

lõppenud

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

Kahvatukollane, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille üh le poolele on pressitud „CLL” ja teisele „NVR”.

Riprazo HCT on näidustatud patsientidele, kellel aliskireen või hüdroklorotiasiid üksinda kasutatuna ei taga piisavat vererõhu langust.

Riprazo HCT soov tatav annus on üks tablett ööpäevas. Riprazo HCT’d võetakse koos kerge einega üks kord päevas, eel statult iga päev samal kellaajal. Riprazo HCT’d ei tohi võtta koos greipfruudi mahlaga.

Riprazo HCT on näidustatud asendusravina patsientidele, kellel samaaegselt manustatud aliskireen ja

hüdroklorotiasiid tagavad piisava vererõhu languse samades nagu kombinatsioonpreparaadis

sisalduvates annustes.

 

müügiluba

 

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravimil

on

 

 

 

Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalset toimet täheldatakse üldjuhul 4 nädala jooksul.

Annustamine patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat kontrolli aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut võib olla soovitatav mõlema komponendi annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Riprazo HCT 150 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 150 mg aliskireeni või 25 mg hüdroklorotiasiidiga või Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg-ga.

Kui vererõhk ei ole langenud pärast 2...4 nädalat kestnud ravi, võib annust suurendada kuni Riprazo HCT maksimaalse annuseni 300 mg/25 mg ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt ning kohandada seda vastavalt patsiendi kliinilisele ravivastusele.

Annustamine asendusravina

Et ravimi manustamine oleks mugav, võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena saavad patsiendid üle viia Riprazo HCT fikseeritud kombinatsioontabletile, mis sisaldab neid ravimeid samades annustes.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud anuuriaga patsientidel ja raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Riprazo HCT samaaegne kasutamine koos angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB) või angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

lõppenud

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2). Riprazo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsi ntid st ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu langust.

Lapsed

Riprazo HCT’d ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses a a 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse

 

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine (vt lõik 6.1) või teiste sulfoonamiidi

 

derivaatide suhtes.

 

 

 

Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

 

Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

 

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.6).

 

Anuuria.

 

müügiluba

 

 

 

Raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

 

Refraktaarne hüpoka eemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline

 

hüperurikeemia.

on

 

 

Raske maksakahjustus.

 

 

 

Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud

 

diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4,

 

Ravimil

 

 

4.5 ja 5.1).

 

 

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoobi, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas akuutne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Südamepuudulikkus

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) klass III-IV). Väheste kliiniliste efektiivsus- ja ohutusandmete tõttu tuleb Riprazo HCT’d kasutada ettevaatusega südamepuudulikkusega patsientidel.

Angioödeem

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome (näo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteedelõppenudavatuna hoidmiseks.

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioödeemi tekkest aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskiree i määramisel

patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), aga eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Angioödeemi tekkimisel tuleb Riprazo HCT kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja

jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Keele, g otise või kõri haaratuse korral

korrigeerimist. Tiasiiddiureetikumid võivadmüügilubaviia hüpokaleemia esmase avaldumise või olemasoleva hüpokaleemia süvenemiseni. Tiasiiddiureetikume tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga patsiendid

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga, näiteks suurtes annustes diureetikume saavatel

patsientidel võib pärast Riprazo HCT-ravi alustam st tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Riprazo

HCT’d tohib kasutada alles pärast olemasoleva naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu korrigeerimist.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Ravi Riprazo HCT’ga tohib alustada ainult pärast hüpokaleemia ja samaaegse hüpomagneseemia

esinevate haigusseisunditega kaasneb suurenenud kaaliumikadu, näitaks soolakaotusega seotud

nefropaatiad ja prerenaalne (kardiogeenne) neerufunktsiooni kahjustus. Kui hüpokaleemia tekib ravi

Ravimil

on

ajal hüdroklorotiasiidiga, tuleb Riprazo HCT kasutamine katkestada kuni kaaliumitaseme stabiliseerumiseni. Ku gi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi al sk reeniga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemia teket. Hüpokaleemia risk on suurem patsientidel, kellel esineb maksatsirroos, kiire diurees, kes ei saa suu kaudu piisav lt elektrolüüte ja kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vastupidiselt on turuletulekujärgselt aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 4.8).

Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi esmase avaldumise või olemasoleva hüponatreemia süvenemiseni. Täheldatud on hüponatreemiat, millega kaasnevad neuroloogilised sümptomid (iiveldus, süvenev desorientatsioon, apaatia). Ravi hüdroklorotiasiidiga tohib alustada ainult pärast eelneva hüponatreemia korrigeerimist. Juhul kui ravi ajal Riprazo HCT’ga tekib raske või äkiline hüponatreemia, tuleb ravi katkestada kuni hüponatreemia normaliseerumiseni.

Puuduvad tõendid selle kohta, et Riprazo HCT vähendaks või hoiaks ära diureetikumist põhjustatud hüponatreemia tekke. Kloriidipuudus on üldiselt kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.

Kõiki tiasiiddiureetikume saavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida elektrolüütide (eriti kaaliumi, naatriumi ja magneesiumi) tasakaalu häirete suhtes.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Riprazo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Riprazo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidide kasutamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine

lõppenud

 

Tiasiiddiureetikumid võivad kroonilise neeruhaigusega patsientidel põhjustada asoteemiat. Kui Riprazo HCT’d kasutatakse neerukahjustusegapatsientidel, on soovitatav seerumi elektrolüütide, sealhulgas kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe taseme periooodiline jälgimine. Riprazo HCT on vastunäidustatud raske neerukahjustuse või anuuriaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Annust ei ole vaja muuta kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2).

Puudub kogemus Riprazo HCT manustamisegamüügilubapatsientidele, kellele on hiljuti tehtud neerusiirdamine. Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega

olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavateontu uste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Maksakahjustus

Tiasiide tulebRavimilettevaatusega kasutada maksafunktsiooni häire või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, sest vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused võivad esile kutsuda maksakooma. Kerge kuni õõduka maksafunktsiooni häirega patsientide korral ei ole vaja algannust muuta. Riprazo HCT kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientide korral andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Puudub Riprazo HCT kasutamise kliiniline kogemus maksakahjustusega patsientidel.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeni AUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalstenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neeruarteri stenoos ja renovaskulaarne hüpertensioon

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Riprazo HCT kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse ja neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib

olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid. Riprazo HCT lõppenud

kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud iabee iga patsientidel (vt lõik 4.3).

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud sümptomaatilise hüperurikeemia korral (vt lõik 4.3). Hüdroklorotiasiidi toimel võib suureneda kusihappe sisaldus s rumis selle

aeglustunud kliirensi tõttu, mille tagajärjel võib tekkida või süveneda hü erurikeemia, samuti võib see tundlikel patsientidel vallandada podagra.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse

vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainev hetushäirete puudumisel. Riprazo HCT

on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Riprazo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seer mi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurin uid.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8).

Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Riprazo HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui

 

 

müügiluba

vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese

või kunstliku UVA kiirguse eest.

 

Äge suletud nurga glaukoom

on

 

Ravimil

 

 

Hüdroklorotiasiidi (sulfoonamiid) on seostatud idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoop a ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse l ngus või silmavalu, mis tüüpiliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Kui äge suletud nurga glaukoom jääb ravita, võib see viia püsiva nägemise kaotuseni. Esmase ravina tuleb hüdroklorotiasiidi kasutamine võimalikult kiiresti lõpetada. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vaja kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskiteguriteks võivad olla anamneesis esinev allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Üldine

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb ravi Riprazo HCT’ga lõpetada.

Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insuldi teket.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida suurema tõenäosusega allergia ja bronhiaalastmaga patsientidel.

Abiained

Riprazo HCT sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda ravimit kasutada.

Riprazo HCT sisaldab nisutärklist. Sobib tsöliaakiahaigetele. Nisuallergiaga patsiendid (erinev tsöliaakiast) ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teave Riprazo HCT koostoimete kohta

Seerumi kaaliumitaset mõjutavad ravimid: Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendavat toimet nõrgendab aliskireeni kaaliumisäästev toime. Samas tugevdavad hüdroklorotiasiidi seerumi kaaliumisisaldust vähendavat toimet teised ravimid, mis on seotud kaaliumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, adrenokortikotroopne hormoon (AKTH), amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhappe derivaadid). Vastupidiselt võib samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, heparii ) s reneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaa g e kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaa gne kasutamine on

vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ning ei

ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

 

Ravimid, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused: Regu aarset seerumi

 

lõppenud

kaaliumisisalduse jälgimist soovitatakse juhul, kui Riprazo HCT’d manustatakse koos ravimitega,

mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused (nt südameglükosiidid, antiarütmikumid).

Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidelmüügiluba(dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi i g MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA’d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid), atsetüülsalitsüülhape ja mitteselektiivsed MSPVA’d: Sarnaselt teiste

reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite a võivad MSPVA’d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. MSPVA’d võivad samuti nõrgendada hüdroklorotiasiidi diureetilist ja antihüpertensiivset toimet.

täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv.

Täiendav informatsioon aliskireeni koostoimete kohta

Seetõttu peab Riprazo HCT kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide

puhul.

 

 

on

 

 

 

 

 

Teised antihüpertens

sed ravimid: Riprazo HCT hüpertensioonivastane toime võib suureneda teiste

antihüpertensii sete ra

imite samaaegsel kasutamisel.

 

 

Ravimil

 

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m ) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida on uuritud aliskireeni kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, fenofibraat, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, digoksiin, metformiin, amlodipiin, atorvastatiin, tsimetidiin ja hüdroklorotiasiid. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole vaja muuta aliskireeni või nende samaaegselt manustatavate ravimite annust.

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed: Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P- gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka kudede võimet erinevate substraatide omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada koe/plasma kontsentratsiooni suhet. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P- glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

Tugevad P-gp inhibiitorid: Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Tervetel isikutel on

näidatud, et itrakonasooli (100 mg) toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja 5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

leiti, et aliskireeni ja ketokonasooli koosmanustamine suurendab a lõppenudiskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel m nust misel ketokonasooli, verapamiili

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid: Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg)

manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakonts tratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus k tokonasooli või

verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku

piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks

korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi ta utavad. Prekliinilistes uuringutes

või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid: Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastatiini a (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid: Prekliinilistes uuringutes

täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide

 

 

müügiluba

hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete

tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

 

on

 

Greipfruudi mahl: Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax

Ravimil

 

 

väärtuste languseni. Gre pfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetr ktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu greipfruudi mahla koos Riprazo

HCT’ga tarvitada.

Furosemiid: Kui aliskireeni manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav jälgida ravimi toimet, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Varfariin: Aliskireeni toimet varfariini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Koostoimed toiduga: Suure rasvasisaldusega toit on oluliselt vähendanud aliskireeni imendumist.

Täiendav informatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta

Samaaegsel manustamisel võib järgmistel ravimitel olla koostoimeid tiasiiddiureetikumidega:

Liitium: Tiasiidide toimel väheneb liitiumi renaalne kliirens, seetõttu võib hüdroklorotiasiidi manustamisel suureneda liitiumimürgistuse oht. Liitiumi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, soovitatakse samaaegse manustamise ajal hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Ravimid, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke: Hüpokaleemia tekkeriski tõttu peab hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult kasutama koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke, eriti Ia ja III klassi antiarütmikumid ja mõned antipsühhootikumid.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ravimid: Selliste ravimite, nagu antidepressandid, psühhoosivastased ravimid, epilepsiavastased ravimid jms toimel võib tugevneda diureetikumide hüponatreemiline toime. Ettevaatlik peab olema nende ravimite pikaajalisel manustamisel.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin): Hüdroklorotiasiid võib vähendada pressoorsete

amiinide, näiteks noradrenaliini toimet. Selle toime kliiniline tähtsus on teadmata ning ei ole piisav, et välistada nende kasutamist.

D-vitamiin ja kaltsiumisoolad: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidilõppenudmanustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi ka tsiumisisalduse suurenemist. Tiasiidi-tüüpi diureetikumide samaaegne kasutamine võib patsientide , kellel on soodumus hüperkaltseemia tekkeks (nt hüperparatüreoidism,müügilubapahaloomuline k svaja või D-vitamiiniga ravitavad

Digoksiin või teised digitaalise glükosiidid: Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või

hüpomagneseemia võivad kõrvaltoimena soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

haigused), viia hüperkaltseemia tekkeni, suurendades kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestes.

Diabeedivastased ravimid (nt insuliin ja suukaudsed d abeediravimid): Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeediravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4). Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest h droklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beeta-blokaatorid ja diasoksiid: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beeta-blokaatoritega võib suure eda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib suure eda diasoksiini hüperglükeemiline toime.

Ravimil

 

Podagra raviks kasutatavad preparaadid:on

Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla

vajalik, sest hüdroklorot as d võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulf npürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustam ne võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised r vimid ja teised seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid: Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen) toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Vastupidi on oodata, et prokineetilised ained nagu tsisapriid võivad vähendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust.

Amantadiin: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Ioonvahetusvaigud: Kolestüramiin või kolestipool vähendavad tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumist. See võib viia tiasiiddiureetikumide subterapeutilise toimeni. Selle koostoime võimaluse aitab miinimumini viia hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamisaegade muutmine nii, et hüdroklorotiasiidi manustatakse vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

Tsütotoksilised ravimid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset toimet.

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada lihasrelaksantide, näiteks kuraare derivaatide toimet.

Alkohol,barbituraadid ja narkootilised ained: Tiasiiddiureetikumide manustamisel koos ainetega, millel on samuti vererõhku langetav toime (nt sümpaatilise kesknärvisüsteemi aktiivsuse vähendamine või otsene vasodilatatsioon), võib ortostaatiline hüpotensioon süveneda.

Metüüldopa: Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegsel kasutamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud hemolüütilise aneemia teket.

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk, eriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

lõppenud

 

Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravim id on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga, kui neid kasutatakse raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidimüügilubafarmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib

selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduseaegsete tursete, raseduseaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna esineb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ilma kasuliku mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatelonaistel kasutada kõrge verereõhu raviks välja arvatud erandjuhtumitel, kui muud ravi ei saa kasutada.

Selle kombinatsioonigaRavimilei o e spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei tohiks Riprazo

HCT’d kasutada raseduse es mesel trimestril või rasedust planeerivatel naistel ning see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). Enne planeeritavat rasedust tuleb üle minna sobi ale alternatiivsele ravile. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Riprazo HCT kasutamine lõpetada niipea kui õimalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Aliskireen eritus lakteerivate rottide piima.

Hüdroklorotiasiid eritub vähesel määral inimese rinnapiima. Suures annuses põhjustavad tiasiiddiureetikumid intensiivset diureesi, mis võib vähendada rinnapiima porduktsiooni.

Riprazo HCT kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Riprazo HCT’d kasutatakse imetamise ajal, tuleks annused hoida nii madalad kui võimalik.

Seedetrakti häired
Sage:

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. On ebatõenäoline, et Riprazo HCT avaldab toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et antihüpertensiivse ravi ajal võib mõnikord esineda pearinglust või uimasust.

4.8 Kõrvaltoimed

Aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon

Riprazo HCT ohutust on hinnatud üheksas kliinilises uuringus, kus osales üle 3900 patsiendi, kellest enam kui 700 said ravi 6 kuu ja 190 ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud seotud soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Annuste kuni 300 mg/25 mg kasutamisel oli Riprazo HCT kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga.

koostisosade (aliskireen ja hüdroklorotiasiid) varem teatatud ja vastavate koostisosade peatükkides loetletud kõrvaltoimed võivad esineda ka Riprazo HCT puhul.

Kõrvaltoimed on üldjuhul olnud kerged ja mööduvad ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem Riprazo HCT puhul märgatud kõrvaltoime on kõhulahtisus.lõppenudRiprazo HCT

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgmis lt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõhulahtisus: Kõhulahtisus on aliskireeni annusega seot d kõrvaltoime. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli Riprazo HCT’ga ravitud patsientidel kõhulahtisuse esinemissagedus 1,3% võrreldes aliskireeniga 1,4% või 1,9% hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel.

Seerumi kaaliumisisaldus: Suures platseebokontrollitud kliinilises uuringus paljudel patsientidel peaaegu tasakaalustusid aliskireeni (150 g või 300 mg) ja hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg)

Kõhulahtisusmüügiluba

toime. Riskigrupi patsientidel tuleb regulaarselt sobivate intervallide järel määrata seerumi kaaliumisisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

vastupidised toimed seerumi kaaliumisisaldusele.on Teistel patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine

LisainformatsioonRavimilüksikkomponentide kohta

Teised eelnevalt ku bagi komponendi puhul kirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka Riprazo HCT kasutamisel, segi kui neid ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Aliskireen

Ravi puhul aliskireeniga annuses kuni 300 mg oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus

Aliskireeni teadaolevad kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis, kasutades sama klassifikatsiooni nagu fikseeritud kombinatsiooni puhul eelnevalt kirjeldatud.

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage:

Peapööritus

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon

 

Seedetrakti häired

 

 

Sage:

Kõhulahtisus

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv:

Ülitundlikkusreaktsioonid

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

Angioödeem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt:

Perifeerne ödeem

 

Uuringud

 

 

Sage:

Hüperkaleemia

 

Harv:

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

Harv:

Kreatiniini sisalduse suurenemine veres

 

 

lõppenud

Ravi ajal aliskireeniga on esinenud angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioonemüügilubar vi j l aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

Turuletulekujärgselt on samuti teatatud angioödeemi j ht dest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravionja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised

ülitundlikkusreaktsioonile/angi ödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve,

ülitundlikkusreakts oon st.

sügelus, nõgestõbiRavimilvõi näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4). Turustamisjärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeerse ödeemi juhtudest, kreatiniini sisalduse suurenemisest veres ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi on palju aastaid laialdaselt välja kirjutatud, sageli suuremates annustes kui need,mida sisaldab Riprazo HCT. Järgnevad kõrvaltoimed on kirjeldatud patsientidel, keda on ravitud ainult tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga:

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Harv:

Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga

Väga harv:

Agranulotsütoos, luuüdi depressioon, hemolüütiline aneemia,

 

leukopeenia

 

Teadmata:

Aplastiline aneemia

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Väga harv:

Ülitundlikkus

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage:

Hüpokaleemia

 

Sage:

Hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia

 

 

 

lõppenud

Harv:

Hüperkaltseemia, hüperglükeemia, diabeetilise metaboolse seisundi

 

halvenemine

 

Väga harv:

Hüpokloreemiline alkaloos

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

Harv:

Depressioon, unehäired

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Harv:

Pearinglus, peavalu, paresteesia

 

Silma kahjustused

 

 

 

Harv:

Nägemishäired

 

 

 

müügiluba

 

Teadmata:

Äge suletud nurga glaukoom

 

Südame häired

 

 

 

Harv:

Südame rütmihäired

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage:

Ortostaatiline hüpotensioon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Väga harv:

Respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse)

Seedetrakti häired

 

 

 

Sage:

Söögiisu vähenemine, kerge iiveldus ja oksendamine

Harv:

Ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, kõhulahtisus

 

on

 

 

Väga harv:

Pa kreatiit

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Ravimil

 

 

 

Harv:

Intrahepaatiline kolestaas, ikterus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sage:

Urtikaaria ja teised lööbevormid

 

Harv:

Valgustundlikkusreaktsioon

 

Väga h r :

Naha erütematoosluupuse taolised reaktsioonid, naha

 

erütematoosluupuse reaktiveerumine, nekrotiseeriv vaskuliit ja

 

toksiline epidermaalnekrolüüs

 

Teadmata:

Multiformne erüteem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Teadmata:

Lihasspasm

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Teadmata:

Neerufunktsiooni häire, äge neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Sage:

Impotentsus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Teadmata:

Asteenia, püreksia

 

Uuringud

 

 

 

Väga sage:

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus

Harv:

Glükosuuria

 

4.9 Üleannustamine

Riprazo HCT üleannustamise ravi kohta andmed puuduvad. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

lõppenud

 

 

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitori (aliskireen) kombinatsioonid diureetikumidega

(hüdroklorotiasiid), ATC-kood: C09XA52

 

 

müügiluba

 

Riprazo HCT sisaldab kahe antihüpertensiivse ravimi kombin tsiooni, et langetada vererõhku arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Aliskireen kuulub otsese toimega reniini inhibiitorite ja hüdroklorotiasiid tiasiiddiureetikumide klassi. Teineteist täiendava toimemehhanismiga ravimite kombineerimine tagab aditiivse antihüpertensiivse to me, angetades vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Aliskireen

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

Ensüümi reniini inhibeerides pärsibonaliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni konversiooni angiotensiin I-ks ning vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivadRavimilained (angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast ähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Pl sma reniini aktiivsusele avaldatavate toimete kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli diastoolse vererõhu maksimaalse ja minimaalse languse keskmine suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus (12 kuud) ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest.

Läbi on viidud kombinatsioonravi uuringud, kus aliskireen lisati diureetikumile hüdroklorotiasiidile, kaltsiumikanali blokaatorile amlodipiinile ja beeta-blokaatorile atenoloolile. Need kombinatsioonid olid efektiivsed ja hästi talutavad.

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30%

≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii

süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakeselõppenudfunktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga võrreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoolse mahu põhjal.

aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese an use järgse hüpotensiooni esinemist ega toimet pulsisagedusele. Paari nädala jooksul ärast ravi lõpetamist taastusid järk-järgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkuse haig aravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissaged sed olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsiendil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus

(kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 l/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta.

 

 

müügiluba

Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja

oli kardiovaskulaarsete ja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

 

on

 

Selles uuringus võrreldi al sk reen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas

angiotensiini konverteer va ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring

Ravimil

 

 

katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed uuringutulemused iitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusinterv ll: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses torukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Kliinilistes uuringutes on Riprazo HCT’d üks kord päevas saanud üle 3900 hüpertensiooniga patsiendi.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Riprazo HCT üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalne toime saabub üldjuhul 4 nädala jooksul. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi. Pärast aliskireenravi (aliskireen koos hüdroklorotiasiidiga või ilma) lõpetamist taastusid vererõhu algväärtused järk-järgult (3...4 nädala jooksul) ilma tagasilöögiefektita.

Riprazo HCT’d uuriti platseebokontrollitud uuringus, kus osales 2762 hüpertensiivset patsienti

platseeboga võrreldes (7,5/6,9 mmHg). Nende kombineeritud annuste puhul oli vererõhu langus

diastoolse vererõhuga ≥ 95 mmHg ja < 110 mmHg (keskmine vererõhu algväärtus 153,6/99,2 mmHg). Selles uuringus viis Riprazo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300lõppenudmg/25 mg (süstoolse/ iastoolse) vererõhu annusest sõltuva languseni vastavalt 17,6/11,9 mmHg kuni 21,2/14,3 mmHg võrra

oluliselt suurem kui aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi vastavate annuste eraldi ma ustamisel. Aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon neutraliseeris hüdroklorotiasiidi poolt põhjustatud plasma reniini aktiivsuse reaktiivse suurenemise.

Manustatuna märkimisväärselt kõrgenenud vererõhuga hüpertensiivsetele patsientidele (süstoolne vererõhk ≥ 160 mmHg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg), o i Riprazo HCT monoteraapiast tiitrimata manustatud annuste 150 mg/12,5müügilubamg kuni 300 mg/25 mg süstoolset/diastoolset vererõhku langetav toime oluliselt suurem (< 140/90 mmHg) kui vastavate monoteraapiate puhul. Nendel patsientidel viis Riprazo HCT annustes 150 mg/12,5 mg k ni 300 mg/25 mg süstoolse/diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni 20,6/12,4 mmHg k ni 24,8/14,5 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui vastavate monoteraapiate puhul. Kombinatsioonravi ohutus oli sarnane vastavate monoteraapiatega hoolimata hüpertensiooni raskusest või täiendava kardiovaskulaarse riski olemasolust või puudumisest. Kombinatsioonravi puhul esines hüpotensiooni ja sellega seotud kõrvaltoimeid aeg-ajalt, nende esinemissagedus ei olnud suurenenud eakatel patsientidel.

Uuringus 880 randomiseeritudonpatsie diga, kes ei olnud aliskireeniga annuses 300 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskiree i/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 15,8/11,0 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui aliskireeni 300 mg monoteraapiaRavimilpuhul. Uuringus 722 randomiseeritud patsiendiga, kes ei olnud hüdroklorotiasiidiga annuses 25 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskireeni/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg komb natsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 16,78/10,7 mmHg võrra, mis oli olul selt suurem kui hüdroklorotiasiidi 25 mg monoteraapia puhul.

Ühes teises kliinilises uuringus hinnati Riprazo HCT efektiivsust ja ohutust ka 489 ülekaalulisel hüpertensiivsel patsiendil, kes ei saavutanud piisavat ravivastust 25 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel (süstoolse/diastoolse vererõhu algväärtus 149,4/96,8 mmHg). Selles raskesti ravitavas populatsioonis viis Riprazo HCT (süstoolse/diastoolse) vererõhu languseni 15,8/11,9 mmHg võrra; vastavad väärtused olid 15,4/11,3 mmHg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi, 13,6/10,3 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi ja 8,6/7,9 mmHg hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul. Ohutus oli sarnane hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga.

Uuringus, kus osales 183 raske hüpertensiooniga (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥ 105 ja < 120 mmHg) randomiseeritud patsienti, oli aliskireenravi koos vabalt valitud 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamisega vererõhu langetamisel ohutu ja efektiivne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aliskireen

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2..3%. Suure rasvasisaldusega toit vähendab Cmax ja AUC väärtusi vastavalt 85% ja 70% võrra. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

lõppenud

 

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen erit b peamiselt muutumatul kujul väljaheitega (suukaudse radioaktiivse annuse eritumine = 91%). Ligika du 1,4% suukaudsest koguannusest metaboliseerub. Selle metabolismi eest vastutav nsüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suurenes veidi enam kui proportsionaa se t annusega. Pärast ühekordse annuse manustamist vahemikus 75...600 mg viib annuse kahekordistamine AUC ja Cmax väärtuste suurenemiseni vastavalt umbes 2,3 ja 2,6 korda. Mehhanisme, mille tõttu ekspositsioon ei suurene proportsionaalselt annusega, ei ole kindlaks tehtud. Võimalik mehhanism on transportsüsteemide küllastumine imendumiskohas või hepatobiliaarsel er t misteel.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Suukaudse annuse manustamise järgselt on h droklorotiasiidi imendumine kiire (Tmax umbes 2 tundi). Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne

annusega.

müügiluba

 

Jaotumine

Toidu mõju hüdroklorotiasiidi imendumisele on minimaalse kliinilise tähtsusega kui üldse. Pärast

suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Ravimil

on

Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on ligikaudu kolm korda suurem kui plasmas.

Metabolism ja eliminatsioon

Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiidi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 6...15 tundi terminaalses eliminatsioonifaasis. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ning üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Pärast Riprazo HCT tablettide suukaudset manustamist on keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg 1 tunni jooksul aliskireeni ja 2,5 tundi hüdroklorotiasiidi puhul.

Riprazo HCT imendumise kiirus ja ulatus on ekvivalentsed aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi biosaadavusega nende manustamisel monoteraapiana. Toidu mõju oli sarnane Riprazo HCT ja üksikkomponentide manustamisel.

Patsientide erirühmad

Riprazo HCT on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel hoolimata soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Kerge kuni keskmise raskusega maksahaigus ei mõjuta oluliselt aliskireeni farmakokineetikat. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja Riprazo HCT algannust muuta. Puuduvad andmed Riprazo HCT’ga ravitud raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Riprazo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustuse esinemisel suurenevad hüdroklorotiasiidi keskmised maksimaalse

 

lõppenud

plasmakontsentratsiooni ja AUC väärtused ning väheneb ravimi uriiniga eritumise kiirus. Kerge kuni

mõõduka neerukahjustuse korral on märgatud hüdroklorotiasiidi AUC 3-kordset s

renemist. Raske

neerukahjustusega patsientidel on märgatud AUC 8-kordset suurenemist. Riprazo HCT on

vastunäidustatud anuuria või raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/mi

/1,73 m2) ja

Riprazo HCT samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teost mise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõ k 4.4).

Eakatel patsientidel ei ole vaja Riprazo HCT al annust muuta. Piiratud andmed näitavad, et

hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel

isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Puuduvad lastelt saadud farmakoki eetilised andmed.

 

müügiluba

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

 

on

Aliskireeni farmakoloog l se ohutuse uuringutes ei ilmnenud ebasoodsaid toimeid

Ravimil

 

kesknärvisüsteem le, respiratoorsele või kardiovaskulaarsele funktsioonile. Kroonilise toksilisuse

loomkatsetest saadud andmed olid kooskõlas teadaoleva paikse ärritava toimega või aliskireeni oodatavate f rm koloogiliste toimetega. Aliskireeni kartsinogeenset potentsiaali ei leitud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil ei olnud mutageenset, embrüofetaal-toksilist ega teratogeenset toimet. Puudus mõju fertiilsusele, pre- ja postnataalsele arengule rottidel.

Prekliinilised hindamised, et toetada hüdroklorotiasiidi manustamist inimestele, hõlmasid in vitro genotoksilisuse uuringuid ning reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid närilistel. Hüdroklorotiasiidi kohta on saadud ulatuslikke andmeid, mida kajastatakse vastavates lõikudes.

2 ja 13 nädalat kestnud toksilisuse uuringutes täheldatud leiud ühtisid eelnevalt aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul täheldatuga. Puudusid uued või ettenägemata leiud, mis omaksid tähtsust inimeste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus rottidel täheldati neerupealiste glomerulaartsooni rakkude suurenenud vakuolisatsiooni. Seda leidu täheldati hüdroklorotiasiidiga ravitud loomadel, kuid mitte ainult aliskireeni või platseebot saanud loomadel. Puuduvad andmed selle kohta, et see leid oleks olnud enam väljendunud aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel, kuna see avaldus kõikidel loomadel vaid minimaalse raskusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Laktoosmonohüdraat

Nisutärklis

Povidoon

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Talk

Hoida temper tuuril kuni 30 C.

Tableti kate:

 

müügiluba

lõppenud

Talk

 

 

 

 

 

 

 

Hüpromelloos

 

 

Makrogool

 

 

Titaandioksiid (E171)

 

 

Punane raudoksiid (E172)

 

 

Kollane raudoksiid (E172)

 

 

6.2

Sobimatus

 

 

Ei ole kohaldatav.

on

 

 

 

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

 

24 kuud

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Säilitamise er t ngimused

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blistrid:

Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50 või 56 tabletiga. Multipakendid 90, 98 või 280 tabletiga.

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)-Alu blistrid: Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletiga. Üksikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 56 x 1 tabletiga. Multipakendid 280 tabletiga.

Multipakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 98 x 1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Ühendkuningriik

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

lõppenud

 

EU/1/11/680/021-040

 

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

13.04.2011

 

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

müügiluba

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

 

 

Ravimil

on

 

 

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Riprazo HCT 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (hemifumaraadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
Abiained: Iga tablett sisaldab 25 mg laktoosmonohüdraati ja 24,5 mg nisutärklist. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

 

lõppenud

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

Violetne valge, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille üh le poolele on pressitud „CVI” ja teisele „NVR”.

Riprazo HCT on näidustatud patsientidele, kellel aliskireen või hüdroklorotiasiid üksinda kasutatuna ei taga piisavat vererõhu langust.

Riprazo HCT soov tatav annus on üks tablett ööpäevas. Riprazo HCT’d võetakse koos kerge einega üks kord päevas, eel statult iga päev samal kellaajal. Riprazo HCT’d ei tohi võtta koos greipfruudi mahlaga.

Riprazo HCT on näidustatud asendusravina patsientidele, kellel samaaegselt manustatud aliskireen ja

hüdroklorotiasiid tagavad piisava vererõhu languse samades nagu kombinatsioonpreparaadis

sisalduvates annustes.

 

müügiluba

 

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravimil

on

 

 

 

Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalset toimet täheldatakse üldjuhul 4 nädala jooksul.

Annustamine patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat kontrolli aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut võib olla soovitatav mõlema komponendi annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Riprazo HCT 300 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 300 mg aliskireeni või 12,5 mg hüdroklorotiasiidiga või Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg-ga.

Kui vererõhk ei ole langenud pärast 2...4 nädalat kestnud ravi, võib annust suurendada kuni Riprazo HCT maksimaalse annuseni 300 mg/25 mg ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt ning kohandada seda vastavalt patsiendi kliinilisele ravivastusele.

Annustamine asendusravina

Et ravimi manustamine oleks mugav, võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena saavad patsiendid üle viia Riprazo HCT fikseeritud kombinatsioontabletile, mis sisaldab neid ravimeid samades annustes.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud anuuriaga patsientidel ja raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Riprazo HCT samaaegne kasutamine koos angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB) või angiotensiini

konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel

(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

lõppenud

 

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2). Riprazo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsientidest ei täheldatud

Aliskireenravi ajal esineonud a gioödeem.müügiluba

Pärilik või idiopaatiline a gi ödeem.

RaseduseRavimilteine ja ko mas trimester (vt lõik 4.6).

Anuuria.

Raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Refraktaarne hüpokaleemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

Raske m ks kahjustus.

Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga ja itrakonasooliga, mis on mõlemad väga tugevad P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorid ning teiste tugevate P-gp inhibiitoritega (nt kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud

diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).efektiivsusesulfoonamiidipärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu langust.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoobi, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas akuutne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Südamepuudulikkus

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) klass III-IV). Väheste kliiniliste efektiivsus- ja ohutusandmete tõttu tuleb Riprazo HCT’d kasutada ettevaatusega südamepuudulikkusega patsientidel.

Angioödeem

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome (näo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatori ) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

Angioödeemi tekkimisel tuleb Riprazo HCT kasutamine kohe lõpetlõppenudda ning alustada sobivat ravi ja

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioöd emi tekkest aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskireeni määramisel patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), aga eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

müügiluba

on

 

jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Keele, glotise või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõ sid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu a patsiendid

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu a, näiteks suurtes annustes diureetikume saavatel

patsientidel võib pärast Riprazo HCT-ravi alustamist tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Riprazo

HCT’d tohib kasutada alles pärast olemasoleva naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu korrigeerimist.

Ravi Riprazo HCT’ga tohib alustada ainult pärast hüpokaleemia ja samaaegse hüpomagneseemia korrigeerimist.RavimilTiasiidd ureet kumid võivad viia hüpokaleemia esmase avaldumise või olemasoleva hüpokaleemia süvenem seni. Tiasiiddiureetikume tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevate haigusse sund tega kaasneb suurenenud kaaliumikadu, näitaks soolakaotusega seotud nefropaatiad ja prerenaalne (kardiogeenne) neerufunktsiooni kahjustus. Kui hüpokaleemia tekib ravi ajal hüdrokloroti siidiga, tuleb Riprazo HCT kasutamine katkestada kuni kaaliumitaseme stabiliseerumiseni. Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi aliskireeniga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemia teket. Hüpokaleemia risk on suurem patsientidel, kellel esineb maksatsirroos, kiire diurees, kes ei saa suu kaudu piisavalt elektrolüüte ja kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vastupidiselt on turuletulekujärgselt aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 4.8).

Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi esmase avaldumise või olemasoleva hüponatreemia süvenemiseni. Täheldatud on hüponatreemiat, millega kaasnevad

neuroloogilised sümptomid (iiveldus, süvenev desorientatsioon, apaatia). Ravi hüdroklorotiasiidiga tohib alustada ainult pärast eelneva hüponatreemia korrigeerimist. Juhul kui ravi ajal Riprazo HCT’ga tekib raske või äkiline hüponatreemia, tuleb ravi katkestada kuni hüponatreemia normaliseerumiseni.

Puuduvad tõendid selle kohta, et Riprazo HCT vähendaks või hoiaks ära diureetikumist põhjustatud hüponatreemia tekke. Kloriidipuudus on üldiselt kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.

Kõiki tiasiiddiureetikume saavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida elektrolüütide (eriti kaaliumi, naatriumi ja magneesiumi) tasakaalu häirete suhtes.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Riprazo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Riprazo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasii i e kasutamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine

Tiasiiddiureetikumid võivad kroonilise neeruhaigusega patsientidel põhjustada asot emiat. Kui Riprazo HCT’d kasutatakse neerukahjustusegapatsientidel, on soovitatav seerumi elektrolüütide,

sealhulgas kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe taseme periooodiline jälgimine. Riprazo HCT on

vastunäidustatud raske neerukahjustuse või anuuriaga patsientidel (vt ik 4.3).

 

 

lõppenud

Annust ei ole vaja muuta kerge kuni mõõduka neerukahjustusega p tsientidel (GFR

≥ 30 ml/min/1,73 m2).

müügiluba

 

 

Puudub kogemus Riprazo HCT manustamisega pats ent dele, kellele on hiljuti tehtud neerusiirdamine.

Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega

olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest

oksendamisest jms), südamehaigus, aksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni kasutamine

kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel

 

 

on

(GFR < 60 ml/min/1,73 m ). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi

patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste

Ravimil

 

neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Maksakahjustus

 

 

Tiasiide tuleb ette

aatusega kasutada maksafunktsiooni häire või progresseeruva maksahaigusega

patsientidel, sest

edeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused võivad esile kutsuda

maksakooma. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientide korral ei ole vaja algannust muuta. iprazo HCT kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientide korral andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Puudub Riprazo HCT kasutamise kliiniline kogemus maksakahjustusega patsientidel.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeni AUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalstenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neeruarteri stenoos ja renovaskulaarne hüpertensioon

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Riprazo HCT kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse ja neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada

kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib lõppenud

olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid. Riprazo HCT kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustat d iabee iga patsientidel (vt lõik 4.3).

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud süm tomaatilise hüperurikeemia korral (vt lõik 4.3). Hüdroklorotiasiidi toimel võib suureneda kusihap e sisaldus seerumis selle aeglustunud kliirensi tõttu, mille tagajärjel võib tekkida või süveneda hü erurikeemia, samuti võib see tundlikel patsientidel vallandada podagra.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumistmüügilubauriiniga ning võiv d põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse

vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Riprazo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Riprazo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud h perparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamiselonon kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Riprazo HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui

vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese

või kunstlikuRavimilUVA kiirguse eest. Äge suletud nurga glaukoom

Hüdroklorotiasiidi (sulfoonamiid) on seostatud idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse l ngus või silmavalu, mis tüüpiliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Kui äge suletud nurga glaukoom jääb ravita, võib see viia püsiva nägemise kaotuseni. Esmase ravina tuleb hüdroklorotiasiidi kasutamine võimalikult kiiresti lõpetada. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vaja kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskiteguriteks võivad olla anamneesis esinev allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Üldine

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb ravi Riprazo HCT’ga lõpetada.

Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insuldi teket.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida suurema tõenäosusega allergia ja bronhiaalastmaga patsientidel.

Abiained

Riprazo HCT sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda ravimit kasutada.

Riprazo HCT sisaldab nisutärklist. Sobib tsöliaakiahaigetele. Nisuallergiaga patsiendid (erinev tsöliaakiast) ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teave Riprazo HCT koostoimete kohta

Seerumi kaaliumitaset mõjutavad ravimid: Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendavat toimet nõrgendab aliskireeni kaaliumisäästev toime. Samas tugevdavad hüdroklorotiasiidi seerumi

kaaliumisisaldust vähendavat toimet teised ravimid, mis on seotud kaaliumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, adrenokortikotroopne hormoon (AKTH), amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhappe derivaadid). Vastupidiselt võib samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, h parii ) suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaa gne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ning ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused: Regulaarsetlõppenudseerumi

müügiluba Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib

kaaliumisisalduse jälgimist soovitatakse juhul, kui Riprazo HCT’d manustatakse koos ravimitega, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused (nt südameglükosiidid, antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA’d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid), atsetüülsalitsüülhape ja mitteselektiivsed MSPVA’d: Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVA’d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. MSPVA’d võivad samuti nõrgendada hüdroklorotiasiidi diureetilist ja antihüpertensiivset toimet.

aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi ning MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni

täiendava halvenemisen , sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv.

Ravimil

on

Seetõttu peab Riprazo HCT kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Teised antihüpertensii sed ravimid: Riprazo HCT hüpertensioonivastane toime võib suureneda teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegsel kasutamisel.

Täiendav informatsioon aliskireeni koostoimete kohta

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida on uuritud aliskireeni kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, fenofibraat, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, digoksiin, metformiin, amlodipiin, atorvastatiin, tsimetidiin ja hüdroklorotiasiid. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole vaja muuta aliskireeni või nende samaaegselt manustatavate ravimite annust.

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed: Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P- gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka kudede võimet erinevate substraatide omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada koe/plasma kontsentratsiooni suhet. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P- glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

Tugevad P-gp inhibiitorid: Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Tervetel isikutel on

näidatud, et itrakonasooli (100 mg) toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja 5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

leiti, et aliskireeni ja ketokonasooli koosmanustamine suurendab a lõppenudiskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel m nust misel ketokonasooli, verapamiili

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid: Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg)

manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakonts tratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus k tokonasooli või

verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku

piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks

korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi ta utavad. Prekliinilistes uuringutes

või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid: Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastatiini a (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid: Prekliinilistes uuringutes

täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide

 

 

müügiluba

hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete

tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

 

on

 

Greipfruudi mahl: Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax

Ravimil

 

 

väärtuste languseni. Gre pfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetr ktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu greipfruudi mahla koos Riprazo

HCT’ga tarvitada.

Furosemiid: Kui aliskireeni manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav jälgida ravimi toimet, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Varfariin: Aliskireeni toimet varfariini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Koostoimed toiduga: Suure rasvasisaldusega toit on oluliselt vähendanud aliskireeni imendumist.

Täiendav informatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta

Samaaegsel manustamisel võib järgmistel ravimitel olla koostoimeid tiasiiddiureetikumidega:

Liitium: Tiasiidide toimel väheneb liitiumi renaalne kliirens, seetõttu võib hüdroklorotiasiidi manustamisel suureneda liitiumimürgistuse oht. Liitiumi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, soovitatakse samaaegse manustamise ajal hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Ravimid, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke: Hüpokaleemia tekkeriski tõttu peab hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult kasutama koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke, eriti Ia ja III klassi antiarütmikumid ja mõned antipsühhootikumid.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ravimid: Selliste ravimite, nagu antidepressandid, psühhoosivastased ravimid, epilepsiavastased ravimid jms toimel võib tugevneda diureetikumide hüponatreemiline toime. Ettevaatlik peab olema nende ravimite pikaajalisel manustamisel.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin): Hüdroklorotiasiid võib vähendada pressoorsete

amiinide, näiteks noradrenaliini toimet. Selle toime kliiniline tähtsus on teadmata ning ei ole piisav, et välistada nende kasutamist.

D-vitamiin ja kaltsiumisoolad: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidilõppenudmanustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi ka tsiumisisalduse suurenemist. Tiasiidi-tüüpi diureetikumide samaaegne kasutamine võib patsientide , kellel on soodumus hüperkaltseemia tekkeks (nt hüperparatüreoidism,müügilubapahaloomuline k svaja või D-vitamiiniga ravitavad

Digoksiin või teised digitaalise glükosiidid: Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või

hüpomagneseemia võivad kõrvaltoimena soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

haigused), viia hüperkaltseemia tekkeni, suurendades kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestes.

Diabeedivastased ravimid (nt insuliin ja suukaudsed d abeediravimid): Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeediravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4). Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest h droklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beeta-blokaatorid ja diasoksiid: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beeta-blokaatoritega võib suure eda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib suure eda diasoksiini hüperglükeemiline toime.

Ravimil

 

Podagra raviks kasutatavad preparaadid:on

Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla

vajalik, sest hüdroklorot as d võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulf npürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustam ne võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised r vimid ja teised seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid: Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen) toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Vastupidi on oodata, et prokineetilised ained nagu tsisapriid võivad vähendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust.

Amantadiin: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Ioonvahetusvaigud: Kolestüramiin või kolestipool vähendavad tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumist. See võib viia tiasiiddiureetikumide subterapeutilise toimeni. Selle koostoime võimaluse aitab miinimumini viia hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamisaegade muutmine nii, et hüdroklorotiasiidi manustatakse vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

Tsütotoksilised ravimid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset toimet.

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada lihasrelaksantide, näiteks kuraare derivaatide toimet.

Alkohol,barbituraadid ja narkootilised ained: Tiasiiddiureetikumide manustamisel koos ainetega, millel on samuti vererõhku langetav toime (nt sümpaatilise kesknärvisüsteemi aktiivsuse vähendamine või otsene vasodilatatsioon), võib ortostaatiline hüpotensioon süveneda.

Metüüldopa: Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegsel kasutamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud hemolüütilise aneemia teket.

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk, eriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

lõppenud

 

Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravim id on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga, kui neid kasutatakse raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidimüügilubafarmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib

selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduseaegsete tursete, raseduseaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna esineb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ilma kasuliku mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatelonaistel kasutada kõrge verereõhu raviks välja arvatud erandjuhtumitel, kui muud ravi ei saa kasutada.

Selle kombinatsioonigaRavimilei o e spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei tohiks Riprazo

HCT’d kasutada raseduse es mesel trimestril või rasedust planeerivatel naistel ning see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). Enne planeeritavat rasedust tuleb üle minna sobi ale alternatiivsele ravile. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Riprazo HCT kasutamine lõpetada niipea kui õimalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Aliskireen eritus lakteerivate rottide piima.

Hüdroklorotiasiid eritub vähesel määral inimese rinnapiima. Suures annuses põhjustavad tiasiiddiureetikumid intensiivset diureesi, mis võib vähendada rinnapiima porduktsiooni.

Riprazo HCT kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Riprazo HCT’d kasutatakse imetamise ajal, tuleks annused hoida nii madalad kui võimalik.

Seedetrakti häired
Sage:

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. On ebatõenäoline, et Riprazo HCT avaldab toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et antihüpertensiivse ravi ajal võib mõnikord esineda pearinglust või uimasust.

4.8 Kõrvaltoimed

Aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon

Riprazo HCT ohutust on hinnatud üheksas kliinilises uuringus, kus osales üle 3900 patsiendi, kellest enam kui 700 said ravi 6 kuu ja 190 ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud seotud soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Annuste kuni 300 mg/25 mg kasutamisel oli Riprazo HCT kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga.

koostisosade (aliskireen ja hüdroklorotiasiid) varem teatatud ja vastavate koostisosade peatükkides loetletud kõrvaltoimed võivad esineda ka Riprazo HCT puhul.

Kõrvaltoimed on üldjuhul olnud kerged ja mööduvad ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem Riprazo HCT puhul märgatud kõrvaltoime on kõhulahtisus.lõppenudRiprazo HCT

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgmis lt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõhulahtisus: Kõhulahtisus on aliskireeni annusega seot d kõrvaltoime. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli Riprazo HCT’ga ravitud patsientidel kõhulahtisuse esinemissagedus 1,3% võrreldes aliskireeniga 1,4% või 1,9% hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel.

Seerumi kaaliumisisaldus: Suures platseebokontrollitud kliinilises uuringus paljudel patsientidel peaaegu tasakaalustusid aliskireeni (150 g või 300 mg) ja hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg)

Kõhulahtisusmüügiluba

toime. Riskigrupi patsientidel tuleb regulaarselt sobivate intervallide järel määrata seerumi kaaliumisisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

vastupidised toimed seerumi kaaliumisisaldusele.on Teistel patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine

LisainformatsioonRavimilüksikkomponentide kohta

Teised eelnevalt ku bagi komponendi puhul kirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka Riprazo HCT kasutamisel, segi kui neid ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Aliskireen

Ravi puhul aliskireeniga annuses kuni 300 mg oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus

Aliskireeni teadaolevad kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis, kasutades sama klassifikatsiooni nagu fikseeritud kombinatsiooni puhul eelnevalt kirjeldatud.

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage:

Peapööritus

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon

 

Seedetrakti häired

 

 

Sage:

Kõhulahtisus

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv:

Ülitundlikkusreaktsioonid

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

Angioödeem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt:

Perifeerne ödeem

 

Uuringud

 

 

Sage:

Hüperkaleemia

 

Harv:

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

Harv:

Kreatiniini sisalduse suurenemine veres

 

 

lõppenud

Ravi ajal aliskireeniga on esinenud angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioonemüügilubar vi j l aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

Turuletulekujärgselt on samuti teatatud angioödeemi j ht dest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravionja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised

ülitundlikkusreaktsioonile/angi ödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve,

ülitundlikkusreakts oon st.

sügelus, nõgestõbiRavimilvõi näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4). Turustamisjärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeerse ödeemi juhtudest, kreatiniini sisalduse suurenemisest veres ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi on palju aastaid laialdaselt välja kirjutatud, sageli suuremates annustes kui need,mida sisaldab Riprazo HCT. Järgnevad kõrvaltoimed on kirjeldatud patsientidel, keda on ravitud ainult tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga:

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Harv:

Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga

Väga harv:

Agranulotsütoos, luuüdi depressioon, hemolüütiline aneemia,

 

leukopeenia

 

Teadmata:

Aplastiline aneemia

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Väga harv:

Ülitundlikkus

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage:

Hüpokaleemia

 

Sage:

Hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia

 

 

 

lõppenud

Harv:

Hüperkaltseemia, hüperglükeemia, diabeetilise metaboolse seisundi

 

halvenemine

 

Väga harv:

Hüpokloreemiline alkaloos

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

Harv:

Depressioon, unehäired

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Harv:

Pearinglus, peavalu, paresteesia

 

Silma kahjustused

 

 

 

Harv:

Nägemishäired

 

 

 

müügiluba

 

Teadmata:

Äge suletud nurga glaukoom

 

Südame häired

 

 

 

Harv:

Südame rütmihäired

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage:

Ortostaatiline hüpotensioon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Väga harv:

Respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse)

Seedetrakti häired

 

 

 

Sage:

Söögiisu vähenemine, kerge iiveldus ja oksendamine

Harv:

Ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, kõhulahtisus

 

on

 

 

Väga harv:

Pa kreatiit

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Ravimil

 

 

 

Harv:

Intrahepaatiline kolestaas, ikterus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sage:

Urtikaaria ja teised lööbevormid

 

Harv:

Valgustundlikkusreaktsioon

 

Väga h r :

Naha erütematoosluupuse taolised reaktsioonid, naha

 

erütematoosluupuse reaktiveerumine, nekrotiseeriv vaskuliit ja

 

toksiline epidermaalnekrolüüs

 

Teadmata:

Multiformne erüteem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Teadmata:

Lihasspasm

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Teadmata:

Neerufunktsiooni häire, äge neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Sage:

Impotentsus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Teadmata:

Asteenia, püreksia

 

Uuringud

 

 

 

Väga sage:

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus

Harv:

Glükosuuria

 

4.9 Üleannustamine

Riprazo HCT üleannustamise ravi kohta andmed puuduvad. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

lõppenud

 

 

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitori (aliskireen) kombinatsioonid diureetikumidega

(hüdroklorotiasiid), ATC-kood: C09XA52

 

 

müügiluba

 

Riprazo HCT sisaldab kahe antihüpertensiivse ravimi kombin tsiooni, et langetada vererõhku arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Aliskireen kuulub otsese toimega reniini inhibiitorite ja hüdroklorotiasiid tiasiiddiureetikumide klassi. Teineteist täiendava toimemehhanismiga ravimite kombineerimine tagab aditiivse antihüpertensiivse to me, angetades vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Aliskireen

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

Ensüümi reniini inhibeerides pärsibonaliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni konversiooni angiotensiin I-ks ning vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivadRavimilained (angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast ähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Pl sma reniini aktiivsusele avaldatavate toimete kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli diastoolse vererõhu maksimaalse ja minimaalse languse keskmine suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus (12 kuud) ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest.

Läbi on viidud kombinatsioonravi uuringud, kus aliskireen lisati diureetikumile hüdroklorotiasiidile, kaltsiumikanali blokaatorile amlodipiinile ja beeta-blokaatorile atenoloolile. Need kombinatsioonid olid efektiivsed ja hästi talutavad.

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30%

≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii

süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakeselõppenudfunktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga võrreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoolse mahu põhjal.

aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese an use järgse hüpotensiooni esinemist ega toimet pulsisagedusele. Paari nädala jooksul ärast ravi lõpetamist taastusid järk-järgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkuse haig aravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissaged sed olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsiendil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus

(kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 l/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta.

 

 

müügiluba

Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja

oli kardiovaskulaarsete ja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

 

on

 

Selles uuringus võrreldi al sk reen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas

angiotensiini konverteer va ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring

Ravimil

 

 

katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed uuringutulemused iitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusinterv ll: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses torukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Kliinilistes uuringutes on Riprazo HCT’d üks kord päevas saanud üle 3900 hüpertensiooniga patsiendi.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Riprazo HCT üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalne toime saabub üldjuhul 4 nädala jooksul. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi. Pärast aliskireenravi (aliskireen koos hüdroklorotiasiidiga või ilma) lõpetamist taastusid vererõhu algväärtused järk-järgult (3...4 nädala jooksul) ilma tagasilöögiefektita.

Riprazo HCT’d uuriti platseebokontrollitud uuringus, kus osales 2762 hüpertensiivset patsienti

platseeboga võrreldes (7,5/6,9 mmHg). Nende kombineeritud annuste puhul oli vererõhu langus

diastoolse vererõhuga ≥ 95 mmHg ja < 110 mmHg (keskmine vererõhu algväärtus 153,6/99,2 mmHg). Selles uuringus viis Riprazo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300lõppenudmg/25 mg (süstoolse/ iastoolse) vererõhu annusest sõltuva languseni vastavalt 17,6/11,9 mmHg kuni 21,2/14,3 mmHg võrra

oluliselt suurem kui aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi vastavate annuste eraldi ma ustamisel. Aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon neutraliseeris hüdroklorotiasiidi poolt põhjustatud plasma reniini aktiivsuse reaktiivse suurenemise.

Manustatuna märkimisväärselt kõrgenenud vererõhuga hüpertensiivsetele patsientidele (süstoolne vererõhk ≥ 160 mmHg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg), o i Riprazo HCT monoteraapiast tiitrimata manustatud annuste 150 mg/12,5müügilubamg kuni 300 mg/25 mg süstoolset/diastoolset vererõhku langetav toime oluliselt suurem (< 140/90 mmHg) kui vastavate monoteraapiate puhul. Nendel patsientidel viis Riprazo HCT annustes 150 mg/12,5 mg k ni 300 mg/25 mg süstoolse/diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni 20,6/12,4 mmHg k ni 24,8/14,5 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui vastavate monoteraapiate puhul. Kombinatsioonravi ohutus oli sarnane vastavate monoteraapiatega hoolimata hüpertensiooni raskusest või täiendava kardiovaskulaarse riski olemasolust või puudumisest. Kombinatsioonravi puhul esines hüpotensiooni ja sellega seotud kõrvaltoimeid aeg-ajalt, nende esinemissagedus ei olnud suurenenud eakatel patsientidel.

Uuringus 880 randomiseeritudonpatsie diga, kes ei olnud aliskireeniga annuses 300 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskiree i/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 15,8/11,0 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui aliskireeni 300 mg monoteraapiaRavimilpuhul. Uuringus 722 randomiseeritud patsiendiga, kes ei olnud hüdroklorotiasiidiga annuses 25 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskireeni/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg komb natsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 16,78/10,7 mmHg võrra, mis oli olul selt suurem kui hüdroklorotiasiidi 25 mg monoteraapia puhul.

Ühes teises kliinilises uuringus hinnati Riprazo HCT efektiivsust ja ohutust ka 489 ülekaalulisel hüpertensiivsel patsiendil, kes ei saavutanud piisavat ravivastust 25 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel (süstoolse/diastoolse vererõhu algväärtus 149,4/96,8 mmHg). Selles raskesti ravitavas populatsioonis viis Riprazo HCT (süstoolse/diastoolse) vererõhu languseni 15,8/11,9 mmHg võrra; vastavad väärtused olid 15,4/11,3 mmHg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi, 13,6/10,3 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi ja 8,6/7,9 mmHg hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul. Ohutus oli sarnane hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga.

Uuringus, kus osales 183 raske hüpertensiooniga (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥ 105 ja < 120 mmHg) randomiseeritud patsienti, oli aliskireenravi koos vabalt valitud 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamisega vererõhu langetamisel ohutu ja efektiivne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aliskireen

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2..3%. Suure rasvasisaldusega toit vähendab Cmax ja AUC väärtusi vastavalt 85% ja 70% võrra. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

lõppenud

 

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen erit b peamiselt muutumatul kujul väljaheitega (suukaudse radioaktiivse annuse eritumine = 91%). Ligika du 1,4% suukaudsest koguannusest metaboliseerub. Selle metabolismi eest vastutav nsüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suurenes veidi enam kui proportsionaa se t annusega. Pärast ühekordse annuse manustamist vahemikus 75...600 mg viib annuse kahekordistamine AUC ja Cmax väärtuste suurenemiseni vastavalt umbes 2,3 ja 2,6 korda. Mehhanisme, mille tõttu ekspositsioon ei suurene proportsionaalselt annusega, ei ole kindlaks tehtud. Võimalik mehhanism on transportsüsteemide küllastumine imendumiskohas või hepatobiliaarsel er t misteel.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Suukaudse annuse manustamise järgselt on h droklorotiasiidi imendumine kiire (Tmax umbes 2 tundi). Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne

annusega.

müügiluba

 

Jaotumine

Toidu mõju hüdroklorotiasiidi imendumisele on minimaalse kliinilise tähtsusega kui üldse. Pärast

suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Ravimil

on

Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on ligikaudu kolm korda suurem kui plasmas.

Metabolism ja eliminatsioon

Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiidi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 6...15 tundi terminaalses eliminatsioonifaasis. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ning üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Pärast Riprazo HCT tablettide suukaudset manustamist on keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg 1 tunni jooksul aliskireeni ja 2,5 tundi hüdroklorotiasiidi puhul.

Riprazo HCT imendumise kiirus ja ulatus on ekvivalentsed aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi biosaadavusega nende manustamisel monoteraapiana. Toidu mõju oli sarnane Riprazo HCT ja üksikkomponentide manustamisel.

Patsientide erirühmad

Riprazo HCT on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel hoolimata soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Kerge kuni keskmise raskusega maksahaigus ei mõjuta oluliselt aliskireeni farmakokineetikat. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja Riprazo HCT algannust muuta. Puuduvad andmed Riprazo HCT’ga ravitud raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Riprazo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustuse esinemisel suurenevad hüdroklorotiasiidi keskmised maksimaalse

 

lõppenud

plasmakontsentratsiooni ja AUC väärtused ning väheneb ravimi uriiniga eritumise kiirus. Kerge kuni

mõõduka neerukahjustuse korral on märgatud hüdroklorotiasiidi AUC 3-kordset s

renemist. Raske

neerukahjustusega patsientidel on märgatud AUC 8-kordset suurenemist. Riprazo HCT on

vastunäidustatud anuuria või raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/mi

/1,73 m2) ja

Riprazo HCT samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teost mise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõ k 4.4).

Eakatel patsientidel ei ole vaja Riprazo HCT al annust muuta. Piiratud andmed näitavad, et

hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel

isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Puuduvad lastelt saadud farmakoki eetilised andmed.

 

müügiluba

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

 

on

Aliskireeni farmakoloog l se ohutuse uuringutes ei ilmnenud ebasoodsaid toimeid

Ravimil

 

kesknärvisüsteem le, respiratoorsele või kardiovaskulaarsele funktsioonile. Kroonilise toksilisuse

loomkatsetest saadud andmed olid kooskõlas teadaoleva paikse ärritava toimega või aliskireeni oodatavate f rm koloogiliste toimetega. Aliskireeni kartsinogeenset potentsiaali ei leitud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil ei olnud mutageenset, embrüofetaal-toksilist ega teratogeenset toimet. Puudus mõju fertiilsusele, pre- ja postnataalsele arengule rottidel.

Prekliinilised hindamised, et toetada hüdroklorotiasiidi manustamist inimestele, hõlmasid in vitro genotoksilisuse uuringuid ning reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid närilistel. Hüdroklorotiasiidi kohta on saadud ulatuslikke andmeid, mida kajastatakse vastavates lõikudes.

2 ja 13 nädalat kestnud toksilisuse uuringutes täheldatud leiud ühtisid eelnevalt aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul täheldatuga. Puudusid uued või ettenägemata leiud, mis omaksid tähtsust inimeste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus rottidel täheldati neerupealiste glomerulaartsooni rakkude suurenenud vakuolisatsiooni. Seda leidu täheldati hüdroklorotiasiidiga ravitud loomadel, kuid mitte ainult aliskireeni või platseebot saanud loomadel. Puuduvad andmed selle kohta, et see leid oleks olnud enam väljendunud aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel, kuna see avaldus kõikidel loomadel vaid minimaalse raskusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Laktoosmonohüdraat

Nisutärklis

Povidoon

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Talk

Hoida temper tuuril kuni 30 C.

Tableti kate:

 

müügiluba

lõppenud

Talk

 

 

 

 

 

 

 

Hüpromelloos

 

 

Makrogool

 

 

Titaandioksiid (E171)

 

 

Punane raudoksiid (E172)

 

 

Must raudoksiid (E172)

 

 

6.2

Sobimatus

 

 

Ei ole kohaldatav.

on

 

 

 

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

 

24 kuud

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Säilitamise er t ngimused

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blistrid:

Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50 või 56 tabletiga. Multipakendid 90, 98 või 280 tabletiga.

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)-Alu blistrid: Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletiga. Üksikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 56 x 1 tabletiga. Multipakendid 280 tabletiga.

Multipakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 98 x 1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Ühendkuningriik

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

lõppenud

 

EU/1/11/680/041-060

 

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

13.04.2011

 

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

müügiluba

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

 

 

Ravimil

on

 

 

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Riprazo HCT 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (hemifumaraadina) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

Abiained: Iga tablett sisaldab 50 mg laktoosmonohüdraati ja 24,5 mg nisutärklist.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

lõppenud

Õhukese polümeerikattega tablett

 

Helekollane, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille üh le poolele on pressitud

„CVV” ja teisele „NVR”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

Riprazo HCT on näidustatud patsientidele, kellel aliskireen või hüdroklorotiasiid üksinda kasutatuna ei taga piisavat vererõhu langust.

Riprazo HCT soov tatav annus on üks tablett ööpäevas. Riprazo HCT’d võetakse koos kerge einega üks kord päevas, eel statult iga päev samal kellaajal. Riprazo HCT’d ei tohi võtta koos greipfruudi mahlaga.

Riprazo HCT on näidustatud asendusravina patsientidele, kellel samaaegselt manustatud aliskireen ja

hüdroklorotiasiid tagavad piisava vererõhu languse samades nagu kombinatsioonpreparaadis

sisalduvates annustes.

 

müügiluba

 

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravimil

on

 

 

 

Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalset toimet täheldatakse üldjuhul 4 nädala jooksul.

Annustamine patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat kontrolli aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut võib olla soovitatav mõlema komponendi annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Riprazo HCT 300 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 300 mg aliskireeni või 25 mg hüdroklorotiasiidiga või Riprazo HCT 300 mg/12,5 mg või Riprazo HCT 150 mg/25 mg-ga.

Kui vererõhk ei ole langenud pärast 2...4 nädalat kestnud ravi, võib annust suurendada kuni Riprazo HCT maksimaalse annuseni 300 mg/25 mg ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt ning kohandada seda vastavalt patsiendi kliinilisele ravivastusele.

Annustamine asendusravina

Et ravimi manustamine oleks mugav, võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena saavad patsiendid üle viia Riprazo HCT fikseeritud kombinatsioontabletile, mis sisaldab neid ravimeid samades annustes.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud anuuriaga patsientidel ja raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Riprazo HCT samaaegne kasutamine koos angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB) või angiotensiini

konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel

(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

lõppenud

 

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2). Riprazo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsientidest ei täheldatud

Aliskireenravi ajal esineonud a gioödeem.müügiluba

Pärilik või idiopaatiline a gi ödeem.

RaseduseRavimilteine ja ko mas trimester (vt lõik 4.6).

Anuuria.

Raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Refraktaarne hüpokaleemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

Raske m ks kahjustus.

Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga ja itrakonasooliga, mis on mõlemad väga tugevad P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorid ning teiste tugevate P-gp inhibiitoritega (nt kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud

diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).efektiivsusesulfoonamiidipärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu langust.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoobi, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas akuutne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Südamepuudulikkus

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) klass III-IV). Väheste kliiniliste efektiivsus- ja ohutusandmete tõttu tuleb Riprazo HCT’d kasutada ettevaatusega südamepuudulikkusega patsientidel.

Angioödeem

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskir iga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome (näo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemi e viitavad sümptomid, mis olid

mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sea hulgas RAAS blokaatorite

 

 

lõppenud

(angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise

järgselt (vt lõik 4.8).

müügiluba

 

 

 

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad o a enam ohustatud angioödeemi tekkest

aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskireeni määramisel

patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), aga eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Angioödeemi tekkimisel tuleb Riprazo HCT kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja

jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Keele, glotise või kõri haaratuse korral

 

on

tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Ravimil

 

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga patsiendid

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga, näiteks suurtes annustes diureetikume saavatel patsientidel võib pärast Riprazo HCT-ravi alustamist tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Riprazo

HCT’d tohib kasutada alles pärast olemasoleva naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu korrigeerimist.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Ravi Riprazo HCT’ga tohib alustada ainult pärast hüpokaleemia ja samaaegse hüpomagneseemia korrigeerimist. Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüpokaleemia esmase avaldumise või olemasoleva hüpokaleemia süvenemiseni. Tiasiiddiureetikume tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevate haigusseisunditega kaasneb suurenenud kaaliumikadu, näitaks soolakaotusega seotud nefropaatiad ja prerenaalne (kardiogeenne) neerufunktsiooni kahjustus. Kui hüpokaleemia tekib ravi ajal hüdroklorotiasiidiga, tuleb Riprazo HCT kasutamine katkestada kuni kaaliumitaseme stabiliseerumiseni. Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi aliskireeniga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemia teket. Hüpokaleemia risk on suurem patsientidel, kellel esineb maksatsirroos, kiire diurees, kes ei saa suu kaudu piisavalt elektrolüüte ja kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vastupidiselt on turuletulekujärgselt aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 4.8).

Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi esmase avaldumise või olemasoleva hüponatreemia süvenemiseni. Täheldatud on hüponatreemiat, millega kaasnevad neuroloogilised sümptomid (iiveldus, süvenev desorientatsioon, apaatia). Ravi hüdroklorotiasiidiga tohib alustada ainult pärast eelneva hüponatreemia korrigeerimist. Juhul kui ravi ajal Riprazo HCT’ga tekib raske või äkiline hüponatreemia, tuleb ravi katkestada kuni hüponatreemia normaliseerumiseni.

Puuduvad tõendid selle kohta, et Riprazo HCT vähendaks või hoiaks ära diureetikumist põhjustatud hüponatreemia tekke. Kloriidipuudus on üldiselt kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.

hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia,lõppenudtu eb ravi Riprazo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi k ltsiumitaset perioodiliselt jälgida.

Kõiki tiasiiddiureetikume saavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida elektrolüütide (eriti kaaliumi, naatriumi ja magneesiumi) tasakaalu häirete suhtes.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse

vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete uudumisel. Riprazo HCT

on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva

Riprazo HCT’d kasutatakse neerukahjustusegapatsientidel,müügilubaon soovitatav seerumi elektrolüütide,

Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidide

kasutamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme f nktsiooni uuringuid.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine

Tiasiiddiureetikumid võivad kroonilise neeruhai use a patsientidel põhjustada asoteemiat. Kui

sealhulgas kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe taseme periooodiline jälgimine. Riprazo HCT on vastunäidustatud raske neerukahjustuse või anuuriaga patsientidel (vt lõik 4.3).

 

on

Annust ei ole vaja muuta kerge ku i mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR

≥ 30 ml/min/1,73 m2).

 

Ravimil2

 

Puudub kogemus Riprazo HCT manustamisega patsientidele, kellele on hiljuti tehtud neerusiirdamine.

Nagu teiste reniin-ang otensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m ). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Maksakahjustus

Tiasiide tuleb ettevaatusega kasutada maksafunktsiooni häire või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, sest vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused võivad esile kutsuda maksakooma. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientide korral ei ole vaja algannust muuta. Riprazo HCT kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientide korral andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Puudub Riprazo HCT kasutamise kliiniline kogemus maksakahjustusega patsientidel.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeni AUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalstenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neeruarteri stenoos ja renovaskulaarne hüpertensioon

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Riprazo HCT kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste

reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud

Metaboolsed ja endokriinsed toimedlõppenud Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoosita uvust ning põhjustada

risk ägeda neerupuudulikkuse ja neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süst mse rütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid. Riprazo HCT kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga patsientidel (vt lõik 4.3).

kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappemüügilubasisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Riprazo HCT vastunäidustatud sümptomaatilise hüperurikeemia korral (vt lõik 4.3). Hüdroklorotiasiidi toimel võib suureneda kusihappe sisaldus seerumis selle aeglustunud kliirensi tõttu, mille tagajärjel võib tekkida või süveneda hüperurikeemia, samuti võib see tundlikel patsientidel vallandada podagra.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumioneritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse

vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Riprazo HCT on vastunäidustatudRavimilhüperka tseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeer m st. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Riprazo HCT’ga katkestada. Ravi ajal t asiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõr alkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Riprazo HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA kiirguse eest.

Äge suletud nurga glaukoom

Hüdroklorotiasiidi (sulfoonamiid) on seostatud idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse langus või silmavalu, mis tüüpiliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Kui äge suletud nurga glaukoom jääb ravita, võib see viia püsiva nägemise kaotuseni. Esmase ravina tuleb hüdroklorotiasiidi kasutamine võimalikult kiiresti lõpetada. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vaja kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskiteguriteks võivad olla anamneesis esinev allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Üldine

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb ravi Riprazo HCT’ga lõpetada.

Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insuldi teket.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida suurema tõenäosusega allergia ja bronhiaalastmaga patsientidel.

Abiained

Riprazo HCT sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda ravimit kasutada.

Riprazo HCT sisaldab nisutärklist. Sobib tsöliaakiahaigetele. Nisuallergiaga patsiendid (erinev tsöliaakiast) ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teave Riprazo HCT koostoimete kohta

lõppenud

 

Seerumi kaaliumitaset mõjutavad ravimid: Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendavat toimet nõrgendab aliskireeni kaaliumisäästev toime. Samas tugevdavad hüdroklorotiasiidi seerumi kaaliumisisaldust vähendavat toimet teised ravimid, mis on seotud kaa iumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilisedmüügilubadiureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid,

adrenokortikotroopne hormoon (AKTH), amfoteritsiin, kar enoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhappe derivaadid). Vastupidiselt võib samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaali mitaset (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ning ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida mõjutavad seerumionkaaliumisisalduse muutused: Regulaarset seerumi

kaaliumisisalduse jälgimist s vitatakse juhul, kui Riprazo HCT’d manustatakse koos ravimitega, mida mõjutavadRavimilseerumi kaa umisisalduse muutused (nt südameglükosiidid, antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põlet kuvastased ravimid (MSPVA’d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitor d), atsetüülsalitsüülhape ja mitteselektiivsed MSPVA’d: Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVA’d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. MSPVA’d võivad samuti nõrgendada hüdroklorotiasiidi diureetilist ja antihüpertensiivset toimet.

Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi ning MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab Riprazo HCT kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Teised antihüpertensiivsed ravimid: Riprazo HCT hüpertensioonivastane toime võib suureneda teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegsel kasutamisel.

Täiendav informatsioon aliskireeni koostoimete kohta

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida on uuritud aliskireeni kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, fenofibraat, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, digoksiin, metformiin, amlodipiin, atorvastatiin, tsimetidiin ja hüdroklorotiasiid. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole vaja muuta aliskireeni või nende samaaegselt manustatavate ravimite annust.

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed: Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P- gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka kudede võimet erinevate substraatide omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada koe/plasma kontsentratsiooni suhet. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P-

glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise

astmest.

lõppenud

 

Tugevad P-gp inhibiitorid: Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on äidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umb s 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. T rvetel isikutel on näidatud, et itrakonasooli (100 mg) toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja 5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid: Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli või verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse ann se manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Prekliinilistes uuringutes leiti, et aliskireeni ja ketokonasooli koosmanustamine suurendab aliskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli, verapamiili või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin,

erütromütsiin, amiodaroon).

müügiluba

 

P-gp substraadid ja nõrgad inhibiit rid: Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini,

amlodipiini või tsimetid n ga. Koos atorvastatiiniga (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni

 

on

(300 mg) püsikontsentrats ooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Ravimil

 

Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid: Prekliinilistes uuringutes täheldati, et liskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

Greipfruudi mahl: Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax väärtuste languseni. Greipfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetraktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu greipfruudi mahla koos Riprazo

HCT’ga tarvitada.

Furosemiid: Kui aliskireeni manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav jälgida ravimi toimet, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Varfariin: Aliskireeni toimet varfariini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Koostoimed toiduga: Suure rasvasisaldusega toit on oluliselt vähendanud aliskireeni imendumist.

Täiendav informatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta

Samaaegsel manustamisel võib järgmistel ravimitel olla koostoimeid tiasiiddiureetikumidega:

Liitium: Tiasiidide toimel väheneb liitiumi renaalne kliirens, seetõttu võib hüdroklorotiasiidi manustamisel suureneda liitiumimürgistuse oht. Liitiumi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, soovitatakse samaaegse manustamise ajal hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Ravimid, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke: Hüpokaleemia tekkeriski tõttu peab hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult kasutama koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke, eriti Ia ja III klassi antiarütmikumid ja mõned antipsühhootikumid.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ravimid: Selliste ravimite, nagu antidepressan i , psühhoosivastased ravimid, epilepsiavastased ravimid jms toimel võib tugevneda di reetikumide hüponatreemiline toime. Ettevaatlik peab olema nende ravimite pikaajalisel ma ustamisel.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin): Hüdroklorotiasiid võib väh ndada pressoorsete

D-vitamiin ja kaltsiumisoolad: Tiasiiddiureetikum de, sh hüdroklorotiasiidi manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist. Tiasiidi-tüüpi diureetikumide samaaegne kasutamine võib patsientidel, kellel on soodumus hüperkaltseemia tekkeks (nt hüperparatüreoidism, pahaloomuline kasvaja või D-vitamiiniga ravitavad haigused), viia hüperkaltseemia tekkeni, suurendades kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestes.

amiinide, näiteks noradrenaliini toimet. Selle toime kliiniline tähtsus on teadmata ning ei ole piisav, et

välistada nende kasutamist.

 

 

Digoksiin või teised digitaalise glükosiidid: Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või

 

 

lõppenud

hüpomagneseemia võivad kõrvaltoimena soodustada digita lisest põhjustatud südame rütmihäirete

teket.

müügiluba

 

 

 

Diabeedivastased ravimid (ntoni suliin ja suukaudsed diabeediravimid): Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeediravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4). Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuseRavimiltagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beeta-blokaatorid ja d asoksiid: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beeta-blokaatoritega õ b suureneda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdrokloroti siidi mõjul võib suureneda diasoksiini hüperglükeemiline toime.

Podagra raviks kasutatavad preparaadid: Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised ravimid ja teised seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid: Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen) toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Vastupidi on oodata, et prokineetilised ained nagu tsisapriid võivad vähendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust.

Amantadiin: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Ioonvahetusvaigud: Kolestüramiin või kolestipool vähendavad tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumist. See võib viia tiasiiddiureetikumide subterapeutilise toimeni. Selle koostoime võimaluse aitab miinimumini viia hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamisaegade muutmine nii, et hüdroklorotiasiidi manustatakse vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

Tsütotoksilised ravimid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset toimet.

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada lihasrelaksantide, näiteks kuraare derivaatide toimet.

Alkohol,barbituraadid ja narkootilised ained: Tiasiiddiureetikumide manustamisel koos ainetega,

Metüüldopa: Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegsel kasutamisel on üksikjuht del kirjeldatud hemolüütilise aneemia teket.

millel on samuti vererõhku langetav toime (nt sümpaatilise kesknärvisüsteemi aktiivsuse vähendamine või otsene vasodilatatsioon), võib ortostaatiline hüpotensioon süveneda.lõppenud

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk, eriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

Rasedus

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetaminemüügiluba

Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisava t andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud

aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga, kui neid kasutatakse raseduse teisel ja kolmandal

trimestril. Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teiselonja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning

põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.Ravimil

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduseaegsete tursete, raseduseaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna esineb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ilma kasuliku mõjuta h iguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatel naistel kasutada kõrge verereõhu raviks välja arvatud erandjuhtumitel, kui muud ravi ei saa kasutada.

Selle kombinatsiooniga ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei tohiks Riprazo

HCT’d kasutada raseduse esimesel trimestril või rasedust planeerivatel naistel ning see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). Enne planeeritavat rasedust tuleb üle minna sobivale alternatiivsele ravile. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Riprazo HCT kasutamine lõpetada niipea kui võimalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Aliskireen eritus lakteerivate rottide piima.

Hüdroklorotiasiid eritub vähesel määral inimese rinnapiima. Suures annuses põhjustavad tiasiiddiureetikumid intensiivset diureesi, mis võib vähendada rinnapiima porduktsiooni.

Seedetrakti häired
Sage:

Riprazo HCT kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Riprazo HCT’d kasutatakse imetamise ajal, tuleks annused hoida nii madalad kui võimalik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. On ebatõenäoline, et Riprazo HCT avaldab toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et antihüpertensiivse ravi ajal võib mõnikord esineda pearinglust või uimasust.

4.8 Kõrvaltoimed

Aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon

Riprazo HCT ohutust on hinnatud üheksas kliinilises uuringus, kus osales üle 3900 patsiendi, kellest

Kõrvaltoimed on üldjuhul olnud kerged ja mööduvad ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist.

enam kui 700 said ravi 6 kuu ja 190 ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud seotud soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Annustelõppenudkuni 300 mg/25 mg kasutamisel oli Riprazo HCT kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga.

Kõige sagedasem Riprazo HCT puhul märgatud kõrvaltoime on kõhulahtisus. Riprazo HCT

koostisosade (aliskireen ja hüdroklorotiasiid) varem teatatud ja vastavate koostisosade peatükkides loetletud kõrvaltoimed võivad esineda ka Riprazo HCT puhul.

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10);

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnatamüügilubaolemasolevate ndmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõhulahtisus

Kõhulahtisus: Kõhulahtisus on aliskireeni annusega seotud kõrvaltoime. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli Riprazo HCT’ga ravitud patsientidel kõhulahtisuse esinemissagedus 1,3% võrreldes aliskireeniga 1,4% või 1,9% hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel.

Seerumi kaaliumisisaldus: Suuresonplatseebokontrollitud kliinilises uuringus paljudel patsientidel peaaeguRavimiltasakaalustusid a iskireeni (150 mg või 300 mg) ja hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) vastupidised toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Teistel patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine toime. Riskigrupi patsient del tuleb regulaarselt sobivate intervallide järel määrata seerumi kaaliumisisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta

Teised eelnev lt kumbagi komponendi puhul kirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka Riprazo HCT kasutamisel, isegi kui neid ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Aliskireen

Ravi puhul aliskireeniga annuses kuni 300 mg oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus

Aliskireeni teadaolevad kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis, kasutades sama klassifikatsiooni nagu fikseeritud kombinatsiooni puhul eelnevalt kirjeldatud.

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage:

Peapööritus

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon

 

Seedetrakti häired

 

 

Sage:

Kõhulahtisus

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv:

Ülitundlikkusreaktsioonid

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

Angioödeem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt:

Perifeerne ödeem

 

Uuringud

 

 

Sage:

Hüperkaleemia

 

Harv:

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

Harv:

Kreatiniini sisalduse suurenemine veres

 

 

lõppenud

Ravi ajal aliskireeniga on esinenud angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioonemüügilubar vi j l aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

Turuletulekujärgselt on samuti teatatud angioödeemi j ht dest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravionja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised

ülitundlikkusreaktsioonile/angi ödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve,

ülitundlikkusreakts oon st.

sügelus, nõgestõbiRavimilvõi näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4). Turustamisjärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeerse ödeemi juhtudest, kreatiniini sisalduse suurenemisest veres ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi on palju aastaid laialdaselt välja kirjutatud, sageli suuremates annustes kui need,mida sisaldab Riprazo HCT. Järgnevad kõrvaltoimed on kirjeldatud patsientidel, keda on ravitud ainult tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga:

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Harv:

Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga

Väga harv:

Agranulotsütoos, luuüdi depressioon, hemolüütiline aneemia,

 

leukopeenia

 

Teadmata:

Aplastiline aneemia

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Väga harv:

Ülitundlikkus

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage:

Hüpokaleemia

 

Sage:

Hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia

 

 

 

lõppenud

Harv:

Hüperkaltseemia, hüperglükeemia, diabeetilise metaboolse seisundi

 

halvenemine

 

Väga harv:

Hüpokloreemiline alkaloos

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

Harv:

Depressioon, unehäired

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Harv:

Pearinglus, peavalu, paresteesia

 

Silma kahjustused

 

 

 

Harv:

Nägemishäired

 

 

 

müügiluba

 

Teadmata:

Äge suletud nurga glaukoom

 

Südame häired

 

 

 

Harv:

Südame rütmihäired

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage:

Ortostaatiline hüpotensioon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Väga harv:

Respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse)

Seedetrakti häired

 

 

 

Sage:

Söögiisu vähenemine, kerge iiveldus ja oksendamine

Harv:

Ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, kõhulahtisus

 

on

 

 

Väga harv:

Pa kreatiit

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Ravimil

 

 

 

Harv:

Intrahepaatiline kolestaas, ikterus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sage:

Urtikaaria ja teised lööbevormid

 

Harv:

Valgustundlikkusreaktsioon

 

Väga h r :

Naha erütematoosluupuse taolised reaktsioonid, naha

 

erütematoosluupuse reaktiveerumine, nekrotiseeriv vaskuliit ja

 

toksiline epidermaalnekrolüüs

 

Teadmata:

Multiformne erüteem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Teadmata:

Lihasspasm

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Teadmata:

Neerufunktsiooni häire, äge neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Sage:

Impotentsus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Teadmata:

Asteenia, püreksia

 

Uuringud

 

 

 

Väga sage:

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus

Harv:

Glükosuuria

 

4.9 Üleannustamine

Riprazo HCT üleannustamise ravi kohta andmed puuduvad. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

lõppenud

 

 

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitori (aliskireen) kombinatsioonid diureetikumidega

(hüdroklorotiasiid), ATC-kood: C09XA52

 

 

müügiluba

 

Riprazo HCT sisaldab kahe antihüpertensiivse ravimi kombin tsiooni, et langetada vererõhku arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Aliskireen kuulub otsese toimega reniini inhibiitorite ja hüdroklorotiasiid tiasiiddiureetikumide klassi. Teineteist täiendava toimemehhanismiga ravimite kombineerimine tagab aditiivse antihüpertensiivse to me, angetades vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Aliskireen

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

Ensüümi reniini inhibeerides pärsibonaliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni konversiooni angiotensiin I-ks ning vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivadRavimilained (angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast ähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Pl sma reniini aktiivsusele avaldatavate toimete kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli diastoolse vererõhu maksimaalse ja minimaalse languse keskmine suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus (12 kuud) ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest.

Läbi on viidud kombinatsioonravi uuringud, kus aliskireen lisati diureetikumile hüdroklorotiasiidile, kaltsiumikanali blokaatorile amlodipiinile ja beeta-blokaatorile atenoloolile. Need kombinatsioonid olid efektiivsed ja hästi talutavad.

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30%

≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii

süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakeselõppenudfunktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga võrreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoolse mahu põhjal.

aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese an use järgse hüpotensiooni esinemist ega toimet pulsisagedusele. Paari nädala jooksul ärast ravi lõpetamist taastusid järk-järgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkuse haig aravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissaged sed olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsiendil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus

(kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 l/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta.

 

 

müügiluba

Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja

oli kardiovaskulaarsete ja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

 

on

 

Selles uuringus võrreldi al sk reen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas

angiotensiini konverteer va ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring

Ravimil

 

 

katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed uuringutulemused iitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusinterv ll: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses torukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Kliinilistes uuringutes on Riprazo HCT’d üks kord päevas saanud üle 3900 hüpertensiooniga patsiendi.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Riprazo HCT üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalne toime saabub üldjuhul 4 nädala jooksul. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi. Pärast aliskireenravi (aliskireen koos hüdroklorotiasiidiga või ilma) lõpetamist taastusid vererõhu algväärtused järk-järgult (3...4 nädala jooksul) ilma tagasilöögiefektita.

Riprazo HCT’d uuriti platseebokontrollitud uuringus, kus osales 2762 hüpertensiivset patsienti

platseeboga võrreldes (7,5/6,9 mmHg). Nende kombineeritud annuste puhul oli vererõhu langus

diastoolse vererõhuga ≥ 95 mmHg ja < 110 mmHg (keskmine vererõhu algväärtus 153,6/99,2 mmHg). Selles uuringus viis Riprazo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300lõppenudmg/25 mg (süstoolse/ iastoolse) vererõhu annusest sõltuva languseni vastavalt 17,6/11,9 mmHg kuni 21,2/14,3 mmHg võrra

oluliselt suurem kui aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi vastavate annuste eraldi ma ustamisel. Aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon neutraliseeris hüdroklorotiasiidi poolt põhjustatud plasma reniini aktiivsuse reaktiivse suurenemise.

Manustatuna märkimisväärselt kõrgenenud vererõhuga hüpertensiivsetele patsientidele (süstoolne vererõhk ≥ 160 mmHg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg), o i Riprazo HCT monoteraapiast tiitrimata manustatud annuste 150 mg/12,5müügilubamg kuni 300 mg/25 mg süstoolset/diastoolset vererõhku langetav toime oluliselt suurem (< 140/90 mmHg) kui vastavate monoteraapiate puhul. Nendel patsientidel viis Riprazo HCT annustes 150 mg/12,5 mg k ni 300 mg/25 mg süstoolse/diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni 20,6/12,4 mmHg k ni 24,8/14,5 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui vastavate monoteraapiate puhul. Kombinatsioonravi ohutus oli sarnane vastavate monoteraapiatega hoolimata hüpertensiooni raskusest või täiendava kardiovaskulaarse riski olemasolust või puudumisest. Kombinatsioonravi puhul esines hüpotensiooni ja sellega seotud kõrvaltoimeid aeg-ajalt, nende esinemissagedus ei olnud suurenenud eakatel patsientidel.

Uuringus 880 randomiseeritudonpatsie diga, kes ei olnud aliskireeniga annuses 300 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskiree i/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 15,8/11,0 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui aliskireeni 300 mg monoteraapiaRavimilpuhul. Uuringus 722 randomiseeritud patsiendiga, kes ei olnud hüdroklorotiasiidiga annuses 25 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskireeni/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg komb natsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 16,78/10,7 mmHg võrra, mis oli olul selt suurem kui hüdroklorotiasiidi 25 mg monoteraapia puhul.

Ühes teises kliinilises uuringus hinnati Riprazo HCT efektiivsust ja ohutust ka 489 ülekaalulisel hüpertensiivsel patsiendil, kes ei saavutanud piisavat ravivastust 25 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel (süstoolse/diastoolse vererõhu algväärtus 149,4/96,8 mmHg). Selles raskesti ravitavas populatsioonis viis Riprazo HCT (süstoolse/diastoolse) vererõhu languseni 15,8/11,9 mmHg võrra; vastavad väärtused olid 15,4/11,3 mmHg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi, 13,6/10,3 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi ja 8,6/7,9 mmHg hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul. Ohutus oli sarnane hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga.

Uuringus, kus osales 183 raske hüpertensiooniga (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥ 105 ja < 120 mmHg) randomiseeritud patsienti, oli aliskireenravi koos vabalt valitud 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamisega vererõhu langetamisel ohutu ja efektiivne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aliskireen

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2..3%. Suure rasvasisaldusega toit vähendab Cmax ja AUC väärtusi vastavalt 85% ja 70% võrra. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

lõppenud

 

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen erit b peamiselt muutumatul kujul väljaheitega (suukaudse radioaktiivse annuse eritumine = 91%). Ligika du 1,4% suukaudsest koguannusest metaboliseerub. Selle metabolismi eest vastutav nsüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suurenes veidi enam kui proportsionaa se t annusega. Pärast ühekordse annuse manustamist vahemikus 75...600 mg viib annuse kahekordistamine AUC ja Cmax väärtuste suurenemiseni vastavalt umbes 2,3 ja 2,6 korda. Mehhanisme, mille tõttu ekspositsioon ei suurene proportsionaalselt annusega, ei ole kindlaks tehtud. Võimalik mehhanism on transportsüsteemide küllastumine imendumiskohas või hepatobiliaarsel er t misteel.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Suukaudse annuse manustamise järgselt on h droklorotiasiidi imendumine kiire (Tmax umbes 2 tundi). Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne

annusega.

müügiluba

 

Jaotumine

Toidu mõju hüdroklorotiasiidi imendumisele on minimaalse kliinilise tähtsusega kui üldse. Pärast

suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Ravimil

on

Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on ligikaudu kolm korda suurem kui plasmas.

Metabolism ja eliminatsioon

Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiidi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 6...15 tundi terminaalses eliminatsioonifaasis. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ning üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Pärast Riprazo HCT tablettide suukaudset manustamist on keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg 1 tunni jooksul aliskireeni ja 2,5 tundi hüdroklorotiasiidi puhul.

Riprazo HCT imendumise kiirus ja ulatus on ekvivalentsed aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi biosaadavusega nende manustamisel monoteraapiana. Toidu mõju oli sarnane Riprazo HCT ja üksikkomponentide manustamisel.

Patsientide erirühmad

Riprazo HCT on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel hoolimata soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Kerge kuni keskmise raskusega maksahaigus ei mõjuta oluliselt aliskireeni farmakokineetikat. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja Riprazo HCT algannust muuta. Puuduvad andmed Riprazo HCT’ga ravitud raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Riprazo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustuse esinemisel suurenevad hüdroklorotiasiidi keskmised maksimaalse

 

lõppenud

plasmakontsentratsiooni ja AUC väärtused ning väheneb ravimi uriiniga eritumise kiirus. Kerge kuni

mõõduka neerukahjustuse korral on märgatud hüdroklorotiasiidi AUC 3-kordset s

renemist. Raske

neerukahjustusega patsientidel on märgatud AUC 8-kordset suurenemist. Riprazo HCT on

vastunäidustatud anuuria või raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/mi

/1,73 m2) ja

Riprazo HCT samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teost mise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõ k 4.4).

Eakatel patsientidel ei ole vaja Riprazo HCT al annust muuta. Piiratud andmed näitavad, et

hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel

isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Puuduvad lastelt saadud farmakoki eetilised andmed.

 

müügiluba

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

 

on

Aliskireeni farmakoloog l se ohutuse uuringutes ei ilmnenud ebasoodsaid toimeid

Ravimil

 

kesknärvisüsteem le, respiratoorsele või kardiovaskulaarsele funktsioonile. Kroonilise toksilisuse

loomkatsetest saadud andmed olid kooskõlas teadaoleva paikse ärritava toimega või aliskireeni oodatavate f rm koloogiliste toimetega. Aliskireeni kartsinogeenset potentsiaali ei leitud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil ei olnud mutageenset, embrüofetaal-toksilist ega teratogeenset toimet. Puudus mõju fertiilsusele, pre- ja postnataalsele arengule rottidel.

Prekliinilised hindamised, et toetada hüdroklorotiasiidi manustamist inimestele, hõlmasid in vitro genotoksilisuse uuringuid ning reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid närilistel. Hüdroklorotiasiidi kohta on saadud ulatuslikke andmeid, mida kajastatakse vastavates lõikudes.

2 ja 13 nädalat kestnud toksilisuse uuringutes täheldatud leiud ühtisid eelnevalt aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul täheldatuga. Puudusid uued või ettenägemata leiud, mis omaksid tähtsust inimeste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus rottidel täheldati neerupealiste glomerulaartsooni rakkude suurenenud vakuolisatsiooni. Seda leidu täheldati hüdroklorotiasiidiga ravitud loomadel, kuid mitte ainult aliskireeni või platseebot saanud loomadel. Puuduvad andmed selle kohta, et see leid oleks olnud enam väljendunud aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel, kuna see avaldus kõikidel loomadel vaid minimaalse raskusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Laktoosmonohüdraat

Nisutärklis

Povidoon

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Talk

Hoida temper tuuril kuni 30 C.

Tableti kate:

 

müügiluba

lõppenud

Talk

 

 

 

 

 

 

 

Hüpromelloos

 

 

Makrogool

 

 

Titaandioksiid (E171)

 

 

Punane raudoksiid (E172)

 

 

Kollane raudoksiid (E172)

 

 

6.2

Sobimatus

 

 

Ei ole kohaldatav.

on

 

 

 

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

 

24 kuud

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Säilitamise er t ngimused

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blistrid:

Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50 või 56 tabletiga. Multipakendid 90, 98 või 280 tabletiga.

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)-Alu blistrid: Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletiga. Üksikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 56 x 1 tabletiga. Multipakendid 280 tabletiga.

Multipakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 98 x 1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Ühendkuningriik

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

lõppenud

 

EU/1/11/680/061-080

 

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

13.04.2011

 

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

müügiluba

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

 

 

Ravimil

on

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu