Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Spinraza (nusinersen sodium) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N07

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusSpinraza
ATC koodN07
Toimeainenusinersen sodium
TootjaBiogen Idec Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spinraza 12 mg süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5 ml viaal sisaldab naatriumnusinerseeni koguses, mis vastab 12 mg nusinerseenile (nusinersenum).

Üks ml sisaldab 2,4 mg nusinerseeni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge ja värvitu lahus, mille pH on ligikaudu 7,2.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Spinraza on näidustatud 5q spinaalse lihasatroofia raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Spinraza’ga võib alustada ainult spinaalse lihasatroofia (spinal muscular atrophy, SMA) ravis kogenud arst.

Otsus ravi alustamiseks peab põhinema individuaalsel eksperthinnangul, mis kaalub iga konkreetse patsiendi puhul eeldatavat ravist saadavat kasu ning Spinraza-ravi võimalikke riske. Kaasasündinud sügava hüpotoonia ja hingamispuudulikkusega patsiendid, kelle puhul ei ole Spinraza kasutamist uuritud, ei pruugi saada ravimist raske SMN-valgu vaeguse tõttu kliiniliselt olulist kasu.

Annustamine

Soovitatav annus on 12 mg (5 ml) manustamiskorra kohta.

Ravi Spinraza’ga tuleb alustada võimalikult kiiresti pärast diagnoosimist, manustades 0., 14., 28. ja 63. päeval kokku 4 küllastusannust. Seejärel tuleb manustada säilitusannus iga 4 kuu järel.

Ravi kestus

Selle ravimi pikaajalise efektiivsuse kohta ei ole teavet. Vajadust ravi jätkamiseks tuleb regulaarselt uuesti hinnata ning otsus tuleb langetada individuaalselt sõltuvalt patsiendi kliinilistest vaevustest ja ravivastusest.

Annuste vahelejäämine või edasilükkamine

Küllastusannuse edasilükkamisel või vahelejäämisel tuleb Spinraza’t manustada niipea kui võimalik, jättes annuste vahele vähemalt 14 päeva, ja jätkata annustamist ettenähtud sagedusega. Säilitusannuse edasilükkamisel või vahelejäämisel tuleb Spinraza’t manustada niipea kui võimalik ja jätkata annustamist iga 4 kuu järel.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Spinraza kasutamist neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Ohutus ja efektiivsus neerukahjustusega patsientidel ei ole tõestatud ja neid tuleb seetõttu hoolikalt jälgida.

Maksakahjustus

Spinraza kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Spinraza ei metaboliseeru maksas tsütokroom P450 ensüümisüsteemi kaudu ning seetõttu ei ole annuse kohandamine maksakahjustusega patsientidel tõenäoliselt vajalik (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Manustamisviis

Spinraza on ette nähtud intratekaalseks kasutamiseks lumbaalpunktsiooni teel.

Ravi peavad manustama lumbaalpunktsiooni tegemises kogenud tervishoiutöötajad.

Spinraza’t manustatakse intratekaalse boolussüstena 1 kuni 3 minuti jooksul, kasutades spinaalanesteesia nõela. Süstet ei tohi manustada piirkonnas, kus nahal esineb infektsiooni- või põletikunähte. Enne Spinraza süstimist on soovitatav eemaldada süstitava Spinraza mahuga võrdne tserebrospinaalvedeliku kogus.

Spinraza manustamiseks võib osutuda vajalikuks sedatsioon olenevalt patsiendi kliinilisest seisundist. Eriti nooremate patsientide ning skolioosiga patsientide puhul võib kaaluda ultraheli (või muude piltuuringu meetodite) kasutamist Spinraza intratekaalse manustamise suunamiseks. Spinraza ettevalmistamisel ja manustamisel tuleb kasutada aseptilisi võtteid; kasutamisjuhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lumbaalpunktsiooni protseduur

Lumbaalpunktsiooni protseduuriga kaasneb risk kõrvaltoimete tekkeks (nt peavalu, seljavalu, oksendamine; vt lõik 4.8). Ravimi manustamine selle manustamistee kaudu võib olla raskendatud väga noorte patsientide ning skolioosiga patsientide puhul. Vastavalt arsti äranägemisele saab Spinraza intratekaalsel manustamisel kaaluda assisteeriva vahendina ultraheli või muude piltuuringutehnikate kasutamist.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

Pärast teiste subkutaanselt või intravenoosselt manustatavate antisenss-oligonukleotiidide manustamist on täheldatud trombotsütopeeniat ja hüübimishäireid, kaasa arvatud äge raske trombotsütopeenia. Enne Spinraza manustamist on soovitatav laboratoorselt kontrollida trombotsüüte ja hüübimisnäitajaid, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Neerutoksilisus

Pärast teiste subkutaanselt või intravenoosselt manustatavate antisenss-oligonukleotiidide manustamist on täheldatud neerutoksilisust. Kui see on kliiniliselt näidustatud, on soovitatav kontrollida valgu esinemist uriinis (eelistatult esimeses hommikuses uriinis). Püsiva suurenenud valgusisalduse korral tuleb kaaluda täiendavat hindamist.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. In vitro uuringute kohaselt nusinerseen ei indutseeri ega inhibeeri CYP450 poolt vahendatud metabolismi. In vitro uuringute kohaselt on transporterite inhibeerimise või nendega konkureerimise tõttu või konkureerimise tõttu plasmavalkudega seondumisel vähetõenäoline koostoimete tekkimine nusinerseeniga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Nusinerseeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Spinraza kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas nusinerseen/metaboliidid erituvad rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Spinraza’ga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Toksilisuse uuringutes loomadega mõju isas- või emasloomade fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Andmed potentsiaalse mõju kohta inimese fertiilsusele puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Spinraza ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Spinraza ohutust hinnati SMA-ga imikutel (CS3B) ja lastel (CS4) läbiviidud kahe III faasi kliinilise uuringu ning geneetiliselt diagnoositud SMA-ga presümptomaatilistel imikutel ja SMA-ga imikutel ja lastel läbiviidud avatud uuringute põhjal. 260 patsiendist, kellele manustati Spinraza’t kuni maksimaalselt 4 aasta jooksul, said 154 patsienti ravi vähemalt 1 aasta jooksul.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kõrvaltoimete esinemissageduste hindamisel lähtutakse järgmistest andmetest: Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Tabel 1. Uuringus CS4 (SMA hilisem algus) teatatud lumbaalpunktsiooni protseduuri kõrvaltoimed, mille esinemissagedus Spinraza’ga ravitud patsientidel oli vähemalt 5% suurem võrreldes imiteeriva kontrollrühmaga

MedDRA organsüsteemi klass

MedDRA eelistermin

Spinraza esinemissageduse

 

 

kategooria, n=84

Närvisüsteemi häired

Peavalu*

Väga sage

Seedetrakti häired

Oksendamine*

Sage

Lihas-skeleti ja sidekoe

Seljavalu*

Väga sage

kahjustused

 

 

* Kõrvaltoimed, mida peeti seotuks lumbaalpunktsiooni protseduuriga. Neid kõrvaltoimeid võib pidada lumbaalpunktsioonijärgse sündroomi tunnusteks.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Täheldatud on kõrvaltoimeid, mis olid seotud Spinraza manustamisega lumbaalpunktsiooni teel. Enamasti on neist teatatud esimese 72 protseduurile järgnenud tunni jooksul. Nende nähtude esinemissagedus ja raskusaste vastasid lumbaalpunktsiooni korral eeldatavatele nähtudele. Lumbaalpunktsiooni tõsiseid tüsistusi, näiteks tõsiseid infektsioone, Spinraza kliinilistes uuringutes ei täheldatud.

Mõningaid sageli lumbaalpunktsiooniga seostatavaid kõrvaltoimeid (nt peavalu ja seljavalu) ei olnud võimalik hinnata Spinraza’ga ravitud imikute populatsioonis tulenevalt eakohasest suhtlusvõime piiratusest.

Immunogeensus

Immunogeenne reaktsioon nusinerseenile tuvastati 148 patsiendil, kelle ravieelseid ja pärast ravi alustamist võetud plasmaproove hinnati ravimivastaste antikehade suhtes. Ravimivastaste antikehade esinemissagedus oli üldiselt väike, ravi ajal tekkisid ravimivastased antikehad 7 (5%) patsiendil, kellest kahel olid need mööduvad ja kahel hinnati püsivaks ning kolmel kinnitust ei leidnud. Ravimivastaste antikehade tekkimisel ei olnud ilmset mõju kliinilisele ravivastusele või kõrvaltoimete tekkimisele ega nusinerseeni farmakokineetilisele profiilile.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes kõrvaltoimetega seotud üleannustamise juhtumeid ei esinenud.

Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi, sealhulgas pidada nõu tervishoiuspetsialistiga ja jälgida hoolikalt patsiendi kliinilist seisundit.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: {rühm}, ATC-kood: ei ole veel omistatud.

Toimemehhanism

Nusinerseen on antisenss-oligonukleotiid (ASO), mis suurendab 7. eksoni osakaalu ellujäämise motoneuroni 2 (survival motor neuron 2, SMN2) informatsiooniribonukleiinhappe (mRNA) transkriptides, seondudes introni splaissi vaigistamissaidiga (intronic splice silencing site, ISS-N1), mis asub SMN2 eellas-informatsiooniribonukleiin-happe (pre-mRNA) 7. intronis. Seondumisega tõrjub ASO välja splaissimisfaktorid, mis tavaliselt splaissimist supresseerivad. Nende faktorite väljatõrjumine põhjustab 7. eksoni jäämist SMN2 mRNA-sse ja seega võib SMN2 mRNA tekkimisel see transleeruda funktsionaalseks täispikkuses SMN-valguks.

SMA on progresseeruv neuromuskulaarne haigus, mis tuleneb kromosoomi 5q mutatsioonidest SMN1 geenis. SMN1 geeni lähedal paiknev teine geen - SMN2 - on vastutav SMN-valgu vähenenud tootmise eest. SMA on haiguse kliiniline spekter ning haigus on seda raskem, mida väiksem on SMN2 geenikoopiate arv ja mida nooremas vanuses sümptomid tekivad.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Sümptomaatilised patsiendid

Haiguse algus imikueas

Uuring CS3B (ENDEAR) oli III faasi randomiseeritud topeltpime imiteeriva protseduuriga kontrollrühmaga uuring, mis viidi läbi 121 sümptomaatilisel imikul vanuses ≤ 7 kuud, kellel oli diagnoositud SMA (sümptomid tekkisid enne 6-kuuseks saamist). CS3B eesmärk oli hinnata Spinraza toimet motoorsele funktsioonile ja elulemusele. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 kas Spinraza rühma (kinnitatud annustamisskeemiga) või imiteerivasse kontrollrühma ja ravi kestus oli 6 kuni

442 päeva.

Mediaanne vanus SMA kliiniliste tunnuste ja sümptomite tekkimisel oli Spinraza’ga ravitud patsientidel 6,5 nädalat ja imiteeriva kontrollrühma patsientidel 8 nädalat, kusjuures 99%-l patsientidest oli SMN2-geeni 2 koopiat ja seega oli neil I tüüpi SMA teke väga tõenäoline. Patsientide mediaanne vanus esimese annuse saamisel oli ravitavatel patsientidel 164,5 päeva ja imiteeriva protseduuriga kontrollrühmas 205 päeva. Haiguse ravieelsed iseärasused olid Spinraza’ga ravitavatel patsientidel ja imiteerivat protseduuri saavatel patsientidel suures osas sarnased, kuid Spinraza’ga ravitavate patsientide seas oli võrreldes imiteeriva protseduuriga kontrollrühma patsientidega suurem osakaal neil, kellel esines paradoksaalset hingamist (89% vs. 66%), kopsupõletikku või respiratoorseid sümptomeid (35% vs. 22%), neelamis- või toitmisraskusi (51% vs. 29%) ja abistava hingamise vajadust (26% vs. 15%).

Lõppanalüüsis saavutas Spinraza rühmas ravivastusena määratletud motoorse arengutähise statistiliselt oluliselt suurem protsent patsiente (51%) kui imiteerivas kontrollrühmas (0%) (p < 0,0001). Esmase tulemusnäitajana hinnati aega surmani või püsiva ventileerimise alustamiseni (≥ 16 tundi pidevat ventileerimist ööpäevas > 21 päeva ägeda pöörduva nähu või trahheostoomia puudumisel). Spinraza rühma patsientidel täheldati võrreldes imiteeriva kontrollrühma patsientidega statistiliselt olulist mõju sündmusteta elulemusele, üldisele elulemusele, ravivastusena määratletud motoorse arengutähise saavutanud patsientide osakaalule ja Philadelphia Lastehaigla imikute neuromuskulaarse haiguse testi (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND) skoori paranemist vähemalt 4 punkti võrra ravieelsega võrreldes (tabel 2).

Efektiivsuse andmekogumis vajas püsivat ventileerimist Spinraza rühmas 18 patsienti (25%) ja imiteerivas kontrollrühmas 12 patsienti (32%). Neist patsientidest 6 (33%) Spinraza rühmas ja 0 (0%) imiteerivas kontrollrühmas saavutasid uuringuplaanis määratletud motoorse ravivastuse arengutähise kriteeriumid.

Tabel 2. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate lõppanalüüs – uuring CS3B

Efektiivsuse parameeter

Spinraza’ga ravitud

Imiteeriva kontrollrühma

 

patsiendid

patsiendid

 

 

 

 

 

Elulemus

 

 

 

 

Sündmusteta elulemus2

 

 

 

 

Surnud või püsivale ventileerimisele

(39%)

(68%)

üleviidud patsientide arv

 

 

 

 

Riskisuhe (95% usaldusvahemik)

 

0,53 (0,32…0,89)

 

p-väärtus

 

p = 0,0046

 

Üldine elulemus2

 

 

 

 

Surnud patsientide arv

(16%)

(39%)

Riskisuhe (95% usaldusvahemik)

 

0,37 (0,18…0,77)

 

p-väärtus

 

p = 0,0041

 

Motoorne funktsioon

 

 

 

 

Motoorsed arengutähised3

37 (51%)1

 

 

Eelnevalt ravivastusena määratletud

(0%)

motoorse arengutähise kriteeriumid

p < 0,0001

 

 

saavutanute osakaal (HINE 2. jaotis)4,5

 

 

 

 

Osakaal 183. päeval

41%

 

5%

Osakaal 302. päeval

45%

 

0%

Osakaal 394. päeval

54%

 

0%

Motoorse arengutähise üldskoori

(67%)

5 (14%)

paranemisega patsientide osakaal

 

 

 

 

Motoorse arengutähise üldskoori

(1%)

8 (22%)

halvenemisega patsientide osakaal

 

 

 

 

CHOP INTEND3

 

 

 

 

4-punktilise paranemise saavutanute

(71%)

(3%)

osakaal

p < 0,0001

 

 

4-punktilise halvenemiseni jõudnute

(3%)

(46%)

osakaal

 

 

 

 

Mis tahes paranemise saavutanute

(73%)

(3%)

osakaal

 

 

 

 

Mis tahes halvenemiseni jõudnute

(7%)

(49%)

osakaal

 

 

 

 

1CS3B lõpetati pärast vaheanalüüsis tehtud esmase tulemusnäitaja statistilise analüüsi positiivseid tulemusi (Spinraza rühmas saavutas ravivastusena määratletud motoorse arengutähise statistiliselt oluliselt suurem protsent patsiente (41%) kui imiteerivas kontrollrühmas (0%), p < 0,0001).

2Lõppanalüüsis hinnati sündmusteta elulemust ja üldist elulemust ravikavatsusliku populatsiooni alusel (ravikavatsuslikus populatsioonis Spinraza n = 80; imiteeriv kontrollrühm n = 41).

3Lõppanalüüsis tehti CHOP INTEND-i ja motoorse arengutähise analüüsid efektiivsuse andmekogumi põhjal (Spinraza n = 73; imiteeriv kontrollrühm n = 37).

4Hinnatud 183., 302. ja 394. päevale järgnenud uuringuvisiidil.

5Hammersmithi imikute neuroloogilise läbivaatuse (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) 2. jaotise

kohaselt: suurenemine ≥ 2 punkti võrra [või maksimaalne skoor] löömisvõimes VÕI suurenemine ≥ 1 punkti võrra pea liigutamise, keha pööramise, istumise, roomamise, seismise või kõndimise motoorsetes arengutähistes JA paranenud motoorsete arengutähiste kategooriaid rohkem kui halvenenud kategooriaid, mis olid määratletud selles esmases analüüsis ravivastusena.

Paranemise ulatus CHOP INTEND-i järgi on näidatud joonisel 1 (muutus iga uuringus osaleja ravieelsest skoorist).

Joonis 1. CHOP INTEND-i muutus 183., 302. ja 394. päevale järgneval uuringuvisiidil võrreldes ravieelsega – uuring Endear /CS3B (efektiivsuse andmekogum)

N = 78

Ravi

 

Spinraza

 

Kontroll

CHOP INTEND-i muutus ravieelsega võrreldes

Märkus 1. Lühimad tulbad 0-joonel näitavad väärtust 0.

Märkus 2. Efektiivsuse andmekogumi 110 patsiendist surid 29 (13 (18%) Spinraza rühmas ja 16 (43%) kontrollrühmas) ja 3 lõpetasid osalemise muul põhjusel kui surm (2 (3%) Spinraza rühmas ja 1 (3%) kontrollrühmas) ning ei sisaldunud seega selles efektiivsuse andmekogumi analüüsis.

Neid tulemusi toetab II faasi avatud uuring sümptomaatilistel patsientidel, kellel oli diagnoositud SMA (CS3A). Mediaanne vanus kliiniliste tunnuste ja sümptomite tekkimisel oli 56 päeva ja patsientidel oli kas kaks SMN2-geeni koopiat (n = 17) või kolm SMN2-geeni koopiat (n = 2) (ühe patsiendi SMN2-geeni koopiate arv ei olnud teada). Selles uuringus osalenud patsientidel tekkis kõige tõenäolisemalt I tüüpi SMA. Mediaanne vanus esimese annuse saamisel oli 162 päeva.

Kavandatud vaheanalüüsi ajaks oli patsientide mediaanne uuringus osalemise kestus

670 päeva. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kelle motoorsed arengutähised ühes või mitmes kategoorias paranesid (HINE 2. jaotise kohaselt: löömise või tahtelise haaramise võime suurenemine ≥ 2 punkti võrra [või maksimaalne skoor] VÕI motoorsete arengutähiste [nagu pea liigutamine, keha pööramine, istumine, roomamine, seismine või kõndimine] suurenemine ≥ 1 punkti võrra). Selleks ajaks olid 13 patsienti 20-st (65%) saavutanud esmase tulemusnäitaja, kusjuures motoorse arengutähise keskmine saavutamine ajas püsivalt paranes. Täheldati keskmise CHOP INTEND skoori püsivat paranemist ravieelsega võrreldes 694. päevaks (keskmine muutus 16,90). Kokku 11 patsienti 20-st (55%) saavutas tulemusnäitaja, mis seisnes CHOP INTEND koguskoori suurenemises ≥ 4 punkti võrra nende viimasel uuringuvisiidil enne andmekogumise lõpetamist.

Haiguse hilisem algus

Uuring CS4 (CHERISH) on III faasi randomiseeritud topeltpime imiteeriva protseduuriga kontrollrühmaga uuring 126 sümptomaatilisel patsiendil, kellel tekkis SMA hiljem (sümptomid tekkisid pärast 6 kuu vanuseks saamist). Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 kas Spinraza rühma (raviks 3 küllastusannust ja säilitusannused iga 6 kuu järel) või imiteerivasse kontrollrühma ja ravi kestus oli 170 kuni 470 päeva. Mediaanne vanus skriinimisel oli 3 aastat ja mediaanne vanus SMA kliiniliste tunnuste ja sümptomite tekkimisel oli 11 kuud. Enamikul patsientidest (88%) on kolm SMN2-geeni koopiat (8%-l on 2 koopiat, 2%-l 4 koopiat ja 2%-l ei ole koopiate arv teada). Selles uuringus osalenud patsientidel tekkis kõige tõenäolisemalt II või III tüüpi SMA. Haiguse ravieelsed iseärasused olid üldjuhul sarnased, välja arvatud ebavõrdsus nende patsientide osakaaludes, kes olid kunagi saavutanud võime toeta seista (13% patsientidest Spinraza rühmas ja 29% imiteerivas kontrollrühmas) või toe abil kõndida (24% patsientidest Spinraza rühmas ja 33% imiteerivas kontrollrühmas).

Vaheanalüüs tehti, kui kõik patsiendid olid läbinud oma 6. kuu hindamise ja vähemalt 39 patsienti olid läbinud 15. kuu hindamise, vt tabel 3. Vaheanalüüsi ajal hinnatud esmane tulemusnäitaja oli ravieelse skoori muutus 15. kuuks Hammersmithi laiendatud funktsionaalse motoorse skaala (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) järgi. Esmane analüüs tehti ravikavatsuslikul populatsioonil (Spinraza: n = 84; imiteeriv kontrollrühm: n = 42) ning puuduvate 15. kuu visiidiandmetega patsientide ravi alustamise järgsed HFMSE andmed tuletati mitmese imputeerimise meetodil. Spinraza’ga ravitud patsientidel täheldati ravieelse HFMSE skoori olulist paranemist

võrreldes imiteeriva kontrollrühma patsientidega. Ravikavatsusliku populatsiooni patsientide alarühmal, kelle kohta olid täheldatud 15. kuu väärtused olemas, saadi analüüsis järjekindlad ja statistiliselt olulised tulemused. Tabelis 3 on esitatud täiendavate funktsionaalsete meetmetega (sh korrigeeritud ülajäsemete mooduli test ja Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) järgi motoorsete arengutähiste saavutamine) saadud kirjeldavad tulemused.

Ravi varasem alustamine pärast sümptomite tekkimist parandas motoorset funktsiooni kiiremini ja ulatuslikumalt kui ravi hiljem alustanutel, kuid võrreldes imiteeriva kontrollrühmaga said ravist kasu mõlemad rühmad.

Tabel 3. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate vaheanalüüs – uuring CS41

 

Spinraza’ga ravitud

Imiteeriva kontrollrühma

 

patsiendid

patsiendid

 

 

 

HFMSE skoor

 

 

HFMSE üldskoori muutus ravieelsega

4,0 (95% usaldusvahemik:

-1,9 (95%

võrreldes 15. kuuks1,2

2,9; 5,1)

usaldusvahemik: -3,8; 0,0)

 

p = 0,0000002

 

Ravieelsega võrreldes vähemalt

57,3%

20,5%

3-punktilise paranemise saavutanud

 

 

patsientide osakaal1,3

 

 

RULM5

 

 

RULM-i üldskoori keskmine muutus

3,7

0,3

ravieelsega võrreldes 15. kuuks1,2,3

 

 

WHO motoorsed arengutähised

 

 

15. kuuks mis tahes uue motoorse

17,1

10,5

arengutähise saavutanud patsientide

 

 

osakaal3,4

 

 

1CS4 lõpetati pärast esmase tulemusnäitaja statistilises analüüsis positiivsete tulemuste saavutamist.

2Vähimruutude keskmine.

3Vaheanalüüsis statistiliselt testimata.

4WHO arengutähise saavutamist hinnati vaheanalüüsi efektiivsuse andmekogumi populatsioonil (Spinraza n = 35; imiteeriv kontrollrühm n = 19); andmelünkade korral kasutati analüüsis imputeeritud andmeid.

5RULM (korrigeeritud ülajäsemete moodul, revised upper limb module)

Neid tulemusi toetavad 2 avatud uuringut (uuring CS2 ja uuring CS12). Analüüs hõlmas 28 patsienti, kes said esimese annuse uuringus CS2 ja jätkasid siis jätkufaasis, uuringus CS12. Uuringutesse kaasati patsiente, kes olid esimese annuse saamise ajal 2 kuni 15 aasta vanused. 28 patsiendist 3 olid viimase uuringuvisiidi ajal vähemalt 18-aastased. 1 patsiendil 28-st oli kaks SMN2-geeni koopiat, 21-l oli

3 koopiat ja 6-l oli 4 koopiat.

Patsiente hinnati 3-aastase raviperioodi jooksul. II tüüpi haigusega patsientidel täheldati püsivat paranemist, keskmine paranemine ravieelse HFSME-skooriga võrreldes oli

12,3 (standardhälve 5,46, n = 6), keskmine üldskoor pärast 1050 päeva kestnud ravi oli

35,3 (standardhälve 12,58), platoo tekkimist ei täheldatud. III tüüpi SMA-ga patsientidel paranes ravieelne HFSME skoor 1,6 võrra (standardhälve 3,91, n = 7), keskmine üldskoor pärast 1050 päeva kestnud ravi oli 53,0 (standardhälve 9,22).

6MWT (6 minuti käimistest, six-minute walk test) tehti ainult ambulatoorsetele patsientidele. Neil patsientidel täheldati pärast 1050-päevast ravi keskmist paranemist 96,7 meetri võrra (standardhälve 42,36, n = 6), 6 minuti käimistesti keskmise kaugusega 278,2 meetrit (standardhälve 157,58). Kaks varasemalt iseseisva kõndimisvõimeta ambulatoorset patsienti (III tüüp) saavutasid iseseisva kõndimisvõime ja üks mitteambulatoorne patsient (II tüüp) saavutas iseseisva kõndimisvõime.

Presümptomaatilised imikud

Uuring CS5 (NURTURE) on avatud uuring presümptomaatilistel imikutel, kellel on geneetiliselt diagnoositud SMA ja kes kaasati 6-kuusena või nooremas vanuses. Selles uuringus osalenud patsientidel tekkis kõige tõenäolisemalt I või II tüüpi SMA. Mediaanne vanus esimese annuse saamisel oli 19 päeva.

Vaheanalüüsis osales 18 patsienti 20-st 64. päeva visiidil ja nad kuulusid seega efektiivsuse andmekogumisse (kaks SMN2-geeni koopiat, n = 13; kolm SMN2-geeni koopiat, n = 5). Mediaanne uuringus osalemise aeg oli 317,5 päeva. Vaheanalüüsi ajal hinnatud esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg surmani või respiratoorse sekkumiseni (määratletud pideva invasiivse või mitteinvasiivse ventileerimisena ≥ 6 tundi ööpäevas ≥ 7 järjestikuse päeva jooksul VÕI trahheostoomiana). Kavandatud vaheanalüüsi ajaks ei olnud ükski patsient jõudnud esmase tulemusnäitajani, milleks oli surm või respiratoorne sekkumine.

Patsiendid saavutasid I või II tüüpi SMA puhul ootamatud ja pigem normaalsele arengule vastavad arengutähised. Ravieelsetega võrreldes saavutati HINE järgi paranemised motoorsetes arengutähistes 16 patsiendil (89%), kes kuulusid vaheanalüüsi efektiivsuse andmekogumisse. Kaksteist patsienti istusid iseseisvalt, 9 seisid toega või ilma ning 6 kõndisid toega või ilma.

Kuueteistkümnel patsiendil (89%) saavutati CHOP INTEND üldskoori ≥ 4-punktiline paranemine ja 7-l neist saavutati CHOP INTEND maksimaalne üldskoor 64. Ühel uuringus osalejal (6%) tekkis CHOP INTEND üldskoori ≥ 4-punktiline vähenemine.

Patsientide seas, kes jõudsid vaheanalüüsis 365. päeva visiidini (n = 9), hinnati nende patsientide osakaalu, kellel tekkis kliiniliselt avaldunud SMA. Uuringuplaanis määratletud SMA kliinilise avaldumise kriteeriumid olid vanusega kohandatud kehakaal alla WHO viiendat protsentiili, 2 või rohkema olulise kehakaalu kõvera protsentiili vähenemine, perkutaanse maosondi paigaldamine ja/või eeldatavate vanusele vastavate WHO arengutähiste (iseseisev istumine, seismine abiga ning käputamine) mittesaavutamine. Viiel (56%) patsiendil suurenes kehakaal ja saavutati WHO arengutähised normaalse arengu kohaselt. Kuigi 4 patsienti (44%) (kõigil oli kaks SMN2-geeni koopiat) vastasid uuringuplaanis määratletud kriteeriumitele, tõusis neil kehakaal ja nad saavutasid WHO arengutähiseid, sealhulgas hakkasid iseseisvalt istuma, mis ei olnud iseloomulik

I tüüpi SMA-le.

Motoorsete arengutähiste saavutamise võrdlus sümptomaatilise imikueas tekkinud SMA-ga ja presümptomaatilise SMA-ga patsientidel on esitatud joonisel 2.

Joonis 2. Muutus motoorsetes arengutähistes HINE järgi võrreldes uuringu päevadega uuringutes CS3B (ravitud ja imiteeriv kontrollrühm), CS3A ja CS5

CS5 (N = 18) CS3A (N = 20) CS3B-aktiivne (N = 73) CS3B-imitatsioon (N = 37)

Motoorsete arengutähiste keskmine (+/- standardviga) üldskoor

Plaanilise visiidi päev

CS5

CS3A CS3B-aktiivne

CS3B-imitatsioon

Joonisel kasutatud populatsioon: Nurture (CS5) – vaheanalüüsi efektiivsuse andmekogum, CS3A – kõik ravimit saanud uuringus osalejad, CS3B – efektiivsuse andmekogum.

Uuringute kohta ei ole visiite n < 5 kujutatud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Lastel, kellel oli diagnoositud SMA, määrati kindlaks intratekaalse süstega manustatud nusinerseeni farmakokineetika ühe ja mitme annuse manustamisel.

Imendumine

Nusinerseeni intratekaalne süstimine tserebrospinaalvedelikku võimaldab nusinerseeni täielikku jaotumist tserebrospinaalvedelikust kesknärvisüsteemi sihtkudedesse. Tserebrospinaalvedeliku keskmised minimaalsed nusinerseeni kontsentratsioonid akumuleerusid pärast mitme küllastus- ja säilitusannuse manustamist ligikaudu 1,4- kuni 3-kordseks ja saavutasid tasakaaluseisundi ligikaudu 24 kuu jooksul. Pärast intratekaalset manustamist olid nusinerseeni minimaalsed plasmakontsentratsioonid suhteliselt madalad võrreldes minimaalse kontsentratsiooniga tserebrospinaalvedelikus. Mediaansed plasma Tmax väärtused olid 1,7 kuni 6,0 tundi. Keskmised plasma Cmax ja AUC väärtused suurenesid hinnatud annusevahemikus ligikaudu annusega proportsionaalselt. Plasmakontsentratsiooni mõõdikute (Cmax ja AUC) akumulatsiooni pärast mitmete annuste manustamist ei esinenud.

Jaotumine

Patsientide lahkamisandmed (n = 3) näitavad, et intratekaalselt manustatud nusinerseen jaotub laialdaselt kesknärvisüsteemis, saavutades terapeutilised tasemed seljaaju sihtkudedes. Tõestati ka nusinerseeni sisaldumist neuronites ning pea- ja seljaaju muud tüüpi rakkudes ning perifeersetes kudedes nagu skeletilihased, maks ja neerud.

Biotransformatsioon

Nusinerseen metaboliseerub aeglaselt ja valdavalt (3’- ja 5’)-eksonukleaasi poolt vahendatud hüdrolüüsi kaudu ning ei ole CYP450 ensüümide substraat, inhibiitor ega indutseerija.

Eritumine

Keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tserebrospinaalvedelikus on hinnanguliselt 135 kuni 177 päeva. Esmane eritumistee on eeldatavalt nusinerseeni ja selle metaboliitide eritumine uriiniga.

Koostoimed

In vitro uuringud näitasid, et nusinerseen ei ole CYP450 poolt vahendatud oksüdatiivse metabolismi indutseerija ega inhibiitor ega tohiks seetõttu häirida teiste ravimpreparaatide toimet, mis kasutavad neid metabolismiteid. Nusinerseen ei ole inimese BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ega BSEP transporterite substraat ega inhibiitor.

Omadused patsientide erirühmades

Neeru- ja maksakahjustus

Nusinerseeni farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Maksa- või neerupuudulikkuse kui ühismuutujate toimet ei olnud võimalik populatsiooni farmakokineetilises mudelis põhjalikult hinnata, arvestades kliiniliselt olulise maksa- või neerupuudulikkuse harva esinemist patsientidel. Populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides ei esinenud ilmset korrelatsiooni maksa ja neerude kliinilise biokeemia markerite ning uuringus osalenute individuaalsete erinevuste vahel.

Rass

Enamik uuritud patsientidest olid europiidsest rassist. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt rass tõenäoliselt nusinerseeni farmakokineetikat ei mõjuta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Pikaajalisi loomkatseid nusinerseeni kartsinogeense toime potentsiaali hindamiseks ei ole tehtud.

Mutageensus

Nusinerseen ei olnud genotoksiline.

Reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes manustati nusinerseeni subkutaanselt hiirtele ja küülikutele. Mõju isas- või emasloomade fertiilsusele või embrüo-loote arengule või pre-/postnataalsele arengule ei täheldatud.

Toksikoloogia

Korduvtoksilisuse uuringutes (14 nädalat ja 53 nädalat) talusid noored Cynomolgus-makaagid nusinerseeni intratekaalset manustamist hästi. Erandiks oli äge mööduv alaselja reflekside puudumine, mis tekkis kõigis uuringutes suurimate annusetasemete juures (3 või 4 mg annuse kohta; vastab patsientide 30 või 40 mg intratekaalsele annusele). Neid toimeid täheldati mitme tunni jooksul pärast annuse manustamist ja need kadusid üldjuhul 48 tunni jooksul.

53-nädalases intratekaalse annustamise uuringus Cynomolgus-makaakidega ei esinenud toksilisi toimeid annusetasemetel, mis ületasid kuni 14-kordselt soovitatavat iga-aastast kliinilist säilitusannust.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Dinaatriumvesinikfosfaat

Naatriumkloriid

Kaaliumkloriid

Kaltsiumkloriiddihüdraat

Magneesiumkloriidheksahüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Külmkapi puudumisel võib Spinraza’t hoida kuni 14 päeva originaalpakendis, valguse eest kaitstult, temperatuuril kuni 30°C.

Enne manustamist võib Spinraza avamata viaalid külmkapist välja võtta ja vajadusel taas tagasi panna. Pärast originaalpakendist väljavõtmist ei tohi väljaspool külmkappi hoidmise summaarne aeg olla pikem kui 30 tundi temperatuuril kuni 25°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml ravimit I tüüpi klaasist viaalis bromobutüülkummist punnkorgi, alumiiniumümbrise ja plastkattega.

Igas karbis on üks viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Juhised ravimpreparaadi ettevalmistamiseks enne manustamist

1.Spinraza viaalis tuleb enne manustamist kontrollida nähtavate osakeste puudumist. Kui lahuses leidub osakesi ja/või kui vedelik viaalis ei ole selge ja värvitu, ei tohi seda viaali kasutada.

2.Spinraza lahuse ettevalmistamisel intratekaalseks manustamiseks tuleb järgida aseptika reegleid.

3.Enne manustamist tuleb viaal külmkapist välja võtta ja lasta sellel soojeneda toatemperatuurini (25°C). Väliseid soojusallikaid ei tohi kasutada.

4.Kui viaal jääb avamata ja lahus kasutamata, tuleb see külmkappi tagasi panna (vt lõik 6.4).

5.Vahetult enne manustamist tuleb eemaldada plastkate ja sisestada süstlanõel läbi ümbrise keskosa viaali, et tõmmata välja sobiv kogus ravimit. Spinraza’t ei tohi lahjendada. Väliste filtrite kasutamine ei ole vajalik.

6.Kui süstlasse tõmmatud lahust ei kasutata 6 tunni jooksul, tuleb see ära visata.

7.Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Biogen Idec Ltd Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1188/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu