Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sebivo (telbivudine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AF11

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusSebivo
ATC koodJ05AF11
Toimeainetelbivudine
TootjaNovartis Europharm Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sebivo 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg telbivudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valge kuni kergelt kollakas ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on trükitud

„LDT”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Sebivo on näidustatud kroonilise B-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on kompenseeritud maksahaigus ja viiruse replikatsiooni tunnused, püsivalt suurenenud seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ning histoloogiliselt kinnitatud aktiivne põletik ja/või fibroos.

Sebivo-ravi alustamist peaks kaaluma ainult juhul kui alternatiivse kõrgema geneetilise resistentsuse barjääriga viirusevastase aine kasutamine ei ole kättesaadav või sobiv.

Üksikasjalikud andmed uuringu ja spetsiifiliste patsiente iseloomustavate tunnuste kohta, millel see näidustus põhineb, vt lõik 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama kroonilise B-hepatiidi ravikogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Sebivo soovitatav annus on 600 mg (üks tablett) üks kord ööpäevas.

Sebivo suukaudse lahuse kasutamist võib kaaluda patsientidel, kellel on raskendatud tablettide neelamine.

Jälgimine ravi ajal

On tõestatud, et ravivastus 24. ravinädalal prognoosib pikemaajalist ravivastust (vt tabel 7 lõigus 5.1). HBV DNA taset tuleks jälgida 24. ravinädalal, et tagada täielik viiruse allasurumine (HBV DNA väiksem kui 300 koopiat/ml). Patsientidel, kellel on pärast 24 ravinädalat jälgitav HBV DNA, tuleks kaaluda ravi muutmist.

HBV DNA taset tuleks jälgida iga 6 kuu järel, et tagada jätkuv ravivastus. Kui patsiendil on mingil ajahetkel pärast esialgset ravivastust HBV DNA test positiivne, tuleks kaaluda ravi muutmist. Optimaalne ravi peaks juhinduma resistentsuse testidest.

Ravi kestus

Ravi optimaalne kestus on teadmata. Ravi lõpetamisel tuleb arvestada:

Maksatsirroosita HBeAg-positiivsetel patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt 6…12 kuud pärast seda, kui HBeAg serokonversiooni teke (HBeAg kadumine ja HBV DNA kadumine koos anti-HBe leiuga) on kindel või kuni HBsAg serokonversiooni tekkeni või kuni ilmnevad efektiivsuse kadumise tunnused. Pärast ravi lõpetamist tuleb regulaarselt kontrollida seerumi ALAT aktiivsust ja HBV DNA taset, et avastada võimalik hiline viroloogiline retsidiiv.

Maksatsirroosita HBeAg-negatiivsetel patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt kuni HBsAg serokonversiooni tekkeni või kuni ilmnevad efektiivsuse kadumise tunnused. Pikaajaliselt, üle 2 aasta kestva ravi puhul on soovitatav regulaarne korduskontroll kinnitamaks, et valitud ravi jätkamine on patsiendi jaoks endiselt sobilik.

Vahelejäänud annused

Kui annus jäi võtmata, võib patsient vahelejäänud annuse manustada, kui järgmise ettenähtud manustamiskorrani on jäänud rohkem kui 4 tundi. Järgmine annus tuleb võtta tavalisel manustamisajal.

Eakad (vanuses üle 65 aasta)

Puuduvad andmed, mis toetaksid spetsiifilisi annustamissoovitusi üle 65-aastastele patsientidele (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥50 ml/min ei ole vaja telbivudiini soovitatavat annust muuta. Patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, tuleb kohandada manustamist. Sebivo suukaudse lahuse kasutamise korral on soovitatav vähendada ööpäevast annust, nagu on toodud allpool olevas tabelis 1. Kui suukaudset lahust ei ole võimalik kasutada, võib teise võimalusena kasutada Sebivo õhukese polümeerikattega tablette ja annuse kohandamiseks tuleb suurendada annuste manustamise vahelist intervalli, nagu on toodud tabelis 1.

Tabel 1 Sebivo annustamisskeemi kohandamine neerukahjustusega patsientidel

Kreatiniini kliirens

Telbivudiin 20 mg/ml

Telbivudiin 600 mg õhukese

(ml/min)

suukaudne lahus

polümeerikattega tablett

 

Ööpäevase annuse

Alternatiiv* annuse kohandamine

 

kohandamine

annuste manustamise vahelise

 

 

intervalli suurendamisega

≥50

600 mg (30 ml) üks kord

600 mg üks kord ööpäevas

 

ööpäevas

 

30…49

400 mg (20 ml) üks kord

600 mg iga 48 tunni järel

 

ööpäevas

 

<30 (ei vaja dialüüsi)

200 mg (10 ml) üks kord

600 mg iga 72 tunni järel

 

ööpäevas

 

Lõppstaadiumis

120 mg (6 ml) üks kord

600 mg iga 96 tunni järel

neeruhaigus

ööpäevas

 

Juhul kui suukaudse lahuse kasutamine ei ole võimalik*

Soovitatud skeemid põhinevad ekstrapolatsioonil ega pruugi olla optimaalsed. Nende manustamise kohandamise juhiste ohutust ja efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu on soovitatav nende patsientide puhul põhjalik kliiniline järelevalve.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tuleb Sebivo’t manustada pärast hemodialüüsi (vt lõik

5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja Sebivo soovitatavat annust muuta (vt lõik 5.2).

Lapsed

Sebivo ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Sebivo’t tuleb võtta suukaudselt koos toiduga või ilma. Tabletti ei tohi närida, poolitada ega purustada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kombineeritud ravi telbivudiini ja pegüleeritud või standardse alfa-interferooniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kroonilise B-hepatiidi raskekujulisi ägenemisi esineb suhteliselt sageli ja neid iseloomustab seerumi ALAT aktiivsuse mööduv suurenemine. Pärast viirusevastase ravi alustamist võib seerumi ALAT aktiivsus mõnedel patsientidel suureneda, samal ajal kui HBV DNA sisaldus seerumis väheneb (vt lõik 4.8). Telbivudiiniga ravitud patsientidel möödus keskmiselt 4...5 nädalat enne ägenemise tekkimist. Üldiselt esines ALAT aktiivsuse suurenemist sagedamini HBeAg-positiivsetel kui HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Kompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei kaasne seerumi ALAT aktiivsuse suurenemisega üldjuhul seerumi bilirubiinisisalduse suurenemist või maksa dekompensatsiooni muid tunnuseid. Maksa dekompensatsiooni ja sellele järgneva hepatiidi ägenemise risk võib olla suurenenud maksatsirroosiga patsientidel. Neid patsiente tuleb seetõttu hoolega jälgida.

Hepatiidi ägenemisi on kirjeldatud ka B-hepatiidi ravi lõpetanud patsientidel. Ravijärgsed ALT aktiivsuse suurenemised on tavaliselt seotud HBV DNA taseme suurenemisega seerumis ning enamik neist juhtudest on osutunud iselimiteeruvateks. Siiski on kirjeldatud ka raskekujulisi ja mõnikord surmaga lõppenud ravijärgseid haiguse ägenemisi. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida maksafunktsiooni (nii kliiniline kui laboratoorne järelkontroll) vähemalt 6 kuud pärast B-hepatiidi ravi lõpetamist.

Laktatsidoos

Telbivudiini kasutamisel on turuletulekujärgselt harva teatatud laktatsidoosi juhtudest. Enamasti olid need sekundaarsed juhud seoses muude tõsiste seisundite (nt rabdomüolüüs) ja/või lihastega seotud kõrvaltoimetega (nt müopaatia, müosiit). Mõned sekundaarsed laktatsidoosi juhud olid seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse/maksasteatoosi või neerupuudlikkusega. Rabdomüolüüsile sekundaarse laktatsidoosi korral on teatatud mõnest surmaga lõppenud juhust. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Kui tekib ebaselge etioloogiaga metaboolne-/laktatsidoos, tuleb ravi telbivudiiniga lõpetada. Laktatsidoosi tekkele viitavateks healoomulisteks seedetrakti nähtudeks võivad olla iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu.

Toimed lihastele

Müopaatia ja müalgia juhtude teket mitmeid nädalaid kuni kuid pärast ravi alustamist on kirjeldatud telbivudiini kasutamise ajal (vt lõik 4.8). Telbivudiini turuletulekujärgse kasutamise jooksul on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (vt lõik 4.8).

Müopaatia võimalusega, mida iseloomustatakse kui püsivat ebaselge põhjusega lihasvalu ja/või -nõrkust hoolimata kreatiinkinaasi (CK) taseme suurenemisest, tuleb arvestada iga patsiendi puhul, kellel tekib ebaselge põhjusega difuusne lihasvalu, -hellus, -nõrkus või müosiit (defineeritakse kui müopaatiat, millega kaasnevad lihaskahjustuse histoloogilised tunnused). Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid otsekohe ebaselge põhjusega püsiva lihasvalu, -helluse või –nõrkuse tekkest. Kui kirjeldatakse mõnda nendest sümptomitest, tuleb teha põhjalik lihaste uuring, et hinnata nende talitlust. Müopaatia diagnoosimise korral tuleb telbivudiinravi lõpetada.

Ei ole teada, kas müopaatia risk telbivudiini kasutamisel suureneb juhul, kui samaaegselt manustatakse teisi müopaatia teket põhjustavaid ravimeid (nt. statiinid, fibraadid või tsüklosporiin). Kaaludes samaaegset ravi teiste ravimitega, mida seostatakse müopaatia tekkega, peavad arstid hoolikalt kaaluma võimalikku kasu ja riske ning jälgima patsiente müopaatiale viitavate nähtude suhtes.

Perifeerne neuropaatia

Telbivudiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud perifeerse neuropaatia teket. Perifeerse neuropaatia kahtluse korral tuleb uuesti kaaluda telbivudiinravi vajadust (vt lõik 4.8).

Areneva perifeerse neuropaatia riski suurenemist on täheldatud ühes uuringus telbivudiini ja pegüleeritud interferoon alfa-2a samaaegsel manustamisel (vt lõik 4.5). Selle riski suurenemist ei saa välistada ka teiste alfa-interferoonide (pegüleeritud või standardse) puhul. Peale selle ei ole telbivudiini ja alfa-interferooni (pegüleeritud või standardse) kombinatsiooni kasutamisest saadav kasu praegu kindlaks tehtud. Seetõttu on kombineeritud ravi telbivudiini ja pegüleeritud või standardse alfa-interferooniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon

Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, mistõttu soovitatakse manustamisintervalli kohandada patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavatel patsientidel. Manustamisintervalli kohandamise efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb pikendatud manustamisintervalli korral hoolega jälgida viroloogilist ravivastust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksatsirroosiga patsiendid, ilma dekompensatsioonita

Piiratud andmete tõttu (ainult 3% osalenud patsientidest esines tsirroos) tuleb telbivudiini kasutada tsirroosiga patsientidel ettevaatusega. Neid patsiente peab täpselt jälgima B-hepatiidiga seotud kliiniliste, biokeemiliste ja viroloogiliste näitajate osas nii ravi käigus kui ka pärast ravi katkestamist.

Maksatsirroosiga patsiendid, dekompenseeritud

Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide kohta piisavad efektiivsuse ja ohutuse andmed puuduvad.

Patsiendid, kes on eelnevalt kasutanud nukleosiidi/nukleotiidi analooge

In vitro ei olnud telbivudiin efektiivne rtM204V/rtL180M või rtM204I mutantsete HBV tüvede vastu (vt lõik 5.1). Telbivudiini monoteraapia ei ole efektiive patsientidel, kellel on kindlakstehtud lamivudiinresistentse B-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsioon. Telbivudiini monoteraapiast ei ole tõenäoliselt kasu patsientidel, kes ei ole saavutanud viroloogilist ravivastust lamivudiini kasutamisel üle 24 nädala jooksul. Praegu puuduvad kliinilised andmed, et õigesti hinnata lamivudiinilt telbivudiinile üleminekuga seotud riske ja kasu patsientidel, kes saavutavad lamivudiini kasutamisel täieliku viiruse supressiooni.

Puuduvad andmed telbivudiinravi kasutamise kohta kindlakstehtud adefoviirresistentse, rtN236T või A181V üksikmutantse B-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsiooniga patsientidel. Raku biotesti tulemused näitasid, et adefoviirresistentsusega seotud A181V asendusel oli 1,5 kuni keskmiselt

4 korda väiksem tundlikkus telbivudiini suhtes.

Maksasiirdamise läbiteinud patsiendid

Maksasiirdamise läbiteinud patsientidel on telbivudiini ohutus ja efektiivsus teadmata.

Eakad

Telbivudiini kliinilistes uuringutes osalenud ≥65 aasta vanuste patsientide arv ei olnud piisav, et kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile erinevalt kui nooremad uuritavad. Üldiselt peab Sebivo määramisel eakatele olema ettevaatlik, arvestades kaasuvast haigusest või teiste ravimite samaaegsest kasutamisest tingitud neerufunktsiooni languse suuremat esinemissagedust nende patsientide seas.

Muud erirühmad

Sebivo kasutamist ei ole uuritud koinfektsiooniga B-hepatiidi patsientidel (nt patsientidel, kes on samaaegselt nakatunud inimese immuunpuudulikkuse viiruse [HIV], C-hepatiidi [HCV] või D-hepatiidi [HDV] viirusega).

Üldine

Patsiente tuleb teavitada sellest, et Sebivo-ravi ei vähenda HBV ülekandumise riski teistele sugulisel teel või vere kaudu.

Telbivudiini ei soovitata kasutada koos lamivudiiniga, sest teise faasi uuringus oli telbivudiini ja lamivudiini kombinatsioonravi ravivastus madalam kui ainult telbivudiini kasutamisel.

Praeguseks ei ole andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta telbivudiini kasutamisel koos teiste viirusvastaste ravimitega.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, võib Sebivo manustamine koos neerufunktsiooni mõjutavate ravimitega (nagu näiteks aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinapreparaadid, vankomütsiin, amfoteritsiin B) muuta telbivudiini ja/või samaaegselt manustatud ravimi plasmakontsentratsiooni. Ettevaatus on vajalik telbivudiini kasutamisel kombinatsioonis koos nende ravimitega. Korduva koosmanustamise järgselt lamivudiini, adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraat, tsüklosporiini või pegüleeritud alfa-2a interferooniga ei muutunud telbivudiini püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetika. Lisaks ei muuda telbivudiin lamivudiini, adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või tsüklosporiini farmakokineetikat. Ei saa teha lõplikku järeldust telbivudiini mõju kohta pegüleeritud interferooni farmakokineetikale, kuna pegüleeritud alfa-2a interferooni kontsentratsioonid on individuaalselt väga erinevad. Kliinilises uuringus, kus hinnati telbivudiini (600 mg päevas) ja pegüleeritud interferoon alfa-2a

(180 mikrogrammi üks kord nädalas subkutaanselt) kombinatsioonravi, ilmnes seos selle kombinatsiooni ja perifeerse neuropaatia suurenenud tekkeriski vahel. Nende leidude tekkemehhanism on teadmata (vt lõik 4.4). Kombineeritud ravi telbivudiini ja alfa-interferooni sisaldavate preparaatidega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija (vt lõik 5.2). Seetõttu on võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimete tekkeks väike.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud uuringud näitasid, et telbivudiin läbib platsentat. Tiinete küülikutega läbiviidud uuringutes ilmnesid enneaegsed sünnitused ja/või abordid emaslooma mürgistuse tagajärjel.

Piiratud andmed (vähem kui 300 raseduse tulemused) telbivudiiniga kokkupuute kohta raseduse esimesel trimestril ei näita väärarenguid põhjustavat toksilisust ning suur hulk andmeid (rohkem kui 1000 raseduse tulemused) kokkupuute kohta raseduse teisel ja kolmandal trimestril ei näita toksilisust lootele/vastsündinule.

Sebivo’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.

Kirjanduse andmetel on telbivudiiniga kokkupuude raseduse teisel ja/või kolmandal trimestril näidanud emalt lapsele HBV ülekandumise riski vähenemist, kui telbivudiini on manustatud lisaks B-hepatiidi immunoglobuliinile ja B-hepatiidi vaktsiinile.

Imetamine

Telbivudiin eritub rottide piima. Ei ole teada, kas telbivudiin eritub inimese rinnapiima. Sebivo-ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed telbivudiini toime kohta naiste või meeste fertiilsusele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täiskasvanud loomadel langes viljakus vähesel määral nii telbivudiini saanud isastel kui emastel rottidel. Ebasoodne toime viljakusele oli suurem eraldi uuringus telbivudiini saanud mõlemast soost noorloomadel (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Sebivo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete hindamine põhineb peamiselt kahel uuringul, NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015, kus 1699 kroonilise B-hepatiidiga patsienti said topeltpimeravi telbivudiiniga annuses 600 mg ööpäevas (n = 847) või lamivudiiniga (n = 852) kuni 104 nädala vältel.

Kirjeldatud kõrvaltoimed olid kliinilises uuringus 104. nädalal kerge või keskmise raskusega. Kõige sagedamini esinevateks kõrvalnähtudeks olid 3. või 4. raskusastme kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine (6,8%), väsimus (4,4%), peavalu (3,0%) ja iiveldus (2,6%).

Kõrvaltoimete nimekiri tabeli kujul

Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2

Kõrvaltoimed

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Harv*

 

Laktatsidoos

Närvisüsteemi häired

 

Sage

 

Pearinglus, peavalu

Aeg-ajalt

Perifeerne neuropaatia, düsgeusia, hüpesteesia,

 

 

paresteesia, ishias

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

 

häired

 

 

Sage

 

Köha

Seedetrakti häired

 

Sage

 

Kõhulahtisus, vere lipaasi aktiivsus suurenenud,

 

 

iiveldus, kõhuvalu

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sage

 

Lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Aeg-ajalt

Müopaatia/müosiit, artralgia, müalgia, valu

 

 

jäsemetes, seljavalu, lihasspasm, kaelavalu,

 

 

niudevalu

Harv*

 

Rabdomüolüüs

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Sage

 

Väsimus

Aeg-ajalt

Halb enesetunne

Uuringud

 

 

Sage

 

Vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, vere

 

 

alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, vere

 

 

amülaasi aktiivsuse tõus

Aeg-ajalt

 

Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus

*Seda kõrvaltoimet märgati turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid see ei esinenud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Sageduse kategooriat hinnati statistilise arvutuse põhjal tuginedes kogu kliinilistes uuringutes telbivudiinile eksponeeritud patsientide hulgale (n = 8914).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine

NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 ühendatud analüüsis esines 104. ravinädalaks 3. või 4. raskusastme (>7x ULN) CK aktiivsuse suurenemist 12,6% telbivudiiniga ravitud (n = 847) ja 4,0% lamivudiiniga ravitud (n = 846) patsientidest. Enamik CK aktiivsuse suurenemisi olid asümptomaatilised ning ravi jätkudes CK väärtused tüüpiliselt vähenesid järgmiseks visiidiks.

ALAT aktiivsuse suurenemine

Raviaegse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravigrupis vastavalt AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definitsioonile (ALAT aktiivsus >2 korda kõrgem algväärtusest ja >10 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist) on täpsemalt esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte – NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 uuringute kombineeritud andmed

ALAT aktiivsuse suurenemine:

Lamivudiin

Telbivudiin

ALAT väärtused >2x kõrgemad

n/N (%)

n/N (%)

algväärtusest ja >10x normivahemiku

 

 

ülempiirist

 

 

Üldine

67/852 (7,9)

41/847 (4,8)

 

 

 

Uuringu algusest kuni 24. nädalani

25/852 (2,9)

25/847 (3,0)

 

 

 

24. nädalast kuni uuringu lõpuni

44/837 (5,3)

17/834 (2,0)

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist

Teatatud on B-hepatiidi tõsisest akuutsest ägenemisest pärast hepatiidivastase, sealhulgas telbivudiin- ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Ravijärgse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravirühmas on toodud alljärgnevas tabelis 4.

Tabel 4 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte – NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 uuringute kombineeritud andmed

 

Lamivudiin

Telbivudiin

 

 

 

ALAT aktiivsuse suurenemine

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

ALAT väärtused >2x kõrgemad

10/180 (5,6)

10/154 (5,8)

algväärtusest ja >10x normivahemiku

 

 

ülempiirist

 

 

Tulemused 208. Nädalal

Pärast 104 nädalat ravi telbivudiiniga sisenes 78% (530/680) uuringu NV-02B-007 (GLOBE) ja 82% (137/167) uuringu NV-02B-015 patsientidest jätku-uuringusse CLDT600A2303 (vt lõik 5.1), et jätkata ravi kuni 208. nädalani. Rühm, kellel pikaajaliselt ohutusandmeid uuriti, koosnes

655 patsiendist, sealhulgas 518 patsienti NV-02B-007 (GLOBE) ja 137 patsienti NV-02B-015 uuringust. Ühendatud analüüsi üldine ohutusprofiil 104. ja 208. nädalani oli sarnane. 3. või 4. raskusastme CK väärtuse suurenemised ilmnesid 15,9% telbivudiiniga ravitud patsientidest esmaselt 208. nädalaks. Enamik 3. ja 4. raskusastme CK väärtuse suurenemisi olid asümptomaatilised ja mööduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Telbivudiini tahtliku üleannustamise kohta andmed puuduvad, kuid ühele isikule manustati tahtmatult üleannus, mis sümptomeid ei põhjustanud. Uuritud annused kuni 1800 mg ööpäevas, mis on kolm korda suuremad soovitatavast ööpäevasest annusest, on olnud hästi talutavad. Telbivudiini maksimaalne talutav annus ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb Sebivo manustamine lõpetada ning vajadusel kasutada sobivat üldtoetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Süsteemsed viirusevastased ained, nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor, ATC-kood: J05AF11

Toimemehhanism

Telbivudiin on sünteetiline tümidiinnukleosiidi analoog, millel on aktiivsus HBV DNA polümeraasi vastu. See fosforüülitakse efektiivselt rakuliste kinaaside poolt aktiivseks trifosfaatvormiks, mille rakusisene poolväärtusaeg on 14 tundi. Telbivudiin-5’-trifosfaat inhibeerib HBV DNA polümeraasi

(pöördtranskriptaas), konkureerides loodusliku ühendi tümidiin 5’-trifosfaadiga. Telbivudiin-5’- trifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga põhjustab DNA ahela katkemise, mille tulemuseks on HBV replikatsiooni inhibeerimine.

Farmakodünaamilised toimed

Telbivudiin on nii HBV esimese ahela (EC50 = 0,4...1,3 µM) kui teise ahela (EC50 = 0,12...0,24 µM) sünteesi inhibiitor ning selgelt eelistatud on teise ahela produktsiooni inhibeerimine. Erinevalt ei inhibeerinud telbivudiin-5’-trifosfaat kontsentratsioonides kuni 100 µM tsellulaarseid DNA polümeraase , või . Mitokondrite struktuuri, funktsiooni ja DNA sisaldusega seotud analüüsides puudus telbivudiinil märgatav toksiline toime kontsentratsioonides kuni 10 µM ning ta ei suurendanud piimhappe produktsiooni in vitro.

Telbivudiini in vitro viirusevastast toimet hinnati HBV-ekspressiooniga inimese hepatoomi rakuliinis 2.2.15. Telbivudiini kontsentratsioon, mis inhibeeris efektiivselt 50% viiruse sünteesist (EC50), oli ligikaudu 0,2 µM. Telbivudiini viirusevastane aktiivsus on spetsiifiline B-hepatiidi viiruse ja sarnaste hepadnaviiruste suhtes. Telbivudiinil puudus aktiivsus HIV vastu in vitro. Telbivudiini HIV-vastase toime puudumist ei ole hinnatud kliinilistes uuringutes. Väikesel hulgal telbivudiini kasutajatel, kes samaaegselt ei saanud viirusvastast ravi, täheldati HIV-1 RNA sisalduse mööduvat vähenemist. Selle toime kliiniline olulisus ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline kogemus

Pika-ajalise (104 nädalat) Sebivo-ravi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes aktiivse kontrollgrupiga uuringus, kuhu oli kaasatud 1699 kroonilise B-hepatiidiga patsienti (NV-02B-007 (GLOBE) ja NV- 02B-015).

Uuring NV-02B-007 (GLOBE)

NV-02B-007 (GLOBE) uuring oli randomiseeritud, topeltpime, rahvusvaheline III faasi uuring, kus võrreldi telbivudiini lamivudiiniga 104-nädalase kestusega raviperioodi jooksul 1367 varem nukleosiidravi mittesaanud kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Enamik uuringus osalenutest olid aasia rassist. Kõige sagedasemateks HBV genotüüpideks olid B (26%) ja C (51%). Telbivudiiniga raviti väike arv (kokku 98) europiidsest rassist patsienti. Esmane andmeanalüüs viidi läbi pärast seda, kui kõik patsiendid olid jõudnud

52. nädalani.

HBeAg-positiivsed patsiendid: patsientide keskmine vanus oli 32 aastat, 74% olid mehed, 82% asiaadid, 12% europiidse rassi esindajad ja 6% olid eelnevalt saanud alfa-interferoonravi.

HBeAg-negatiivsed patsiendid: patsientide keskmine vanus oli 43 aastat, 79% olid mehed, 65% asiaadid, 23% europiidse rassi esindajad ja 11% olid eelnevalt saanud alfa-interferoonravi.

Kliinilised tulemused 52. nädalal

Kliinilise ja viroloogilise efektiivsuse tulemusnäitajaid hinnati eraldi HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Ravivastuse esmane tulemusnäitaja kombineeriti seroloogilise tulemusnäitajaga, mis eeldas HBV DNA supressiooni kuni <5 log10 koopiat/ml koos seerumi HBeAg kadumise või ALAT aktiivsuse normaliseerumisega. Teisesed tulemusnäitajad olid histoloogiline ravivastus, ALAT normaliseerumine ja erinevad viirusevastase efektiivsuse näitajad.

Olenemata ravieelsetest näitajatest saavutas enamik Sebivo’t saanud patsiente histoloogilise, viroloogilise, biokeemilise ja seroloogilise ravivastuse. Ravieelset ALAT aktiivsust >2x ULN ja ravieelset HBV DNA taset <9 log10 koopiat/ml seostati HBeAg serokonversiooni suurema sagedusega HBeAg-positiivsete patsientide seas. Optimaalse ravivastusega patsiendid saavutasid nädalaks 24 HBV DNA taseme <3 log10 koopiat/ml; vastupidiselt vähemsoodsale tulemusele 52 nädalal neil patsientidel, kelle HBV DNA tase 24 nädalal oli >4 log10 koopiat/ml.

HBeAg-positiivsetel patsientidel oli telbivudiin terapeutiliselt efektiivsem lamivudiinist (75,3% vs 67,0% ravile reageerinuid; p = 0,0047). HBeAg-negatiivsetel patsientidel oli telbivudiin samaväärne lamivudiiniga (75,2% vs 77,2% ravile reageerinuid; p = 0,6187). Europiidsel rassil oli väiksem ravivastus mõlema NV-02B-007 (GLOBE) uuringus kasutatud viirusvastase ravimi suhtes; lisaks sellele oli europiidsest rassist patsientide populatsioon väga piiratud (n = 98).

24. nädalal oli 203 HBeAg-positiivset ja 177 HBeAg-negatiivset isikut saavutanud mittemääratava HBV DNA taseme. Nendest HBeAg-positiivsetest isikutest 95% saavutas 52. nädalaks mittemääratava HBV DNA, 39% saavutas HBeAg serokonversiooni ja 90% saavutas ALAT normaliseerumise ning 0,5% ilmnes resistentsus 48. nädalal. Sarnaselt saavutas HBeAg-negatiivsetest isikutest 96% 52. nädalaks mittemääratava HBV DNA ja 79% ALAT normaliseerumise ning 0% ilmnes resistentsus 48. nädalal.

Valitud viroloogilised, biokeemilised ja seroloogilised tulemusnäitajad on toodud tabelis 5 ning histoloogiline ravivastus tabelis 6.

Tabel 5

Viroloogilised, biokeemilised ja seroloogilised tulemusnäitajad 52. nädalal uuringus

 

NV-02B-007 (GLOBE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBeAg-positiivsed (n = 921)

HBeAg-negatiivsed (n = 446)

Ravivastuse näitaja

Telbivudiin

Lamivudiin

Telbivudiin

Lamivudiin

 

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

 

(n = 458)

(n = 463)

(n = 222)

(n = 224)

Keskmine HBV DNA

-6,45 (0,11) *

-5,54 (0,11)

-5,23 (0,13) *

-4,40 (0,13)

vähenemine

 

 

 

 

 

algväärtusest (log10

 

 

 

 

koopiat/ml) ± SEM1,2,3

 

 

 

 

PCR järgi

 

60%*

40%

88%*

71%

mittemääratava HBV

 

 

 

 

DNA tasemega

 

 

 

 

patsientide %

 

 

 

 

ALAT

 

77%

75%

74%

79%

normaliseerumine4

 

 

 

 

HBeAg

 

23%

22%

-

-

serokonversioon4

 

 

 

 

HBeAg kadumine5

26%

23%

-

-

1SEM: Keskmise standardviga

2Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (kvantifitseerimise alampiir ≤300 koopiat/ml).

3HBeAg-positiivsed n = 443 ja 444, HBeAg-negatiivsed n = 219 ja 219 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. Populatsioonide erinevus patsientide uuringust väljaarvamise tõttu ning puuduv HBV DNA tulemus 52. nädalal.

4HBeAg-positiivsed n = 440 ja 446, HBeAg-negatiivsed n = 203 ja 207 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. ALAT normaliseerumist hinnati ainult patsientidel, kellel ALAT oli ravieelselt kõrgem normivahemiku ülempiirist (ULN).

5n = 432 ja 442 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. HBeAg serokonversiooni ja kadumist hinnati ainult patsientidel, kellel oli ravieelselt määratav HBeAg.

*p < 0,0001

Tabel 6

Histoloogiline paranemine ja Ishaki fibroosiskoori muutus 52. nädalal uuringus

 

NV-02B-007 (GLOBE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBeAg-positiivsed (n = 921)

HBeAg-negatiivsed (n = 446)

 

 

Telbivudiin

Lamivudiin

Telbivudiin

Lamivudiin

 

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

 

(n = 384)1

(n = 386)1

(n = 199)1

(n = 207)1

Histoloogiline ravivastus2

 

 

 

 

 

Paranemine

71%*

61%

71%

70%

 

Ilma paranemiseta

17%

24%

21%

24%

Ishaki fibroosiskoor3

 

 

 

 

 

Paranemine

42%

47%

49%

45%

 

Muutusteta

39%

32%

34%

43%

 

Süvenemine

8%

7%

9%

5%

Puudub 52. nädala biopsia

12%

15%

9%

7%

1 Patsiendid, kes olid saanud ≥ ühe uuringuravimi annuse ning kellel oli olemas hinnatav ravieelne maksabiopsia ja ravieelne Knodelli histoloogilise aktiivsuse indeksi (Histological Activity Index, HAI) skoor >3.

2 Histoloogilist ravivastust defineeriti kui Knodelli nekrootilis-põletikulise skoori ≥2-punktilist vähenemist algväärtusest ilma Knodelli fibroosiskoori halvenemiseta.

3 Ishaki fibroosiskoori puhul mõõdeti paranemist kui skoori ≥1-punktilist vähenemist algväärtusest 52. nädalani.

*p = 0,0024

Kliinilised tulemused 104. nädalal

Üldiselt olid telbivudiin-ravi saanud patsientidel kliinilised tulemused 104. nädalal kooskõlas 52. nädala tulemustega, näidates ravi tõhususe kestvust pideva ravi korral.

HBeAg-positiivsetel patsientidel ilmnes 104. nädalal erinevuse suurenemine telbivudiini ja lamivudiini vahel ravile vastanute suhtarvu (63% vs 48%; p < 0,001) ja peamiste teiseste tulemusnäitajate (keskmine log10 HBV DNA vähenemine: -5,74 vs -4,42; p < 0,0001, mittemääratava HBV DNA tasemega patsientide osakaal: 56% vs 39%; p < 0,0001 ja ALAT normaliseerumine 70% vs 62%) osas. Telbivudiini grupis täheldati ka arengusuunda HBeAg kadumise (35% vs 29%) ja HBeAg serokonversiooni (30% vs 25%) suurema suhtarvu poolel. Lisaks saavutas patsientide alamrühmas, ALAT algväärtusega ≥2x kõrgem normivahemiku ülempiirist (320), 104. nädalal HbeAg serokonversiooni oluliselt suurem osa telbivudiiniga kui lamivudiiniga ravitud patsientidest (vastavalt 36% vs 28%).

HBeAg-negatiivsetel patsientidel olid kuni 104. nädalani erinevused telbivudiini kasuks suured ravile vastanute suhtarvu (78% vs 66%) ja peamiste teiseste tulemusnäitajate (keskmine log10 HBV DNA vähenemine: -5,00 vs -4,17 ja mittemääratava HBA DNA tasemega patsientide osakaal: 82% vs 57%; p < 0,0001) osas. Normaliseerunud ALATga patsientide osakaal (78% vs 70%) oli 104. nädalaks suurem.

Ennustatavus 24. nädalal

24. nädalal saavutas 203 HBeAg-positiivset (44%) ja 177 HBeAg-negatiivset (80%) telbivudiiniga ravitud isikut mittemääratava HBV DNA taseme.

Nii HBeAg-positiivsete kui HBeAg-negatiivsete patsientide jaoks ennustasid HBV DNA näitajad 24. nädalal pikaajalist soodsat tulemust. 24. nädalaks PCR järgi mittemääratava HBV DNA tasemega telbivudiin-ravi saanud patsientide seas oli 104. nädalal suurim nende suhtarv, kellel PCR järgi HBV DNA tase ei olnud määratav ja kes saavutasid HBeAg serokonversiooni (HBeAg-positiivsed patsiendid) ning madalaim viiruse taaspuhkemisega patsientide suhtarv.

Tulemused 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal, eraldi HBeAg-positiivsete ja HBeAg-negatiivsete patisentide osas, on toodud tabelis 7.

Tabel 7 Peamised efektiivsusnäitajad 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal telbivudiiniga ravitud patsientidel uuringus NV-02B-007 (GLOBE)

 

Tulemused peamise efektiivsusnäitajate osas 104. nädalal vastavalt 24. nädala

 

 

 

tulemustele

 

 

HBV DNA

Ravivastus

HBV DNA

HBeAg sero-

ALAT normali-

Viiruse taas-

24. nädalal

n/N (%)

mittemäärata

konversioon

seerumine

puhkemine*

 

 

v

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

 

 

n/N (%)

 

 

 

HBeAg-positiivsed

 

 

 

 

 

<300 koopiat/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

 

 

 

 

 

 

300 koopiat/ml

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

kuni <3 log10

 

 

 

 

 

koopiat/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10 koopiat/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

 

 

 

 

 

 

HBeAg-

 

 

 

 

 

negatiivsed

 

 

 

 

 

<300 koopiat/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

N/A

131/159 (82)

11/177 (6)

 

 

 

 

 

 

300 koopiat/ml

13/18 (72)

14/18 (78)

N/A

13/17 (76)

4/18 (22)

kuni <3 log10

 

 

 

 

 

koopiat/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10 koopiat/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

N/A

14/26 (54)

12/26 (46)

 

 

 

 

 

 

N/A = ei ole kohaldatav

* Viiruse taaspuhkemine: “1 log üle madalaima taseme” määratluse alusel hinnatuna 104. nädalal

Uuring NV-02B-015

NV-02B-007 (GLOBE) uuringus saadud efektiivsuse ja ohutuse tulemused leidsid kinnitust uuringus NV-02B-015. See uuring on III faasi randomiseeritud topeltpimeuuring, kus telbivudiini 600 mg üks kord päevas võrreldakse lamivudiiniga 100 mg üks kord päevas 104 nädalat kestva raviperioodi jooksul 332-l varem nukleosiidravi mitte saanud kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsel ja HBeAg-negatiivsel Hiina patsiendil.

Uuring CLDT600A2303 – Kliinilised tulemused 208 nädala jooksul

Uuring CLDT600A2303 oli avatud 104-nädalane jätku-uuring kompenseeritud kroonilise hepatiidiga patsientidel, keda oli varem 2 aastat ravitud telbivudiiniga, sealhulgas patsiendid uuringutest NV-02B- 007 (GLOBE) ja NV-02B-015. Uuring CLDT600A2303 andis efektiivsuse- ja ohutusealast infot telbivudiin-ravi kohta pärast 156 ja 208 nädalat järjestikust ravi. 24. nädalal mittemääratava HBV DNA tasemega patsientidel oli parem tulemus 156. ja 208 nädalal (tabel 8).

Tabel 8 Efektiivsuse analüüs uuringute NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 ja CLDT600A2303 ühendatud andmetest

 

 

Nädal 52

Nädal 104

Nädal 156

Nädal 208

HBeAg-positiivsed patsiendid (n = 293*)

 

 

 

 

Püsiv mittemääratav HBV DNA tase

 

70,3%

77,3%

75,0%

76,2%

(<300 koopiat/ml)

 

(206/293)

(218/282)

(198/264)

(163/214)

Püsiv mittemääratav HBV DNA tase

 

99,4%

94,9%

86,7%

87,9%

(<300 koopiat/ml) koos mittemääratava

 

(161/162)

(150/158)

(130/150)

(109/124)

HBV DNA tasemega 24. nädalal

 

 

 

 

 

Kumulatiivne HBeAg serokonversiooni

 

27,6%

41,6%

48,5%

53,2%

määr (%)

 

(81/293)

(122/293)

(142/293)

(156/293)

Kumulatiivne HBeAg serokonversiooni

 

40,1%

52,5%

59,3%

65,4%

määr mittemääratava HBV DNA

 

(65/162)

(85/162)

(96/162)

(106/162)

tasemega patsientidel 24. nädalal (%)

 

 

 

 

 

Püsiv ALT normaliseerumine

 

81,4%

87,5%

82,9%

86,4%

 

 

(228/280)

(237/271)

(209/252)

(178/106)

HBeAg-negatiivsed patsiendid (n = 209*)

 

 

 

 

Püsiv mittemääratav HBV DNA tase

 

95,2%

96,5%

84,7%

86,0%

(<300 koopiat/ml)

 

(199/209)

(195/202)

(160/189)

(141/164)

Püsiv mittemääratav HBV DNA tase

 

97,8%

96,5%

86,7%

87,5%

(<300 koopiat/ml) koos mittemääratava

 

(175/179)

(166/172)

(143/165)

(126/144)

HBV DNA tasemega 24. nädalal

 

 

 

 

 

Püsiv ALT normaliseerumine

 

80,3%

89,0%

83,5%

89,6%

 

 

(151/188)

(161/181)

(142/170)

(129/144)

* Uuringusse CLDT600A2303 sisenenud viirusele mitteresistentse populatsiooni suurus oli 502 patsienti (293 HBeAg-positiivsed ja 209 HBeAg-negatiivsed).

Uuring CLDT600ACN04E1 – Ravi mõju maksa histoloogiale

Uuringus CLDT600ACN04E1 hinnati maksa histoloogiliste muutuste suhtes 57 patsienti saadaoleva paarilise biopsiaga algtasemel ja pärast keskmiselt 260,8 nädalast ravi (38 HBeAg-positiivset ja 19 HBeAg-negatiivset patsienti).

Keskmine Knodelli nekroos-põletikuline skoor algtasemel 7,6 (SD 2,9) paranes (p < 0,0001) kuni 1,4 (SD 0,9), keskmine muutus -6,3 (SD 2,8). Knodelli nekroos-põletikuline skoor ≤3 (puuduv või minimaalne nekrootiline põletik) esines 98,2% (56/57) patsientidest.

Keskmine Ishaki skoor 2,2 (SD 1,1) algtasemel paranes (p < 0,0001) kuni 0,9 (SD 1,0) koos keskmise muutusega -1,3 (SD 1,3). Ishaki fibroosiskoor ≤1 (puuduv või minimaalne fibroos)

esines 84,2% (48/57) patsientidest.

Muutused Knodelli nekroos-põletikulises ja Ishaki skooris olid sarnased HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel.

CLDT600A2303 - Ilma ravita HBeAg vastuste kestvus

Uuring CLDT600A2303 hõlmas HBeAg positiivseid patsiente uuringutest NV-02B-007 (GLOBE) või NV-02B-015 ilma ravita jälgimisrühmast. Need patsiendid olid lõpetanud ≥52 nädalat telbivudiin-ravi ja neil esines HBeAg kadu ≥24 nädalat koos HBV DNA tasemega <5 log10 koopiat/ml viimasel raviaegsel visiidil. Keskmine ravi kestvus oli 104 nädalat. Pärast keskmist ilma ravita jälgimisperioodi 120 nädalat esines enamikul HBeAg positiivsetel telbivudiiniga ravitud patsientidel püsiv HBeAg kadu (83,3%; 25/30) ja püsiv HBeAg serokonversioon (79,2%; 19/24). Püsiva HBeAg serokonversiooniga patsientidel esines keskmine HBV DNA tase 3.3 log10 koopiat/ml ja 73.7% patsientidest HBV DNA tase <4 log10 koopiat/ml.

Kliiniline resistentsus

Genotüübilise resistentsuse test tehti uuringus NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) viiruse taaspuhkemisega patsientidel (kinnitatud HBV DNA tõus ≥1 log10 koopiat/ml üle madalaima taseme).

48. nädalal esines HBeAg-positiivsete ja HBeAg-negatiivsete patsientide hulgas viiruse taaspuhkemine märgatavate HBV resistentsusmutatsioonidega vastavalt 5% (23/458) ja 2% (5/222).

Uuringud NV-02B-007 (GLOBE) ja CLDT600A2303 - kumulatiivse genotüübilise resistentsuse tasemed

104. ja 208. nädala kumulatiivse genotüübilise resistentsuse originaalanalüüs põhines ITT populatsioonil ja hõlmas patsiente, kes jätkasid ravi kuni 4 aastat vaatamata HBV DNA tasemetele. Pöörduuringus NV-02B-007 (GLOBE) algselt osalenud 680-st telbivudiini saanud patsiendist lülitus 517 (76%) kuni 208 nädalat kestvasse jätkuva telbivudiiniravi uuringusse CLDT600A2303. Nendest 517 patsiendist oli 159 patsiendil (HBeAg-positiivsed=135, HBeAg-negatiivsed=24) HBV DNA määratav.

Kumulatiivne genotüübiline määr 104. nädalaks oli 25,1% (115/458) HBeAg-positiivsete patsientide grupis ja 10,8% (24/222) HBeAg-negatiivsete patsientide grupis.

Üldises ITT populatsioonis oli kumulatiivne resistentsuse määr 4. aastal HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel vastavalt 40,8% (131/321) ja 18,9% (37/196).

Kumulatiivset genotüüpilise resistentsuse määra hinnati ka matemaatilise mudeli abil, kus arvestati ainult vastava aasta alguses mittemääratava HBV DNA-ga patsiente. Selles analüüsis oli kumulatiivse resistentsuse määr 4. aastal HBeAg-positiivsetel patsientidel 22,3% ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel 16,0%.

Kui võtta arvesse patsiendid, kellel oli viirus taaspuhkenud 104. nädalal uuringus NV-02B-007 (GLOBE), oli resistentsuse määr madalam patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml kui patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml. HBeAg- positiivsetel patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml, esines 48. nädalal

resistentsust 1%-l (3/203) ja 104. nädalal 9%-l (18/203), samal ajal kui patsientidel, kellel oli HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml, esines 48. nädalal resistentsust 8%-l (20/247) ja 104. nädalal 39%-l (97/247). HBeAg-negatiivsetel patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml, esines 48. nädalal resistentsust 0%-l (0/177) ja 104. nädalal 5%-l (9/177), samal ajal kui patsientidel, kellel oli HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml, esines resistentsust 48. nädalal 11%-l (5/44) ja

104. nädalal 34%-l (15/44).

Genotüübilise mutatsiooni pilt ja ristresistentsus

203 104. nädalal (NV-02B-007 (GLOBE)) HBV DNA tasemega ≥1000 koopiat/ml hinnatava proovipaari genotüübiline analüüs näitas, et peamine telbivudiini suhtes resistentsusega seostatav mutatsioon oli rtM204I, sageli seostatavad mutatsioonid olid rtL180M ja rtL80I/V ning harva seostatavad mutatsioonid rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I ja rtA200V. Genotüübilise ravimresistentsuse tekkega seotud ravieelsed faktorid olid: lamivudiin-ravi, HBV DNA kõrgem algväärtus, seerumi ALAT madalam algväärtus ja suurenenud kehakaal/KMI. Raviaegsed näitajad 24. nädalal, mis ennustasid 104. nädalaks ravimresistentse viiruse tekkimist, olid HBV DNA tase >300 koopiat/ml ja seerumi ALAT tõus.

50 HBV isolaadi genotüübi analüüs telbivudiiniga ravitud patsientidelt 208. nädalal (CLDT600A2303) näitas sarnast resistentsuse laadi, kui oli teatatud 104. nädalal. Pöördumised positsioonis 80, 180 ja polümorfsed positsioonid 91, 229 tuvastati alati järjestustes, mis sisaldas genotüübilist resistentsust andvat M204I mutatsiooni. Kõige tõenäolisemalt on need mutatsioonid kompenseerivad mutatsioonid. Telbivudiinravi patsientidel, kellel esines viiruse läbimurre kuni 208. nädalani, teatati ühest isoleeritud rtM204V mutatsioonist ja kahest rtM204I/V/M mutatsioonist. Ühtki uut mutatsiooni ei avastatud.

HBV nukleosiidi analoogide seas on täheldatud ristresistentsust (vt lõik 4.4). Rakkudel baseeruvates analüüsides olid lamivudiinresistentsed HBV tüved, mis sisaldasid kas rtM204I mutatsiooni või rtL180M/rtM204V kaksikmutatsiooni, ≥1000 korda vähenenud tundlikkusega telbivudiini suhtes. Adefoviirresistentsusega seotud asendusi rtN236T või rtA181 V kodeeriv HBV näitas rakukultuuris vastavalt 0,3- ja 4-kordset telbivudiini suhtes tundlikkuse muutust (vt lõik 4.4).

5.2Farmakokineetilised omadused

Telbivudiini ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetikat hinnati tervetel isikutel ja kroonilise B-hepatiidi haigetel. Telbivudiini farmakokineetikat ei ole hinnatud kroonilise B-hepatiidi haigetele soovitatava annusega 600 mg. Telbivudiini farmakokineetika oli siiski sarnane mõlemas populatsioonis.

Imendumine

Pärast telbivudiini ühekordse 600 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele (n = 42) oli telbivudiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 3,2 ± 1,1 µg/ml (keskmine ± SD) ning saabus keskmiselt 3,0 tundi pärast manustamist. Telbivudiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) oli 28,0 8,5 gh/ml (keskmine SD). Süsteemse ekspositsiooni näitajate (Cmax, AUC) individuaalne varieeruvus (CV %) oli tüüpiliselt ligikaudu 30%.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Kui telbivudiini ühekordne 600 mg annus manustati koos toiduga, ei mõjutanud see ravimi imendumist ega ekspositsiooni.

Jaotumine

Telbivudiini in vitro seondumine inimese plasmavalkudega on vähene (3,3%).

Biotransformatsioon

Pärast 14C-telbivudiini manustamist inimestele telbivudiini metaboliite ei leitud. Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija.

Eritumine

Pärast maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist vähenes telbivudiini sisaldus plasmas kahefaasiliselt terminaalse eliminatsiooni poolväärtusajaga (t1/2) 41,8 ± 11,8 tundi. Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Telbivudiini renaalne kliirens on ligilähedane normaalsele glomerulaarfiltratsiooni kiirusele, mis näitab, et filtratsioon on põhiline eritumise mehhanism. Ligikaudu 42% annusest on määratav uriinis 7 päeva jooksul pärast telbivudiini ühekordse 600 mg suukaudse annuse manustamist. Kuna renaalne ekskretsioon on põhiline eliminatsiooni tee, tuleb mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel kohandada manustamisintervalli (vt lõik 4.2).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Telbivudiini farmakokineetika on proportsionaalne annusega vahemikus 25...1800 mg. Püsikontsentratsioon saabus pärast 5...7 päeva kestnud üks kord päevas manustamist koos süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 1,5-kordse suurenemisega, mis näitab, et efektiivne akumulatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 15 tundi. Pärast 600 mg telbivudiini üks kord päevas manustamist oli püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 0,2...0,3 µg/ml.

Patsientide erigrupid

Sugu

Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi sooga seotud erinevusi.

Rass

Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi rassiga seotud erinevusi.

Lapsed ja eakad (65 aastat ja vanemad)

Laste või eakatega ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustus

Telbivudiini ühekordse annuse (200, 400 ja 600 mg) farmakokineetikat on hinnatud erineva neerukahjustuse raskusastmega (hinnatakse kreatiniini kliirensi järgi) patsientidel (ilma kroonilise B-hepatiidita). Tabelis 9 toodud tulemuste põhjal on soovitatav kohandada manustamisintervalli patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tabel 9

Telbivudiini farmakokineetilised näitajad (keskmine SD) erineva raskusega

 

neerufunktsiooni häire korral

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerufunktsioon (kreatiniini kliirens, ml/min)

 

 

 

Normaalne

Kerge (50-80)

Mõõdukas

Raske (<30)

Lõppstaadiumi

 

 

(>80)

(n = 8)

(30-49)

(n = 6)

s neeruhaigus/

 

 

(n = 8)

600 mg

(n = 8)

200 mg

hemodialüüs

 

 

600 mg

 

 

400 mg

 

(n = 6)

 

 

 

 

 

 

 

 

200 mg

Cmax ( g/ml)

 

3,4 ± 0,9

3,2

± 0,9

2,8

± 1,3

1,6 ± 0,8

2,1 ± 0,9

AUC0-

 

28,5 ± 9,6

32,5

± 10,1

36,0

± 13,2

32,5 ± 13,2

67,4 ± 36,9

(g•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

Renaalne

 

126,7 ± 48,3

83,3

± 20,0

43,3

± 20,0

11,7 ± 6,7

-

kliirens (ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

Hemodialüüsi saavad neerukahjustusega patsiendid

Hemodialüüs (kuni 4 tunni vältel) vähendab telbivudiini süsteemset ekspositsiooni ligikaudu 23%. Pärast manustamisintervalli kohandamist kreatiniini kliirensi järgi ei ole tavalise hemodialüüsi puhul vaja annust täiendavalt muuta (vt lõik 4.2). Telbivudiini tuleb manustada pärast hemodialüüsi.

Maksakahjustus

Telbivudiini farmakokineetikat on uuritud (ilma kroonilise B-hepatiidita) patsientidel, kellel on erineva raskusega maksakahjustus ja mõnel patsiendil dekompenseeritud maksahaigusega. Maksakahjustusega patsientidel ei olnud telbivudiini farmakokineetika oluliselt muutunud tervete isikutega võrreldes. Nende uuringute tulemused näitavad, et maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Telbivudiinil puudus kartsinogeenne potentsiaal. Reproduktsioonitoksilisuse standardtestides ei täheldatud telbivudiini otsest toksilist toimet. Küülikutel seostati telbivudiini annuseid, mille manustamisel saavutatav ekspositsioon on 37 korda suurem terapeutilise annuse (600 mg) järgselt inimestel täheldatud ekspositsioonist, abortide ja enneaegse sünnituse esinemissageduse suurenemisega. See toime oli tingitud emaslooma mürgistusest.

Viljakust hinnati täiskasvanud rottidega läbi viidud tavapärastes uuringutes ja osana noorloomade toksikoloogilisest uuringust.

Täiskasvanud rottide seas vähenes viljakus nii isastel kui emastel rottidel, keda raviti telbivudiiniga annustes 500 või 1000 mg/kg ööpäevas (madalam viljakusindeks kontrollgrupiga võrreldes). Puudusid spermatosoidide morfoloogia või funktsiooni kõrvalekalded ning munandite ja munasarjade histoloogiline pilt oli tavapärane.

Viljakuse langust ei täheldatud teistes uuringutes, kui isastele või emastele rottidele manustati ravimit annustes kuni 2000 mg/kg ööpäevas ning nad paaritusid ravi mittesaanud rottidega (süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 6...14 korda suurem kui inimestel).

Noorloomadega läbi viidud toksikoloogilises uuringus raviti rotte alates 14. päevast kuni 70. päevani pärast sündi ja nad paaritusid sama ravi saavate rottidega (sama pesakonna loomad omavahel ei paaritunud). Viljakus vähenes paaridel, kellele manustati ≥1000 mg/kg ööpäevas. Seda näitas viljakus- ja paaritumisindeksite langus ning vähenenud eostumissagedus. Samas ei muutunud edukalt paaritunud emasloomade munasarjade ja emaka näitajad.

Kahjuliku toimeta annus (no observed adverse effect level, NOAEL) viljakusele või paaritumisele oli 250 mg/kg ööpäevas, mille tulemusena saavutatud ekspositsioon oli 2,5...2,8 korda suurem normaalse neerufunktsiooniga inimestel terapeutilise annuse manustamise järgselt saavutatavast ekspositsioonist.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Naatriumtärklisglükolaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Talk

Hüpromelloos

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium blistrid

Pakendi suurused: 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/388/001

EU/1/07/388/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. aprill 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. detsember 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sebivo 20 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 20 mg telbivudiini.

Teadaolevalt toimet omav abiaine: Suukaudse lahuse 600 mg annus (30 ml) sisaldab ligikaudu 47 mg naatriumit.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus

Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sebivo on näidustatud kroonilise B-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on kompenseeritud maksahaigus ja viiruse replikatsiooni tunnused, püsivalt suurenenud seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ning histoloogiliselt kinnitatud aktiivne põletik ja/või fibroos.

Sebivo-ravi alustamist peaks kaaluma ainult juhul kui alternatiivse kõrgema geneetilise resistentsuse barjääriga viirusevastase aine kasutamine ei ole kättesaadav või sobiv.

Üksikasjalikud andmed uuringu ja spetsiifiliste patsiente iseloomustavate tunnuste kohta, millel see näidustus põhineb, vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama kroonilise B-hepatiidi ravikogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Sebivo soovitatav annus on 30 ml (mis sisaldab 600 mg) üks kord päevas.

Jälgimine ravi ajal

On tõestatud, et ravivastus 24. ravinädalal prognoosib pikemaajalist ravivastust (vt tabel 7 lõigus 5.1). HBV DNA taset tuleks jälgida 24. ravinädalal, et tagada täielik viiruse allasurumine (HBV DNA väiksem kui 300 koopiat/ml). Patsientidel, kellel on pärast 24 ravinädalat jälgitav HBV DNA, tuleks kaaluda ravi muutmist.

HBV DNA taset tuleks jälgida iga 6 kuu järel, et tagada jätkuv ravivastus. Kui patsiendil on mingil ajahetkel pärast esialgset ravivastust HBV DNA test positiivne, tuleks kaaluda ravi muutmist. Optimaalne ravi peaks juhinduma resistentsuse testidest.

Ravi kestus

Ravi optimaalne kestus on teadmata. Ravi lõpetamisel tuleb arvestada:

Maksatsirroosita HBeAg-positiivsetel patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt 6…12 kuud pärast seda, kui HBeAg serokonversiooni teke (HBeAg kadumine ja HBV DNA kadumine koos anti-HBe leiuga) on kindel või kuni HBsAg serokonversiooni tekkeni või kuni ilmnevad efektiivsuse kadumise tunnused. Pärast ravi lõpetamist tuleb regulaarselt kontrollida seerumi ALAT aktiivsust ja HBV DNA taset, et avastada võimalik hiline viroloogiline retsidiiv.

Maksatsirroosita HBeAg-negatiivsetel patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt kuni HBsAg serokonversiooni tekkeni või kuni ilmnevad efektiivsuse kadumise tunnused. Pikaajaliselt, üle 2 aasta kestva ravi puhul on soovitatav regulaarne korduskontroll kinnitamaks, et valitud ravi jätkamine on patsiendi jaoks endiselt sobilik.

Vahelejäänud annused

Kui annus jäi võtmata, võib patsient vahelejäänud annuse manustada, kui järgmise ettenähtud manustamiskorrani on jäänud rohkem kui 4 tundi. Järgmine annus tuleb võtta tavalisel manustamisajal.

Eakad (vanuses üle 65 aasta)

Puuduvad andmed, mis toetaksid spetsiifilisi annustamissoovitusi üle 65-aastastele patsientidele (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥50 ml/min ei ole vaja telbivudiini soovitatavat annust muuta. Patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, tuleb kohandada manustamist. Sebivo suukaudse lahuse kasutamise korral on soovitatav vähendada ööpäevast annust, nagu on toodud allpool olevas tabelis 1. Kui suukaudset lahust ei ole võimalik kasutada, võib teise võimalusena kasutada Sebivo õhukese polümeerikattega tablette ja annuse kohandamiseks tuleb suurendada annuste manustamise vahelist intervalli, nagu on toodud tabelis 1.

Tabel 1 Sebivo annustamisskeemi kohandamine neerukahjustusega patsientidel

Kreatiniini kliirens

Telbivudiin 20 mg/ml

Telbivudiin 600 mg õhukese

(ml/min)

suukaudne lahus

polümeerikattega tablett

 

Ööpäevase annuse

Alternatiiv* annuse kohandamine

 

kohandamine

annuste manustamise vahelise

 

 

intervalli suurendamisega

600 mg (30 ml) üks kord

600 mg üks kord ööpäevas

 

ööpäevas

 

30…49

400 mg (20 ml) üks kord

600 mg iga 48 tunni järel

 

ööpäevas

 

<30 (ei vaja dialüüsi)

200 mg (10 ml) üks kord

600 mg iga 72 tunni järel

 

ööpäevas

 

Lõppstaadiumis

120 mg (6 ml) üks kord

600 mg iga 96 tunni järel

neeruhaigus

ööpäevas

 

Juhul kui suukaudse lahuse kasutamine ei ole võimalik*

Soovitatud skeemid põhinevad ekstrapolatsioonil ega pruugi olla optimaalsed. Nende manustamise kohandamise juhiste ohutust ja efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu on soovitatav nende patsientide puhul põhjalik kliiniline järelevalve.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tuleb Sebivo’t manustada pärast hemodialüüsi (vt lõik

5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja Sebivo soovitatavat annust muuta (vt lõik 5.2).

Lapsed

Sebivo ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Sebivo’t tuleb võtta suukaudselt koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kombineeritud ravi telbivudiini ja pegüleeritud või standardse alfa-interferooniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kroonilise B-hepatiidi raskekujulisi ägenemisi esineb suhteliselt sageli ja neid iseloomustab seerumi ALAT aktiivsuse mööduv suurenemine. Pärast viirusevastase ravi alustamist võib seerumi ALAT aktiivsus mõnedel patsientidel suureneda, samal ajal kui HBV DNA sisaldus seerumis väheneb (vt lõik 4.8). Telbivudiiniga ravitud patsientidel möödus keskmiselt 4...5 nädalat enne ägenemise tekkimist. Üldiselt esines ALAT aktiivsuse suurenemist sagedamini HBeAg-positiivsetel kui HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Kompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei kaasne seerumi ALAT aktiivsuse suurenemisega üldjuhul seerumi bilirubiinisisalduse suurenemist või maksa dekompensatsiooni muid tunnuseid. Maksa dekompensatsiooni ja sellele järgneva hepatiidi ägenemise risk võib olla suurenenud maksatsirroosiga patsientidel. Neid patsiente tuleb seetõttu hoolega jälgida.

Hepatiidi ägenemisi on kirjeldatud ka B-hepatiidi ravi lõpetanud patsientidel. Ravijärgsed ALT aktiivsuse suurenemised on tavaliselt seotud HBV DNA taseme suurenemisega seerumis ning enamik neist juhtudest on osutunud iselimiteeruvateks. Siiski on kirjeldatud ka raskekujulisi ja mõnikord surmaga lõppenud ravijärgseid haiguse ägenemisi. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida maksafunktsiooni (nii kliiniline kui laboratoorne järelkontroll) vähemalt 6 kuud pärast B-hepatiidi ravi lõpetamist.

Laktatsidoos

Telbivudiini kasutamisel on turuletulekujärgselt harva teatatud laktatsidoosi juhtudest. Enamasti olid need sekundaarsed juhud seoses muude tõsiste seisundite (nt rabdomüolüüs) ja/või lihastega seotud kõrvaltoimetega (nt müopaatia, müosiit). Mõned sekundaarsed laktatsidoosi juhud olid seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse/maksasteatoosi või neerupuudlikkusega. Rabdomüolüüsile sekundaarse laktatsidoosi korral on teatatud mõnest surmaga lõppenud juhust. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Kui tekib ebaselge etioloogiaga metaboolne-/laktatsidoos, tuleb ravi telbivudiiniga lõpetada. Laktatsidoosi tekkele viitavateks healoomulisteks seedetrakti nähtudeks võivad olla iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu.

Toimed lihastele

Müopaatia ja müalgia juhtude teket mitmeid nädalaid kuni kuid pärast ravi alustamist on kirjeldatud telbivudiini kasutamise ajal (vt lõik 4.8). Telbivudiini turuletulekujärgse kasutamise jooksul on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (vt lõik 4.8).

Müopaatia võimalusega, mida iseloomustatakse kui püsivat ebaselge põhjusega lihasvalu ja/või -nõrkust hoolimata kreatiinkinaasi (CK) taseme suurenemisest, tuleb arvestada iga patsiendi puhul, kellel tekib ebaselge põhjusega difuusne lihasvalu, -hellus, -nõrkus või müosiit (defineeritakse kui müopaatiat, millega kaasnevad lihaskahjustuse histoloogilised tunnused). Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid otsekohe ebaselge põhjusega püsiva lihasvalu, -helluse või –nõrkuse tekkest. Kui kirjeldatakse mõnda nendest sümptomitest, tuleb teha põhjalik lihaste uuring, et hinnata nende talitlust. Müopaatia diagnoosimise korral tuleb telbivudiinravi lõpetada.

Ei ole teada, kas müopaatia risk telbivudiini kasutamisel suureneb juhul, kui samaaegselt manustatakse teisi müopaatia teket põhjustavaid ravimeid (nt. statiinid, fibraadid või tsüklosporiin). Kaaludes samaaegset ravi teiste ravimitega, mida seostatakse müopaatia tekkega, peavad arstid hoolikalt kaaluma võimalikku kasu ja riske ning jälgima patsiente müopaatiale viitavate nähtude suhtes.

Perifeerne neuropaatia

Telbivudiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud perifeerse neuropaatia teket. Perifeerse neuropaatia kahtluse korral tuleb uuesti kaaluda telbivudiinravi vajadust (vt lõik 4.8).

Areneva perifeerse neuropaatia riski suurenemist on täheldatud ühes uuringus telbivudiini ja pegüleeritud interferoon alfa-2a samaaegsel manustamisel (vt lõik 4.5). Selle riski suurenemist ei saa välistada ka teiste alfa-interferoonide (pegüleeritud või standardse) puhul. Peale selle ei ole telbivudiini ja alfa-interferooni (pegüleeritud või standardse) kombinatsiooni kasutamisest saadav kasu praegu kindlaks tehtud. Seetõttu on kombineeritud ravi telbivudiini ja pegüleeritud või standardse alfa-interferooniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon

Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, mistõttu soovitatakse manustamisintervalli kohandada patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavatel patsientidel. Manustamisintervalli kohandamise efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb pikendatud manustamisintervalli korral hoolega jälgida viroloogilist ravivastust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksatsirroosiga patsiendid, ilma dekompensatsioonita

Piiratud andmete tõttu (ainult 3% osalenud patsientidest esines tsirroos) tuleb telbivudiini kasutada tsirroosiga patsientidel ettevaatusega. Neid patsiente peab täpselt jälgima B-hepatiidiga seotud kliiniliste, biokeemiliste ja viroloogiliste näitajate osas nii ravi käigus kui ka pärast ravi katkestamist.

Maksatsirroosiga patsiendid, dekompenseeritud

Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide kohta piisavad efektiivsuse ja ohutuse andmed puuduvad.

Patsiendid, kes on eelnevalt kasutanud nukleosiidi/nukleotiidi analooge

In vitro ei olnud telbivudiin efektiivne rtM204V/rtL180M või rtM204I mutantsete HBV tüvede vastu (vt lõik 5.1). Telbivudiini monoteraapia ei ole efektiive patsientidel, kellel on kindlakstehtud lamivudiinresistentse B-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsioon. Telbivudiini monoteraapiast ei ole tõenäoliselt kasu patsientidel, kes ei ole saavutanud viroloogilist ravivastust lamivudiini kasutamisel üle 24 nädala jooksul. Praegu puuduvad kliinilised andmed, et õigesti hinnata lamivudiinilt telbivudiinile üleminekuga seotud riske ja kasu patsientidel, kes saavutavad lamivudiini kasutamisel täieliku viiruse supressiooni.

Puuduvad andmed telbivudiinravi kasutamise kohta kindlakstehtud adefoviirresistentse, rtN236T või A181V üksikmutantse B-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsiooniga patsientidel. Raku biotesti tulemused näitasid, et adefoviirresistentsusega seotud A181V asendusel oli 1,5 kuni keskmiselt

4 korda väiksem tundlikkus telbivudiini suhtes.

Maksasiirdamise läbiteinud patsiendid

Maksasiirdamise läbiteinud patsientidel on telbivudiini ohutus ja efektiivsus teadmata.

Eakad

Telbivudiini kliinilistes uuringutes osalenud ≥65 aasta vanuste patsientide arv ei olnud piisav, et kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile erinevalt kui nooremad uuritavad. Üldiselt peab Sebivo määramisel eakatele olema ettevaatlik, arvestades kaasuvast haigusest või teiste ravimite samaaegsest kasutamisest tingitud neerufunktsiooni languse suuremat esinemissagedust nende patsientide seas.

Muud erirühmad

Sebivo kasutamist ei ole uuritud koinfektsiooniga B-hepatiidi patsientidel (nt patsientidel, kes on samaaegselt nakatunud inimese immuunpuudulikkuse viiruse [HIV], C-hepatiidi [HCV] või D-hepatiidi [HDV] viirusega).

Üldine

Patsiente tuleb teavitada sellest, et Sebivo-ravi ei vähenda HBV ülekandumise riski teistele sugulisel teel või vere kaudu.

Telbivudiini ei soovitata kasutada koos lamivudiiniga, sest teise faasi uuringus oli telbivudiini ja lamivudiini kombinatsioonravi ravivastus madalam kui ainult telbivudiini kasutamisel.

Praeguseks ei ole andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta telbivudiini kasutamisel koos teiste viirusvastaste ravimitega.

Abiained

Sebivo suukaudne lahus sisaldab ligikaudu 47 mg naatriumit 600 mg annuse (30 ml) kohta, mida tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, võib Sebivo manustamine koos neerufunktsiooni mõjutavate ravimitega (nagu näiteks aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinapreparaadid, vankomütsiin, amfoteritsiin B) muuta telbivudiini ja/või samaaegselt manustatud ravimi plasmakontsentratsiooni. Ettevaatus on vajalik telbivudiini kasutamisel kombinatsioonis koos nende ravimitega. Korduva koosmanustamise järgselt lamivudiini, adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraat, tsüklosporiini või pegüleeritud alfa-2a interferooniga ei muutunud telbivudiini püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetika. Lisaks ei muuda telbivudiin lamivudiini, adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või tsüklosporiini farmakokineetikat. Ei saa teha lõplikku järeldust telbivudiini mõju kohta pegüleeritud interferooni farmakokineetikale, kuna pegüleeritud alfa-2a interferooni kontsentratsioonid on individuaalselt väga erinevad. Kliinilises uuringus, kus hinnati telbivudiini (600 mg päevas) ja pegüleeritud interferoon alfa-2a

(180 mikrogrammi üks kord nädalas subkutaanselt) kombinatsioonravi, ilmnes seos selle kombinatsiooni ja perifeerse neuropaatia suurenenud tekkeriski vahel. Nende leidude tekkemehhanism on teadmata (vt lõik 4.4). Kombineeritud ravi telbivudiini ja alfa-interferooni sisaldavate preparaatidega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija (vt lõik 5.2). Seetõttu on võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimete tekkeks väike.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud uuringud näitasid, et telbivudiin läbib platsentat. Tiinete küülikutega läbiviidud uuringutes ilmnesid enneaegsed sünnitused ja/või abordid emaslooma mürgistuse tagajärjel.

Piiratud andmed (vähem kui 300 raseduse tulemused) telbivudiiniga kokkupuute kohta raseduse esimesel trimestril ei näita väärarenguid põhjustavat toksilisust ning suur hulk andmeid (rohkem kui 1000 raseduse tulemused) kokkupuute kohta raseduse teisel ja kolmandal trimestril ei näita toksilisust lootele/vastsündinule.

Sebivo’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.

Kirjanduse andmetel on telbivudiiniga kokkupuude raseduse teisel ja/või kolmandal trimestril näidanud emalt lapsele HBV ülekandumise riski vähenemist, kui telbivudiini on manustatud lisaks B-hepatiidi immunoglobuliinile ja B-hepatiidi vaktsiinile.

Imetamine

Telbivudiin eritub rottide piima. Ei ole teada, kas telbivudiin eritub inimese rinnapiima. Sebivo-ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed telbivudiini toime kohta naiste või meeste fertiilsusele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täiskasvanud loomadel langes viljakus vähesel määral nii telbivudiini saanud isastel kui emastel rottidel. Ebasoodne toime viljakusele oli suurem eraldi uuringus telbivudiini saanud mõlemast soost noorloomadel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sebivo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete hindamine põhineb peamiselt kahel uuringul, NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015, kus 1699 kroonilise B-hepatiidiga patsienti said topeltpimeravi telbivudiiniga annuses 600 mg ööpäevas (n = 847) või lamivudiiniga (n = 852) kuni 104 nädala vältel.

Kirjeldatud kõrvaltoimed olid kliinilises uuringus 104. nädalal kerge või keskmise raskusega. Kõige sagedamini esinevateks kõrvalnähtudeks olid 3. või 4. raskusastme kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine (6,8%), väsimus (4,4%), peavalu (3,0%) ja iiveldus (2,6%).

Kõrvaltoimete nimekiri tabeli kujul

Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2

Kõrvaltoimed

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Harv*

 

Laktatsidoos

Närvisüsteemi häired

 

Sage

 

Pearinglus, peavalu

Aeg-ajalt

Perifeerne neuropaatia, düsgeusia, hüpesteesia,

 

 

paresteesia, ishias

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

 

häired

 

 

Sage

 

Köha

Seedetrakti häired

 

Sage

 

Kõhulahtisus, vere lipaasi aktiivsus suurenenud,

 

 

iiveldus, kõhuvalu

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sage

 

Lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Aeg-ajalt

Müopaatia/müosiit, artralgia, müalgia, valu

 

 

jäsemetes, seljavalu, lihasspasm, kaelavalu,

 

 

niudevalu

Harv*

 

Rabdomüolüüs

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Sage

Väsimus

Aeg-ajalt

Halb enesetunne

Uuringud

 

Sage

Vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, vere

 

alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, vere

 

amülaasi aktiivsuse tõus

Aeg-ajalt

Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus

*Seda kõrvaltoimet märgati turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid see ei esinenud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Sageduse kategooriat hinnati statistilise arvutuse põhjal tuginedes kogu kliinilistes uuringutes telbivudiinile eksponeeritud patsientide hulgale (n = 8914).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine

NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 ühendatud analüüsis esines 104. ravinädalaks 3. või 4. raskusastme (>7x ULN) CK aktiivsuse suurenemist 12,6% telbivudiiniga ravitud (n = 847) ja 4,0% lamivudiiniga ravitud (n = 846) patsientidest. Enamik CK aktiivsuse suurenemisi olid asümptomaatilised ning ravi jätkudes CK väärtused tüüpiliselt vähenesid järgmiseks visiidiks.

ALAT aktiivsuse suurenemine

Raviaegse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravigrupis vastavalt AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definitsioonile (ALAT aktiivsus >2 korda kõrgem algväärtusest ja >10 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist) on täpsemalt esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte – NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 uuringute kombineeritud andmed

ALAT aktiivsuse suurenemine:

Lamivudiin

Telbivudiin

ALAT väärtused >2x kõrgemad

n/N (%)

n/N (%)

algväärtusest ja >10x normivahemiku

 

 

ülempiirist

 

 

Üldine

67/852 (7,9)

41/847 (4,8)

 

 

 

Uuringu algusest kuni 24. nädalani

25/852 (2,9)

25/847 (3,0)

 

 

 

24. nädalast kuni uuringu lõpuni

44/837 (5,3)

17/834 (2,0)

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist

Teatatud on B-hepatiidi tõsisest akuutsest ägenemisest pärast hepatiidivastase, sealhulgas telbivudiin- ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Ravijärgse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravirühmas on toodud alljärgnevas tabelis 4.

Tabel 4 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte – NV-02B-007 (GLOBE) ja NV-02B-015 uuringute kombineeritud andmed

 

Lamivudiin

Telbivudiin

 

 

 

ALAT aktiivsuse suurenemine

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

ALAT väärtused >2x kõrgemad

10/180 (5,6)

10/154 (5,8)

algväärtusest ja >10x normivahemiku

 

 

ülempiirist

 

 

Tulemused 208. nädalal

 

 

Pärast 104 nädalat ravi telbivudiiniga sisenes 78% (530/680) uuringu NV-02B-007 (GLOBE) ja 82% (137/167) uuringu NV-02B-015 patsientidest jätku-uuringusse CLDT600A2303 (vt lõik 5.1), et jätkata ravi kuni 208. nädalani. Rühm, kellel pikaajaliselt ohutusandmeid uuriti, koosnes

655 patsiendist, sealhulgas 518 patsienti NV-02B-007 (GLOBE) ja 137 patsienti NV-02B-015 uuringust. Ühendatud analüüsi üldine ohutusprofiil 104. ja 208. nädalani oli sarnane. 3. või 4. raskusastme CK väärtuse suurenemised ilmnesid 15,9% telbivudiiniga ravitud patsientidest esmaselt 208. nädalaks. Enamik 3. ja 4. raskusastme CK väärtuse suurenemisi olid asümptomaatilised ja mööduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Telbivudiini tahtliku üleannustamise kohta andmed puuduvad, kuid ühele isikule manustati tahtmatult üleannus, mis sümptomeid ei põhjustanud. Uuritud annused kuni 1800 mg ööpäevas, mis on kolm korda suuremad soovitatavast ööpäevasest annusest, on olnud hästi talutavad. Telbivudiini maksimaalne talutav annus ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb Sebivo manustamine lõpetada ning vajadusel kasutada sobivat üldtoetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Süsteemsed viirusevastased ained, nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor, ATC-kood: J05AF11

Toimemehhanism

Telbivudiin on sünteetiline tümidiinnukleosiidi analoog, millel on aktiivsus HBV DNA polümeraasi vastu. See fosforüülitakse efektiivselt rakuliste kinaaside poolt aktiivseks trifosfaatvormiks, mille rakusisene poolväärtusaeg on 14 tundi. Telbivudiin-5’-trifosfaat inhibeerib HBV DNA polümeraasi

(pöördtranskriptaas), konkureerides loodusliku ühendi tümidiin 5’-trifosfaadiga. Telbivudiin-5’- trifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga põhjustab DNA ahela katkemise, mille tulemuseks on HBV replikatsiooni inhibeerimine.

Farmakodünaamilised toimed

Telbivudiin on nii HBV esimese ahela (EC50 = 0,4...1,3 µM) kui teise ahela (EC50 = 0,12...0,24 µM) sünteesi inhibiitor ning selgelt eelistatud on teise ahela produktsiooni inhibeerimine. Erinevalt ei inhibeerinud telbivudiin-5’-trifosfaat kontsentratsioonides kuni 100 µM tsellulaarseid DNA polümeraase , või . Mitokondrite struktuuri, funktsiooni ja DNA sisaldusega seotud analüüsides puudus telbivudiinil märgatav toksiline toime kontsentratsioonides kuni 10 µM ning ta ei suurendanud piimhappe produktsiooni in vitro.

Telbivudiini in vitro viirusevastast toimet hinnati HBV-ekspressiooniga inimese hepatoomi rakuliinis 2.2.15. Telbivudiini kontsentratsioon, mis inhibeeris efektiivselt 50% viiruse sünteesist (EC50), oli ligikaudu 0,2 µM. Telbivudiini viirusevastane aktiivsus on spetsiifiline B-hepatiidi viiruse ja sarnaste hepadnaviiruste suhtes. Telbivudiinil puudus aktiivsus HIV vastu in vitro. Telbivudiini HIV-vastase toime puudumist ei ole hinnatud kliinilistes uuringutes. Väikesel hulgal telbivudiini kasutajatel, kes samaaegselt ei saanud viirusvastast ravi, täheldati HIV-1 RNA sisalduse mööduvat vähenemist. Selle toime kliiniline olulisus ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline kogemus

Pika-ajalise (104 nädalat) Sebivo-ravi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes aktiivse kontrollgrupiga uuringus, kuhu oli kaasatud 1699 kroonilise B-hepatiidiga patsienti (NV-02B-007 (GLOBE) ja NV- 02B-015).

Uuring NV-02B-007 (GLOBE)

NV-02B-007 (GLOBE) uuring oli randomiseeritud, topeltpime, rahvusvaheline III faasi uuring, kus võrreldi telbivudiini lamivudiiniga 104-nädalase kestusega raviperioodi jooksul 1367 varem nukleosiidravi mittesaanud kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Enamik uuringus osalenutest olid aasia rassist. Kõige sagedasemateks HBV genotüüpideks olid B (26%) ja C (51%). Telbivudiiniga raviti väike arv (kokku 98) europiidsest rassist patsienti. Esmane andmeanalüüs viidi läbi pärast seda, kui kõik patsiendid olid jõudnud

52. nädalani.

HBeAg-positiivsed patsiendid: patsientide keskmine vanus oli 32 aastat, 74% olid mehed, 82% asiaadid, 12% europiidse rassi esindajad ja 6% olid eelnevalt saanud alfa-interferoonravi.

HBeAg-negatiivsed patsiendid: patsientide keskmine vanus oli 43 aastat, 79% olid mehed, 65% asiaadid, 23% europiidse rassi esindajad ja 11% olid eelnevalt saanud alfa-interferoonravi.

Kliinilised tulemused 52. nädalal

Kliinilise ja viroloogilise efektiivsuse tulemusnäitajaid hinnati eraldi HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Ravivastuse esmane tulemusnäitaja kombineeriti seroloogilise tulemusnäitajaga, mis eeldas HBV DNA supressiooni kuni <5 log10 koopiat/ml koos seerumi HBeAg kadumise või ALAT aktiivsuse normaliseerumisega. Teisesed tulemusnäitajad olid histoloogiline ravivastus, ALAT normaliseerumine ja erinevad viirusevastase efektiivsuse näitajad.

Olenemata ravieelsetest näitajatest saavutas enamik Sebivo’t saanud patsiente histoloogilise, viroloogilise, biokeemilise ja seroloogilise ravivastuse. Ravieelset ALAT aktiivsust >2x ULN ja ravieelset HBV DNA taset <9 log10 koopiat/ml seostati HBeAg serokonversiooni suurema sagedusega HBeAg-positiivsete patsientide seas. Optimaalse ravivastusega patsiendid saavutasid nädalaks 24 HBV DNA taseme <3 log10 koopiat/ml; vastupidiselt vähemsoodsale tulemusele 52 nädalal neil patsientidel, kelle HBV DNA tase 24 nädalal oli >4 log10 koopiat/ml.

HBeAg-positiivsetel patsientidel oli telbivudiin terapeutiliselt efektiivsem lamivudiinist (75,3% vs 67,0% ravile reageerinuid; p = 0,0047). HBeAg-negatiivsetel patsientidel oli telbivudiin samaväärne lamivudiiniga (75,2% vs 77,2% ravile reageerinuid; p = 0,6187). Europiidsel rassil oli väiksem ravivastus mõlema NV-02B-007 (GLOBE) uuringus kasutatud viirusvastase ravimi suhtes; lisaks sellele oli europiidsest rassist patsientide populatsioon väga piiratud (n = 98).

24. nädalal oli 203 HBeAg-positiivset ja 177 HBeAg-negatiivset isikut saavutanud mittemääratava HBV DNA taseme. Nendest HBeAg-positiivsetest isikutest 95% saavutas 52. nädalaks mittemääratava HBV DNA, 39% saavutas HBeAg serokonversiooni ja 90% saavutas ALAT normaliseerumise ning 0,5% ilmnes resistentsus 48. nädalal. Sarnaselt saavutas HBeAg-negatiivsetest isikutest 96% 52. nädalaks mittemääratava HBV DNA ja 79% ALAT normaliseerumise ning 0% ilmnes resistentsus 48. nädalal.

Valitud viroloogilised, biokeemilised ja seroloogilised tulemusnäitajad on toodud tabelis 5 ning histoloogiline ravivastus tabelis 6.

Tabel 5 Viroloogilised, biokeemilised ja seroloogilised tulemusnäitajad 52. nädalal uuringus NV-02B-007 (GLOBE)

 

HBeAg-positiivsed (n = 921)

HBeAg-negatiivsed (n = 446)

Ravivastuse näitaja

Telbivudiin

Lamivudiin

Telbivudiin

Lamivudiin

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 458)

(n = 463)

(n = 222)

(n = 224)

Keskmine HBV DNA

-6,45 (0,11) *

-5,54 (0,11)

-5,23 (0,13) *

-4,40 (0,13)

vähenemine

 

 

 

 

algväärtusest (log10

 

 

 

 

koopiat/ml) ± SEM1,2,3

 

 

 

 

PCR järgi

60%*

40%

88%*

71%

mittemääratava HBV

 

 

 

 

DNA tasemega

 

 

 

 

patsientide %

 

 

 

 

ALAT

77%

75%

74%

79%

normaliseerumine4

 

 

 

 

HBeAg

23%

22%

-

-

serokonversioon4

 

 

 

 

HBeAg kadumine5

26%

23%

-

-

1SEM: Keskmise standardviga

2Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (kvantifitseerimise alampiir ≤300 koopiat/ml).

3HBeAg-positiivsed n = 443 ja 444, HBeAg-negatiivsed n = 219 ja 219 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. Populatsioonide erinevus patsientide uuringust väljaarvamise tõttu ning puuduv HBV DNA tulemus 52. nädalal.

4HBeAg-positiivsed n = 440 ja 446, HBeAg-negatiivsed n = 203 ja 207 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. ALAT normaliseerumist hinnati ainult patsientidel, kellel ALAT oli ravieelselt kõrgem normivahemiku ülempiirist (ULN).

5n = 432 ja 442 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. HBeAg serokonversiooni ja kadumist hinnati ainult patsientidel, kellel oli ravieelselt määratav HBeAg.

*p < 0,0001

Tabel 6

Histoloogiline paranemine ja Ishaki fibroosiskoori muutus 52. nädalal uuringus

 

NV-02B-007 (GLOBE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBeAg-positiivsed (n = 921)

HBeAg-negatiivsed (n = 446)

 

 

Telbivudiin

Lamivudiin

Telbivudiin

Lamivudiin

 

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

 

(n = 384)1

(n = 386)1

(n = 199)1

(n = 207)1

Histoloogiline ravivastus2

 

 

 

 

 

Paranemine

71%*

61%

71%

70%

 

Ilma paranemiseta

17%

24%

21%

24%

Ishaki fibroosiskoor3

 

 

 

 

 

Paranemine

42%

47%

49%

45%

 

Muutusteta

39%

32%

34%

43%

 

Süvenemine

8%

7%

9%

5%

Puudub 52. nädala biopsia

12%

15%

9%

7%

1 Patsiendid, kes olid saanud ≥ ühe uuringuravimi annuse ning kellel oli olemas hinnatav ravieelne maksabiopsia ja ravieelne Knodelli histoloogilise aktiivsuse indeksi (Histological Activity Index, HAI) skoor >3.

2 Histoloogilist ravivastust defineeriti kui Knodelli nekrootilis-põletikulise skoori ≥2-punktilist vähenemist algväärtusest ilma Knodelli fibroosiskoori halvenemiseta.

3 Ishaki fibroosiskoori puhul mõõdeti paranemist kui skoori ≥1-punktilist vähenemist algväärtusest 52. nädalani.

*p = 0,0024

Kliinilised tulemused 104. nädalal

Üldiselt olid telbivudiin-ravi saanud patsientidel kliinilised tulemused 104. nädalal kooskõlas 52. nädala tulemustega, näidates ravi tõhususe kestvust pideva ravi korral.

HBeAg-positiivsetel patsientidel ilmnes 104. nädalal erinevuse suurenemine telbivudiini ja lamivudiini vahel ravile vastanute suhtarvu (63% vs 48%; p < 0,001) ja peamiste teiseste tulemusnäitajate (keskmine log10 HBV DNA vähenemine: -5,74 vs -4,42; p < 0,0001, mittemääratava HBV DNA tasemega patsientide osakaal: 56% vs 39%; p < 0,0001 ja ALAT normaliseerumine 70% vs 62%) osas. Telbivudiini grupis täheldati ka arengusuunda HBeAg kadumise (35% vs 29%) ja HBeAg serokonversiooni (30% vs 25%) suurema suhtarvu poolel. Lisaks saavutas patsientide alamrühmas, ALAT algväärtusega ≥2x kõrgem normivahemiku ülempiirist (320), 104. nädalal HbeAg serokonversiooni oluliselt suurem osa telbivudiiniga kui lamivudiiniga ravitud patsientidest (vastavalt 36% vs 28%).

HBeAg-negatiivsetel patsientidel olid kuni 104. nädalani erinevused telbivudiini kasuks suured ravile vastanute suhtarvu (78% vs 66%) ja peamiste teiseste tulemusnäitajate (keskmine log10 HBV DNA vähenemine: -5,00 vs -4,17 ja mittemääratava HBA DNA tasemega patsientide osakaal: 82% vs 57%; p < 0,0001) osas. Normaliseerunud ALATga patsientide osakaal (78% vs 70%) oli 104. nädalaks suurem.

Ennustatavus 24. nädalal

24. nädalal saavutas 203 HBeAg-positiivset (44%) ja 177 HBeAg-negatiivset (80%) telbivudiiniga ravitud isikut mittemääratava HBV DNA taseme.

Nii HBeAg-positiivsete kui HBeAg-negatiivsete patsientide jaoks ennustasid HBV DNA näitajad 24. nädalal pikaajalist soodsat tulemust. 24. nädalaks PCR järgi mittemääratava HBV DNA tasemega telbivudiin-ravi saanud patsientide seas oli 104. nädalal suurim nende suhtarv, kellel PCR järgi HBV DNA tase ei olnud määratav ja kes saavutasid HBeAg serokonversiooni (HBeAg-positiivsed patsiendid) ning madalaim viiruse taaspuhkemisega patsientide suhtarv.

Tulemused 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal, eraldi HBeAg-positiivsete ja HBeAg-negatiivsete patisentide osas, on toodud tabelis 7.

Tabel 7 Peamised efektiivsusnäitajad 104. nädalal vastavalt HBV DNA tasemele 24. nädalal telbivudiiniga ravitud patsientidel uuringus NV-02B-007 (GLOBE)

Tulemused peamise efektiivsusnäitajate osas 104. nädalal vastavalt 24. nädala tulemustele

HBV DNA

Ravivastus

HBV DNA

HBeAg sero-

ALAT normali-

Viiruse taas-

24. nädalal

n/N (%)

mittemäärata

konversioon

seerumine

puhkemine*

 

 

v

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

 

 

n/N (%)

 

 

 

HBeAg-positiivsed

 

 

 

 

 

<300 koopiat/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

 

 

 

 

 

 

300 koopiat/ml

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

kuni <3 log10

 

 

 

 

 

koopiat/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10 koopiat/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

 

 

 

 

 

 

HBeAg-

 

 

 

 

 

negatiivsed

 

 

 

 

 

<300 koopiat/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

N/A

131/159 (82)

11/177 (6)

 

 

 

 

 

 

300 koopiat/ml

13/18 (72)

14/18 (78)

N/A

13/17 (76)

4/18 (22)

kuni <3 log10

 

 

 

 

 

koopiat/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10 koopiat/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

N/A

14/26 (54)

12/26 (46)

 

 

 

 

 

 

N/A = ei ole kohaldatav

* Viiruse taaspuhkemine: “1 log üle madalaima taseme” määratluse alusel hinnatuna 104. nädalal

Uuring NV-02B-015

NV-02B-007 (GLOBE) uuringus saadud efektiivsuse ja ohutuse tulemused leidsid kinnitust uuringus NV-02B-015. See uuring on III faasi randomiseeritud topeltpimeuuring, kus telbivudiini 600 mg üks kord päevas võrreldakse lamivudiiniga 100 mg üks kord päevas 104 nädalat kestva raviperioodi jooksul 332-l varem nukleosiidravi mitte saanud kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsel ja HBeAg-negatiivsel Hiina patsiendil.

Uuring CLDT600A2303 – Kliinilised tulemused 208 nädala jooksul

Uuring CLDT600A2303 oli avatud 104-nädalane jätku-uuring kompenseeritud kroonilise hepatiidiga patsientidel, keda oli varem 2 aastat ravitud telbivudiiniga, sealhulgas patsiendid uuringutest NV-02B- 007 (GLOBE) ja NV-02B-015. Uuring CLDT600A2303 andis efektiivsuse- ja ohutusealast infot telbivudiin-ravi kohta pärast 156 ja 208 nädalat järjestikust ravi. 24. nädalal mittemääratava HBV DNA tasemega patsientidel oli parem tulemus 156. ja 208 nädalal (tabel 8).

Tabel 8 Efektiivsuse analüüs uuringute NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 ja CLDT600A2303 ühendatud andmetest

 

 

Nädal 52

Nädal 104

Nädal 156

Nädal 208

HBeAg-positiivsed patsiendid (n = 293*)

 

 

 

 

Püsiv mittemääratav HBV DNA tase

 

70,3%

77,3%

75,0%

76,2%

(<300 koopiat/ml)

 

(206/293)

(218/282)

(198/264)

(163/214)

Püsiv mittemääratav HBV DNA tase

 

99,4%

94,9%

86,7%

87,9%

(<300 koopiat/ml) koos mittemääratava

 

(161/162)

(150/158)

(130/150)

(109/124)

HBV DNA tasemega 24. nädalal

 

 

 

 

 

Kumulatiivne HBeAg serokonversiooni

 

27,6%

41,6%

48,5%

53,2%

määr (%)

 

(81/293)

(122/293)

(142/293)

(156/293)

Kumulatiivne HBeAg serokonversiooni

 

40,1%

52,5%

59,3%

65,4%

määr mittemääratava HBV DNA

 

(65/162)

(85/162)

(96/162)

(106/162)

tasemega patsientidel 24. nädalal (%)

 

 

 

 

 

Püsiv ALT normaliseerumine

 

81,4%

87,5%

82,9%

86,4%

 

 

(228/280)

(237/271)

(209/252)

(178/106)

HBeAg-negatiivsed patsiendid (n = 209*)

 

 

 

 

Püsiv mittemääratav HBV DNA tase

 

95,2%

96,5%

84,7%

86,0%

(<300 koopiat/ml)

 

(199/209)

(195/202)

(160/189)

(141/164)

Püsiv mittemääratav HBV DNA tase

 

97,8%

96,5%

86,7%

87,5%

(<300 koopiat/ml) koos mittemääratava

 

(175/179)

(166/172)

(143/165)

(126/144)

HBV DNA tasemega 24. nädalal

 

 

 

 

 

Püsiv ALT normaliseerumine

 

80,3%

89,0%

83,5%

89,6%

 

 

(151/188)

(161/181)

(142/170)

(129/144)

* Uuringusse CLDT600A2303 sisenenud viirusele mitteresistentse populatsiooni suurus oli 502 patsienti (293 HBeAg-positiivsed ja 209 HBeAg-negatiivsed).

Uuring CLDT600ACN04E1 – Ravi mõju maksa histoloogiale

Uuringus CLDT600ACN04E1 hinnati maksa histoloogiliste muutuste suhtes 57 patsienti saadaoleva paarilise biopsiaga algtasemel ja pärast keskmiselt 260,8 nädalast ravi (38 HBeAg-positiivset ja 19 HBeAg-negatiivset patsienti).

Keskmine Knodelli nekroos-põletikuline skoor algtasemel 7,6 (SD 2,9) paranes (p < 0,0001) kuni 1,4 (SD 0,9), keskmine muutus -6,3 (SD 2,8). Knodelli nekroos-põletikuline skoor ≤3 (puuduv või minimaalne nekrootiline põletik) esines 98,2% (56/57) patsientidest.

Keskmine Ishaki skoor 2,2 (SD 1,1) algtasemel paranes (p < 0,0001) kuni 0,9 (SD 1,0) koos keskmise muutusega -1,3 (SD 1,3). Ishaki fibroosiskoor ≤1 (puuduv või minimaalne fibroos)

esines 84,2% (48/57) patsientidest.

Muutused Knodelli nekroos-põletikulises ja Ishaki skooris olid sarnased HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel.

CLDT600A2303 - Ilma ravita HBeAg vastuste kestvus

Uuring CLDT600A2303 hõlmas HBeAg positiivseid patsiente uuringutest NV-02B-007 (GLOBE) või NV-02B-015 ilma ravita jälgimisrühmast. Need patsiendid olid lõpetanud ≥52 nädalat telbivudiin-ravi ja neil esines HBeAg kadu ≥24 nädalat koos HBV DNA tasemega <5 log10 koopiat/ml viimasel raviaegsel visiidil. Keskmine ravi kestvus oli 104 nädalat. Pärast keskmist ilma ravita jälgimisperioodi 120 nädalat esines enamikul HBeAg positiivsetel telbivudiiniga ravitud patsientidel püsiv HBeAg kadu (83,3%; 25/30) ja püsiv HBeAg serokonversioon (79,2%; 19/24). Püsiva HBeAg serokonversiooniga patsientidel esines keskmine HBV DNA tase 3.3 log10 koopiat/ml ja 73.7% patsientidest HBV DNA tase <4 log10 koopiat/ml.

Kliiniline resistentsus

Genotüübilise resistentsuse test tehti uuringus NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) viiruse taaspuhkemisega patsientidel (kinnitatud HBV DNA tõus ≥1 log10 koopiat/ml üle madalaima taseme).

48. nädalal esines HBeAg-positiivsete ja HBeAg-negatiivsete patsientide hulgas viiruse taaspuhkemine märgatavate HBV resistentsusmutatsioonidega vastavalt 5% (23/458) ja 2% (5/222).

Uuringud NV-02B-007 (GLOBE) ja CLDT600A2303 - kumulatiivse genotüübilise resistentsuse tasemed

104. ja 208. nädala kumulatiivse genotüübilise resistentsuse originaalanalüüs põhines ITT populatsioonil ja hõlmas patsiente, kes jätkasid ravi kuni 4 aastat vaatamata HBV DNA tasemetele. Pöörduuringus NV-02B-007 (GLOBE) algselt osalenud 680-st telbivudiini saanud patsiendist lülitus 517 (76%) kuni 208 nädalat kestvasse jätkuva telbivudiiniravi uuringusse CLDT600A2303. Nendest 517 patsiendist oli 159 patsiendil (HBeAg-positiivsed=135, HBeAg-negatiivsed=24) HBV DNA määratav.

Kumulatiivne genotüübiline määr 104. nädalaks oli 25,1% (115/458) HBeAg-positiivsete patsientide grupis ja 10,8% (24/222) HBeAg-negatiivsete patsientide grupis.

Üldises ITT populatsioonis oli kumulatiivne resistentsuse määr 4. aastal HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel vastavalt 40,8% (131/321) ja 18,9% (37/196).

Kumulatiivset genotüüpilise resistentsuse määra hinnati ka matemaatilise mudeli abil, kus arvestati ainult vastava aasta alguses mittemääratava HBV DNA-ga patsiente. Selles analüüsis oli kumulatiivse resistentsuse määr 4. aastal HBeAg-positiivsetel patsientidel 22,3% ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel 16,0%.

Kui võtta arvesse patsiendid, kellel oli viirus taaspuhkenud 104. nädalal uuringus NV-02B-007 (GLOBE), oli resistentsuse määr madalam patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml kui patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml. HBeAg- positiivsetel patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml, esines 48. nädalal

resistentsust 1%-l (3/203) ja 104. nädalal 9%-l (18/203), samal ajal kui patsientidel, kellel oli HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml, esines 48. nädalal resistentsust 8%-l (20/247) ja 104. nädalal 39%-l (97/247). HBeAg-negatiivsetel patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase <300 koopiat/ml, esines 48. nädalal resistentsust 0%-l (0/177) ja 104. nädalal 5%-l (9/177), samal ajal kui patsientidel, kellel oli HBV DNA tase ≥300 koopiat/ml, esines resistentsust 48. nädalal 11%-l (5/44) ja

104. nädalal 34%-l (15/44).

Genotüübilise mutatsiooni pilt ja ristresistentsus

203 104. nädalal (NV-02B-007 (GLOBE)) HBV DNA tasemega ≥1000 koopiat/ml hinnatava proovipaari genotüübiline analüüs näitas, et peamine telbivudiini suhtes resistentsusega seostatav mutatsioon oli rtM204I, sageli seostatavad mutatsioonid olid rtL180M ja rtL80I/V ning harva seostatavad mutatsioonid rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I ja rtA200V. Genotüübilise ravimresistentsuse tekkega seotud ravieelsed faktorid olid: lamivudiin-ravi, HBV DNA kõrgem algväärtus, seerumi ALAT madalam algväärtus ja suurenenud kehakaal/KMI. Raviaegsed näitajad 24. nädalal, mis ennustasid 104. nädalaks ravimresistentse viiruse tekkimist, olid HBV DNA tase >300 koopiat/ml ja seerumi ALAT tõus.

50 HBV isolaadi genotüübi analüüs telbivudiiniga ravitud patsientidelt 208. nädalal (CLDT600A2303) näitas sarnast resistentsuse laadi, kui oli teatatud 104. nädalal. Pöördumised positsioonis 80, 180 ja polümorfsed positsioonid 91, 229 tuvastati alati järjestustes, mis sisaldas genotüübilist resistentsust andvat M204I mutatsiooni. Kõige tõenäolisemalt on need mutatsioonid kompenseerivad mutatsioonid. Telbivudiinravi patsientidel, kellel esines viiruse läbimurre kuni 208. nädalani, teatati ühest isoleeritud rtM204V mutatsioonist ja kahest rtM204I/V/M mutatsioonist. Ühtki uut mutatsiooni ei avastatud.

HBV nukleosiidi analoogide seas on täheldatud ristresistentsust (vt lõik 4.4). Rakkudel baseeruvates analüüsides olid lamivudiinresistentsed HBV tüved, mis sisaldasid kas rtM204I mutatsiooni või rtL180M/rtM204V kaksikmutatsiooni, ≥1000 korda vähenenud tundlikkusega telbivudiini suhtes. Adefoviirresistentsusega seotud asendusi rtN236T või rtA181 V kodeeriv HBV näitas rakukultuuris vastavalt 0,3- ja 4-kordset telbivudiini suhtes tundlikkuse muutust (vt lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Telbivudiini ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetikat hinnati tervetel isikutel ja kroonilise B-hepatiidi haigetel. Telbivudiini farmakokineetikat ei ole hinnatud kroonilise B-hepatiidi haigetele soovitatava annusega 600 mg. Telbivudiini farmakokineetika oli siiski sarnane mõlemas populatsioonis.

Imendumine

Pärast telbivudiini ühekordse 600 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele (n = 42) oli telbivudiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 3,2 ± 1,1 µg/ml (keskmine ± SD) ning saabus keskmiselt 3,0 tundi pärast manustamist. Telbivudiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) oli 28,0 8,5 gh/ml (keskmine SD). Süsteemse ekspositsiooni näitajate (Cmax, AUC) individuaalne varieeruvus (CV %) oli tüüpiliselt ligikaudu 30%. Õhukese polümeerikattega tabletid, mis sisaldavad 600 mg telbivudiini, on bioekvivalentsed 30 ml telbivudiini suukaudse lahusega

(20 mg/ml).

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Kui telbivudiini ühekordne 600 mg annus manustati koos toiduga, ei mõjutanud see ravimi imendumist ega ekspositsiooni.

Jaotumine

Telbivudiini in vitro seondumine inimese plasmavalkudega on vähene (3,3%).

Biotransformatsioon

Pärast 14C-telbivudiini manustamist inimestele telbivudiini metaboliite ei leitud. Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija.

Eritumine

Pärast maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist vähenes telbivudiini sisaldus plasmas kahefaasiliselt terminaalse eliminatsiooni poolväärtusajaga (t1/2) 41,8 ± 11,8 tundi. Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Telbivudiini renaalne kliirens on ligilähedane normaalsele glomerulaarfiltratsiooni kiirusele, mis näitab, et filtratsioon on põhiline eritumise mehhanism. Ligikaudu 42% annusest on määratav uriinis 7 päeva jooksul pärast telbivudiini ühekordse 600 mg suukaudse annuse manustamist. Kuna renaalne ekskretsioon on põhiline eliminatsiooni tee, tuleb mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel kohandada manustamisintervalli (vt lõik 4.2).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Telbivudiini farmakokineetika on proportsionaalne annusega vahemikus 25...1800 mg. Püsikontsentratsioon saabus pärast 5...7 päeva kestnud üks kord päevas manustamist koos süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 1,5-kordse suurenemisega, mis näitab, et efektiivne akumulatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 15 tundi. Pärast 600 mg telbivudiini üks kord päevas manustamist oli püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 0,2...0,3 µg/ml.

Patsientide erigrupid

Sugu

Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi sooga seotud erinevusi.

Rass

Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi rassiga seotud erinevusi.

Lapsed ja eakad (65 aastat ja vanemad)

Laste või eakatega ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustus

Telbivudiini ühekordse annuse (200, 400 ja 600 mg) farmakokineetikat on hinnatud erineva neerukahjustuse raskusastmega (hinnatakse kreatiniini kliirensi järgi) patsientidel (ilma kroonilise B-hepatiidita). Tabelis 9 toodud tulemuste põhjal on soovitatav kohandada manustamisintervalli patsientidel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tabel 9

Telbivudiini farmakokineetilised näitajad (keskmine SD) erineva raskusega

 

neerufunktsiooni häire korral

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerufunktsioon (kreatiniini kliirens, ml/min)

 

 

 

Normaalne

Kerge (50-80)

Mõõdukas

Raske (<30)

Lõppstaadiumi

 

 

(>80)

(n = 8)

(30-49)

(n = 6)

s neeruhaigus/

 

 

(n = 8)

600 mg

(n = 8)

200 mg

hemodialüüs

 

 

600 mg

 

 

400 mg

 

(n = 6)

 

 

 

 

 

 

 

 

200 mg

Cmax ( g/ml)

 

3,4 ± 0,9

3,2

± 0,9

2,8

± 1,3

1,6 ± 0,8

2,1 ± 0,9

AUC0-

 

28,5 ± 9,6

32,5

± 10,1

36,0

± 13,2

32,5 ± 13,2

67,4 ± 36,9

(g•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

Renaalne

 

126,7 ± 48,3

83,3

± 20,0

43,3

± 20,0

11,7 ± 6,7

-

kliirens (ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

Hemodialüüsi saavad neerukahjustusega patsiendid

Hemodialüüs (kuni 4 tunni vältel) vähendab telbivudiini süsteemset ekspositsiooni ligikaudu 23%. Pärast manustamisintervalli kohandamist kreatiniini kliirensi järgi ei ole tavalise hemodialüüsi puhul vaja annust täiendavalt muuta (vt lõik 4.2). Telbivudiini tuleb manustada pärast hemodialüüsi.

Maksakahjustus

Telbivudiini farmakokineetikat on uuritud (ilma kroonilise B-hepatiidita) patsientidel, kellel on erineva raskusega maksakahjustus ja mõnel patsiendil dekompenseeritud maksahaigusega. Maksakahjustusega patsientidel ei olnud telbivudiini farmakokineetika oluliselt muutunud tervete isikutega võrreldes. Nende uuringute tulemused näitavad, et maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Telbivudiinil puudus kartsinogeenne potentsiaal. Reproduktsioonitoksilisuse standardtestides ei täheldatud telbivudiini otsest toksilist toimet. Küülikutel seostati telbivudiini annuseid, mille manustamisel saavutatav ekspositsioon on 37 korda suurem terapeutilise annuse (600 mg) järgselt inimestel täheldatud ekspositsioonist, abortide ja enneaegse sünnituse esinemissageduse suurenemisega. See toime oli tingitud emaslooma mürgistusest.

Viljakust hinnati täiskasvanud rottidega läbi viidud tavapärastes uuringutes ja osana noorloomade toksikoloogilisest uuringust.

Täiskasvanud rottide seas vähenes viljakus nii isastel kui emastel rottidel, keda raviti telbivudiiniga annustes 500 või 1000 mg/kg ööpäevas (madalam viljakusindeks kontrollgrupiga võrreldes). Puudusid spermatosoidide morfoloogia või funktsiooni kõrvalekalded ning munandite ja munasarjade histoloogiline pilt oli tavapärane.

Viljakuse langust ei täheldatud teistes uuringutes, kui isastele või emastele rottidele manustati ravimit annustes kuni 2000 mg/kg ööpäevas ning nad paaritusid ravi mittesaanud rottidega (süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 6...14 korda suurem kui inimestel).

Noorloomadega läbi viidud toksikoloogilises uuringus raviti rotte alates 14. päevast kuni 70. päevani pärast sündi ja nad paaritusid sama ravi saavate rottidega (sama pesakonna loomad omavahel ei paaritunud). Viljakus vähenes paaridel, kellele manustati ≥1000 mg/kg ööpäevas. Seda näitas viljakus- ja paaritumisindeksite langus ning vähenenud eostumissagedus. Samas ei muutunud edukalt paaritunud emasloomade munasarjade ja emaka näitajad.

Kahjuliku toimeta annus (no observed adverse effect level, NOAEL) viljakusele või paaritumisele oli 250 mg/kg ööpäevas, mille tulemusena saavutatud ekspositsioon oli 2,5...2,8 korda suurem normaalse neerufunktsiooniga inimestel terapeutilise annuse manustamise järgselt saavutatavast ekspositsioonist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensoehape (E210)

Naatriumsahhariin

Passiooni maitselisand

Naatriumhüdroksiid

Veevaba sidrunhape

Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast pudeli avamist kasutada 2 kuu jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

300 ml pruunist klaasist pudel lastekindla korgiga, sealhulgas polüetüleenist tihendketas ja kinnitusrõngas, polüpropüleenist annustamistops, millel on 5 ml jaotusega skaala 5...30 ml ning polüpropüleenist suusüstal, millel on 0,5 ml jaotusega skaala 1...10 ml.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/388/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 24. aprill 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. detsember 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu