Artikli sisu
- 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
- 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
- 3. RAVIMVORM
- 4. KLIINILISED ANDMED
- 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
- 24. nädalal
- 6. FARMATSEUTILISED ANDMED
- 7. MÜÜGILOA HOIDJA
- 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
- 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
- 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Sebivo 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg telbivudiini.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett
Valge kuni kergelt kollakas ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on trükitud
„LDT”.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Sebivo on näidustatud kroonilise
Üksikasjalikud andmed uuringu ja spetsiifiliste patsiente iseloomustavate tunnuste kohta, millel see näidustus põhineb, vt lõik 5.1.
4.2Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama kroonilise
Annustamine
Täiskasvanud
Sebivo soovitatav annus on 600 mg (üks tablett) üks kord ööpäevas.
Sebivo suukaudse lahuse kasutamist võib kaaluda patsientidel, kellel on raskendatud tablettide neelamine.
Jälgimine ravi ajal
On tõestatud, et ravivastus 24. ravinädalal prognoosib pikemaajalist ravivastust (vt tabel 7 lõigus 5.1). HBV DNA taset tuleks jälgida 24. ravinädalal, et tagada täielik viiruse allasurumine (HBV DNA väiksem kui 300 koopiat/ml). Patsientidel, kellel on pärast 24 ravinädalat jälgitav HBV DNA, tuleks kaaluda ravi muutmist.
HBV DNA taset tuleks jälgida iga 6 kuu järel, et tagada jätkuv ravivastus. Kui patsiendil on mingil ajahetkel pärast esialgset ravivastust HBV DNA test positiivne, tuleks kaaluda ravi muutmist. Optimaalne ravi peaks juhinduma resistentsuse testidest.

Ravi kestus
Ravi optimaalne kestus on teadmata. Ravi lõpetamisel tuleb arvestada:
Maksatsirroosita
Maksatsirroosita
Vahelejäänud annused
Kui annus jäi võtmata, võib patsient vahelejäänud annuse manustada, kui järgmise ettenähtud manustamiskorrani on jäänud rohkem kui 4 tundi. Järgmine annus tuleb võtta tavalisel manustamisajal.
Eakad (vanuses üle 65 aasta)
Puuduvad andmed, mis toetaksid spetsiifilisi annustamissoovitusi üle
Neerukahjustus
Patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥50 ml/min ei ole vaja telbivudiini soovitatavat annust muuta. Patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, tuleb kohandada manustamist. Sebivo suukaudse lahuse kasutamise korral on soovitatav vähendada ööpäevast annust, nagu on toodud allpool olevas tabelis 1. Kui suukaudset lahust ei ole võimalik kasutada, võib teise võimalusena kasutada Sebivo õhukese polümeerikattega tablette ja annuse kohandamiseks tuleb suurendada annuste manustamise vahelist intervalli, nagu on toodud tabelis 1.
Tabel 1 Sebivo annustamisskeemi kohandamine neerukahjustusega patsientidel
Kreatiniini kliirens | Telbivudiin 20 mg/ml | Telbivudiin 600 mg õhukese |
(ml/min) | suukaudne lahus | polümeerikattega tablett |
| Ööpäevase annuse | Alternatiiv* annuse kohandamine |
| kohandamine | annuste manustamise vahelise |
|
| intervalli suurendamisega |
≥50 | 600 mg (30 ml) üks kord | 600 mg üks kord ööpäevas |
| ööpäevas |
|
30…49 | 400 mg (20 ml) üks kord | 600 mg iga 48 tunni järel |
| ööpäevas |
|
<30 (ei vaja dialüüsi) | 200 mg (10 ml) üks kord | 600 mg iga 72 tunni järel |
| ööpäevas |
|
Lõppstaadiumis | 120 mg (6 ml) üks kord | 600 mg iga 96 tunni järel |
neeruhaigus | ööpäevas |
|
Juhul kui suukaudse lahuse kasutamine ei ole võimalik*
Soovitatud skeemid põhinevad ekstrapolatsioonil ega pruugi olla optimaalsed. Nende manustamise kohandamise juhiste ohutust ja efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu on soovitatav nende patsientide puhul põhjalik kliiniline järelevalve.
Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid
Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tuleb Sebivo’t manustada pärast hemodialüüsi (vt lõik
5.2).
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja Sebivo soovitatavat annust muuta (vt lõik 5.2).
Lapsed
Sebivo ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Sebivo’t tuleb võtta suukaudselt koos toiduga või ilma. Tabletti ei tohi närida, poolitada ega purustada.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Kombineeritud ravi telbivudiini ja pegüleeritud või standardse
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kroonilise
Hepatiidi ägenemisi on kirjeldatud ka
Laktatsidoos
Telbivudiini kasutamisel on turuletulekujärgselt harva teatatud laktatsidoosi juhtudest. Enamasti olid need sekundaarsed juhud seoses muude tõsiste seisundite (nt rabdomüolüüs) ja/või lihastega seotud kõrvaltoimetega (nt müopaatia, müosiit). Mõned sekundaarsed laktatsidoosi juhud olid seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse/maksasteatoosi või neerupuudlikkusega. Rabdomüolüüsile sekundaarse laktatsidoosi korral on teatatud mõnest surmaga lõppenud juhust. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida.
Kui tekib ebaselge etioloogiaga
Toimed lihastele
Müopaatia ja müalgia juhtude teket mitmeid nädalaid kuni kuid pärast ravi alustamist on kirjeldatud telbivudiini kasutamise ajal (vt lõik 4.8). Telbivudiini turuletulekujärgse kasutamise jooksul on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (vt lõik 4.8).
Müopaatia võimalusega, mida iseloomustatakse kui püsivat ebaselge põhjusega lihasvalu ja/või
Ei ole teada, kas müopaatia risk telbivudiini kasutamisel suureneb juhul, kui samaaegselt manustatakse teisi müopaatia teket põhjustavaid ravimeid (nt. statiinid, fibraadid või tsüklosporiin). Kaaludes samaaegset ravi teiste ravimitega, mida seostatakse müopaatia tekkega, peavad arstid hoolikalt kaaluma võimalikku kasu ja riske ning jälgima patsiente müopaatiale viitavate nähtude suhtes.
Perifeerne neuropaatia
Telbivudiiniga ravitud patsientidel on
Areneva perifeerse neuropaatia riski suurenemist on täheldatud ühes uuringus telbivudiini ja pegüleeritud interferoon
Neerufunktsioon
Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, mistõttu soovitatakse manustamisintervalli kohandada patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavatel patsientidel. Manustamisintervalli kohandamise efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb pikendatud manustamisintervalli korral hoolega jälgida viroloogilist ravivastust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Maksatsirroosiga patsiendid, ilma dekompensatsioonita
Piiratud andmete tõttu (ainult 3% osalenud patsientidest esines tsirroos) tuleb telbivudiini kasutada tsirroosiga patsientidel ettevaatusega. Neid patsiente peab täpselt jälgima
Maksatsirroosiga patsiendid, dekompenseeritud
Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide kohta piisavad efektiivsuse ja ohutuse andmed puuduvad.
Patsiendid, kes on eelnevalt kasutanud nukleosiidi/nukleotiidi analooge
In vitro ei olnud telbivudiin efektiivne rtM204V/rtL180M või rtM204I mutantsete HBV tüvede vastu (vt lõik 5.1). Telbivudiini monoteraapia ei ole efektiive patsientidel, kellel on kindlakstehtud lamivudiinresistentse
Puuduvad andmed telbivudiinravi kasutamise kohta kindlakstehtud adefoviirresistentse, rtN236T või A181V üksikmutantse
4 korda väiksem tundlikkus telbivudiini suhtes.
Maksasiirdamise läbiteinud patsiendid
Maksasiirdamise läbiteinud patsientidel on telbivudiini ohutus ja efektiivsus teadmata.
Eakad
Telbivudiini kliinilistes uuringutes osalenud ≥65 aasta vanuste patsientide arv ei olnud piisav, et kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile erinevalt kui nooremad uuritavad. Üldiselt peab Sebivo määramisel eakatele olema ettevaatlik, arvestades kaasuvast haigusest või teiste ravimite samaaegsest kasutamisest tingitud neerufunktsiooni languse suuremat esinemissagedust nende patsientide seas.
Muud erirühmad
Sebivo kasutamist ei ole uuritud koinfektsiooniga
Üldine
Patsiente tuleb teavitada sellest, et
Telbivudiini ei soovitata kasutada koos lamivudiiniga, sest teise faasi uuringus oli telbivudiini ja lamivudiini kombinatsioonravi ravivastus madalam kui ainult telbivudiini kasutamisel.
Praeguseks ei ole andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta telbivudiini kasutamisel koos teiste viirusvastaste ravimitega.
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kuna telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, võib Sebivo manustamine koos neerufunktsiooni mõjutavate ravimitega (nagu näiteks aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinapreparaadid, vankomütsiin, amfoteritsiin B) muuta telbivudiini ja/või samaaegselt manustatud ravimi plasmakontsentratsiooni. Ettevaatus on vajalik telbivudiini kasutamisel kombinatsioonis koos nende ravimitega. Korduva koosmanustamise järgselt lamivudiini, adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraat, tsüklosporiini või pegüleeritud
(180 mikrogrammi üks kord nädalas subkutaanselt) kombinatsioonravi, ilmnes seos selle kombinatsiooni ja perifeerse neuropaatia suurenenud tekkeriski vahel. Nende leidude tekkemehhanism on teadmata (vt lõik 4.4). Kombineeritud ravi telbivudiini ja
Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija (vt lõik 5.2). Seetõttu on võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimete tekkeks väike.
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud uuringud näitasid, et telbivudiin läbib platsentat. Tiinete küülikutega läbiviidud uuringutes ilmnesid enneaegsed sünnitused ja/või abordid emaslooma mürgistuse tagajärjel.
Piiratud andmed (vähem kui 300 raseduse tulemused) telbivudiiniga kokkupuute kohta raseduse esimesel trimestril ei näita väärarenguid põhjustavat toksilisust ning suur hulk andmeid (rohkem kui 1000 raseduse tulemused) kokkupuute kohta raseduse teisel ja kolmandal trimestril ei näita toksilisust lootele/vastsündinule.
Sebivo’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.
Kirjanduse andmetel on telbivudiiniga kokkupuude raseduse teisel ja/või kolmandal trimestril näidanud emalt lapsele HBV ülekandumise riski vähenemist, kui telbivudiini on manustatud lisaks
Imetamine
Telbivudiin eritub rottide piima. Ei ole teada, kas telbivudiin eritub inimese rinnapiima.
Fertiilsus
Puuduvad kliinilised andmed telbivudiini toime kohta naiste või meeste fertiilsusele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täiskasvanud loomadel langes viljakus vähesel määral nii telbivudiini saanud isastel kui emastel rottidel. Ebasoodne toime viljakusele oli suurem eraldi uuringus telbivudiini saanud mõlemast soost noorloomadel (vt lõik 5.3).
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Sebivo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõrvaltoimete hindamine põhineb peamiselt kahel uuringul,
Kirjeldatud kõrvaltoimed olid kliinilises uuringus 104. nädalal kerge või keskmise raskusega. Kõige sagedamini esinevateks kõrvalnähtudeks olid 3. või 4. raskusastme kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine (6,8%), väsimus (4,4%), peavalu (3,0%) ja iiveldus (2,6%).
Kõrvaltoimete nimekiri tabeli kujul
Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10);
Tabel 2 | Kõrvaltoimed |
|
|
| |
Ainevahetus- ja toitumishäired |
| |
Harv* |
| Laktatsidoos |
Närvisüsteemi häired |
| |
Sage |
| Pearinglus, peavalu |
Perifeerne neuropaatia, düsgeusia, hüpesteesia, | ||
|
| paresteesia, ishias |
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi |
| |
häired |
|
|
Sage |
| Köha |
Seedetrakti häired |
| |
Sage |
| Kõhulahtisus, vere lipaasi aktiivsus suurenenud, |
|
| iiveldus, kõhuvalu |
Naha ja nahaaluskoe kahjustused |
| |
Sage |
| Lööve |
| ||
Müopaatia/müosiit, artralgia, müalgia, valu | ||
|
| jäsemetes, seljavalu, lihasspasm, kaelavalu, |
|
| niudevalu |
Harv* |
| Rabdomüolüüs |
Üldised häired ja manustamiskoha |
| |
reaktsioonid |
| |
Sage |
| Väsimus |
Halb enesetunne | ||
Uuringud |
|
|
Sage |
| Vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, vere |
|
| alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, vere |
|
| amülaasi aktiivsuse tõus |
| Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus |
*Seda kõrvaltoimet märgati turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid see ei esinenud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Sageduse kategooriat hinnati statistilise arvutuse põhjal tuginedes kogu kliinilistes uuringutes telbivudiinile eksponeeritud patsientide hulgale (n = 8914).
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine

ALAT aktiivsuse suurenemine
Raviaegse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravigrupis vastavalt AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definitsioonile (ALAT aktiivsus >2 korda kõrgem algväärtusest ja >10 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist) on täpsemalt esitatud tabelis 3.
Tabel 3 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte –
ALAT aktiivsuse suurenemine: | Lamivudiin | Telbivudiin |
ALAT väärtused >2x kõrgemad | n/N (%) | n/N (%) |
algväärtusest ja >10x normivahemiku |
|
|
ülempiirist |
|
|
Üldine | 67/852 (7,9) | 41/847 (4,8) |
|
|
|
Uuringu algusest kuni 24. nädalani | 25/852 (2,9) | 25/847 (3,0) |
|
|
|
24. nädalast kuni uuringu lõpuni | 44/837 (5,3) | 17/834 (2,0) |
Ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 4.4).
Teatatud on
Ravijärgse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravirühmas on toodud alljärgnevas tabelis 4.
Tabel 4 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte –
| Lamivudiin | Telbivudiin |
|
|
|
ALAT aktiivsuse suurenemine | n/N (%) | n/N (%) |
|
|
|
ALAT väärtused >2x kõrgemad | 10/180 (5,6) | 10/154 (5,8) |
algväärtusest ja >10x normivahemiku |
|
|
ülempiirist |
|
|
Tulemused 208. Nädalal
Pärast 104 nädalat ravi telbivudiiniga sisenes 78% (530/680) uuringu
655 patsiendist, sealhulgas 518 patsienti
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9Üleannustamine
Telbivudiini tahtliku üleannustamise kohta andmed puuduvad, kuid ühele isikule manustati tahtmatult üleannus, mis sümptomeid ei põhjustanud. Uuritud annused kuni 1800 mg ööpäevas, mis on kolm korda suuremad soovitatavast ööpäevasest annusest, on olnud hästi talutavad. Telbivudiini maksimaalne talutav annus ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb Sebivo manustamine lõpetada ning vajadusel kasutada sobivat üldtoetavat ravi.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Süsteemsed viirusevastased ained,
Toimemehhanism
Telbivudiin on sünteetiline tümidiinnukleosiidi analoog, millel on aktiivsus HBV DNA polümeraasi vastu. See fosforüülitakse efektiivselt rakuliste kinaaside poolt aktiivseks trifosfaatvormiks, mille rakusisene poolväärtusaeg on 14 tundi.
(pöördtranskriptaas), konkureerides loodusliku ühendi tümidiin
Farmakodünaamilised toimed
Telbivudiin on nii HBV esimese ahela (EC50 = 0,4...1,3 µM) kui teise ahela (EC50 = 0,12...0,24 µM) sünteesi inhibiitor ning selgelt eelistatud on teise ahela produktsiooni inhibeerimine. Erinevalt ei inhibeerinud
Telbivudiini in vitro viirusevastast toimet hinnati
Kliiniline kogemus
Uuring
52. nädalani.
Kliinilised tulemused 52. nädalal
Kliinilise ja viroloogilise efektiivsuse tulemusnäitajaid hinnati eraldi
Olenemata ravieelsetest näitajatest saavutas enamik Sebivo’t saanud patsiente histoloogilise, viroloogilise, biokeemilise ja seroloogilise ravivastuse. Ravieelset ALAT aktiivsust >2x ULN ja ravieelset HBV DNA taset <9 log10 koopiat/ml seostati HBeAg serokonversiooni suurema sagedusega
24. nädalal oli 203
Valitud viroloogilised, biokeemilised ja seroloogilised tulemusnäitajad on toodud tabelis 5 ning histoloogiline ravivastus tabelis 6.
Tabel 5 | Viroloogilised, biokeemilised ja seroloogilised tulemusnäitajad 52. nädalal uuringus | ||||
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
Ravivastuse näitaja | Telbivudiin | Lamivudiin | Telbivudiin | Lamivudiin | |
|
| 600 mg | 100 mg | 600 mg | 100 mg |
|
| (n = 458) | (n = 463) | (n = 222) | (n = 224) |
Keskmine HBV DNA | |||||
vähenemine |
|
|
|
|
|
algväärtusest (log10 |
|
|
|
| |
koopiat/ml) ± SEM1,2,3 |
|
|
|
| |
PCR järgi |
| 60%* | 40% | 88%* | 71% |
mittemääratava HBV |
|
|
|
| |
DNA tasemega |
|
|
|
| |
patsientide % |
|
|
|
| |
ALAT |
| 77% | 75% | 74% | 79% |
normaliseerumine4 |
|
|
|
| |
HBeAg |
| 23% | 22% | - | - |
serokonversioon4 |
|
|
|
| |
HBeAg kadumine5 | 26% | 23% | - | - |
1SEM: Keskmise standardviga
2Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (kvantifitseerimise alampiir ≤300 koopiat/ml).
3
4
5n = 432 ja 442 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. HBeAg serokonversiooni ja kadumist hinnati ainult patsientidel, kellel oli ravieelselt määratav HBeAg.
*p < 0,0001

Tabel 6 | Histoloogiline paranemine ja Ishaki fibroosiskoori muutus 52. nädalal uuringus | ||||
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
| Telbivudiin | Lamivudiin | Telbivudiin | Lamivudiin |
|
| 600 mg | 100 mg | 600 mg | 100 mg |
|
| (n = 384)1 | (n = 386)1 | (n = 199)1 | (n = 207)1 |
Histoloogiline ravivastus2 |
|
|
|
| |
| Paranemine | 71%* | 61% | 71% | 70% |
| Ilma paranemiseta | 17% | 24% | 21% | 24% |
Ishaki fibroosiskoor3 |
|
|
|
| |
| Paranemine | 42% | 47% | 49% | 45% |
| Muutusteta | 39% | 32% | 34% | 43% |
| Süvenemine | 8% | 7% | 9% | 5% |
Puudub 52. nädala biopsia | 12% | 15% | 9% | 7% |
1 Patsiendid, kes olid saanud ≥ ühe uuringuravimi annuse ning kellel oli olemas hinnatav ravieelne maksabiopsia ja ravieelne Knodelli histoloogilise aktiivsuse indeksi (Histological Activity Index, HAI) skoor >3.
2 Histoloogilist ravivastust defineeriti kui Knodelli
3 Ishaki fibroosiskoori puhul mõõdeti paranemist kui skoori
*p = 0,0024
Kliinilised tulemused 104. nädalal
Üldiselt olid

Ennustatavus 24. nädalal
24. nädalal saavutas 203
Nii
Tulemused 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal, eraldi
Tabel 7 Peamised efektiivsusnäitajad 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal telbivudiiniga ravitud patsientidel uuringus
| Tulemused peamise efektiivsusnäitajate osas 104. nädalal vastavalt 24. nädala | ||||
|
|
| tulemustele |
|
|
HBV DNA | Ravivastus | HBV DNA | HBeAg sero- | ALAT normali- | Viiruse taas- |
24. nädalal | n/N (%) | mittemäärata | konversioon | seerumine | puhkemine* |
|
| v | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
|
| n/N (%) |
|
|
|
|
|
|
|
| |
<300 koopiat/ml | 172/203 (85) | 166/203 (82) | 84/183 (46) | 160/194 (82) | 22/203 (11) |
|
|
|
|
|
|
300 koopiat/ml | 36/57 (63) | 35/57 (61) | 21/54 (39) | 40/54 (74) | 18/57 (32) |
kuni <3 log10 |
|
|
|
|
|
koopiat/ml |
|
|
|
|
|
≥3 log10 koopiat/ml | 82/190 (43) | 54/190 (28) | 23/188 (12) | 106/184 (58) | 90/190 (47) |
|
|
|
|
|
|
HBeAg- |
|
|
|
|
|
negatiivsed |
|
|
|
|
|
<300 koopiat/ml | 146/177 (82) | 156/177 (88) | N/A | 131/159 (82) | 11/177 (6) |
|
|
|
|
|
|
300 koopiat/ml | 13/18 (72) | 14/18 (78) | N/A | 13/17 (76) | 4/18 (22) |
kuni <3 log10 |
|
|
|
|
|
koopiat/ml |
|
|
|
|
|
≥3 log10 koopiat/ml | 13/26 (50) | 12/26 (46) | N/A | 14/26 (54) | 12/26 (46) |
|
|
|
|
|
|
N/A = ei ole kohaldatav
* Viiruse taaspuhkemine: “1 log üle madalaima taseme” määratluse alusel hinnatuna 104. nädalal
Uuring
Uuring CLDT600A2303 – Kliinilised tulemused 208 nädala jooksul
Uuring CLDT600A2303 oli avatud
Tabel 8 Efektiivsuse analüüs uuringute
|
| Nädal 52 | Nädal 104 | Nädal 156 | Nädal 208 |
|
|
|
| ||
Püsiv mittemääratav HBV DNA tase |
| 70,3% | 77,3% | 75,0% | 76,2% |
(<300 koopiat/ml) |
| (206/293) | (218/282) | (198/264) | (163/214) |
Püsiv mittemääratav HBV DNA tase |
| 99,4% | 94,9% | 86,7% | 87,9% |
(<300 koopiat/ml) koos mittemääratava |
| (161/162) | (150/158) | (130/150) | (109/124) |
HBV DNA tasemega 24. nädalal |
|
|
|
|
|
Kumulatiivne HBeAg serokonversiooni |
| 27,6% | 41,6% | 48,5% | 53,2% |
määr (%) |
| (81/293) | (122/293) | (142/293) | (156/293) |
Kumulatiivne HBeAg serokonversiooni |
| 40,1% | 52,5% | 59,3% | 65,4% |
määr mittemääratava HBV DNA |
| (65/162) | (85/162) | (96/162) | (106/162) |
tasemega patsientidel 24. nädalal (%) |
|
|
|
|
|
Püsiv ALT normaliseerumine |
| 81,4% | 87,5% | 82,9% | 86,4% |
|
| (228/280) | (237/271) | (209/252) | (178/106) |
|
|
|
| ||
Püsiv mittemääratav HBV DNA tase |
| 95,2% | 96,5% | 84,7% | 86,0% |
(<300 koopiat/ml) |
| (199/209) | (195/202) | (160/189) | (141/164) |
Püsiv mittemääratav HBV DNA tase |
| 97,8% | 96,5% | 86,7% | 87,5% |
(<300 koopiat/ml) koos mittemääratava |
| (175/179) | (166/172) | (143/165) | (126/144) |
HBV DNA tasemega 24. nädalal |
|
|
|
|
|
Püsiv ALT normaliseerumine |
| 80,3% | 89,0% | 83,5% | 89,6% |
|
| (151/188) | (161/181) | (142/170) | (129/144) |
* Uuringusse CLDT600A2303 sisenenud viirusele mitteresistentse populatsiooni suurus oli 502 patsienti (293
Uuring CLDT600ACN04E1 – Ravi mõju maksa histoloogiale
Uuringus CLDT600ACN04E1 hinnati maksa histoloogiliste muutuste suhtes 57 patsienti saadaoleva paarilise biopsiaga algtasemel ja pärast keskmiselt 260,8 nädalast ravi (38
Keskmine Knodelli
Keskmine Ishaki skoor 2,2 (SD 1,1) algtasemel paranes (p < 0,0001) kuni 0,9 (SD 1,0) koos keskmise muutusega
esines 84,2% (48/57) patsientidest.
Muutused Knodelli
CLDT600A2303 - Ilma ravita HBeAg vastuste kestvus
Uuring CLDT600A2303 hõlmas HBeAg positiivseid patsiente uuringutest
Kliiniline resistentsus
Genotüübilise resistentsuse test tehti uuringus
48. nädalal esines
Uuringud
104. ja 208. nädala kumulatiivse genotüübilise resistentsuse originaalanalüüs põhines ITT populatsioonil ja hõlmas patsiente, kes jätkasid ravi kuni 4 aastat vaatamata HBV DNA tasemetele. Pöörduuringus
Kumulatiivne genotüübiline määr 104. nädalaks oli 25,1% (115/458)
Üldises ITT populatsioonis oli kumulatiivne resistentsuse määr 4. aastal
Kumulatiivset genotüüpilise resistentsuse määra hinnati ka matemaatilise mudeli abil, kus arvestati ainult vastava aasta alguses mittemääratava HBV
Kui võtta arvesse patsiendid, kellel oli viirus taaspuhkenud 104. nädalal uuringus
resistentsust
104. nädalal
Genotüübilise mutatsiooni pilt ja ristresistentsus
203 104. nädalal
50 HBV isolaadi genotüübi analüüs telbivudiiniga ravitud patsientidelt 208. nädalal (CLDT600A2303) näitas sarnast resistentsuse laadi, kui oli teatatud 104. nädalal. Pöördumised positsioonis 80, 180 ja polümorfsed positsioonid 91, 229 tuvastati alati järjestustes, mis sisaldas genotüübilist resistentsust andvat M204I mutatsiooni. Kõige tõenäolisemalt on need mutatsioonid kompenseerivad mutatsioonid. Telbivudiinravi patsientidel, kellel esines viiruse läbimurre kuni 208. nädalani, teatati ühest isoleeritud rtM204V mutatsioonist ja kahest rtM204I/V/M mutatsioonist. Ühtki uut mutatsiooni ei avastatud.
HBV nukleosiidi analoogide seas on täheldatud ristresistentsust (vt lõik 4.4). Rakkudel baseeruvates analüüsides olid lamivudiinresistentsed HBV tüved, mis sisaldasid kas rtM204I mutatsiooni või rtL180M/rtM204V kaksikmutatsiooni, ≥1000 korda vähenenud tundlikkusega telbivudiini suhtes. Adefoviirresistentsusega seotud asendusi rtN236T või rtA181 V kodeeriv HBV näitas rakukultuuris vastavalt 0,3- ja
5.2Farmakokineetilised omadused
Telbivudiini ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetikat hinnati tervetel isikutel ja kroonilise
Imendumine
Pärast telbivudiini ühekordse 600 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele (n = 42) oli telbivudiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 3,2 ± 1,1 µg/ml (keskmine ± SD) ning saabus keskmiselt 3,0 tundi pärast manustamist. Telbivudiini kontsentratsioonikõvera alune pindala
Toidu mõju suukaudsele imendumisele
Kui telbivudiini ühekordne 600 mg annus manustati koos toiduga, ei mõjutanud see ravimi imendumist ega ekspositsiooni.
Jaotumine
Telbivudiini in vitro seondumine inimese plasmavalkudega on vähene (3,3%).
Biotransformatsioon
Pärast
Eritumine
Pärast maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist vähenes telbivudiini sisaldus plasmas kahefaasiliselt terminaalse eliminatsiooni poolväärtusajaga (t1/2) 41,8 ± 11,8 tundi. Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Telbivudiini renaalne kliirens on ligilähedane normaalsele glomerulaarfiltratsiooni kiirusele, mis näitab, et filtratsioon on põhiline eritumise mehhanism. Ligikaudu 42% annusest on määratav uriinis 7 päeva jooksul pärast telbivudiini ühekordse 600 mg suukaudse annuse manustamist. Kuna renaalne ekskretsioon on põhiline eliminatsiooni tee, tuleb mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel kohandada manustamisintervalli (vt lõik 4.2).
Lineaarsus/mittelineaarsus
Telbivudiini farmakokineetika on proportsionaalne annusega vahemikus 25...1800 mg. Püsikontsentratsioon saabus pärast 5...7 päeva kestnud üks kord päevas manustamist koos süsteemse ekspositsiooni ligikaudu
Patsientide erigrupid
Sugu
Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi sooga seotud erinevusi.
Rass
Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi rassiga seotud erinevusi.
Lapsed ja eakad (65 aastat ja vanemad)
Laste või eakatega ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.
Neerukahjustus
Telbivudiini ühekordse annuse (200, 400 ja 600 mg) farmakokineetikat on hinnatud erineva neerukahjustuse raskusastmega (hinnatakse kreatiniini kliirensi järgi) patsientidel (ilma kroonilise
Tabel 9 | Telbivudiini farmakokineetilised näitajad (keskmine SD) erineva raskusega | |||||||
| neerufunktsiooni häire korral |
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
| Neerufunktsioon (kreatiniini kliirens, ml/min) |
| ||||
|
| Normaalne | Kerge | Mõõdukas | Raske (<30) | Lõppstaadiumi | ||
|
| (>80) | (n = 8) | (n = 6) | s neeruhaigus/ | |||
|
| (n = 8) | 600 mg | (n = 8) | 200 mg | hemodialüüs | ||
|
| 600 mg |
|
| 400 mg |
| (n = 6) | |
|
|
|
|
|
|
|
| 200 mg |
Cmax ( g/ml) |
| 3,4 ± 0,9 | 3,2 | ± 0,9 | 2,8 | ± 1,3 | 1,6 ± 0,8 | 2,1 ± 0,9 |
AUC0- |
| 28,5 ± 9,6 | 32,5 | ± 10,1 | 36,0 | ± 13,2 | 32,5 ± 13,2 | 67,4 ± 36,9 |
∞(g•h/ml) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Renaalne |
| 126,7 ± 48,3 | 83,3 | ± 20,0 | 43,3 | ± 20,0 | 11,7 ± 6,7 | - |
kliirens (ml/min) |
|
|
|
|
|
|
|
Hemodialüüsi saavad neerukahjustusega patsiendid
Hemodialüüs (kuni 4 tunni vältel) vähendab telbivudiini süsteemset ekspositsiooni ligikaudu 23%. Pärast manustamisintervalli kohandamist kreatiniini kliirensi järgi ei ole tavalise hemodialüüsi puhul vaja annust täiendavalt muuta (vt lõik 4.2). Telbivudiini tuleb manustada pärast hemodialüüsi.
Maksakahjustus
Telbivudiini farmakokineetikat on uuritud (ilma kroonilise
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Telbivudiinil puudus kartsinogeenne potentsiaal. Reproduktsioonitoksilisuse standardtestides ei täheldatud telbivudiini otsest toksilist toimet. Küülikutel seostati telbivudiini annuseid, mille manustamisel saavutatav ekspositsioon on 37 korda suurem terapeutilise annuse (600 mg) järgselt inimestel täheldatud ekspositsioonist, abortide ja enneaegse sünnituse esinemissageduse suurenemisega. See toime oli tingitud emaslooma mürgistusest.
Viljakust hinnati täiskasvanud rottidega läbi viidud tavapärastes uuringutes ja osana noorloomade toksikoloogilisest uuringust.
Täiskasvanud rottide seas vähenes viljakus nii isastel kui emastel rottidel, keda raviti telbivudiiniga annustes 500 või 1000 mg/kg ööpäevas (madalam viljakusindeks kontrollgrupiga võrreldes). Puudusid spermatosoidide morfoloogia või funktsiooni kõrvalekalded ning munandite ja munasarjade histoloogiline pilt oli tavapärane.
Viljakuse langust ei täheldatud teistes uuringutes, kui isastele või emastele rottidele manustati ravimit annustes kuni 2000 mg/kg ööpäevas ning nad paaritusid ravi mittesaanud rottidega (süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 6...14 korda suurem kui inimestel).
Noorloomadega läbi viidud toksikoloogilises uuringus raviti rotte alates 14. päevast kuni 70. päevani pärast sündi ja nad paaritusid sama ravi saavate rottidega (sama pesakonna loomad omavahel ei paaritunud). Viljakus vähenes paaridel, kellele manustati ≥1000 mg/kg ööpäevas. Seda näitas viljakus- ja paaritumisindeksite langus ning vähenenud eostumissagedus. Samas ei muutunud edukalt paaritunud emasloomade munasarjade ja emaka näitajad.
Kahjuliku toimeta annus (no observed adverse effect level, NOAEL) viljakusele või paaritumisele oli 250 mg/kg ööpäevas, mille tulemusena saavutatud ekspositsioon oli 2,5...2,8 korda suurem normaalse neerufunktsiooniga inimestel terapeutilise annuse manustamise järgselt saavutatavast ekspositsioonist.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Tableti sisu
Mikrokristalne tselluloos
Povidoon
Naatriumtärklisglükolaat
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Magneesiumstearaat
Tableti kate
Titaandioksiid (E171)
Makrogool
Talk
Hüpromelloos
6.2Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/alumiinium blistrid
Pakendi suurused: 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik
8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/07/388/001
EU/1/07/388/002
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. aprill 2007
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. detsember 2016
- Atriance - Novartis Europharm Limited
- Tyverb - Novartis Europharm Limited
- Azarga - Novartis Europharm Limited
- Hycamtin - Novartis Europharm Limited
- Simulect - Novartis Europharm Limited
- Azopt - Novartis Europharm Limited
Retseptiravimite loetelu. Tootja: "Novartis Europharm Limited"
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Sebivo 20 mg/ml suukaudne lahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml sisaldab 20 mg telbivudiini.
Teadaolevalt toimet omav abiaine: Suukaudse lahuse 600 mg annus (30 ml) sisaldab ligikaudu 47 mg naatriumit.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Suukaudne lahus
Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Sebivo on näidustatud kroonilise
Üksikasjalikud andmed uuringu ja spetsiifiliste patsiente iseloomustavate tunnuste kohta, millel see näidustus põhineb, vt lõik 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama kroonilise
Annustamine
Täiskasvanud
Sebivo soovitatav annus on 30 ml (mis sisaldab 600 mg) üks kord päevas.
Jälgimine ravi ajal
On tõestatud, et ravivastus 24. ravinädalal prognoosib pikemaajalist ravivastust (vt tabel 7 lõigus 5.1). HBV DNA taset tuleks jälgida 24. ravinädalal, et tagada täielik viiruse allasurumine (HBV DNA väiksem kui 300 koopiat/ml). Patsientidel, kellel on pärast 24 ravinädalat jälgitav HBV DNA, tuleks kaaluda ravi muutmist.
HBV DNA taset tuleks jälgida iga 6 kuu järel, et tagada jätkuv ravivastus. Kui patsiendil on mingil ajahetkel pärast esialgset ravivastust HBV DNA test positiivne, tuleks kaaluda ravi muutmist. Optimaalne ravi peaks juhinduma resistentsuse testidest.

Ravi kestus
Ravi optimaalne kestus on teadmata. Ravi lõpetamisel tuleb arvestada:
Maksatsirroosita
Maksatsirroosita
Vahelejäänud annused
Kui annus jäi võtmata, võib patsient vahelejäänud annuse manustada, kui järgmise ettenähtud manustamiskorrani on jäänud rohkem kui 4 tundi. Järgmine annus tuleb võtta tavalisel manustamisajal.
Eakad (vanuses üle 65 aasta)
Puuduvad andmed, mis toetaksid spetsiifilisi annustamissoovitusi üle
Neerukahjustus
Patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥50 ml/min ei ole vaja telbivudiini soovitatavat annust muuta. Patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, tuleb kohandada manustamist. Sebivo suukaudse lahuse kasutamise korral on soovitatav vähendada ööpäevast annust, nagu on toodud allpool olevas tabelis 1. Kui suukaudset lahust ei ole võimalik kasutada, võib teise võimalusena kasutada Sebivo õhukese polümeerikattega tablette ja annuse kohandamiseks tuleb suurendada annuste manustamise vahelist intervalli, nagu on toodud tabelis 1.
Tabel 1 Sebivo annustamisskeemi kohandamine neerukahjustusega patsientidel
Kreatiniini kliirens | Telbivudiin 20 mg/ml | Telbivudiin 600 mg õhukese |
(ml/min) | suukaudne lahus | polümeerikattega tablett |
| Ööpäevase annuse | Alternatiiv* annuse kohandamine |
| kohandamine | annuste manustamise vahelise |
|
| intervalli suurendamisega |
600 mg (30 ml) üks kord | 600 mg üks kord ööpäevas | |
| ööpäevas |
|
30…49 | 400 mg (20 ml) üks kord | 600 mg iga 48 tunni järel |
| ööpäevas |
|
<30 (ei vaja dialüüsi) | 200 mg (10 ml) üks kord | 600 mg iga 72 tunni järel |
| ööpäevas |
|
Lõppstaadiumis | 120 mg (6 ml) üks kord | 600 mg iga 96 tunni järel |
neeruhaigus | ööpäevas |
|
Juhul kui suukaudse lahuse kasutamine ei ole võimalik*
Soovitatud skeemid põhinevad ekstrapolatsioonil ega pruugi olla optimaalsed. Nende manustamise kohandamise juhiste ohutust ja efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu on soovitatav nende patsientide puhul põhjalik kliiniline järelevalve.
Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid
Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tuleb Sebivo’t manustada pärast hemodialüüsi (vt lõik
5.2).
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja Sebivo soovitatavat annust muuta (vt lõik 5.2).
Lapsed
Sebivo ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Sebivo’t tuleb võtta suukaudselt koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Kombineeritud ravi telbivudiini ja pegüleeritud või standardse
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kroonilise
Hepatiidi ägenemisi on kirjeldatud ka
Laktatsidoos
Telbivudiini kasutamisel on turuletulekujärgselt harva teatatud laktatsidoosi juhtudest. Enamasti olid need sekundaarsed juhud seoses muude tõsiste seisundite (nt rabdomüolüüs) ja/või lihastega seotud kõrvaltoimetega (nt müopaatia, müosiit). Mõned sekundaarsed laktatsidoosi juhud olid seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse/maksasteatoosi või neerupuudlikkusega. Rabdomüolüüsile sekundaarse laktatsidoosi korral on teatatud mõnest surmaga lõppenud juhust. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida.
Kui tekib ebaselge etioloogiaga
Toimed lihastele
Müopaatia ja müalgia juhtude teket mitmeid nädalaid kuni kuid pärast ravi alustamist on kirjeldatud telbivudiini kasutamise ajal (vt lõik 4.8). Telbivudiini turuletulekujärgse kasutamise jooksul on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (vt lõik 4.8).
Müopaatia võimalusega, mida iseloomustatakse kui püsivat ebaselge põhjusega lihasvalu ja/või
Ei ole teada, kas müopaatia risk telbivudiini kasutamisel suureneb juhul, kui samaaegselt manustatakse teisi müopaatia teket põhjustavaid ravimeid (nt. statiinid, fibraadid või tsüklosporiin). Kaaludes samaaegset ravi teiste ravimitega, mida seostatakse müopaatia tekkega, peavad arstid hoolikalt kaaluma võimalikku kasu ja riske ning jälgima patsiente müopaatiale viitavate nähtude suhtes.
Perifeerne neuropaatia
Telbivudiiniga ravitud patsientidel on
Areneva perifeerse neuropaatia riski suurenemist on täheldatud ühes uuringus telbivudiini ja pegüleeritud interferoon
Neerufunktsioon
Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, mistõttu soovitatakse manustamisintervalli kohandada patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavatel patsientidel. Manustamisintervalli kohandamise efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb pikendatud manustamisintervalli korral hoolega jälgida viroloogilist ravivastust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Maksatsirroosiga patsiendid, ilma dekompensatsioonita
Piiratud andmete tõttu (ainult 3% osalenud patsientidest esines tsirroos) tuleb telbivudiini kasutada tsirroosiga patsientidel ettevaatusega. Neid patsiente peab täpselt jälgima
Maksatsirroosiga patsiendid, dekompenseeritud
Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide kohta piisavad efektiivsuse ja ohutuse andmed puuduvad.
Patsiendid, kes on eelnevalt kasutanud nukleosiidi/nukleotiidi analooge
In vitro ei olnud telbivudiin efektiivne rtM204V/rtL180M või rtM204I mutantsete HBV tüvede vastu (vt lõik 5.1). Telbivudiini monoteraapia ei ole efektiive patsientidel, kellel on kindlakstehtud lamivudiinresistentse
Puuduvad andmed telbivudiinravi kasutamise kohta kindlakstehtud adefoviirresistentse, rtN236T või A181V üksikmutantse
4 korda väiksem tundlikkus telbivudiini suhtes.
Maksasiirdamise läbiteinud patsiendid
Maksasiirdamise läbiteinud patsientidel on telbivudiini ohutus ja efektiivsus teadmata.
Eakad
Telbivudiini kliinilistes uuringutes osalenud ≥65 aasta vanuste patsientide arv ei olnud piisav, et kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile erinevalt kui nooremad uuritavad. Üldiselt peab Sebivo määramisel eakatele olema ettevaatlik, arvestades kaasuvast haigusest või teiste ravimite samaaegsest kasutamisest tingitud neerufunktsiooni languse suuremat esinemissagedust nende patsientide seas.
Muud erirühmad
Sebivo kasutamist ei ole uuritud koinfektsiooniga
Üldine
Patsiente tuleb teavitada sellest, et
Telbivudiini ei soovitata kasutada koos lamivudiiniga, sest teise faasi uuringus oli telbivudiini ja lamivudiini kombinatsioonravi ravivastus madalam kui ainult telbivudiini kasutamisel.
Praeguseks ei ole andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta telbivudiini kasutamisel koos teiste viirusvastaste ravimitega.
Abiained
Sebivo suukaudne lahus sisaldab ligikaudu 47 mg naatriumit 600 mg annuse (30 ml) kohta, mida tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kuna telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, võib Sebivo manustamine koos neerufunktsiooni mõjutavate ravimitega (nagu näiteks aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinapreparaadid, vankomütsiin, amfoteritsiin B) muuta telbivudiini ja/või samaaegselt manustatud ravimi plasmakontsentratsiooni. Ettevaatus on vajalik telbivudiini kasutamisel kombinatsioonis koos nende ravimitega. Korduva koosmanustamise järgselt lamivudiini, adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraat, tsüklosporiini või pegüleeritud
(180 mikrogrammi üks kord nädalas subkutaanselt) kombinatsioonravi, ilmnes seos selle kombinatsiooni ja perifeerse neuropaatia suurenenud tekkeriski vahel. Nende leidude tekkemehhanism on teadmata (vt lõik 4.4). Kombineeritud ravi telbivudiini ja
Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija (vt lõik 5.2). Seetõttu on võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimete tekkeks väike.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud uuringud näitasid, et telbivudiin läbib platsentat. Tiinete küülikutega läbiviidud uuringutes ilmnesid enneaegsed sünnitused ja/või abordid emaslooma mürgistuse tagajärjel.
Piiratud andmed (vähem kui 300 raseduse tulemused) telbivudiiniga kokkupuute kohta raseduse esimesel trimestril ei näita väärarenguid põhjustavat toksilisust ning suur hulk andmeid (rohkem kui 1000 raseduse tulemused) kokkupuute kohta raseduse teisel ja kolmandal trimestril ei näita toksilisust lootele/vastsündinule.
Sebivo’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.
Kirjanduse andmetel on telbivudiiniga kokkupuude raseduse teisel ja/või kolmandal trimestril näidanud emalt lapsele HBV ülekandumise riski vähenemist, kui telbivudiini on manustatud lisaks
Imetamine
Telbivudiin eritub rottide piima. Ei ole teada, kas telbivudiin eritub inimese rinnapiima.
Fertiilsus
Puuduvad kliinilised andmed telbivudiini toime kohta naiste või meeste fertiilsusele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täiskasvanud loomadel langes viljakus vähesel määral nii telbivudiini saanud isastel kui emastel rottidel. Ebasoodne toime viljakusele oli suurem eraldi uuringus telbivudiini saanud mõlemast soost noorloomadel (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Sebivo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõrvaltoimete hindamine põhineb peamiselt kahel uuringul,
Kirjeldatud kõrvaltoimed olid kliinilises uuringus 104. nädalal kerge või keskmise raskusega. Kõige sagedamini esinevateks kõrvalnähtudeks olid 3. või 4. raskusastme kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine (6,8%), väsimus (4,4%), peavalu (3,0%) ja iiveldus (2,6%).
Kõrvaltoimete nimekiri tabeli kujul
Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10);
Tabel 2 | Kõrvaltoimed |
|
|
| |
Ainevahetus- ja toitumishäired |
| |
Harv* |
| Laktatsidoos |
Närvisüsteemi häired |
| |
Sage |
| Pearinglus, peavalu |
Perifeerne neuropaatia, düsgeusia, hüpesteesia, | ||
|
| paresteesia, ishias |
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi |
| |
häired |
|
|
Sage |
| Köha |
Seedetrakti häired |
| |
Sage |
| Kõhulahtisus, vere lipaasi aktiivsus suurenenud, |
|
| iiveldus, kõhuvalu |
Naha ja nahaaluskoe kahjustused |
| |
Sage |
| Lööve |
| ||
Müopaatia/müosiit, artralgia, müalgia, valu | ||
|
| jäsemetes, seljavalu, lihasspasm, kaelavalu, |
|
| niudevalu |
Harv* |
| Rabdomüolüüs |
Üldised häired ja manustamiskoha |
|
reaktsioonid |
|
Sage | Väsimus |
Halb enesetunne | |
Uuringud |
|
Sage | Vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, vere |
| alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, vere |
| amülaasi aktiivsuse tõus |
Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus |
*Seda kõrvaltoimet märgati turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid see ei esinenud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Sageduse kategooriat hinnati statistilise arvutuse põhjal tuginedes kogu kliinilistes uuringutes telbivudiinile eksponeeritud patsientide hulgale (n = 8914).
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine
ALAT aktiivsuse suurenemine
Raviaegse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravigrupis vastavalt AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definitsioonile (ALAT aktiivsus >2 korda kõrgem algväärtusest ja >10 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist) on täpsemalt esitatud tabelis 3.
Tabel 3 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte –
ALAT aktiivsuse suurenemine: | Lamivudiin | Telbivudiin |
ALAT väärtused >2x kõrgemad | n/N (%) | n/N (%) |
algväärtusest ja >10x normivahemiku |
|
|
ülempiirist |
|
|
Üldine | 67/852 (7,9) | 41/847 (4,8) |
|
|
|
Uuringu algusest kuni 24. nädalani | 25/852 (2,9) | 25/847 (3,0) |
|
|
|
24. nädalast kuni uuringu lõpuni | 44/837 (5,3) | 17/834 (2,0) |
Ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 4.4).

Teatatud on
Ravijärgse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravirühmas on toodud alljärgnevas tabelis 4.
Tabel 4 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte –
| Lamivudiin | Telbivudiin |
|
|
|
ALAT aktiivsuse suurenemine | n/N (%) | n/N (%) |
|
|
|
ALAT väärtused >2x kõrgemad | 10/180 (5,6) | 10/154 (5,8) |
algväärtusest ja >10x normivahemiku |
|
|
ülempiirist |
|
|
Tulemused 208. nädalal |
|
|
Pärast 104 nädalat ravi telbivudiiniga sisenes 78% (530/680) uuringu
655 patsiendist, sealhulgas 518 patsienti
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Telbivudiini tahtliku üleannustamise kohta andmed puuduvad, kuid ühele isikule manustati tahtmatult üleannus, mis sümptomeid ei põhjustanud. Uuritud annused kuni 1800 mg ööpäevas, mis on kolm korda suuremad soovitatavast ööpäevasest annusest, on olnud hästi talutavad. Telbivudiini maksimaalne talutav annus ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb Sebivo manustamine lõpetada ning vajadusel kasutada sobivat üldtoetavat ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Süsteemsed viirusevastased ained,
Toimemehhanism
Telbivudiin on sünteetiline tümidiinnukleosiidi analoog, millel on aktiivsus HBV DNA polümeraasi vastu. See fosforüülitakse efektiivselt rakuliste kinaaside poolt aktiivseks trifosfaatvormiks, mille rakusisene poolväärtusaeg on 14 tundi.
(pöördtranskriptaas), konkureerides loodusliku ühendi tümidiin
Farmakodünaamilised toimed
Telbivudiin on nii HBV esimese ahela (EC50 = 0,4...1,3 µM) kui teise ahela (EC50 = 0,12...0,24 µM) sünteesi inhibiitor ning selgelt eelistatud on teise ahela produktsiooni inhibeerimine. Erinevalt ei inhibeerinud
Telbivudiini in vitro viirusevastast toimet hinnati
Kliiniline kogemus
Uuring
52. nädalani.
Kliinilised tulemused 52. nädalal
Kliinilise ja viroloogilise efektiivsuse tulemusnäitajaid hinnati eraldi
Olenemata ravieelsetest näitajatest saavutas enamik Sebivo’t saanud patsiente histoloogilise, viroloogilise, biokeemilise ja seroloogilise ravivastuse. Ravieelset ALAT aktiivsust >2x ULN ja ravieelset HBV DNA taset <9 log10 koopiat/ml seostati HBeAg serokonversiooni suurema sagedusega
24. nädalal oli 203

Valitud viroloogilised, biokeemilised ja seroloogilised tulemusnäitajad on toodud tabelis 5 ning histoloogiline ravivastus tabelis 6.
Tabel 5 Viroloogilised, biokeemilised ja seroloogilised tulemusnäitajad 52. nädalal uuringus
| ||||
Ravivastuse näitaja | Telbivudiin | Lamivudiin | Telbivudiin | Lamivudiin |
| 600 mg | 100 mg | 600 mg | 100 mg |
| (n = 458) | (n = 463) | (n = 222) | (n = 224) |
Keskmine HBV DNA | ||||
vähenemine |
|
|
|
|
algväärtusest (log10 |
|
|
|
|
koopiat/ml) ± SEM1,2,3 |
|
|
|
|
PCR järgi | 60%* | 40% | 88%* | 71% |
mittemääratava HBV |
|
|
|
|
DNA tasemega |
|
|
|
|
patsientide % |
|
|
|
|
ALAT | 77% | 75% | 74% | 79% |
normaliseerumine4 |
|
|
|
|
HBeAg | 23% | 22% | - | - |
serokonversioon4 |
|
|
|
|
HBeAg kadumine5 | 26% | 23% | - | - |
1SEM: Keskmise standardviga
2Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (kvantifitseerimise alampiir ≤300 koopiat/ml).
3
4
5n = 432 ja 442 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. HBeAg serokonversiooni ja kadumist hinnati ainult patsientidel, kellel oli ravieelselt määratav HBeAg.
*p < 0,0001

Tabel 6 | Histoloogiline paranemine ja Ishaki fibroosiskoori muutus 52. nädalal uuringus | ||||
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
| Telbivudiin | Lamivudiin | Telbivudiin | Lamivudiin |
|
| 600 mg | 100 mg | 600 mg | 100 mg |
|
| (n = 384)1 | (n = 386)1 | (n = 199)1 | (n = 207)1 |
Histoloogiline ravivastus2 |
|
|
|
| |
| Paranemine | 71%* | 61% | 71% | 70% |
| Ilma paranemiseta | 17% | 24% | 21% | 24% |
Ishaki fibroosiskoor3 |
|
|
|
| |
| Paranemine | 42% | 47% | 49% | 45% |
| Muutusteta | 39% | 32% | 34% | 43% |
| Süvenemine | 8% | 7% | 9% | 5% |
Puudub 52. nädala biopsia | 12% | 15% | 9% | 7% |
1 Patsiendid, kes olid saanud ≥ ühe uuringuravimi annuse ning kellel oli olemas hinnatav ravieelne maksabiopsia ja ravieelne Knodelli histoloogilise aktiivsuse indeksi (Histological Activity Index, HAI) skoor >3.
2 Histoloogilist ravivastust defineeriti kui Knodelli
3 Ishaki fibroosiskoori puhul mõõdeti paranemist kui skoori
*p = 0,0024
Kliinilised tulemused 104. nädalal
Üldiselt olid

Ennustatavus 24. nädalal
24. nädalal saavutas 203
Nii
Tulemused 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal, eraldi
Tabel 7 Peamised efektiivsusnäitajad 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal telbivudiiniga ravitud patsientidel uuringus
Tulemused peamise efektiivsusnäitajate osas 104. nädalal vastavalt 24. nädala tulemustele
HBV DNA | Ravivastus | HBV DNA | HBeAg sero- | ALAT normali- | Viiruse taas- |
24. nädalal | n/N (%) | mittemäärata | konversioon | seerumine | puhkemine* |
|
| v | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
|
| n/N (%) |
|
|
|
|
|
|
|
| |
<300 koopiat/ml | 172/203 (85) | 166/203 (82) | 84/183 (46) | 160/194 (82) | 22/203 (11) |
|
|
|
|
|
|
300 koopiat/ml | 36/57 (63) | 35/57 (61) | 21/54 (39) | 40/54 (74) | 18/57 (32) |
kuni <3 log10 |
|
|
|
|
|
koopiat/ml |
|
|
|
|
|
≥3 log10 koopiat/ml | 82/190 (43) | 54/190 (28) | 23/188 (12) | 106/184 (58) | 90/190 (47) |
|
|
|
|
|
|
HBeAg- |
|
|
|
|
|
negatiivsed |
|
|
|
|
|
<300 koopiat/ml | 146/177 (82) | 156/177 (88) | N/A | 131/159 (82) | 11/177 (6) |
|
|
|
|
|
|
300 koopiat/ml | 13/18 (72) | 14/18 (78) | N/A | 13/17 (76) | 4/18 (22) |
kuni <3 log10 |
|
|
|
|
|
koopiat/ml |
|
|
|
|
|
≥3 log10 koopiat/ml | 13/26 (50) | 12/26 (46) | N/A | 14/26 (54) | 12/26 (46) |
|
|
|
|
|
|
N/A = ei ole kohaldatav
* Viiruse taaspuhkemine: “1 log üle madalaima taseme” määratluse alusel hinnatuna 104. nädalal
Uuring
Uuring CLDT600A2303 – Kliinilised tulemused 208 nädala jooksul
Uuring CLDT600A2303 oli avatud
Tabel 8 Efektiivsuse analüüs uuringute
|
| Nädal 52 | Nädal 104 | Nädal 156 | Nädal 208 |
|
|
|
| ||
Püsiv mittemääratav HBV DNA tase |
| 70,3% | 77,3% | 75,0% | 76,2% |
(<300 koopiat/ml) |
| (206/293) | (218/282) | (198/264) | (163/214) |
Püsiv mittemääratav HBV DNA tase |
| 99,4% | 94,9% | 86,7% | 87,9% |
(<300 koopiat/ml) koos mittemääratava |
| (161/162) | (150/158) | (130/150) | (109/124) |
HBV DNA tasemega 24. nädalal |
|
|
|
|
|
Kumulatiivne HBeAg serokonversiooni |
| 27,6% | 41,6% | 48,5% | 53,2% |
määr (%) |
| (81/293) | (122/293) | (142/293) | (156/293) |
Kumulatiivne HBeAg serokonversiooni |
| 40,1% | 52,5% | 59,3% | 65,4% |
määr mittemääratava HBV DNA |
| (65/162) | (85/162) | (96/162) | (106/162) |
tasemega patsientidel 24. nädalal (%) |
|
|
|
|
|
Püsiv ALT normaliseerumine |
| 81,4% | 87,5% | 82,9% | 86,4% |
|
| (228/280) | (237/271) | (209/252) | (178/106) |
|
|
|
| ||
Püsiv mittemääratav HBV DNA tase |
| 95,2% | 96,5% | 84,7% | 86,0% |
(<300 koopiat/ml) |
| (199/209) | (195/202) | (160/189) | (141/164) |
Püsiv mittemääratav HBV DNA tase |
| 97,8% | 96,5% | 86,7% | 87,5% |
(<300 koopiat/ml) koos mittemääratava |
| (175/179) | (166/172) | (143/165) | (126/144) |
HBV DNA tasemega 24. nädalal |
|
|
|
|
|
Püsiv ALT normaliseerumine |
| 80,3% | 89,0% | 83,5% | 89,6% |
|
| (151/188) | (161/181) | (142/170) | (129/144) |
* Uuringusse CLDT600A2303 sisenenud viirusele mitteresistentse populatsiooni suurus oli 502 patsienti (293
Uuring CLDT600ACN04E1 – Ravi mõju maksa histoloogiale
Uuringus CLDT600ACN04E1 hinnati maksa histoloogiliste muutuste suhtes 57 patsienti saadaoleva paarilise biopsiaga algtasemel ja pärast keskmiselt 260,8 nädalast ravi (38
Keskmine Knodelli
Keskmine Ishaki skoor 2,2 (SD 1,1) algtasemel paranes (p < 0,0001) kuni 0,9 (SD 1,0) koos keskmise muutusega
esines 84,2% (48/57) patsientidest.
Muutused Knodelli
CLDT600A2303 - Ilma ravita HBeAg vastuste kestvus
Uuring CLDT600A2303 hõlmas HBeAg positiivseid patsiente uuringutest
Kliiniline resistentsus
Genotüübilise resistentsuse test tehti uuringus
48. nädalal esines
Uuringud
104. ja 208. nädala kumulatiivse genotüübilise resistentsuse originaalanalüüs põhines ITT populatsioonil ja hõlmas patsiente, kes jätkasid ravi kuni 4 aastat vaatamata HBV DNA tasemetele. Pöörduuringus
Kumulatiivne genotüübiline määr 104. nädalaks oli 25,1% (115/458)
Üldises ITT populatsioonis oli kumulatiivne resistentsuse määr 4. aastal
Kumulatiivset genotüüpilise resistentsuse määra hinnati ka matemaatilise mudeli abil, kus arvestati ainult vastava aasta alguses mittemääratava HBV
Kui võtta arvesse patsiendid, kellel oli viirus taaspuhkenud 104. nädalal uuringus
resistentsust
104. nädalal
Genotüübilise mutatsiooni pilt ja ristresistentsus
203 104. nädalal
50 HBV isolaadi genotüübi analüüs telbivudiiniga ravitud patsientidelt 208. nädalal (CLDT600A2303) näitas sarnast resistentsuse laadi, kui oli teatatud 104. nädalal. Pöördumised positsioonis 80, 180 ja polümorfsed positsioonid 91, 229 tuvastati alati järjestustes, mis sisaldas genotüübilist resistentsust andvat M204I mutatsiooni. Kõige tõenäolisemalt on need mutatsioonid kompenseerivad mutatsioonid. Telbivudiinravi patsientidel, kellel esines viiruse läbimurre kuni 208. nädalani, teatati ühest isoleeritud rtM204V mutatsioonist ja kahest rtM204I/V/M mutatsioonist. Ühtki uut mutatsiooni ei avastatud.
HBV nukleosiidi analoogide seas on täheldatud ristresistentsust (vt lõik 4.4). Rakkudel baseeruvates analüüsides olid lamivudiinresistentsed HBV tüved, mis sisaldasid kas rtM204I mutatsiooni või rtL180M/rtM204V kaksikmutatsiooni, ≥1000 korda vähenenud tundlikkusega telbivudiini suhtes. Adefoviirresistentsusega seotud asendusi rtN236T või rtA181 V kodeeriv HBV näitas rakukultuuris vastavalt 0,3- ja
5.2 Farmakokineetilised omadused
Telbivudiini ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetikat hinnati tervetel isikutel ja kroonilise
Imendumine
Pärast telbivudiini ühekordse 600 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele (n = 42) oli telbivudiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 3,2 ± 1,1 µg/ml (keskmine ± SD) ning saabus keskmiselt 3,0 tundi pärast manustamist. Telbivudiini kontsentratsioonikõvera alune pindala
(20 mg/ml).
Toidu mõju suukaudsele imendumisele
Kui telbivudiini ühekordne 600 mg annus manustati koos toiduga, ei mõjutanud see ravimi imendumist ega ekspositsiooni.
Jaotumine
Telbivudiini in vitro seondumine inimese plasmavalkudega on vähene (3,3%).
Biotransformatsioon
Pärast
Eritumine
Pärast maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist vähenes telbivudiini sisaldus plasmas kahefaasiliselt terminaalse eliminatsiooni poolväärtusajaga (t1/2) 41,8 ± 11,8 tundi. Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Telbivudiini renaalne kliirens on ligilähedane normaalsele glomerulaarfiltratsiooni kiirusele, mis näitab, et filtratsioon on põhiline eritumise mehhanism. Ligikaudu 42% annusest on määratav uriinis 7 päeva jooksul pärast telbivudiini ühekordse 600 mg suukaudse annuse manustamist. Kuna renaalne ekskretsioon on põhiline eliminatsiooni tee, tuleb mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel kohandada manustamisintervalli (vt lõik 4.2).
Lineaarsus/mittelineaarsus
Telbivudiini farmakokineetika on proportsionaalne annusega vahemikus 25...1800 mg. Püsikontsentratsioon saabus pärast 5...7 päeva kestnud üks kord päevas manustamist koos süsteemse ekspositsiooni ligikaudu
Patsientide erigrupid
Sugu
Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi sooga seotud erinevusi.
Rass
Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi rassiga seotud erinevusi.
Lapsed ja eakad (65 aastat ja vanemad)
Laste või eakatega ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.
Neerukahjustus
Telbivudiini ühekordse annuse (200, 400 ja 600 mg) farmakokineetikat on hinnatud erineva neerukahjustuse raskusastmega (hinnatakse kreatiniini kliirensi järgi) patsientidel (ilma kroonilise
Tabel 9 | Telbivudiini farmakokineetilised näitajad (keskmine SD) erineva raskusega | |||||||
| neerufunktsiooni häire korral |
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
| Neerufunktsioon (kreatiniini kliirens, ml/min) |
| ||||
|
| Normaalne | Kerge | Mõõdukas | Raske (<30) | Lõppstaadiumi | ||
|
| (>80) | (n = 8) | (n = 6) | s neeruhaigus/ | |||
|
| (n = 8) | 600 mg | (n = 8) | 200 mg | hemodialüüs | ||
|
| 600 mg |
|
| 400 mg |
| (n = 6) | |
|
|
|
|
|
|
|
| 200 mg |
Cmax ( g/ml) |
| 3,4 ± 0,9 | 3,2 | ± 0,9 | 2,8 | ± 1,3 | 1,6 ± 0,8 | 2,1 ± 0,9 |
AUC0- |
| 28,5 ± 9,6 | 32,5 | ± 10,1 | 36,0 | ± 13,2 | 32,5 ± 13,2 | 67,4 ± 36,9 |
∞(g•h/ml) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Renaalne |
| 126,7 ± 48,3 | 83,3 | ± 20,0 | 43,3 | ± 20,0 | 11,7 ± 6,7 | - |
kliirens (ml/min) |
|
|
|
|
|
|
|
Hemodialüüsi saavad neerukahjustusega patsiendid
Hemodialüüs (kuni 4 tunni vältel) vähendab telbivudiini süsteemset ekspositsiooni ligikaudu 23%. Pärast manustamisintervalli kohandamist kreatiniini kliirensi järgi ei ole tavalise hemodialüüsi puhul vaja annust täiendavalt muuta (vt lõik 4.2). Telbivudiini tuleb manustada pärast hemodialüüsi.
Maksakahjustus
Telbivudiini farmakokineetikat on uuritud (ilma kroonilise
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Telbivudiinil puudus kartsinogeenne potentsiaal. Reproduktsioonitoksilisuse standardtestides ei täheldatud telbivudiini otsest toksilist toimet. Küülikutel seostati telbivudiini annuseid, mille manustamisel saavutatav ekspositsioon on 37 korda suurem terapeutilise annuse (600 mg) järgselt inimestel täheldatud ekspositsioonist, abortide ja enneaegse sünnituse esinemissageduse suurenemisega. See toime oli tingitud emaslooma mürgistusest.
Viljakust hinnati täiskasvanud rottidega läbi viidud tavapärastes uuringutes ja osana noorloomade toksikoloogilisest uuringust.
Täiskasvanud rottide seas vähenes viljakus nii isastel kui emastel rottidel, keda raviti telbivudiiniga annustes 500 või 1000 mg/kg ööpäevas (madalam viljakusindeks kontrollgrupiga võrreldes). Puudusid spermatosoidide morfoloogia või funktsiooni kõrvalekalded ning munandite ja munasarjade histoloogiline pilt oli tavapärane.
Viljakuse langust ei täheldatud teistes uuringutes, kui isastele või emastele rottidele manustati ravimit annustes kuni 2000 mg/kg ööpäevas ning nad paaritusid ravi mittesaanud rottidega (süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 6...14 korda suurem kui inimestel).
Noorloomadega läbi viidud toksikoloogilises uuringus raviti rotte alates 14. päevast kuni 70. päevani pärast sündi ja nad paaritusid sama ravi saavate rottidega (sama pesakonna loomad omavahel ei paaritunud). Viljakus vähenes paaridel, kellele manustati ≥1000 mg/kg ööpäevas. Seda näitas viljakus- ja paaritumisindeksite langus ning vähenenud eostumissagedus. Samas ei muutunud edukalt paaritunud emasloomade munasarjade ja emaka näitajad.
Kahjuliku toimeta annus (no observed adverse effect level, NOAEL) viljakusele või paaritumisele oli 250 mg/kg ööpäevas, mille tulemusena saavutatud ekspositsioon oli 2,5...2,8 korda suurem normaalse neerufunktsiooniga inimestel terapeutilise annuse manustamise järgselt saavutatavast ekspositsioonist.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Bensoehape (E210)
Naatriumsahhariin
Passiooni maitselisand
Naatriumhüdroksiid
Veevaba sidrunhape
Puhastatud vesi
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
Pärast pudeli avamist kasutada 2 kuu jooksul.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte lasta külmuda.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
300 ml pruunist klaasist pudel lastekindla korgiga, sealhulgas polüetüleenist tihendketas ja kinnitusrõngas, polüpropüleenist annustamistops, millel on 5 ml jaotusega skaala 5...30 ml ning polüpropüleenist suusüstal, millel on 0,5 ml jaotusega skaala 1...10 ml.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/07/388/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 24. aprill 2007
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. detsember 2016
- Nivolumab bms
- Baraclude
- Competact
- Lixiana
- Krystexxa
- Pantozol control
Retseptiravimite loetelu:
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
Kommentaarid