Sebivo (telbivudine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AF11

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sebivo 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg telbivudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valge kuni kergelt kollakas ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on trükitud

„LDT”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Sebivo on näidustatud kroonilise B-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on kompenseeritud maksahaigus ja viiruse replikatsiooni tunnused, püsivalt suurenenud seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ning histoloogiliselt kinnitatud aktiivne põletik ja/või fibroos.

Sebivo-ravi alustamist peaks kaaluma ainult juhul kui alternatiivse kõrgema geneetilise resistentsuse barjääriga viirusevastase aine kasutamine ei ole kättesaadav või sobiv.

Üksikasjalikud andmed uuringu ja spetsiifiliste patsiente iseloomustavate tunnuste kohta, millel see näidustus põhineb, vt lõik 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama kroonilise B-hepatiidi ravikogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Sebivo soovitatav annus on 600 mg (üks tablett) üks kord ööpäevas.

Sebivo suukaudse lahuse kasutamist võib kaaluda patsientidel, kellel on raskendatud tablettide neelamine.

Jälgimine ravi ajal

On tõestatud, et ravivastus 24. ravinädalal prognoosib pikemaajalist ravivastust (vt tabel 7 lõigus 5.1). HBV DNA taset tuleks jälgida 24. ravinädalal, et tagada täielik viiruse allasurumine (HBV DNA väiksem kui 300 koopiat/ml). Patsientidel, kellel on pärast 24 ravinädalat jälgitav HBV DNA, tuleks kaaluda ravi muutmist.

HBV DNA taset tuleks jälgida iga 6 kuu järel, et tagada jätkuv ravivastus. Kui patsiendil on mingil ajahetkel pärast esialgset ravivastust HBV DNA test positiivne, tuleks kaaluda ravi muutmist. Optimaalne ravi peaks juhinduma resistentsuse testidest.

Puuduvad andmed telbivudiinravi kasutamise kohta kindlakstehtud adefoviirresistentse, rtN236T või A181V üksikmutantse B-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsiooniga patsientidel. Raku biotesti tulemused näitasid, et adefoviirresistentsusega seotud A181V asendusel oli 1,5 kuni keskmiselt

4 korda väiksem tundlikkus telbivudiini suhtes.

Maksasiirdamise läbiteinud patsiendid

Maksasiirdamise läbiteinud patsientidel on telbivudiini ohutus ja efektiivsus teadmata.

Eakad

Telbivudiini kliinilistes uuringutes osalenud ≥65 aasta vanuste patsientide arv ei olnud piisav, et kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile erinevalt kui nooremad uuritavad. Üldiselt peab Sebivo määramisel eakatele olema ettevaatlik, arvestades kaasuvast haigusest või teiste ravimite samaaegsest kasutamisest tingitud neerufunktsiooni languse suuremat esinemissagedust nende patsientide seas.

Muud erirühmad

Sebivo kasutamist ei ole uuritud koinfektsiooniga B-hepatiidi patsientidel (nt patsientidel, kes on samaaegselt nakatunud inimese immuunpuudulikkuse viiruse [HIV], C-hepatiidi [HCV] või D-hepatiidi [HDV] viirusega).

Üldine

Patsiente tuleb teavitada sellest, et Sebivo-ravi ei vähenda HBV ülekandumise riski teistele sugulisel teel või vere kaudu.

Telbivudiini ei soovitata kasutada koos lamivudiiniga, sest teise faasi uuringus oli telbivudiini ja lamivudiini kombinatsioonravi ravivastus madalam kui ainult telbivudiini kasutamisel.

Praeguseks ei ole andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta telbivudiini kasutamisel koos teiste viirusvastaste ravimitega.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, võib Sebivo manustamine koos neerufunktsiooni mõjutavate ravimitega (nagu näiteks aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinapreparaadid, vankomütsiin, amfoteritsiin B) muuta telbivudiini ja/või samaaegselt manustatud ravimi plasmakontsentratsiooni. Ettevaatus on vajalik telbivudiini kasutamisel kombinatsioonis koos nende ravimitega. Korduva koosmanustamise järgselt lamivudiini, adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraat, tsüklosporiini või pegüleeritud alfa-2a interferooniga ei muutunud telbivudiini püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetika. Lisaks ei muuda telbivudiin lamivudiini, adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või tsüklosporiini farmakokineetikat. Ei saa teha lõplikku järeldust telbivudiini mõju kohta pegüleeritud interferooni farmakokineetikale, kuna pegüleeritud alfa-2a interferooni kontsentratsioonid on individuaalselt väga erinevad. Kliinilises uuringus, kus hinnati telbivudiini (600 mg päevas) ja pegüleeritud interferoon alfa-2a

(180 mikrogrammi üks kord nädalas subkutaanselt) kombinatsioonravi, ilmnes seos selle kombinatsiooni ja perifeerse neuropaatia suurenenud tekkeriski vahel. Nende leidude tekkemehhanism on teadmata (vt lõik 4.4). Kombineeritud ravi telbivudiini ja alfa-interferooni sisaldavate preparaatidega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija (vt lõik 5.2). Seetõttu on võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimete tekkeks väike.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud uuringud näitasid, et telbivudiin läbib platsentat. Tiinete küülikutega läbiviidud uuringutes ilmnesid enneaegsed sünnitused ja/või abordid emaslooma mürgistuse tagajärjel.

Piiratud andmed (vähem kui 300 raseduse tulemused) telbivudiiniga kokkupuute kohta raseduse esimesel trimestril ei näita väärarenguid põhjustavat toksilisust ning suur hulk andmeid (rohkem kui 1000 raseduse tulemused) kokkupuute kohta raseduse teisel ja kolmandal trimestril ei näita toksilisust lootele/vastsündinule.

Sebivo’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.

Kirjanduse andmetel on telbivudiiniga kokkupuude raseduse teisel ja/või kolmandal trimestril näidanud emalt lapsele HBV ülekandumise riski vähenemist, kui telbivudiini on manustatud lisaks B-hepatiidi immunoglobuliinile ja B-hepatiidi vaktsiinile.

Imetamine

Telbivudiin eritub rottide piima. Ei ole teada, kas telbivudiin eritub inimese rinnapiima. Sebivo-ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed telbivudiini toime kohta naiste või meeste fertiilsusele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täiskasvanud loomadel langes viljakus vähesel määral nii telbivudiini saanud isastel kui emastel rottidel. Ebasoodne toime viljakusele oli suurem eraldi uuringus telbivudiini saanud mõlemast soost noorloomadel (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Sebivo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete hindamine põhineb peamiselt kahel uuringul, NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015, kus 1699 kroonilise B-hepatiidiga patsienti said topeltpimeravi telbivudiiniga annuses 600 mg ööpäevas (n = 847) või lamivudiiniga (n = 852) kuni 104 nädala vältel.

Kirjeldatud kõrvaltoimed olid kliinilises uuringus 104. nädalal kerge või keskmise raskusega. Kõige sagedamini esinevateks kõrvalnähtudeks olid 3. või 4. raskusastme kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine (6,8%), väsimus (4,4%), peavalu (3,0%) ja iiveldus (2,6%).

Kõrvaltoimete nimekiri tabeli kujul

Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

*Seda kõrvaltoimet märgati turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid see ei esinenud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Sageduse kategooriat hinnati statistilise arvutuse põhjal tuginedes kogu kliinilistes uuringutes telbivudiinile eksponeeritud patsientide hulgale (n = 8914).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine

NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 ühendatud analüüsis esines 104. ravinädalaks 3. või 4. raskusastme (>7x ULN) CK aktiivsuse suurenemist 12,6% telbivudiiniga ravitud (n = 847) ja 4,0% lamivudiiniga ravitud (n = 846) patsientidest. Enamik CK aktiivsuse suurenemisi olid asümptomaatilised ning ravi jätkudes CK väärtused tüüpiliselt vähenesid järgmiseks visiidiks.

ALAT aktiivsuse suurenemine

Raviaegse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravigrupis vastavalt AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definitsioonile (ALAT aktiivsus >2 korda kõrgem algväärtusest ja >10 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist) on täpsemalt esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte – NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 uuringute kombineeritud andmed

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist

Teatatud on B-hepatiidi tõsisest akuutsest ägenemisest pärast hepatiidivastase, sealhulgas telbivudiin- ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Ravijärgse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravirühmas on toodud alljärgnevas tabelis 4.

Tabel 4 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte – NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 uuringute kombineeritud andmed

Tulemused 208. Nädalal

Pärast 104 nädalat ravi telbivudiiniga sisenes 78% (530/680) uuringu NV-02B-007 (GLOBE) ja 82% (137/167) uuringu NV-02B-015 patsientidest jätku-uuringusse CLDT600A2303 (vt lõik 5.1), et jätkata ravi kuni 208. nädalani. Rühm, kellel pikaajaliselt ohutusandmeid uuriti, koosnes

655 patsiendist, sealhulgas 518 patsienti NV-02B-007 (GLOBE) ja 137 patsienti NV-02B-015 uuringust. Ühendatud analüüsi üldine ohutusprofiil 104. ja 208. nädalani oli sarnane. 3. või 4. raskusastme CK väärtuse suurenemised ilmnesid 15,9% telbivudiiniga ravitud patsientidest esmaselt 208. nädalaks. Enamik 3. ja 4. raskusastme CK väärtuse suurenemisi olid asümptomaatilised ja mööduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Telbivudiini tahtliku üleannustamise kohta andmed puuduvad, kuid ühele isikule manustati tahtmatult üleannus, mis sümptomeid ei põhjustanud. Uuritud annused kuni 1800 mg ööpäevas, mis on kolm korda suuremad soovitatavast ööpäevasest annusest, on olnud hästi talutavad. Telbivudiini maksimaalne talutav annus ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb Sebivo manustamine lõpetada ning vajadusel kasutada sobivat üldtoetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Süsteemsed viirusevastased ained, nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor, ATC-kood: J05AF11

Toimemehhanism

Telbivudiin on sünteetiline tümidiinnukleosiidi analoog, millel on aktiivsus HBV DNA polümeraasi vastu. See fosforüülitakse efektiivselt rakuliste kinaaside poolt aktiivseks trifosfaatvormiks, mille rakusisene poolväärtusaeg on 14 tundi. Telbivudiin-5’-trifosfaat inhibeerib HBV DNA polümeraasi

(pöördtranskriptaas), konkureerides loodusliku ühendi tümidiin 5’-trifosfaadiga. Telbivudiin-5’- trifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga põhjustab DNA ahela katkemise, mille tulemuseks on HBV replikatsiooni inhibeerimine.

Farmakodünaamilised toimed

Telbivudiin on nii HBV esimese ahela (EC50 = 0,4...1,3 µM) kui teise ahela (EC50 = 0,12...0,24 µM) sünteesi inhibiitor ning selgelt eelistatud on teise ahela produktsiooni inhibeerimine. Erinevalt ei inhibeerinud telbivudiin-5’-trifosfaat kontsentratsioonides kuni 100 µM tsellulaarseid DNA polümeraase , või . Mitokondrite struktuuri, funktsiooni ja DNA sisaldusega seotud analüüsides puudus telbivudiinil märgatav toksiline toime kontsentratsioonides kuni 10 µM ning ta ei suurendanud piimhappe produktsiooni in vitro.

Telbivudiini in vitro viirusevastast toimet hinnati HBV-ekspressiooniga inimese hepatoomi rakuliinis 2.2.15. Telbivudiini kontsentratsioon, mis inhibeeris efektiivselt 50% viiruse sünteesist (EC50), oli ligikaudu 0,2 µM. Telbivudiini viirusevastane aktiivsus on spetsiifiline B-hepatiidi viiruse ja sarnaste hepadnaviiruste suhtes. Telbivudiinil puudus aktiivsus HIV vastu in vitro. Telbivudiini HIV-vastase toime puudumist ei ole hinnatud kliinilistes uuringutes. Väikesel hulgal telbivudiini kasutajatel, kes samaaegselt ei saanud viirusvastast ravi, täheldati HIV-1 RNA sisalduse mööduvat vähenemist. Selle toime kliiniline olulisus ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline kogemus

Pika-ajalise (104 nädalat) Sebivo-ravi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes aktiivse kontrollgrupiga uuringus, kuhu oli kaasatud 1699 kroonilise B-hepatiidiga patsienti (NV-02B-007 (GLOBE) ja NV- 02B-015).

Uuring NV-02B-007 (GLOBE)

NV-02B-007 (GLOBE) uuring oli randomiseeritud, topeltpime, rahvusvaheline III faasi uuring, kus võrreldi telbivudiini lamivudiiniga 104-nädalase kestusega raviperioodi jooksul 1367 varem nukleosiidravi mittesaanud kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Enamik uuringus osalenutest olid aasia rassist. Kõige sagedasemateks HBV genotüüpideks olid B (26%) ja C (51%). Telbivudiiniga raviti väike arv (kokku 98) europiidsest rassist patsienti. Esmane andmeanalüüs viidi läbi pärast seda, kui kõik patsiendid olid jõudnud

52. nädalani.

1SEM: Keskmise standardviga

2Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (kvantifitseerimise alampiir ≤300 koopiat/ml).

3HBeAg-positiivsed n = 443 ja 444, HBeAg-negatiivsed n = 219 ja 219 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. Populatsioonide erinevus patsientide uuringust väljaarvamise tõttu ning puuduv HBV DNA tulemus 52. nädalal.

4HBeAg-positiivsed n = 440 ja 446, HBeAg-negatiivsed n = 203 ja 207 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. ALAT normaliseerumist hinnati ainult patsientidel, kellel ALAT oli ravieelselt kõrgem normivahemiku ülempiirist (ULN).

5n = 432 ja 442 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. HBeAg serokonversiooni ja kadumist hinnati ainult patsientidel, kellel oli ravieelselt määratav HBeAg.

*p < 0,0001

Ennustatavus 24. nädalal

24. nädalal saavutas 203 HBeAg-positiivset (44%) ja 177 HBeAg-negatiivset (80%) telbivudiiniga ravitud isikut mittemääratava HBV DNA taseme.

Nii HBeAg-positiivsete kui HBeAg-negatiivsete patsientide jaoks ennustasid HBV DNA näitajad 24. nädalal pikaajalist soodsat tulemust. 24. nädalaks PCR järgi mittemääratava HBV DNA tasemega telbivudiin-ravi saanud patsientide seas oli 104. nädalal suurim nende suhtarv, kellel PCR järgi HBV DNA tase ei olnud määratav ja kes saavutasid HBeAg serokonversiooni (HBeAg-positiivsed patsiendid) ning madalaim viiruse taaspuhkemisega patsientide suhtarv.

Tulemused 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal, eraldi HBeAg-positiivsete ja HBeAg-negatiivsete patisentide osas, on toodud tabelis 7.

Tabel 7 Peamised efektiivsusnäitajad 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal telbivudiiniga ravitud patsientidel uuringus NV-02B-007 (GLOBE)

N/A = ei ole kohaldatav

* Viiruse taaspuhkemine: “1 log üle madalaima taseme” määratluse alusel hinnatuna 104. nädalal

Uuring NV-02B-015

NV-02B-007 (GLOBE) uuringus saadud efektiivsuse ja ohutuse tulemused leidsid kinnitust uuringus NV-02B-015. See uuring on III faasi randomiseeritud topeltpimeuuring, kus telbivudiini 600 mg üks kord päevas võrreldakse lamivudiiniga 100 mg üks kord päevas 104 nädalat kestva raviperioodi jooksul 332-l varem nukleosiidravi mitte saanud kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsel ja HBeAg-negatiivsel Hiina patsiendil.

Uuring CLDT600A2303 – Kliinilised tulemused 208 nädala jooksul

Uuring CLDT600A2303 oli avatud 104-nädalane jätku-uuring kompenseeritud kroonilise hepatiidiga patsientidel, keda oli varem 2 aastat ravitud telbivudiiniga, sealhulgas patsiendid uuringutest NV-02B- 007 (GLOBE) ja NV-02B-015. Uuring CLDT600A2303 andis efektiivsuse- ja ohutusealast infot telbivudiin-ravi kohta pärast 156 ja 208 nädalat järjestikust ravi. 24. nädalal mittemääratava HBV DNA tasemega patsientidel oli parem tulemus 156. ja 208 nädalal (tabel 8).

Tabel 8 Efektiivsuse analüüs uuringute NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 ja CLDT600A2303 ühendatud andmetest

* Uuringusse CLDT600A2303 sisenenud viirusele mitteresistentse populatsiooni suurus oli 502 patsienti (293 HBeAg-positiivsed ja 209 HBeAg-negatiivsed).

Uuring CLDT600ACN04E1 – Ravi mõju maksa histoloogiale

Uuringus CLDT600ACN04E1 hinnati maksa histoloogiliste muutuste suhtes 57 patsienti saadaoleva paarilise biopsiaga algtasemel ja pärast keskmiselt 260,8 nädalast ravi (38 HBeAg-positiivset ja 19 HBeAg-negatiivset patsienti).

Keskmine Knodelli nekroos-põletikuline skoor algtasemel 7,6 (SD 2,9) paranes (p < 0,0001) kuni 1,4 (SD 0,9), keskmine muutus -6,3 (SD 2,8). Knodelli nekroos-põletikuline skoor ≤3 (puuduv või minimaalne nekrootiline põletik) esines 98,2% (56/57) patsientidest.

Keskmine Ishaki skoor 2,2 (SD 1,1) algtasemel paranes (p < 0,0001) kuni 0,9 (SD 1,0) koos keskmise muutusega -1,3 (SD 1,3). Ishaki fibroosiskoor ≤1 (puuduv või minimaalne fibroos)

esines 84,2% (48/57) patsientidest.

Muutused Knodelli nekroos-põletikulises ja Ishaki skooris olid sarnased HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel.

CLDT600A2303 - Ilma ravita HBeAg vastuste kestvus

Uuring CLDT600A2303 hõlmas HBeAg positiivseid patsiente uuringutest NV-02B-007 (GLOBE) või NV-02B-015 ilma ravita jälgimisrühmast. Need patsiendid olid lõpetanud ≥52 nädalat telbivudiin-ravi ja neil esines HBeAg kadu ≥24 nädalat koos HBV DNA tasemega <5 log10 koopiat/ml viimasel raviaegsel visiidil. Keskmine ravi kestvus oli 104 nädalat. Pärast keskmist ilma ravita jälgimisperioodi 120 nädalat esines enamikul HBeAg positiivsetel telbivudiiniga ravitud patsientidel püsiv HBeAg kadu (83,3%; 25/30) ja püsiv HBeAg serokonversioon (79,2%; 19/24). Püsiva HBeAg serokonversiooniga patsientidel esines keskmine HBV DNA tase 3.3 log10 koopiat/ml ja 73.7% patsientidest HBV DNA tase <4 log10 koopiat/ml.

Kliiniline resistentsus

Genotüübilise resistentsuse test tehti uuringus NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) viiruse taaspuhkemisega patsientidel (kinnitatud HBV DNA tõus ≥1 log10 koopiat/ml üle madalaima taseme).

48. nädalal esines HBeAg-positiivsete ja HBeAg-negatiivsete patsientide hulgas viiruse taaspuhkemine märgatavate HBV resistentsusmutatsioonidega vastavalt 5% (23/458) ja 2% (5/222).

Uuringud NV-02B-007 (GLOBE) ja CLDT600A2303 - kumulatiivse genotüübilise resistentsuse tasemed

104. ja 208. nädala kumulatiivse genotüübilise resistentsuse originaalanalüüs põhines ITT populatsioonil ja hõlmas patsiente, kes jätkasid ravi kuni 4 aastat vaatamata HBV DNA tasemetele. Pöörduuringus NV-02B-007 (GLOBE) algselt osalenud 680-st telbivudiini saanud patsiendist lülitus 517 (76%) kuni 208 nädalat kestvasse jätkuva telbivudiiniravi uuringusse CLDT600A2303. Nendest 517 patsiendist oli 159 patsiendil (HBeAg-positiivsed=135, HBeAg-negatiivsed=24) HBV DNA määratav.

Kumulatiivne genotüübiline määr 104. nädalaks oli 25,1% (115/458) HBeAg-positiivsete patsientide grupis ja 10,8% (24/222) HBeAg-negatiivsete patsientide grupis.

Üldises ITT populatsioonis oli kumulatiivne resistentsuse määr 4. aastal HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel vastavalt 40,8% (131/321) ja 18,9% (37/196).

Kumulatiivset genotüüpilise resistentsuse määra hinnati ka matemaatilise mudeli abil, kus arvestati ainult vastava aasta alguses mittemääratava HBV DNA-ga patsiente. Selles analüüsis oli kumulatiivse resistentsuse määr 4. aastal HBeAg-positiivsetel patsientidel 22,3% ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel 16,0%.

Kui võtta arvesse patsiendid, kellel oli viirus taaspuhkenud 104. nädalal uuringus NV-02B-007 (GLOBE), oli resistentsuse määr madalam patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml kui patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml. HBeAg- positiivsetel patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml, esines 48. nädalal

resistentsust 1%-l (3/203) ja 104. nädalal 9%-l (18/203), samal ajal kui patsientidel, kellel oli HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml, esines 48. nädalal resistentsust 8%-l (20/247) ja 104. nädalal 39%-l (97/247). HBeAg-negatiivsetel patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml, esines 48. nädalal resistentsust 0%-l (0/177) ja 104. nädalal 5%-l (9/177), samal ajal kui patsientidel, kellel oli HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml, esines resistentsust 48. nädalal 11%-l (5/44) ja

104. nädalal 34%-l (15/44).

Genotüübilise mutatsiooni pilt ja ristresistentsus

203 104. nädalal (NV-02B-007 (GLOBE)) HBV DNA tasemega ≥1000 koopiat/ml hinnatava proovipaari genotüübiline analüüs näitas, et peamine telbivudiini suhtes resistentsusega seostatav mutatsioon oli rtM204I, sageli seostatavad mutatsioonid olid rtL180M ja rtL80I/V ning harva seostatavad mutatsioonid rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I ja rtA200V. Genotüübilise ravimresistentsuse tekkega seotud ravieelsed faktorid olid: lamivudiin-ravi, HBV DNA kõrgem algväärtus, seerumi ALAT madalam algväärtus ja suurenenud kehakaal/KMI. Raviaegsed näitajad 24. nädalal, mis ennustasid 104. nädalaks ravimresistentse viiruse tekkimist, olid HBV DNA tase >300 koopiat/ml ja seerumi ALAT tõus.

50 HBV isolaadi genotüübi analüüs telbivudiiniga ravitud patsientidelt 208. nädalal (CLDT600A2303) näitas sarnast resistentsuse laadi, kui oli teatatud 104. nädalal. Pöördumised positsioonis 80, 180 ja polümorfsed positsioonid 91, 229 tuvastati alati järjestustes, mis sisaldas genotüübilist resistentsust andvat M204I mutatsiooni. Kõige tõenäolisemalt on need mutatsioonid kompenseerivad mutatsioonid. Telbivudiinravi patsientidel, kellel esines viiruse läbimurre kuni 208. nädalani, teatati ühest isoleeritud rtM204V mutatsioonist ja kahest rtM204I/V/M mutatsioonist. Ühtki uut mutatsiooni ei avastatud.

HBV nukleosiidi analoogide seas on täheldatud ristresistentsust (vt lõik 4.4). Rakkudel baseeruvates analüüsides olid lamivudiinresistentsed HBV tüved, mis sisaldasid kas rtM204I mutatsiooni või rtL180M/rtM204V kaksikmutatsiooni, ≥1000 korda vähenenud tundlikkusega telbivudiini suhtes. Adefoviirresistentsusega seotud asendusi rtN236T või rtA181 V kodeeriv HBV näitas rakukultuuris vastavalt 0,3- ja 4-kordset telbivudiini suhtes tundlikkuse muutust (vt lõik 4.4).

5.2Farmakokineetilised omadused

Telbivudiini ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetikat hinnati tervetel isikutel ja kroonilise B-hepatiidi haigetel. Telbivudiini farmakokineetikat ei ole hinnatud kroonilise B-hepatiidi haigetele soovitatava annusega 600 mg. Telbivudiini farmakokineetika oli siiski sarnane mõlemas populatsioonis.

Imendumine

Pärast telbivudiini ühekordse 600 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele (n = 42) oli telbivudiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 3,2 ± 1,1 µg/ml (keskmine ± SD) ning saabus keskmiselt 3,0 tundi pärast manustamist. Telbivudiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) oli 28,0 8,5 gh/ml (keskmine SD). Süsteemse ekspositsiooni näitajate (Cmax, AUC) individuaalne varieeruvus (CV %) oli tüüpiliselt ligikaudu 30%.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Kui telbivudiini ühekordne 600 mg annus manustati koos toiduga, ei mõjutanud see ravimi imendumist ega ekspositsiooni.

Jaotumine

Telbivudiini in vitro seondumine inimese plasmavalkudega on vähene (3,3%).

Biotransformatsioon

Pärast 14C-telbivudiini manustamist inimestele telbivudiini metaboliite ei leitud. Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija.

Eritumine

Pärast maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist vähenes telbivudiini sisaldus plasmas kahefaasiliselt terminaalse eliminatsiooni poolväärtusajaga (t1/2) 41,8 ± 11,8 tundi. Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Telbivudiini renaalne kliirens on ligilähedane normaalsele glomerulaarfiltratsiooni kiirusele, mis näitab, et filtratsioon on põhiline eritumise mehhanism. Ligikaudu 42% annusest on määratav uriinis 7 päeva jooksul pärast telbivudiini ühekordse 600 mg suukaudse annuse manustamist. Kuna renaalne ekskretsioon on põhiline eliminatsiooni tee, tuleb mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel kohandada manustamisintervalli (vt lõik 4.2).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Telbivudiini farmakokineetika on proportsionaalne annusega vahemikus 25...1800 mg. Püsikontsentratsioon saabus pärast 5...7 päeva kestnud üks kord päevas manustamist koos süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 1,5-kordse suurenemisega, mis näitab, et efektiivne akumulatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 15 tundi. Pärast 600 mg telbivudiini üks kord päevas manustamist oli püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 0,2...0,3 µg/ml.

Patsientide erigrupid

Sugu

Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi sooga seotud erinevusi.

Rass

Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi rassiga seotud erinevusi.

Lapsed ja eakad (65 aastat ja vanemad)

Laste või eakatega ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustus

Telbivudiini ühekordse annuse (200, 400 ja 600 mg) farmakokineetikat on hinnatud erineva neerukahjustuse raskusastmega (hinnatakse kreatiniini kliirensi järgi) patsientidel (ilma kroonilise B-hepatiidita). Tabelis 9 toodud tulemuste põhjal on soovitatav kohandada manustamisintervalli patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hemodialüüsi saavad neerukahjustusega patsiendid

Hemodialüüs (kuni 4 tunni vältel) vähendab telbivudiini süsteemset ekspositsiooni ligikaudu 23%. Pärast manustamisintervalli kohandamist kreatiniini kliirensi järgi ei ole tavalise hemodialüüsi puhul vaja annust täiendavalt muuta (vt lõik 4.2). Telbivudiini tuleb manustada pärast hemodialüüsi.

Maksakahjustus

Telbivudiini farmakokineetikat on uuritud (ilma kroonilise B-hepatiidita) patsientidel, kellel on erineva raskusega maksakahjustus ja mõnel patsiendil dekompenseeritud maksahaigusega. Maksakahjustusega patsientidel ei olnud telbivudiini farmakokineetika oluliselt muutunud tervete isikutega võrreldes. Nende uuringute tulemused näitavad, et maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Telbivudiinil puudus kartsinogeenne potentsiaal. Reproduktsioonitoksilisuse standardtestides ei täheldatud telbivudiini otsest toksilist toimet. Küülikutel seostati telbivudiini annuseid, mille manustamisel saavutatav ekspositsioon on 37 korda suurem terapeutilise annuse (600 mg) järgselt inimestel täheldatud ekspositsioonist, abortide ja enneaegse sünnituse esinemissageduse suurenemisega. See toime oli tingitud emaslooma mürgistusest.

Viljakust hinnati täiskasvanud rottidega läbi viidud tavapärastes uuringutes ja osana noorloomade toksikoloogilisest uuringust.

Täiskasvanud rottide seas vähenes viljakus nii isastel kui emastel rottidel, keda raviti telbivudiiniga annustes 500 või 1000 mg/kg ööpäevas (madalam viljakusindeks kontrollgrupiga võrreldes). Puudusid spermatosoidide morfoloogia või funktsiooni kõrvalekalded ning munandite ja munasarjade histoloogiline pilt oli tavapärane.

Viljakuse langust ei täheldatud teistes uuringutes, kui isastele või emastele rottidele manustati ravimit annustes kuni 2000 mg/kg ööpäevas ning nad paaritusid ravi mittesaanud rottidega (süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 6...14 korda suurem kui inimestel).

Noorloomadega läbi viidud toksikoloogilises uuringus raviti rotte alates 14. päevast kuni 70. päevani pärast sündi ja nad paaritusid sama ravi saavate rottidega (sama pesakonna loomad omavahel ei paaritunud). Viljakus vähenes paaridel, kellele manustati ≥1000 mg/kg ööpäevas. Seda näitas viljakus- ja paaritumisindeksite langus ning vähenenud eostumissagedus. Samas ei muutunud edukalt paaritunud emasloomade munasarjade ja emaka näitajad.

Kahjuliku toimeta annus (no observed adverse effect level, NOAEL) viljakusele või paaritumisele oli 250 mg/kg ööpäevas, mille tulemusena saavutatud ekspositsioon oli 2,5...2,8 korda suurem normaalse neerufunktsiooniga inimestel terapeutilise annuse manustamise järgselt saavutatavast ekspositsioonist.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Naatriumtärklisglükolaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Talk

Hüpromelloos

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium blistrid

Pakendi suurused: 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sebivo 20 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 20 mg telbivudiini.

Teadaolevalt toimet omav abiaine: Suukaudse lahuse 600 mg annus (30 ml) sisaldab ligikaudu 47 mg naatriumit.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus

Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sebivo on näidustatud kroonilise B-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on kompenseeritud maksahaigus ja viiruse replikatsiooni tunnused, püsivalt suurenenud seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ning histoloogiliselt kinnitatud aktiivne põletik ja/või fibroos.

Sebivo-ravi alustamist peaks kaaluma ainult juhul kui alternatiivse kõrgema geneetilise resistentsuse barjääriga viirusevastase aine kasutamine ei ole kättesaadav või sobiv.

Üksikasjalikud andmed uuringu ja spetsiifiliste patsiente iseloomustavate tunnuste kohta, millel see näidustus põhineb, vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama kroonilise B-hepatiidi ravikogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Sebivo soovitatav annus on 30 ml (mis sisaldab 600 mg) üks kord päevas.

Jälgimine ravi ajal

On tõestatud, et ravivastus 24. ravinädalal prognoosib pikemaajalist ravivastust (vt tabel 7 lõigus 5.1). HBV DNA taset tuleks jälgida 24. ravinädalal, et tagada täielik viiruse allasurumine (HBV DNA väiksem kui 300 koopiat/ml). Patsientidel, kellel on pärast 24 ravinädalat jälgitav HBV DNA, tuleks kaaluda ravi muutmist.

HBV DNA taset tuleks jälgida iga 6 kuu järel, et tagada jätkuv ravivastus. Kui patsiendil on mingil ajahetkel pärast esialgset ravivastust HBV DNA test positiivne, tuleks kaaluda ravi muutmist. Optimaalne ravi peaks juhinduma resistentsuse testidest.

Patsiendid, kes on eelnevalt kasutanud nukleosiidi/nukleotiidi analooge

In vitro ei olnud telbivudiin efektiivne rtM204V/rtL180M või rtM204I mutantsete HBV tüvede vastu (vt lõik 5.1). Telbivudiini monoteraapia ei ole efektiive patsientidel, kellel on kindlakstehtud lamivudiinresistentse B-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsioon. Telbivudiini monoteraapiast ei ole tõenäoliselt kasu patsientidel, kes ei ole saavutanud viroloogilist ravivastust lamivudiini kasutamisel üle 24 nädala jooksul. Praegu puuduvad kliinilised andmed, et õigesti hinnata lamivudiinilt telbivudiinile üleminekuga seotud riske ja kasu patsientidel, kes saavutavad lamivudiini kasutamisel täieliku viiruse supressiooni.

Puuduvad andmed telbivudiinravi kasutamise kohta kindlakstehtud adefoviirresistentse, rtN236T või A181V üksikmutantse B-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsiooniga patsientidel. Raku biotesti tulemused näitasid, et adefoviirresistentsusega seotud A181V asendusel oli 1,5 kuni keskmiselt

4 korda väiksem tundlikkus telbivudiini suhtes.

Maksasiirdamise läbiteinud patsiendid

Maksasiirdamise läbiteinud patsientidel on telbivudiini ohutus ja efektiivsus teadmata.

Eakad

Telbivudiini kliinilistes uuringutes osalenud ≥65 aasta vanuste patsientide arv ei olnud piisav, et kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile erinevalt kui nooremad uuritavad. Üldiselt peab Sebivo määramisel eakatele olema ettevaatlik, arvestades kaasuvast haigusest või teiste ravimite samaaegsest kasutamisest tingitud neerufunktsiooni languse suuremat esinemissagedust nende patsientide seas.

Muud erirühmad

Sebivo kasutamist ei ole uuritud koinfektsiooniga B-hepatiidi patsientidel (nt patsientidel, kes on samaaegselt nakatunud inimese immuunpuudulikkuse viiruse [HIV], C-hepatiidi [HCV] või D-hepatiidi [HDV] viirusega).

Üldine

Patsiente tuleb teavitada sellest, et Sebivo-ravi ei vähenda HBV ülekandumise riski teistele sugulisel teel või vere kaudu.

Telbivudiini ei soovitata kasutada koos lamivudiiniga, sest teise faasi uuringus oli telbivudiini ja lamivudiini kombinatsioonravi ravivastus madalam kui ainult telbivudiini kasutamisel.

Praeguseks ei ole andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta telbivudiini kasutamisel koos teiste viirusvastaste ravimitega.

Abiained

Sebivo suukaudne lahus sisaldab ligikaudu 47 mg naatriumit 600 mg annuse (30 ml) kohta, mida tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, võib Sebivo manustamine koos neerufunktsiooni mõjutavate ravimitega (nagu näiteks aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinapreparaadid, vankomütsiin, amfoteritsiin B) muuta telbivudiini ja/või samaaegselt manustatud ravimi plasmakontsentratsiooni. Ettevaatus on vajalik telbivudiini kasutamisel kombinatsioonis koos nende ravimitega. Korduva koosmanustamise järgselt lamivudiini, adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraat, tsüklosporiini või pegüleeritud alfa-2a interferooniga ei muutunud telbivudiini püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetika. Lisaks ei muuda telbivudiin lamivudiini, adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või tsüklosporiini farmakokineetikat. Ei saa teha lõplikku järeldust telbivudiini mõju kohta pegüleeritud interferooni farmakokineetikale, kuna pegüleeritud alfa-2a interferooni kontsentratsioonid on individuaalselt väga erinevad. Kliinilises uuringus, kus hinnati telbivudiini (600 mg päevas) ja pegüleeritud interferoon alfa-2a

(180 mikrogrammi üks kord nädalas subkutaanselt) kombinatsioonravi, ilmnes seos selle kombinatsiooni ja perifeerse neuropaatia suurenenud tekkeriski vahel. Nende leidude tekkemehhanism on teadmata (vt lõik 4.4). Kombineeritud ravi telbivudiini ja alfa-interferooni sisaldavate preparaatidega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija (vt lõik 5.2). Seetõttu on võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimete tekkeks väike.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud uuringud näitasid, et telbivudiin läbib platsentat. Tiinete küülikutega läbiviidud uuringutes ilmnesid enneaegsed sünnitused ja/või abordid emaslooma mürgistuse tagajärjel.

Piiratud andmed (vähem kui 300 raseduse tulemused) telbivudiiniga kokkupuute kohta raseduse esimesel trimestril ei näita väärarenguid põhjustavat toksilisust ning suur hulk andmeid (rohkem kui 1000 raseduse tulemused) kokkupuute kohta raseduse teisel ja kolmandal trimestril ei näita toksilisust lootele/vastsündinule.

Sebivo’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.

Kirjanduse andmetel on telbivudiiniga kokkupuude raseduse teisel ja/või kolmandal trimestril näidanud emalt lapsele HBV ülekandumise riski vähenemist, kui telbivudiini on manustatud lisaks B-hepatiidi immunoglobuliinile ja B-hepatiidi vaktsiinile.

Imetamine

Telbivudiin eritub rottide piima. Ei ole teada, kas telbivudiin eritub inimese rinnapiima. Sebivo-ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed telbivudiini toime kohta naiste või meeste fertiilsusele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täiskasvanud loomadel langes viljakus vähesel määral nii telbivudiini saanud isastel kui emastel rottidel. Ebasoodne toime viljakusele oli suurem eraldi uuringus telbivudiini saanud mõlemast soost noorloomadel (vt lõik 5.3).

*Seda kõrvaltoimet märgati turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid see ei esinenud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Sageduse kategooriat hinnati statistilise arvutuse põhjal tuginedes kogu kliinilistes uuringutes telbivudiinile eksponeeritud patsientide hulgale (n = 8914).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine

NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 ühendatud analüüsis esines 104. ravinädalaks 3. või 4. raskusastme (>7x ULN) CK aktiivsuse suurenemist 12,6% telbivudiiniga ravitud (n = 847) ja 4,0% lamivudiiniga ravitud (n = 846) patsientidest. Enamik CK aktiivsuse suurenemisi olid asümptomaatilised ning ravi jätkudes CK väärtused tüüpiliselt vähenesid järgmiseks visiidiks.

ALAT aktiivsuse suurenemine

Raviaegse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravigrupis vastavalt AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definitsioonile (ALAT aktiivsus >2 korda kõrgem algväärtusest ja >10 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist) on täpsemalt esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte – NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 uuringute kombineeritud andmed

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist

Teatatud on B-hepatiidi tõsisest akuutsest ägenemisest pärast hepatiidivastase, sealhulgas telbivudiin- ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Ravijärgse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravirühmas on toodud alljärgnevas tabelis 4.

Tabel 4 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte – NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 uuringute kombineeritud andmed

Pärast 104 nädalat ravi telbivudiiniga sisenes 78% (530/680) uuringu NV-02B-007 (GLOBE) ja 82% (137/167) uuringu NV-02B-015 patsientidest jätku-uuringusse CLDT600A2303 (vt lõik 5.1), et jätkata ravi kuni 208. nädalani. Rühm, kellel pikaajaliselt ohutusandmeid uuriti, koosnes

655 patsiendist, sealhulgas 518 patsienti NV-02B-007 (GLOBE) ja 137 patsienti NV-02B-015 uuringust. Ühendatud analüüsi üldine ohutusprofiil 104. ja 208. nädalani oli sarnane. 3. või 4. raskusastme CK väärtuse suurenemised ilmnesid 15,9% telbivudiiniga ravitud patsientidest esmaselt 208. nädalaks. Enamik 3. ja 4. raskusastme CK väärtuse suurenemisi olid asümptomaatilised ja mööduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Telbivudiini tahtliku üleannustamise kohta andmed puuduvad, kuid ühele isikule manustati tahtmatult üleannus, mis sümptomeid ei põhjustanud. Uuritud annused kuni 1800 mg ööpäevas, mis on kolm korda suuremad soovitatavast ööpäevasest annusest, on olnud hästi talutavad. Telbivudiini maksimaalne talutav annus ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb Sebivo manustamine lõpetada ning vajadusel kasutada sobivat üldtoetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Süsteemsed viirusevastased ained, nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor, ATC-kood: J05AF11

Toimemehhanism

Telbivudiin on sünteetiline tümidiinnukleosiidi analoog, millel on aktiivsus HBV DNA polümeraasi vastu. See fosforüülitakse efektiivselt rakuliste kinaaside poolt aktiivseks trifosfaatvormiks, mille rakusisene poolväärtusaeg on 14 tundi. Telbivudiin-5’-trifosfaat inhibeerib HBV DNA polümeraasi

(pöördtranskriptaas), konkureerides loodusliku ühendi tümidiin 5’-trifosfaadiga. Telbivudiin-5’- trifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga põhjustab DNA ahela katkemise, mille tulemuseks on HBV replikatsiooni inhibeerimine.

Farmakodünaamilised toimed

Telbivudiin on nii HBV esimese ahela (EC50 = 0,4...1,3 µM) kui teise ahela (EC50 = 0,12...0,24 µM) sünteesi inhibiitor ning selgelt eelistatud on teise ahela produktsiooni inhibeerimine. Erinevalt ei inhibeerinud telbivudiin-5’-trifosfaat kontsentratsioonides kuni 100 µM tsellulaarseid DNA polümeraase , või . Mitokondrite struktuuri, funktsiooni ja DNA sisaldusega seotud analüüsides puudus telbivudiinil märgatav toksiline toime kontsentratsioonides kuni 10 µM ning ta ei suurendanud piimhappe produktsiooni in vitro.

Telbivudiini in vitro viirusevastast toimet hinnati HBV-ekspressiooniga inimese hepatoomi rakuliinis 2.2.15. Telbivudiini kontsentratsioon, mis inhibeeris efektiivselt 50% viiruse sünteesist (EC50), oli ligikaudu 0,2 µM. Telbivudiini viirusevastane aktiivsus on spetsiifiline B-hepatiidi viiruse ja sarnaste hepadnaviiruste suhtes. Telbivudiinil puudus aktiivsus HIV vastu in vitro. Telbivudiini HIV-vastase toime puudumist ei ole hinnatud kliinilistes uuringutes. Väikesel hulgal telbivudiini kasutajatel, kes samaaegselt ei saanud viirusvastast ravi, täheldati HIV-1 RNA sisalduse mööduvat vähenemist. Selle toime kliiniline olulisus ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline kogemus

Pika-ajalise (104 nädalat) Sebivo-ravi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes aktiivse kontrollgrupiga uuringus, kuhu oli kaasatud 1699 kroonilise B-hepatiidiga patsienti (NV-02B-007 (GLOBE) ja NV- 02B-015).

Uuring NV-02B-007 (GLOBE)

NV-02B-007 (GLOBE) uuring oli randomiseeritud, topeltpime, rahvusvaheline III faasi uuring, kus võrreldi telbivudiini lamivudiiniga 104-nädalase kestusega raviperioodi jooksul 1367 varem nukleosiidravi mittesaanud kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Enamik uuringus osalenutest olid aasia rassist. Kõige sagedasemateks HBV genotüüpideks olid B (26%) ja C (51%). Telbivudiiniga raviti väike arv (kokku 98) europiidsest rassist patsienti. Esmane andmeanalüüs viidi läbi pärast seda, kui kõik patsiendid olid jõudnud

52. nädalani.

1 Patsiendid, kes olid saanud ≥ ühe uuringuravimi annuse ning kellel oli olemas hinnatav ravieelne maksabiopsia ja ravieelne Knodelli histoloogilise aktiivsuse indeksi (Histological Activity Index, HAI) skoor >3.

2 Histoloogilist ravivastust defineeriti kui Knodelli nekrootilis-põletikulise skoori ≥2-punktilist vähenemist algväärtusest ilma Knodelli fibroosiskoori halvenemiseta.

3 Ishaki fibroosiskoori puhul mõõdeti paranemist kui skoori ≥1-punktilist vähenemist algväärtusest 52. nädalani.

*p = 0,0024

Kliinilised tulemused 104. nädalal

Üldiselt olid telbivudiin-ravi saanud patsientidel kliinilised tulemused 104. nädalal kooskõlas 52. nädala tulemustega, näidates ravi tõhususe kestvust pideva ravi korral.

HBeAg-positiivsetel patsientidel ilmnes 104. nädalal erinevuse suurenemine telbivudiini ja lamivudiini vahel ravile vastanute suhtarvu (63% vs 48%; p < 0,001) ja peamiste teiseste tulemusnäitajate (keskmine log10 HBV DNA vähenemine: -5,74 vs -4,42; p < 0,0001, mittemääratava HBV DNA tasemega patsientide osakaal: 56% vs 39%; p < 0,0001 ja ALAT normaliseerumine 70% vs 62%) osas. Telbivudiini grupis täheldati ka arengusuunda HBeAg kadumise (35% vs 29%) ja HBeAg serokonversiooni (30% vs 25%) suurema suhtarvu poolel. Lisaks saavutas patsientide alamrühmas, ALAT algväärtusega ≥2x kõrgem normivahemiku ülempiirist (320), 104. nädalal HbeAg serokonversiooni oluliselt suurem osa telbivudiiniga kui lamivudiiniga ravitud patsientidest (vastavalt 36% vs 28%).

HBeAg-negatiivsetel patsientidel olid kuni 104. nädalani erinevused telbivudiini kasuks suured ravile vastanute suhtarvu (78% vs 66%) ja peamiste teiseste tulemusnäitajate (keskmine log10 HBV DNA vähenemine: -5,00 vs -4,17 ja mittemääratava HBA DNA tasemega patsientide osakaal: 82% vs 57%; p < 0,0001) osas. Normaliseerunud ALATga patsientide osakaal (78% vs 70%) oli 104. nädalaks suurem.

Ennustatavus 24. nädalal

24. nädalal saavutas 203 HBeAg-positiivset (44%) ja 177 HBeAg-negatiivset (80%) telbivudiiniga ravitud isikut mittemääratava HBV DNA taseme.

Nii HBeAg-positiivsete kui HBeAg-negatiivsete patsientide jaoks ennustasid HBV DNA näitajad 24. nädalal pikaajalist soodsat tulemust. 24. nädalaks PCR järgi mittemääratava HBV DNA tasemega telbivudiin-ravi saanud patsientide seas oli 104. nädalal suurim nende suhtarv, kellel PCR järgi HBV DNA tase ei olnud määratav ja kes saavutasid HBeAg serokonversiooni (HBeAg-positiivsed patsiendid) ning madalaim viiruse taaspuhkemisega patsientide suhtarv.

Tulemused 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal, eraldi HBeAg-positiivsete ja HBeAg-negatiivsete patisentide osas, on toodud tabelis 7.

Tabel 7 Peamised efektiivsusnäitajad 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal telbivudiiniga ravitud patsientidel uuringus NV-02B-007 (GLOBE)

Tulemused peamise efektiivsusnäitajate osas 104. nädalal vastavalt 24. nädala tulemustele

N/A = ei ole kohaldatav

* Viiruse taaspuhkemine: “1 log üle madalaima taseme” määratluse alusel hinnatuna 104. nädalal

Uuring NV-02B-015

NV-02B-007 (GLOBE) uuringus saadud efektiivsuse ja ohutuse tulemused leidsid kinnitust uuringus NV-02B-015. See uuring on III faasi randomiseeritud topeltpimeuuring, kus telbivudiini 600 mg üks kord päevas võrreldakse lamivudiiniga 100 mg üks kord päevas 104 nädalat kestva raviperioodi jooksul 332-l varem nukleosiidravi mitte saanud kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsel ja HBeAg-negatiivsel Hiina patsiendil.

Uuring CLDT600A2303 – Kliinilised tulemused 208 nädala jooksul

Uuring CLDT600A2303 oli avatud 104-nädalane jätku-uuring kompenseeritud kroonilise hepatiidiga patsientidel, keda oli varem 2 aastat ravitud telbivudiiniga, sealhulgas patsiendid uuringutest NV-02B- 007 (GLOBE) ja NV-02B-015. Uuring CLDT600A2303 andis efektiivsuse- ja ohutusealast infot telbivudiin-ravi kohta pärast 156 ja 208 nädalat järjestikust ravi. 24. nädalal mittemääratava HBV DNA tasemega patsientidel oli parem tulemus 156. ja 208 nädalal (tabel 8).

Tabel 8 Efektiivsuse analüüs uuringute NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 ja CLDT600A2303 ühendatud andmetest

* Uuringusse CLDT600A2303 sisenenud viirusele mitteresistentse populatsiooni suurus oli 502 patsienti (293 HBeAg-positiivsed ja 209 HBeAg-negatiivsed).

Uuring CLDT600ACN04E1 – Ravi mõju maksa histoloogiale

Uuringus CLDT600ACN04E1 hinnati maksa histoloogiliste muutuste suhtes 57 patsienti saadaoleva paarilise biopsiaga algtasemel ja pärast keskmiselt 260,8 nädalast ravi (38 HBeAg-positiivset ja 19 HBeAg-negatiivset patsienti).

Keskmine Knodelli nekroos-põletikuline skoor algtasemel 7,6 (SD 2,9) paranes (p < 0,0001) kuni 1,4 (SD 0,9), keskmine muutus -6,3 (SD 2,8). Knodelli nekroos-põletikuline skoor ≤3 (puuduv või minimaalne nekrootiline põletik) esines 98,2% (56/57) patsientidest.

Keskmine Ishaki skoor 2,2 (SD 1,1) algtasemel paranes (p < 0,0001) kuni 0,9 (SD 1,0) koos keskmise muutusega -1,3 (SD 1,3). Ishaki fibroosiskoor ≤1 (puuduv või minimaalne fibroos)

esines 84,2% (48/57) patsientidest.

Muutused Knodelli nekroos-põletikulises ja Ishaki skooris olid sarnased HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel.

CLDT600A2303 - Ilma ravita HBeAg vastuste kestvus

Uuring CLDT600A2303 hõlmas HBeAg positiivseid patsiente uuringutest NV-02B-007 (GLOBE) või NV-02B-015 ilma ravita jälgimisrühmast. Need patsiendid olid lõpetanud ≥52 nädalat telbivudiin-ravi ja neil esines HBeAg kadu ≥24 nädalat koos HBV DNA tasemega <5 log10 koopiat/ml viimasel raviaegsel visiidil. Keskmine ravi kestvus oli 104 nädalat. Pärast keskmist ilma ravita jälgimisperioodi 120 nädalat esines enamikul HBeAg positiivsetel telbivudiiniga ravitud patsientidel püsiv HBeAg kadu (83,3%; 25/30) ja püsiv HBeAg serokonversioon (79,2%; 19/24). Püsiva HBeAg serokonversiooniga patsientidel esines keskmine HBV DNA tase 3.3 log10 koopiat/ml ja 73.7% patsientidest HBV DNA tase <4 log10 koopiat/ml.

Kliiniline resistentsus

Genotüübilise resistentsuse test tehti uuringus NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) viiruse taaspuhkemisega patsientidel (kinnitatud HBV DNA tõus ≥1 log10 koopiat/ml üle madalaima taseme).

48. nädalal esines HBeAg-positiivsete ja HBeAg-negatiivsete patsientide hulgas viiruse taaspuhkemine märgatavate HBV resistentsusmutatsioonidega vastavalt 5% (23/458) ja 2% (5/222).

Uuringud NV-02B-007 (GLOBE) ja CLDT600A2303 - kumulatiivse genotüübilise resistentsuse tasemed

104. ja 208. nädala kumulatiivse genotüübilise resistentsuse originaalanalüüs põhines ITT populatsioonil ja hõlmas patsiente, kes jätkasid ravi kuni 4 aastat vaatamata HBV DNA tasemetele. Pöörduuringus NV-02B-007 (GLOBE) algselt osalenud 680-st telbivudiini saanud patsiendist lülitus 517 (76%) kuni 208 nädalat kestvasse jätkuva telbivudiiniravi uuringusse CLDT600A2303. Nendest 517 patsiendist oli 159 patsiendil (HBeAg-positiivsed=135, HBeAg-negatiivsed=24) HBV DNA määratav.

Kumulatiivne genotüübiline määr 104. nädalaks oli 25,1% (115/458) HBeAg-positiivsete patsientide grupis ja 10,8% (24/222) HBeAg-negatiivsete patsientide grupis.

Üldises ITT populatsioonis oli kumulatiivne resistentsuse määr 4. aastal HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel vastavalt 40,8% (131/321) ja 18,9% (37/196).

Kumulatiivset genotüüpilise resistentsuse määra hinnati ka matemaatilise mudeli abil, kus arvestati ainult vastava aasta alguses mittemääratava HBV DNA-ga patsiente. Selles analüüsis oli kumulatiivse resistentsuse määr 4. aastal HBeAg-positiivsetel patsientidel 22,3% ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel 16,0%.

Kui võtta arvesse patsiendid, kellel oli viirus taaspuhkenud 104. nädalal uuringus NV-02B-007 (GLOBE), oli resistentsuse määr madalam patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml kui patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml. HBeAg- positiivsetel patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml, esines 48. nädalal

resistentsust 1%-l (3/203) ja 104. nädalal 9%-l (18/203), samal ajal kui patsientidel, kellel oli HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml, esines 48. nädalal resistentsust 8%-l (20/247) ja 104. nädalal 39%-l (97/247). HBeAg-negatiivsetel patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml, esines 48. nädalal resistentsust 0%-l (0/177) ja 104. nädalal 5%-l (9/177), samal ajal kui patsientidel, kellel oli HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml, esines resistentsust 48. nädalal 11%-l (5/44) ja

104. nädalal 34%-l (15/44).

Genotüübilise mutatsiooni pilt ja ristresistentsus

203 104. nädalal (NV-02B-007 (GLOBE)) HBV DNA tasemega ≥1000 koopiat/ml hinnatava proovipaari genotüübiline analüüs näitas, et peamine telbivudiini suhtes resistentsusega seostatav mutatsioon oli rtM204I, sageli seostatavad mutatsioonid olid rtL180M ja rtL80I/V ning harva seostatavad mutatsioonid rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I ja rtA200V. Genotüübilise ravimresistentsuse tekkega seotud ravieelsed faktorid olid: lamivudiin-ravi, HBV DNA kõrgem algväärtus, seerumi ALAT madalam algväärtus ja suurenenud kehakaal/KMI. Raviaegsed näitajad 24. nädalal, mis ennustasid 104. nädalaks ravimresistentse viiruse tekkimist, olid HBV DNA tase >300 koopiat/ml ja seerumi ALAT tõus.

50 HBV isolaadi genotüübi analüüs telbivudiiniga ravitud patsientidelt 208. nädalal (CLDT600A2303) näitas sarnast resistentsuse laadi, kui oli teatatud 104. nädalal. Pöördumised positsioonis 80, 180 ja polümorfsed positsioonid 91, 229 tuvastati alati järjestustes, mis sisaldas genotüübilist resistentsust andvat M204I mutatsiooni. Kõige tõenäolisemalt on need mutatsioonid kompenseerivad mutatsioonid. Telbivudiinravi patsientidel, kellel esines viiruse läbimurre kuni 208. nädalani, teatati ühest isoleeritud rtM204V mutatsioonist ja kahest rtM204I/V/M mutatsioonist. Ühtki uut mutatsiooni ei avastatud.

HBV nukleosiidi analoogide seas on täheldatud ristresistentsust (vt lõik 4.4). Rakkudel baseeruvates analüüsides olid lamivudiinresistentsed HBV tüved, mis sisaldasid kas rtM204I mutatsiooni või rtL180M/rtM204V kaksikmutatsiooni, ≥1000 korda vähenenud tundlikkusega telbivudiini suhtes. Adefoviirresistentsusega seotud asendusi rtN236T või rtA181 V kodeeriv HBV näitas rakukultuuris vastavalt 0,3- ja 4-kordset telbivudiini suhtes tundlikkuse muutust (vt lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Telbivudiini ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetikat hinnati tervetel isikutel ja kroonilise B-hepatiidi haigetel. Telbivudiini farmakokineetikat ei ole hinnatud kroonilise B-hepatiidi haigetele soovitatava annusega 600 mg. Telbivudiini farmakokineetika oli siiski sarnane mõlemas populatsioonis.

Imendumine

Pärast telbivudiini ühekordse 600 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele (n = 42) oli telbivudiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 3,2 ± 1,1 µg/ml (keskmine ± SD) ning saabus keskmiselt 3,0 tundi pärast manustamist. Telbivudiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) oli 28,0 8,5 gh/ml (keskmine SD). Süsteemse ekspositsiooni näitajate (Cmax, AUC) individuaalne varieeruvus (CV %) oli tüüpiliselt ligikaudu 30%. Õhukese polümeerikattega tabletid, mis sisaldavad 600 mg telbivudiini, on bioekvivalentsed 30 ml telbivudiini suukaudse lahusega

(20 mg/ml).

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Kui telbivudiini ühekordne 600 mg annus manustati koos toiduga, ei mõjutanud see ravimi imendumist ega ekspositsiooni.

Jaotumine

Telbivudiini in vitro seondumine inimese plasmavalkudega on vähene (3,3%).

Biotransformatsioon

Pärast 14C-telbivudiini manustamist inimestele telbivudiini metaboliite ei leitud. Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija.

Eritumine

Pärast maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist vähenes telbivudiini sisaldus plasmas kahefaasiliselt terminaalse eliminatsiooni poolväärtusajaga (t1/2) 41,8 ± 11,8 tundi. Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Telbivudiini renaalne kliirens on ligilähedane normaalsele glomerulaarfiltratsiooni kiirusele, mis näitab, et filtratsioon on põhiline eritumise mehhanism. Ligikaudu 42% annusest on määratav uriinis 7 päeva jooksul pärast telbivudiini ühekordse 600 mg suukaudse annuse manustamist. Kuna renaalne ekskretsioon on põhiline eliminatsiooni tee, tuleb mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel kohandada manustamisintervalli (vt lõik 4.2).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Telbivudiini farmakokineetika on proportsionaalne annusega vahemikus 25...1800 mg. Püsikontsentratsioon saabus pärast 5...7 päeva kestnud üks kord päevas manustamist koos süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 1,5-kordse suurenemisega, mis näitab, et efektiivne akumulatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 15 tundi. Pärast 600 mg telbivudiini üks kord päevas manustamist oli püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 0,2...0,3 µg/ml.

Patsientide erigrupid

Sugu

Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi sooga seotud erinevusi.

Rass

Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi rassiga seotud erinevusi.

Lapsed ja eakad (65 aastat ja vanemad)

Laste või eakatega ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustus

Telbivudiini ühekordse annuse (200, 400 ja 600 mg) farmakokineetikat on hinnatud erineva neerukahjustuse raskusastmega (hinnatakse kreatiniini kliirensi järgi) patsientidel (ilma kroonilise B-hepatiidita). Tabelis 9 toodud tulemuste põhjal on soovitatav kohandada manustamisintervalli patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hemodialüüsi saavad neerukahjustusega patsiendid

Hemodialüüs (kuni 4 tunni vältel) vähendab telbivudiini süsteemset ekspositsiooni ligikaudu 23%. Pärast manustamisintervalli kohandamist kreatiniini kliirensi järgi ei ole tavalise hemodialüüsi puhul vaja annust täiendavalt muuta (vt lõik 4.2). Telbivudiini tuleb manustada pärast hemodialüüsi.

Maksakahjustus

Telbivudiini farmakokineetikat on uuritud (ilma kroonilise B-hepatiidita) patsientidel, kellel on erineva raskusega maksakahjustus ja mõnel patsiendil dekompenseeritud maksahaigusega. Maksakahjustusega patsientidel ei olnud telbivudiini farmakokineetika oluliselt muutunud tervete isikutega võrreldes. Nende uuringute tulemused näitavad, et maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Telbivudiinil puudus kartsinogeenne potentsiaal. Reproduktsioonitoksilisuse standardtestides ei täheldatud telbivudiini otsest toksilist toimet. Küülikutel seostati telbivudiini annuseid, mille manustamisel saavutatav ekspositsioon on 37 korda suurem terapeutilise annuse (600 mg) järgselt inimestel täheldatud ekspositsioonist, abortide ja enneaegse sünnituse esinemissageduse suurenemisega. See toime oli tingitud emaslooma mürgistusest.

Viljakust hinnati täiskasvanud rottidega läbi viidud tavapärastes uuringutes ja osana noorloomade toksikoloogilisest uuringust.

Täiskasvanud rottide seas vähenes viljakus nii isastel kui emastel rottidel, keda raviti telbivudiiniga annustes 500 või 1000 mg/kg ööpäevas (madalam viljakusindeks kontrollgrupiga võrreldes). Puudusid spermatosoidide morfoloogia või funktsiooni kõrvalekalded ning munandite ja munasarjade histoloogiline pilt oli tavapärane.

Viljakuse langust ei täheldatud teistes uuringutes, kui isastele või emastele rottidele manustati ravimit annustes kuni 2000 mg/kg ööpäevas ning nad paaritusid ravi mittesaanud rottidega (süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 6...14 korda suurem kui inimestel).

Noorloomadega läbi viidud toksikoloogilises uuringus raviti rotte alates 14. päevast kuni 70. päevani pärast sündi ja nad paaritusid sama ravi saavate rottidega (sama pesakonna loomad omavahel ei paaritunud). Viljakus vähenes paaridel, kellele manustati ≥1000 mg/kg ööpäevas. Seda näitas viljakus- ja paaritumisindeksite langus ning vähenenud eostumissagedus. Samas ei muutunud edukalt paaritunud emasloomade munasarjade ja emaka näitajad.

Kahjuliku toimeta annus (no observed adverse effect level, NOAEL) viljakusele või paaritumisele oli 250 mg/kg ööpäevas, mille tulemusena saavutatud ekspositsioon oli 2,5...2,8 korda suurem normaalse neerufunktsiooniga inimestel terapeutilise annuse manustamise järgselt saavutatavast ekspositsioonist.