Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusSamsca
ATC koodC03XA01
Toimeainetolvaptan
TootjaOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Samsca 15 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 15 mg tolvaptaani.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga tablett sisaldab ligikaudu 35 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett

Sinine, kolmnurkne, kumera pinna, sissepressitud märgistusega „OTSUKA” ja „15” ühel küljel.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Sekundaarse hüponatreemia ravi antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomiga (SIADH) täiskasvanud patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annuse tiitrimise faasi vajaduse tõttu koos seerumi naatriumi ja vereringe mahu (voluumeni) seisundi tähelepaneliku jälgimisega (vt lõik 4.4) tuleb ravi Samscaga alustada haiglatingimustes.

Annustamine

Ravi tolvaptaaniga tuleb alustada haiglas annusega 15 mg üks kord päevas. Annust võib seerumi soovitava naatriumisisalduse saavutamiseks taluvuse järgi suurendada maksimaalselt kuni 60 mg-ni üks kord päevas. Tiitrimise ajal tuleb jälgida patsientide seerumi naatriumisisaldust ja voluumenit (vt lõik 4.4). Seerumi naatriumitaseme ebapiisava paranemise korral tuleb kaaluda lisaks tolvaptaanile või selle asemel ka teisi ravivõimalusi. Tolvaptaani kasutamine koos muude ravivõimalustega võib suurendada seerumi naatriumisisalduse liiga kiire korrigeerimise riski (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Seerumi naatriumitaseme piisava tõusuga patsientidel tuleb tolvaptaanravi edasise vajaduse hindamiseks põhihaigust ja seerumi naatriumitaset regulaarselt jälgida. Hüponatreemia korral on ravi kestus määratud põhihaiguse ja selle raviga. Ravi tolvaptaaniga peab oodatavalt kestma kuni põhihaigus on piisavalt ravitud või kui hüponatreemia ei kujuta endast enam kliinilist probleemi.

Samscat ei tohi võtta koos greibimahlaga (vt lõik 4.5).

Neerukahjustusega patsiendid

Tolvaptaan on vastunäidustatud anuurilistele patsientidele (vt lõik 4.3).

Tolvaptaani ei ole uuritud raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel. Tõhusus ja ohutus selle rühma jaoks ei ole piisavalt kindlaks määratud.

Olemasolevate andmete alusel ei ole kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta andmed puuduvad. Nendele patsientidele tuleb ravimit annustada ettevaatlikult koos elektrolüütide ja voluumeni seisundi jälgimisega (vt lõik 4.4). Annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassid A ja B) patsientide jaoks ei ole vajalik.

Eakad patsiendid

Annuse kohandamine eakate patsientide jaoks ei ole vajalik.

Lapsed

Tolvaptaani ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Samscat ei soovitata manustada lastele.

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks.

Manustada eelistatavalt hommikul söögiaegadele vaatamata. Tabletid tuleb neelata ilma närimata koos klaasi veega.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

Anuuria

Voluumeni vähenemine

Hüpovoleemiline hüponatreemia

Hüpernatreemia

Vedelikupuudust mittetajuvad patsiendid

Rasedus (vt lõik 4.6)

Imetamine (vt lõik 4.6)

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Äärmine vajadus seerumi naatriumisisalduse järsuks suurendamiseks

Tolvaptaani ei ole uuritud seerumi naatriumisisalduse järsu suurendamise vajaduse tingimustes. Selliste patsientide jaoks tuleb kaaluda alternatiivset ravi.

Vee kättesaadavus

Tolvaptaan võib põhjustada veekaotusega seotud ebasoovitavaid kõrvaltoimeid, nagu näiteks suu kuivus ja dehüdratsioon (vt lõik 4.8). Seetõttu peab vesi olema patsientidele kättesaadav ning nad peavad olema suutelised jooma piisavaid veekoguseid. Piiratud vedelikutarbimisega patsientide ravil tolvaptaaniga tuleb patsientide täieliku dehüdratsiooni vältimiseks tegutseda erilise ettevaatusega.

Dehüdratsioon

Tolvaptaani kasutavatel patsientidel tuleb jälgida vedelikumahtu, sest tolvaptaanravi võib põhjustada rasket dehüdratsiooni, mis on neerufunktsiooni häirete tekkimise riskitegur. Dehüdratsiooni tekkimisel tuleb kasutada sobivaid meetmeid, sealhulgas võib tekkida vajadus tolvaptaanravi katkestada või selle annust vähendada ja suurendada vedelikutarbimist.

Uriini väljavoolu takistus

Uriini väljutus peab olema tagatud. Uriini väljavoolu osalise takistusega patsientidel, näiteks eesnäärme hüpertroofia või mikturitsiooni kahjustusega patsientidel on suurenenud risk ägeda retentsiooni tekkeks.

Vedeliku ja elektrolüüdi tasakaal

Vedeliku ja elektrolüüdi seisundit tuleb jälgida kõikidel patsientidel ning eriti hoolikalt neeru- ja maksakahjustusega patsientidel. Tolvaptaani manustamine võib põhjustada seerumi naatriumisisalduse liiga kiiret suurenemist (≥ 12 mmol/l 24 tunni jooksul, vt allpool); seetõttu tuleb kõikidel patsientidel

seerumi naatriumisisalduse jälgimist alustada mitte hiljem kui 4…6 tundi pärast ravi alustamist. Esimese 1…2 päeva jooksul ja kuni tolvaptaani annuse stabiliseerimiseni tuleb seerumi naatriumisisaldust ja voluumeni seisundit kontrollida vähemalt iga 6 tunni järel.

Liiga kiire seerumi naatriumisisalduse korrektsioon

Seerumi naatriumikontsentratsiooni väga madala algtasemega patsientidel võib olla suurem seerumi naatriumisisalduse liiga kiire korrektsiooni oht.

Liiga kiire hüponatreemia korrektsioon (suurenemine ≥ 12 mmol/l/24 tunniga) võib põhjustada osmootilist demüelisatsiooni koos järgnevate düsartria, mutismi, düsfaagia, letargia, afektiivsete muutuste, spastilise tetrapareesi, rabanduste, kooma või surmaga. Seetõttu tuleb patsientidel pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida seerumi naatriumisisaldust ja vere voluumenit (vt ülalpool). Hüponatreemia liiga kiire korrektsiooni ohu vältimiseks tuleb seerumi naatriumisisalduse kasv hoida alla 10…12 mmol/l/24 tunnis ja alla 18 mmol/l/48 tunnis. Seetõttu tuleb varasemates ravifaasides järgida rangemaid piiranguid.

Kui naatriumi korrektsioon ületab vastavalt 6 mmol/l manustamise esimese 6 tunni jooksul või

8 mmol/l esimese 6…12 tunni jooksul, tuleb arvestada naatriumisisalduse liiga kiire korrektsiooni võimalusega. Neid patsiente tuleb jälgida sagedamini seerumi naatriumisisalduse suhtes ning soovitatav on hüpotoonilise vedeliku manustamine. Seerumi naatriumisisalduse suurenemise korral üle ≥ 12 mmol/l 24 tunni või ≥ 18 mmol/l 48 tunni jooksul tuleb ravi tolvaptaaniga lõpetada või katkestada koos järgneva hüpotoonilise vedeliku manustamisega.

Suurema demüelisatsiooni ohuga patsientidel, nt hüpoksia, alkoholismi või alatoitlusega patsientidel, võib lubatav naatriumisisalduse muutumise kiirus olla väiksem kui ilma riskifaktoritega patsientidel; neid patsiente tuleb väga hoolikalt jälgida.

Patsiente, kes said enne Samscaga ravi alustamist muud hüponatreemiavastast ravi või seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvaid ravimeid (vt lõik 4.5), tuleb väga hoolikalt jälgida. Neil patsientidel võib potentsiaalselt liituvate toimete tõttu olla ravi esimesel 1…2 päeval kõrgem risk seerumi naatriumitaseme kiire korrigeerimise tekkeks.

Samsca koosmanustamine teiste hüponatreemiavastaste ravimitega ja seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvate ravimitega pole soovitatav esmaravi ajal või teistel patsientidel, kellel on ravieelne seerumi naatriumikontsentratsioon väga madal (vt lõik 4.5).

Suhkurtõbi

Kõrgenenud glükoosikontsentratsiooniga (nt üle 300 mg/dl) diabeedihaigetel patsientidel võib tekkida pseudohüponatreemia. See seisund tuleb välistada enne ravi alustamist tolvaptaaniga ja selle käigus. Tolvaptaan võib põhjustada hüperglükeemiat (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb diabeetiliste patsientide ravimisel tolvaptaaniga olla ettevaatlik. Eriti kehtib see ebapiisavalt kontrollitud II tüüpi diabeediga patsientide jaoks.

Hepatotoksilisus

Kliinilistes uuringutes, milles uuriti tolvaptaani pikaajalist kasutamist muu võimaliku näidustuse (autosoom-dominantne polütsüstiline neeruhaigus) korral suuremates annustes kui heakskiidetud näidustuse korral, täheldati ravimist põhjustatud maksakahjustusi (vt lõik 4.8).

Nendes kliinilistes uuringutes täheldati kolmel tolvaptaaniga ravitud patsiendil seerumi alaniini aminotransferaasi (ALAT) taseme kliiniliselt olulist tõusu (rohkem kui 3 × üle normaalse taseme ülempiiri) koos seerumi üldbilirubiinitaseme kliiniliselt olulise tõusuga (rohkem kui 2 × üle normaalse taseme ülempiiri). Peale selle täheldati tolvaptaaniga ravitavatel patsientidel ALAT-i taseme olulise tõusu sagenemist [4,4% (42/958)] võrreldes platseebot saanud patsientidega [1,0% (5/484)]. Seerumi aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) taseme tõusu (> 3 × üle normaalse taseme ülempiiri) esines 3,1% (30/958) patsientidest, kes kasutasid tolvaptaani, ja 0,8% (4/484) patsientidest, kes kasutasid platseebot. Enamik maksaensüümide kõrvalekalletest tekkis ravi esimese 18 kuu jooksul. Pärast tolvaptaanravi lõppu kõrgenenud tasemed järk-järgult langesid. Need tulemused võivad näidata tolvaptaani potentsiaalset võimet põhjustada pöördumatuid ja potentsiaalselt surmaga lõppevaid maksakahjustusi.

Tolvaptaaniga ravitavatel patsientidel, kellel tekivad võimalikule maksakahjustusele viitavad sümptomid, sealhulgas kurnatus, anoreksia, ebamugavustunne paremal pool kõhupiirkonna ülaosas, tume uriin või kollatõbi, tuleb otsekohe teha maksafunktsiooni analüüsid. Maksakahjustuse kahtluse korral tuleb tolvaptaani kasutamine kohe katkestada, alustada asjakohast ravi ja teha uuringud tõenäolise põhjuse kindlaksmääramiseks. Tolvaptaanravi võib patsientidel uuesti alustada alles pärast seda, kui täheldatud maksakahjustusele on leitud tolvaptaanraviga selgelt mitteseotud põhjus.

Anafülaksia

Turuletulekujärgselt on pärast Samsca manustamist väga harva teatatud anafülaksiast (sealhulgas anafülaktilisest šokist ja generaliseerunud lööbest). Ravi ajal tuleb patsiente tähelepanelikult jälgida. Anafülaktilise reaktsiooni või muu raske allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Samsca manustamine kohe katkestada ja alustada asjakohast ravi.

Laktoosi ja galaktoosi talumatus

Samsca sisaldab abiainena laktoosi. Päriliku harvaesineva galaktoositalumatusega, laktaasidefitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koosmanustamine muude hüponatreemiavastaste ravimite ja seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvate ravimitega

Puudub kogemus kontrollitud kliinilistest uuringutest Samsca kooskasutamise kohta muude hüponatreemiavastaste ravimitega nagu hüpertooniline soolalahus, suukaudsed naatriumipreparaadid ja seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvad ravimid. Kõrge naatriumisisaldusega ravimid nagu kihisevad analgeetilised preparaadid ja teatud naatriumi sisaldavad düspepsiavastased ravimid võivad samuti seerumi naatriumikontsentratsiooni tõsta. Samsca kooskasutamine teiste hüponatreemiavastaste ravimite või muude seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvate ravimitega võib suurendada seerumi naatriumitaseme kiire korrigeerimise (vt lõik 4.4) tekkeriski ja pole seega soovitatav esmaravi ajal või teistel patsientidel, kellel on ravieelne seerumi naatriumikontsentratsioon väga madal, sest kiire korrigeerimisega võib kaasneda osmootilise demüelisatsiooni risk (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid

Tolvaptaani plasmakontsentratsioonid on pärast tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist suurenenud kuni 5,4 korda, määratuna aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala (ingl time- concentration curve, AUC) alusel. CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool, makroliid-antibiootikumid, diltiaseem) koosmanustamisel tolvaptaaniga peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Greibimahla ja tolvaptaani koosmanustamine suurendas ekspositsiooni tolvaptaani suhtes 1,8 korda. Tolvaptaani võtvatel patsientidel tuleb vältida greibimahla joomist.

CYP3A4 indutseerijad

Tolvaptaani plasmakontsentratsioonid on pärast CYP3A4 indutseerijate manustamist vähenenud kuni 87% (AUC) võrra. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, barbituraadid) koosmanustamisel tolvaptaaniga peab olema ettevaatlik.

CYP3A4 substraadid

Tervetel uuritavatel ei mõjutanud tolvaptaan kui CYP3A4 substraat mõningate teiste CYP3A4 substraatide (nt varfariini või amiodarooni) plasmakontsentratsiooni. Tolvaptaan tõstis lovastatiini plasmataset 1,3 kuni 1,5 korda. Kuigi see tõus ei ole kliiniliselt oluline, näitab see, et tolvaptaan võib potentsiaalselt suurendada ekspositsiooni CYP3A4 substraatide suhtes.

Diureetikumid

Kuigi tolvaptaani samaaegsel kasutamisel lingu- ja tiasiiddiureetikumidega sünergiat ega aditiivset toimet ei näi tekkivat, võib kumbki nimetatud ravimiklass põhjustada rasket dehüdratsiooni, mis on neerufunktsiooni häire riskitegur. Dehüdratsiooni või neerufunktsiooni häire tekkimisel tuleb kasutada sobivaid meetmeid, sealhulgas võib tekkida vajadus tolvaptaan- ja/või diureetikumravi katkestada või

selle annust vähendada, suurendada vedelikutarbimist ning hinnata ja kõrvaldada muud võimalikud neerufunktsiooni häire või dehüdratsiooni põhjused.

Digoksiin

Püsiseisundi digoksiinikontsentratsioonid on suurenenud (1,3-kordne maksimaalse mõõdetud plasmakontsentratsiooni [Cmax] tõus ja kasutatud annustamisintervallide juures 1,2-kordne plasmakontsentratsiooni tõus AUC alusel) koosmanustamisel tolvaptaani mitmekordse 60 mg annusega üks kord päevas.

Seetõttu tuleb digoksiini saavaid patsiente hinnata liigse digoksiini toime suhtes tolvaptaanravi ajal.

Koosmanustamine vasopressiini analoogidega

Lisaks renaalsele vettväljutavale toimele on tolvaptaan võimeline blokeerima vaskulaarseid vasopressiini V2 retseptoreid, mis on haaratud koagulatsioonifaktorite (nt von Willebrandi faktor) endoteelirakkudest vabanemisse. Seega võib tolvaptaaniga koosmanustamisel nõrgeneda vasopressiini analoogide nagu desmopressiini toime patsientidel, kes neid analooge veritsuse ärahoidmiseks või kontrollimiseks manustavad.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tolvaptaani kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Samsca on vastunäidustatud (vt 4.3) raseduse ajal.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad tolvaptaani kasutamise ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Tolvaptaani eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad. Rottide uuringud on näidanud tolvaptaani eritumist rinnapiima.

Võimalik risk inimesele ei ole teada. Imetamise ajal on Samsca vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Kaks fertiilsuse uuringut rottidega näitasid toimeid vanematele (vähenenud söömine ja vähenenud kaaluiive, süljevool), kuid tolvaptaan ei kahjustanud isasloomade reproduktsioonivõimet ega avaldanud mõju lootele. Emasloomadel olid innatsüklid mõlemas uuringus normaalsed.

Emasloomade reproduktsioonile täheldatud kõrvaltoimeteta tase (100 mg/kg päevas) ületas mg/m2 alusel ligikaudu 16-kordselt maksimaalset inimesele soovitatavat annust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Samscal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Sõidukite juhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb siiski arvestada vahetevahel esineda võiva pearingluse, asteenia ja sünkoobi võimalusega.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tolvaptaani kõrvaltoimete profiil põhineb kliiniliste uuringute andmebaasil 3294 tolvaptaanravi saanud patsiendi kohta ning on kooskõlas toimeaine farmakoloogiaga. Farmakodünaamiliselt ennustatavateks ja kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid janu, suukuivus ja pollakisuuria, mis esinesid ligikaudu 18%-l, 9%-l ja 6%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimete esinemissagedused vastavad gruppidele väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

Esinemissagedus

 

 

 

klass

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

Immuunsüsteemi

 

 

 

anafülaktiline

häired

 

 

 

šokk,

 

 

 

 

generaliseerun

 

 

 

 

ud lööve

Ainevahetus- ja

 

polüdipsia,

 

 

toitumishäired

 

dehüdratsioon,

 

 

 

 

hüperkaleemia,

 

 

 

 

hüperglükeemia,

 

 

 

 

vähenenud isu

 

 

Närvisüsteemi

 

 

düsgeusia

 

häired

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

ortostaatiline

 

 

häired

 

hüpotensioon

 

 

Seedetrakti häired

iiveldus

kõhukinnisus,

 

 

 

 

suukuivus

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja

 

ekhümoos, kihelus

 

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Neerude ja

 

pollakisuuria,

neerufunktsiooni

 

kuseteede häired

 

polüuuria

kahjustus

 

Üldised häired ja

janu

asteenia, püreksia

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Uuringud

 

kõrgenenud vere

 

 

 

 

kreatiniinitase

 

 

Kirurgilised ja

 

kiire hüponatreemia

 

 

meditsiinilised

 

korrektsioon koos

 

 

protseduurid

 

võimalike

 

 

 

 

järgnevate

 

 

 

 

neuroloogiliste

 

 

 

 

sümptomitega

 

 

Teiste näidustustega seotud kliinilistes uuringutes ilmnesid järgmised kõrvaltoimed. Sage: alaniini aminotransferaasi taseme tõus (vt lõik 4.4), aspartaadi aminotransferaasi taseme tõus (vt lõik 4.4), hüpernatreemia, hüpoglükeemia, hüperurikeemia, sünkoop, pearinglus, peavalu, vaevus, kõhulahtisus, vere olemasolu uriinis.

Aeg-ajalt: bilirubiinitaseme tõus (vt lõik 4.4), kihelev lööve.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes tervete vabatahtlikega taluti hästi üksikannuseid kuni 480 mg ja mitmekordseid annuseid kuni 300 mg päevas 5 päeva jooksul.

Tolvaptaani suukaudne keskmine surmav annus (LD50) rottidel ja koertel on > 2000 mg/kg. Rottidel või koertel ei esinenud surmajuhte pärast suukaudseid üksikannuseid 2000 mg/kg (maksimaalne võimalik annus). Suukaudne üksikannus 2000 mg/kg osutus surmavaks hiirtele, kus katsealuste hiirte mürgistussümptomite hulka kuulusid vähenenud liikumisaktiivsus, vaaruv liikumine, treemor ja hüpotermia.

Oodatav on ohter ja kestev akvarees (vaba vee kliirens). Tuleb säilitada piisav vedeliku manustamine.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diureetikumid, vasopressiini antagonistid, ATC-kood: C03XA01

Tolvaptaan on selektiivne vasopressiini V2-retseptori antagonist suurema afiinsusega V2-retseptori suhtes kui natiivne arginiin-vasopressiin. Suukaudsel manustamisel põhjustavad tolvaptaani 15…60 mg annused uriinierituse suurenemist ja sellest tingitud suurenenud veekadu, uriini

osmolaalsuse vähenemist ning seerumi naatriumikontsentratsiooni suurenemist. Naatriumi ja kaaliumi uriiniga eritumine ei ole oluliselt mõjutatud. Inimeste kliinilistes kontsentratsioonides ei ole tolvaptaani metaboliidid näidanud relevantset farmakoloogilist aktiivsust.

15…120 mg tolvaptaani annuste suukaudne manustamine põhjustas uriinierituse olulise suurenemise 2 tunni jooksul pärast manustamist. 24-tunnise uriinikoguse suurenemine sõltus annusest. Suukaudsete üksiannuste 15…60 mg järel langes uriinieritus 24 tunni möödudes tagasi esialgsele tasemele. Kokku eritati 0…12 tunni jooksul keskmiselt ligikaudu 7 liitrit annusest sõltumata. Märgatavalt suuremad tolvaptaani annused põhjustavad kestvama reaktsiooni erituse kogumahtu mõjutamata, sest tolvaptaani aktiivne kontsentratsioon püsib pikemat aega.

Hüponatreemia

Kahes keskses topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus raviti kokku

424 mitmesugustest põhjustest (südamepuudulikkus [HF], maksatsirroos, SIADH jt) tingitud euvoleemia või hüpervoleemiaga patsienti (seerumi naatrium < 135 mEq/l) 30 päeva jooksul tolvaptaani (n = 216) või platseebo (n = 208) algannusega 15 mg päevas. Annust võis suurendada kuni 30 ja 60 mg päevas ravivastuse alusel 3-päevase tiitrimisskeemi kasutamisel. Seerumi keskmine naatriumikontsentratsioon uuringu alustamisel oli 129 mEq/l (vahemik 114…136).

Nende uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmise igapäevase seerumi naatriumi AUC muutus algtasemelt 4. päevani ja algtasemelt 30. päevani. Tolvaptaan ületas platseebot (p < 0,0001) mõlema ajavahemiku jaoks mõlemas uuringus. See toime ilmnes kõikidel patsientidel raskes (seerumi naatrium: < 130 mEq/l) ja kerges (seerumi naatrium: 130…< 135 mEq/l) alamrühmas ning kõikides alamrühmades haiguse põhjuse järgi (nt HF, tsirroos, SIADH/muu). 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist langesid naatriumiväärtused platseeboravi saanud patsientide tasemele.

3 ravipäeva järel näitas kahe uuringu koondanalüüs, et tolvaptaaniga ravitud patsientidest saavutas seerumi naatriumikontsentratsiooni normaliseerumise viis korda rohkem patsiente kui platseebot saanutest (vastavalt 49% ja 11%). See vahe säilis kuni 30. päevani, kus normaalse kontsentratsiooniga tolvaptaanipatsiente oli ikka veel rohkem kui platseebopatsiente (vastavalt 60% ja 27%). See ravivastus ilmnes patsientidel põhihaigusest olenemata. Tervisliku seisundi enesehinnangu tulemused SF-12 Health Survey uuringu punktisummade järgi näitasid statistiliselt olulist ja kliiniliselt relevantset tolvaptaanravi paremust võrreldes platseeboga.

Pikaajalise ohutuse ja tõhususe andmeid hinnati kuni 106 nädala jooksul kliinilises uuringus varem ühe hüponatreemia uuringutest läbinud (igasuguse etioloogiaga) patsientidel. Kokku alustas ravi tolvaptaaniga avatud jätkuuuringus 111 patsienti olenemata nende eelnevast randomiseerimisest. Seerumi naatriumitasemete paranemine algas juba esimesel päeval pärast manustamist ning jätkus ravihinnangute alusel kuni 106. nädalani. Ravi katkestamisel langes seerumi naatriumikontsentratsioon ligikaudu esialgse tasemeni vaatamata standardravi taasalustamisele.

Kliinilised andmed uuringutest teiste patsiendirühmadega

EVEREST (ingl Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan

(vasopressiini antagonismi tõhusus südamepuudulikkuse tulemusuuringus tolvaptaaniga)) oli pikaajalise tulemusega topeltpime kontrollitud kliiniline uuring süveneva südamepuudulikkuse ning mahu ülekoormuse nähtude ja sümptomitega hospitaliseeritud patsientidel. Pikaajalises tulemusuuringus sai kokku 2072 patsienti 30 mg tolvaptaani koos standardraviga (SC) ning

2061 patsienti platseebot koos standardraviga. Uuringu põhieesmärgiks oli tolvaptaani + SC ja platseebo + SC toime võrdlemine eluaja järgi kuni surmani mis tahes põhjusel ja eluaja järgi kuni surmani kardiovaskulaarsetel (CV) põhjustel või kuni esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse (HF) tõttu. Tolvaptaanravi ei avaldanud statistiliselt olulist soodsat ega ebasoodsat efekti üldelulemusele ega CV-suremuse ja HF-hospitaliseerimise kombineeritud tulemusnäitajale ning puudusid veenvad tõendid selle kliiniliselt relevantsest kasust.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Samscaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta lahjendushüponatreemia ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt

lõik 4.2)

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Pärast suukaudset manustamist imendub tolvaptaan kiiresti ning plasma tippkontsentratsioon saavutatakse umbes 2 tundi pärast annustamist. Tolvaptaani absoluutne biosaadavus on ligikaudu 56%. Koos toiduga manustamine ei mõjuta plasmakontsentratsiooni. Suukaudse üksikannuse

≥ 300 mg järel kaldub plasma tippkontsentratsioon platood moodustama, võib-olla imendumise küllastuse tõttu. Lõpliku eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 8 tundi ning tolvaptaani püsiseisundi kontsentratsioon saavutatakse pärast esimest annust. Tolvaptaan seondub pöörduvalt (98%) plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine

Tolvaptaan metaboliseerub ulatuslikult maksas. Uriiniga eritub muutumatult alla 1% kasutamata toimeainest. Katsed radiomärgistatud tolvaptaaniga näitasid, et 40% radioaktiivsusest kogunes uriini ja 59% rooja, kus muutumatule tolvaptaanile langes 32% radioaktiivsusest. Tolvaptaan on kõigest üks väiksemaid plasmakomponente (3%).

Lineaarsus

Tolvaptaani farmakokineetika on lineaarne annustel 15…60 mg.

Farmakokineetika erirühmades

Tolvaptaani kliirens ei sõltu oluliselt vanusest.

Kergelt või mõõdukalt kahjustatud maksafunktsiooni (Child-Pugh’ klassid A ja B) mõju tolvaptaani farmakokineetikale uuriti 87-l erineva päritoluga maksahaigusega patsiendil. Annusevahemikus 5…60 mg kliiniliselt olulisi erinevusi kliirensis ei ilmnenud. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta on teadaolevad andmed väga piiratud.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsis maksatursega patsientidel oli tolvaptaani AUC raske (Child- Pugh klass C) ning kerge või mõõduka (Child-Pugh klassid A ja B) maksakahjustusega patsientidel vastavalt 3,1 ja 2,3 korda kõrgem kui tervetel vaatlusalustel.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsis südamepuudulikkusega patsientidel ei erinenud tolvaptaanikontsentratsioon oluliselt kerge (kreatiniini kliirens [Ccr] 50…80 ml/min) või mõõduka (Ccr 20…50 ml/min) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tolvaptaanikontsentratsioonist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (Ccr 80…150 ml/min). Et tolvaptaani tõhusust ja ohutust patsientide jaoks kreatiniini kliirensiga < 10 ml/min ei ole hinnatud, on see teadmata.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Küülikutel ilmnes teratogeensus annustamisel 1000 mg/kg päevas (ületab 15 korda ekspositsiooni inimesele soovitatud annuse korral AUC baasil). Küülikutel puudusid teratogeensed ilmingud annuse 300 mg/kg päevas manustamisel (ületab ligikaudu 2,5 kuni 5,3 korda inimestele soovitatavale annusele vastavat ekspositsiooni AUC alusel).

Peri- ja postnataalses uuringus rottidega täheldati annuse 1000 mg/kg päevas puhul hilinenud luustumist ja vähenenud sünnikaalu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Maisitärklis

Hüdroksüpropüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Mikrokristalne tselluloos

Indigokarmiin (E 132) alumiiniumlakk

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

10 × 1 tabletti PVC/alumiiniumist ühekordse annusega perforeeritud blisterpakendis.

30 × 1 tabletti PVC/alumiiniumist ühekordse annusega perforeeritud blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Gallions, Wexham Springs Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/539/001-002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03/08/2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Samsca 30 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 30 mg tolvaptaani.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga tablett sisaldab ligikaudu 70 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Sinine, ümmargune, kumera pinna, sissepressitud märgistusega „OTSUKA“ ja „30“ ühel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sekundaarse hüponatreemia ravi antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomiga (SIADH) täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annuse tiitrimise faasi vajaduse tõttu koos seerumi naatriumi ja vereringe mahu (voluumeni) seisundi (vt lõik 4.4) tähelepaneliku jälgimisega tuleb ravi Samscaga alustada haiglatingimustes.

Annustamine

Ravi tolvaptaaniga tuleb alustada haiglas annusega 15 mg üks kord päevas. Annust võib seerumi soovitava naatriumisisalduse saavutamiseks taluvuse järgi suurendada maksimaalselt kuni 60 mg-ni üks kord päevas. Tiitrimise ajal tuleb jälgida patsientide seerumi naatriumisisaldust ja voluumenit (vt lõik 4.4). Seerumi naatriumitaseme ebapiisava paranemise korral tuleb kaaluda lisaks tolvaptaanile või selle asemel ka teisi ravivõimalusi. Tolvaptaani kasutamine koos muude ravivõimalustega võib suurendada seerumi naatriumisisalduse liiga kiire korrigeerimise riski (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Seerumi naatriumitaseme piisava tõusuga patsientidel tuleb tolvaptaanravi edasise vajaduse hindamiseks põhihaigust ja seerumi naatriumitaset regulaarselt jälgida. Hüponatreemia korral on ravi kestus määratud põhihaiguse ja selle raviga. Ravi tolvaptaaniga peab oodatavalt kestma kuni põhihaigus on piisavalt ravitud või kui hüponatreemia ei kujuta endast enam kliinilist probleemi.

Samscat ei tohi võtta koos greibimahlaga (vt lõik 4.5).

Neerukahjustusega patsiendid

Tolvaptaan on vastunäidustatud anuurilistele patsientidele (vt lõik 4.3).

Tolvaptaani ei ole uuritud raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel. Tõhusus ja ohutus selle rühma jaoks ei ole piisavalt kindlaks määratud.

Olemasolevate andmete alusel ei ole kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta andmed puuduvad. Nendele patsientidele tuleb ravimit annustada ettevaatlikult koos elektrolüütide ja voluumeni seisundi jälgimisega (vt lõik 4.4). Annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassid A ja B) patsientide jaoks ei ole vajalik.

Eakad patsiendid

Annuse kohandamine eakate patsientide jaoks ei ole vajalik.

Lapsed

Tolvaptaani ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Samscat ei soovitata manustada lastele.

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks.

Manustada eelistatavalt hommikul söögiaegadele vaatamata. Tabletid tuleb neelata ilma närimata koos klaasi veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

Anuuria

Voluumeni vähenemine

Hüpovoleemiline hüponatreemia

Hüpernatreemia

Vedelikupuudust mittetajuvad patsiendid

Rasedus (vt lõik 4.6)

Imetamine (vt lõik 4.6)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Äärmine vajadus seerumi naatriumisisalduse järsuks suurendamiseks

Tolvaptaani ei ole uuritud seerumi naatriumisisalduse järsu suurendamise vajaduse tingimustes. Selliste patsientide jaoks tuleb kaaluda alternatiivset ravi.

Vee kättesaadavus

Tolvaptaan võib põhjustada veekaotusega seotud ebasoovitavaid kõrvaltoimeid, nagu näiteks suu kuivus ja dehüdratsioon (vt lõik 4.8). Seetõttu peab vesi olema patsientidele kättesaadav ning nad peavad olema suutelised jooma piisavaid veekoguseid. Piiratud vedelikutarbimisega patsientide ravil tolvaptaaniga tuleb patsientide täieliku dehüdratsiooni vältimiseks tegutseda erilise ettevaatusega.

Dehüdratsioon

Tolvaptaani kasutavatel patsientidel tuleb jälgida vedelikumahtu, sest tolvaptaanravi võib põhjustada rasket dehüdratsiooni, mis on neerufunktsiooni häirete tekkimise riskitegur. Dehüdratsiooni tekkimisel tuleb kasutada sobivaid meetmeid, sealhulgas võib tekkida vajadus tolvaptaanravi katkestada või selle annust vähendada ja suurendada vedelikutarbimist.

Uriini väljavoolu takistus

Uriini väljutus peab olema tagatud. Uriini väljavoolu osalise takistusega patsientidel, näiteks eesnäärme hüpertroofia või mikturitsiooni kahjustusega patsientidel on suurenenud risk ägeda retentsiooni tekkeks.

Vedeliku ja elektrolüüdi tasakaal

Vedeliku ja elektrolüüdi seisundit tuleb jälgida kõikidel patsientidel ning eriti hoolikalt neeru- ja maksakahjustusega patsientidel. Tolvaptaani manustamine võib põhjustada seerumi naatriumisisalduse liiga kiiret suurenemist (≥ 12 mmol/l 24 tunni jooksul, vt allpool); seetõttu tuleb kõikidel patsientidel

seerumi naatriumisisalduse jälgimist alustada mitte hiljem kui 4…6 tundi pärast ravi alustamist. Esimese 1…2 päeva jooksul ja kuni tolvaptaani annuse stabiliseerimiseni tuleb seerumi naatriumisisaldust ja voluumeni seisundit kontrollida vähemalt iga 6 tunni järel.

Liiga kiire seerumi naatriumisisalduse korrektsioon

Seerumi naatriumikontsentratsiooni väga madala algtasemega patsientidel võib olla suurem seerumi naatriumisisalduse liiga kiire korrektsiooni oht.

Liiga kiire hüponatreemia korrektsioon (suurenemine ≥ 12 mmol/l/24 tunniga) võib põhjustada osmootilist demüelisatsiooni koos järgnevate düsartria, mutismi, düsfaagia, letargia, afektiivsete muutuste, spastilise tetrapareesi, rabanduste, kooma või surmaga. Seetõttu tuleb patsientidel pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida seerumi naatriumisisaldust ja vere voluumenit (vt ülalpool). Hüponatreemia liiga kiire korrektsiooni ohu vältimiseks tuleb seerumi naatriumisisalduse kasv hoida alla 10…12 mmol/l/24 tunnis ja alla 18 mmol/l/48 tunnis. Seetõttu tuleb varasemates ravifaasides järgida rangemaid piiranguid.

Kui naatriumi korrektsioon ületab vastavalt 6 mmol/l manustamise esimese 6 tunni jooksul või 8 mmol/l esimese 6-12 tunni jooksul, tuleb arvestada naatriumisisalduse liiga kiire korrektsiooni võimalusega. Neid patsiente tuleb jälgida sagedamini seerumi naatriumisisalduse suhtes ning

soovitatav on hüpotoonilise vedeliku manustamine. Seerumi naatriumisisalduse suurenemise korral üle ≥ 12 mmol/l 24 tunni või ≥ 18 mmol/l 48 tunni jooksul tuleb ravi tolvaptaaniga lõpetada või katkestada koos järgneva hüpotoonilise vedeliku manustamisega.

Suurema demüelisatsiooni ohuga patsientidel, nt hüpoksia, alkoholismi või alatoitlusega patsientidel, võib lubatav naatriumisisalduse muutumise kiirus olla väiksem kui ilma riskifaktoritega patsientidel; neid patsiente tuleb väga hoolikalt jälgida.

Patsiente, kes said enne Samscaga ravi alustamist muud hüponatreemiavastast ravi või seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvaid ravimeid (vt lõik 4.5), tuleb väga hoolikalt jälgida. Neil patsientidel võib potentsiaalselt liituvate toimete tõttu olla ravi esimesel 1…2 päeval kõrgem risk seerumi naatriumitaseme kiire korrigeerimise tekkeks.

Samsca koosmanustamine teiste hüponatreemiavastaste ravimitega ja seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvate ravimitega pole soovitatav esmaravi ajal või teistel patsientidel, kellel on ravieelne seerumi naatriumikontsentratsioon väga madal (vt lõik 4.5).

Suhkurtõbi

Kõrgenenud glükoosikontsentratsiooniga (nt üle 300 mg/dl) diabeedihaigetel patsientidel võib tekkida pseudohüponatreemia. See seisund tuleb välistada enne ravi alustamist tolvaptaaniga ja selle käigus. Tolvaptaan võib põhjustada hüperglükeemiat (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb diabeetiliste patsientide ravimisel tolvaptaaniga olla ettevaatlik. Eriti kehtib see ebapiisavalt kontrollitud II tüüpi diabeediga patsientide jaoks.

Hepatotoksilisus

Kliinilistes uuringutes, milles uuriti tolvaptaani pikaajalist kasutamist muu võimaliku näidustuse (autosoom-dominantne polütsüstiline neeruhaigus) korral suuremates annustes kui heakskiidetud näidustuse korral, täheldati ravimist põhjustatud maksakahjustusi (vt lõik 4.8).

Nendes kliinilistes uuringutes täheldati kolmel tolvaptaaniga ravitud patsiendil seerumi alaniini aminotransferaasi (ALAT) taseme kliiniliselt olulist tõusu (rohkem kui 3 × üle normaalse taseme ülempiiri) koos seerumi üldbilirubiini taseme kliiniliselt olulise tõusuga (rohkem kui 2 × üle normaalse taseme ülempiiri). Peale selle täheldati tolvaptaaniga ravitavatel patsientidel ALAT-i taseme olulise tõusu sagenemist [4,4% (42/958)] võrreldes platseebot saanud patsientidega [1,0% (5/484)]. Seerumi aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) taseme tõusu (> 3 × üle normaalse taseme ülempiiri) esines 3,1% (30/958) patsientidest, kes kasutasid tolvaptaani, ja 0,8% (4/484) patsientidest, kes kasutasid platseebot. Enamik maksaensüümide kõrvalekalletest tekkis ravi esimese 18 kuu jooksul. Pärast tolvaptaanravi lõppu kõrgenenud tasemed järk-järgult langesid. Need tulemused võivad näidata tolvaptaani potentsiaalset võimet põhjustada pöördumatuid ja potentsiaalselt surmaga lõppevaid maksakahjustusi.

Tolvaptaaniga ravitavatel patsientidel, kellel tekivad võimalikule maksakahjustusele viitavad sümptomid, sealhulgas kurnatus, anoreksia, ebamugavustunne paremal pool kõhupiirkonna ülaosas, tume uriin või kollatõbi, tuleb otsekohe teha maksafunktsiooni analüüsid. Maksakahjustuse kahtluse korral tuleb tolvaptaani kasutamine kohe katkestada, alustada asjakohast ravi ja teha uuringud tõenäolise põhjuse kindlaksmääramiseks. Tolvaptaanravi võib patsientidel uuesti alustada alles pärast seda, kui täheldatud maksakahjustusele on leitud tolvaptaanraviga selgelt mitteseotud põhjus.

Anafülaksia

Turuletulekujärgselt on pärast Samsca manustamist väga harva teatatud anafülaksiast (sealhulgas anafülaktilisest šokist ja generaliseerunud lööbest). Ravi ajal tuleb patsiente tähelepanelikult jälgida. Anafülaktilise reaktsiooni või muu raske allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Samsca manustamine kohe katkestada ja alustada sobivat ravi.

Laktoosi ja galaktoosi talumatus

Samsca sisaldab abiainena laktoosi. Päriliku harvaesineva galaktoositalumatusega, laktaasidefitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koosmanustamine muude hüponatreemiavastaste ravimite ja seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvate ravimitega

Puudub kogemus kontrollitud kliinilistest uuringutest Samsca kooskasutamise kohta muude hüponatreemiavastaste ravimitega nagu hüpertooniline soolalahus, suukaudsed naatriumipreparaadid ja seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvad ravimid. Kõrge naatriumisisaldusega ravimid nagu kihisevad analgeetilised preparaadid ja teatud naatriumi sisaldavad düspepsiavastased ravimid võivad samuti seerumi naatriumikontsentratsiooni tõsta. Samsca kooskasutamine teiste hüponatreemiavastaste ravimite või muude seerumi naatriumikontsentratsiooni tõstvate ravimitega võib suurendada seerumi naatriumitaseme kiire korrigeerimise (vt lõik 4.4) tekkeriski ja pole seega soovitatav esmaravi ajal või teistel patsientidel, kellel on ravieelne seerumi naatriumikontsentratsioon väga madal, sest kiire korrigeerimisega võib kaasneda osmootilise demüelisatsiooni risk (vt lõik 4.4).

.

CYP3A4 inhibiitorid

Tolvaptaani plasmakontsentratsioonid on pärast tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist suurenenud kuni 5,4 korda, määratuna aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala (ingl time- concentration curve, AUC) alusel. CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool, makroliid-antibiootikumid, diltiaseem) koosmanustamisel tolvaptaaniga peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Greibimahla ja tolvaptaani koosmanustamine suurendas ekspositsiooni tolvaptaani suhtes 1,8 korda. Tolvaptaani võtvatel patsientidel tuleb vältida greibimahla joomist.

CYP3A4 indutseerijad

Tolvaptaani plasmakontsentratsioonid on pärast CYP3A4 indutseerijate manustamist vähenenud kuni 87% (AUC) võrra. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, barbituraadid) koosmanustamisel tolvaptaaniga peab olema ettevaatlik.

CYP3A4 substraadid

Tervetel uuritavatel ei mõjutanud tolvaptaan kui CYP3A4 substraat mõningate teiste CYP3A4 substraatide (nt varfariini või amiodarooni) plasmakontsentratsiooni. Tolvaptaan tõstis lovastatiini plasmataset 1,3 kuni 1,5 korda. Kuigi see tõus ei ole kliiniliselt oluline, näitab see, et tolvaptaan võib potentsiaalselt suurendada ekspositsiooni CYP3A4 substraatide suhtes.

Diureetikumid

Kuigi tolvaptaani samaaegsel kasutamisel lingu- ja tiasiiddiureetikumidega sünergiat ega aditiivset toimet ei näi tekkivat, võib kumbki nimetatud ravimiklass põhjustada rasket dehüdratsiooni, mis on neerufunktsiooni häire riskitegur. Dehüdratsiooni või neerude funktsioonihäire tekkimisel tuleb kasutada sobivaid meetmeid, sealhulgas võib tekkida vajadus tolvaptaan- ja/või diureetikumravi

katkestada või selle annust vähendada, suurendada vedelikutarbimist ning hinnata ja kõrvaldada muud võimalikud neerufunktsiooni häire või dehüdratsiooni põhjused.

Digoksiin

Püsiseisundi digoksiinikontsentratsioonid on suurenenud (1,3-kordne maksimaalse mõõdetud plasmakontsentratsiooni [Cmax] tõus ja kasutatud annustamisintervallide juures 1,2-kordne plasmakontsentratsiooni tõus AUC alusel) koosmanustamisel tolvaptaani mitmekordse 60 mg annusega üks kord päevas.

Seetõttu tuleb digoksiini saavaid patsiente hinnata liigse digoksiini toime suhtes tolvaptaanravi ajal.

Koosmanustamine vasopressiini analoogidega

Lisaks renaalsele vettväljutavale toimele on tolvaptaan võimeline blokeerima vaskulaarseid vasopressiini V2 retseptoreid, mis on haaratud koagulatsioonifaktorite (nt von Willebrandi faktor) endoteelirakkudest vabanemisse. Seega võib tolvaptaaniga koosmanustamisel nõrgeneda vasopressiini analoogide nagu desmopressiini toime patsientidel, kes neid analooge veritsuse ärahoidmiseks või kontrollimiseks manustavad.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tolvaptaani kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Samsca on vastunäidustatud (vt 4.3) raseduse ajal.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad tolvaptaani kasutamise ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Tolvaptaani eritumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad. Rottide uuringud on näidanud tolvaptaani eritumist rinnapiima.

Võimalik risk inimesele ei ole teada. Imetamise ajal on Samsca vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Kaks fertiilsuse uuringut rottidega näitasid toimeid vanematele (vähenenud söömine ja kaaluiive, süljevool), kuid tolvaptaan ei kahjustanud isasloomade reproduktsioonivõimet ega avaldanud mõju lootele. Emasloomadel olid innatsüklid mõlemas uuringus normaalsed.

Emasloomade reproduktsioonile täheldatud kõrvaltoimeteta tase (100 mg/kg päevas) ületas mg/m3 alusel ligikaudu 16-kordselt maksimaalset inimesele soovitatavat annust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Samscal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Sõidukite juhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb siiski arvestada vahetevahel esineda võiva pearingluse, asteenia ja sünkoobi võimalusega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tolvaptaani kõrvaltoimete profiil põhineb kliiniliste uuringute andmebaasil 3294 tolvaptaanravi saanud patsiendi kohta ning on kooskõlas toimeaine farmakoloogiaga. Farmakodünaamiliselt ennustatavateks ja kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid janu, suukuivus ja pollakisuuria, mis esinesid ligikaudu 18%-l, 9%-l ja 6%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimete esinemissagedused vastavad gruppidele väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000 ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

Esinemissagedus

 

 

 

klass

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

Immuunsüsteemi

 

 

 

anafülaktiline

häired

 

 

 

šokk,

 

 

 

 

generaliseerun

 

 

 

 

ud lööve

Ainevahetus- ja

 

polüdipsia,

 

 

toitumishäired

 

dehüdratsioon,

 

 

 

 

hüperkaleemia,

 

 

 

 

hüperglükeemia,

 

 

 

 

vähenenud isu

 

 

Närvisüsteemi

 

 

düsgeusia

 

häired

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

ortostaatiline

 

 

häired

 

hüpotensioon

 

 

Seedetrakti häired

iiveldus

kõhukinnisus,

 

 

 

 

suukuivus

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja

 

ekhümoos, kihelus

 

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Neerude ja

 

pollakisuuria,

neerufunktsiooni

 

kuseteede häired

 

polüuuria

kahjustus

 

Üldised häired ja

janu

asteenia, püreksia

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Uuringud

 

kõrgenenud vere

 

 

 

 

kreatiniinitase

 

 

Kirurgilised ja

 

kiire hüponatreemia

 

 

meditsiinilised

 

korrektsioon koos

 

 

protseduurid

 

võimalike

 

 

 

 

järgnevate

 

 

 

 

neuroloogiliste

 

 

 

 

sümptomitega

 

 

Teiste näidustustega seotud kliinilistes uuringutes ilmnesid järgmised kõrvaltoimed. Sage: alaniini aminotransferaasi atseme tõus (vt lõik 4.4), aspartaadi aminotransferaasi taseme tõus (vt lõik 4.4), hüpernatreemia, hüpoglükeemia, hüperurikeemia, sünkoop, pearinglus, peavalu, vaevus, kõhulahtisus, vere olemasolu uriinis.

Aeg-ajalt: bilirubiinitaseme tõus (vt lõik 4.4), kihelev lööve.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes tervete vabatahtlikega taluti hästi üksikannuseid kuni 480 mg ja mitmekordseid annuseid kuni 300 mg päevas 5 päeva jooksul.

Tolvaptaani suukaudne keskmine surmav annus (LD50) rottidel ja koertel on > 2000 mg/kg. Rottidel või koertel ei esinenud surmajuhte pärast suukaudseid üksikannuseid 2000 mg/kg (maksimaalne võimalik annus). Suukaudne üksikannus 2000 mg/kg osutus surmavaks hiirtele, kus katsealuste hiirte mürgistussümptomite hulka kuulusid vähenenud liikumisaktiivsus, vaaruv liikumine, treemor ja hüpotermia.

Oodatav on ohter ja kestev akvarees (vaba vee kliirens). Tuleb säilitada piisav vedeliku manustamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diureetikumid, vasopressiini antagonistid, ATC-kood: C03XA01

Tolvaptaan on selektiivne vasopressiini V2-retseptori antagonist suurema afiinsusega V2-retseptori suhtes kui natiivne arginiin-vasopressiin. Suukaudsel manustamisel põhjustavad tolvaptaani 15…60 mg annused uriinierituse suurenemist ja sellest tingitud suurenenud veekadu, uriini

osmolaalsuse vähenemist ning seerumi naatriumikontsentratsiooni suurenemist. Naatriumi ja kaaliumi uriiniga eritumine ei ole oluliselt mõjutatud. Inimeste kliinilistes kontsentratsioonides ei ole tolvaptaani metaboliidid näidanud relevantset farmakoloogilist aktiivsust.

15…120 mg tolvaptaani annuste suukaudne manustamine põhjustas uriinierituse olulise suurenemise 2 tunni jooksul pärast manustamist. 24-tunnise uriinikoguse suurenemine sõltus annusest. Suukaudsete üksiannuste 15…60 mg järel langes uriinieritus 24 tunni möödudes tagasi esialgsele tasemele. Kokku eritati 0…12 tunni jooksul keskmiselt ligikaudu 7 liitrit annusest sõltumata. Märgatavalt suuremad tolvaptaani annused põhjustavad kestvama reaktsiooni erituse kogumahtu mõjutamata, sest tolvaptaani aktiivne kontsentratsioon püsib pikemat aega.

Hüponatreemia

Kahes keskses topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus raviti kokku

424 mitmesugustest põhjustest (südamepuudulikkus [HF], maksatsirroos, SIADH jt) tingitud euvoleemia või hüpervoleemiaga patsienti (seerumi naatrium < 135 mEq/l) 30 päeva jooksul tolvaptaani (n = 216) või platseebo (n = 208) algannusega 15 mg päevas. Annust võis suurendada kuni 30 ja 60 mg päevas ravivastuse alusel 3-päevase tiitrimisskeemi kasutamisel. Seerumi keskmine naatriumikontsentratsioon uuringu alustamisel oli 129 mEq/l (vahemik 114…136).

Nende uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmise igapäevase seerumi naatriumi AUC muutus algtasemelt 4. päevani ja algtasemelt 30. päevani. Tolvaptaan ületas platseebot (p < 0,0001) mõlema ajavahemiku jaoks mõlemas uuringus. See toime ilmnes kõikidel patsientidel raskes (seerumi naatrium: < 130 mEq/l) ja kerges (seerumi naatrium: 130…< 135 mEq/l) alamrühmas ning kõikides alamrühmades haiguse põhjuse järgi (nt HF, tsirroos, SIADH/muu). 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist langesid naatriumiväärtused platseeboravi saanud patsientide tasemele.

3 ravipäeva järel näitas kahe uuringu koondanalüüs, et tolvaptaaniga ravitud patsientidest saavutas seerumi naatriumikontsentratsiooni normaliseerumise viis korda rohkem patsiente kui platseebot saanutest (vastavalt 49% ja 11%). See vahe säilis kuni 30. päevani, kus normaalse kontsentratsiooniga tolvaptaanipatsiente oli ikka veel rohkem kui platseebopatsiente (vastavalt 60% ja 27%). See ravivastus ilmnes patsientidel põhihaigusest olenemata. Tervisliku seisundi enesehinnangu tulemused SF-12 Health Survey uuringu punktisummade järgi näitasid statistiliselt olulist ja kliiniliselt relevantset tolvaptaanravi paremust võrreldes platseeboga.

Pikaajalise ohutuse ja tõhususe andmeid hinnati kuni 106 nädala jooksul kliinilises uuringus varem ühe hüponatreemia uuringutest läbinud (igasuguse etioloogiaga) patsientidel. Kokku alustas ravi tolvaptaaniga avatud jätkuuuringus 111 patsienti olenemata nende eelnevast randomiseerimisest. Seerumi naatriumitasemete paranemine algas juba esimesel päeval pärast manustamist ning jätkus ravihinnangute alusel kuni 106. nädalani. Ravi katkestamisel langes seerumi naatriumikontsentratsioon ligikaudu esialgse tasemeni vaatamata standardravi taasalustamisele.

Kliinilised andmed uuringutest teiste patsiendirühmadega

EVEREST (ingl Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan

(vasopressiini antagonismi tõhusus südamepuudulikkuse tulemusuuringus tolvaptaaniga)) oli pikaajalise tulemusega topeltpime kontrollitud kliiniline uuring süveneva südamepuudulikkuse ning mahu ülekoormuse nähtude ja sümptomitega hospitaliseeritud patsientidel. Pikaajalises tulemusuuringus sai kokku 2072 patsienti 30 mg tolvaptaani koos standardraviga (SC) ning

2061 patsienti platseebot koos standardraviga. Uuringu põhieesmärgiks oli tolvaptaani + SC ja platseebo + SC toime võrdlemine eluaja järgi kuni surmani mis tahes põhjusel ja eluaja järgi kuni surmani kardiovaskulaarsetel (CV) põhjustel või kuni esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse (HF) tõttu. Tolvaptaanravi ei avaldanud statistiliselt olulist soodsat ega ebasoodsat efekti üldelulemusele ega CV-suremuse ja HF-hospitaliseerimise kombineeritud tulemusnäitajale ning puudusid veenvad tõendid selle kliiniliselt relevantsest kasust.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Samscaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta lahjendushüponatreemia ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt

lõik 4.2)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Pärast suukaudset manustamist imendub tolvaptaan kiiresti ning plasma tippkontsentratsioon saavutatakse umbes 2 tundi pärast annustamist. Tolvaptaani absoluutne biosaadavus on ligikaudu 56%. Koos toiduga manustamine ei mõjuta plasmakontsentratsiooni. Suukaudse üksikannuse

≥ 300 mg järel kaldub plasma tippkontsentratsioon platood moodustama, võib-olla imendumise küllastuse tõttu. Lõpliku eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 8 tundi ning tolvaptaani püsiseisundi kontsentratsioon saavutatakse pärast esimest annust. Tolvaptaan seondub pöörduvalt (98%) plasmavalkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine

Tolvaptaan metaboliseerub ulatuslikult maksas. Uriiniga eritub muutumatult alla 1% kasutamata toimeainest. Katsed radiomärgistatud tolvaptaaniga näitasid, et 40% radioaktiivsusest kogunes uriini ja 59% rooja, kus muutumatule tolvaptaanile langes 32% radioaktiivsusest. Tolvaptaan on kõigest üks väiksemaid plasmakomponente (3%).

Lineaarsus

Tolvaptaani farmakokineetika on lineaarne annustel 15…60 mg.

Farmakokineetika erirühmades

Tolvaptaani kliirens ei sõltu oluliselt vanusest.

Kergelt või mõõdukalt kahjustatud maksafunktsiooni (Child-Pugh’ klassid A ja B) mõju tolvaptaani farmakokineetikale uuriti 87-l erineva päritoluga maksahaigusega patsiendil. Annusevahemikus 5…60 mg kliiniliselt olulisi erinevusi kliirensis ei ilmnenud. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientide kohta on teadaolevad andmed väga piiratud.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsis maksatursega patsientidel oli tolvaptaani AUC raske (Child- Pugh klass C) ning kerge või mõõduka (Child-Pugh klassid A ja B) maksakahjustusega patsientidel vastavalt 3,1 ja 2,3 korda kõrgem kui tervetel vaatlusalustel.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsis südamepuudulikkusega patsientidel ei erinenud tolvaptaanikontsentratsioon oluliselt kerge (kreatiniini kliirens [Ccr] 50…80 ml/min) või mõõduka (Ccr 20…50 ml/min) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tolvaptaanikontsentratsioonist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (Ccr 80…150 ml/min). Et tolvaptaani tõhusust ja ohutust patsientide jaoks kreatiniini kliirensiga < 10 ml/min ei ole hinnatud, on see teadmata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Küülikutel ilmnes teratogeensus annustamisel 1000 mg/kg päevas (ületab 15 korda ekspositsiooni inimesele soovitatud annuse korral AUC baasil). Küülikutel puudusid teratogeensed ilmingud annuse 300 mg/kg päevas manustamisel (ületab ligikaudu 2,5 kuni 5,3 korda inimestele soovitatavale annusele vastavat ekspositsiooni AUC alusel).

Peri- ja postnataalses uuringus rottidega täheldati annuse 1000 mg/kg päevas puhul hilinenud luustumist ja vähenenud sünnikaalu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maisitärklis

Hüdroksüpropüültselluloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Mikrokristalne tselluloos

Indigokarmiin (E 132) alumiiniumlakk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 × 1 tabletti PVC/alumiiniumist ühekordse annusega perforeeritud blisterpakendis.

30 × 1 tabletti PVC/alumiiniumist ühekordse annusega perforeeritud blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Gallions, Wexham Springs Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/539/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03/08/2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu