Simbrinza (brinzolamide / brimonidine tartrate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - S01EC54

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml silmatilgad, suspensioon

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suspensiooni sisaldab 10 mg brinsolamiidi ja 2 mg brimonidiintartraati, mis vastab 1,3 mg brimonidiinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Suspensiooni iga ml sisaldab 0,03 mg bensalkooniumkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt 6.1.

3.RAVIMVORM

Silmatilgad,suspensioon (silmatilgad).

Valge kuni valkjas ühtlane suspensioon, pH 6,5 (ligikaudu).

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Silmasisese rõhu alandamine avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel, kellel monoteraapiaga ei saavutata piisavat silmasisese rõhu langust (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel, sh eakatel

Soovitatav annus on üks tilk SIMBRINZA’t haige(te)sse silma(desse) kaks korda ööpäevas.

Kasutamine maksa- ja/või neerukahjustuse korral

SIMBRINZA’t ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel ning seetõttu on soovitatav nendel patsientidel ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

SIMBRINZA’t ei ole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ega hüperkloreemilise atsidoosiga patsientidel. Kuna SIMBRINZA üks komponent brinsolamiid ja selle metaboliit eritatakse põhiliselt neerude kaudu, on SIMBRINZA sellistele patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed

SIMBRINZA ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 2 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. SIMBRINZA’t ei soovitata kasutada lastel ega noorukitel (vt lõik 4.4).

SIMBRINZA’t ei tohi kasutada vastsündinutel ega alla 2-aastastel väikelastel seoses ohutusega (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Okulaarne.

Patsiente tuleb juhendada, et pudelit tuleb enne ravimi kasutamist hoolikalt loksutada.

Nina-pisarakanali tõkestamine või silmade sulgemine kaheks minutiks vähendab süsteemset imendumist. See võib vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja suurendada lokaalset toimet (vt lõik 4.4).

SIMBRINZA’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on depressioon, tserebraalne- või koronaarne puudulikkus, Raynaud’ sündroom, ortostaatiline hüpotensioon või oblitereeriv trombangiit.

Happe-aluse tasakaalu häired

Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite kasutamisel on esinenud happe-aluse tasakaalu häireid. SIMBRINZA sisaldab karboanhüdraasi sulfoonamiidi inhibiitorit brinsolamiidi, mis ka lokaalse manustamise korral imendub süsteemselt. Lokaalse manustamise korral võivad tekkida sama tüüpi kõrvaltoimed (s.o happe-aluse häired), mis suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite puhul (vt lõik 4.5).

Neerukahjustuse riskiga patsientidel tuleb seda ravimit metaboolse atsidoosi võimaliku tekkeriski tõttu kasutada ettevaatusega. SIMBRINZA on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

SIMBRINZA’t ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel. Seetõttu tuleb ravimit nendel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Vaimne erksus

Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite kasutamine võib olla takistuseks vaimset erksust ja/või koordinatsiooni nõudvate tegevuste puhul eakatel inimestel. SIMBRINZA imendub süsteemselt ja seetõttu võib eelpool nimetatu ilmneda ka lokaalse manustamise korral (vt lõik 4.7).

Bensalkooniumkloriid

SIMBRINZA sisaldab bensalkooniumkloriidi, mis võib põhjustada ärritust silmas ja muuta pehmete kontaktläätsede värvi. Kokkupuudet pehmete kontaktläätsedega tuleb vältida. Patsiente tuleb juhendada, et SIMBRINZA manustamise ajaks tuleb kontaktläätsed silmast ära võtta ja enne tagasi panekut oodata vähemalt 15 minutit.

Bensalkooniumkloriidi kasutamisel on täheldatud punktkeratopaatiat ja/või toksilist haavandilist keratopaatiat. Sagedase või pikaajalise kasutamise korral on vajalik hoolikas jälgimine.

Lapsed

SIMBRINZA ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud lastel ja noorukitel vanuses 2 kuni 17 aastat. Juhtudel, mil brimonidiini on kasutatud osana kongenitaalse glaukoomi ravis, on brimonidiini saavatel vastsündinutel ja väikelastel täheldatud brimonidiini üleannustamise sümptomeid (sh teadvuse kadu, hüpotensioon, hüpotoonia, bradükardia, hüpotermia, tsüanoos ja apnoe). Seetõttu on SIMBRINZA alla 2-aastastel lastel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Võimalike kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete tõttu ei ole SIMBRINZA kasutamine soovitatav 2-aastastel ja vanematel lastel (eelkõige neil, kes on 2...7-aastased ja/või kehakaaluga ≤ 20 kg) (vt lõik 4.9).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoimeuuringuid ei ole SIMBRINZA’ga läbi viidud.

SIMBRINZA on vastunäidustatud patsientidel, kes saavad ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega või noradrenergilist ülekannet mõjutavate antidepressantidega (nt tritsüklilised antidepressandid ja mianseriin) (vt lõik 4.3). Tritsüklilised antidepressandid võivad vähendada SIMBRINZA silmasisest rõhku alandavat toimet.

Ettevaatus on soovitav koos kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega (nt alkohol, barbituraadid, opiaadid, rahustid või anesteetikumid) kasutamisel, potentsiaalse aditiivse või tugevdatud toime tekke tõttu.

Puuduvad andmed katehhoolamiinide hulga kohta veres pärast SIMBRINZA manustamist. Ettevaatus on soovitav patsientide puhul, kes kasutavad ravimeid, mis võivad mõjutada veres ringlevate amiinide (nt klorpromasiin, metüülfenidaat, reserpiin, serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid) metabolismi ja imendumist.

Alfa-adrenergilised agonistid (nt brimonidiintartraat) klassina võivad vähendada südame löögisagedust ja vererõhku. SIMBRINZA manustamise järgselt täheldati mõnedel patsientidel vähest vererõhu langust. Ettevaatus on soovitav antihüpertensiivsete ravimite ja/või südameglükosiidide samaaegsel kasutamisel koos SIMBRINZA’ga.

Alustades samaaegset ravi (või muutes annust) süsteemsete ravimpreparaatidega (sõltumata ravimvormist), on soovitav ettevaatus, kuna see võib põhjustada koostoimeid alfa-adrenergiliste agonistidega või häirida nende toimet, s.o adrenoretseptori agonistid või antagonistid (nt isoprenaliin, prasosiin).

Brinsolamiid on karboanhüdraasi inhibiitor, mis ka lokaalse manustamise korral imendub süsteemselt. Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite kasutamisel on teatatud happe-aluse tasakaalu häiretest. SIMBRINZA’t saavate patsientide puhul tuleb arvestata koostoimete võimalusega.

Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite ja lokaalse brinsolamiidi kasutamisel võib karboanhüdraasi inhibiitorite teadaolev süsteemne toime tugevneda. SIMBRINZA ja suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Tsütokroom P-450 isosüümid, mis vastutavad brinsolamiidi metabolismi eest, on CYP3A4 (peamine), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9. Eeldatakse, et CYP3A4 inhibiitorid nagu ketokonasool, itrakonasool, klotrimasool, ritonaviir ja troleandomütsiin inhibeerivad brinsolamiidi metabolismi CYP3A4 kaudu. CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel on soovitav ettevaatus. Siiski on brinsolamiidi kumuleerumine organismis ebatõenäoline, sest ravimi põhiline eritumine toimub neerude kaudu. Brinsolamiid ei ole tsütokroom P-450 isosüümide inhibiitor.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

SIMBRINZA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Süsteemsel manustamisel oli brinsolamiid teratogeenne rottidel, kuid mitte küülikutel. Loomkatsed suukaudse brimonidiiniga ei näita otsest kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Loomkatsetes läbis brimonidiin platsentat ja jõudis piiratud ulatuses loote vereringesse. SIMBRINZA’t ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas lokaalselt manustatav SIMBRINZA eritub rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et suukaudsel manustamisel eritub brinsolamiid vähesel määral rinnapiima. Suukaudselt manustatav brimonidiin eritub rinnapiima. SIMBRINZA’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Mittekliinilised andmed ei näita brinsolamiidi ega brimonidiini mõju fertiilsusele. Andmed SIMBRINZA lokaalse silmasisese manustamise toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad.

4.7Autojuhtimine ja masinatega töötamine

SIMBRINZA’l on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

SIMBRINZA võib põhjustada pearinglust, väsimust ja/või uimasust, mis võib pärssida autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Ajutine nägemise hägustumine või muud nägemishäired võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Kui ravimi manustamisel ilmneb nägemise hägustumine, peab patsient enne auto juhtimist või masinate käsitsemist ootama sümptomite möödumiseni.

Suukaudsed karboanhüdraasi inhibiitorid võivad eakatel patsientidel olla takistuseks vaimset erksust ja/või koordinatsiooni nõudvate tegevuste puhul (vt lõik 4.4).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kaks korda ööpäevas manustatava SIMBRINZA kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks silmade hüpereemia ja silmade allergilised reaktsioonid, mis ilmnesid ligikaudu 6...7% patsientidest, ning düsgeusia (kibe või ebatavaline maitse suus pärast ravimi manustamist), mis ilmnes ligikaudu 3% patsientidest. SIMBRINZA ohutusprofiil oli sarnane üksikkomponentide omale (brinsolamiid 10 mg/ml ja brimonidiin 2 mg/ml).

Kõrvaltoimete koondtabel

Kaks korda ööpäevas manustatava SIMBRINZA kliinilistes uuringutes ning üksikkomponentide brinsolamiidi ja brimonidiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus teatati järgnevatest kõrvaltoimetest, mis on klassifitseeritud järgmiste põhimõtete alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) , väga harv

(< 1/10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.

1Simbrinza manustamisel täheldatud kõrvaltoime

2brinsolamiidi monoteraapias täheldatud täiendav kõrvaltoime

3brimonidiini monoteraapias täheldatud täiendav kõrvaltoime

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

SIMBRINZA kasutamisega seotud kõige sagedasem süsteemne kõrvaltoime oli düsgeusia (3,4%). Tõenäoliselt on selle põhjuseks silmatilkade sattumine nina-pisarakanali kaudu ninaneelu ning on peamiselt põhjustatud SIMBRINZA toimeainest brinsolamiidist. Selle kõrvaltoime esinemist vähendab nina- pisarakanali tõkestamine või silmalau kerge sulgemine pärast ravimi manustamist (vt lõik 4.2).

SIMBRINZA sisaldab brinsolamiidi, mis on karboanhüdraasi sulfoonamiidi inhibiitor ja imendub süsteemselt. Üldiselt seostatakse süsteemsete karboanhüdraasi inhibiitoritega seedetrakti, närvisüsteemi, hematoloogilisi, neerude ja metaboolseid kõrvaltoimeid. Lokaalse manustamise korral võivad esineda sama tüüpi kõrvaltoimed, mis suukaudsete karboanhüdraaside inhibiitorite puhul.

SIMBRINZA toimeaine brimonidiiniga on sagedamini seotud kõrvaltoimeteks allergilise reaktsiooni teke silmades, väsimus ja/või uimasus ning suu kuivus. Brimonidiini kasutamist on seostatud vähese vererõhu langusega. Mõnedel SIMBRINZA’t saanud patsientidel esines sarnane vererõhu langus kui ainult brimonidiini monoteraapiana saanud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

SIMBRINZA üleannustamise korral peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Patsiendi hingamisteed tuleb lahti hoida.

Brinsolamiid kui SIMBRINZA koostisosa võib põhjustada elektrolüütide tasakaalu häireid, atsidoosi ja on võimalus närvisüsteemiga seotud toimete tekkeks. Jälgida tuleb seerumi elektrolüütide (eriti kaaliumi) taset ja vere pH-d.

Brimonidiini juhusliku allaneelamise kohta täiskasvanutel on väga vähe teavet. Ainus kõrvaltoime, millest seni on teatatud, on hüpotensioon. Teadete kohaselt järgnes hüpotensiivsele episoodile tagasilöögi-hüpertensioon.

Teiste alfa-2-agonistide suukaudse üleannustamise korral on teatatud sümptomitest nagu hüpotensioon, asteenia, oksendamine, letargia, sedatsioon, bradükardia, südame rütmihäired, mioos, apnoe, hüpotoonia, hüpotermia, respiratoorne depressioon ja krambihood.

Lapsed

On teatatud SIMBRINZA toimeaine brimonidiini tahtmatu allaneelamise korral tekkinud rasketest kõrvaltoimetest lastel. Nendel juhtudel tekkisid kesknärvisüsteemi pärssumise nähud, tüüpiliselt ajutine kooma või madal teadvuse tase, letargia, somnolentsus, hüpotoonia, bradükardia, hüpotermia, kahvatus, respiratoorne depressioon ja apnoe, ning nad vajasid intensiivravi ja vajadusel intubeerimist. Kõikidel juhtudel teatati täielikust tervenemisest, enamasti 6...24 tunni jooksul.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid; ATC-kood: S01EC54

Toimemehhanism

SIMBRINZA sisaldab kahte toimeainet: brinsolamiidi ja brimonidiintartraati. Need kaks komponenti langetavad silmasisest rõhku avatudnurga glaukoomi ja okulaarse hüpertensiooniga patsientidel, vähendades vesivedeliku moodustumist silma tsiliaarprotsessides. Kuigi nii brinsolamiid kui ka brimonidiin langetavad silmasisest rõhku vähendades vesivedeliku moodustumist, on nende toimemehhanismid erinevad.

Brinsolamiid toimib inhibeerides ensüümi karboanhüdraas (CA-II) tsiliaarepiteelis, mis aeglustab bikarbonaatioonide moodustumist ning naatriumi ja vedelike transporti läbi tsiliaarepiteeli. Selle tulemusena väheneb vesivedeliku moodustumine. Brimonidiin on alfa-2 adrenergiliste retseptorite agonist, mis inhibeerib ensüümi adenülaattsüklaasi ja pärsib cAMP-st sõltuva vesivedeliku moodustumist. Lisaks sellele suurendab brimonidiin uveoskleraalset äravoolu.

Farmakodünaamilised omadused

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

6-kuulises kontrollitud, toimeainete ühise toime kliinilises uuringus, kus osales 560 avatudnurga glaukoomi (sh pseudoeksfoliatsiooni või pigmentdispersiooni komponent) ja/või okulaarse hüpertensiooniga patsienti, kes olid uurija arvates monoteraapia või mitmete silmasisest rõhku langetavate ravimitega ebapiisavalt ravitud, ning kelle keskmine ööpäevane silmasisese rõhu algväärtus oli 26 mmHg, langetas SIMBRINZA kaks korda ööpäevas manustatuna silmasisest rõhku ligikaudu 8 mmHg võrra. Kaks korda ööpäevas manustatava SIMBRINZA puhul täheldati statistiliselt suuremat keskmise ööpäevase silmasisese rõhu langust võrreldes 10 mg/ml brinsolamiidi või 2 mg/ml brimonidiiniga kõikide uuringuvisiitide ajal (joonis 1).

Joonis 1. Keskmisea ööpäevase (09:00, + 2 tundi, + 7 tundi) silmasisese rõhu muutus algväärtusest (mmHg)

– toimeainete ühise toime kliiniline uuring

Silmasisese rõhu muutus (mmHg) vähimruutude keskmised

IOP muutus (mmHg) VR keskmised

aVähimruutude keskmised, mis on saadud statistilisest mudelist, mis hõlmab uuringukeskust, silmasisese rõhu algväärtust kell 09:00 ja korrelatiivseid silmasisese rõhu mõõtmisi patsiendi kohta.

Kõik erinevused (SIMBRINZA versus üksikkomponendid) olid statistiliselt olulised (p=0,0001 või väiksem).

Keskmise silmasisese rõhu langus võrreldes algväärtusega oli SIMBRINZA’ga igas ajapunktis ja igal visiidil suurem (6 kuni 9 mmHg) kui monoteraapia korral ainult brinsolamiidi (5...7 mmHg) või ainult brimonidiiniga (4...7 mmHg). Keskmine protsentuaalne silmasisese rõhu langus võrreldes algväärtusega oli SIMBRINZA’t kasutades 23% kuni 34%. Patsientide protsent, kelle silmasisene rõhk oli vähem kui

18 mmHg, oli SIMBRINZA rühmas suurem kui brinsolamiidi rühmas (9 hindamiskorral 12st 6. kuul) ja brimonidiini rühmas (kõigil 12 hindamiskorral 6. kuul). Ajapunktis +2 h (aeg, mis vastab hommikusele efektiivsuse tippväärtusele) 3. kuu efektiivsusvisiidil olid patsientide, kelle silmasisene rõhk oli väiksem kui 18 mmHg, vastavad protsendid 61,7% SIMBRINZA rühmas, 40,1% brinsolamiidi rühmas ja 40,0% brimonidiini rühmas.

6-kuulises kontrollitud samaväärsuse kliinilises uuringus, kus osales 890 avatudnurga glaukoomi (sh pseudoeksfoliatsiooni või pigmentdispersiooni komponent) ja/või okulaarse hüpertensiooniga patsienti, kes uurija arvates olid monoteraapia või mitmete silmasisest rõhku langetavate ravimitega ebapiisavalt ravitud, ning kelle keskmine ööpäevane silmasisese rõhu algväärtus oli 26 kuni 27 mmHg, tõestati igas ajapunktis ja igal uuringuvisiidil SIMBRINZA samaväärsust keskmise ööpäevase silmasisese rõhu langetamisel võrreldes samaaegselt manustatava 10 mg/ml brinsolamiidi + 2 mg/ml brimonidiiniga (tabel 1).

Tabel 1. Keskmise ööpäevase silmasisese rõhu (mmHg) muutus algväärtusest – samaväärsusuuring

Brimonidiin metaboliseerub ulatuslikult maksa aldehüüdoksüdaasi vahendusel, kusjuures põhimetaboliitidena moodustuvad 2-oksobrimonidiin, 3-oksobrimonidiin ja 2,3-dioksobrimonidiin. Samuti on täheldatud imidasoliiniringi oksüdatiivset lõhustumist 5-bromo-6-guanidinokvinoksaliiniks.

Eritumine

Brinsolamiid eritub peamiselt uriiniga muutmatul kujul. Inimestel moodustas manustatud annusest uriini brinsolamiid 60% ja N-desetüülbrinsolamiid 6% . Rottidel tehtud uuringud näitasid mõningast (ligikaudu 30%) eritumist sapiga, peamiselt metaboliitidena.

Brimonidiin eritub peamiselt uriiniga metaboliitidena. Rottidel ja ahvidel eritus metaboliitidena uriiniga 60% kuni 75% suukaudsest või intravenoossest annusest.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Küllastuva seondumise tõttu karboanhüdraasiga täisveres ja erinevates kudedes on brinsolamiidi farmakokineetika oma olemuselt mittelineaarne. Tasakaalukontsentratsiooni faasis ei suurene ekspositsioon proportsionaalselt annusega.

Seevastu brimonidiini farmakokineetika on terapeutilise annuse vahemikus lineaarne.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

SIMBRINZA on ette nähtud lokaalseks kasutamiseks silmas. Silmasisese ekspositsiooni hindamine ei ole efektiivsetes annustes võimalik. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed silmasisese rõhu langetamisel ei ole kindlaks tehtud.

Patsientide erirühmad

Uuringuid vanuse, rassi ja neeru- või maksakahjustuse mõju kindlakstegemiseks ei ole SIMBRINZA’ga läbi viidud. Uuring brinsolamiidi kasutamise kohta jaapanlastel ja mittejaapanlastel näitas sarnast süsteemset farmakokineetikat mõlemal rühmal. Uuring brinsolamiidi kasutamise kohta neerukahjustuse korral näitas 1,6- kuni 2,8-kordset brinsolamiidi ja N-desetüülbrinsolamiidi süsteemse ekspositsiooni suurenemist mõõduka neerukahjustusega isikutel võrreldes tervete isikutega. Aine tasakaalukontsentratsiooni suurenemine erütrotsüütides ei langetanud karboanhüdraasi aktiivsust tasemeni, mida seostatakse süsteemsete kõrvaltoimetega. Sellegipoolest ei soovitata kombinatsioonravimit kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/minutis).

Brimonidiini Cmax, AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg on eakatel (> 65-aastased) ja noortel täiskasvanutel sarnased. Neeru- ja maksakahjustuse mõju brimonidiini süsteemsele farmakokineetikale hinnatud ei ole. Arvestades seda, et pärast lokaalset silmasisest manustamist on brimonidiini süsteemne ekspositsioon madal, eeldatakse, et muutused plasmakontsentratsioonides ei ole kliiniliselt olulised.

Lapsed

Brinsolamiidi ja brimonidiini (eraldi või koos manustatuna) süsteemset farmakokineetikat ei ole lastel uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Brinsolamiid

Brinsolamiidi farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis viitab nende leidude väheolulisusele kliinilises praktikas. Küülikutel ei näidanud brinsolamiidi suukaudsed, emasloomale toksilised annused kuni 6 mg/kg/päevas (261-kordne soovitatav kliiniline päevane annus 23 μg/kg/päevas), mingit mõju loote arengule. Rottidel oli annusega 18 mg/kg/päevas (783-kordne soovitatav kliiniline ööpäevane annus), aga mitte 6 mg/kg/päevas, tulemuseks kolju ja sternumi kergelt vähenenud luustumise loodetel. Neid leide seostati metaboolse atsidoosiga, millega kaasnes emaslooma negatiivne kaaluiive ja loote kaalulangus. Annusest sõltuvat loote kaalulangust täheldati ka poegadel, kui emasloom oli saanud

brinsolamiidi annuses 2...18 mg/kg/päevas. Imetamise ajal ei ilmnenud järglastel kõrvaltoimeid, kui annus oli 5 mg/kg/päevas.

Brimonidiin

Brinsolamiidi farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid

Propüleenglükool

Karbomeer 974P

Boorhape

Mannitool

Naatriumkloriid

Tüloksapool

Vesinikkloriidhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Puhastatud vesi

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

4 nädalat pärast esmast avamist.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

8 ml ümar madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) pudel LDPE tilguti ning valge polüpropüleenist keeratava korgiga (Drop-Tainer), mis sisaldab 5 ml suspensiooni.

Karp sisaldab 1 või 3 pudelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi müügil olla.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited (Ühendkuningriik) Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik