Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusSoliris
ATC koodL04AA25
Toimeaineeculizumab
TootjaAlexion Europe SAS

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Soliris 300 mg infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ekulizumab on NS0-rakuliinis rekombinant-DNA-tehnikaga valmistatud humaniseeritud monoklonaalne IgG2/4κ-antikeha.

Üks 30 ml viaal sisaldab 300 mg ekulizumabi (10 mg/ml).

Infundeeritava lahuse lõplik kontsentratsioon pärast lahjendamist on 5 mg/ml. Teadaolevat toimet omavad abiained: naatrium (5 mmol viaali kohta). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge värvitu lahus, pH 7,0.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Soliris on näidustatud täiskasvanutele ja lastele järgmiste haiguste raviks:

-Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria.

Varasematest vereülekannetest hoolimata haiguse kõrge aktiivsuse kliinilis(t)e sümptomi(te)ga hemolüüsiga patsientide ravi kliiniline kasulikkus on tõendatud (vt lõik 5.1).

-Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom.

Soliris on näidustatud täiskasvanutele järgmise haiguse raviks:

-Refraktoorne generaliseerunud raske müasteenia patsientidel, kellel on atsetüülkoliini retseptori vastased antikehad (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Soliris’t peab manustama tervishoiutöötaja hematoloogiliste, neerufunktsiooni või neuromuskulaarsete häirete ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Täiskasvanud patsiendid

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria (PNH) korral:

PNH annustamisskeem täiskasvanud patsientidele (vanuses ≥ 18 aastat) koosneb 4-nädalasest algetapist, millele järgneb säilitava ravi etapp:

Algetapp: esimese 4 nädala jooksul üks kord nädalas 600 mg Soliris’t manustatuna 25– 45 minutit kestva intravenoosse infusioonina,

Säilitava ravi etapp: 900 mg Soliris't manustatuna 25–45 minutit kestva intravenoosse infusioonina viiendal nädalal, seejärel 900 mg Soliris’t manustatuna 25–45 minutit kestva intravenoosse infusioonina iga 14 ± 2 päeva järel (vt lõik 5.1).

Atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi (aHUS) ja refraktoorse generaliseerunud raske müasteenia (gMG) korral:

aHUS ja refraktoorse gMS-i annustamisskeem täiskasvanud patsientidele (≥ 18 aasta vanustele) koosneb 4-nädalasest algetapist, millele järgneb säilitava ravi etapp:

Algetapp: esimese 4 nädala jooksul üks kord nädalas 900 mg Soliris’t manustatuna 25– 45 minutit kestva intravenoosse infusioonina,

Säilitava ravi etapp: 1200 mg Soliris’t manustatuna 25–45 minutit kestva intravenoosse infusioonina viiendal nädalal, seejärel 1200 mg Soliris’t manustatuna 25–45 minutit kestva intravenoosse infusioonina iga 14 ± 2 päeva järel (vt lõik 5.1).

Lapsed PNH ja aHUS-i korral

Pediaatrilisi paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga ja atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga patsiente kehakaaluga ≥ 40 kg ravitakse vastavate täiskasvanute annustamissoovituste järgi.

Soliris’e annustamisskeem paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga ja atüüpilise hemolüütilis- ureemilise sündroomiga lastele kehakaaluga kuni 40 kg on järgmine:

Patsiendi

Algetapp

Säilitava ravi etapp

kehakaal

 

 

30 kuni < 40 kg

600 mg nädalas x 2

900 mg 3. nädalal; seejärel 900 mg iga 2 nädala järel

20 kuni < 30 kg

600 mg nädalas x 2

600 mg 3. nädalal; seejärel 600 mg iga 2 nädala järel

10 kuni < 20 kg

600 mg nädalas x 1

300 mg 2. nädalal; seejärel 300 mg iga 2 nädala järel

5 kuni < 10 kg

300 mg nädalas x 1

300 mg 2. nädalal; seejärel 300 mg iga 3 nädala järel

Soliris’e kasutamist paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel kehakaaluga vähem kui 40 kg ei ole uuritud. Soliris’e annustamine paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidele kehakaaluga vähem kui 40 kg põhineb selle annustamisel atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga patsientidele kehakaaluga vähem kui 40 kg.

Refraktoorse gMG-ga lastel ei ole Soliris’e kasutamist uuritud.

aHUS-i ja refraktoorse gMG-ga täiskasvanud patsientidel ning aHUS-iga lastel on Soliris’e täiendav annustamine vajalik samaaegse plasmavahetuse või -infusiooni korral (plasmaferees, plasmavahetus või värskelt külmutatud plasma infusioon).

Plasma protseduur

Kõige

Soliris’e täiendav annus koos iga

Soliris’e täiendava

 

hiljutisem

plasmavahetuse/plasmainfusiooni

annuse

 

Soliris’e annus

protseduuriga

manustamise aeg

Plasmaferees või

300 mg

300 mg iga plasmafereesi või

60 minuti jooksul

plasmavahetus

 

plasmavahetuse ajal

pärast igat

 

≥ 600 mg

600 mg iga plasmafereesi või

plasmafereesi või

 

 

plasmavahetuse ajal

plasmavahetust

Värskelt külmutatud

≥ 300 mg

300 mg värskelt külmutatud plasma

60 minutit enne iga

plasmainfusioon

 

infusiooni kohta

värskelt külmutatud

 

 

 

plasma infusiooni

Ravi jälgimine

aHUS-patsiente tuleb jälgida trombootilise mikroangiopaatia märkide ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.4 aHUS laboratoorne jälgimine).

Soliris’e ravi on soovitav jätkata kogu patsiendi eluaeg, välja arvatud juhul, kui ravi lõpetamine on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 4.4).

Eakad

Soliris’t võib manustada 65-aastastele või vanematele patsientidele. Eriliste ettevaatusabinõude vajalikkuse kohta eakate ravimisel andmed puuduvad – ehkki Soliris’e kasutamise kohta sellel patsiendirühmal on kogemus seni piiratud.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.1).

Maksakahjustus

Soliris’e kasutamise ohutust ja efektiivsust maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Manustamisviis

Mitte manustada intravenoosse kiirinfusiooni ega boolussüstina. Soliris’t tohib manustada ainult allpool kirjeldatud intravenoosse infusioonina.

Instruktsioonid ravimpreparaadi lahjendamiseks vt lõik 6.6.

Soliris’e lahjendatud lahust manustatakse intravenoosse infusioonina täiskasvanutele 25...45 minuti jooksul ja lastele 1...4 tunni jooksul vedelikku raskusjõu mõjul edasiviiva süstlatüüpi pumbaga või infusioonipumbaga. Soliris’e lahjendatud lahust ei ole vaja patsiendile manustamise ajal kaitsta valguse eest.

Patsiente tuleb jälgida ühe tunni jooksul pärast infusiooni. Kui Soliris’e manustamise ajal tekib kõrvalnähte, võib arst infusiooni aeglustada või selle katkestada. Infusiooni aeglustamisel ei tohi infusiooni kestus ületada kokku kaht tundi nii täiskasvanutel kui ka noorukitel (vanuses 12 aastat kuni vähem kui 18 aastat) ja nelja tundi lastel vanuses kuni 12 aastat.

Refraktoorne gMG

Kättesaadavate andmete kohaselt saavutatakse kliiniline ravivastus tavaliselt 12 nädala jooksul alates ravi alustamisest Soliris’ega. Kui ravi kasulikkus patsiendil 12. nädalaks ei avaldu, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus ekulizumabi, hiirevalkude või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ravi Soliris’ega ei tohi alustada patsientidel (vt lõik 4.4):

-kellel on ravimata Neisseria meningitidis'e nakkus

-kellel on tegemata kehtiv vaktsineerimine Neisseria meningitidis'e vastu, välja arvatud juhul, kui nad saavad sobivat profülaktilist antibiootikumravi kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eeldatavalt ei mõjuta Soliris paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel aneemia aplastilist komponenti.

Meningokokkinfektsioon

Soliris’e kasutamisel suureneb selle toimemehhanismi tõttu patsiendi vastuvõtlikkus meningokokkinfektsioonile (Neisseria meningitidis). Meningokokkinfektsioon võib tekkida mis tahes serorühma tõttu. Infektsiooniohu vähendamiseks tuleb kõiki patsiente vaktsineerida vähemalt

2 nädalat enne Soliris’e saamist, välja arvatud juhul, kui Soliris’e-ravi edasilükkamise risk kaalub üles meningokokkinfektsiooni haigestumise riski. Patsiendid, kes alustavad Soliris’e-ravi vähem kui

2 nädala jooksul pärast meningokoki vastu vaktsineerimist, peavad saama sobivat profülaktilist antibiootikumravi kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Sagedasti esinevate patogeensete meningokokk-serorühmade vältimiseks soovitatakse kasutada serorühmade A, C, Y, W 135 ja B, kui on saadaval, vastaseid vaktsiine. Patsiente tuleb vaktsineerida vastavalt kehtivatele riiklikele vaktsineerimisjuhistele.

Vaktsineerimine võib täiendavalt aktiveerida komplemendi. Selle tulemusena võib komplemendi vahendatud haigustega, sealhulgas PNH, aHUS-i ja refraktoorse gMG-ga, patsientidel ägeneda olemasoleva haiguse tunnused ja sümptomid, nagu hemolüüs (PNH), trombootiline mikroangiopaatia (aHUS) või raske müasteenia ägenemine (refraktoorne gMG). Seetõttu tuleb patsiente hoolikalt jälgida haiguse sümptomite ägenemise suhtes pärast soovitatud vaktsineerimist.

Vaktsineerimine ei pruugi olla meningokokkinfektsiooni ennetamiseks piisav meede. Tuleb võtta arvesse antibakteriaalsete ainete nõuetekohase kasutamise ametlikke suuniseid. Soliris’ega ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid või surmaga lõppenud meningokokkinfektsiooni juhtumeid. Kõiki patsiente tuleb jälgida meningokokkinfektsiooni varaste nähtude suhtes, infektsiooni kahtluse korral kohe hinnata ja vajaduse korral ravida sobivate antibiootikumidega. Patsiente tuleb teavitada neist nähtudest ja sümptomitest ning vajadusest kohe arsti poole pöörduda. Arst peab arutama patsientidega Soliris-ravi kasulikkust ja riske ning andma neile patsiendi infobrošüüri ja patsiendi ohutuskaardi (kirjeldust vt pakendi infolehelt).

Muud süsteemsed infektsioonid

Aktiivsete süsteemsete infektsioonidega patsientide ravimisel Soliris’ega tuleb olla selle toimemehhanismi tõttu ettevaatlik. Patsientidel võib olla suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonide, eriti kapseldunud bakteritest põhjustatud infektsioonide suhtes. Patsientidele tuleb anda pakendi infolehel esitatud teavet, et nad oleksid tõsiste infektsioonide võimalikkusest ja nende nähtudest ja sümptomitest teadlikud.

Infusioonireaktsioonid

Soliris’e manustamine võib esile kutsuda infusioonireaktsioone või immunogeensust, mis võib tekitada allergia- või ülitundlikkusreaktsioone (sealhulgas anafülaksiat), kuigi PNH, aHUS-i, refraktoorse gMG ja teistes uuringutes Soliris’e kasutamisega 48 tunni jooksul alates Soliris’e manustamisest tekkinud immuunsüsteemi häired ei erinenud platseeboga ravimisel tekkinud häiretest. Kliinilistes uuringutes ei tekkinud ühelgi PNH-ga, aHUS-iga või refraktoorse gMG-ga patsiendil infusioonireaktsiooni, mille tõttu oleks tulnud ravi Soliris’ega katkestada. Raskete infusioonireaktsioonide tekkimisel tuleb kõikide patsientide ravi Soliris’ega katkestada ja anda sobivat ravi.

Immunogeensus

Kõikides kliinilistes uuringutes on Soliris’ega ravitud patsientidel leitud harva antikehade tekkimist. PNH platseeboga kontrollitud uuringutes teatati vähesest antikehade tekkimisest sagedusega (3,4%), mis sarnaneb selle sagedusele platseebo kasutamisel (4,8%). Soliris’ega ravitavatel atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga patsientidel leiti antikehi elektrokemoluminestsentsanalüüsi abil sillameetodil sagedusega 3/100 (3%). Atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga patsientidel leiti neutraliseerivate antikehade madalaid positiivseid väärtusi sagedusega 1/100 (1%).

Refraktoorse gMG platseebo-kontrolliga uuringus ei tekkinud mitte ühelgi (0/62) Soliris’ega ravitud patsientidest 26 nädalat kestnud aktiivse ravi vältel reaktsiooni ravimivastastele antikehadele. Antikehade tekkimisel ei ole leitud seost kliinilise ravivastuse ega kõrvalnähtude tekkimisega.

Immuniseerimine

Enne Soliris’ega ravi alustamist on soovitatav alustada PNH-ga, aHUS-iga ja refraktoorse gMG-ga patsientide immuniseerimist kehtivate immuniseerimissuuniste kohaselt. Peale selle tuleb kõiki patsiente vaktsineerida meningokokkinfektsiooni vastu vähemalt 2 nädalat enne Soliris’e saamist välja arvatud juhul, kui Soliris’e-ravi edasilükkamise risk kaalub üles haigestumise riski meningokokkinfektsiooni. Patsiendid, kes alustavad Soliris’e-ravi vähem kui 2 nädala jooksul pärast meningokoki vastu vaktsineerimist, peavad saama sobivat profülaktilist antibiootikumravi kuni

2 nädalat pärast vaktsineerimist. Sagedasti esinevate patogeensete meningokokk-serorühmade vältimiseks soovitatakse kasutada serorühmade A, C, Y, W 135 ja B, kui on saadaval, vastaseid vaktsiine (vt lõik „Meningokokkinfektsioon”).

Alla 18 aasta vanuseid patsiente tuleb vaktsineerida Haemophilus influenza ja pneumokokkinfektsiooni vastu järgides rangelt riigisiseseid vaktsineerimissoovitusi iga vanuserühma kohta.

Vaktsineerimine võib täiendavalt aktiveerida komplemendi. Selle tulemusena võib komplemendi vahendatud haigustega, sealhulgas PNH, aHUS-i ja refraktoorse gMG-ga, patsientidel ägeneda olemasoleva haiguse tunnused ja sümptomid, nagu hemolüüs (PNH), trombootiline mikroangiopaatia (aHUS) või raske müasteenia ägenemine (refraktoorne gMG). Seetõttu tuleb patsiente hoolikalt jälgida haiguse sümptomite ägenemise suhtes pärast soovitatud vaktsineerimist.

Hüübimisvastane ravi

Ravi Soliris’ega ei muuda hüübimisvastase ravi käsitlust.

Ravi immunosupressantide ja antikoliinesteraasiga

Refraktoorse gMG-ga patsiendid jätkasid kliinilistes uuringutes ravi ajal Soliris’ega ravi immunosupressantide ja antikoliinesteraasiga. Immunosupressant- ja antikoliinesteraasravi ärajätmist refraktoorse gMG ravi ajal Soliris’ega platseebo-kontrolliga uuringutes ei hinnatud.

Avatud jätku-uuringus (uuring ECU-MG-302) oli arstidel lubatud taustravi immunosupressantidega kohandada. Sel juhul täheldati 47%-l patsientidest vähemalt ühe immunosupressandi ööpäevase annuse vähenemist. Immunosupressantravi muutmise kõige sagedamaks põhjuseks oli raske müasteenia sümptomite paranemine ravi ajal ekulizumabiga. Immunosupressant- ja antikoliinesteraasravi vähendamisel või lõpetamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida haiguse ägenemise nähtude suhtes.

PNH laboratoorne jälgimine

PNH’ga patsiente tuleb jälgida intravaskulaarse hemolüüsi nähtude ja sümptomite, sealhulgas seerumi laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suhtes. Soliris’ega ravitavaid PNH’ga patsiente tuleb samuti jälgida intravaskulaarse hemolüüsi suhtes vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse määramise teel ning säilitava ravi etapil võib osutuda vajalikuks kohandada nende annust soovitusliku 14 ±2-päevase annustamisskeemi piires (kuni manustamiseni iga 12 päeva järel).

aHUS laboratoorne jälgimine

aHUS’iga patsiente tuleb jälgida trombootilise mikroangiopaatia nähtude ja sümptomite suhtes trombotsüütide arvu, seerumi laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse ja vere kreatiniini määramise teel ning säilitava ravi etapil võib osutuda vajalikuks kohandada nende annust soovitusliku 14 ± 2 päevase annustamisskeemi piires (kuni manustamiseni iga 12 päeva järel).

PNH ravi katkestamine

Soliris’e ravi katkestavaid PNH’ga patsiente tuleb hoolikalt jälgida raske intravaskulaarse hemolüüsi nähtude ja sümptomite suhtes. Raske hemolüüsi korral ületab seerumi laktaatdehüdrogenaasi aktiivsus ravieelseid näitajaid ning esinevad ükskõik millised järgmistest nähtudest: paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria klooni suuruse absoluutne vähenemine rohkem kui 25% võrra (kui puudub lahjenemine vereülekande tulemusel) kuni ühe nädala jooksul; hemoglobiinitase < 5 g/dl või alanemine > 4 g/dl kuni ühe nädala jooksul; stenokardia; vaimse seisundi muutus; seerumi kreatiniinitaseme 50% tõus; või tromboos. Kõiki ravi Soliris’ega katkestanud patsiente tuleb jälgida vähemalt 8 nädala jooksul raske hemolüüsi ja muude reaktsioonide avastamiseks.

Kui pärast ravi katkestamist Soliris’ega tekib raske hemolüüs, kaaluge järgmiste protseduuride/raviviiside kasutamist: vereülekanne (erütrotsüütide mass) või verevahetus, kui paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga seonduvad erütrotsüüdid moodustavad vooltsütomeetriaga määrates erütrotsüütide üldarvust >50%; hüübimisvastane ravi; kortikosteroidid; või Soliris’ega ravi taasalustamine. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria kohta läbi viidud kliinilistes uuringutes katkestas raviskeemi Soliris’ega 16 patsienti. Rasket hemolüüsi ei täheldatud.

aHUS ravi katkestamine

Mõnedel patsientidel täheldati trombootilise mikroangiopaatia (TMA) komplikatsioone juba 4. nädalal ja kuni 127 nädala jooksul pärast Soliris’e ravi katkestamist. Ravi katkestamist peaks kaaluma ainult juhul, kui see on meditsiiniliselt põhjendatud.

aHUS'i kliinilistes uuringutes katkestasid Soliris’e ravi 61 patsienti (sh 21 last) keskmise järelkontrolliga 24 nädalat. Pärast ravi katkestamist täheldati 15 raske trombootilise mikroangiopaatia (TMA) komplikatsiooni 12 patsiendil ja lisaks esines veel 2 rasket TMA komplikatsiooni 2 patsiendil, kes said Soliris’e vähendatud annust väljaspool kinnitatud raviskeemi (vt lõik 4.2). Raske TMA komplikatsioon esines patsientidel vaatamata sellele, kas neil oli tuvastatud geneetiline mutatsioon, kõrge polümorfismi risk või auto-antikehad. Nendel patsientidel esines täiendavaid raskeid meditsiinilisi komplikatsioone, sh raske neerufunktsiooni halvenemine, haigusega seotud haiglaravi ja neeruhaiguse progresseerumine lõppstaadiumini, mis vajas dialüüsi. Vaatamata Soliris’e ravi taasalustamisele peale ravi katkestamist progresseerus neeruhaigus lõppstaadiumini ühel patsiendil.

Soliris’e ravi katkestavaid aHUS’iga patsiente tuleb hoolikalt jälgida trombootilise mikroangiopaatia raskete komplikatsioonide nähtude ja sümptomite suhtes. Jälgimine võib jääda ebapiisavaks, et ennustada või vältida tõsiseid trombootilise mikroangiopaatia komplikatsioone aHUS’i patsientidel peale Soliris’e ravi katkestamist.

Ravi katkestamise järgsed trombootilise mikroangiopaatia raskete komplikatsioonide tunnused on: (i) kaks, või korduval määramisel üks, järgmistest tunnustest: trombotsüütide hulga langus 25% või rohkem võrreldes ravieelse algtasemega või maksimaalse trombotsüütide hulgaga ekulizumabi ravi ajal; vere kreatiniini taseme tõus 25% või rohkem võrreldes ravieelse algtasemega või algtasemega ekulizumabi ravi ajal; vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus 25% või rohkem võrreldes ravieelse algtasemega või algtasemega ekulizumabi ravi ajal; või (ii) mõni järgmistest tunnustest: vaimse seisundi muutus või krambid; stenokardia või düspnoe; või tromboos.

Kui pärast Soliris’e ravi katkestamist tekivad trombootilise mikroangiopaatia rasked komplikatsioonid, tuleb kaaluda Soliris’e ravi taasalustamist, toetavat ravi plasmavahetuse või –infusiooniga või sobivat organspetsiifilist toetavat meetodit, sh neerufunktsiooni toetamist dialüüsiga, hingamisfunktsiooni toetamist mehaanilise ventilatsiooniga või hüübimisvastast ravi.

Refraktoorse gMG ravi katkestamine

Soliris’e kasutamist refraktoorse gMG ravis on uuritud ainult korduvate annuste manustamisega. Pärast ravi katkestamist Soliris’ega tuleb patsiente hoolikalt jälgida haiguse süvenemise nähtude suhtes.

Teabematerjalid

Kõik arstid, kes määravad Soliris’e ravi, peavad tutvuma ravimi väljakirjutamistingimustega. Arstidel tuleb patsientidega arutada Soliris’e raviga kaasnevat kasu ja ohte ning nendele selgitama, et nad tutvuksid pakendi infolehega ja, et neil oleks patsiendi ohutuskaart. Patsientidele tuleb selgitada, et kui neil tekib palavik, peavalu, millega kaasneb palavik ja/või kaelajäikus või valgustundlikkus, tuleb neil viivitamatult pöörduda arsti poole, kuna need märgid võivad viidata meningokokknakkusele.

Abiained

Ravim sisaldab 5 mmol naatriumi viaali kohta. Seda tuleb võtta arvesse piiratud naatriumisisaldusega dieediga patsientide ravimisel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 5 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Soliris’e kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid.

Ekulizumabi kohta ei ole loomadega reproduktsiooniuuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3). Inim-IgG läbib teadaolevalt inimesel platsentabarjääri, mistõttu ekulizumab võib loote vereringes pärssida terminaalset komplementi. Seega ei tohi Soliris’t kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas ekulizumab eritub rinnapiima. Et paljud ravimid ja immunoglobuliinid erituvad rinnapiima ja võivad tekitada rinnapiima saavatel imikutel raskeid kõrvaltoimeid, tuleb imetamine ravi ajal ja kuni 5 kuuks pärast ravi lõpetamist katkestada.

Fertiilsus

Spetsiaalset fertiilsuseuuringut ei ole läbi viidud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Soliris’el ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiendavad ohutusandmed saadi 29-st lõpetatud ja ühest käimasolevast kliinilisest uuringust, milles osales 1407 patsienti, kes kasutasid ekulizumabi kümne haiguse raviks, sealhulgas PNH, aHUS ja refraktoorne gMG. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli peavalu (esines põhiliselt algetapil), ning kõikidest meningokokkinfektsioonidesta oli kõige sagedamini esinenud tõsine kõrvaltoime meningokokksepsis.

Kõrvaltoimete tabel

Tabel 1 on toodud spontaanselt raporteeritud ja ekulizumabiga lõpetatud kliinilistes uuringutes, sealhulgas PNH, aHUS ja refraktoorse gMG uuringutes, täheldatud kõrvaltoimed. Väga sagedad (> 1/10), sagedad (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt esinevad (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harvad (≥1/10 000 kuni <1/1000) kõrvaltoimed, mida esines ekulizumabi kasutamisel, on esitatud organsüsteemide klasside järgi ja eelistatavate terminitega. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõikides ekulizumabi kliinilistes uuringutes, sealhulgas PNH, aHUS-i ja refraktoorse gMG uuringutes, osalenud 1407 patsiendil esinenud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga

Sage

Aeg-ajalt

Harv (≥1/10 000 kuni

MedDRA

sage

(≥ 1/100 kuni

(≥ 1/1000 kuni

<1/1000)

liigituse järgi

(> 1/10)

< 1/10)

< 1/100)

 

Infektsioonid ja

 

Kopsupõletik,

Meningokokkinfektsi

Aspergillus-

infestatsioonid

 

ülemiste

oona, sepsis, septiline

infektsioonb,

 

 

hingamisteede

šokk, peritoniit,

bakteriaalne artriitb,

 

 

infektsioon,

alumiste

kuse- ja suguteede

 

 

nasofarüngiit,

hingamisteede

gonokokkinfektsioon,

 

 

kuseteede

infektsioon,

Haemophilus influenza

 

 

infektsioon,

seeninfektsioon,

infektsioon,

 

 

suuherpes

viirusinfektsioon,

impetiigo

 

 

 

bronhiit, abstsess,

igemeinfektsioon

 

 

 

tselluliit, gripp,

 

 

 

 

seedetrakti

 

 

 

 

infektsioon, tsüstiit,

 

 

 

 

infektsioon, sinusiit,

 

 

 

 

hambainfektsioon

 

 

 

 

 

Hea-,

 

 

 

Pahaloomuline

pahaloomulised

 

 

 

melanoom,

ja täpsustamata

 

 

 

müelodüsplastiline

kasvajad

 

 

 

sündroom

(sealhulgas

 

 

 

 

tsüstid ja

 

 

 

 

polüübid)

 

 

 

 

Vere ja

 

Leukopeenia,

Trombotsütopeenia,

Hemolüüs*, tavatult

lümfisüsteemi

 

aneemia

lümfopeenia

suur hüübimisfaktor,

häired

 

 

 

punaliblede

 

 

 

 

aglutinatsioon,

 

 

 

 

koagulopaatia

Immuunsüsteem

 

 

Anafülaktiline

 

i häired

 

 

reaktsioon,

 

 

 

 

ülitundlikkus

 

Endokriinsüstee

 

 

 

Basedowi tõbi

mi häired

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

Isu vähenemine

 

toitumishäired

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

Unetus

Depressioon, ärevus,

Ebanormaalsed

häired

 

 

meeleolu kõikumine

unenäod, unehäire

Närvisüsteemi

Peavalu

Pearinglus,

Paresteesia

Sünkoop

häired

 

düsgeusia,

 

 

 

 

treemor

 

 

Silma

 

 

Nägemise

Silma sidekesta ärritus

kahjustused

 

 

ähmastumine

 

Kõrva ja

 

 

Tinnitus, vertiigo

 

labürindi

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Südame häired

 

 

Südamepekslemine

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

Hüpertensioon

Kiire hüpertensioon,

Hematoom

häired

 

 

hüpotensioon,

 

 

 

 

kuumahood, veenide

 

 

 

 

häired

 

Respiratoorsed,

 

Köha, neelu-

Düspnoe,

 

rindkere ja

 

ja kõrivalu

ninaverejooks,

 

mediastiinumi

 

 

kurguärritus, kinnine

 

häired

 

 

nina, rinorröa

 

Seedetrakti

 

Kõhulahtisus,

Kõhukinnisus,

Gastroösofageaalne

häired

 

oksendamine,

düspepsia, kõhu

reflukshaigus,

 

 

iiveldus,

paisumine

igemevalu

 

 

kõhuvalu

 

 

Maksa ja

 

 

 

Kollatõbi

sapiteede häired

 

 

 

 

Naha ja

 

Lööve,

Nõgestõbi, erüteem,

Dermatiit, naha

nahaaluskoe

 

pruritus,

petehhiad,

depigmentatsioon

kahjustused

 

alopeetsia

hüperhidroos,

 

 

 

 

nahakuivus

 

Lihas-skeleti ja

 

Artralgia,

Lihasspasmid,

Trism

sidekoe

 

müalgia,

luuvalu, seljavalu,

 

kahjustused

 

jäsemevalu

kaelavalu, liigeste

 

 

 

 

turse

 

Neerude ja

 

 

Neerufunktsiooni

Hematuuria

kuseteede häired

 

 

kahjustus, düsuuria

 

Reproduktiivse

 

 

Spontaanne

 

süsteemi ja

 

 

erektsioon,

 

rinnanäärme

 

menstruatsioonihäire

 

häired

 

 

 

Üldised häired

Püreksia,

Turse,

Ekstravasatsioon,

ja

külmavärinad,

ebamugavustunne

paresteesia

manustamiskoh

väsimus,

rindkeres, asteenia,

infusioonikohal,

a reaktsioonid

gripilaadne

valu rindkeres, valu

kuumatunne

 

haigus

infusioonikohal

 

Uuringud

 

Alaniinaminotransfer

Coombsi test

 

 

aasi taseme tõus,

positiivneb

 

 

aspartaataminotransf

 

 

 

eraasi taseme tõus,

 

 

 

gammaglutamüül-

 

 

 

transferaasi taseme

 

 

 

tõus, hematokriti

 

 

 

langus, hemoglobiini

 

 

 

langus

 

Vigastus,

 

Infusiooniga seotud

 

mürgistus ja

 

reaktsioon

 

protseduuri

 

 

 

tüsistused

 

 

 

* Vt lõik „Selekteeritud kõrvaltoimete kirjeldus“

a Meningokokkinfektsioonidest esines järgmisi nakkusi: meningokokksepsis, meningokokkmeningiit, Neisseria infektsioon; b = Turuletulekujärgsetes aruannetes toodud kõrvaltoimed.

Selekteeritud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõikides kliinilistes uuringutes, sealhulgas PNH ja aHUS, oli kõige raskem kõrvaltoime meningokoki tekitatud septitseemia (vt lõik 4.4). Lõpuleviidud refraktoorse gMG kliinilistes uuringutes meningokokkinfektsioone ei esinenud.

Soliris’evastaseid antikehi leiti ELISA analüüsiga 2% Soliris’ega ravitud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidest ja elektrokemoluminestsentsanalüüsi abil sillameetodil 3% aHUS’iga patsientidest. Refraktoorse gMG platseebo-kontrolliga uuringutes ravimivastaseid antikehi ei täheldatud. Nagu kõikide valkude puhul, on võimalik immunogeensuse tekkimine.

PNH kliinilistes uuringutes on esinenud Soliris’e annuse vahelejäämisel või manustamise hilinemisel hemolüüsi juhtumeid (vt ka lõik 4.4).

aHUS’i kliinilistes uuringutes on esinenud Soliris’e annuse vahelejäämisel või manustamise hilinemisel trombootilise mikroangiopaatia komplikatsiooni juhtumeid (vt ka lõik 4.4).

Lapsed

Pediaatrilises paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria uuringus M07-005 osalenud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga laste ja noorukite (vanuses 11 kuni vähem kui 18 aastat) ohutusprofiil oli sarnane paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedam kõrvaltoime lastel oli peavalu.

Ohutusprofiil atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga noorukitel (patsiendid vanuses 12 aastat kuni vähem kui 18 aastat) on kooskõlas täiskasvanutel täheldatuga. Atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringutes C08-002, C08-003, C09-001r ja C10-003 osalenud aHUS’iga lastel (vanuses

2 kuud kuni vähem kui 18 aastat) oli ohutusprofiil sarnane aHUS’iga täiskasvanute omaga. Laste eri vanuserühmades on ohutusprofiilid sarnased.

Refraktoorse gMG-ga lastel ei ole Soliris’e kasutamist uuritud.

Eakad

Eakate (≥ 65 aastat) ja nooremate refraktoorse gMG-ga patsientide (< 65 aastat) vahel üldisi erinevusi ohutuses ei esinenud (vt lõik 5.1).

Muude haigustega patsiendid

Muudest kliinilistest uuringutest saadud ohutusandmed

Tõendavaid ohutusandmeid saadi 13 lõpuleviidud kliinilisest uuringust, milles osales 856 patsienti, kes kasutasid ekulizumabi teiste haiguste raviks peale PNH, aHUS-i või refraktoorse gMG. Ühel vaktsineerimata patsiendil, kellel oli diagnoositud idiopaatiline membranoosne glomerulonefropaatia, tekkis meningokokkmeningiit. Teiste haiguste, peale PNH, aHUS-i või refraktoorse gMG, korral esinenud kõrvaltoimed olid sarnased PNH, aHUS-i või refraktoorse gMG-ga patsientidel teatatud kõrvaltoimetega (vt eespool tabel 1). Nendes kliinilistes uuringutes ei täheldatud spetsiifilisi kõrvaltoimeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA25.

Soliris on rekombinantne humaniseeritud monoklonaalne IgG2/4k antikeha, mis seondub inimese komplementvalguga C5 ja pärsib terminaalse komplemendi aktiveerumist. Soliris’e antikeha sisaldab inimese konstantseid piirkondi ja hiire komplementaarsust määravaid piirkondi, mis on viidud inimese üldistesse vahelduvalt kerge ja raske ahelaga piirkondadesse. Soliris koosneb kahest

448 aminohappega raskest ahelast ja kahest 214 aminohappega kergest ahelast ning selle molekulmass on ligikaudu 148 kDa.

Soliris’t valmistatakse hiire müeloomi (NS0-rakuliini) ekspressiooni süsteemis ning puhastatakse afiinsus- ja ioonivahetuskromotograafiaga. Toimeaine üldisesse tootmisprotsessi kuuluvad ka teatavad viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise meetmed.

Toimemehhanism

Soliris’e toimeaine ekulizumab on terminaalse komplemendi inhibiitor, mis seondub spetsiifiliselt kõrge afiinsusega komplementvalguga C5, pärssides sellega valgu lõhustumist C5a-ks ja C5b-ks ning hoides ära terminaalse komplemendi kompleksi C5b-9 tekkimise. Ekulizumab säilitab komplemendi aktiveerumise varased komponendid, mis on olulised mikroorganismide opsonisatsiooniks ja immuunkomplekside kliirensiks.

PNH’ga patsientidel blokeeritakse Soliris’e raviga kontrolli alt väljunud terminaalse komplemendi aktiivsus ja komplemendi vahendatud intravaskulaarne hemolüüs.

Enamikul PNH’ga patsientidest piisab terminaalse komplemendi vahendatava intravaskulaarse hemolüüsi sisuliselt täielikuks pärssimiseks ekulizumabi kontsentratsioonist seerumis ligikaudu 35 mikrogrammi/ml.

PNH korral vähenes Soliris’e korduva manustamise tulemusena komplemendi vahendatav hemolüütiline aktiivsus kiiresti ja püsivalt.

aHUS’iga patsientidel blokeeritakse Soliris’e raviga kontrolli alt väljunud terminaalse komplemendi aktiivsus ja komplemendi vahendatud trombootiline mikroangiopaatia.

Kõikidel Soliris’e soovitatud annustega ravitud patsientidel täheldati kiiret ja püsivat terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist. Kõikidel aHUS’iga patsientidel piisab terminaalse komplemendi aktiivsuse sisuliselt täielikuks pärssimiseks ekulizumabi kontsentratsioonist seerumis ligikaudu 50– 100 mikrogrammi/ml.

aHUS’i korral vähenes Soliris’e korduva manustamise tulemusena komplemendi vahendatav trombootiline mikroangiopaatia kiiresti ja püsivalt.

Refraktoorse gMG-ga patsientidel põhjustab terminaalse komplemendi kontrollimatu aktiveerumine membraaniründe kompleksist (membrane attack complex, MAC) sõltuvat lüüsi ja C5a-sõltuvat põletikku neuromuskulaarses sünapsis (neuromuscular junction, NMJ), mis põhjustab neuromuskulaarse transmissiooni lakkamise. Soliris’e korduv manustamine pärsib kohe täielikult ja püsivalt terminaalse komplemendi aktiivsust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria

Soliris’e ohutust ja efektiivsust hemolüüsiga paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud 26-nädalases uuringus (C04-001). Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiente raviti Soliris’ega ka ühe ravirühmaga 52-nädalases uuringus (C04-002) ja pikaajalises jätku-uuringus (E05-001). Enne ravi Soliris’ega vaktsineeriti patsiente meningokoki vastu. Kõikides uuringutes oli ekulizumabi annus 4 nädala jooksul iga

7 ± 2 päeva järel 600 mg, seejärel 7 ± 2 päeva pärast 900 mg ja seejärel uuringu lõpuni iga

14 ± 2 päeva järel 900 mg. Soliris’ manustati 25–45 minutit kestva intravenoosse infusioonina. Loodi vaatlev mittesekkuv paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientide register (M07-001), et kirjeldada paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria haiguslugu ravi mittesaanud patsientidel ja kliinilisi tulemusi Soliris’e ravi ajal.

Uuringus C04-001 (TRIUMPH) randomiseeriti paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiendid, kes olid saanud viimase 12 kuu jooksul vähemalt 4 vereülekannet, kellel oli vooltsütomeetriaga kinnitatult vähemalt 10% paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga seonduvaid rakke ja kelle trombotsüütide sisaldus mikroliitris oli vähemalt 100 000, kas Soliris’e rühma (n = 43) või platseeborühma (n = 44). Enne randomiseerimist läbisid kõik patsiendid esialgse vaatlusperioodi, et kinnitada erütrotsüütide ülekande vajadust ja määrata kindlaks hemoglobiinikontsentratsioon (tasakaalupunkt), mis määrab igal patsiendil hemoglobiinitaseme stabiliseerumise ja vereülekande tulemuse. Sümptomitega patsientidel oli hemoglobiini tasakaalupunkt mitte üle 9 g/dl ja sümptomiteta patsientidel mitte üle 7 g/dl. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid hemoglobiinitaseme stabiliseerumine (patsiendid, kelle hemoglobiinikontsentratsioon püsis üle hemoglobiini tasakaalupunkti ja kellel välditi erütrotsüütide ülekandeid kogu 26-nädalase perioodi jooksul) ning vereülekannete vajadus. Asjakohased teisesed tulemusnäitajad olid väsimus ja tervisega seotud elukvaliteet. Hemolüüsi jälgiti põhiliselt seerumi laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse määramise teel ning paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga seotud erütrotsüütide osakaalu jälgiti vooltsütomeetriaga. Ravi algul hüübimisvastast ravi ja süsteemseid kortikosteroide saanud patsiendid jätkasid nende ravimite kasutamist. Põhilised algandmed olid tasakaalus (vt tabel 2).

Kontrollrühmata uuringus C04-002 (SHEPHERD) said paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiendid, kes olid saanud viimase 24 kuu jooksul vähemalt ühe vereülekande ja kelle trombotsüütide sisaldus mikroliitris oli vähemalt 30 000, Soliris’t 52 nädala jooksul. Samaaegsete ravimitena kasutas 63% patsientidest antitrombootilisi ravimeid ja 40% patsientidest süsteemseid kortikosteroide. Algandmed on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Uuringute C04-001 ja C04-002 patsientide demograafilised ja muud andmed

 

C04-001

 

C04-002

 

 

 

 

Parameeter

Platseebo

Soliris

Soliris

N = 44

N = 43

N = 97

 

Keskmine vanus (standardhälve)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

Sugu – naine (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

Põdenud aplastilist aneemiat või

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

müelodüsplastilist sündroomi (%)

 

 

 

Samaaegne ravi antikoagulantidega (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

Samaaegne ravi steroidide või

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

immunosupressantidega (%)

 

 

 

Ravi katkestatud

Erütrotsüütide annuseid viimase 12 kuu

17,0 (13,5, 25,0)

18,0 (12,0,

8,0 (4,0, 24,0)

jooksul (mediaan (Q1,Q3))

24,0)

 

 

Hgb keskmine tasakaalutase (g/dl)

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

Puudub

(standardhälve)

 

 

 

Laktaatdehüdrogenaasi ravieelne aktiivsus

2234,5

2032,0

2051,0

(mediaan, ühikuid liitri kohta)

 

 

 

Vaba hemoglobiin ravi algul (mediaan,

46,2

40,5

34,9

mg/dl)

 

 

 

Uuringus TRIUMPH vähenes Soliris’ega ravitud patsientidel oluliselt (p<0,001) hemolüüs, mille tulemusena paranes aneemia, mida näitab ka hemoglobiinitaseme oluline stabiliseerumine ja erütrotsüütide ülekannete vajaduse vähenemine võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (vt tabel 3). Need toimed ilmnesid patsientidel kõigist kolmest uuringueelsest erütrotsüütide ülekannete kihist (4–14 ühikut; 15–25 ühikut; > 25 ühikut). Pärast 3 nädalat kestnud ravi Soliris’ega olid patsiendid vähem väsinud ja nende tervisega seotud elukvaliteet oli paranenud. Uuringu valimi suuruse ja uuringu kestuse tõttu ei saanud Soliris’e mõju tromboosinähtudele kindlaks määrata. Uuringus SHEPHERD osalesid 97-st uuringusse registreeritud patsiendist 96 uuringu lõpuni (üks patsient suri pärast tromboosinähu tekkimist). Intravaskulaarse hemolüüsi vähenemine, määratuna seerumi laktaatdehüdrogenaasi aktiivsusega, püsis ravi jooksul ja selle tulemusena välditi rohkem vereülekandeid, vähenes erütrotsüütide ülekannete vajadus ja väsimus. Vt tabel 3.

Tabel 3. Uuringute C04-001 ja C04-002 efektiivsusega seotud tulemused

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

Platseebo

Soliris

P-väärtus

Soliris

P-väärtus

 

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

Patsientide osakaal, kellel

 

 

 

 

 

hemoglobiinitase ravi lõpuks

< 0,001

Puudub

stabiliseerus

 

 

 

 

 

Ravi jooksul üle kantud

 

 

 

 

 

erütrotsüüdiannuste arv

< 0,001

< 0,001

(mediaan)

 

 

 

 

 

Vereülekannete vältimine ravi

< 0,001

< 0,001

jooksul (%)

 

 

 

 

 

Laktaatdehüdrogenaasi

 

 

 

 

 

aktiivsus ravi lõpuks

< 0,001

< 0,001

(mediaan, ühikuid liitri kohta)

 

 

 

 

 

Laktaatdehüdrogenaasi

 

 

 

 

 

kontsentratsiooni kõveraalune

411 822

58 587

< 0,001

-632 264

< 0,001

pindala ravi lõpuks (mediaan,

 

 

 

 

 

ühikuid liitri kohta × päevad)

 

 

 

 

 

Vaba hemoglobiin ravi lõpuks

< 0,001

< 0,001

(mediaan, mg/dl)

 

 

 

 

 

FACIT väsimus (mõju

 

1,12

< 0,001

1,14

< 0,001

suurus)

 

 

 

 

 

 

* Uuringu C04-002 tulemused viitavad ravieelsete andmete võrdlusele ravijärgsete andmetega.

195-st algselt uuringutes C04-001, C04-002 ja muudes algsetes uuringutes osalenud patsiendist kaasati pikaajalisse jätku-uuringusse (E05-001) Soliris’ega ravitud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiendid. Kõikidel neil patsientidel püsis intravaskulaarse hemolüüsi vähenemine kogu ravi ajal Soliris’ega, mis kestis 10 kuni 54 kuud. Soliris’ega ravimise tulemusena tromboosinähtude sagedus vähenes võrreldes ravieelse ajaga. See tulemus ilmnes aga kontrollrühmata kliinilistes uuringutes.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria registri (M07-001) abil hinnati Soliris’e efektiivsust varem erütrotsüütide ülekandeid mittesaanud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel. Neil patsientidel oli kõrge haiguse aktiivsus, mis määratleti suurenenud hemolüüsiga (LDH ≥1,5x ULN) ja

ühe või mitme seotud kliinilise tunnuse olemasoluga: väsimus, hemoglobinuuria, kõhuvalu, õhupuudus (düspnoe), aneemia (hemoglobiini sisaldus veres <100 g/l), raske veresoonkonna kahjustus (sh tromboos), düsfaagia või erektsioonihäired.

Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria registrisse kuulunud Soliris’ega ravitud patsientidel täheldati hemolüüsi ja sellega seotud sümptomite vähenemist. 6 kuud Soliris’ega ravitud varem erütrotsüütide ülekandeid mittesaanud patsientidel vähenes oluliselt (p<0,001) LDH tase (mediaan LDH 305 U/l; tabel 4). 74% Soliris’ega ravitud patsientidest, kes ei olnud eelnevalt saanud vereülekannet, tundsid kliiniliselt olulist paranemist FACIT väsimuse skoori järgi (s.t suurenes 4 või enam punkti) ja 84% EORTC väsimuse skoori järgi (s.t vähenes 10 või enam punkti).

Tabel 4: Efektiivsuse tulemused (LDH tase ja FACIT väsimus) varem erütrotsüütide ülekandeid mittesaanud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsientidel M07-001 registris

 

M07-001

 

 

Parameeter

Ravi Soliris’ega

Vereülekanneteta

 

 

 

LDH taseme algväärtus

N = 43

(mediaan, U/l)

LDH tase 6. kuuks

N = 36

(mediaan, U/l)

FACIT väsimuse skoori algväärtus

N = 25

(mediaan)

FACIT väsimuse skoor viimasel hindamisel

N = 31

(mediaan)

FACIT väsimust mõõdetakse skaalal 0-52, kus suuremad väärtused näitavad vähem väsimust.

Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom

aHUS’i ravis kasutati Soliris’e efektiivsuse hindamiseks nelja 100 patsiendiga prospektiivse, kontrollrühmaga uuringut, millest kolmes osalesid täiskasvanud ja noorukieas patsiendid (C08- 002A/B, C08-003A/B, C10-004) ja ühes lapsed ja noorukid (C10-003), ja ühe 30 patsiendiga retrospektiivse uuringu (C09-001r) andmeid.

Uuring C08-002A/B oli prospektiivne, kontrollrühmaga avatud uuring, kus osalesid varajases staadiumis atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga (aHUS) patsiendid, kellel esinesid plasmavahetusest või -infusioonist (PE/PI) hoolimata trombootilise mikroangiopaatia kliinilised ilmingud (trombotsüütide arv ≤ 150 x 109/l) ning seerumi laktaatdehüdrogenaasi ja kreatiniini normivahemiku ülempiirist kõrgem tase. Uuring C08-003A/B oli prospektiivne, kontrollrühmaga avatud uuring, kus osalesid kauem kestnud aHUS’iga patsiendid, kellel puudusid trombootilise mikroangiopaatia kliinilised ilmingud ning kes said pikaajalist plasmavahetust või –infusiooni

(≥ 1 plasmavahetus või –infusioonravi iga kahe nädala järel ning mitte üle 3 plasmavahetuse või – infusioonravi/nädalas vähemalt 8 nädala jooksul enne esimese annuse manustamist). Mõlemas prospektiivses uuringus raviti patsiente Soliris’ega 26 nädala vältel ning enamik patsiente kaasati pikaajalisse avatud jätku-uuringusse. Kõikidel mõlemasse prospektiivsesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ASAMTS-13 tase üle 5%.

Patsiendid said meningokokk-vaktsiini enne Soliris’e saamist või profülaktilist ravi sobivate antibiootikumidega kuni 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Kõikides uuringutes oli aHUS’iga täiskasvanutele ja noorukitele manustatav Soliris’e annus 900 mg iga 7 ± 2 päeva järel 4 nädala jooksul, millele järgnes 1200 mg manustamine 7 ± 2 päeva hiljem, seejärel 1200 mg manustamine iga 14 ± 2 päeva järel ülejäänud uuringu kestel. Soliris’t manustati 35 minutit kestva veeniinfusiooni teel. Lastele ja noorukitele kehakaaluga alla 40 kg määrati annustamisskeem farmakokineetilise simulatsiooni alusel, mis määras kindlaks kehakaalul põhineva soovitatava annuse ja manustamisskeemi (vt lõik 4.2).

Esmased tulemusnäitajad olid trombotsüütide arvu muutus algväärtusest uuringus C08-002A/B ja trombootilise mikroangiopaatia episoodide puudumine uuringus C08-003A/B. Täiendavad tulemusnäitajad olid trombootilise mikroangiopaatia ravi sagedus, verenäitajate normaliseerumine, trombootilise mikroangiopaatia täielik taandumine, seerumi laktaatdehüdrogenaasi taseme muutused, neerufunktsioon ja elukvaliteet. Trombootilise mikroangiopaatia episoodide puudumist määratleti kui järgmiste näitajate puudumist vähemalt 12 nädala jooksul: trombotsüütide arvu langus > 25% algväärtusest, plasmavahetus või –infusioon ja esmakordne dialüüs. Trombootilise mikroangiopaatia ravi määratleti kui plasmavahetust või –infusiooni või esmakordset dialüüsi. Verenäitajate normaliseerumist määratleti kui trombotsüütide arvu normaliseerumist ja seerumi

laktaatdehüdrogenaasi taseme püsimist ≥ 2 järjestikusel mõõtmisel ≥ 4 nädala jooksul. Trombootilise mikroangiopaatia täielikku taandumist määratleti kui verenäitajate normaliseerumist ja seerumi kreatiniinisisalduse ≥25% languse püsimist ≥ 2 järjestikusel mõõtmisel ≥ 4 nädala jooksul. Algnäitajad on toodud tabelis 5.

Tabel 5: Patsientide demograafilised andmed ja näitajad uuringutes C08-002A/B ja C08-003A/B

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

Aeg esmasest diagnoosimisest kuni

10 (0,26, 236)

48 (0,66, 286)

skriininguni kuudes, mediaan (min., maks.)

 

 

Aeg praegu esineva trombootilise

< 1 (<1, 4)

9 (1, 45)

mikroangiopaatia episoodi kliinilisest

 

 

ilmnemisest kuni skriininguni kuudes,

 

 

mediaan (min., maks.)

 

 

Plasmavahetus või –infusiooni kordade arv

17 (2, 37)

62 (20, 230)

praegu esineva trombootilise

 

 

mikroangiopaatia episoodi raviks, mediaan

 

 

(min., maks.)

 

 

Plasmavahetuse või –infusiooni kordade arv

6 (0, 7)

2 (1, 3)

7 päeva jooksul enne ekulizumabi esimese

 

 

annuse manustamist, mediaan (min., maks.)

 

 

Trombotsüütide arvu algväärtus (× 109/l),

109 (32)

228 (78)

keskmine (SD)

 

 

Seerumi laktaatdehüdrogenaasi algväärtus

323 (138)

223 (70)

(U/l), keskmine (SD)

 

 

Tuvastatud mutatsioonita patsiendid, n (%)

4 (24)

6 (30)

Uuringus C08-002A/B manustati aHUS’iga patsientidele Soliris’t minimaalselt 26 nädala jooksul. Pärast esialgse 26-nädalase raviperioodi lõppu kaasati enamik patsiente jätku-uuringusse, kus neile jätkuvalt manustati Soliris’t. aHUS’i uuringus C08-002A/B kestis Soliris’e ravi keskmiselt ligikaudu 100 nädalat (vahemikus: 2 kuni 145 nädalat).

Pärast Soliris’e ravi algust täheldati terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist ja trombotsüütide arvu suurenemist algväärtusest. Pärst Soliris’ega ravi algust täheldati terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist kõigil patsientidel. Tabelis 6 on kokkuvõtlikult toodud aHUS’i uuringu C08- 002A/B efektiivsuse tulemused. Kõikide efektiivsuse tulemusnäitajate esinemissagedused paranesid või püsisid 2 aastat kestnud ravi ajal. Kõikidel ravivastusega uuringus osalejatel püsis täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus. Kui ravi jätkati kauem kui 26 nädalat, saavutati püsiv täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus veel kahel patsiendil tänu LDH normaliseerumisele (1 patsiendil) ja seerumi kreatiniinitaseme langusele (2 patsiendil).

Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) mõõtmisel leiti, et Soliris’e ravi jooksul paranes ja püsis neerufunktsioon. Neli patsienti viiest, kes vajasid dialüüsi uuringusse kaasamise ajal, ei vajanud Soliris’e ravi ajal enam dialüüsi, ühel patsiendil tekkis esmakordselt vajadus dialüüsile. Patsiendid teavitasid tervisega seotud elukvaliteedi paranemisest.

aHUS’i uuringus C08-002A/B oli Soliris-ravi toime sarnane nii tuvastatud komplementi reguleerivate faktorproteiine sisaldavate geenmutatsioonidega kui geenmutatsioonideta patsientidel.

Uuringus C08-003A/B manustati aHUS’iga patsientidele Soliris’t minimaalselt 26 nädala jooksul. Pärast esialgse 26 nädalase raviperioodi lõppu kaasati enamik patsiente jätku-uuringusse, kus neile jätkuvalt manustati Soliris’t. aHUS’i uuringus C08-003A/B kestis Soliris’e ravi keskmiselt ligikaudu 114 nädalat (vahemikus: 26 kuni 129 nädalat). Tabelis 6 on kokkuvõtlikult toodud aHUS’i uuringu C08-003A/B efektiivsuse tulemused.

aHUS’i uuringus C08-003A/B oli Soliris-ravi toime sarnane nii tuvastatud komplementi reguleerivate faktorproteiine sisaldavate geenmutatsioonidega kui geenmutatsioonideta patsientidel. Pärast Soliris’ega ravi algust täheldati terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist kõigil patsientidel. Kõikide efektiivsuse tulemusnäitajate esinemissagedused paranesid või püsisid 2 aastat kestnud ravi

ajal. Kõikidel ravivastusega uuringus osalejatel püsis täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus. Kui ravi jätkati kauem kui 26 nädalat, saavutati püsiv täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus veel kuuel patsiendil tänu seerumi kreatiniinitaseme langusele.

Ükski patsient ei vajanud Soliris’e ravi ajal esmakordselt dialüüsi. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) mõõtmisel leiti, et Soliris’e ravi jooksul paranes neerufunktsioon.

Tabel 6: Efektiivsuse tulemused prospektiivsetes aHUS’i uuringutes C08-002A/B ja C08-003A/B

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

N = 17

N = 20

 

26 nädala

2 aasta

26 nädala

2 aasta

 

pärast

pärast1

pärast

pärast1

Trombotsüütide arvu

 

 

 

 

normaliseerumine

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

Kõik patsiendid, n (%) (95% CI)

(57-96)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Hälbinud algväärtusega patsiendid,

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

n/n (%)

 

 

 

 

Trombootilise mikroangiopaatia

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

episoodide puudumine, n (%)

(64-99)

(64-99)

(56-94)

(75-99)

(95% CI)

 

 

 

 

Trombootilise mikroangiopaatia

 

 

 

 

ravi sagedus

0,88

 

0,23

 

Sagedus päevas enne

0,88

0,23

ekulizumabi manustamist,

(0,04, 1,59)

(0,04, 1,59)

(0,05, 1,09)

(0,05, 1,09)

mediaan (min., maks.)

0 (0, 0,31)

 

 

Sagedus päevas ekulizumabi

0 (0, 0,31)

manustamise ajal, mediaan

P < 0,0001

 

P < 0,0001

 

(min., maks.)

P < 0,0001

P < 0,0001

P-väärtus

 

 

 

 

Kroonilise neerupuudulikkuse

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

paranemine ≥1 staadiumi võrra,

(33-82)

(44-90)

(15-59)

(36-81)

n (%) (95% CI)

 

 

 

 

eGFR muutus ml/min/1,73 m2:

20 (-1, 98)

28 (3, 82)

5 (-1, 20)

11 (-42, 30)

mediaan (vahemik)

 

 

 

 

eGFR paranemine

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)

(23-72)

(33-82)

(0-25)

(19-64)

(95% CI)

 

 

 

 

Hemoglobiinisisalduse muutus

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

> 20 g/l, n (%) (95% CI)

(38-86)2

(50-93)

(23-68)3

(41-85)

Verenäitajate normaliseerumine,

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

n (%) (95% CI)

(50-93)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Trombootilise mikroangiopaatia

11(65)

13(76)

5 (25)

11(55)

täielik taandumine, n (%) (95% CI)

(38-86)

(50-93)

(9-49)

(32-77)

1Andmete lõppemisel (20. aprillil 2012).

2Uuring C08-002: 3 patsiendile manustati erütropoeesi stimuleerivaid aineid (ESA), mille manustamine lõpetati pärast ekulizumab-ravi alustamist.

3Uuring C08-003: 8 patsiendile manustati erütropoeesi stimuleerivaid aineid (ESA), mille manustamine lõpetati 3 patsiendil ekulizumab-ravi ajal.

Atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringus C10-004 osales 41 patsienti, kellel esines trombootilise mikroangiopaatia (TMA) nähte. Uuringusse kaasamiseks pidi patsientide trombotsüütide arv olema < normi alampiirist (LLN) ning neil pidi olema tõendeid hemolüüsisist, näiteks seerumi LDH taseme tõus ja seerumi kreatiniinitase üle normi ülempiiri, vajamata kroonilist dialüüsi. Patsientide vanuse mediaan oli 35 (vahemik: 18…80 aastat). Kõigil atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringusse C10-004 kaasatud patsientidel oli ADAMTS-13 tase kõrgem kui 5%. 51%-l patsientidest oli määratud kindlaks komplementi reguleeriva faktori mutatsioon või autoantikehad. Kokku 35 patsienti raviti enne ekulizumabi PE/PI-ga. Tabelis 7 on esitatud kokkuvõte atüüpilise

hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringusse C10-004 kaasatud patsientide põhilistest ravieelsetest kliinilistest ja haigusega seotud iseärasustest.

Tabel 7: Atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringusse C10-004 kaasatud patsientide ravieelsed iseärasused

Parameeter

aHUS uuring C10-004

N = 41

 

 

 

Aeg atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi

 

diagnoosimisest kuni esimese uuringuannuseni (kuudes),

0,79 (0,03, 311)

mediaan (min., maks.)

 

Aeg praeguse trombootilise mikroangiopaatia kliinilisest

 

avaldumisest kuni esimese uuringuannuseni (kuudes),

0,52 (0,03, 19)

mediaan (min., maks.)

 

Ravieelne trombotsüütide arv (× 109/l), mediaan (min.,

125 (16, 332)

maks.)

 

Ravieelne LDH (Ü/l), mediaan (min., maks.)

375 (131, 3318)

Ravieelne eGFR (ml/min/1,73m2), mediaan (min., maks.)

10 (6, 53)

aHUS-i uuringus C10-004 manustati patsientidele Soliris’t vähemalt 26 nädalat. Pärast algse 26-nädalase raviperioodi lõppu soovis enamik patsiente korduvat annustamist jätkata.

Pärast ravi alustamist Soliris’ega täheldati terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist ja trombotsüütide arvu kasvu ravieelse tasemega võrreldes. Soliris vähendas komplemendi vahendatud trombootilise mikroangiopaatia aktiivsust, mida näitas trombotsüütide keskmise arvu suurenemine ravieelse tasemega võrreldes 26. nädalaks. aHUS-i uuringus C10-004 suurenes keskmine (±SD) trombotsüütide arv ravieelselt tasemelt 119 ± 66 x109/l ühe nädalaga tasemeni 200 ± 84 x109/l; see toime püsis 26. nädalani (keskmine trombotsüütide arv (±SD) 26. nädalal: 252 ± 70 x109/l). Glomerulaarfiltratsiooni kiirusega mõõdetud neerufunktsioon paranes ravi ajal Soliris’ega.

24 patsiendist, kes vajasid ravieelset dialüüsi, said 20 ravi ajal Soliris’ega dialüüsist loobuda. aHUS-i uuringu C10-004 tulemused efektiivsuse osas on esitatud tabelis 8.

Tabel 8: Prospektiivse aHUS-i uuringu C10-004 tulemused efektiivsuse osas

 

aHUS-i uuring C10-004

Efektiivsuse parameeter

(N = 41)

 

26. nädalal

 

 

Trombotsüütide arvu muutus 26. nädalaks (109/l)

111 (-122, 362)

 

 

 

Hematoloogiline normaliseerumine, n (%)

36 (88)

Hematoloogilise normaliseerumise mediaanne kestus, nädalates

46 (10, 74)

(vahemik)1

 

Täielik trombootilise mikroangiopaatia ravivastus, n (%)

23 (56)

Täieliku trombootilise mikroangiopaatia ravivastuse mediaanne

42 (6, 74)

kestus, nädalates (vahemik)1

 

Trombootilise mikroangiopaatia nähtudeta seisund, n (%)

37 (90)

95% usaldusvahemik

77; 97

 

 

Igapäevase trombootilise mikroangiopaatia protseduuri sagedus,

 

mediaan (vahemik)

0,63 (0, 1,38)

enne ekulizumabi

0 (0, 0,58)

ravi ajal ekulizumabiga

 

1 Andmete lõppemise tõttu (4. septembril 2012), Soliris’e ravi mediaanne kestus 50 nädalat (vahemik: 13 nädalat kuni 86 nädalat).

Pikemaajaline Soliris’e ravi (keskmine 52 nädalat vahemikus 15-126 nädalat) oli seotud kliiniliselt olulise paranemise kõrgema määraga täiskasvanud aHUS patsientidel. Kui Soliris’e ravi kestis kauem kui 26 nädalat, saavutati lisaks kolmel patsiendil (63% patsientidest) täielik TMA ravivastus ja veel

neljal patsiendil (98% patsientidest) hematoloogiline normaliseerumine. Viimasel hindamisel, 25 patsiendil 41-st (61%) saavutati eGFR paranemine ≥ 15 ml/min/1,73 m2 algväärtusest.

Refraktoorne generaliseerunud raske müasteenia

139 patsiendi kohta kahest prospektiivsest kontrolliga uuringust (uuringud C08-001 ja ECU-MG-301) ja ühest avatud jätku-uuringust (uuring ECU-MG-302) saadud andmete põhjal hinnati Soliris’e efektiivsust refraktoorse gMG-ga patsientide ravis.

Uuring ECU-MG-301 (REGAIN) oli 26-nädalane topeltpime, randomiseeritud, platseebo-kontrolliga, mitmekeskuseline III faasi uuring Soliris’e kasutamise kohta patsientidel, kellel eelmised raviviisid olid ebaõnnestunud ja sümptomid püsisid. 125 patsiendist 118 (94%) läbisid 26-nädalase raviperioodi ja 117 patsienti (94%) kaasati seejärel uuringusse ECU-MG-302, mis oli avatud, mitmekeskuseline pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse jätku-uuring, milles patsiendid said ravi Soliris’ega.

Uuringus ECU-MG-301 randomiseeriti gMG-ga patsiendid, kellel oli anti-AChR antikehade seroloogiline analüüs positiivne, MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) kliinilise klassifikatsiooni järgi II kuni IV klassi haigus ja MG-ADL-i üldskoor ≥ 6, ravile kas Soliris’e (n = 62) või platseeboga (n = 63). Kõikidel uuringusse kaasatud patsientidel oli refraktoorne gMG ning nad vastasid järgmistele eelnevalt määratletud kriteeriumitele:

1) 2 või rohkema immunosupressantravi (kas kombinatsioon- või monoravina) ebaõnnestumine vähemalt ühe aasta jooksul, s.t patsientide igapäevategevused olid jätkuvalt halvenenud olenemata immunosupressantravi saamisest

VÕI

2) vähemalt ühe immunosupressantravi ebaõnnestumine ja korduva plasmavahetuse või IVIg vajadus sümptomite kontrolli all hoidmiseks, s.t patsiendid on vajanud viimase 12 kuu jooksul vähemalt iga 3 kuu järel lihasnõrkuse raviks regulaarset plasmavahetust või IVIg-d.

Patsiente vaktsineeriti enne Soliris’ega ravi alustamist meningokokkvaktsiiniga või nad said profülaktilist ravi sobivate antibiootikumidega kuni 2 nädala möödumiseni vaktsineerimisest. Uuringutes ECU-MG-301 ja ECU-MG-302 oli Soliris’e annus täiskasvanud refraktoorsetel gMG-ga patsientidel 4 nädala vältel 900 mg iga 7 ±2 päeva järel, millele järgnes 1200 mg 5. nädalal ±2 päeva, seejärel 1200 mg iga 14 ±2 päeva järel kuni uuringu lõpuni. Soliris’t manustati intravenoosse infusioonina 35 minuti jooksul.

Tabelis 9 on esitatud uuringusse ECU-MG-301 kaasatud refraktoorse gMG-ga patsientide ravieelsed andmed.

Tabel 9. Patsientide demograafilised ja haigust iseloomustavad andmed uuringus ECU-MG-301

 

Soliris (n = 62)

Platseebo (n = 63)

 

Vanus raske müasteenia diagnoosimisel

 

 

 

(aastates)

38,0 (5,9; 70,8)

38,1 (7,7; 78,0)

 

Keskmine (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Naised, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

 

Raske müasteenia kestus (aastates)

9,9 (1,3; 29,7)

9,2 (1,0; 33,8)

 

Keskmine (min, max)

 

 

 

 

Ravieelne MG-ADL-i skoor

 

 

 

Keskmine (standardhälve)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

 

Mediaan

10,0

9,0

 

Ravieelne QMG skoor

 

 

 

Keskmine (standardhälve)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

 

Mediaan

17,0

16,0

 

Pärast diagnoosi ≥ 3 eelnevat

31 (50,0)

34 (54,0)

 

immunosupressantravi*, n (%)

 

 

 

 

Pärast diagnoosi varasemate ägenemistega

46 (74,2)

52 (82,5)

 

patsientide arv, n (%)

 

 

 

 

Pärast diagnoosi varasemate raske

13 (21,0)

10 (15,9)

 

müasteenia kriisidega patsientide arv, n (%)

 

 

 

 

Varasem toetav ventileerimine pärast

15 (24,2)

14 (22,2)

 

diagnoosi, n (%)

 

 

 

 

Varasem intubeerimine pärast diagnoosi

11 ( 17,7)

9 ( 14,3)

 

(MGFA V klass), n (%)

 

 

 

 

* Immunosupressant, aga ka kortikosteroidid, asatiopriin, mükofenolaat, metotreksaat, tsüklosporiin, takroliimus

või tsüklofosfamiid.

 

 

 

Uuringu ECU-MG-301 esmane tulemusnäitaja oli MG igapäevaelu tegevuste profiili (Activities of Daily Living Profile, gMG puhul valideeritav MG-ADL – patsiendi teatatud ravitulemuse mõõtmisvahend) üldskoori muutus 26. nädalaks ravieelsega võrreldes. MG-ADL-i esmane analüüs oli halvima tulemuse kovariatsioonanalüüs, milles oli uuringu 125 patsiendi puhul keskmine tulemus Soliris’e kasutamisel 56,6 ja platseebo kasutamisel 68,3 (p = 0,0698).

Tähtis teisene tulemusnäitaja oli MG kvantitatiivse hindamissüsteemi (Quantitative MG Scoring System, gMG puhul valideeritav QMG – arsti teatatud ravitulemuse mõõtmisvahend) üldskoori muutus 26. nädalaks ravieelsega võrreldes. QMG esmane analüüs oli halvima tulemuse kovariatsioonanalüüs, milles oli uuringu 125 patsiendi puhul keskmine tulemus Soliris’e kasutamisel 54,7 ja platseebo kasutamisel 70,7 (p = 0,0129).

Tulemused efektiivsuse osas eelnevalt määratletud korduvate mõõtmiste analüüside põhjal esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kohta on esitatud tabelis 10.

Tabel 10. ECU-MG-301 efektiivsusealaste tulemuste muutus 26. nädalaks ravieelsetega võrreldes

Efektiivsusealased

Soliris

Platseebo

Muutus Soliris’e

p-väärtus (korduvate

tulemusnäitajad:

(n = 62)

(n = 63)

rühmas

mõõtmiste analüüsi

üldskoori muutus

(SEM)

(SEM)

platseeboga

põhjal)

26. nädalaks

 

 

võrreldes –

 

ravieelsega

 

 

vähimruutude

 

võrreldes

 

 

keskmiste vahe

 

 

 

 

(95%

 

 

 

 

usaldusvahemik)

 

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3 (0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3, -0,6)

 

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6, -1,3)

 

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0, -0,7)

 

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5, -3,0)

 

SEM = keskmise standardhälve, CI = usaldusvahemik, MGC = raske müasteenia liitskoor, MG-Qol15 = raske müasteenia elukvaliteet

Uuringus ECU-MG-301 määratleti kliinilist ravivastust MG-ADL üldskoori vähemalt 3-punktilise paranemisena. 26. nädalaks saavutati Soliris’e rühmas päästvat ravimit mittekasutavate kliinilise ravivastusega patsientide osakaal 59,7% võrreldes platseeboga 39,7% (p = 0,0229).

Uuringus ECU-MG-301 määratleti kliinilist ravivastust QMG üldskoori vähemalt 5-punktilise paranemisena. 26. nädalaks saavutati Soliris’e rühmas päästvat ravimit mittekasutavate kliinilise ravivastusega patsientide osakaal 45,2% võrreldes platseeboga 19% (p = 0,0018).

Tabelis 11 on esitatud ülevaade 26 nädala jooksul kliinilisest halvenemisest teatanud patsientidest ja päästvat ravimit vajanud patsientidest.

Tabel 11. Kliiniline halvenemine ja päästev ravi uuringus ECU-MG-301

Muutuja

Arv

Platseebo

Soliris

 

 

(N = 63)

(N = 62)

Kliinilisest halvenemisest teatanud patsientide üldarv

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

Päästvat ravi vajanud patsientide üldarv

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

Uuringusse ECU-MG-301 kaasatud 125 patsiendist 117 kaasati hiljem pikaajalisse jätku-uuringusse (uuring ECU-MG-302), milles kõik saavad Soliris’t. Varem uuringus ECU-MG-301 Soliris’t saanud patsientidel püsis Soliris’e toime kõigi mõõtude järgi (MG-ADL, QMG, MGC ja MG-QoL15) veel 52 nädala jooksul, mil neid raviti Soliris’ega. Joonisel 1 on esitatud MG-ADL (A) ja QMG (B) muutus ravieelsega võrreldes pärast 26-nädalast ravi uuringus ECU-MG-301 ja pärast 52-nädalast ravi uuringus ECU-MG-302.

Joonis 1: MG-ADL (1A) ja QMG (1B) keskmised muutused ravieelsega võrreldes uuringutes ECU-MG-301 ja ECU-MG-302

Kliinilistes uuringutes raviti Soliris’ega 22 (17,6%) eakat refraktoorse gMG-ga patsienti (vanuses > 65 aastat). Vanusega seotud olulisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses ei täheldatud.

Lapsed

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria

Uuringus M07-005 manustati Soliris’t kokku 7 paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiendile mediaanse kehakaaluga 57,2 kg (vahemikus 48,6 kuni 69,8 kg) ja vanuses 11 kuni 17 aastat (mediaanne vanus: 15,6 aastat).

Lastel kaasnes ettenähtud annustamisskeemikohase ekulizumabraviga intravaskulaarse hemolüüsi vähenemine, mõõdetuna seerumi LDH-tasemega. Selle tulemusena vähenes ka märgatavalt või kadus vereülekannete vajadus ja hakkas paranema üldine funktsioon. Paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga laste ekulizumabravi efektiivsus tundub olevat kooskõlas paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria otsustava tähtsusega uuringutesse (C04-001 ja C04-002) kaasatud paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga täiskasvanud patsientide tulemustega (tabelid 3 ja 12).

Tabel 12. Efektiivsusega seotud tulemused laste paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria uuringus M07-005

 

 

 

P-väärtus

 

 

Keskmine

Wilcoxoni

Paarisvalimi t-

 

 

(standardhälve)

märgistatud

 

 

test

 

 

 

astaktest

 

 

 

 

LDH väärtuse muutus algväärtusest 12.

 

-771 (914)

0,0156

0,0336

nädalaks (Ü/l)

 

 

 

 

LDH AUC (Ü/l x päev)

 

-60 634

0,0156

0,0350

 

(72 916)

 

 

 

 

 

 

Plasma vaba hemoglobiini muutus

 

-10,3 (21,13)

0,2188

0,1232

algväärtusest 12. nädalaks (mg/dl)

 

 

 

 

 

III tüüpi punaliblede klooni suuruse

 

 

 

 

muutus algväärtusest (hälbivate rakkude

 

1,80 (358,1)

 

 

protsent)

 

 

 

 

Muutus algväärtusest PedsQLTM4.0 üldisel

 

10,5 (6,66)

0,1250

0,0256

põhiskaalal 12. nädalaks (patsiendid)

 

 

 

 

 

Muutus algväärtusest PedsQLTM4.0 üldisel

 

11,3 (8,5)

0,2500

0,0737

põhiskaalal 12. nädalaks (lapsevanemad)

 

 

 

 

 

Muutus algväärtusest PedsQLTM

 

 

 

 

mitmemõõtmelisel väsimuse skaalal 12.

 

0,8 (21,39)

0,6250

0,4687

nädalaks (patsiendid)

 

 

 

 

Muutus algväärtusest PedsQLTM

 

 

 

 

mitmemõõtmelisel väsimuse skaalal 12.

 

5,5 (0,71)

0,5000

0,0289

nädalaks (lapsevanemad)

 

 

 

 

Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom

 

 

 

aHUS’i uuringus C09-001r said Soliris’ega ravi kokku 15 last (vanuses 2 kuud kuni alla 12 eluaasta). 47% patsientidest leiti komplementi reguleeriva faktori mutatsioon või autoantikeha. Aja mediaan aHUS’i diagnoosist kuni Soliris’e esimese annuseni oli 14 kuud (vahemik < 1, 110 kuud). Aja mediaan olemasolevatest trombootilise mikroangiopaatia ilmingutest kuni Soliris’e esimese annuseni oli 1 kuu (vahemik < 1 kuni 16 kuud). Alla 2-aastastel lastel (n = 5) Soliris’e ravi kestuse mediaan oli 16 nädalat (vahemikus 4 kuni 70 nädalat) ja 2 kuni alla 12-aastastel lastel (n = 10) 31 nädalat (vahemikus 19 kuni 63 nädalat)

Kokkuvõtlikult võib öelda, et efektiivsuse tulemused nendel lastel olid kooskõlas efektiivsuse tulemustega patsientidel, kes olid kaasatud aHUS’i pöördelise tähtsusega uuringutesse C08-002 ja C08-003 (Tabel 6). Ükski laps ei vajanud Soliris’e ravi ajal esmakordselt dialüüsi.

Tabel 13. Efektiivsuse tulemused aHUS’i uuringusse kaasatud lastel C09-001r

Efektiivsuse parameeter

< 2 aastat

2 kuni < 12 aastat

< 12 aastat

(n = 5)

(n = 10)

(n = 15)

 

 

 

 

 

Normaliseerunud trombotsüütide

4 (80)

10 (100)

14 (93)

arvuga patsiendid, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Patsiendid, kes saavutasid

 

 

 

trombootilise mikroangiopaatia

2 (40)

5 (50)

7 (50)

episoodide puudumise, n (%)

 

 

 

Trombootilise mikroangiopaatia

 

 

 

ravi sagedus, mediaan (vahemik)

 

 

 

Sagedus päevas enne ekulizumabi

1 (0, 2)

<1 (0.07, 1.46)

<1 (0, 2)

manustamist

Sagedus päevas pärast

<1 (0, <1)

0 (0, <1)

0 (0, <1)

ekulizumabi manustamist

 

 

 

 

Patsiendid, kellel paranes eGFR

2 (40)

6 (60)

8 (53)

≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Lastel, kellel esines enne ekulizumabravi lühema aja jooksul olemasolevate trombootilise mikroangiopaatia raskeid kliinilisi ilminguid, kaasnes ekulizumabraviga trombootilise mikroangiopaatia kontrolli alla saamine ja neerufunktsiooni paranemine (tabel 13). Lastel, kellel esines enne ekulizumabravi pikema aja jooksul olemasolevate trombootilise mikroangiopaatia raskeid kliinilisi ilminguid, kaasnes ekulizumabraviga trombootilise mikroangiopaatia kontrolli alla saamine. Kuid eelneva pöördumatu neerukahjustuse tõttu neerufunktsioonis muutusi ei olnud (tabel 14).

Tabel 14. Efektiivsuse tulemused lastel olemasolevate trombootilise mikroangiopaatia raskete kliiniliste ilmingute kestvuse uuringus C09-001r

 

Olemasolevate trombootilise

 

mikroangiopaatia raskete

 

kliiniliste ilmingute kestvus

 

< 2 kuud

> 2 kuud

 

N = 10 (%)

N = 5 (%)

 

 

 

Normaliseerunud trombotsüütide arv

9 (90)

5 (100)

Patsiendid, kes saavutasid trombootilise

8 (80)

3 (60)

mikroangiopaatia sümptomite puudumise

 

 

Patsiendid, kes saavutasid trombootilise

7 (70)

mikroangiopaatia episoodide puudumise

 

 

Patsiendid, kellel paranes eGFR

7 (70)

0*

≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)

*Ühel patsiendil paranes glomerulaarfiltratsiooni kiirus pärast neeru siirdamist.

aHUS-i uuringus C10-003 manustati Soliris’t kokku 22 lapsele ja noorukile (vanuses 5 kuud kuni 17 aastat).

Uuringus C10-003, millesse kaasamiseks pidi patsientide trombotsüütide arv olema < normi alapiiri (LLN) ning neil pidi olema tõendeid hemolüüsisist, näiteks seerumi LDH tase üle normi ülempiiri ja seerumi kreatiniinitase ≥ 97 protsentiili vanuse kohta, vajamata kroonilist dialüüsi. Patsientide vanuse mediaan oli 6,5 aastat (vahemik: 5 kuud kuni 17 aastat). aHUS-i uuringusse C10-003 kaasatud patsientide ADAMTS-13 tase oli üle 5%. 50%-l patsientidest oli määratud kindlaks komplementi reguleeriva faktori mutatsioon või autoantikehad. Kokku 10 patsienti raviti enne ekulizumabi PE/PI- ga. Tabelis 15 on esitatud kokkuvõte atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi uuringusse C10- 003 kaasatud patsientide põhilistest ravieelsetest kliinilistest ja haigusega seotud iseärasustest.

Table 15. aHUS-i uuringusse C10-003 kaasatud laste ja noorukite põhilised ravieelsed kliinilised ja haigusega seotud iseärasused

Parameeter

1 kuu kuni < 12 aastat

Kõik patsiendid

(N = 18)

(N = 22)

 

 

 

 

Aeg atüüpilise hemolüütilis-ureemilise

 

 

sündroomi diagnoosimisest esimese

0,51 (0,03, 58)

0,56 (0,03, 191)

uuringuannuseni (kuudes), mediaan (min.,

 

 

maks.)

 

 

Aeg praeguse trombootilise mikroangiopaatia

 

 

kliinilisest avaldumisest kuni esimese

0,23 (0,03, 4)

0,20 (0,03, 4)

uuringuannuseni (kuudes), mediaan (min.,

 

 

maks.)

 

 

Ravieelne trombotsüütide arv (× 109/l), mediaan

110 (19, 146)

91 (19, 146)

(min., maks.)

 

 

Ravieelne LDH (Ü/l), mediaan (min., maks.)

1510 (282, 7164)

1244 (282, 7164)

 

 

 

 

Ravieelne eGFR (ml/min/1,73 m2 ), mediaan

22 (10, 105)

22 (10, 105)

(min., maks.)

 

 

aHUS-i uuringus C10-003 manustati patsientidele Soliris’t vähemalt 26 nädalat. Pärast algse 26-nädalase raviperioodi lõppu soovis enamik patsiente korduvat annustamist jätkata. Pärast ravi alustamist Soliris’ega täheldati kõikidel patsientidel terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist. Soliris vähendas komplemendi vahendatud trombootilise mikroangiopaatia aktiivsust, mida näitas trombotsüütide keskmise arvu suurenemine ravieelse tasemega võrreldes 26. nädalaks. aHUS-i uuringus C10-003 suurenes keskmine (±SD) trombotsüütide arv ravieelselt tasemelt 88 ± 42 x109/l ühe nädalaga tasemeni 281 ± 123 x109/l; see toime püsis 26. nädalani (keskmine trombotsüütide arv (±SD) 26. nädalal: 293 ± 106 x109/l). Glomerulaarfiltratsiooni kiirusega mõõdetud neerufunktsioon paranes ravi ajal Soliris’ega. 11 patsiendist, kes vajasid ravieelset dialüüsi, ei vajanud pärast 15. uuringupäeva dialüüsi enam 9. Ravivastused olid sarnased kõikides vanustes alates 5 kuust kuni 17 aastani. aHUS-i uuringus C10-003 olid ravivastused Soliris’ele sarnased nii komplementi reguleeriva faktori valke kodeerivate geenide kindlaksmääratud mutatsioonidega kui ka nende geenimutatsioonideta ja H- faktori autoantikehadega patsientidel.

aHUS-i uuringu C10-003 tulemused efektiivsuse osas on esitatud tabelis 16.

Tabel 16. Prospektiivse aHUS-i uuringu C10-003 tulemused efektiivsuse osas

 

1 kuu kuni

Kõik patsiendid

 

< 12 aastat

Efektiivsuse parameeter

(N = 22)

(N = 18)

 

26. nädalal

 

26. nädalal

 

 

Täielik hematoloogiline normaliseerumine, n (%)

14 (78)

18 (82)

Täieliku hematoloogilise normaliseerumise

35 (13, 78)

35 (13, 78)

mediaanne kestus, nädalates (vahemik)1

Täielik trombootilise mikroangiopaatia

 

 

ravivastus, n (%)

11 (61)

14 (64)

Täieliku trombootilise mikroangiopaatia

40 (13, 78)

37 (13, 78)

ravivastuse mediaanne kestus, nädalates

 

 

(vahemik)1

 

 

Trombootilise mikroangiopaatia nähtudeta

17 (94)

21 (96)

seisund, n (%)

77; 99

95% usaldusvahemik

 

 

Igapäevase trombootilise mikroangiopaatia

 

 

protseduuri sagedus, mediaan (vahemik)

0.4 (0, 1,7)

enne ekulizumabi

0 (0, 1,01)

ravi ajal ekulizumabiga

 

 

eGFR-i paranemine ≥ 15 ml/min/ 1,73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

 

 

 

eGFR-i muutus ( ≥ 15 ml/min/1,73•m2)

64 (0, 146)

58 (0, 146)

26. nädalaks, mediaan (vahemik)

 

 

Kroonilise neerupuudulikkuse paranemine

14/16 (88)

17/20 (85)

≥ 1 staadiumi võrra, n (%)

 

 

PE/PI vajaduseta seisund, n (%)

16 (89)

20 (91)

Uue dialüüsi vajaduseta seisund, n (%)

18 (100)

22 (100)

95% usaldusvahemik

85;100

 

1 Andmete lõppemise tõttu (12. oktoobril 2012), Soliris’e ravi mediaanne kestus 44 nädalat (vahemik: 1 annus kuni 88 nädalat).

Pikemaajaline Soliris’e ravi (mediaan 55 nädalat vahemikus 1 päev kuni 107 nädalat) oli seotud kliiniliselt olulise paranemise kõrgema määraga aHUS-ga lastel ja noorukitel. Kui Soliris’e ravi kestis kauem kui 26 nädalat, saavutati lisaks ühel patsiendil (68% patsientidest) täielik TMA ravivastus ja veel kahel patsiendil (91% patsientidest) hematoloogiline normaliseerumine. Viimasel hindamisel, 19 patsiendil 22-st (86%) saavutati eGFR paranemine ≥ 15 ml/min/1,73 m2 algväärtusest. Ükski Soliris’ega ravi saanud patsient ei vajanud uut dialüüsi.

Refraktoorne generaliseerunud raske müasteenia

Soliris’e kasutamist refraktoorse gMG-ga lastel ei ole hinnatud.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Soliris’ega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta refraktoorse gMG ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika ja ravimi metabolism

Biotransformatsioon

Inimese antikehad teevad läbi endotsütootilise seedeprotsessi retikuloendoteliaalse süsteemi rakkudes. Ekulizumab sisaldab ainult looduslikke aminohappeid ega tekita teadaolevaid aktiivseid metaboliite. Inimese antikehi kataboliseerivad valdavad lüsosomaalsed ensüümid väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks.

Eritumine

Soliris’e maksa, neerude, kopsude või seedetrakti kaudu toimuva eritumise/eliminatsiooni hindamiseks ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Normaalsete neerude kaudu antikehi ei eritu ning need jäävad oma suuruse tõttu filtreerumata.

Farmakokineetilised parameetrid

40 paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga patsiendil hinnati ühe kompartmendiga mudeli abil farmakokineetilisi parameetreid pärast korduvate annuste manustamist. Keskmine kliirens oli 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, keskmine jaotusmaht 110,3 ± 17,9 ml/kg ja keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg

11,3 ± 3,4 päeva. Nende andmete põhjal eeldatakse stabiilse seisundi saavutamist ligikaudu 49– 56 päeva pärast.

PNH’ga patsientidel on farmakodünaamiline aktiivsus otseses korrelatsioonis ekulizumabi kontsentratsiooniga seerumis ning madalaima taseme hoidmine üle ≥ 35 mikrogrammi/ml blokeerib sisuliselt täielikult hemolüütilise aktiivsuse enamikul PNH’ga patsientidel.

Teises populatsioonifarmakokineetilises analüüsis, mis kasutas standardset ühekambrilist mudelit, kasutati korduvate annuste manustamisel saadud farmakokineetilisi andmeid, mis pärinesid 37-lt aHUS’iga patsiendilt, kes said Soliris’e soovitatavat raviskeemi uuringutes C08-002A/B ja C08- 003A/B. Selle mudeli põhjal oli Soliris’e kliirens tüüpilise 70 kg kaaluga aHUS’iga patsiendi puhul 0,0139 l/h ja jaotusruumala 5,6 l. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 297 tundi (ligikaudu

12,4 ööpäeva).

Teist populatsiooni farmakokineetilist mudelit rakendati mitme annuse farmakokineetiliste andmete suhtes 22 atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga lapsel, kellel kasutati aHUS-i uuringus C10- 003 soovitatavat Soliris’e raviskeemi. Soliris’e kliirens ja jaotusmaht sõltuvad kehamassist, mis on lastel kehamassi kategooriast lähtuva annustamisskeemi aluseks (vt lõik 4.2). Soliris’e kliirensi väärtused atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga lastel kehamassiga 70, 30 ja 10 kg olid vastavalt 10,4, 5,3 ja 2,2 ml/h ja vastavad jaotusmahud olid 5,23, 2,76 ja 1,21 l. Vastav eritumise poolväärtusaeg jäi peaaegu samaks vahemikus 349…378 h (ligikaudu 14,5…15,8 päeva).

Plasmavahetuse protseduuride käigus hinnati ka ekulizumabi kliirensit ja poolväärtusaega. Plasmavahetus viis ekulizumabi kontsentratsiooni ligikaudu 50% vähenemiseni pärast 1-tunnist protseduuri ja eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes 1,3 tunnini. Täiendav annustamine on soovitatav kui Soliris’t manustatakse plasmainfusiooni või -vahetust saavatele aHUS patsientidele (vt lõik 4.2).

Kõikidel Soliris’e soovitatud annustega ravitud patsientidel täheldati kiiret ja püsivat terminaalse komplemendi aktiivsuse vähenemist. aHUS’iga patsientidel on farmakodünaamiline toime otseses korrelatsioonis ekulizumabi kontsentratsiooniga seerumis ning minimaalse kontsentratsiooni püsimine tasemel üle 50–100 mikrogrammi/ml viib terminaalse komplemendi aktiivsuse täieliku blokaadini kõikidel aHUS’iga patsientidel.

Refraktoorse gMG-ga populatsiooni farmakokineetilised parameetrid on kooskõlas PNH ja aHUS-iga populatsioonidel täheldatud parameetritega.

Farmakodünaamiline aktiivsus mõõdetuna vaba C5 kontsentratsioonidega < 0,5 g/ml on korrelatsioonis terminaalse komplemendi aktiivsuse sisuliselt täieliku blokeerimisega PNH, aHUS-i ja refraktoorse gMG-ga patsientidel.

Eripopulatsioonid

Paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria ja refraktoorne gMG

Soliris’e farmakokineetika hindamiseks selle manustamisel sool, rassil, vanusel (eakad) või neeru- või maksakahjustuse esinemisel põhinevatele PNH või refraktoorse gMG-ga patsientide eripopulatsioonidele spetsiifilisi uuringuid läbi viidud pole.

Lapsed

Ekulizumabi farmakokineetikat hinnati uuringus M07-005, milles osales 7 paroksüsmaalse öise hemoglobinuuriaga last (vanuses 11 kuni vähem kui 18 aastat).

Kehakaal oli oluline ühismuutuja, mille tulemusena oli ekulizumabi kliirens noorukitest patsientidel väiksem, 0,0105 l/t. Annustamine lastel kehakaaluga < 40 kg põhineb annustamisel atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga lastel.

Atüüpiline hemolüütilis-ureemiline sündroom

Soliris’e farmakokineetikat on uuritud erineva raskusega neerukahjustusega ja erinevas vanuses aHUS’iga patsientidel. Nende patsientide alagruppide vahel ei ole täheldatud farmakokineetiliste näitajate erinevusi.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ekulizumabi spetsiifilist toimet C5-le inimese vereseerumis hinnati kahes in vitro uuringus.

Ekulizumabi kudedes ristreageerimise hindamiseks uuriti selle seondumist 38 eri inimkoega. C5 ekspressioon selles uuringus kasutatud inimkudedes on kooskõlas C5 ekspressiooni kohta

avaldatud andmetega, sest C5-t on leitud silelihaskoes, vöötlihaskoes ja proksimaalsete neerutorukeste epiteelkoes. Ootamatut kudede ristreageerimist ei täheldatud.

26-nädalases toksilisuse uuringus hiirtega, milles kasutati hiire C5 vastast asendusantikeha, ei mõjutanud ravi ühtki uuritud toksilisuse parameetrit. Ravi blokeeris uuringu ajal efektiivselt nii emaste kui ka isaste hiirte hemolüütilist aktiivsust.

Ekulizumabi toimet reproduktsioonile ei ole loomkatsetega uuritud. Hiirte reproduktsioonitoksilisuse uuringutes, milles kasutati terminaalset komplementi pärssivat asendusantikeha, selgeid raviga seotud toimeid ega kõrvaltoimeid ei täheldatud. Kui emasloom puutus organogeneesi ajal kokku antikehaga, tekkis antikehade suurema annuse (ligikaudu 4 korda suurem inimese soovituslikust maksimaalsest Soliris’e annusest, kehamasside võrdluse alusel) saanud emasloomade 230 järglasest kahel juhul reetina düsplaasia ja ühel juhul nabasong; see kokkupuude ei suurendanud aga loote või vastsündinu surmajuhtumite sagedust.

Ekulizumabi võimaliku genotoksilise või kantserogeensuse ega viljakusele avalduva toime hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaat

Dinaatriumvesinikfosfaat

Naatriumkloriid

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Pärast lahjendamist tuleb ravim kohe ära kasutada. Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on siiski tõestatud 24 tunni vältel temperatuuril 2°C...8°C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Originaalpakendis Soliris’e viaale võib säilitamise ajal külmkapist välja võtta ainult ühel korral kuni 3 päevaks. Pärast selle aja lõppu võib ravimi külmkappi tagasi panna. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

30 ml kontsentraati korgi (silikoonitud butüülkummi) ja tihendi (alumiinium) ning äratõmmatava kaanega (polüpropüleen) viaalis (I tüüpi klaas).

Pakendi suurus on üks viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb Soliris’e lahust visuaalselt kontrollida, et selles ei oleks lahustumata osakesi ega värvusemuutusi.

Juhised:

Lahustamisel ja lahjendamisel tuleb järgida hea tava nõudeid ja eelkõige aseptika töövõtteid.

Tõmmake kogu Soliris’e kogus steriilse süstlaga viaalist (viaalidest) välja.

Kandke soovituslik annus infusioonikotti.

Lahjendage Soliris’e lõpliku kontsentratsioonini 5 mg/ml, lisades selle infusioonikotti ja kasutades lahjendina naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) süstelahust või dekstroosi 5% vesilahust.

5 mg/ml lahjendatud lahuse lõplik kogus on 300 mg annuse korral 60 ml, 600 mg annuse korral 120 ml, 900 mg annuse korral 180 ml ja 1200 mg annuse korral 240 ml. Lahus peab olema selge ja värvitu.

Loksutage infusioonikotti lahjendatud lahusega ettevaatlikult, et tagada ravimi ja lahusti põhjalik segunemine.

Laske lahjendatud lahusel enne manustamist toaõhu mõjul soojeneda toatemperatuurini.

Viaali jäänud kasutamata osa tuleb kohe ära visata, sest ravim ei sisalda säilitusaineid.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/393/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. juuni 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu