Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rivastigmine 3M Health Care Ltd (rivastigmine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusRivastigmine 3M Health Care Ltd
ATC koodN06DA03
Toimeainerivastigmine
Tootja3M Health Care Limited
9,5 mg
13,3 mg
24 tunni jooksul in vivo vabanev rivastigmiini annus
4,6 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks transdermaalne plaaster vabastab 24 tunni vältel 4,6 mg rivastigmiini. Üks 4,15 cm2 plaaster sisaldab 7,17 mg rivastigmiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Transdermaalne plaaster.

Ristkülikukujulised plaastrid, ümmarguste nurkadega, mõõtmetega ligikaudu 2,5 x 1,8 cm. Iga plaaster koosneb kombineeritud eemaldatavast läbipaistvast poolitatavastlõppenudkilest, funktsionaalsest adhesiivsest matriitsikihist, mis sisaldab ravimit ja tagumisest kaitsekihist. Tagumine kaitsekiht on läbipaistev kuni poolläbipaistev, korduvas mustris märgistus „R5“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollimüügilubaa Alzheimeri tõve (dementsuse) diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna kehtivatest ravijuhistest lähtuvalt. Sarnaselt iga dementsusega

patsientidel alustatava raviga, tohibonravi rivastigmiiniga alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja,

Transdermaalsed pl stid

kes regulaarselt manustab ravimit ja jälgib ravi käiku. Annustamine Ravimil

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 4,6 mg/24 h

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 9,5 mg/24 h

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 13,3 mg/24 h*

*Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 13,3 mg/24 h transdermaalsele plaastrile hetkel müügiluba ei ole, kuid teistel müügiloa hoidjatel võib see olemas olla.

Algannus

Ravi alustatakse 4,6 mg/24 h-ga.

Säilitusannus

Pärast vähemalt neli nädalat kestnud ravi ja kui see on raviarsti hinnangul hästi talutav, tuleb annust 4.6 mg/24 h suurendada 9,5 mg/24 h-ni, mis on ööpäevane soovitatav efektiivne annus, mille kasutamist tuleb jätkata senikaua, kui patsient saab ravist kasu.

Annuse suurendamine

9,5 mg/24 h on soovitatav ööpäevane säilitusannus, mille kasutamist tuleb jätkata senikaua, kui patsient saab ravist kasu. Kui see on hästi talutav ja pärast vähemalt kuuekuulist ravi 9,5 mg/24 h annusega, võib raviarst kaaluda võimalust suurendada annust 13,3 mg/24 h-ni patsientidel, kellel on soovitusliku ööpäevase efektiivse annuse 9,5 mg/24 h kasutamisel näha märgatavat kognitiivse funktsiooni halvenemist (nt MMSE vähenemine) ja/või funktsionaalset langust (vastavalt arsti hinnangule) (vt lõik 5.1).

Rivastigmiini kliinilist kasu tuleb regulaarselt uuesti hinnata. Ravi katkestamist tuleb kaaluda juhul, kui optimaalse annuse juures ei ole raviefekt enam märgatav.

Kui tekivad seedetrakti kõrvaltoimed, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni nende kõrvaltoimete taandumiseni. Transdermaalsete plaastrite kasutamist võib uuesti alustada samas annuses, kui ravi katkestus ei ole kestnud üle kolme päeva. Vastasel korral tuleb ravi uuesti alustada 4,6 mg/24 h-ga.

Kapslite või suukaudse lahuse vahetamine transdermaalsete plaastrite vastu

Põhinedes suukaudse ja transdermaalse rivastigmiini võrreldavale ekspositsioonile (vt lõik 5.2), võib rivastigmiini kapslite või suukaudse lahuse kasutamiselt Rivastigmine 3M Health Care Ltd.’e

transdermaalsetele plaastritele üle minna järgmiselt:

 

-

Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 3 mg öö äevas, võib üle viia 4,6 mg/24 h

 

transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

lõppenud

 

 

- Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 6 mg ööpäevas, võib üle viia 4,6 mg/24 h

 

transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

 

-

Patsiendi, kes saab püsivalt ja talub hästi suuka dset rivastigmiini annuses 9 mg ööpäevas,

 

võib üle viia 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele. Kui suukaudne annus 9 mg

 

ööpäevas ei ole olnud püsiv ja hästi talutav, siis soovitatakse patsient üle viia 4,6 mg/24 h

 

transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

 

- Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 12 mg ööpäevas, võib üle viia

 

9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

 

 

müügiluba

 

Pärast üle viimist 4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele tingimusel, et need on hästi

 

on

talutavad vähemalt pärast 4 nädalat kestnud ravi, tuleb annust 4,6 mg/24 h suurendada annuseni

9,5 mg/24 h, mis on soov tatav efektiivne annus.

Ravimil

 

Esimene transderma lne plaaster soovitatakse manustada viimase suukaudse annuse manustamisele järgneval päeval.

Eripopulatsioonid

-Lapsed: Rivastigmine 3M Health Care Ltd.’e kasutamine Alzheimer’i tõve raviks lastel ei ole asjakohane.

-Alla 50 kg kaaluvad patsiendid: Alla 50 kg kaaluvatel patsientidel tuleb olla eriti ettevaatlik annuse tiitrimisel üle soovitatava efektiivse annuse 9,5 mg/24 h (vt lõiku 4.4). Neil võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu.

-Maksakahjustus: Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuigi ravimi suurenenud ekspositsiooni tõttu, mida on suukaudsete ravimvormide puhul selles patsientide grupis täheldatud, tuleks annustamissoovitusi tiitrimiseks vastavalt individuaalsele taluvusele hoolikalt jälgida, kuna kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsiendid võivad kogeda rohkem kõrvaltoimeid. Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõike 4.4 ja 5.2).

-Neerukahjustus: Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuigi ravimi suurenenud ekspositsiooni tõttu, mida on suukaudsete ravimvormide puhul selles patsientide grupis täheldatud, tuleks annustamissoovitusi tiitrimiseks vastavalt individuaalsele

taluvusele hoolikalt jälgida, kuna kliiniliselt olulise neerukahjustusega patsiendid võivad kogeda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Transdermaalseid plaastreid asetatakse üks kord ööpäevas puhtale, kuivale, karvadeta intaktsele tervele nahale üla- või alaselja, õlavarre- või rindkere piirkonnas, kus ei teki hõõrdumist riietega. Transdermaalset plaastrit ei soovitata asetada reie- või kõhupiirkonda, kuna transdermaalse plaastri nendesse piirkondadesse asetamisel on täheldatud rivastigmiini biosaadavuse vähenemist.

Transdermaalset plaastrit ei tohi asetada punetavale, ärritunud või katkisele nahale. Võimaliku nahaärrituse vältimiseks tuleb hoiduda plaastri täpselt samasse kohta asetamisest 14 päeva jooksul.

Patsiente ja hooldajaid tuleb oluliste manustamisjuhiste kohta instrueerida:

-Eelmise päeva plaaster tuleb eemaldada iga kord enne uue plaastri panekut (vt lõik 4.9).

-Plaaster tuleb uue vastu vahetada iga 24 tunni järel. Korraga tohib asetada ainult ühe transdermaalse plaastri (vt lõik 4.9).

-Plaaster tuleb suruda vähemalt 30 sekundiks tihedalt vastu nahka, kuni selle servad on korralikult kinnitunud.

-Kui plaaster tuleb ära, tuleb ülejäänud päevaks panna uus plaaster ning seejärel tuleb see vahetada järgmisel päeval tavapärasel ajal.

- Plaastrit võib kasutada igapäevastes olukordades, kaasa arvatud va is käies ja kuuma ilmaga.

-Plaaster ei tohi pikema aja jooksul puutuda kokku mingite väliste soojusallikatega (nt tugev päikesekiirgus, saunad, solaarium).

-Plaastrit ei tohi tükkideks lõigata.

4.3 Vastunäidustused

lõppenud

Selle ravimi kasutamine on vastunäidustatudmüügilubapatsient de , kellel on teadaolev ülitundlikkus toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõi us 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiini plaastritega seotud allergilisele kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabionõud kasutamisel

Suuremate annuste Ravimilkasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldiselt suurenevad, eriti annuse muutmisel. Kui ravi katkeb rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada

4,6 mg/24 h-ga.

Ravimi väärkasutamine ja üleannustamist põhjustavad kasutamisvead

Ravimi väärkasutamine ja vead Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalse plaastri annustamisel on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, mis mõningatel juhtudel on vajanud hospitaliseerimist ja harva on lõppenud surmaga (vt lõik 4.9). Peamised ravimi väärkasutamise ja annustamise vigade juhtumid kätkevad endas uue plaastri panemisel vana plaastri mitte eemaldamist ja samaaegselt mitme plaastri kasutamist. Patsiente ja hooldajaid tuleb Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalse plaastri oluliste manustamisjuhiste kohta instrueerida (vt lõik 4.2).

Seedetrakti häired

Seedetrakti häired nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on seotud annusega ning võivad tekkida ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Need kõrvaltoimed esinevad sagedamini naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib diagnoosimisel ravida viivitamatult intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Kehakaalu vähenemine

Alzheimeri tõvega patsientide kehakaal võib koliinesteraasi inhibiitorite (sh rivastigmiini) kasutamise ajal väheneda. Ravi ajal Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastritega tuleb jälgida patsiendi kehakaalu.

Teised kõrvaltoimed:

Ettevaatlik peab olema Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastrite määramisel:

-patsientidele, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom või ülejuhtehäired (sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) (vt lõik 4.8)

-patsientidele, kellel on äge mao- või kaksteistsõrmikuhaavand või esineb eelsoodumus nende tekkeks, kuna rivastigmiin võib suurendada maohappe sekretsiooni (vt lõik 4.8)

-patsientidele, kellel on eelsoodumus uriinipeetuse või krampide tekkeks, kuna kolinomimeetikumid võivad neid seisundeid esile kutsuda või raskendada.

-patsientidele, kellel on anamneesis astma või obstruktiivne kopsuhaigus.

Manustamiskoha nahareaktsioonid:

Manustamiskoha nahareaktsioonid võivad esineda rivastigmiini plaastrite kasutamise korral ja on raskusastmelt harilikult kerged või mõõdukad. Patsiente ja hooldajaid tuleb vastavalt juhendada.

Need reaktsioonid iseenesest ei ole sensibiliseerumise tunnuseks. Siiski võib rivastigmiini plaastrite kasutamine viia allergilise kontaktdermatiidi tekkimiseni.

Allergilist kontaktdermatiiti tuleks kahtlustada, kui manustamiskoha r aktsioonid levivad plaastri

pindalast suuremaks, kui on märke raskemast paiksest reaktsioonist (nt süvenev nahapunetus, turse, paapulid, vesiikulid) ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul pärast plaastri eemaldamist. Sellistel juhtudel tuleks ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

lõppenud

Patsiendid, kellel tekib manustamiskoha reaktsioon,müügilubamis viitab rivastigmiini plaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset aller atesti ja koos põhjaliku meditsiinilise

jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiini plaastrite kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel juhtudel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud dissemineeritud naha ülituondlikkuse reaktsioone olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). SellistelRavimiljuhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Muud hoiatused ja ettevaatusabinõud:

Rivastigmiin võib põhjustada ekstrapüramidaalsümptomite süvenemist või tekkimist.

Pärast Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastrite käsitsemist tuleb vältida käte kokkupuudet silmadega (vt lõik 5.3). Pärast plaastri eemaldamist tuleb käsi pesta vee ja seebiga. Kokkupuutel silmadega või juhul kui silmad punetavad pärast plaastri käsitsemist, loputada silmi koheselt rohke veega ja otsida arstiabi kui sümptomid ei leevene.

Eripopulatsioonid:

-Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu (vt lõik 4.2). Nendel patsientidel tuleb annust hoolikalt tiitrida ja jälgida kõrvaltoimete suhtes (nt tugev iiveldus või oksendamine) ning kaaluda mainitud kõrvaltoimete tekkimisel säilitusannuse vähendamist 4,6 mg/24 h transdermaalsele plaastrile.

-Maksakahjustus: Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Nendel patsientidel tuleb kaaluda 4,6 mg/24 h transdermaalse plaastri kasutamist nii alg- kui ka maksimaalse annusena.

-Neerukahjustus: Kliiniliselt olulise neerukahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Nendel patsientidel tuleb kaaluda 4,6 mg/24 h transdermaalse plaastri kasutamist nii alg- kui ka maksimaalse annusena.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rivastigmine 3M Health Care Ltd.’e transdermaalsete plaastritega ei ole spetsiifilisi koostoimeuuringuid läbi viidud.

Rivastigmiin kui koliinesteraasi inhibiitor võib anesteesia ajal tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksantide toimet. Anesteetikumide valimisel on soovitatav ettevaatus. Arvestada võib ka võimaliku annuse kohandamise või ravi ajutise katkestamise vajadusega.

Farmakodünaamilistest toimetest lähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetiliste ainetega ning võimalik on toime antikolinergiliste ravimpreparaatide efektiivsusele.

Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid suukaudse rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Suukaudse rivastigmiini manustamine ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiiniaega. Digoksiini ja suukaudse rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud kahjustavat toimet südame juhtesüsteemile.

Rivastigmiini manustamist koos sageli kasutatavate ravimpreparaatidega, nagu antatsiidid,

 

lõppenud

antiemeetikumid, diabeediravimid, tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimi , beetablokaatorid,

kaltsiumikanali blokaatorid, inotroopse toimega ained, stenokardiaravimid, mittesteroidsed

põletikuvastased ravimid, östrogeenid, valuvaigistid, bensodiasepiinid ja a tihistamiinikumid, ei

seostatud rivastigmiini farmakokineetika muutuste või suurenenud riskiga kliiniliselt oluliste

kõrvaltoimete tekkeks.

 

Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel

 

 

müügiluba

tõenäolised, kuigi rivastigmiin võib pärssida teiste ravimite biotransformatsiooni

butürüülkoliinesteraasi poolt.

 

4.6

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Peri– ja postnataalsetes

uuringutes rottidega täheldati tiinuse aja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul kui see on hädavajalik.on

Imetamine Ravimil

Rivastigmiin eritub loomadel pii a. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi rivastigmiini kasuta ad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus

Toimet viljakusele või embrüo/loote arengule täheldati rottidel ja küülikutel ainult emasloomale toksiliste annuste kasutamisel.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võime järkjärgulist halvenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada minestust või deliiriumi. Selle tulemusena omab rivastigmiin kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Seetõttu peab raviarst regulaarselt hindama rivastigmiinravi saavate dementsusega patsientide võimet juhtida autot või töötada masinatega.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Manustamiskoha reaktsioonid (tavaliselt kerge kuni mõõdukas manustamiskoha erüteem) on kõige sagedasemad rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed. Järgmised kõige sagedasemad kõrvaltoimed on seedetrakti häired, sh iiveldus ja oksendamine.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida kirjeldati 854 Alzheimeri tõvega patsiendil, keda raviti randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo- ja aktiivkontrollitud kliinilistes uuringutes rivastigmiini transdermaalsete plaastritega kestvusega 24...48 nädalat ja turuletulekujärgsetest andmetest.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Sage

 

Kuseteede infektsioon

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Sage

 

Anoreksia, söögiisu vähenemine

 

Aeg-ajalt

 

Dehüdratsioon

lõppenud

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

Sage

 

Ärevus, depressioon, deliirium, ärritatus

Aeg-ajalt

 

Agressiivsus

 

Teadmata

 

Hallutsinatsioonid, rahutus

 

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage

 

Peavalu, sünkoop, pearinglus

 

Aeg-ajalt

 

Psühhomotoorne ülitundlikkus

 

Väga harv

müügiluba

 

Ekstrapüramidaalsed sümptomid

 

Teadmata

 

Parkinson’i tõve süvenemine, krambid

Südame käired

 

 

 

Aeg-ajalt

 

Bradükardia

 

Teadmata

 

Atrioventrikulaarne blokaad, kodade virvendus, tahhükardia,

Vaskulaarsed häired

siinussõlme nõrkuse sündroom

 

 

 

Teadmata

 

Hüperte sioon

 

Seedetrakti häired

 

 

 

Ravimil

 

Sage

 

I veondus, oksendamine, kõhulahtisus, düspepsia, kõhuvalu

Aeg-ajalt

 

Maohaavand

 

Teadmata

 

Pankreatiit

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

Teadmata

 

Hepatiit, maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sage

 

Lööve

 

Teadmata

 

Kihelus, erüteem, nõgestõbi, villid, allergiline dermatiit,

 

 

ülitundlikkusreaktsioonide dissemineerumine nahal

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage

 

Kusepidamatus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt

 

Manustamiskoha nahareaktsioonid (nt manustamiskoha punetus,

 

 

sügelus, turse, nahapõletik manustamiskohas, ärritusnähud

 

 

manustamiskohas), asteenilised seisundid (nt väsimus, asteenia),

 

 

palavik, kehakaalu langus

 

Harv

 

Kukkumine

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kui ülalmainitud platseebokontrollitud uuringus kasutati suuremaid annuseid kui 13,3 mg/24 h, täheldati unetust ja südamepuudulikkust sagedamini kui 13,3 mg/24 h või platseebo kasutamisel, mis viitab sõltuvusele annusest. Samas ei esinenud neid kõrvaltoimeid sagedamini rivastigmiin

9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kui platseebo puhul.

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud ainult rivastigmiini kapslite ja suukaudse lahuse kasutamisel ja mitte rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kliinilistes uuringutes: unisus, halb enesetunne, treemor, segasus, suurenenud higistamine (sage), kaksteistsõrmikuhaavandid, stenokardia (harv), seedetrakti verejooks (väga harv) ning üksikjuhtudel söögitoru rebendiga seotud tõsine oksendamine (teadmata).

Nahaärritus

24-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus hinnati igal visiidil nahareaktsioonide esinemist, kasutades nahaärrituse hindamisskaalat, mis võttis arvesse manustamiskohas esinevat punetust, turset, ketendust, lõhesid, sügelust ja valu/torkimis- /põletustunnet. Kõige sagedamini täheldatud sümptom oli punetus, mis enamikel patsientidel kadus 24 tunni jooksul. 24-nädalases topeltpimeuuringus olid rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisel kõige sagedamini täheldatud sümptomid (nahaärrituse hindamisskaala) väga kerge (21,8%), kerge (12,5%) või mõõdukas (6,5%) punetus või väga kerge (11,9%), kerge (7,3%) või mõõdukas (5,0%) sügelus. Rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite puhul kõige sagedamini täheldatud tõsised sümptomid olid sügelus (1,7%) ja punetus (1,1%). Enamus

nahareaktsioone piirdus manustamiskohaga ning nende tõttu lõpetas ravi ainult 2,4% patsientidest rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ravigrupis.lõppenud

48-nädalases aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus kaasati nahaärrituse juhud patsiendi või hooldaja poolt teatatud kõrvaltoimetena. Kõige sagedamini teatatud nahaärrituse juhtumid 24-nädalase topeltpimeda uuringuperioodi jooksul rivastigmiini 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ja rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastritega olid vastavalt manustamiskoha punetus (5,7%

vs 4,6%) ja manustamiskoha sügelus (3,6% vs 2,8%). Protsendid vähenesid aja jooksul (>24 nädalat) nii rivastigmiini 13,3 mg/24 h transdermaalsetemüügilubaplaastrite kui ka rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ravirühmas: vastavalt manustamiskoha punetus (0,8% vs 1,6%) ja

manustamiskoha sügelus (0,4% vs 1,2%). Manustam skoha sügelus tingis mõlemas ravigrupis 48- nädalase topeltpimeda ravifaasi käigus 1,1% patsient dest ravi katkestamise. Manustamiskoha reaktsioonid olid peamiselt kerge kuni mõõduka tugevusega ja liigitati raskeks vähem kui 2% patsientidest.

Otsest nahaärrituse juhtumite määra, millest teatati kõigis nendes uuringutes, ei saa võrrelda, kuna

andmete kogumise meetodid on erinevad.on

Võimalikest kõrvaltoimetestRavimilteav tamine

Ravimi võimalikest kõrvalto etest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Enamuse suukaudse rivastigmiini tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid ega kaebusi ning peaaegu kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga. Sümptomitena esines iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, hüpertensiooni ja hallutsinatsioone. Kuna koliinesteraasi inhibiitorid omavad vagotoonset toimet südame löögisagedusele, võivad tekkida ka bradükardia ja/või minestus. Ühel juhul võeti sisse 46 mg suukaudset rivastigmiini; konservatiivse ravi järgselt paranes patsient täielikult 24 tunniga. Turuletulekujärgselt on teatatud Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastrite ebaõigest kasutamisest/annustamisvigadest (mitme plaastri samaaegne kasutamine) tingitud üleannustamisest. Nende juhtude puhul kirjeldatud tüüpilised sümptomid on sarnased rivastigmiini suukaudsete ravimvormide üleannustamise puhul kirjeldatuga.

Ravi

Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 3,4 tundi ja atsetüülkoliinesteraasi pärssimise kestus ligikaudu 9 tundi, soovitatakse asümptomaatilise üleannustamise korral kõik Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsed plaastrid otsekohe naha küljest eemaldada ning järgneva 24 tunni

jooksul ei tohi rohkem transdermaalseid plaastreid kasutada. Rasket iiveldust ja oksendamist põhjustava üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Teiste kõrvaltoimete puhul on sümptomaatiline ravi vajadusel.

Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada veeni 0,03 mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist. Skopalamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, koliinesteraasi inhibiitorid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüülja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille arvatavaks toimeks on kolinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud funktsiooniga kolinergilistest

neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tulemusena. Seega võib lõppenud

rivastigmiin parandada kolinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis kaasnevad Alzheimeri tõvega.

Rivastigmiin moodustab märklaudensüümiga kovalentse sidemega kom l ksi, inaktiveerides selle

ajutiselt. Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE)

suukaudse annuseni 6 mg kaks korda päevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi

aktiivsust liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaa se pärssiva toime saavutamisest. Alzheimeri tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasimüügilubapärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni

aktiivsuse pärssimine liikvoris oli 14 suukaudset rivast gmiinravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane atsetüülkoliinesteraasiga saadud näitajale.

Alzheimeri tõve kliinilised uuringud

Rivastigmiini transdermaalsete plaastrite efektiivsust Alzheimeri dementsusega patsientidel on

demonstreeritud 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga põhiuuringus ja selle avatud jätku- uuringus ning 48-nädalases topeltpimedason võrdlevas platseebo uuringus.

24-nädalane platseebokontrollRavimilga uuring

Sellesse platseebo uuringusse kaasatud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...20. Efektiivsuse hindamiseks kasutati sõltumatuid erialaspetsiifilisi hindamismeetodeid, mida rakendati kindlate aj v hemike järel 24-nädalase raviperioodi jooksul. Nendeks olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study Clinician’s Global Impression of Change, patsiendile laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka hooldajalt saadud andmeid) ja ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik hügieen, söömine, riietumine, kodutööd, nagu poes käimine, orienteerumisvõime, orienteerumine ümbritseva suhtes ja ka rahaga seotud tegevused jne). Kokkuvõte kolme hindamismeetodi 24 nädala tulemustest on toodud tabelis 2.

Tabel 2.

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivastigmiini

Rivastigmiini

Platseebo

 

transdermaalsed

kapslid 12 mg

 

 

plaastrid

ööpäevas

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF populatsioon

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

(n=248)

(n=253)

(n=281)

 

 

 

 

Keskmine algväärtus SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Keskmine muutus 24. nädalal

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

SD

0,005*1

0,003*1

 

p-väärtus versus platseebo

 

ADCS-CGIC

(n=248)

(n=253)

(n=278)

 

Keskmine skoor SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-väärtus versus platseebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

(n=247)

(n=254)

(n=281)

 

Keskmine algväärtus SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Keskmine muutus nädalas 24

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

SD

0,013*1

0,039*1

 

p-väärtus versus platseebo

 

* p≤0,05 versus platseebo

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat (ravikavatusega grupp); LOCF: Last Observation Carried Forward

1 Põhineb statistilisel analüüsil ANCOVA, kus ravi ja riik on faktorid ning algväärtus ühismuutuja.

Negatiivsed ADAS-Cog muutused näitavad paranemist. Positiivsed ADCS-ADL muutused näitavad

paranemist.

lõppenud

2 Põhineb CMH testil (van Elteren test) riigi järgi. ADCS-CGIC skoor <4 äitab paranemist.

Tabelis 3 on toodud kliiniliselt olulise ravivastuse saavutanud patsientide kohta kogutud andmed 24- nädalasest platseebokontrolliga uuringust. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti a priori kui ADAS-Cog vähemalt 4-punktilist paranemist ning ADCS-CGIC ja ADCS-ADL mitte halvenemist.

Tabel 3

 

 

 

Kliiniliselt o u ise ravivastusega patsiendid (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivastigmiini

Rivastigmiini

Platseebo

 

 

transdermaalsed

kapslid 12 mg

 

 

 

plaastrid 9,5 mg/24 h

ööpäevas

N = 282

 

ITT-LOCF populatsioon

 

N = 251

N = 256

 

 

 

müügiluba

 

 

 

ADAS-Cog paranemine

on

17,4

19,0

10,5

 

vähemalt 4 punkti ning

 

 

 

 

ADCS-CGIC ja ADCS-ADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mitte halvenemine

 

 

 

 

 

p-väärtus versus pl tseebo

 

0,037*

0,004*

 

 

*p<0,05 versus platseebo

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

Nagu on näidanud lahterdatud modelleerimine, saavutati 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisel sarnane ekspositsioon nagu 12 mg ööpäevase annuse suukaudsel manustamisel.

48-nädalane aktiivne võrdlev kontrolluuring

Sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...24. Uuringu eesmärgiks oli võrrelda 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite efektiivsust 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastritega 48-nädalase topeltpimeda raviperioodi käigus Alzheimeri tõvega patsientidel, kellel ilmnes pärast 24...48 nädalast avatud raviperioodi funktsionaalset ja kognitiivset langust, kasutades säilitusannusena 9,5 mg/24 h transdermaalseid plaastreid. Funktsionaalset langust hinnati uurija poolt ning kognitiivset langust määratleti kui MMSE skoori vähenemist >2 punkti eelmisest arsti visiidist või >3 punktilist vähenemist algväärtusest. Efektiivsuse hindamiseks kasutati sõltumatuid erialaspetsiifilisi hindamismeetodeid, mida rakendati kindlate ajavahemike järel 24- nädalase raviperioodi jooksul. Nendeks olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi) ja ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), mis hindab

instrumentaalseid tegevusi, mis sisaldavad rahadega seonduvat, söögivalmistamist, poes käimist, võimet ümbritsevas orienteeruda ja võimet olla ilma järelvalveta. Kokkuvõte kolme hindamismeetodi 24 nädala tulemustest on toodud tabelis 4.

 

 

Rivastigmiin

Rivastigmiin

Rivastigmiin

Rivastigmiin

Populatsioon/Visiit

 

13,3 mg/24 h

9,5 mg/24 h

13,3 mg/24 h

9,5 mg/24 h

 

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

 

 

 

n

Kesk-

n

Kesk-

DLSM

95% CI

p-väärtus

 

 

 

mine

 

mine

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Algväär-

34,4

34,9

 

 

 

 

tus

 

 

 

 

 

 

 

DB 48.

Väärtus

38,5

39,7

 

 

 

nädal

Muutus

4,1

4,9

-0,8

(-2,1,

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5)

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Algväär-

27,5

25,8

 

 

 

 

tus

 

 

 

 

 

 

 

48. nädal

Väärtus

23,1

19,6

 

 

 

 

Muutus

-4,4

-6,2

2,2

(0,8,

0,002*

 

 

 

 

 

 

 

3,6)

 

CI – usaldusvahemik.

 

 

 

 

 

 

 

 

DLSM – vähimruutude keskmise erinevus.

 

 

 

 

 

LOCF – viimane tehtud jälgimine.

 

 

 

 

 

 

ADAS-cog skoorid: DLSM-i negatiivne erinevus näitab riv stigmiinlõppenud13,3 mg/24 h –ga suuremat

paranemist kui rivastigmiin 9,5 mg/24 h–ga.

 

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

ADCS-IADL skoorid: DLSM-i positiivne erinevus nä tab rivastigmiin 13,3 mg/24 h –ga suuremat paranemist kui rivastigmiin 9,5 mg/24 h -ga.

N on patsientide arv, kellel võeti algväärtuse hinnang (viimane hinnang esialgses avatud faasis) ja vähemalt üks algväärtuse järgne hinnang (LOCF jaoks).

DLSM, 95% CI ja p-väärtused põhinevad ANCOVA (kovariantsuse analüüs) mudelil kohandatud

riigile ning algtaseme ADAS-Cog skoorile.

* p<0.05

 

on

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivastigmiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri tõve ravis (informatsiooni kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rivastigmiini imendumine rivastigmiini transdermaalsetest plaastritest on aeglane. Pärast esimese annuse manustamist on ravimi kontsentratsioon plasmas määratav 0,5...1 tunni möödudes. Cmax saabub 10...16 tunni pärast. Pärast maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamist väheneb see aeglaselt ülejäänud 24-tunnise manustamisperioodi jooksul. Korduval manustamisel (nt püsikontsentratsiooni faasis) toimub pärast eelmise transdermaalse plaastri uue vastu vahetamist esialgu plasmakontsentratsiooni aeglane vähenemine keskmiselt 40 minuti jooksul, kuni ravimi imendumine uuest transdermaalsest plaastrist on kiirem kui eliminatsioon ning plasmatase hakkab uuesti tõusma, et saavutada maksimaalne kontsentratsioon ligikaudu 8 tunni möödudes. Püsikontsentratsiooni faasis moodustab minimaalne plasmakontsentratsioon umbes 50% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist, erinevalt suukaudsest manustamisest, kus kontsentratsioon väheneb annuste vahepeal peaaegu nullini. Kuigi rivastigmiini ekspositsioon (Cmax ja AUC) on vähem väljendunud kui suukaudse ravimvormi kasutamisel, suureneb see üleproportsionaalselt teguri 2,6 ja 4,9 võrra 4,6 mg/24 h-lt 9,5 mg/24 h-le ja 13,3 mg/24 h ülemineku järgselt vastavalt. Fluktuatsiooniindeks (FI) – suhteline erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel ((Cmax-Cmin)/Cavg) oli 0,58 ja 0,77 vastavalt rivastigmiini

4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ja rivastigmiini 9,5 mg/24 h ja 0,72 rivastigmiini 13,3 mg/24 h

transdermaalsete plaastrite puhul, mis näitab palju väiksemat erinevust minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni vahel kui pärast suukaudse ravimvormi manustamist (FI = 3,96 (6 mg ööpäevas) ja 4,15 (12 mg ööpäevas)).

Transdermaalsest plaastrist 24 tunni jooksul (mg/24 h) vabanevat rivastigmiini annust ei saa otseselt võrdsustada kapslis sisalduva rivastigmiini hulgaga (mg) vastavalt 24 tunni jooksul saavutatud plasmakontsentratsioonile.

Rivastigmiini ühekordse annuse farmakokineetiliste näitajate (normaliseeritud annuse/kg kehakaalu kohta järgi) interindividuaalne varieeruvus oli 43% (Cmax) ja 49% (AUC0-24h) pärast transdermaalse plaastri manustamist ning vastavalt 74% ja 103% pärast suukaudse ravimvormi manustamist.

Püsikontsentratsiooni uuringus Alzheimeri dementsusega patsientidel oli maksimaalne interindividuaalne varieeruvus 45% (Cmax) ja 43% (AUC0-24h) transdermaalse plaastri kasutamisel ning vastavalt 71% ja 73% pärast suukaudse ravimvormi manustamist.

Alzheimeri tõvega patsientidel täheldati seost toimeaine püsikontsentratsiooni faasi ekspositsiooni (rivastigmiin ja metaboliit NAP226-90) ning kehakaalu vahel. Võrreldes 65 kg kaaluva patsiendiga on 35 kg kaaluval patsiendil rivastigmiini püsikontsentratsiooni faasi kontsentratsioon ligikaudu kahekordne, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil on kontsentratsioon poole väiksem. Kehakaalu mõju toimeaine ekspositsioonile näitab, et annuse suurendamisel on erilist tähelepanu vaja pöörata väga väikese kehakaaluga patsientidele (vt lõik 4.4).

Rivastigmiini (ja metaboliidi NAP266-90) ekspositsioon (AUC) oli suurim transdermaalse plaastri asetamisel ülaseljale, rindkerele või õlavarrele ning ligikaudu 20...30% madalam asetamisel kõhu- või

reiepiirkonda.

lõppenud

 

Alzheimeri tõvega patsientidel ei täheldatud rivastigmiini või metaboliidi NAP266-90 olulist kuhjumist plasmas, välja arvatud see, et transdermaa sete plaastrite kasutamise teisel päeval oli ravimi plasmakontsentratsioon suurem kui esimesel.

Jaotumine

Rivastigmiini seonduvus plasmavalkudega on vähene (ligikaudu 40%). Ta läbib kergesti

hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8...2,7 l/kg.

 

on

müügiluba

Biotransformatsioon

 

 

 

Rivastigmiin metaboliseerub k resti ja ulatuslikult, pärast transdermaalse plaastri eemaldamist on

eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3,4 tundi. Eliminatsiooni limiteeris imendumise

kiirus (flip-flop kineetika), mis seletab pikemat poolväärtusaega pärast transdermaalse plaastri

manustamist (3,4 tundi) võrreldes suukaudse või veenisisese manustamise järgse ajaga (1,4...1,7

tundi). Rivastigmiin metaboliseerub peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsi teel

metaboliidiks NAP226Ravimil-90. In vitro pärsib nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt

(<10%). In vitro ja loomkatsete andmetel on põhilised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismiga minimaalselt seotud. Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2 mg intravenoosse annuse manustamist ligikaudu 130 l/h ja vähenes pärast 2,7 mg intravenoosset annust 70 l/h–ni, mis on kooskõlas rivastigmiini mittelineaarse üleproportsionaalse farmakokineetikaga eliminatsiooni küllastumise tõttu.

Metaboliidi–ravimi AUCsuhe oli ligikaudu 0,7 pärast transdermaalse plaastri kasutamist ja 3,5 pärast suukaudset manustamist, mis näitab, et nahakaudse manustamise järgselt toimub metabolism vähemal määral kui pärast suukaudset manustamist. Transdermaalse plaastri kasutamise järgselt moodustub vähem NAP226-90 (arvatavasti presüsteemse metabolismi (esmase maksapassaaži) puudumise tõttu) suukaudse manustamisega võrreldes.

Eritumine

Muutumatul kujul rivastigmiini leidub uriinis minimaalsetes kogustes; metaboliitide eritumine neerude kaudu on põhiline eliminatsioonitee transdermaalse plaastri kasutamise järgselt. Pärast 14C-

rivastigmiini suukaudset manustamist oli renaalne eliminatsioon kiire ja peaaegu täielik (>99%) 24 tunni jooksul. Alla 1% manustatud annusest eritub väljaheitega.

Eakad patsiendid

Vanus ei mõjutanud rivastigmiini ekspositsiooni Alzheimeri tõvega patsientidel, kes kasutasid rivastigmiini transdermaalseid plaastreid.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamist uuritud. Pärast suukaudset manustamist oli kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel rivastigmiini Cmax ligikaudu 60% kõrgem ja AUC üle kahe korra suurem kui tervetel isikutel.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamist uuritud. Pärast suukaudset manustamist olid rivastigmiini Cmax ja AUC mõõduka neerukahjustusega Alzheimeri patsientidel üle kahe korra suuremad kui tervetel isikutel; samas raske neerukahjustusega Alzheimeri patsientidel rivastigmiini Cmax ja AUC ei muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suukaudse ja paikse korduvtoksilisuse uuringutes hiirte, rottide,lõppenudküülikute, koerte ja merisigadega

täheldati vaid tugevnenud farmakoloogilisest toimest tingitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Loomkatsetes oli suukaudne ja paikne manustamine piiratud kasutatud loomaliikide tundlikkuse tõttu.

Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei müügilubaolnud rivastigmiin mutageense toimega, v.a kromosomaalse

aberratsiooni testis inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104 korda kliiniliselt kasutatud maksimaalse annuse. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne.

Kartsinogeenset toimet ei leitud suukaudse ja paikse manustamise uuringutes hiirtel ja suukaudse manustamise uuringus rottidel maksimaalse talutava annuse kasutamisel. Rivastigmiini ja tema metaboliitide ekspositsioon oli peaaegu sa aväärne inimestel saavutatava ekspositsiooniga rivastigmiini kapslite ja transdermaalsete plaastrite kasutamisel suurimas annuses.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjäärion ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga uuringud tiinetel rottidelRavimilja küül kutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele. Spetsiifilisi nahakaudse manustamise uur nguid ei ole tiinete loomadega läbi viidud.

Rivastigmiini transderm lsed plaastrid ei olnud fototoksilised. Mõnedes teistes dermaalse toksilisuse uuringutes täheldati kerget ärritavat toimet laboriloomade (sh kontrollgrupi loomade) nahale. See võib viidata rivastigmiini transdermaalsete plaastrite võimalikule kerget erüteemi põhjustavale toimele. Kui ravimit manustati küüliku silmadesse esmastes silmaärrituse uuringutes, põhjustas rivastigmiin sidekesta punetust ja turset, sarvkesta hägusust ja mioosi, mis püsis 7 päeva. Seetõttu peab patsient/hooldaja pärast plaastri käsitsemist vältima kokkupuudet silmadega (vt lõik 4.4).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tagakülg:

Polüester ja etüülvinüülatsetaat

Adhesiivne matriitskiht:

Akrülaatkopolümeer adhesiiv

Isopropüülmüristaat

EU/1/14/911/001
EU/1/14/911/002
EU/1/14/911/003
EU/1/14/911/004
3M Health Care Limited,
1 Morley Street, Ravimil Loughborough,
Leicestershire, LE11 1EP Ühendkuningriik

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ravimit vabastav kiht:

Polüester

6.2 Sobimatus

Et mitte muuta transdermaalse plaastri adhesiivseid omadusi, ei tohi nahapiirkonnas, kuhu asetatakse ravimplaaster, kasutada kreemi, kehapiima ega puudrit.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kuumsuletud kotikesed, mis on valmistatud paber/alumiinium/akrüloonnitriil-metakrülaat kopolümeerlaminaadist. Üks kotike sisaldab ühte transdermaalset plaastrit.

Saadaval 7, 30, 60 ja 90 kotikest pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

lõppenud

Kasutatud transdermaalsed plaastrid tulebmüügilubakokku murda (kleepuv pind seespool), panna tagasi kotikesse ja ohutult minema visata ning hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Kõik

kasutatud ja kasutamata transdermaalsed plaastrid tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele või tagastada apteeki.

on

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

9,5 mg
13,3 mg
24 tunni jooksul in vivo vabanev rivastigmiini annus
4,6 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 9,5 mg/24 h transdermaalne plaaster

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks transdermaalne plaaster vabastab 24 tunni vältel 9,5 mg rivastigmiini. Üks 8,3 cm2 plaaster sisaldab 14,33 mg rivastigmiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Transdermaalne plaaster.

Ristkülikukujulised plaastrid, ümmarguste nurkadega, mõõtmetega ligikaudu 3,5 x 2,6 cm. Iga plaaster koosneb kombineeritud eemaldatavast läbipaistvast poolitatavastlõppenudkilest, funktsionaalsest adhesiivsest matriitsikihist, mis sisaldab ravimit ja tagumisest kaitse kihist. Tagumine kaitsekiht on läbipaistev kuni poolläbipaistev, korduvas mustris märgistus „R10“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõvesümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollimüügilubaa Alzheimeri tõve (dementsuse) diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna kehtivatest ravijuhistest lähtuvalt. Sarnaselt iga dementsusega

patsientidel alustatava raviga, tohibonravi rivastigmiiniga alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja,

Transdermaalsed pl stid

kes regulaarselt manustab ravimit ja jälgib ravi käiku. Annustamine Ravimil

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 4,6 mg/24 h

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 9,5 mg/24 h

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 13,3 mg/24 h*

*Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 13,3 mg/24 h transdermaalsele plaastrile hetkel müügiluba ei ole, kuid teistel müügiloa hoidjatel võib see olemas olla.

Algannus

Ravi alustatakse 4,6 mg/24 h-ga.

Säilitusannus

Pärast vähemalt neli nädalat kestnud ravi ja kui see on raviarsti hinnangul hästi talutav, tuleb annust 4.6 mg/24 h suurendada 9,5 mg/24 h-ni, mis on ööpäevane soovitatav efektiivne annus, mille kasutamist tuleb jätkata senikaua, kui patsient saab ravist kasu.

Annuse suurendamine

9,5 mg/24 h on soovitatav ööpäevane säilitusannus, mille kasutamist tuleb jätkata senikaua, kui patsient saab ravist kasu. Kui see on hästi talutav ja pärast vähemalt kuuekuulist ravi 9,5 mg/24 h annusega, võib raviarst kaaluda võimalust suurendada annust 13,3 mg/24 h-ni patsientidel, kellel on soovitusliku ööpäevase efektiivse annuse 9,5 mg/24 h kasutamisel näha märgatavat kognitiivse funktsiooni halvenemist (nt MMSE vähenemine) ja/või funktsionaalset langust (vastavalt arsti hinnangule) (vt lõik 5.1).

Rivastigmiini kliinilist kasu tuleb regulaarselt uuesti hinnata. Ravi katkestamist tuleb kaaluda juhul, kui optimaalse annuse juures ei ole raviefekt enam märgatav.

Kui tekivad seedetrakti kõrvaltoimed, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni nende kõrvaltoimete taandumiseni. Transdermaalsete plaastrite kasutamist võib uuesti alustada samas annuses, kui ravi katkestus ei ole kestnud üle kolme päeva. Vastasel korral tuleb ravi uuesti alustada 4,6 mg/24 h-ga.

Kapslite või suukaudse lahuse vahetamine transdermaalsete plaastrite vastu

Põhinedes suukaudse ja transdermaalse rivastigmiini võrreldavale ekspositsioonile (vt lõik 5.2), võib rivastigmiini kapslite või suukaudse lahuse kasutamiselt Rivastigmine 3M Health Care Ltd.’e

transdermaalsetele plaastritele üle minna järgmiselt:

 

-

Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 3 mg öö äevas, võib üle viia 4,6 mg/24 h

 

transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

lõppenud

 

 

- Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 6 mg ööpäevas, võib üle viia 4,6 mg/24 h

 

transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

 

-

Patsiendi, kes saab püsivalt ja talub hästi suuka dset rivastigmiini annuses 9 mg ööpäevas,

 

võib üle viia 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele. Kui suukaudne annus 9 mg

 

ööpäevas ei ole olnud püsiv ja hästi talutav, siis soovitatakse patsient üle viia 4,6 mg/24 h

 

transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

 

- Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 12 mg ööpäevas, võib üle viia

 

9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

 

 

müügiluba

 

Pärast üle viimist 4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele tingimusel, et need on hästi

 

on

talutavad vähemalt pärast 4 nädalat kestnud ravi, tuleb annust 4,6 mg/24 h suurendada annuseni

9,5 mg/24 h, mis on soov tatav efektiivne annus.

Ravimil

 

Esimene transderma lne plaaster soovitatakse manustada viimase suukaudse annuse manustamisele järgneval päeval.

Eripopulatsioonid

-Lapsed: Rivastigmine 3M Health Care Ltd.’e kasutamine Alzheimer’i tõve raviks lastel ei ole asjakohane.

-Alla 50 kg kaaluvad patsiendid: Alla 50 kg kaaluvatel patsientidel tuleb olla eriti ettevaatlik annuse tiitrimisel üle soovitatava efektiivse annuse 9,5 mg/24 h (vt lõiku 4.4). Neil võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning ravikatkestamist kõrvaltoimete tõttu.

-Maksakahjustus: Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuigi ravimi suurenenud ekspositsiooni tõttu, mida on suukaudsete ravimvormide puhul selles patsientide grupis täheldatud, tuleks annustamissoovitusi tiitrimiseks vastavalt individuaalsele taluvusele hoolikalt jälgida, kuna kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsiendid võivad kogeda rohkem kõrvaltoimeid. Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõike 4.4 ja 5.2).

-Neerukahjustus: Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuigi ravimi suurenenud ekspositsiooni tõttu, mida on suukaudsete ravimvormide puhul selles patsientide grupis täheldatud, tuleks annustamissoovitusi tiitrimiseks vastavalt individuaalsele

taluvusele hoolikalt jälgida, kuna kliiniliselt olulise neerukahjustusega patsiendid võivad kogeda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Transdermaalseid plaastreid asetatakse üks kord ööpäevas puhtale, kuivale, karvadeta intaktsele tervele nahale üla- või alaselja, õlavarre- või rindkere piirkonnas, kus ei teki hõõrdumist riietega. Transdermaalset plaastrit ei soovitata asetada reie- või kõhupiirkonda, kuna transdermaalse plaastri nendesse piirkondadesse asetamisel on täheldatud rivastigmiini biosaadavuse vähenemist.

Transdermaalset plaastrit ei tohi asetada punetavale, ärritunud või katkisele nahale. Võimaliku nahaärrituse vältimiseks tuleb hoiduda plaastri täpselt samasse kohta asetamisest 14 päeva jooksul.

Patsiente ja hooldajaid tuleb oluliste manustamisjuhiste kohta instrueerida:

-Eelmise päeva plaaster tuleb eemaldada iga kord enne uue plaastri panekut (vt lõik 4.9).

-Plaaster tuleb uue vastu vahetada iga 24 tunni järel. Korraga tohib asetada ainult ühe transdermaalse plaastri (vt lõik 4.9).

-Plaaster tuleb suruda vähemalt 30 sekundiks tihedalt vastu nahka, kuni selle servad on korralikult kinnitunud.

-Kui plaaster tuleb ära, tuleb ülejäänud päevaks panna uus plaaster ning seejärel tuleb see vahetada järgmisel päeval tavapärasel ajal.

- Plaastrit võib kasutada igapäevastes olukordades, kaasa arvatud va is käies ja kuuma ilmaga.

-Plaaster ei tohi pikema aja jooksul puutuda kokku mingite väliste soojusallikatega (nt tugev päikesekiirgus, saunad, solaarium).

-Plaastrit ei tohi tükkideks lõigata.

4.3 Vastunäidustusedlõppenud

Selle ravimi kasutamine on vastunäidustatudmüügilubateadao eva ülitundlikkuse korral toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud m s tahes abiaine suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiini plaastritega seotud allergilisele kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabionõud kasutamisel

Suuremate annuste Ravimilkasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldiselt suurenevad, eriti annuse muutmisel. Kui ravi katkeb rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada

4,6 mg/24 h-ga.

Ravimi väärkasutamine ja üleannustamist põhjustavad kasutamisvead

Ravimi väärkasutamine ja vead Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalse plaastri annustamisel on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, mis mõningatel juhtudel on vajanud hospitaliseerimist ja harva on lõppenud surmaga (vt lõik 4.9). Peamised ravimi väärkasutamise ja annustamise vigade juhtumid kätkevad endas uue plaastri panemisel vana plaastri mitte eemaldamist ja samaaegselt mitme plaastri kasutamist. Patsiente ja hooldajaid tuleb Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalse plaastri oluliste manustamisjuhiste kohta instrueerida (vt lõik 4.2).

Seedetrakti häired

Seedetrakti häired nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on seotud annusega ning võivad tekkida ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Need kõrvaltoimed esinevad sagedamini naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib diagnoosimisel ravida viivitamatult intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Kehakaalu vähenemine

Alzheimeri tõvega patsientide kehakaal võib koliinesteraasi inhibiitorite (sh rivastigmiini) kasutamise ajal väheneda. Ravi ajal Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastritega tuleb jälgida patsiendi kehakaalu.

Teised kõrvaltoimed:

Ettevaatlik peab olema Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastrite määramisel:

-patsientidele, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom või ülejuhtehäired (sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) (vt lõik 4.8)

-patsientidele, kellel on äge mao- või kaksteistsõrmiku haavand või esineb eelsoodumus nende tekkeks, kuna rivastigmiin võib suurendada maohappe sekretsiooni (vt lõik 4.8)

-patsientidele, kellel on eelsoodumus uriinipeetuse või krampide tekkeks, kuna kolinomimeetikumid võivad neid seisundeid esile kutsuda või raskendada.

-patsientidele, kellel on anamneesis astma või obstruktiivne kopsuhaigus.

Manustamiskoha nahareaktsioonid:

Manustamiskoha nahareaktsioonid võivad esineda rivastigmiini plaastrite kasutamise korral ja on raskusastmelt harilikult kerged või mõõdukad.

Need reaktsioonid iseenesest ei ole sensibiliseerumise tunnuseks. Siiski võib rivastigmiini plaastrite kasutamine viia allergilise kontaktdermatiidi tekkimiseni.

Allergilist kontaktdermatiiti tuleks kahtlustada, kui manustamiskoha r aktsioonid levivad plaastri

pindalast suuremaks, kui on märke raskemast paiksest reaktsioonist (nt süvenev nahapunetus, turse, paapulid, vesiikulid) ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul pärast plaastri eemaldamist. Sellistel juhtudel tuleks ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

lõppenud

Patsiendid, kellel tekib manustamiskoha reaktsioon,müügilubamis viitab rivastigmiini plaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset aller atesti ja koos põhjaliku meditsiinilise

jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiini plaastrite kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel juhtudel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud dissemineeritud naha ülituondlikkuse reaktsioone olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). SellistelRavimiljuhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Muud hoiatused ja ettevaatusabinõud:

Rivastigmiin võib põhjustada ekstrapüramidaalsümptomite süvenemist või tekkimist.

Pärast Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastrite käsitsemist tuleb vältida käte kokkupuudet silmadega (vt lõik 5.3). Pärast plaastri eemaldamist tuleb käsi pesta vee ja seebiga. Kokkupuutel silmadega või juhul kui silmad punetavad pärast plaastri käsitsemists, loputada silmi koheselt rohke veega ja otsida arstiabi kui sümptomid ei leevene.

Eripopulatsioonid:

-Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning ravi katkestamista kõrvaltoimete tõttu (vt lõik 4.2). Nendel patsientidel tuleb annust hoolikalt tiitrida ja jälgida kõrvaltoimete suhtes (nt tugev iiveldus või oksendamine) ning kaaluda mainitud kõrvaltoimete tekkimisel säilitusannuse vähendamist 4,6 mg/24 h transdermaalsele plaastrile.

-Maksakahjustus: Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja5.2). Nendel patsientidel tuleb kaaluda 4,6 mg/24 h transdermaalse plaastri kasutamist nii alg- kui ka maksimaalse annusena.

-Neerukahjustus: Kliiniliselt olulise neerukahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Nendel patsientidel tuleb kaaluda 4,6 mg/24 h transdermaalse plaastri kasutamist nii alg- kui ka maksimaalse annusena.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rivastigmine 3M Health Care Ltd.’e transdermaalsete plaastritega ei ole spetsiifilisi koostoimeuuringuid läbi viidud.

Rivastigmiin kui koliinesteraasi inhibiitor võib anesteesia ajal tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksantide toimet. Anesteetikumide valimisel on soovitatav ettevaatus. Arvestada võib ka võimaliku annuse kohandamise või ravi ajutise katkestamise vajadusega.

Farmakodünaamilistest toimetest lähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetiliste ainetega ning võimalik on toime antikolinergiliste ravimpreparaatide efektiivsusele.

Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid suukaudse rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Suukaudse rivastigmiini manustamine ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiiniaega. Digoksiini ja suukaudse rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud kahjustavat toimet südame juhtesüsteemile.

 

 

 

lõppenud

Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel

tõenäolised, kuigi rivastigmiin võib pärssida teiste ravimite iotransformatsiooni

butürüülkoliinesteraasi poolt.

 

 

4.6

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

 

 

 

müügiluba

 

Rivastigmiini manustamist koos sageli kasutatavate ravimpreparaatidega, nagu antatsiidid, antiemeetikumid, diabeediravimid, tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid, beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid, inotroopse toimega ained, stenokardiaravimid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, östrogeenid, valuvaigistid, bensodiasepiinid ja antihistamiinikumid, ei seostatud rivastigmiini farmakokineetika muutuste või suurenenud riskiga kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete tekkeks.

Rasedus

Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Peri– ja postnataalsetes

uuringutes rottidega täheldati tiinuseonaja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul kui seeRavimilon hädavaja ik.

Imetamine

Rivastigmiin eritub loomadel piima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi rivastigmiini kasut v d naised last rinnaga toita.

Fertiilsus

Toimet viljakusele või embrüo/loote arengule täheldati rottidel ja küülikutel ainult emasloomale toksiliste annuste kasutamisel.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võime järkjärgulist halvenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada minestust või deliiriumi. Selle tulemusena omab rivastigmiin kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Seetõttu peab raviarst regulaarselt hindama rivastigmiinravi saavate dementsusega patsientide võimet juhtida autot või töötada masinatega.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Manustamiskoha reaktsioonid (tavaliselt kerge kuni mõõdukas manustamiskoha erüteem) on kõige sagedasemad rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed. Järgmised kõige sagedasemad kõrvaltoimed on seedetrakti häired, sh iiveldus ja oksendamine.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida kirjeldati 854 Alzheimeri tõvega patsiendil, keda raviti randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo- ja aktiivkontrollitud kliinilistes uuringutes rivastigmiini transdermaalsete plaastritega kestvusega 24...48 nädalat ja turuletulekujärgsetest andmetest.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Sage

Kuseteede infektsioon

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Sage

Anoreksia, söögiisu vähenemine

 

Aeg-ajalt

Dehüdratatsioon

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

Sage

Ärevus, depressioon, deliirium, ärritatus

Aeg-ajalt

Agressiivsus

lõppenud

Teadmata

Hallutsinatsioonid, rahutus

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Sage

Peavalu, sünkoop, pearinglus

 

Aeg-ajalt

Psühhomotoorne ülitund kk s

 

Väga harv

Ekstrapüramidaalsed sümptomid

 

Teadmata

Parkinson’i tõve s venemine, krambid

Südame käired

 

 

Aeg-ajalt

Bradükardia

 

Teadmata

Atriove trikulaarne blokaad, kodade virvendus, tahhükardia,

 

müügiluba

 

 

siinussõlme nõrkuse sündroom

 

Vaskulaarsed häired

on

 

Teadmata

Hüpertensioon

 

Seedetrakti häired

 

 

Sage

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, düspepsia, kõhuvalu

Aeg-ajalt

Maohaavand

 

Teadmata

Pankreatiit

 

Maksa ja sapiteedeRavimilhäired

 

Teadmata

Hepatiit, maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sage

Lööve

 

Teadmata

Kihelus, erüteem, nõgestõbi, villid, allergiline dermatiit,

 

ülitundlikkusreaktsioonide dissemineerumine nahal

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage

Kusepidamatus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt

Manustamiskoha nahareaktsioonid (nt manustamiskoha punetus,

 

sügelus, turse, nahapõletik manustamiskohas, ärritusnähud

 

manustamiskohas), asteenilised seisundid (nt väsimus, asteenia),

 

palavik, kehakaalu langus

 

Harv

Kukkumine

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kui ülalmainitud platseebokontrollitud uuringus kasutati suuremaid annuseid kui 13,3 mg/24 h, täheldati unetust ja südamepuudulikkust sagedamini kui 13,3 mg/24 h või platseebo kasutamisel, mis viitab sõltuvusele annusest. Samas ei esinenud neid kõrvaltoimeid sagedamini rivastigmiin

13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kui platseebo puhul.

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud ainult rivastigmiini kapslite ja suukaudse lahuse kasutamisel ja mitte rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kliinilistes uuringutes: unisus, halb enesetunne, treemor, segasus, suurenenud higistamine (sage), kaksteistsõrmiku haavandid, stenokardia (harv), seedetrakti verejooks (väga harv) ning üksikjuhtudel söögitoru rebendiga seotud tõsine oksendamine (teadmata).

Nahaärritus

24-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus hinnati igal visiidil nahareaktsioonide esinemist, kasutades nahaärrituse hindamisskaalat, mis võttis arvesse manustamiskohas esinevat punetust, turset, ketendust, lõhesid, sügelust ja valu/torkimis- /põletustunnet. Kõige sagedamini täheldatud sümptom oli punetus, mis enamikel patsientidel kadus 24 tunni jooksul. 24-nädalases topeltpimeuuringus olid rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete

sagedamini täheldatud tõsised sümptomid olid sügelus (1,7%) ja punetus (1,1%). Enamus

plaastrite kasutamisel kõige sagedamini täheldatud sümptomid (nahaärrituse hindamisskaala) väga kerge (21,8%), kerge (12,5%) või mõõdukas (6,5%) punetus võilõppenudväga kerge (11,9%), kerge (7,3%) või mõõdukas (5,0%) sügelus. Rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite puhul kõige

nahareaktsioone piirdus manustamiskohaga ning nende tõttu lõpetas ravi ainult 2,4% patsientidest rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ravigrupis.

48-nädalases aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus kaasati nahaärrituse juhud patsiendi või hooldaja poolt teatatud kõrvaltoimetena. Kõige sagedamini teatatud n h ärrituse juhtumid 24-nädalase topeltpimeda uuringuperioodi jooksul rivastigmiini 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ja

rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastritega olid vastavalt manustamiskoha punetus (5,7%

vs 4,6%) ja manustamiskoha sügelus (3,6% vs 2,8%). Protsendid vähenesid aja jooksul (>24 nädalat)

manustamiskoha sügelus (0,4% vs 1,2%).müügilubaManustamiskoha sügelus tingis mõlemas ravigrupis 48- nädalase topeltpimeda ravifaasi käigus 1,1% patsientidest ravi katkestamise. Manustamiskoha

nii rivastigmiini 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kui ka rivastigmiini 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ravirühmas: vastavalt manustamiskoha punetus (0,8% vs 1,6%) ja

reaktsioonid olid peamiselt kerge ku i mõõduka tugevusega ja liigitati raskeks vähem kui 2%

patsientidest.

on

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Otsest nahaärrituse Ravimiljuhtum te äära, millest teatati kõigis nendes uuringutes, ei saa võrrelda, kuna andmete kogumise meetodid on erinevad.

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Enamuse suukaudse rivastigmiini tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid ega kaebusi ning peaaegu kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga. Sümptomitena esines iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, hüpertensiooni ja hallutsinatsioone. Kuna koliinesteraasi inhibiitorid omavad vagotoonset toimet südame löögisagedusele, võivad tekkida ka bradükardia ja/või minestus. Ühel juhul võeti sisse 46 mg suukaudset rivastigmiini; konservatiivse ravi järgselt paranes patsient täielikult 24 tunniga. Turuletuleku järgselt on teatatud Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsete plaastrite ebaõigest kasutamisest/annustamisvigadest (mitme plaastri samaaegne kasutamine) tingitud üleannustamisest. Nende juhtude puhul kirjeldatud tüüpilised sümptomid on sarnased rivastigmiini suukaudsete ravimvormide üleannustamise puhul kirjeldatuga.

Ravi

Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 3,4 tundi ja atsetüülkoliinesteraasi pärssimise kestus ligikaudu 9 tundi, soovitatakse asümptomaatilise üleannustamise korral kõik Rivastigmine 3M Health Care Ltd. transdermaalsed plaastrid otsekohe naha küljest eemaldada ning järgneva 24 tunni jooksul ei tohi rohkem transdermaalseid plaastreid kasutada. Rasket iiveldust ja oksendamist põhjustava üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Teiste kõrvaltoimete puhul on sümptomaatiline ravi vajadusel.

Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada veeni 0,03 mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist. Skopalamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

toimeks on kolinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud fu ktsiooniga kolinergilistest neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tul mus na. Seega võib rivastigmiin parandada kolinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis kaasnevad Alzheimeri tõvega.

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, koliinesteraasi inhibiitorid, ATC-kood: N06DA03 Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüülja butürüülkoliinesteraasilõppenudinhibiitor, mille arvatavaks

Rivastigmiin moodustab märklaudensüümigamüügilubakovalentse sidemega kompleksi, inaktiveerides selle

ajutiselt. Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE) aktiivsust liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast man stamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaalse pärssiva toime saavutamisest.

Alzheimeri tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasi pärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni suukaudse annuseni 6 mg kaks korda päevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi aktiivsuse pärssimine liikvoris oli 14 suukaudset rivastigmiinravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane atsetüülkoliinesteraasiga saadud näitajale.

Alzheimeri tõve kliinilised uuringudon

Rivastigmiini transdermaalseteRavimilplaastrite efektiivsust Alzheimeri dementsusega patsientidel on demonstreeritud 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga põhiuuringus ja selle avatud jätku- uuringus ning 48-nädalases topeltpimedas võrdlevas uuringus.

24-nädalane platseebokontrolliga uuring

Sellesse platseebokontrollitud uuringusse kaasatud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...20. Efektiivsuse hindamiseks kasutati sõltumatuid erialaspetsiifilisi hindamismeetodeid, mida rakendati kindlate ajavahemike järel 24-nädalase raviperioodi jooksul. Nendeks olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study Clinician’s Global Impression of Change, patsiendile laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka hooldajalt saadud andmeid) ja ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik hügieen, söömine, riietumine, kodutööd, nagu poes käimine, orienteerumisvõime, orienteerumine ümbritseva suhtes ja ka rahaga seotud tegevused jne). Kokkuvõte kolme hindamismeetodi 24 nädala tulemustest on toodud tabelis 2.

Tabel 2.

 

Rivastigmiini

Rivastigmiini

Platseebo

 

transdermaalsed

kapslid 12 mg

 

 

plaastrid

ööpäevas

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF populatsioon

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

(n=248)

(n=253)

(n=281)

 

Keskmine algväärtus SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Keskmine muutus 24.

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

nädalal SD

0,005*1

0,003*1

 

p-väärtus versus platseebo

 

ADCS-CGIC

(n=248)

(n=253)

(n=278)

 

Keskmine skoor SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-väärtus versus platseebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

(n=247)

(n=254)

(n=281)

 

Keskmine algväärtus SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Keskmine muutus nädalas 24

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

SD

0,013*1

0,039*1

 

p-väärtus versus platseebo

 

* p≤0,05 versus platseebo

 

 

 

ITT: Intent-To-Treat (ravikavatusega grupp); LOCF: Last Observation Carried Forward

Põhineb statistilisel analüüsil ANCOVA, kus ravi ja riik on faktorid ning algväärtus ühismuutuja.

Negatiivsed ADAS-Cog muutused näitavad paranemist. PositiivsedlõppenudADCS-ADL muutused näitavad

paranemist.

müügiluba

Põhineb CMH testil (van Elteren test) riigi järgi. ADCS-CGIC skoor <4 näitab paranemist.

Tabelis 3 on toodud kliiniliselt olulise ravivastuse saavutanud patsientide kohta kogutud andmed 24- nädalasest uuringust. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti a priori kui ADAS-Cog vähemalt 4- punktilist paranemist ning ADCS-CGIC ja ADCS-ADL mitte halvenemist.

Tabel 3

 

 

 

 

 

ADAS-Cog paranemineRavimil

17,4

19,0

 

10,5

 

 

on

 

 

Kliiniliselt olulise ravivastusega patsiendid (%)

 

 

Rivastigmiini

Rivastigmiini

Platseebo

 

 

transdermaalsed

kapslid 12 mg

 

 

 

plaastrid 9,5 mg/24 h

ööpäevas

N

 

 

ITT-LOCF populatsioon

N = 251

= 256

 

N = 282

 

vähemalt 4 punkti ning

 

 

 

 

 

ADCS-CGIC ja ADCS-ADL

 

 

 

 

 

mitte halvenemine

 

 

 

 

 

p-väärtus versus platseebo

0,037*

0,004*

 

 

 

*p<0,05 versus platseebo

 

 

 

 

Nagu on näidanud lahterdatud modelleerimine, saavutati 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisel sarnane ekspositsioon nagu 12 mg ööpäevase annuse suukaudsel manustamisel.

48-nädalane aktiivne võrdlev kontrolluuring

Sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...24. Uuringu eesmärgils oli võrrelda 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite efektiivsust 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastritega 48-nädalase topeltpimeda raviperioodi käigus Alzheimeri tõvega patsientidel, kellel ilmnes pärast 24...48 nädalast avatud raviperioodi funktsionaalset ja kognitiivset

langust, kasutades säilitusannusena 9,5 mg/24 h transdermaalseid plaastreid. Funktsionaalset langust hinnati uurija poolt ning kognitiivset langust määratleti kui MMSE skoori vähenemist >2 punkti eelmisest arsti visiidist või >3 punktilist vähenemist algväärtusest. Efektiivsuse hindamiseks kasutati sõltumatuid erialaspetsiifilisi hindamismeetodeid, mida rakendati kindlate ajavahemike järel 24- nädalase raviperioodi jooksul. Nendeks olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi) ja ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), mis hindab instrumentaalseid tegevusi, mis sisaldavad rahadega seonduvat, söögivalmistamist, poes käimist, võimet ümbritsevas orienteeruda ja võimet olla ilma järelvalveta. Kokkuvõte kolme hindamismeetodi 24 nädala tulemustest on toodud tabelis 4.

 

 

Rivastigmiin

Rivastigmiin

 

Rivastigmiin

Rivastigmiin

Populatsioon/Visiit

 

13,3 mg/24 h

9,5 mg/24 h

 

13,3 mg/24 h

9,5 mg/24 h

 

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

 

 

 

 

n

Kesk-

n

Kesk-

DLSM

95% CI

p-väärtus

 

 

 

mine

 

mine

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Algväär-

34,4

34,9

 

 

 

 

 

tus

 

 

 

 

 

 

 

 

DB 48.

Väärtus

38,5

39,7

 

 

 

 

nädal

Muutus

4,1

4,9

 

-0,8

(-2,1,

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5)

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Algväär-

27,5

25,8

lõppenud

 

 

tus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48. nädal

Väärtus

23,1

19,6

 

 

 

 

 

Muutus

-4,4

-6,2

 

2,2

(0,8,

0,002*

 

 

 

müügiluba

 

 

3,6)

 

CI – usaldusvahemik.

DLSM – vähimruutude keskmise erinevus.

LOCF – viimane tehtud jälgimine.

ADAS-cog skoorid: DLSM-i negatiivne erinevus näitab rivastigmiin 13,3 mg/24 h –ga suuremat paranemist kui rivastigmiin 9,5 mg/24onh –ga.

ADCS-IADL skoorid: DLSM-i p sitiivne erinevus näitab rivastigmiin 13,3 mg/24 h –ga suuremat paranemist kui rivastigmiinRavimil9,5 mg/24 h-ga.

N on patsientide arv, kellel võeti algväärtuse hinnang (viimane hinnang esialgses avatud faasis) ja vähemalt üks algväärtuse järgne hinnang (LOCF jaoks).

DLSM, 95% CI ja p-väärtused põhinevad ANCOVA (kovariantsuse analüüs) mudelil kohandatud riigile ning algtaseme ADAS-Cog skoorile.

* p<0.05

Allikas: Uuring D2340-Tabelid 11-6 ja 11-7.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivastigmiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri tõve ravis (informatsiooni kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rivastigmiini imendumine rivastigmiini transdermaalsetest plaastritest on aeglane. Pärast esimese annuse manustamist on ravimi kontsentratsioon plasmas määratav 0,5...1 tunni möödudes. Cmax saabub 10...16 tunni pärast. Pärast maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamist väheneb see aeglaselt ülejäänud 24-tunnise manustamisperioodi jooksul. Korduval manustamisel (nt püsikontsentratsiooni faasis) toimub pärast eelmise transdermaalse plaastri uue vastu vahetamist esialgu plasmakontsentratsiooni aeglane vähenemine keskmiselt 40 minuti jooksul, kuni ravimi imendumine uuest transdermaalsest plaastrist on kiirem kui eliminatsioon ning plasmatase hakkab uuesti tõusma, et saavutada maksimaalne kontsentratsioon ligikaudu 8 tunni möödudes. Püsikontsentratsiooni faasis

moodustab minimaalne plasmakontsentratsioon umbes 50% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist, erinevalt suukaudsest manustamisest, kus kontsentratsioon väheneb annuste vahepeal peaaegu nullini. Kuigi rivastigmiini ekspositsioon (Cmax ja AUC) on vähem väljendunud kui suukaudse ravimvormi kasutamisel, suureneb see üleproportsionaalselt teguri 2,6 ja 4,9 võrra 4,6 mg/24 h-lt 9,5 mg/24 h-le ja 13,3 mg/24 h ülemineku järgselt vastavalt. Fluktuatsiooniindeks (FI) – suhteline erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel ((Cmax-Cmin)/Cavg) oli 0,58 ja 0,77 vastavalt rivastigmiini

4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ja rivastigmiini 9,5 mg/24 h ja 0,72 vastavalt rivastigmiini 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite puhul, mis näitab palju väiksemat erinevust minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni vahel kui pärast suukaudse ravimvormi manustamist (FI = 3,96 (6 mg ööpäevas) ja 4,15 (12 mg ööpäevas)).

Transdermaalsest plaastrist 24 tunni jooksul (mg/24 h) vabanevat rivastigmiini annust ei saa otseselt võrdsustada kapslis sisalduva rivastigmiini hulgaga (mg) vastavalt 24 tunni jooksul saavutatud plasmakontsentratsioonile.

Rivastigmiini ühekordse annuse farmakokineetiliste näitajate (normaliseeritud annuse/kg kehakaalu

interindividuaalne varieeruvus 45% (Cmax) ja 43% (AUC0-24h) transdermaalse plaastri kasutamisel ning vastavalt 71% ja 73% pärast suukaudse ravimvormi manustamist.

Alzheimeri tõvega patsientidel täheldati seost toimeaine püsikontsentratsiooni faasi ekspositsiooni

(rivastigmiin ja metaboliit NAP226-90) ning kehakaalu vahel. V rreldes 65 kg kaaluva patsiendiga on

kohta järgi) interindividuaalne varieeruvus oli 43% (Cmax) ja 49% (AUC0-24h) pärast transdermaalse plaastri manustamist ning vastavalt 74% ja 103% pärast suukaudse ravimvormi manustamist. Püsikontsentratsiooni uuringus Alzheimeri dementsusega patsientidellõppenudoli maksimaalne

mõju toimeaine ekspositsioonile näitab, et annuse suurendamisel on erilist tähelepanu vaja pöörata väga väikese kehakaaluga patsientidele (vt lõik 4.4).

35 kg kaaluval patsiendil rivastigmiini püsikontsentratsiooni faasi kontsentratsioon ligikaudu kahekordne, samal ajal kui 100 kg kaaluvalmüügilubapatsiendil on kontsentratsioon poole väiksem. Kehakaalu

Rivastigmiini (ja metaboliidi NAP266-90) ekspositsioon (AUC∞) oli suurim transdermaalse plaastri asetamisel ülaseljale, rindkerele või õlavarrele ning ligikaudu 20...30% madalam asetamisel kõhu- või reiepiirkonda.

Alzheimeri tõvega patsientidel ei täheldatudon rivastigmiini või metaboliidi NAP266-90 olulist

kuhjumist plasmas, välja arvatud see, et transdermaalsete plaastrite kasutamise teisel päeval oli ravimi plasmakontsentratsioonRavimilsuurem kui esimesel.

Jaotumine

Rivastigmiini seonduvus plasmavalkudega on vähene (ligikaudu 40%). Ta läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8...2,7 l/kg.

Biotransformatsioon

Rivastigmiin metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult, pärast transdermaalse plaastri eemaldamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3,4 tundi. Eliminatsiooni limiteeris imendumise kiirus (flip-flop kineetika), mis seletab pikemat poolväärtusaega pärast transdermaalse plaastri manustamist (3,4 tundi) võrreldes suukaudse või veenisisese manustamise järgse ajaga

(1,4...1,7 tundi). Rivastigmiin metaboliseerub peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsi teel metaboliidiks NAP226-90. In vitro pärsib nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt (<10%). In vitro ja loomkatsete andmetel on põhilised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismiga minimaalselt seotud. Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2 mg intravenoosse annuse manustamist ligikaudu 130 l/h ja vähenes pärast 2,7 mg intravenoosset annust 70 l/h–ni, mis on kooskõlas rivastigmiini mittelineaarse üleproportsionaalse farmakokineetikaga eliminatsiooni küllastumise tõttu.

Metaboliidi–ravimi AUC∞ suhe oli ligikaudu 0,7 pärast transdermaalse plaastri kasutamist ja 3,5 pärast suukaudset manustamist, mis näitab, et nahakaudse manustamise järgselt toimub metabolism vähemal määral kui pärast suukaudset manustamist. Transdermaalse plaastri kasutamise järgselt moodustub

vähem NAP226-90 (arvatavasti presüsteemse metabolismi (esmase maksapassaaži) puudumise tõttu) suukaudse manustamisega võrreldes.

Eritumine

Muutumatul kujul rivastigmiini leidub uriinis minimaalsetes kogustes; metaboliitide eritumine neerude kaudu on põhiline eliminatsioonitee transdermaalse plaastri kasutamise järgselt. Pärast 14C- rivastigmiini suukaudset manustamist oli renaalne eliminatsioon kiire ja peaaegu täielik (>99%)

24 tunni jooksul. Alla 1% manustatud annusest eritub väljaheitega.

Eakad patsiendid

Vanus ei mõjutanud rivastigmiini ekspositsiooni Alzheimeri tõvega patsientidel, kes kasutasid rivastigmiini transdermaalseid plaastreid.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamist uuritud. Pärast suukaudset manustamist oli kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel rivastigmiini Cmax ligikaudu 60% kõrgem ja AUC üle kahe korra suurem kui tervetel isikutel.

Neerukahjustus

lõppenud

 

 

Neerukahjustusega patsientidel ei ole rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamist uuritud.

Pärast suukaudset manustamist olid rivastigmiini Cmax ja AUC mõõduka

eerukahjustusega Alzheimeri

patsientidel üle kahe korra suuremad kui tervetel isikutel; samas raske n

rukahjustusega Alzheimeri

patsientidel rivastigmiini Cmax ja AUC ei muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suukaudse ja paikse korduvtoksilisuse uuringutesmüügilubahiirte, rottide, küülikute, koerte ja merisigadega

täheldati vaid tugevnenud farmakoloogilisest toimest t ngitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Loomkatsetes oli suukaudne ja paikne manustamine piiratud kasutatud loomaliikide tundlikkuse tõttu.

Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei olnud rivastigmiin mutageense toimega, v.a kromosomaalse aberratsiooni testis inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104 korda kliiniliselt kasutatud maksimaalse annuse. In vivoonmikronukleuse test oli negatiivne.

Kartsinogeenset toimetRavimilei leitud suukaudse ja paikse manustamise uuringutes hiirtel ja suukaudse manustamise uuringus rott del aksimaalse talutava annuse kasutamisel. Rivastigmiini ja tema metaboliitide ekspositsioon oli peaaegu samaväärne inimestel saavutatava ekspositsiooniga rivastigmiini kapslite ja tr nsdermaalsete plaastrite kasutamisel suurimas annuses.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele. Spetsiifilisi nahakaudse manustamise uuringuid ei ole tiinete loomadega läbi viidud.

Rivastigmiini transdermaalsed plaastrid ei olnud fototoksilised. Mõnedes teistes dermaalse toksilisuse uuringutes täheldati kerget ärritavat toimet laboriloomade (sh kontrollgrupi loomade) nahale. See võib viidata rivastigmiini transdermaalsete plaastrite võimalikule kerget erüteemi põhjustavale toimele.

Kui ravimit manustati küüliku silmadesse esmastes silmaärrituse uuringutes, põhjustas rivastigmiin sidekesta punetust ja turset, sarvkesta hägusust ja mioosi, mis püsis 7 päeva. Seetõttu peab patsient/hooldaja pärast plaastri käsitsemist vältima kokkupuudet silmadega (vt lõik 4.4).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tagakülg:

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Polüester ja etüülvinüülatsetaat
Adhesiivne matriitskiht: Akrülaatkopolümeer adhesiiv Isopropüülmüristaat
Ravimit vabastav kiht: Polüester
6.2 Sobimatus
Et mitte muuta transdermaalse plaastri adhesiivseid omadusi, ei tohi nahapiirkonnas, kuhu asetatakse ravimplaaster, kasutada kreemi, kehapiima ega puudrit.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Saadaval 7, 30, 60 ja 90 kotikest pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Kuumsuletud kotikesed, mis on valmistatud paber/alumiinium/akrüloonnitriillõppenud-metakrülaat kopolümeerlaminaadist. Üks kotike sisaldabmüügilubaühte transderm lset plaastrit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutatud transdermaalsed plaastrid tuleb kokku murda (kleepuv pind seespool), panna tagasi

kotikesse ja ohutult minema visata niong hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Kõik

kasutatud ja kasutamata transdermaalsed plaastrid tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele või tagastada apteeki. Ravimil

7. MÜÜGILOA HOIDJA

3M Health Care Limited,

1 Morley Street,

Loughborough,

Leicestershire, LE11 1EP Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/911/005

EU/1/14/911/006

EU/1/14/911/007

EU/1/14/911/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu