Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Siklos (hydroxycarbamide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusSiklos
ATC koodL01XX05
Toimeainehydroxycarbamide
TootjaAddmedica

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Siklos 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Siklos 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Siklos 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg hüdroksükarbamiidi.

Siklos 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mg hüdroksükarbamiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Siklos 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valkjas ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on surutrükis “100”.

Siklos 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valkjas kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett mille mõlemal küljel on kolm murdejoont. Tableti saab jagada neljaks võrdseks osaks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1.Näidustused

Siklos on näidustatud korduvate valulike vaso-oklusiivsete kriiside, sealhulgas ägeda rindkeresündroomi ennetamiseks sümptomaatilise sirprakk-sündroomiga täiskasvanutel, noorukitel ja üle 2 aasta vanustel lastel (vt lõik 5.1).

4.2.Annustamine ja manustamisviis

Ravi Siklosega tohib alustada vaid sirprakk-sündroomi ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud, noorukid ja üle 2-aastased lapsed

Annus määratakse vastavalt patsiendi kehakaalule.

Hüdroksükarbamiidi algannus on 15 mg kehakaalu kg kohta ja tavaline annus on vahemikus 15 kuni 30 mg/kg ööpäevas.

Seni kuni patsient reageerib ravile kas kliiniliselt või hematoloogiliselt (nt hemoglobiin F (HbF), erütrotsüüdi keskmise mahu (Mean Corpuscular Volume –MCV ), neutrofiilide hulga suurenemine), tuleb Siklose annus samaks jätta.

Juhul kui ravivastus puudub (kriiside taasteke või kriiside sagedus ei vähene), võib ööpäevast annust suurendada 2,5 kuni 5 mg kaupa kehakaalu 1 kg kohta päevas, kasutades selleks sobivaimat tugevust. Erandjuhtudel võib hoolika hematoloogilise jälgimise tingimustes olla õigustatud maksimaalse annuse 35 mg/kg manustamine ööpäevas (vt lõik 4.4).

Kui patsient ei reageeri ka ravile hüdroksükarbamiidi maksimaalse annusega (35 mg/kg ööpäevas) kolme kuni kuue kuu jooksul, siis tuleks kaaluda Siklose manustamise jäädavat lõpetamist.

Kui vererakkude arvud jäävad toksilisse vahemikku, tuleb Siklose manustamine ajutiselt katkestada, kuni verepilt taastub. Hematoloogilised näitajad taastuvad tavaliselt kahe nädala jooksul. Seejärel võib taasalustada ravi vähendatud annusega. Siklose annust võib suurendada jälgides regulaarselt hematoloogilisi näitajaid. Hematoloogilist toksilisust põhjustavat annust ei tohi proovida rohkem kui kaks korda.

Toksilist vahemikku iseloomustavad järgmised vereanalüüside väärtused:

neutrofiilid

< 2,000/mm3

trombotsüüdid

< 80,000/mm3

hemoglobiin

< 4,5 g/dl

retikulotsüüdid

< 80,000/mm3, kui hemoglobiini kontsentratsioon on < 9 g/dl

Hüdroksükarbamiidi kestva kasutamise kohta sirprakk-sündroomiga lapse- ja noorukieas patsientidel on olemas pikaajalised andmed – 12-aastane jälgimisperiood laste ja noorukite puhul ja üle 13-aastane jälgimisperiood täiskasvanute puhul. Käesoleval ajal ei ole veel selge, kui kaua tuleb patsiente Siklosega ravida. Ravi kestuse eest vastutab raviarst ja selle aluseks peab olema iga patsiendi individuaalne kliiniline ja hematoloogiline seisund.

Patsientide eripopulatsioonid

Alla 2-aastased lapsed

Et hüdroksükarbamiidi pikaajalise kasutamise kohta alla 2-aastaste laste ravis on vähe andmeid, ei ole annustamisskeeme välja töötatud ja seega ei soovitata selles vanuserühmas hüdroksükarbamiid-ravi kasutada.

Neerukahjustus

Kuna renaalne ekskretsioon on peamine eliminatsiooni tee, tuleks neerukahjustusega patsientidel kaaluda Siklose annuse vähendamist. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≤ 60 ml/min, tuleks Siklose algannust vähendada 50%. Nimetatud patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vere näitajaid. Siklost ei tohi manustada raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Puuduvad andmed, mis toetaksid maksakahjustusega patsientide annuse spetsiifilist kohandamist. Nimetatud patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vere näitajaid. Ohutuskaalutlustel on Siklos vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Manustamisviis

Siklos 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sõltuvalt individuaalsest annusest tuleb tablett võtta üks kord ööpäevas, soovitatavalt hommikul enne hommikusööki koos klaasitäie veega või vähese toidukogusega.

Siklos 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sõltuvalt individuaalsest annusest tuleb tablett, pool tabletti või veerand tabletti võtta üks kord ööpäevas, soovitatavalt hommikul enne hommikusööki, koos klaasitäie veega või väga väikese koguse toiduga.

Kui patsient ei ole võimeline tablette alla neelama, võib need vahetult enne kasutamist teelusikal väheses vees lagundada. Võimalikku kibedat maitset võib varjata tilga siirupi lisamisega või toiduga segamine.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Raske maksapuudulikkus (C klass Child-Pugh järgi).

Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Müelosupressioon toksilistedspiirides vastavalt lõigus 4.2 kirjeldatutele.

Imetamine (vt lõik 4.6)

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi Siklosega tuleb läbi viia hoolika meditsiinilise järelevalve all. Enne ravi algust ja korduvalt ravi ajal tuleb hinnata patsiendi hematoloogilist seisundit, samuti neeru- ja maksafunktsiooni. Ravi ajal Siklosega tuleb verepilti kontrollida ravi alguses (st esimese kahe kuu jooksul) iga kahe nädala tagant, samuti juhul, kui hüdroksükarbamiidi annus on kuni 35 mg/kg. Patsiente, kes saavad stabiilse seisundi korral väiksemaid annuseid, tuleb kontrollida iga 2 kuu tagant.

Märkimisväärse luuüdi depressiooni korral tuleb ravi Siklosega katkestada. Hematoloogilise supressiooni esimene ja kõige tavapärasem avaldus on neutropeenia. Harvem tekib trombotsütopeenia või aneemia ja need ilmnevad harva ilma eelneva neutropeeniata. Ravi katkestades on müelosupressioonist taastumine tavaliselt kiire. Seejärel võib taasalustada ravi Siklosega, kasutades väiksemat annust (vt lõik 4.2).

Siklost tuleb ettevaatusega kasutada kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad, seetõttu peab olema Siklose kasutamisel ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Jalahaavanditega patsientidel tuleb Siklost kasutada ettevaatusega. Jalahaavandid on sirprakk- sündroomi sage tüsistus, aga neid on kirjeldatud ka patsientidel, keda on ravitud hüdroksükarbamiidiga. Müeloproliferatiivsete haigustega patsientidel, kes on saanud hüdroksükarbamiidi, on täheldatud toksilisi vaskuliitilisi toimeid nahas, sealhulgas vaskuliitilisi haavandeid ja gangreeni. Selliseid toksilisi vaskuliitilisi toimeid on täheldatud rohkem patsientidel, kes on varem saanud või saavad käesolevalt interferoonravi. Seoses vaskuliitiliste nahahaavandite võimalike raskete kliiniliste ilmingutega, mida on kirjeldatud müeloproliferatiivsete haigustega patsientidel, tuleb vaskuliitiliste nahahaavandite ilmnemise korral hüdroksükarbamiidi manustamine katkestada ja/või selle annust vähendada. Harvadel juhtudel on haavandid tingitud leukotsütoklastilisest vaskuliidist.

Ravitud laste ja noorukid puhul on soovitatav pidevalt jälgida kasvu.

Hüdroksükarbamiid tekitab makrotsütoosi, mis võib maskeerida foolhappe- ja vitamiin B12 defitsiidi teket. Foolhappe profülaktiline manustamine on soovitatav.

Hüdroksükarbamiid on paljudes testsüsteemides selgelt genotoksiline. Hüdroksükarbamiidi peetakse eri liikidele kartsinogeenseks. Patsientidel, kes saavad müeloproliferatiivsete haiguste tõttu pikaajalist ravi hüdrosükarbamiidiga, on kirjeldatud sekundaarset leukeemiat. Ei ole teada, kas selline leukeemiat tekitav toime on sekundaarne hüdroksükarbamiidi manustamisele või on see seotud patsiendi põhihaigusega. Pikaajaliselt hüdroksükarbamiidi saanud patsientidel on kirjeldatud ka nahavähki.

Patsiendid ja/või lapsevanemad või lapse seaduslik esindaja peavad olema võimelised järgima juhiseid ravimi manustamise, patsiendi jälgimise ja ravi kohta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Hüdroksükarbamiidiga ei ole spetsiifilisi koostoimete uuringuid tehtud.

HIV-infektsiooniga patsientidel, kes said hüdroksükarbamiidi kombinatsioonis retroviirustevastaste ravimitega, eriti didanosiini pluss stavudiiniga, on registreeritud potentsiaalselt eluohtlikku pankreatiiti ja hepatotoksilisust ning perifeerset neuropaatiat. Patsientidel, kes said hüdroksükarbamiidi kombineerituna didanosiini, stavudiini ja indinaviiriga, täheldati CD4 rakkude vähenemist keskmiselt 100/mm3.

Hüdroksükarbamiidi ja teiste müelosupressiivsete ravimite või kiiritusravi samaaegse kasutuse korral võivad luuüdi depressioon, seedetrakti häired ja mukosiit süveneda. Hüdroksükarbamiid võib süvendada kiiritusravist tingitud erüteemi.

Hüdroksükarbamiidi ja elusvaktsiinide samaaegne kasutamine võib potentseerida vaktsiiniviiruse replikatsiooni ja/või see võib põhjustada rohkem soovimatuid reaktsioone vaktsiiniviiruse suhtes, kuna normaalsed kaitsemehhanismid võivad hüdroksükarbamiidravi ajal olla alla surutud. Hüdroksükarbamiidi võtva patsiendi elusvakstsiiniga vaktsineerimise tagajärjel võivad tekkida rasked infektsioonid. Üldjuhul võib olla nõrgenenud patsiendi antikehade moodustumine vastusena vaktsiinile. Samaaegselt Siklose manustamisega võib elusvaktsiinidega vaktsineerida ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub selgelt üles võimalikud ohud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naistel tuleb soovitada vältida hüdroksükarbamiidravi ajal rasestumist ja rasestumise korral sellest kohe raviarstile teatada.

Rasestuda võivatel naistel tuleb tungivalt soovitada kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Hüdroksükarbamiidravi saavad mehed ja naised, kes soovivad eostada last, peavad võimaluse korral ravi katkestama 3…6 kuud enne võimalikku rasestumist. Riski-kasu suhet tuleb hinnata individuaalsetel alustel, arvestades hüdroksükarbamiidi suhtelist ohtu võrreldes üleminekuga vereülekandeprogrammile.

Rasedus

123-st hüdroksükarbamiidi saanud täiskasvanud patsiendist koosnenud kohordi retrospektiivsel uurimisel registreeriti hüdroksükarbamiidi saanud 15 naisel ja hüdroksükarbamiidi saanud 3 mehe partneritel kokku kakskümmend kolm rasedust. Suurem osa nendest (61%) lõppesid ajalise ja normaalse sünnituse seisukohast normaalselt. Teistel juhtudel, mille kulg on teada, katkestati rasedus kas vabatahtlikult või meditsiinilistel soovitustel. Seega ei näita piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Hüdroksükarbamiidravi saavaid patsiente tuleb teavitada teoreetilistest riskidest lootele. Piiratud andmetele tuginedes tuleb hüdroksükarbamiidi saanud rasedatele naispatsientidele või meessoost patsientide rasedatele partneritele teha põhjalik järelkontroll piisavate kliiniliste, bioloogiliste ja ultraheliuuringutega, kui patsient on kasutanud hüdroksükarbamiidi.

Imetamine

Hüdroksükarbamiid eritub inimese rinnapiima. Seoses võimalike raskete kõrvaltoimetega imikutel, tuleb imetamine Siklose võtmise ajaks lõpetada.

Fertiilsus

Ravi võib mõjutada meestel fertiilsust. Väga sageli on täheldatud pöörduvat oligospermiat ja azoospermiat meestel, kuigi need häired kaasnevad ka ravitava haigusega. Isastel rottidel täheldati fertiilsuse häireid (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonkiirusele

Siklos mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega, kui neil tekib Siklose võtmise ajal pearinglus.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõteHüdroksükarbamiidi ohutust on hinnatud retrospektiivselt 123 täiskasvanust koosnevas kohordis 13 aasta vältel ja 352 lapsest (vanemad kui 2 aastat) ja noorukist koosnevas kohordis 12 aasta vältel.

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime on müelosupressioon, mille kõige tavapärasem ilming on neutropeenia. Luuüdi depressioon on hüdroksükarbamiidi puhul annust piirav toksiline toime. Kui annus jääb maksimaalsest talutavast annusest väiksemaks, tekib mööduv müelotoksilisus vähem kui 10% patsientidest, seevastu maksimaalse talutava annuse korral tekib pöörduv luuüdi supressioon rohkem kui 50% patsientidest. Need kõrvaltoimed on hüdroksükarbamiidi farmakoloogilisi omadusi arvestades ootuspärased. Neid toimeid võib aidata vähendada annuse järk-järguline tiitrimine

(vt lõik 4.2).

Sirprakk-sündroomiga patsientide kohta saadud kliinilised andmed ei ole näidanud hüdroksükarbamiidi kõrvaltoimeid maksa- ja neerude funktsioonile.

Kõrvaltoimed koondtabelina

Kõrvaltoimed, mille seotust raviga ei saanud välistada, on esitatud alljärgnevalt organsüsteemi klasside ja absoluutsete esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (> 1/10); sage (> 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100); harv (> 1/10000,

< 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõikides sagedusrühmades on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras :

Infektsioonid ja infestatsioonid

Teadmata

Parvoviirus B19 infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Teadmata

Leukeemia ja vanematel patsientidel nahavähk

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage

Luuüdi depressioon1, sh neutropeenia(< 2,0 x 109/l), retikulotsütopeenia

 

(< 80 x 109/l), makrotsütoos2

Sage

Trombotsütopeenia (< 80 x 109/l), aneemia (hemoglobiin < 4,5 g/dl)3

Närvisüsteemi häired

 

Sage

Peavalu

Aeg-ajalt

Pearinglus

Vaskulaarsed häired

 

Teadmata

Verejooks

Seedetrakti häired

 

Aeg-ajalt

Iiveldus

Teadmata

Seedetrakti häired, oksendamine, seedetrakti haavandid, raske

 

hüpomagneseemia

Maksa ja sapiteede häired

Harv

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe häired

Sage

Nahareaktsioonid (nt suu, keele ja naha pigmentatsioonid) ja suuõõne

 

mukosiit.

Aeg-ajalt

Lööve, melanonühhia, alopeetsia

Harv

Jalahaavandid

Teadmata

Nahakuivus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage

Oligospermia, azoospermia4,

Teadmata

Amenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Teadmata

Palavik

Uuringud

 

Teadmata

Kehakaalu tõus5

1Hematoloogilised näitajad taastuvad tavaliselt kahe nädala jooksul pärast hüdroksükarbamiidravi lõpetamist.

2Hüdroksükarbamiidist tingitud makrotsütoos on vitamiin B12- või foolhappesõltuv.

3Peamiselt seoses parvoviirusinfektsiooniga või sekvestratsiooniga põrnas.

4Oligospermia ja azoospermia on üldjuhul pöörduvad, kuid neid tuleb arvesse võtta isaduse planeerimisel (vt lõik 5.3). Need häired on seotud ka põhihaigusega.

5Mis võib olla seotud üldseisundi paranemisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Terapeutilisest annusest mitu korda suuremates annustes hüdroksükarbamiidi saanud patsientidel on täheldatud ägedat mukokutaanset toksilisust . Täheldatud on peopesade ja jalataldade hellust, violetset erüteemi, käelabade ja taldade turset, millele järgneb käte ja jalgade ketendus, naha hüperpigmentatsiooni ja stomatiiti.

Sirprakk-sündroomiga patsientidel on üksikutel hüdroksükarbamiidi üleannustamise juhtudel (1,43 korda ja 8,57 korda suuremas annuses kui maksimaalne soovitatav annus 35 mg/kg ööpäevas) täheldatud neutropeeniat. Soovitatav on verepilti jälgida mitme nädala jooksul pärast üleannustamist, kuna taastumine võib hilineda.

Üleannustamise ravi koosneb maoloputusest, millele järgneb luuüdi funktsiooni kontroll ja sümptomaatiline ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC kood: L01XX05.

Toimemehhanism

Hüdroksükarbamiidi täpne toimemehhanism ei ole veel täielikult selge. Üheks mehhanismiks, kuidas hüdroksükarbamiid toimib, on fetaalse hemoglobiini (HbF) kontsentratsiooni suurendamine sirprakk- sündroomiga patsientidel. HbF sekkub HbS polümerisatsiooni ja takistab seeläbi punalible muutumist sirpjaks. Kõikides kliinilistes uuringutes suurenes hüdroksükarbamiid-ravi korral HbF algnäitajaga võrreldes oluliselt.

Hiljuti on näidatud, et hüdroksükarbamiid on seotud lämmastikoksiidi tekkega, mis annab alust oletada, et lämmastikoksiid stimuleerib tsüklilise guanosiinmonofosfataasi (cGMP) tootmist, mis aktiveerib proteiinkinaasi ja suurendab HbF tootmist. Teised hüdroksükarbamiidi farmakoloogilised toimed, mis võivad aidata kaasa selle positiivsele toimele sirprakk-sündroomi korral, on neutrofiilide hulga vähenemine, erütrotsüütide veesisalduse suurenemine, sirprakkude deformeeritavuse suurenemine ja punaliblede muutunud adhesioon endoteelile.

Peale selle inhibeerib hüdroksükarbamiid vahetult DNA sünteesi, toimides kui ribonukleotiidi reduktaasi inhibiitor, ilma ribonukleiinhapete või valkude sünteesi sekkumata.

Farmakodünaamilised toimed

Peale ebapüsiva seose kriisi sageduse vähenemise ja HbF suurenemise vahel seondus kriiside sageduse vähenemisega kõige tugevamalt hüdroksükarbamiidi tsütoredutseeriv toime, eriti neutrofiilide hulga vähenemine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Peaaegu kõikides sirprakk-sündroomi kliinilistes uuringutes vähendas hüdroksükarbamiid vaso- oklusiivsete episoodide sagedust lastel ja täiskasvanutel 66…80%. Ravirühmades täheldati sama suurt langust ka hospitaliseerimise ja haiglaravi päevade osas. Mõnedes hüdroksükarbamiidi uuringutes vähenes ka ägeda rindkeresündroomi aastane sagedus 25…33%. Äge rindkeresündroom on sirprakk- sündroomi sage eluohtlik tüsistus, mida iseloomustavad valu rindkeres või palavik või düspnoe koos uue infiltraadiga rindkere röntgenülesvõttel.

Kuni kaheksa aastat hüdroksükarbamiid-ravi saanutel on näidatud püsivat kliinilist kasu.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast hüdroksükarbamiidi suukaudset manustamist annuses 20 mg/kg on sirprakk-sündroomiga lastel ja täiskasvanutel täheldatud kiiret imendumist – maksimaalne plasmakontsentratsioon 30 mg/l saavutatakse vastavalt 0,75 ja 1,2 tunniga . Totaalne ekspositsioon kuni 24 tundi pärast manustamist on lastel 124 mg*h/ ja täiskasvanutel 135 mg*h/l. Hüdroksükarbamiidi suukaudne biosaadavus on sirprakk-sündroomist erinevate näidustuste puhul olnud peaaegu täielik.

Jaotumine

Hüdroksükarbamiid jaotub kogu inimorganismis kiiresti, tungib liikvorisse, peritoneaalvedelikku ja astsiidivedelikku ja kontsentreerub leukotsüütides ja erütrotsüütides. Hüdroksükarbamiidi hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne organismi kogu vaba vee hulgaga.

Biosaadavusega kohandatud tasakaalukontsentratsiooni korral on sirprakk-sündroomiga patsientidel jaotusruumala 0,57 /kg (kokku ligikaudu 72 l lastel ja 90 l täiskasvanutel). Hüdroksükarbamiidi valkudega seonduvuse ulatus ei ole teada.

Biotransformatsioon

Biotransformatsiooni radasid ja ka metaboliite ei ole täpselt välja selgitatud. Uurea on üks hüdroksükarbamiidi metaboliit.

30, 100 ja 300 µM hüdroksükarbamiidi ei metaboliseeru in vitro inimese maksa mikrosoomide tsütokroom P450 süsteemis. Kontsentratsioonide vahemikus 10 kuni 300 µM ei stimuleeri hüdroksükarbamiid in vitro inimese rekombinantse P-glükoproteiini (PGP) ATP-aasi aktiivsust, mis näitab, et hüdroksükarbamiid ei ole PGP substraat. Seetõttu ei ole oodata koostoimeid, kui seda manustatakse koos tsütokroom P450 või P-glükoproteiini substraatidega.

Eritumine

Hüdroksükarbamiidi korduva manustamise uuringus sirprakk-sündroomiga patsientidele leiti tasakaalukontsentratsiooni juures umbes 60% toimeainest uriinist. Täiskasvanutel oli biosaadavusega kohandatud totaalne kliirens 9,89 l/h (0,16 l/h/kg), millest 5,64 l/h oli renaalne ja 4,25 l/h mitterenaalne kliirens. Lastel oli vastav kliirens 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), millest 2,9 l ja 4,34 l/h olid vastavalt renaalne ja mitterenaalne kliirens.

Sirprakk-sündroomiga täiskasvanutel oli hüdroksükarbamiidi keskmine kumulatiivne eritumine 8 tunniga 62% manustatud annusest ja seega kõrgem kui vähihaigetel (35...40%). Sirprakk-sündroomiga patsientidel oli hüdroksükarbamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu kuus kuni seitse tundi, mis on kauem kui teiste näidustuste puhul on täheldatud.

Geriaatrilised patsiendid, soolised ja rassilised erinevused

Andmed puuduvad vanuseliste (va laste kohta), sooliste ja rassiliste farmakokineetiliste erinevuste kohta.

Lapsed

Sirprakk-sündroomiga lastel on süsteemne ekspositsioon hüdroksükarbamiidile tasakaaluolekus kontsentratsioonikõveraaluse pindala sarnane täiskasvanutele. Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas ja kehakaaluga seotud näiv jaotusruumala olid eri vanuserühmades sarnased. Lastel oli maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks kulunud aeg pikem ja uriini erituva annuse osakaal suurem kui täiskasvanutel. Lastel on poolväärtusaeg veidi pikem ja kehakaalust sõltuv totaalne kliirens veidi suurem kui täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Et renaalne ekskretsioon on peamne eliminatsiooni tee, tuleks neerukahjustusega patsientidel kaaluda Siklose annuse vähendamist. Hüdroksükarbamiidi ühekordse manustamise uuringus sirprakk- sündroomiga täiskasvanud patsientidele (Yan JH et al, 2005) hinnati neerufunktsiooni mõju selle farmakokineetikale. Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens > 80 ml/min), kerge (kreatiniini kliirens 60 ... 80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30 ... <60 ml/min) või raske (<30 ml/min) neerukahjustusega patsientidele manustati hüdroksükarbamiidi annuses 15 mg/kg kasutades 200 mg, 300 mg või 400 mg kapsleid. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli vähem kui 60 ml/min või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel oli ekspositsioon hüdroksükarbamiidile ligikaudu 64% kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Hilisemas uuringus leiti, et patsientidel kelle kreatiniini kliirens oli <60 ml/min, oli kontsentratsioonikõvera alune pindala ligikaudu 51% suurem kui patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli ≥60 ml/min, millest tulenevalt tuleks patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on <60 ml/min, annust vähendada 50%. Hemodialüüs vähendas ekspositsiooni hüdroksükarbamiidile 33% (vt lõik 4.2 ja lõik 4.4).

Nimetatud patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vere näitajaid.

Maksakahjustus

Puuduvad andmed, mis toetaksid annuse spetsiifilist kohandamist maksakahjustusega patsientide puhul, kuid ohutuskaalutlustel on Siklos vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida vere näitajaid.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes toksilisuse uuringutes olid kõige sagedasemateks toimeteks luuüdi depressioon, lümfoidkoe atroofia ja peen- ja jämesoole epiteeli degeneratiivsed muutused. Mõnedel liikidel täheldati kardiovaskulaarseid toimeid ja hematoloogilisi muutusi. Rottidel ilmnes ka testikulaarne atroofia koos spermatogeneesi vähenemisega, koertel täheldati pöörduvat spermatogeneesi peetust.

Hüdroksükarbamiid on paljudes testsüsteemides selgelt genotoksiline.

Hüdroksükarbamiidi võimalike kartsinogeensete omaduste hindamiseks ei ole korraldatud ühtegi konventsionaalset pikaajalist uuringut. Hüdroksükarbamiidi peetakse kartsinogeenseks eri liikidel.

Hüdroksükarbamiid läbib platsentaarbarjääri ja on leitud, et see on inimese terapeutilise annuse ja sellest väiksemate annuste puhul paljudes loommudelites tugeva teratogeense ja embrüotoksilise toimega. Teratogeensuse ilminguteks olid kraniaalluude osaline luustumine, silmakoobaste puudumine, hüdrotsefaalia, sternumi lõhestumine, lumbaallülide puudumine. Embrüotoksilisuse ilmingutena kirjeldati loote elujõulisuse vähenemist, pesakondade suuruse vähenemist ja arengu hilinemist.

Isastele rottidele manustatud hüdroksükarbamiid annuses 60 mg/kg ööpäevas (umbes poole suurem inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest) põhjustas testikulaarset atroofiat, spermatogeneesi vähenemist ja vähendas oluliselt nende võimet emaseid viljastada.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumstearüülfumaraat

Räniga seotud mikrokristalliline tselluloos

Aluseline butüleeritud metakrülaatkopolümeer

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Siklos 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Osadeks jagatud tabletid

Kasutamata osadeks jagatud tabletid tuleb panna tagasi pudelisse ja kasutada ära kolme kuu jooksul.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindel polüpropüleenist sulguriga kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab kuivatusainet .

Siklos 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendi suurused 60,90 või 120 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Siklos 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendis 30 tabletti.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Siklos on ravim, mida tuleb ettevaatusega käsitseda. Isikud, kes Siklost ei võta, ja eriti rasedad, peavad vältima kontakti hüdroksükarbamiidiga.

Kõik, kes puutuvad Siklosega kokku, peavad pesema käsi enne ja pärast kokkupuudet tablettidega. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Siklos 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Juhul kui ravi näeb ette tableti poolitamist või veeranditeks jaotamist, tuleb seda teha eemal toiduainetest. Murtud tabletist järele jäänud pulber tuleb kokku pühkida niiske ühekordse lapiga ning seejärel hävitada.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Pariis

Prantsusmaa

Tel: +33 1 72 69 01 86

Faks: +33 1 73 72 94 13

E-post: contact@addmedica.com

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Siklos 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

Siklos 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/07/397/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29/06/2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28/06/2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu