Artikli sisu
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml silmatilgad, suspensioon
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml suspensiooni sisaldab 10 mg brinsolamiidi ja 2 mg brimonidiintartraati, mis vastab 1,3 mg brimonidiinile.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):
Suspensiooni iga ml sisaldab 0,03 mg bensalkooniumkloriidi.
Abiainete täielik loetelu vt 6.1.
3.RAVIMVORM
Silmatilgad,suspensioon (silmatilgad).
Valge kuni valkjas ühtlane suspensioon, pH 6,5 (ligikaudu).
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Silmasisese rõhu alandamine avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel, kellel monoteraapiaga ei saavutata piisavat silmasisese rõhu langust (vt lõik 5.1).
4.2Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Kasutamine täiskasvanutel, sh eakatel
Soovitatav annus on üks tilk SIMBRINZA’t haige(te)sse silma(desse) kaks korda ööpäevas.
Kasutamine maksa- ja/või neerukahjustuse korral
SIMBRINZA’t ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel ning seetõttu on soovitatav nendel patsientidel ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).
SIMBRINZA’t ei ole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ega hüperkloreemilise atsidoosiga patsientidel. Kuna SIMBRINZA üks komponent brinsolamiid ja selle metaboliit eritatakse põhiliselt neerude kaudu, on SIMBRINZA sellistele patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Lapsed
SIMBRINZA ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 2 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. SIMBRINZA’t ei soovitata kasutada lastel ega noorukitel (vt lõik 4.4).
SIMBRINZA’t ei tohi kasutada vastsündinutel ega alla
Manustamisviis
Okulaarne.
Patsiente tuleb juhendada, et pudelit tuleb enne ravimi kasutamist hoolikalt loksutada.
Tilguti otsa ja lahuse saastumise vältimiseks tuleb jälgida, et tilgutiga ei puudutata silmalauge, ümbritsevat piirkonda ega teisi pindu. Paluge patsiendil hoida pudel tihedalt suletuna, kui seda ei kasutata.
SIMBRINZA’t võib kasutada samaaegselt teiste silmasisest rõhku alandavate lokaalsete silmaravimitega. Kui kasutatakse rohkem kui ühte lokaalset silmaravimit, tuleb erinevaid ravimeid manustada vähemalt
Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmise planeeritud annusega. Annus ei tohi ületada ühte tilka kahjustatud silma(desse) kaks korda ööpäevas.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine(te), lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või sulfoonamiidide suhtes (vt lõik 4.4) Patsiendid, kes saavad ravi monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.5)
Patsiendid, kes kasutavad noradrenergilist ülekannet mõjutavaid antidepressante (nt tritsüklilised antidepressandid ja mianseriin) (vt lõik 4.5)
Raske neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.4) Hüperkloreemilise atsidoosiga patsiendid
Vastsündinud ja alla
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ravimit ei tohi süstida. Patsiente tuleb juhendada, et SIMBRINZA’t ei tohi alla neelata.
Okulaarsed toimed
SIMBRINZA’t ei ole uuritud patsientidel, kellel on kitsanurga glaukoom ja neil patsientidel pole seda soovitatav kasutada.
Brinsolamiidi võimalikku toimet sarvkesta endoteeli funktsioonile ei ole uuritud kahjustatud sarvkestaga patsientidel (eriti neil, kellel on endoteeli rakkude vähesus). Puuduvad uuringud kontaktläätsi kandvate brinsolamiidi kasutavate patsientide kohta, mistõttu on soovitatav neid patsiente hoolikalt jälgida, sest karboanhüdraasi inhibiitorid võivad mõjutada sarvkesta veesisaldust ja kontaktläätsede kandmine võib suurendada riski sarvkesta kahjustuseks. Kahjustatud sarvkestaga, nt diabeeti põdevaid või sarvkesta düstroofiaga patsiente, on soovitatav hoolikalt jälgida. Kontaktläätsede kandmise ajal võib SIMBRINZA’t kasutada hoolika jälgimise korral (vt allpool lõik „Bensalkooniumkloriid“).
Brimonidiintartraat võib silmades põhjustada allergilist reaktsiooni. Allergiliste reaktsioonide ilmnemisel tuleb ravi katkestada. Brimonidiintartraadi kasutamisel on täheldatud silmade hilist tüüpi ülitundlikkust, millest mõned on teadete kohaselt seostatavad silmasisese rõhu tõusuga.
Võimalikke toimeid pärast SIMBRINZA’ga ravi lõpetamist ei ole uuritud. Kuigi SIMBRINZA silmasisest rõhku alandava toime kestust pole uuritud, peaks brinsolamiidi silmasisest rõhku alandav toime püsima 5...7 päeva. Brimonidiini silmasisest rõhku alandav toime võib püsida kauem.
Süsteemsed toimed
SIMBRINZA sisaldab karboanhüdraasi sulfoonamiidi inhibiitorit brinsolamiidi, mis ka lokaalse manustamise korral imendub süsteemselt. Lokaalse manustamise korral võivad tekkida sama tüüpi kõrvaltoimed, mis sulfoonamiidide kasutamise puhul. Raskete kõrvaltoimete või ülitundlikkusreaktsiooni sümptomite ilmnemisel tuleb ravimi kasutamine katkestada.
Südame häired
SIMBRINZA manustamise järgselt täheldati mõnedel patsientidel vähest vererõhu langust. Antihüpertensiivsete ravimite ja/või südameglükosiidide samaaegsel SIMBRINZA’ga kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust patsientidel, kellel on raske või ebastabiilne ja ravile allumatu kardiovaskulaarne haigus (vt lõik 4.5).
SIMBRINZA’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on depressioon, tserebraalne- või koronaarne puudulikkus, Raynaud’ sündroom, ortostaatiline hüpotensioon või oblitereeriv trombangiit.
Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite kasutamisel on esinenud
Neerukahjustuse riskiga patsientidel tuleb seda ravimit metaboolse atsidoosi võimaliku tekkeriski tõttu kasutada ettevaatusega. SIMBRINZA on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).
Maksakahjustus
SIMBRINZA’t ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel. Seetõttu tuleb ravimit nendel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).
Vaimne erksus
Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite kasutamine võib olla takistuseks vaimset erksust ja/või koordinatsiooni nõudvate tegevuste puhul eakatel inimestel. SIMBRINZA imendub süsteemselt ja seetõttu võib eelpool nimetatu ilmneda ka lokaalse manustamise korral (vt lõik 4.7).
Bensalkooniumkloriid
SIMBRINZA sisaldab bensalkooniumkloriidi, mis võib põhjustada ärritust silmas ja muuta pehmete kontaktläätsede värvi. Kokkupuudet pehmete kontaktläätsedega tuleb vältida. Patsiente tuleb juhendada, et SIMBRINZA manustamise ajaks tuleb kontaktläätsed silmast ära võtta ja enne tagasi panekut oodata vähemalt 15 minutit.
Bensalkooniumkloriidi kasutamisel on täheldatud punktkeratopaatiat ja/või toksilist haavandilist keratopaatiat. Sagedase või pikaajalise kasutamise korral on vajalik hoolikas jälgimine.
Lapsed
SIMBRINZA ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud lastel ja noorukitel vanuses 2 kuni 17 aastat. Juhtudel, mil brimonidiini on kasutatud osana kongenitaalse glaukoomi ravis, on brimonidiini saavatel vastsündinutel ja väikelastel täheldatud brimonidiini üleannustamise sümptomeid (sh teadvuse kadu, hüpotensioon, hüpotoonia, bradükardia, hüpotermia, tsüanoos ja apnoe). Seetõttu on SIMBRINZA alla
Võimalike kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete tõttu ei ole SIMBRINZA kasutamine soovitatav
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Spetsiaalseid koostoimeuuringuid ei ole SIMBRINZA’ga läbi viidud.
SIMBRINZA on vastunäidustatud patsientidel, kes saavad ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega või noradrenergilist ülekannet mõjutavate antidepressantidega (nt tritsüklilised antidepressandid ja mianseriin) (vt lõik 4.3). Tritsüklilised antidepressandid võivad vähendada SIMBRINZA silmasisest rõhku alandavat toimet.
Ettevaatus on soovitav koos kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega (nt alkohol, barbituraadid, opiaadid, rahustid või anesteetikumid) kasutamisel, potentsiaalse aditiivse või tugevdatud toime tekke tõttu.
Puuduvad andmed katehhoolamiinide hulga kohta veres pärast SIMBRINZA manustamist. Ettevaatus on soovitav patsientide puhul, kes kasutavad ravimeid, mis võivad mõjutada veres ringlevate amiinide (nt klorpromasiin, metüülfenidaat, reserpiin,
Alustades samaaegset ravi (või muutes annust) süsteemsete ravimpreparaatidega (sõltumata ravimvormist), on soovitav ettevaatus, kuna see võib põhjustada koostoimeid
Brinsolamiid on karboanhüdraasi inhibiitor, mis ka lokaalse manustamise korral imendub süsteemselt. Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite kasutamisel on teatatud
Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite ja lokaalse brinsolamiidi kasutamisel võib karboanhüdraasi inhibiitorite teadaolev süsteemne toime tugevneda. SIMBRINZA ja suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.
Tsütokroom
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
SIMBRINZA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Süsteemsel manustamisel oli brinsolamiid teratogeenne rottidel, kuid mitte küülikutel. Loomkatsed suukaudse brimonidiiniga ei näita otsest kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Loomkatsetes läbis brimonidiin platsentat ja jõudis piiratud ulatuses loote vereringesse. SIMBRINZA’t ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine
Ei ole teada, kas lokaalselt manustatav SIMBRINZA eritub rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et suukaudsel manustamisel eritub brinsolamiid vähesel määral rinnapiima. Suukaudselt manustatav brimonidiin eritub rinnapiima. SIMBRINZA’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.
Fertiilsus
Mittekliinilised andmed ei näita brinsolamiidi ega brimonidiini mõju fertiilsusele. Andmed SIMBRINZA lokaalse silmasisese manustamise toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad.
4.7Autojuhtimine ja masinatega töötamine
SIMBRINZA’l on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
SIMBRINZA võib põhjustada pearinglust, väsimust ja/või uimasust, mis võib pärssida autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Ajutine nägemise hägustumine või muud nägemishäired võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Kui ravimi manustamisel ilmneb nägemise hägustumine, peab patsient enne auto juhtimist või masinate käsitsemist ootama sümptomite möödumiseni.
Suukaudsed karboanhüdraasi inhibiitorid võivad eakatel patsientidel olla takistuseks vaimset erksust ja/või koordinatsiooni nõudvate tegevuste puhul (vt lõik 4.4).
4.8Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kaks korda ööpäevas manustatava SIMBRINZA kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks silmade hüpereemia ja silmade allergilised reaktsioonid, mis ilmnesid ligikaudu 6...7% patsientidest, ning düsgeusia (kibe või ebatavaline maitse suus pärast ravimi manustamist), mis ilmnes ligikaudu 3% patsientidest. SIMBRINZA ohutusprofiil oli sarnane üksikkomponentide omale (brinsolamiid 10 mg/ml ja brimonidiin 2 mg/ml).
Kõrvaltoimete koondtabel
Kaks korda ööpäevas manustatava SIMBRINZA kliinilistes uuringutes ning üksikkomponentide brinsolamiidi ja brimonidiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus teatati järgnevatest kõrvaltoimetest, mis on klassifitseeritud järgmiste põhimõtete alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
(< 1/10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.
Organsüsteemi klass | Kõrvaltoimed |
Infektsioonid ja | |
infestatsioonid | Teadmata: riniit2 |
Vere ja lümfisüsteemi häired | |
| suurenemine2 |
Immuunsüsteemi häired | |
Psühhiaatrilised häired | |
| vähenemine2, luupainajad2, närvilisus2 |
Närvisüsteemi häired | Sage: somnolentsus1, pearinglus3, düsgeusia1 |
| |
| paresteesia2 |
| Väga harv: sünkoop3 |
| Teadmata: treemor2, hüpoesteesia2, ageusia2 |
Silma kahjustused | Sage: silmaallergia1, keratiit1, silmavalu1, ebamugavustunne silmas1, |
| hägune nägemine1, nägemishäired3, silma hüpereemia1, konjunktiivi |
| kahvatumine3 |
| |
| ladestused (deposiitsilm) 1, konjunktiivi kahjustus (papillid) 1, fotofoobia1, |
| fotopsia2, silmade turse2, silmalaugude turse1, konjunktiivi turse1, silmade |
| kuivus1, eritis silmast1, nägemisteravuse langus2, pisaravoolu suurenemine1, |
| pterüügeum2, silmalau erüteem1, meibomiit2, diploopia2, helkimine2, silma |
| hüpoesteesia2, skleera pigmentatsioon2, subkonjunktivaalne tsüst2, |
| ebanormaalsed aistingud silmas1, astenoopia1 |
| Väga harv: uveiit3, mioos3 |
| Teadmata: nägemishäired2, madaroos2 |
Kõrva ja labürindi kahjustused | |
Südame häired | |
| südamepekslemine2,3, ebaregulaarne südamerütm2, bradükardia2,3, |
| tahhükardia3 |
Vaskulaarsed häired | |
| Väga harv: hüpertensioon3 |
Respiratoorsed, rindkere ja | |
mediastiinumi häired | kurgu kuivus1, köha2, epistaksis2, ülemiste hingamisteede turse2, |
| ninakinnisus1, vesine nohu2, kurgu ärritus2, nina kuivus1, postnasaalne |
| eritis1, aevastamine2 |
| Teadmata: astma2 |
Seedetrakti häired | |
| |
| oksendamine2, iiveldus2, sage roojamine2, flatulents2, suu hüpesteesia2, suu |
| paresteesia1 |

Organsüsteemi klass | Kõrvaltoimed |
Maksa- ja sapiteede häired | Teadmata: kõrvalekalded maksafunktsioonide testides2 |
Naha ja nahaaluskoe | |
kahjustused | generaliseerunud kihelus2, alopeetsia2, pingul nahk2 |
| Teadmata: näo turse3, dermatiit2,3, erüteem2,3 |
kahjustused | Teadmata: liigesvalu2, valu jäsemetes2 |
Neerude ja kuseteede häired | |
| Teadmata: pollakisuuria2 |
Reproduktiivse süsteemi ja | |
rinnanäärme häired |
|
Üldised häired ja | |
manustamiskoha reaktsioonid | närviline olek2, ärrituvus2, ravimijäägid1 |
| Teadmata: valu rinnus2, perifeerne turse2,3 |
1Simbrinza manustamisel täheldatud kõrvaltoime
2brinsolamiidi monoteraapias täheldatud täiendav kõrvaltoime
3brimonidiini monoteraapias täheldatud täiendav kõrvaltoime
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
SIMBRINZA kasutamisega seotud kõige sagedasem süsteemne kõrvaltoime oli düsgeusia (3,4%). Tõenäoliselt on selle põhjuseks silmatilkade sattumine
SIMBRINZA sisaldab brinsolamiidi, mis on karboanhüdraasi sulfoonamiidi inhibiitor ja imendub süsteemselt. Üldiselt seostatakse süsteemsete karboanhüdraasi inhibiitoritega seedetrakti, närvisüsteemi, hematoloogilisi, neerude ja metaboolseid kõrvaltoimeid. Lokaalse manustamise korral võivad esineda sama tüüpi kõrvaltoimed, mis suukaudsete karboanhüdraaside inhibiitorite puhul.
SIMBRINZA toimeaine brimonidiiniga on sagedamini seotud kõrvaltoimeteks allergilise reaktsiooni teke silmades, väsimus ja/või uimasus ning suu kuivus. Brimonidiini kasutamist on seostatud vähese vererõhu langusega. Mõnedel SIMBRINZA’t saanud patsientidel esines sarnane vererõhu langus kui ainult brimonidiini monoteraapiana saanud patsientidel.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
- Signifor - Novartis Europharm Limited
- Jalra - Novartis Europharm Limited
- Eucreas - Novartis Europharm Limited
- Nevanac - Novartis Europharm Limited
- Galvus - Novartis Europharm Limited
- Comtan - Novartis Europharm Limited
Retseptiravimite loetelu. Tootja: "Novartis Europharm Limited"
4.9Üleannustamine
SIMBRINZA üleannustamise korral peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Patsiendi hingamisteed tuleb lahti hoida.
Brinsolamiid kui SIMBRINZA koostisosa võib põhjustada elektrolüütide tasakaalu häireid, atsidoosi ja on võimalus närvisüsteemiga seotud toimete tekkeks. Jälgida tuleb seerumi elektrolüütide (eriti kaaliumi) taset ja vere
Brimonidiini juhusliku allaneelamise kohta täiskasvanutel on väga vähe teavet. Ainus kõrvaltoime, millest seni on teatatud, on hüpotensioon. Teadete kohaselt järgnes hüpotensiivsele episoodile
Teiste
Lapsed
On teatatud SIMBRINZA toimeaine brimonidiini tahtmatu allaneelamise korral tekkinud rasketest kõrvaltoimetest lastel. Nendel juhtudel tekkisid kesknärvisüsteemi pärssumise nähud, tüüpiliselt ajutine kooma või madal teadvuse tase, letargia, somnolentsus, hüpotoonia, bradükardia, hüpotermia, kahvatus, respiratoorne depressioon ja apnoe, ning nad vajasid intensiivravi ja vajadusel intubeerimist. Kõikidel juhtudel teatati täielikust tervenemisest, enamasti 6...24 tunni jooksul.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid;
Toimemehhanism
SIMBRINZA sisaldab kahte toimeainet: brinsolamiidi ja brimonidiintartraati. Need kaks komponenti langetavad silmasisest rõhku avatudnurga glaukoomi ja okulaarse hüpertensiooniga patsientidel, vähendades vesivedeliku moodustumist silma tsiliaarprotsessides. Kuigi nii brinsolamiid kui ka brimonidiin langetavad silmasisest rõhku vähendades vesivedeliku moodustumist, on nende toimemehhanismid erinevad.
Brinsolamiid toimib inhibeerides ensüümi karboanhüdraas
Farmakodünaamilised omadused
Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Joonis 1. Keskmisea ööpäevase (09:00, + 2 tundi, + 7 tundi) silmasisese rõhu muutus algväärtusest (mmHg)
– toimeainete ühise toime kliiniline uuring
Silmasisese rõhu muutus (mmHg) vähimruutude keskmised
| SIMBRINZA | BRINSOLAMIID | BRIMONIDIIN |
Nädal 1 | Nädal 6 | Kuu 3 | Kuu 6 |
IOP muutus (mmHg) VR keskmised
aVähimruutude keskmised, mis on saadud statistilisest mudelist, mis hõlmab uuringukeskust, silmasisese rõhu algväärtust kell 09:00 ja korrelatiivseid silmasisese rõhu mõõtmisi patsiendi kohta.
Kõik erinevused (SIMBRINZA versus üksikkomponendid) olid statistiliselt olulised (p=0,0001 või väiksem).
Keskmise silmasisese rõhu langus võrreldes algväärtusega oli SIMBRINZA’ga igas ajapunktis ja igal visiidil suurem (6 kuni 9 mmHg) kui monoteraapia korral ainult brinsolamiidi (5...7 mmHg) või ainult brimonidiiniga (4...7 mmHg). Keskmine protsentuaalne silmasisese rõhu langus võrreldes algväärtusega oli SIMBRINZA’t kasutades 23% kuni 34%. Patsientide protsent, kelle silmasisene rõhk oli vähem kui
18 mmHg, oli SIMBRINZA rühmas suurem kui brinsolamiidi rühmas (9 hindamiskorral 12st 6. kuul) ja brimonidiini rühmas (kõigil 12 hindamiskorral 6. kuul). Ajapunktis +2 h (aeg, mis vastab hommikusele efektiivsuse tippväärtusele) 3. kuu efektiivsusvisiidil olid patsientide, kelle silmasisene rõhk oli väiksem kui 18 mmHg, vastavad protsendid 61,7% SIMBRINZA rühmas, 40,1% brinsolamiidi rühmas ja 40,0% brimonidiini rühmas.
Tabel 1. Keskmise ööpäevase silmasisese rõhu (mmHg) muutus algväärtusest – samaväärsusuuring
Visiit | SIMBRINZA | Brinsolamiid + brimonidiin | Erinevus |
| |||
| Keskminea | Keskminea | Keskminea (95% | ||||
|
|
|
|
| usaldusvahemik) | ||
2. nädal | (n=394) | (n=384) | 0,3) | ||||
6. nädal | (n=384) | (n=377) | 0,2) | ||||
3. kuu | (n=384) | (n=373) | 0,2) |

6. kuu | 0,1 |
aVähimruutude keskmised, mis on saadud statistilisest mudelist, mis hõlmab uuringukeskust, silmasisese rõhu algväärtust kell 09:00 ja korrelatiivseid silmasisese rõhu mõõtmisi patsiendi kohta.
Keskmise silmasisese rõhu langus SIMBRINZA’ga või samaaegselt manustatavate üksikkomponentidega oli igas ajapunktis ja igal visiidil sarnane (7...10 mmHg). Keskmine protsentuaalne silmasisese rõhu langus võrreldes algväärtusega oli SIMBRINZA’t kasutades 25% kuni 37%. Patsientide protsent, kelle silmasisene rõhk oli vähem kui 18 mmHg, oli SIMBRINZA ja brinsolamiid + brimonidiini rühmas sarnane igal uuringuvisiidil ja samas ajapunktis kuni 6. kuuni. Ajapunktis +2 h (aeg, mis vastab hommikusele efektiivsuse tippväärtusele) 3. kuu efektiivsusvisiidil olid patsientidel, kelle silmasisene rõhk oli vähem kui 18 mmHg, vastavad protsendid 65,6% SIMBRINZA rühmas ja 63,7% brinsolamiid + brimonidiini rühmas.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama SIMBRINZA’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Lokaalse okulaarse manustamise järel imendub brinsolamiid läbi sarvkesta. Aine imendub ka süsteemsesse vereringesse, kus see seondub tugevalt karboanhüdraasiga ja akumuleerub erütrotsüütides (RBC). Plasmakontsentratsioonid on väga madalad. Eliminatsiooni poolväärtusaeg täisverest on inimestel pikenenud (>100 päeva) tänu seonduvusele erütrotsüütide ensüümi karboanhüdraasiga.
Lokaalse manustamise järel imendub brimonidiin kiiresti silma. Küülikutel saavutati maksimaalsed kontsentratsioonid enamikel juhtudel vähem kui tunniga. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid inimestel on <1 ng/ml ja need saavutatakse vähem kui tunniga. Poolväärtusajaga, mis on ligikaudu 2...3 tundi, plasmakontsentratsioonid langevad. Pikaajalise manustamise korral akumulatsiooni ei kaasne.
Kliinilises uuringus, kus võrreldi kaks või kolm korda ööpäevas lokaalselt manustatava SIMBRINZA süsteemset farmakokineetikat eraldi manustatava brinsolamiidi ja brimonidiiniga, kasutades kahte sama annustamisskeemi, oli kombinatsioonravimi ja eraldi manustatava brinsolamiidi puhul brinsolamiidi ja N- desetüülbrinsolamiidi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika täisveres sarnane. Samuti oli kombinatsioonravimis sisalduva brimonidiini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika plasmas sarnane eraldi manustatava brimonidiini farmakokineetikaga, välja arvatud kaks korda ööpäevas manustatava
SIMBRINZA ravirühmas, kus keskmine
Jaotumine
Küülikutega tehtud uuringud näitasid, et pärast lokaalset manustamist on maksimaalsed brinsolamiidi kontsentratsioonid silma eesmise osa kudedes nagu sarvkestas, sidekestas, vesivedelikus ning iirises/tsiliaarkehas. Retensioon silmakudedes on pikem tulenevalt seondumisest karboanhüdraasiga. Brinsolamiid seondub mõõdukalt (ligikaudu 60%) inimese plasmavalkudega.
Brimonidiin on melaniini siduvate omadustega ja seetõttu on afiinne pigmenti sisaldavate silma kudede suhtes,eelkõige iirise/tsiliaarkeha suhtes.
Kliinilised ja mittekliinilised ohutusandmed aga näitavad, et see on pikaajalise manustamise korral hästi talutav ja ohutu.
Biotransformatsioon
Brinsolamiid metaboliseerub maksa tsütokroom P450 isoensüümide abil (eelkõige CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9). Põhimetaboliit on
Brimonidiin metaboliseerub ulatuslikult maksa aldehüüdoksüdaasi vahendusel, kusjuures põhimetaboliitidena moodustuvad
Eritumine
Brinsolamiid eritub peamiselt uriiniga muutmatul kujul. Inimestel moodustas manustatud annusest uriini brinsolamiid 60% ja
Brimonidiin eritub peamiselt uriiniga metaboliitidena. Rottidel ja ahvidel eritus metaboliitidena uriiniga 60% kuni 75% suukaudsest või intravenoossest annusest.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Küllastuva seondumise tõttu karboanhüdraasiga täisveres ja erinevates kudedes on brinsolamiidi farmakokineetika oma olemuselt mittelineaarne. Tasakaalukontsentratsiooni faasis ei suurene ekspositsioon proportsionaalselt annusega.
Seevastu brimonidiini farmakokineetika on terapeutilise annuse vahemikus lineaarne.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed
SIMBRINZA on ette nähtud lokaalseks kasutamiseks silmas. Silmasisese ekspositsiooni hindamine ei ole efektiivsetes annustes võimalik. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed silmasisese rõhu langetamisel ei ole kindlaks tehtud.
Patsientide erirühmad
Uuringuid vanuse, rassi ja neeru- või maksakahjustuse mõju kindlakstegemiseks ei ole SIMBRINZA’ga läbi viidud. Uuring brinsolamiidi kasutamise kohta jaapanlastel ja mittejaapanlastel näitas sarnast süsteemset farmakokineetikat mõlemal rühmal. Uuring brinsolamiidi kasutamise kohta neerukahjustuse korral näitas 1,6- kuni
Brimonidiini Cmax, AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg on eakatel (>
Lapsed
Brinsolamiidi ja brimonidiini (eraldi või koos manustatuna) süsteemset farmakokineetikat ei ole lastel uuritud.
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Brinsolamiid
Brinsolamiidi farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis viitab nende leidude väheolulisusele kliinilises praktikas. Küülikutel ei näidanud brinsolamiidi suukaudsed, emasloomale toksilised annused kuni 6 mg/kg/päevas
brinsolamiidi annuses 2...18 mg/kg/päevas. Imetamise ajal ei ilmnenud järglastel kõrvaltoimeid, kui annus oli 5 mg/kg/päevas.
Brimonidiin
Brinsolamiidi farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Bensalkooniumkloriid
Propüleenglükool
Karbomeer 974P
Boorhape
Mannitool
Naatriumkloriid
Tüloksapool
Vesinikkloriidhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)
Puhastatud vesi
6.2Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3Kõlblikkusaeg
2 aastat.
4 nädalat pärast esmast avamist.
6.4Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
8 ml ümar madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) pudel LDPE tilguti ning valge polüpropüleenist keeratava korgiga
Karp sisaldab 1 või 3 pudelit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi müügil olla.
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited (Ühendkuningriik) Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik
8.MÜÜGILOA NUMBER
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.
Kommentaarid