Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusSirturo
ATC koodJ04A
Toimeainebedaquiline fumarate
TootjaJanssen-Cilag International N.V.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SIRTURO 100 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab bedakviliinfumaraati koguses, mis vastab 100 mg bedakviliinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 145 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

Katmata, valge kuni peaaegu valge ümmargune kaksikkumer tablett läbimõõduga 11 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „T“ ja selle all „207“ ning teisel küljel on „100“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

SIRTURO on näidustatud osana multiresistentse kopsutuberkuloosi (MDR-TB, multidrug-resistant tuberculosis) sobivast raviskeemist täiskasvanutel, kui teistsuguse efektiivse raviskeemi koostamine ei ole võimalik resistentsuse või talutavuse probleemide tõttu. Vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1. Antibakteriaalsete ainete kasutamisel tuleb lähtuda kohalikest kehtivatest ravijuhistest.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi SIRTURO’ga alustab ja jälgib arst, kes on spetsialiseerunud multiresistentse Mycobacterium tuberculosis’e infektsioonide ravile.

SIRTURO’t kasutatakse kombinatsioonis vähemalt kolme ravimpreparaadiga, mille suhtes patsiendilt võetud isolaadil on in vitro tõestatud tundlikkus. Pärast SIRTURO-ravi lõpetamist jätkub ravi teiste raviskeemi kuuluvate preparaatidega. Kui in vitro analüüsitulemused puuduvad, siis võib ravi SIRTURO’ga alustada kombineeritult vähemalt nelja ravimpreparaadiga, mille suhtes patsiendilt võetud isolaat on tõenäoliselt tundlik. Et tutvuda koos SIRTURO’ga kasutatavate ravimite spetsiifiliste annustamissoovitustega, lugege nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtteid.

SIRTURO’t on soovitatav manustada otseselt kontrollitava ravina (DOT, directly observed treatment).

Annustamine

Soovitatav annus on:

1…2. nädalal: 400 mg (neli 100 mg tabletti) üks kord ööpäevas

3…24. nädalal: 200 mg (kaks 100 mg tabletti) kolm korda nädalas (vähemalt 48-tunniste intervallidega annuste vahel).

SIRTURO ravi kestab kokku 24 nädalat. Andmed pikema kestusega ravi kohta on väga piiratud. Ulatusliku ravimresistentsusega patsientidel, kellel ravitoime saavutamiseks peetakse vajalikuks pikemat kui 24-nädalast SIRTURO-ravi, võib kaaluda pikema kestusega ravi vaid eraldi igal üksikjuhul ja hoolika ohutusjärelvalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Vahelejäänud annused

Patsientidele tuleb soovitada, et nad võtaksid SIRTURO’t täpselt nii nagu on neile välja kirjutatud, et läbida täielik ravikuur.

Kui annus jääb võtmata esimese kahe ravinädala jooksul, ei pea patsient vahele jäänud annust kompenseerima, vaid tuleb jätkata ravi tavalise skeemi alusel.

Kui annus on jäänud võtmata kolmandal ravinädalal või hiljem, peab patsient unustatud annuse 200 mg võtma nii kiiresti kui võimalik ning seejärel jätkama ravimi võtmist kolm korda nädalas vastavalt raviskeemile.

Eakad (≥ 65-aastased)

SIRTURO kasutamise kohta eakatel patsientidel on vähe kliinilisi andmeid (n = 2).

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole SIRTURO annust vaja kohandada (vt lõik 5.2). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb SIRTURO’t kasutada ettevaatusega (vt

lõik 5.2). SIRTURO’t ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja selles patsiendirühmas ei ole ravimit soovitatav kasutada.

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole nõutav kohandada SIRTURO annust. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigusega, hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi vajavatel patsientidel tuleb SIRTURO’t kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Lapsed

SIRTURO ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

SIRTURO’t võetakse suukaudselt koos toiduga, sest koos toiduga manustades suureneb ravimi suukaudne biosaadavus ligikaudu kaks korda (vt lõik 5.2). SIRTURO tabletid neelatakse tervelt koos veega.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Andmed puuduvad kauem kui 24 nädalat kestnud SIRTURO-ravi kohta kliinilistes uuringutes C208 ja C209 (vt lõik 5.1).

Kliinilised andmed puuduvad SIRTURO kasutamise kohta järgmiste haiguste raviks:

ekstra-pulmonaarne tuberkuloos (nt kesknärvisüsteemi-, luutuberkuloos)

infektsioonid, mille tekitajaks on muud mükobakteri liigid kui Mycobacterium tuberculosis

latentne Mycobacterium tuberculosis’e infektsioon.

Kliinilised andmed puuduvad SIRTURO kasutamise kohta osana kombineeritud raviskeemist ravimtundliku Mycobacterium tuberculosis’e ravis.

Suremus

120-nädalases C208 uuringus manustati SIRTURO’t 24 nädala jooksul kombineeritult baasraviga. SIRTURO ravirühmas esines surmajuhte rohkem kui platseeborühmas (vt lõik 4.8). Surmade tasakaalu muutusele ei ole leitud selgitust; ei ole leitud tõendeid põhjuslikust seosest SIRTURO raviga. Lisateavet surmade kohta uuringus C209 vt lõik 4.8.

Kardiovaskulaarne ohutus

Bedakviliin pikendab QTc intervalli. Elektrokardiogramm tuleb teha enne ravi alustamist ja vähemalt üks kord kuus pärast bedakviliiniga ravi alustamist. Ravieelselt määratakse kaaliumi, kaltsiumi ja magneesiumi tasemed seerumis ning kui esineb kõrvalekaldeid, siis tuleb need korrigeerida. Kui avastatakse QT intervalli pikenemine, tuleb jätkata elektrolüütide monitoorimist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Bedakviliini manustamisel koos teiste QTc intervalli pikendavate ravimitega (sealhulgas delamaniid ja levofloksatsiin) ei saa välistada aditiivset või sünergistlikku toimet QT intervalli pikenemisele (vt

lõik 4.5). Bedakviliini määramisel samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt võivad põhjustada QT intervalli pikenemist, on soovitatav ettevaatus. Kui selliste ravimite manustamine koos bedakviliiniga on hädavajalik, siis soovitatakse patsiendi kliinilist jälgimist koos sagedase elektrokardiogrammi hindamisega.

Juhul kui koos bedakviliiniga on vajalik manustada klofasimiini, on soovitatav patsiendi kliiniline jälgimine, sh sagedased elektrokardiogrammid (vt lõik 4.5).

SIRTURO-ravi ei ole soovitatav alustada patsientidel, kellel on mõni järgmistest seisunditest, välja arvatud juhul, kui bedakviliinist saadav kasu kaalub üles potentsiaalsed riskid:

südamepuudulikkus;

Fridericia meetodil korrigeeritud QT intervall (QTcF intervall) > 450 millisek (kinnitatud korduva elektrokardiogrammiga);

kongenitaalne QT intervalli pikenemine isiklikus või perekondlikus anamneesis;

hüpotüreoos praegu või anamneesis;

bradüarütmia praegu või anamneesis;

torsade de pointes anamneesis;

samaaegselt manustatakse fluorokinoloonantibiootikume, mille kasutamisel on võimalik oluline QT intervalli pikenemine (nt gatifloksatsiin, moksifloksatsiin ja sparfloksatsiin);

hüpokaleemia.

SIRTURO-ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil areneb:

kliiniliselt oluline ventrikulaarne arütmia;

QTcF intervall > 500 millisek (kinnitatud korduva elektrokardiogrammiga).

Kui patsient minestab, tuleb teha elektrokardiogramm, et kontrollida võimalikku QT intervalli pikenemist.

Toimed maksale

Kliinilistes uuringutes on SIRTURO manustamisel koos baasraviskeemiga täheldatud transaminaaside aktiivsuse tõusu või aminotransferaaside aktiivsuse tõusu, millega kaasnes üldbilirubiini taseme tõus enam kui kaks korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.8). Patsientide seisundit tuleb jälgida kogu ravi kestel, sest maksaensüümide aktiivsuse tõus algab hiilivalt ning suureneb 24 nädala jooksul järk- järgult. Sümpotmeid ja laboriuuringuid (ALAT, ASAT, alkaalne fosfataas ja bilirubiin) kontrollitakse ravieelselt, ravi ajal üks kord kuus ning vastavalt vajadusele. Kui ASAT või ALAT väärtus ületab viis korda normi ülempiiri, tuleb raviskeem ümber hinnata ning SIRTURO ja/või teised hepatotoksilised baasraviskeemi kuuluvad ravimid tuleb ära jätta.

SIRTURO kasutamise ajal tuleb hoiduda teiste hepatotoksiliste ravimite ja alkoholi kasutamisest, seda eriti vähenenud hepaatilise reserviga patsientidel.

Koostoimed teiste ravimpreparaatidega

CYP3A4 indutseerijad

Bedakviliin metaboliseerub CYP3A4 vahendusel. Bedakviliini manustamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4, võib vähendada bedakviliini kontsentratsiooni plasmas ja ravitoimet. Bedakviliini manustamisest koos süsteemselt kasutatavate mõõdukate või tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb seega hoiduda (vt lõik 4.5).

CYP3A4 inhibiitorid

Bedakviliini manustamine koos mõõdukate või tugevate CYP3A4 inhibiitoritega võib suurendada süsteemset ekspositsiooni bedakviliinile, mis võib suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Seega tuleb hoiduda bedakviliini ja mõõdukate või tugevate süsteemselt kasutatavate CYP3A4 inhibiitorite kombinatsiooni kasutamisest kauem kui 14 järjestikuse päeva jooksul. Kui kombinatsiooni kasutamine on vajalik, on soovitatav jälgida sagedamini elektrokardiogrammi ja transaminaaside aktiivsust.

Inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV) infitseeritud patsiendid

Puuduvad kliinilised andmed bedakviliini ohutuse ja efektiivsuse kohta manustamisel koos retroviirusevastaste ainetega.

Bedakviliini efektiivsuse kohta HIV-infektsiooniga patsientidel, kes ei saa retroviirusevastast (ARV, antiretroviral) ravi, on olemas üksnes vähesed kliinilised andmed. Kõigil neil uuritud patsientidel oli CD4+ rakkude hulk üle 250 x 106 raku liitris (N = 22; vt lõik 4.5).

Laktoositalumatus ja laktaasipuudulikkus

SIRTURO sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, galaktoseemia või glükoosi- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Bedakviliini eliminatsiooni in vivo ei ole täpselt kirjeldatud. CYP3A4 on peamine CYP isoensüüm, mis osaleb in vitro bedakviliini metabolismis ja N-monodesmetüülmetaboliidi (M2) formeerumises. Bedakviliini eritumine uriiniga on marginaalne. Bedakviliin ja M2 ei ole P-glükoproteiini substraadid ega inhibiitorid.

CYP3A4 indutseerijad

Ekspositsioon bedakviliinile võib väheneda ravimi manustamisel koos CYP3A4 indutseerijatega.

Koostoime uuringus bedakviliini üksikannuse ja üks kord ööpäevas manustatava rifampitsiiniga (tugev indutseerija) tervetel isikutel vähenes ekspositsioon (AUC) bedakviliinile 52% võrra [90% CI (-57; -46)]. Bedakviliini ravitoime võimaliku vähenemise tõttu süsteemse ekspositsiooni vähenemise tagajärjel tuleb hoiduda bedakviliini manustamisest mõõdukate või tugevate süsteemselt kasutatavate CYP3A4 indutseerijatega (nt efavirens, etraviriin, rifamütsiinid sh rifampitsiin, rifapentiin ja rifabutiin, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna ürt (Hypericum perforatum)).

CYP3A4 inhibiitorid

Ekspositsioon bedakviliinile võib suureneda manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega.

Bedakviliini lühiajalisel manustamisel koos ketokonasooliga (tugev CYP3A4 inhibiitor) tervetele isikutele suurenes ekspositsioon (AUC) bedakviliinile 22% võrra [90% CI (12; 32)]. Ketokonasooli või teiste CYP3A4 inhibiitorite pikemaajalisel samaaegsel manustamisel võib täheldada bedakviliini toime tugevnemist.

Puuduvad ohutusandmed bedakviliini mitmekordse annuse uuringutest, milles oleks kasutatud näidustatust suuremaid annuseid. Suurenenud süsteemsest ekspositsioonist tingitud võimalike kõrvaltoimete riski tõttu tuleb hoiduda bedakviliini manustamisest koos mõõdukate või tugevate süsteemselt kasutatavate CYP3A4 inhibiitoritega (nt tsiprofloksatsiin, erütromütsiin, flukonasool, klaritromütsiin, ketokonasool, ritonaviir) kauem kui 14 järjestikuse päeva jooksul. Kui samaaegne

manustamine on vajalik, siis on soovitatav sagedasem elektrokardiogrammi ja transaminaaside kontrollimine (vt lõik 4.4).

Teised tuberkuloosivastased ravimid

Bedakviliini lühiajalisel manustamisel koos isoniasiid/pürasinamiidiga tervetele isikutele ei esinenud kliiniliselt olulisi muutusi bedakviliini, isoniasiidi või pürasinamiidi ekspositsioonis (AUC). Isoniasiidi või pürasinamiidi manustamisel koos bedakviliiniga ei ole vaja annuseid kohandada. Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes multiresistentse Mycobacterium tuberculosis’e infektsiooniga patsientidel ei täheldatud bedakviliini samaaegsel manustamisel märkimisväärset mõju etambutooli, kanamütsiini, pürasinamiidi, ofloksatsiini või tsükloseriini farmakokineetikale.

Retroviirusevastased ravimid

Koostoimete uuringus bedakviliini üksikannuse ja lopinaviir/ritonaviiri korduvate annustega suurenes ekspositsioon (AUC) bedakviliinile 22% võrra [90% CI (11; 34)]. Koos lopinaviir/ritonaviiriga pikemaajalisel samaaegsel manustamisel võib täheldada rohkem väljendunud mõju bedakviliini ekspositsioonile plasmas. Ravimresistentse TB raviskeemi koosseisus bedakviliini koos lopinaviiri/ritonaviiri-põhise retroviirusevastase raviga saanud patsientide kohta avaldatud andmed näitavad, et bedakviliini 48 tunni ekspositsioon (AUC) suurenes ligikaudu 2 korda. See suurenemine on tõenäoliselt tingitud ritonaviirist. Kui kasu kaalub üles riski, võib SIRTURO’t ettevaatusega manustada samaaegselt koos lopinaviir/ritonaviiriga. Bedakviliini ekspositsiooni suurenemist plasmas võib eeldada ka bedakviliini manustamisel koos teiste ritonaviiriga võimendatud HIV proteaasi inhibiitoritega. Kuid samaaegse ravi korral lopinaviiri/ritonaviiriga või teiste ritonaviiriga võimendatud HIV proteaasi inhibiitoritega ei ole siiski soovitatav muuta bedakviliini annuseid. Puuduvad andmed, mis toetaksid vähendatud bedakviliini annuse kasutamist sellistel asjaoludel.

Bedakviliini üksikannuse ja nevirapiini korduvate annuste samaaegne manustamine ei põhjustanud bedakviliini ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi. Puuduvad kliinilised andmed bedakviliini ja retroviirusevastaste ainete samaaegse manustamise kohta inimese immuundefitsiidi viiruse ja multiravimresistentse Mycobacterium tuberculosis’e koinfektsiooniga patsientidel (vt lõik 4.4). Efavirens on CYP3A4 aktiivsuse mõõdukas indutseerija. Selle ravimi manustamine koos bedakviliiniga võib põhjustada bedakviliini ekspositsiooni vähenemist ja toime kadumist ning on seetõttu mittesoovitatav.

QT intervalli pikendavad ravimid

On olemas piiratud teave võimalike farmakodünaamiliste koostoimete kohta bedakviliini ja QT intervalli pikendavate ravimite vahel. Koostoimeuuringus bedakviliini ja ketokonasooliga täheldati bedakviliini ja ketokonasooli kombinatsiooni korduva annustamise järel suuremat mõju QTc intervallile võrreldes kummagi ravimi korduva eraldi annustamisega. Bedakviliini manustamisel koos teiste ravimitega, mis pikendavad QT intervalli, ei saa välistada aditiivset või sünergistlikku QT intervalli pikendavat toimet ning soovitatav on sagedane jälgimine (vt lõik 4.4).

QT intervall ja samaaegne klofasimiini kasutamine

IIb faasi avatud uuringus leiti, et 17 isikul, kes 24. nädalal kasutasid samaaegselt klofasimiini, oli QTcF keskmine suurenemine (keskmine muutus võrreldes referentsväärtusega 31,9 millisek) ulatuslikum võrreldes isikutega, kes 24. nädalal ei kasutanud samaaegselt klofasimiinini (keskmine muutus võrreldes referentsväärtusega 12,3 millisek) (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

SIRTURO kasutamise kohta rasedatel naistel on vähe andmeid. Loomkatsed ei näita kliiniliselt oluliste ekspositsioonide korral otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida SIRTURO kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul kui ravist saadav kasu kaalub üles riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas bedakviliin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Rottidel ületas bedakviliini kontsentratsioon piimas 6- kuni 12-kordselt emaslooma plasmas leitud maksimaalseid kontsentratsioone. Suureannuselise ravi rühmades täheldati järglaskonnal laktatsiooniperioodil kehakaalu vähenemist (vt lõik 5.3).

Kuna rinnaga toidetavatel imikutel võib esineda kõrvaltoimeid, tuleb rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine SIRTURO’ga otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Bedakviliini toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad andmed. Emastel rottidel ei mõjutanud bedakviliinravi paaritumist ega fertiilsust, kuid isastel rottidel täheldati siiski teatud toimeid (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Bedakviliin mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimed, nt pearinglus võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada, et nad ei juhiks sõidukeid ega käsitseks masinaid, kui neil esineb SIRTURO võtmise ajal pearinglust.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

SIRTURO kõrvaltoimed on tuvastatud IIb faasi (nii kontrollitud kui ka kontrollrühmata) kliiniliste uuringute koondandmete alusel, mis hõlmasid andmeid 335 patsiendi kohta, kes said SIRTURO’t kombineeritult tuberkuloosiravimite baasraviskeemiga. Kõrvaltoime ja SIRTURO vahelise põhjusliku seose hindamisel ei piirdutud nende uuringutega, vaid kasutati ka I ja IIa faasi uuringute ohutuse koondandmete kokkuvõtet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 10,0% patsientidest) SIRTURO ravi ajal kontrollitud uuringutes olid iiveldus (35,3% SIRTURO rühmas vs. 25,7% platseebo rühmas), artralgia (29,4% vs. 20,0%), peavalu (23,5% vs. 11,4%), oksendamine (20,6% vs. 22,9%) ja pearinglus (12,7% vs. 11,4%). Et tutvuda koos SIRTURO’ga kasutatavate ravimite kõrvaltoimetega, lugege nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kõrvaltoimed, millest teatati SIRTURO kasutamisel kontrollitud uuringutes 102 SIRTURO-ravi saanud patsiendil, on esitatud allolevas tabelis.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Organsüsteemi klass

Esinemissageduse kategooria

Kõrvaltoimed

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu, pearinglus

Südame häired

Sage

QT intervalli pikenemine

 

 

elektrokardiogrammil

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus, oksendamine

 

Sage

Kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Transaminaaside aktiivsuse

 

 

tõus*

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

Artralgia

kahjustused

Sage

Müalgia

*Termin „transaminaaside aktiivsuse tõus“ tähistas ASAT tõusu, ALAT tõusu, maksaensüümide aktiivsuse tõusu, maksafunktsiooni kõrvalekaldeid ja transaminaaside aktiivsuse tõusu (vt lõik allpool).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Surmajuhud

IIb faasi randomiseeritud uuringus (C208, 2. osa) täheldati SIRTURO ravirühmas (12,7%; 10/79 patsiendist) suremuse tõusu võrreldes platseeborühmaga (3,7%; 3/81 patsiendist). Pärast

120. nädalat teatati ühest surmast SIRTURO ravirühmas ja ühest surmast platseeborühmas. SIRTURO rühmas esinesid kõik viis tuberkuloosist tingitud surmajuhtumit patsientidel, kellel viimasel visiidil oli rögakultuuri staatus „konverteerumata“. Ülejäänud SIRTURO rühma surmajuhtude põhjusteks olid alkoholimürgistus, hepatiit/maksatsirroos, septiline šokk/peritoniit, tserebrovaskulaarne sündmus ning liiklusõnnetus. Kümnest surmajuhust SIRTURO rühmas üks (alkoholmürgistuse tagajärjel) toimus 24-nädalase raviperioodi jooksul. Ülejäänud üheksa surma SIRTURO ravirühmas leidsid aset pärast selle toimeainega ravikuuri lõpetamist (86…911 päeva pärast SIRTURO-ravi; mediaan 344 päeva). Täheldatud ebaproportsionaalsus kahe rühma surmades on väljaselgitamata. Lisaks ei esinenud määravat seost surmade ja rögakultuuri konversiooni, retsidiivide, tundlikkuse või teiste tuberkuloosi raviks kasutatud ravimite, inimese immuunpuudulikkuse viiruse staatuse või haiguse raskusastme vahel. Uuringu jooksul ei esinenud tõendeid varasema olulise QT intervalli pikenemise või kliiniliselt olulise südame rütmihäire esinemise kohta patsientidel, kes surid.

II b faasi avatud uuringus (C209) suri 6,9% (16/233) patsientidest. Uurija teadete kohaselt oli kõige sagedasemaks surma põhjuseks tuberkuloos (9 patsienti). Kõik tuberkuloosi tõttu surnud patsiendid peale ühe, olid konverteerumata või esines retsidiiv. Ülejäänud patsientide surmapõhjused olid erinevad.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiovaskulaarsed toimed

Kontrollitud IIb faasi uuringus (C208) täheldati QTcF intervalli keskmist suurenemist võrreldes ravieelsega alates esimesest raviaegsest kontrollimisest (1. nädalal oli see 9,9 millisekundit SIRTURO rühmas ja 3,5 millisekundit platseeborühmas). 24-nädalase SIRTURO-ravi jooksul oli suurim QTcF intervalli keskmine suurenemine ravieelsega võrreldes 15,7 millisek (18. nädalal). Pärast SIRTURO-ravi lõppemist (st pärast 24. nädalat) muutusid QTcF intervalli pikenemised SIRTURO rühmas järk-järgult vähem väljendunuks. Platseeborühmas oli suurim QTcF intervalli keskmine suurenemine ravieelsega võrreldes esimese 24 nädala jooksul 6,2 millisek (samuti 18. nädalal) (vt lõik 4.4).

IIb faasi avatud uuringus (C209), milles ravivõimaluseta patsiendid said teisi QT intervalli pikendavaid ravimeid, mida kasutatakse tuberkuloosi raviks (sh klofasimiin), põhjustas SIRTURO samaaegne kasutamine täiendavat QT intervalli pikenemist, mis oli proportsionaalne raviskeemi kuuluvate QT intervalli pikendavate ravimite arvuga.

Patsientidel, kes said vaid SIRTURO’t, ilma teiste QT intervalli pikendavate ravimiteta, pikenes QTcF maksimaalne keskmine väärtus ravieelsega võrreldes 23,7 millisekundit ning QT intervalli pikkus ei ületanud 480 millisekundit. Patsientidel, kes said lisaks vähemalt 2 muud QT intervalli pikendavat ravimit, pikenes QTcF maksimaalne keskmine väärtus ravieelsega võrreldes 30,7 millisekundit ning ühel patsiendil pikenes QTcF rohkem kui 500 millisekundit.

Ohutuse andmebaasis ei ole dokumenteeritud torsade de pointes’i juhtusid (vt lõik 4.4). Lisateave samaaegselt klofasimiini kasutavate patsientide kohta vt lõik 4.5 „QT intervall ja samaaegne klofasimiini kasutamine“.

Transaminaaside aktiivsuse tõus

Uuringus C208 (1. ja 2. osa) arenes aminotransferaaside aktiivsuse tõus vähemalt 3 x ULN (upper limit normal, normi ülempiir) sagedamini SIRTURO ravirühmas võrreldes platseeborühmaga (11/102 [10,8%] versus 6/105 [5,7%]). SIRTURO ravirühmas esines aktiivsuse tõus enamasti 24 ravinädala jooksul ning oli pöörduv. Uuringu C208 2. osa uuringufaasis teatati aminotransferaaside aktiivsuse tõusust 7/79 (8,9%) patsiendil SIRTURO ravirühmas ja 1/81 (1,2%) platseeborühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliiniliste uuringute jooksul ei teatatud tahtlikust ega tahtmatust bedakviliini üleannustamisest. SIRTURO ühekordse annuse 800 mg saanud 44 tervel isikul läbi viidud uuringus täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida täheldati kliinilistes uuringutes soovitatud annuste kasutamisel (vt lõik 4.8).

Puudub SIRTURO akuutse üleannustamise ravikogemus. Tahtmatul või juhuslikul üleannustamisel tuleb rakendada üldiseid ravivõtteid eluliste funktsioonide toetamiseks, sh eluliste funktsioonide jälgimine ja elektrokardiogrammi (QT intervalli) monitoorimine. Imendumata bedakviliini organismist eemaldamiseks võib manustada aktiivsütt. Bedakviliin seondub ulatuslikult valkudega, seetõttu ei ole bedakviliini ilmselt võimalik dialüüsi abil plasmast olulisel määral eemaldada. Tuleb kaaluda kliinilist jälgimist.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mükobakterivastased ained, tuberkuloosi raviks kasutatavad ained, ATC- kood: J04AK05

Toimemehhanism

Bedakviliin on diarüülkinoliin. Bedakviliin inhibeerib spetsiifiliselt mükobakteriaalse ATP (adenosiin 5’-trifosfaadi) süntetaasi, mis on hädavajalik ensüüm energia tootmiseks Mycobacterium tuberculosis’ele. ATP süntetaasi inhibeerimise tagajärjeks on bakteritsiidne toime nii replitseeruvate kui ka mittereplitseeruvate tuberkuloosibakterite suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Bedakviliinil on Mycobacterium tuberculosis’e vastane toime nii ravimtundlike kui ka resistentsete tüvede puhul (multiresistentsed, sh preekstensiivseltresistentsed, ekstensiivselt resistentsed tüved) minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) juures vahemikus ≤ 0,008…0,12 mg/l. N-monodesmüülmetaboliit (M2) arvatavasti ei soodusta olulisel määral kliinilist efektiivsust, sest sellel on eelühendiga võrreldes madalam keskmine ekspositsioon inimesel (23% kuni 31%) ja nõrgem antimükobakteriaalne toime (3 kuni 6 korda nõrgem).

Bedakviliini intratsellulaarne bakteritsiidne toime primaarsetes peritoneaalsetes makrofaagides ja makrofaagilaadsetes rakkudes oli tugevam kui ekstratsellulaarne toime. Bedakviliin on bakteritsiidne ka dormantsete (mittereplitseeruvate) tuberkuloosi bakterite suhtes. Bedakviliini bakteritsiidne ja steriliseeriv toime on tõestatud TB infektsiooni hiiremudelis.

Bedakviliinil on paljudele mittetuberkuloossetele mükobakterite liikidele bakteriostaatiline toime.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei ja mittemükobakterite liike peetakse bedakviliini suhtes loomupäraselt resistentseteks.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Raviannuse korral saavutatud kontsentratsioonide vahemikus ei täheldatud patsientidel farmakokineetika/farmakodünaamika vahelist seost.

Resistentsuse mehhanismid

Omandatud resistentsuse mehhanismideks, mis mõjutavad bedakviliini MIK väärtusi, on mutatsioonid atpE geenis, mis kodeerib ATP süntaasi sihtmärki ning Rv0678 geenis, mis reguleerib ekspressiooni MmpS5-MmpL5 väljavoolupumbas. Prekliinilistes uuringutes loodud sihtmärgipõhised mutatsioonid viisid bedakviliini MIK väärtuste 8- kuni 133-kordse suurenemiseni, mille tulemuseks olid MIK väärtused vahemikus 0,25 kuni 4,0 mg/l. Väljavoolupõhiseid mutatsioone täheldati nii prekliinilistel kui ka kliinilistel isolaatidel. Need põhjustasid bedakviliini MIK-ide 2- kuni 8-kordse suurenemise,

mille tulemuseks olid bedakviliini MIK väärtused vahemikus 0,25 kuni 0,50 mg/l. Väljavoolupõhiste mutatsioonidega isolaatidel on vähenenud ka tundlikkus klofasimiini suhtes.

II faasi uuringutes, kus bedakviliini manustati 24 nädala jooksul ning seejärel jätkati ravi põhiskeemiga, ei täheldatud siiski selget seost bedakviliini ravieelse taseme suhtes suurenenud MIK väärtuste ja mikrobioloogiliste tulemuste vahel.

Tundlikkuse piirid tundlikkuse testimisel

Võimalusel peab kliinilise mikrobioloogia labor varustama arsti lepingulistes haiglates kasutatavate antimikroobsete ravimite in vitro tundlikkuse testide tulemustega perioodiliste teatiste näol, milles kirjeldatakse nosokomiaalsete ja keskkonnatekkeliste patogeenide tundlikkust. Nende teadete alusel saab arst koostada raviks kasutatavad antibakteriaalsete ravimite kombinatsioonid.

Tundlikkuse piirid

Minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) tundlikkuse piirid on järgmised:

Epidemioloogiline läviväärtus (ECOFF)

0,25 mg/l

Kliinilised tundlikkuse piirid

T ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

T = tundlik

 

R = resistentne

 

Tavapäraselt tundlikud liigid

Mycobacterium tuberculosis

Loomupäraselt resistentsed organismid

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Mittemükobakteriaalsed liigid

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kasutatud resistentsuse kategooriad on defineeritud järgnevalt:

Multiresistentne Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB): isolaat on resistentne vähemalt isoniasiidi ja rifampitsiini suhtes, kuid tundlik fluorokinoloonide ja teise rea süsteravimite suhtes. Preekstensiivselt resistentne tuberkuloos (pre-XDR-TB): isolaat on resistentne isoniasiidi, rifampitsiini ja kas kõigi fluorokinoloonide või vähemalt ühe teise rea süsteravimi suhtes (kuid mitte korraga nii fluorokinoloonide kui ka teise rea süsteravimi suhtes).

Ekstensiivselt resistentne tuberkuloos (XDR-TB): isolaat on resistentne isoniasiidi, rifampitsiini, kõigi fluorokinoloonide ja vähemalt ühe teise rea süsteravimi suhtes.

IIb faasi platseebokontrolliga topeltpimedas randomiseeritud uuringus (C208) hinnati SIRTURO antibakteriaalset toimet, ohutust ja talutavust äsja diagnoositud patsientidel, kelle rögas oli leitud mikroskoopilisel uuringul positiivne MDRH&R- ja pre-XDR-TB. Patsiendid said kas SIRTURO’t

(n = 79) või platseebot (n = 81) 24 nädala jooksul, mõlemat kombineeritult koos 5 ravimit sisaldava baasraviga (BR), milleks olid etionamiid, kanamütsiin, pürasinamiid, ofloksatsiin ja tsükloseriin/terisidoon. 24-nädalase uuringuperioodi lõppemisel jätkati baasraviga 18 kuni 24 kuud, et teostada täielik multiresistentse Mycobacterium tuberculosis’e ravikuur. Lõplik hindamine toimus 120. nädalal. Peamised demograafilised näitajad olid järgmised: 63,1% oli meessoost, vanuse mediaan oli 34 aastat, 35% olid mustanahalised ja 15% patsientidest olid HIV-positiivsed. Kaverne esines ühes kopsus 58% ja mõlemas kopsus 16% patsientidest. Täieliku resistentsuse kriteeriumitele vastavatest patsientidest 76% (84/111) olid infitseerunud MDRH&R-TB tüvega ja 24% (27/111) pre-XDR-TB tüvega.

SIRTURO’t manustati 400 mg üks kord ööpäevas kahe esimese nädala jooksul ja seejärel 200 mg kolm korda nädalas järgmise 22 nädala jooksul.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg rögakultuuri konversioonini (st ajavahemik esimese SIRTURO annuse manustamisest kuni hetkeni, mil oli saadud kaks järjestikust negatiivset röga märgkultuuri vastust, mis olid võetud uuringuks vähemalt 25-päevase vahega) SIRTURO või platseebo ravi ajal (aja mediaan konversioonini oli SIRTURO rühmas 83 päeva, platseebo rühmas 125 päeva (riski suhe, 95% CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

SIRTURO rühmas ei täheldatud või täheldati minimaalseid erinevusi kultuuri konversiooni määrades ja ajas kultuuri konversioonini patsientide vahel, kellel oli kas pre-XDR-TB või MDRH&R-TB.

Ravivastuse määrad 24. nädalal ja 120. nädalal (st ligikaudu 6 kuud pärast kogu ravi lõpetamist) on esitatud tabelis 1.

Tabel 1: Kultuuri konversiooni staatus

Kultuuri konversiooni

 

 

mITT populatsioon

 

staatus, n (%)

N

SIRTURO/BR

N

 

Platseebo/BR

Ravile allunute hulk

(78,8%)

 

38 (57,6%)

24. nädalal

 

 

 

 

 

 

MDRH&R-TB’ga

(82,1%)

 

28 (62,2%)

patsiendid

 

 

 

 

 

 

pre-XDR-TB’ga

(73,3%)

 

4 (33,3%)

infitseerunud

 

 

 

 

 

 

patsiendid

 

 

 

 

 

 

Ravile mitteallunute*

(21,2%)

 

28 (42,4%)

hulk 24. nädalal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravile allunute hulk

(62,1%)

 

29 (43,9%)

120. nädalal

 

 

 

 

 

 

MDRH&R-TB’ga

39#

(69,2%)

46# §

 

20 (43,5%)

patsiendid

 

 

 

 

 

 

pre-XDR-TB’ga

15#

9 (60,0%)

12#

 

5 (41,7%)

infitseerunud

 

 

 

 

 

 

patsiendid

 

 

 

 

 

 

Ravile mitteallunute*

(37,9%)

 

37 (56,1%)

hulk 120. nädalal

 

 

 

 

 

 

Konversiooni

8 (12,1%)

 

15 (22,7%)

ebaõnnestumine

 

 

 

 

 

 

Retsidiiv

(9,1%)

 

10 (15,2%)

Ravi katkestatud,

(16,7%)

 

12 (18,2%)

kuid

 

 

 

 

 

 

konverteerunud

 

 

 

 

 

 

*Patsiendid, kes surid uuringu ajal või katkestasid uuringu, loeti ravile mitteallunuteks.

Retsidiivina defineeriti uuringus positiivne rögakultuur pärast ravi või ravi ajal pärast eelnevat rögakultuuri konversiooni.

#Resistentsuse aste, mis põhineb kesklabori ravimtundlikkuse testimistulemustel, puudus 20 uuritaval mITT populatsioonist (12 SIRTURO rühmas ja 8 platseeborühmas). Need uuritavad eemaldati alarühma analüüsist, mille aluseks on resistentsuse aste Mycobacterium tuberculosis tüve suhtes.

§Pärast 24. nädala vahekokkuvõtet saadi kesklabori ravimtundlikkuse uuringutulemused veel ühe platseeborühma uuritava kohta.

Avatud uuring C209 hindas SIRTURO-ravi ohutust, talutavust ja efektiivsust osana individualiseeritud raviskeemist 233 patsiendil, kelle röga mikroskoopiline uuring osutus positiivseks 6 kuu jooksul enne skriinimist. Selles uuringus osalesid patsiendid, kes esindasid kõiki kolme resistentsuse kategooriat (MDRH&R-, pre-XDR- ja XDR-TB).

Esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli rögakultuuri konversioon SIRTURO-ravi ajal (mediaan 57 päeva, 205 patsiendi kohta, kellelt on saadud piisavad andmed). 24. nädalal esines rögakultuuri konversioon 163 patsiendil 205st (79,5%). 24. nädalal olid konversiooni määrad suurimad (87,1%;

81/93) MDRH&R-TB patsientidel, 77,3% (34/44) pre-XDR-TB patsientidel ja kõige väiksemad (54,1%; 20/37) XDR-TB patsientidel. Resistentsuse aste, mis põhineb kesklabori ravimtundlikkuse testimistulemustel, puudus 32 uuritaval ITT populatsioonist. Need uuritavad eemaldati alarühma analüüsist, mille aluseks on resistentsuse aste Mycobacterium tuberculosis tüve suhtes.

120. nädalal esines rögakultuuri konversioon 148 patsiendil 205-st (72,2%). 120. nädalal olid konversiooni määrad suurimad (73,1%; 68/93) MDRH&R-TB patsientidel, 70,5% (31/44) pre-XDR-TB patsientidel ja kõige väiksemad (62,2%; 23/37) XDR-TB patsientidel.

Ravivastuse määrad olid nii 24. nädalal kui 120. nädalal kõrgemad patsientidel, kelle baasraviskeemis oli 3 või rohkem in vitro potentsiaalselt toimivat toimeainet.

163 patsiendist, kes allusid ravile 24. nädalal, allus 120. nädalal endiselt ravile 139 patsienti (85,3%). Kakskümmend neli neist 24. nädalal ravile allunutest (14,7%) loeti 120. nädalal ravile allumatuteks, kellest 19 patsienti olid uuringu enneaegselt katkestanud kultuuri konversiooni ajal ja 5 patsiendil tekkis retsidiiv. 42 patsiendist, kes olid ravile allumatud 24. nädalal, kinnitati kultuuri konversiooni ilmnemine pärast 24. nädalat (s.o pärast bedakviliini annustamise lõpetamist, aga baasraviskeemi jätkamisel) 9 patsiendil (21,4%) ja see püsis 120. nädalal.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada SIRTURO’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta multiresistentse Mycobacterium tuberculosis’e ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel.

See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Bedakviliini farmakokineetilisi omadusi on hinnatud täiskasvanud tervetel isikutel ja täiskasvanud multiresistentse tuberkuloosi infektsiooniga patsientidel. Multiresistentse tuberkuloosi infektsiooniga patsientidel oli ekspositsioon bedakviliinile madalam kui tervetel isikutel.

Imendumine

Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas (Cmax) saabuvad tüüpiliselt ligikaudu 5 tundi pärast annustamist. Cmax ja plasma aja-kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid proportsionaalselt kuni suurima uuritud annuseni (700 mg ühekordne annus ja korduvad annused

400 mg üks kord ööpäevas). Bedakviliini manustamine koos toiduga suurendas suhtelist biosaadavust ligikaudu kaks korda võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Seega tuleb bedakviliini võtta koos toiduga, et parandada ravimi suukaudset biosaadavust.

Jaotumine

Kõigil testitud liikidel, sh inimestel on bedakviliini seonduvus plasma proteiinidega > 99,9%. N-monodesmetüülmetaboliidi (M2) seonduvus plasmavalkudega on inimestel vähemalt 99,8%. Loomadel jaotuvad bedakviliin ja selle aktiivne N-monodesmetüülmetaboliit (M2) ulatuslikult enamikku kudedest, kuid ajukoes oli jaotumine siiski vähene.

Biotransformatsioon

CYP3A4 oli peamine CYP isoensüüm, mis osales in vitro bedakviliini metabolismis ja N-monodesmetüülmetaboliidi (M2) moodustumises.

Bedakviliin ei inhibeeri in vitro olulisel määral ühegi testitud CYP450 ensüümi aktiivsust (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 ja CYP4A) ja ei indutseeri CYP1A2, CYP2C9 ega CYP2C19 aktiivsust.

Bedakviliin ja M2 ei olnud P-gp substraadid in vitro. Bedakviliin oli in vitro nõrk OCT1, OATP1B1 ja OATP1B3 substraat, samas kui M2 ei olnud. Bedakviliin ei olnud MRP2 ja BCRP substraat in vitro. Bedakviliin ja M2 ei inhibeerinud in vitro P-gp transportvalke OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ja MATE2 kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Ühes in vitro uuringus näidati bedakviliini potentsiaali pärssida BCRP-d kontsentratsioonide juures, mis saabuvad soolestikus pärast ravimi suukaudset manustamist. Selle leiu kliiniline tähendus on teadmata.

Eritumine

Prekliiniliste uuringute alusel elimineerub põhiline osa manustatud annusest väljaheitega. Kliinilistes uuringutes moodustas muutumatu bedakviliini renaalne eritumine < 0,001% annusest. See näitas, et muutumatu toimeaine renaalne eritumine on vähetähtis. Cmax saavutamise järel vähenevad bedakviliini kontsentratsioonid trieksponentsiaalselt. Nii bedakviliini kui aktiivse N-monodesmetüülmetaboliidi (M2) keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 kuud (vahemikus 2 kuni

8 kuud). See pikk terminaalne eliminatsioonifaas peegeldab tõenäoliselt bedakviliini ja M2 aeglast vabanemist perifeersetest kudedest.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

SIRTURO ühekordse annuse uuring 8 mõõduka maksakahjustusega isikul (Child-Pugh B) näitas, et bedakviliini ja M2 ekspositsioonid (AUC672h) olid 19% väiksemad võrreldes tervete uuritavatega. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Bedakviliini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

SIRTURO’t on uuritud peamiselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Muutumatu bedakviliini renaalne eritumine on ebaoluline (< 0,001%).

Populatsiooni farmakokineetika analüüs 200 mg SIRTURO’t kolm korda nädalas saanud tuberkuloosipatsientidel näitas, et kreatiniini kliirens (vahemikus 40 kuni 227 ml/min) ei mõjutanud bedakviliini farmakokineetilisi omadusi. Seetõttu võib eeldada, et kerge või mõõdukas neerukahjustus ei oma kliiniliselt olulist mõju bedakviliini ekspositsioonile. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või hemodialüüsi/peritoneaaldialüüsi vajavatel lõppstaadumis neeruhaigusega patsientidel võivad bedakviliini kontsentratsioonid siiski suureneda tänu muutustele toimeaine imendumises, jaotumises ja metabolismis, mille põhjuseks on neerufunktsiooni kõrvalekalded. Et bedakviliin seondub suurel määral plasmavalkudele, siis on ebatõenäoline, et see elimineeruks olulisel määral plasmast hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi ajal.

Lapsed

Lapspatsientidel ei ole SIRTURO farmakokineetikat hinnatud.

Eakad patsiendid

SIRTURO kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel tuberkuloosipatsientidel on vähe andmeid (n = 2).

Populatsiooni farmakokineetika analüüs SIRTURO-ravi saanud tuberkuloosipatsientidel (vanusevahemikus 18 kuni 68 aastat) ei näidanud vanuse mõju bedakviliini farmakokineetikale.

Rass

Populatsiooni farmakokineetika analüüs SIRTURO-ravi saanud tuberkuloosipatsientidel näitas, et mustanahalistel patsientidel oli bedakviliini ekspositsioon väiksem kui teistesse rassikategooriatesse kuuluvatel patsientidel. See madalam ekspositsioon ei omanud kliinilist tähtsust, sest kliinilistes uuringutes ei ole leitud selget seost bedakviliini ekspositsiooni ja ravivastuse vahel. Veelgi enam, patsientidel, kes kliinilistes uuringutes lõpetasid bedakviliinravi, olid ravivastuse määrad erinevate rassikategooriate vahel võrreldavad.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüs SIRTURO-ravi saanud tuberkuloosipatsientidel ei toonud esile kliiniliselt olulisi erinevusi meeste ja naiste ekspositsioonide vahel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Bedakviliini toksilisuse uuringud loomadel kestsid hiirtel kuni 3 kuud, rottidel kuni 6 kuud ja koertel kuni 9 kuud. Bedakviliini ekspositsioon (AUC) plasmas oli rottide ja koerte puhul samaväärne inimesel täheldatuga. Bedakviliini seostati mõjuga sihtorganitele, mis hõlmas monotsüütilis- fagotsüütilist süsteemi (MPS), skeletilihaseid, maksa, magu, pankreast ja südamelihast. Kliiniliselt jälgiti kõiki neid toksilisi toimeid, välja arvatud toime MPS-le. Kõigil liikidel täheldati MPS puhul pigmendiladestusi ja/või vahutavaid makrofaage mitmetes kudedes, mis on kooskõlas fofolipidoosiga. Fosfolipidoosi tähtsus inimestel on teadmata. Enamus täheldatud muutustest ilmnes pärast pikemaajalist igapäevast annustamist ja selle tagajärjel toimeaine kontsentratsioonide suurenemist plasmas ja kudedes. Pärast ravi lõpetamist toimus kõigi toksilisuse märkide puhul vähemalt osaline kuni hea paranemine.

Rottide kartsinogeensuse uuringus ei põhjustanud bedakviliini suured annused (20 mg/kg ööpäevas isas- ja 10 mg/kg ööpäevas emasloomadele) raviga seotud kasvajate esinemissageduse suurenemist. Võrreldes ekspositsioonidega (AUC), mida täheldati bedakviliini II faasi uuringutes MDR-TB-ga (multiresistentse kopsutuberkuloosiga) uuritavatel, olid rottide ekspositsioonid (AUC) suurte annuste korral järgmised: bedakviliini puhul isasloomadel sarnased ja emasloomadel 2 korda kõrgemad ning M2 puhul isasloomadel 3 korda kõrgemad ja emasloomadel 2 korda kõrgemad.

In vitro ja in vivo genotoksilisuse testid näitasid, et bedakviliinili ei ole mutageenset ja klastogeenset toimet.

Bedakviliin ei omanud toimet emaste rottide fertiilsusele. Fertiilsuse uuringus 24 isasest rotist, kellele manustati bedakviliini suuri annuseid, ei õnnestunud järglasi saada 3 isendil. Nendel loomadel täheldati normaalset spermatogeneesi ja normaalset spermatosoidide hulka epididüümistes. 6-kuulise bedakviliin-ravi järel ei leitud struktuurseid kõrvalekaldeid testistes ega epididüümistes. Rottidel ja küülikutel ei leitud bedakviliini kasutamisega seoud toimeid arengutoksilisuse parameetritele. Vastavad ekspositsioonid plasmas (AUC) olid rottidel inimestega võrreldes kahekordsed. Pre- ja postnataalse arengu uuringus ei täheldatud rottidel kõrvaltoimeid emaslooma plasma ekspositsioonidel (AUC), mis olid sarnased inimeste ekspositsioonile ja järglaskonna ekspositsioonide korral, mis ületasid kolmekordselt ekspositsiooni täiskasvanud inimestel. Emasloomade bedakviliinravi ei mõjutanud ühelgi annusetasemel F1 põlvkonna loomade seksuaalset küpsemist, käitumuslikku arengut, paaritumiskäitumist, fertiilsuse ja reproduktiivsuse määrasid. Suureannuselistes rühmades täheldati järglaskonna väiksemat kehakaalu laktatsiooni perioodil pärast bedakviliiniga kokkupuutumist rinnapiima kaudu, mis ei olnud in utero ekspositsiooni tagajärg. Bedakviliini kontsentratsioonid rinnapiimas olid 6 kuni 12 korda kõrgemad maksimaalsest kontsentratsioonist emaslooma plasmas.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et bedakviliinil on potentsiaal olla püsiv, bioakumuleeruv ja toksiline keskkonnale (vt lõik 6.6).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Hüpromelloos

Polüsorbaat 20

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Tabletid järgmistes pakendites:

-alumiinium/alumiinium fooliumblistrid: 3 aastat

-valgest kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelid: 3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

188 tabletti valges HDPE pudelis, millel on alumiiniumist tihendiga lastekindel polüpropüleenist (PP) kork.

Karbis on 4 läbisurutavat blisterriba (igas ribapakendis on 6 tabletti). Tabletid on alumiinium/alumiinium fooliumist blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravim võib kujutada ohtu keskkonnale.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele (vt lõik 5.3).

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. märts 2014

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. detsember 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu