Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Sprimeo HCT (aliskiren / hydrochlorothiazide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C09XA52

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusSprimeo HCT
ATC koodC09XA52
Toimeainealiskiren / hydrochlorothiazide
TootjaNovartis Europharm Ltd.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (hemifumaraadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
Abiained: Iga tablett sisaldab 25 mg laktoosmonohüdraati ja 24,5 mg nisutärklist. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valge, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud „LCI” ja teisele „NVR”.

4.

KLIINILISED ANDMED

lõppenud

4.1

Näidustused

 

Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

 

 

müügiluba

 

Sprimeo HCT on näidustatud patsientidele, kellel aliskireen või hüdroklorotiasiid üksinda kasutatuna ei taga piisavat vererõhu langust.

Sprimeo HCT on näidustatud asendusravina patsientidele, kellel samaaegselt manustatud aliskireen ja

 

 

on

hüdroklorotiasiid tagavad piisava vererõhu languse samades nagu kombinatsioonpreparaadis

sisalduvates annustes.

 

mahlaga.

Ravimil

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Sprimeo HCT soovit t v nnus on üks tablett ööpäevas. Sprimeo HCT’d võetakse koos kerge einega üks kord päevas, eelistatult iga päev samal kellaajal. Sprimeo HCT’d ei tohi võtta koos greipfruudi

Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalset toimet täheldatakse üldjuhul 4 nädala jooksul.

Annustamine patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat kontrolli aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut võib olla soovitatav mõlema komponendi annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 150 mg aliskireeni või 12,5 mg hüdroklorotiasiidiga.

Kui vererõhk ei ole langenud pärast 2...4 nädalat kestnud ravi, võib annust suurendada kuni Sprimeo HCT maksimaalse annuseni 300 mg/25 mg ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt ning kohandada seda vastavalt patsiendi kliinilisele ravivastusele.

Annustamine asendusravina

Et ravimi manustamine oleks mugav, võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena saavad patsiendid üle viia Sprimeo HCT fikseeritud kombinatsioontabletile, mis sisaldab neid ravimeid samades annustes.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud anuuriaga patsientidel ja raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Sprimeo HCT samaaegne kasutamine koos angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB) või angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2). Sprimeo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

lõppenud

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

 

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsientidest ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu la gust.

Lapsed

Sprimeo HCT’d ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse

Ülitundlikkus toimeaine või ravimimüügilubaükskõik m ll se abiaine (vt lõik 6.1) või teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes.

Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

Raseduse teine ja kolmas trimesteron (vt lõik 4.6).

Anuuria.

Raske neerukahjustusRavimil(GFR < 30 ml/min/1,73 m2).kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoobi, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas akuutne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Südamepuudulikkus

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) klass III-IV). Väheste kliiniliste efektiivsus- ja ohutusandmete tõttu tuleb Sprimeo HCT’d kasutada ettevaatusega südamepuudulikkusega patsientidel.

Angioödeem

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome (näo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

Angioödeemi tekkimisel tuleb Sprimeo HCT kasutamine kohe lõppenudõpetada ning alustada sobivat ravi ja jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Keele, glotise või kõri haaratuse korral

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioödeemi tekkest aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskiree i määramisel

patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), aga eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu a patsiendid

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga, näiteks suurtes annustes diureetikume saavatel patsientidel võib pärast Sprimeo HCT-ravi alustamist tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Sprimeo

HCT’d tohib kasutada alles pärast olemasoleva naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu

korrigeerimist.

on

müügiluba

 

Elektrolüütide tasakaaluhäired

 

 

 

Ravi Sprimeo HCT’ga tohib alustada ainult pärast hüpokaleemia ja samaaegse hüpomagneseemia

korrigeerimist. TiasiiddiureetRavimilku id võivad viia hüpokaleemia esmase avaldumise või olemasoleva hüpokaleemia süvenemiseni. Tiasiiddiureetikume tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevate haigusseisunditega kaasneb suurenenud kaaliumikadu, näitaks soolakaotusega seotud nefropaatiad ja prerenaalne (kardiogeenne) neerufunktsiooni kahjustus. Kui hüpokaleemia tekib ravi ajal hüdroklorotiasiidiga, tuleb Sprimeo HCT kasutamine katkestada kuni kaaliumitaseme stabiliseerumiseni. Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi aliskireeniga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemia teket. Hüpokaleemia risk on suurem patsientidel, kellel esineb maksatsirroos, kiire diurees, kes ei saa suu kaudu piisavalt elektrolüüte ja kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vastupidiselt on turuletulekujärgselt aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 4.8).

Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi esmase avaldumise või olemasoleva hüponatreemia süvenemiseni. Täheldatud on hüponatreemiat, millega kaasnevad neuroloogilised sümptomid (iiveldus, süvenev desorientatsioon, apaatia). Ravi hüdroklorotiasiidiga tohib alustada ainult pärast eelneva hüponatreemia korrigeerimist. Juhul kui ravi ajal Sprimeo HCT’ga tekib raske või äkiline hüponatreemia, tuleb ravi katkestada kuni hüponatreemia normaliseerumiseni.

Puuduvad tõendid selle kohta, et Sprimeo HCT vähendaks või hoiaks ära diureetikumist põhjustatud hüponatreemia tekke. Kloriidipuudus on üldiselt kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.

Kõiki tiasiiddiureetikume saavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida elektrolüütide (eriti kaaliumi, naatriumi ja magneesiumi) tasakaalu häirete suhtes.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Sprimeo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Sprimeo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidide kasutamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine

Tiasiiddiureetikumid võivad kroonilise neeruhaigusega patsientidel õhjustada asoteemiat. Kui Sprimeo HCT’d kasutatakse neerukahjustusegapatsientidel, on soovitatav seerumi elektrolüütide,

sealhulgas kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe taseme periooodi ine jälgimine. Sprimeo HCT on

vastunäidustatud raske neerukahjustuse või anuuriaga patsientidel (vt lõik 4.3).

 

 

 

lõppenud

Annust ei ole vaja muuta kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR

≥ 30 ml/min/1,73 m2).

 

 

 

Puudub kogemus Sprimeo HCT manustamisega patsientidele, kellele on hiljuti tehtud

neerusiirdamine.

 

müügiluba

 

 

 

 

Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega

olla ettevaatlik, kui samaaegselt esi evad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu

hüpovoleemia (tuleneb nt vere ka tusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest

 

on

 

 

oksendamisest jms), südameha gus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni kasutamine

kombinatsioonis AKERavimilinh b torite või ARB-idega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi k tkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Maksakahjustus

Tiasiide tuleb ettevaatusega kasutada maksafunktsiooni häire või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, sest vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused võivad esile kutsuda maksakooma. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientide korral ei ole vaja algannust muuta. Sprimeo HCT kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientide korral andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Puudub Sprimeo HCT kasutamise kliiniline kogemus maksakahjustusega patsientidel.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeni AUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalstenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neeruarteri stenoos ja renovaskulaarne hüpertensioon

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Sprimeo HCT kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse ja neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada

kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib lõppenud

olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid. Sprimeo HCT kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäid statud diabeediga patsientidel (vt lõik 4.3).

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud süm tomaatilise hüperurikeemia

korral (vt lõik 4.3). Hüdroklorotiasiidi toimel võib suureneda kusiha e sisaldus seerumis selle

aeglustunud kliirensi tõttu, mille tagajärjel võib tekkida või süveneda hüperurikeemia, samuti võib see tundlikel patsientidel vallandada podagra.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga n ng võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kalts umi ainevahetushäirete puudumisel. Sprimeo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Sprimeo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida.

Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb

 

 

 

müügiluba

katkestada enne kõrvalkilpnäärme fu ktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus

Ravimil

on

 

 

 

Tiasiiddiureetikumide kasuta isel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Sprimeo HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA kiirguse eest.

Äge suletud nurga glaukoom

Hüdroklorotiasiidi (sulfoonamiid) on seostatud idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse langus või silmavalu, mis tüüpiliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Kui äge suletud nurga glaukoom jääb ravita, võib see viia püsiva nägemise kaotuseni. Esmase ravina tuleb hüdroklorotiasiidi kasutamine võimalikult kiiresti lõpetada. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vaja kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskiteguriteks võivad olla anamneesis esinev allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Üldine

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb ravi Sprimeo HCT’ga lõpetada.

Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insuldi teket.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida suurema tõenäosusega allergia ja bronhiaalastmaga patsientidel.

Abiained

Sprimeo HCT sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda ravimit kasutada.

Sprimeo HCT sisaldab nisutärklist. Sobib tsöliaakiahaigetele. Nisuallergiaga patsiendid (erinev tsöliaakiast) ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teave Sprimeo HCT koostoimete kohta

lõppenud

 

Seerumi kaaliumitaset mõjutavad ravimid: Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendavat toimet nõrgendab aliskireeni kaaliumisäästev toime. Samas tugevdavad hüdroklorotiasiidi seerumi kaaliumisisaldust vähendavat toimet teised ravimid, mis on seotud kaaliumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, adrenokortikotroopne hormoon (AKTH), amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhappe derivaadid). Vastupidiselt võib samaaegselmüügilubakasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ning ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduseon muutused: Regulaarset seerumi kaaliumisisalduseRavimiljälgimist soov tatakse juhul, kui Sprimeo HCT’d manustatakse koos ravimitega, mida mõjutavad seerumi kaalium sisalduse muutused (nt südameglükosiidid, antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põletiku astased ravimid (MSPVA’d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid), tsetüülsalitsüülhape ja mitteselektiivsed MSPVA’d: Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVA’d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. MSPVA’d võivad samuti nõrgendada hüdroklorotiasiidi diureetilist ja antihüpertensiivset toimet.

Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi ning MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab Sprimeo HCT kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Teised antihüpertensiivsed ravimid: Sprimeo HCT hüpertensioonivastane toime võib suureneda teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegsel kasutamisel.

Täiendav informatsioon aliskireeni koostoimete kohta

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida on uuritud aliskireeni kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, fenofibraat, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, digoksiin, metformiin, amlodipiin, atorvastatiin, tsimetidiin ja hüdroklorotiasiid. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole vaja muuta aliskireeni või nende samaaegselt manustatavate ravimite annust.

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed: Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P- gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka kudede võimet erinevate substraatide omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada koe/plasma kontsentratsiooni suhet. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad

suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P- lõppenud

glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

Tugevad P-gp inhibiitorid: Ühekordsete annuste koostoimeuuring terv t l isikutel on näidanud, et

tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC

ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Tervetel isikutel on

näidatud, et itrakonasooli (100 mg) toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja müügiluba

5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid: Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg)

manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli või

verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistesonuuri gutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks

korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Prekliinilistes uuringutes leiti, et aliskireeniRavimilja ketokonasoo k smanustamine suurendab aliskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli, verapamiili või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid: Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastatiiniga (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid: Prekliinilistes uuringutes täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

Greipfruudi mahl: Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax väärtuste languseni. Greipfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetraktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu greipfruudi mahla koos Sprimeo HCT’ga tarvitada.

Furosemiid: Kui aliskireeni manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav jälgida ravimi toimet, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Varfariin: Aliskireeni toimet varfariini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Koostoimed toiduga: Suure rasvasisaldusega toit on oluliselt vähendanud aliskireeni imendumist.

Täiendav informatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta

Samaaegsel manustamisel võib järgmistel ravimitel olla koostoimeid tiasiiddiureetikumidega:

Liitium: Tiasiidide toimel väheneb liitiumi renaalne kliirens, seetõttu võib hüdroklorotiasiidi manustamisel suureneda liitiumimürgistuse oht. Liitiumi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, soovitatakse samaaegse manustamise ajal hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Ravimid, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke: Hüpokaleemia tekkeriski tõttu peab hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult kasutama koos ravimitega, mislõppenudvõivad esile kutsu a torsades de pointes’i tekke, eriti Ia ja III klassi antiarütmikumid ja mõned antipsühhootik mid.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ravimid: Selliste ravimite, nagu antidepressandid, psühhoosivastased ravimid, epilepsiavastased ravimid jms toimel võib tugevneda diureetikumide hüponatreemiline toime. Ettevaatlik peab olema nende ravimite pikaajalisel manustamisel.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin):müügilubaHüdroklorotiasiid võib vähendada pressoorsete

amiinide, näiteks noradrenaliini toimet. Selle toime kliiniline tähtsus on teadmata ning ei ole piisav, et välistada nende kasutamist.

Digoksiin või teised digitaalise glükosiidid: Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võivad kõrvaltoimena soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

D-vitamiin ja kaltsiumisoolad: Tiasiiddiureetikumide,on sh hüdroklorotiasiidi manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist. Tiasiidi-tüüpi diureetikumideRavimilsamaaegne kasutamine võib patsientidel, kellel on soodumus hüperkaltseemia tekkeks (nt hüperparatüreoidism, pahaloomuline kasvaja või D-vitamiiniga ravitavad haigused), viia hüperkaltseemia tekkeni, suurendades kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestes.

Diabeedivastased ravimid (nt insuliin ja suukaudsed diabeediravimid): Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeediravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4). Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beeta-blokaatorid ja diasoksiid: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beeta-blokaatoritega võib suureneda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib suureneda diasoksiini hüperglükeemiline toime.

Podagra raviks kasutatavad preparaadid: Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised ravimid ja teised seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid: Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen) toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Vastupidi on oodata, et prokineetilised ained nagu tsisapriid võivad vähendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust.

Amantadiin: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Ioonvahetusvaigud: Kolestüramiin või kolestipool vähendavad tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumist. See võib viia tiasiiddiureetikumide subterapeutilise toimeni. Selle koostoime võimaluse aitab miinimumini viia hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamisaegade muutmine nii, et hüdroklorotiasiidi manustatakse vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

Tsütotoksilised ravimid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset toimet.

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada

lihasrelaksantide, näiteks kuraare derivaatide toimet.

lõppenud

 

 

Alkohol,barbituraadid ja narkootilised ained: Tiasiiddiureetikumide ma

ustamisel koos ainetega,

millel on samuti vererõhku langetav toime (nt sümpaatilise kesknärvisüst

mi aktiivsuse vähendamine

või otsene vasodilatatsioon), võib ortostaatiline hüpotensioon süveneda.

 

Metüüldopa: Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegsel kasutamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud

hemolüütilise aneemia teket.

müügiluba

 

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumidest põhj statud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk, eriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

 

Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud

 

on

aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote

tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga, kui neid kasutatakse raseduse teisel ja kolmandal

trimestril. HüdroklorotiasiidiRavimilkasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piis v d.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduseaegsete tursete, raseduseaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna esineb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ilma kasuliku mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatel naistel kasutada kõrge verereõhu raviks välja arvatud erandjuhtumitel, kui muud ravi ei saa kasutada.

Selle kombinatsiooniga ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei tohiks Sprimeo

HCT’d kasutada raseduse esimesel trimestril või rasedust planeerivatel naistel ning see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). Enne planeeritavat rasedust tuleb üle minna sobivale alternatiivsele ravile. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Sprimeo HCT kasutamine lõpetada niipea kui võimalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Aliskireen eritus lakteerivate rottide piima.

Hüdroklorotiasiid eritub vähesel määral inimese rinnapiima. Suures annuses põhjustavad tiasiiddiureetikumid intensiivset diureesi, mis võib vähendada rinnapiima porduktsiooni.

Sprimeo HCT kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Sprimeo HCT’d kasutatakse imetamise ajal, tuleks annused hoida nii madalad kui võimalik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. On ebatõenäoline, et Sprimeo HCT avaldab toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et antihüpertensiivse ravi ajal võib mõnikord esineda pearinglust või uimasust.

4.8 Kõrvaltoimed

lõppenud

Aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon

 

Sprimeo HCT ohutust on hinnatud üheksas kliinilises uuringus, kus osales üle 3900 patsiendi, kellest enam kui 700 said ravi 6 kuu ja 190 ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimete sin missagedus ei olnud seotud soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Annuste kuni 300 mg/25 mg kasutamisel oli Sprimeo HCT kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldjuhul olnud kerged ja mööduvad ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem Sprimeo HCT puhul märgatud kõrvaltoime on kõhulahtisus. Sprimeo HCT koostisosade (aliskireen ja hüdroklorotiasiid) varem teatatud ja vastavate koostisosade peatükkides loetletud kõrvaltoimed võivad esineda ka Sprimeo HCT p hul.

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga

harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse

grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

 

 

 

müügiluba

Seedetrakti häired

on

 

Sage:

 

 

Kõhulahtisus

 

Ravimil

 

 

Kõhulahtisus: Kõhulahtisus on aliskireeni annusega seotud kõrvaltoime. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli Sprimeo HCT’ga ravitud patsientidel kõhulahtisuse esinemissagedus 1,3% võrreldes aliskireeniga 1,4% või 1,9% hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel.

Seerumi kaaliumisisaldus: Suures platseebokontrollitud kliinilises uuringus paljudel patsientidel peaaegu tasakaalustusid aliskireeni (150 mg või 300 mg) ja hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) vastupidised toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Teistel patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine toime. Riskigrupi patsientidel tuleb regulaarselt sobivate intervallide järel määrata seerumi kaaliumisisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta

Teised eelnevalt kumbagi komponendi puhul kirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka Sprimeo HCT kasutamisel, isegi kui neid ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Aliskireen

Ravi puhul aliskireeniga annuses kuni 300 mg oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus

Aliskireeni teadaolevad kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis, kasutades sama klassifikatsiooni nagu fikseeritud kombinatsiooni puhul eelnevalt kirjeldatud.

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage:

Peapööritus

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon

 

Seedetrakti häired

 

 

Sage:

Kõhulahtisus

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv:

Ülitundlikkusreaktsioonid

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

Angioödeem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

lõppenud

Aeg-ajalt:

Perifeerne ödeem

 

Uuringud

 

 

Sage:

Hüperkaleemia

 

Harv:

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

Harv:

Kreatiniini sisalduse suurenemine veres

 

müügiluba

 

 

 

Ravi ajal aliskireeniga on esinenud angioödee i ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülituondlikkusreaktsioone ravi ajal aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

TuruletulekujärgseltRavimilon samuti teatatud angioödeemi juhtudest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viita ad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulg s RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised ülitundlikkusreaktsioonile/angioödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve, sügelus, nõgestõbi või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4).

Turustamisjärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa ülitundlikkusreaktsioonist.

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeerse ödeemi juhtudest, kreatiniini sisalduse suurenemisest veres ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi on palju aastaid laialdaselt välja kirjutatud, sageli suuremates annustes kui need,mida sisaldab Sprimeo HCT. Järgnevad kõrvaltoimed on kirjeldatud patsientidel, keda on ravitud ainult tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga:

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Harv:

 

Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga

Väga harv:

 

Agranulotsütoos, luuüdi depressioon, hemolüütiline aneemia,

 

 

leukopeenia

 

Teadmata:

 

Aplastiline aneemia

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Väga harv:

 

Ülitundlikkus

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage:

 

Hüpokaleemia

 

Sage:

 

Hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia

Harv:

 

Hüperkaltseemia, hüperglükeemia, diabeetilise metaboolse seisundi

 

 

halvenemine

 

Väga harv:

 

Hüpokloreemiline alkaloos

lõppenud

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

Harv:

 

Depressioon, unehäired

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Harv:

 

Pearinglus, peavalu, paresteesia

 

Silma kahjustused

 

 

 

Harv:

 

Nägemishäired

 

Teadmata:

 

Äge suletud nurga glaukoom

 

Südame häired

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

Harv:

 

Südame rütmihäired

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage:

 

Ortostaatiline hüpotens oon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Väga harv:

 

Respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse)

Seedetrakti häired

 

 

 

Sage:

 

Söögiisu vähenemine, kerge iiveldus ja oksendamine

 

 

on

 

 

Harv:

 

Ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, kõhulahtisus

Väga harv:

 

Pankreatiit

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Harv:

 

Intrahepaatiline kolestaas, ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sage:

 

Urtikaaria ja teised lööbevormid

 

Harv:

 

Valgustundlikkusreaktsioon

 

Väga harv:

RavimilNaha erütematoosluupuse taolised reaktsioonid, naha

 

 

erütematoosluupuse reaktiveerumine, nekrotiseeriv vaskuliit ja

 

 

toksiline epidermaalnekrolüüs

 

Teadmata:

 

Multiformne erüteem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Teadmata:

 

Lihasspasm

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Teadmata:

 

Neerufunktsiooni häire, äge neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Sage:

 

Impotentsus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Teadmata:

 

Asteenia, püreksia

 

Uuringud

 

 

 

 

Väga sage:

 

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus

Harv:

 

Glükosuuria

 

4.9 Üleannustamine

Sprimeo HCT üleannustamise ravi kohta andmed puuduvad. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

lõppenud

 

 

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitori (aliskireen) kombinatsioonid diureetikumidega

(hüdroklorotiasiid), ATC-kood: C09XA52

 

Sprimeo HCT sisaldab kahe antihüpertensiivse ravimi kombinatsiooni, et langetada vererõhku arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Aliskireenmüügilubakuulub otsese toimega reniini inhibiitorite ja hüdroklorotiasiid tiasiiddiureetikumide klassi. Teineteist täiendava toimemehhanismiga ravimite kombineerimine tagab aditiivse antihüpertensiivse to me, langetades vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Aliskireen

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

on Ensüümi reniini inhibeeridesRavimilpärs b aliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni

konversiooni angiotensiin I-ks n ng vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivad ained (angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Plasma reniini aktiivsusele avaldatavate toimete kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli diastoolse vererõhu maksimaalse ja minimaalse languse keskmine suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus (12 kuud) ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest.

Läbi on viidud kombinatsioonravi uuringud, kus aliskireen lisati diureetikumile hüdroklorotiasiidile, kaltsiumikanali blokaatorile amlodipiinile ja beeta-blokaatorile atenoloolile. Need kombinatsioonid olid efektiivsed ja hästi talutavad.

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30%

≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

taastusid järk-järgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitudlõppenudesimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist ega toimet pulsisagedusele. Paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga v rreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoo se mahu põhjal.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkusemüügilubahaiglaravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissaged sed olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsieondil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus (kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 ml/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta. Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarseteRavimilja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

Selles uuringus võrreldi aliskireen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed uuringutulemused viitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusintervall: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses torukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Kliinilistes uuringutes on Sprimeo HCT’d üks kord päevas saanud üle 3900 hüpertensiooniga patsiendi.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Sprimeo HCT üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalne toime saabub üldjuhul 4 nädala jooksul. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi. Pärast aliskireenravi (aliskireen koos hüdroklorotiasiidiga või ilma) lõpetamist taastusid vererõhu algväärtused järk-järgult (3...4 nädala jooksul) ilma tagasilöögiefektita.

Sprimeo HCT’d uuriti platseebokontrollitud uuringus, kus osales 2762 hüpertensiivset patsienti diastoolse vererõhuga ≥ 95 mmHg ja < 110 mmHg (keskmine vererõhu algväärtus 153,6/99,2 mmHg). Selles uuringus viis Sprimeo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg (süstoolse/diastoolse)

vererõhu annusest sõltuva languseni vastavalt 17,6/11,9 mmHg kuni 21,2/14,3 mmHg võrra platseeboga võrreldes (7,5/6,9 mmHg). Nende kombineeritud annuste puhul oli vererõhu langus oluliselt suurem kui aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi vastavate annustelõppenuderaldi manustamisel.

Aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon neutraliseeris hüdroklorotiasiidi poolt põhjustatud plasma reniini aktiivsuse reaktiivse suurenemise.

Manustatuna märkimisväärselt kõrgenenud vererõhuga hüpertensiivsetele patsientidele (süstoolne

vererõhk ≥ 160 mmHg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg), oli S rimeo HCT monoteraapiast

tiitrimata manustatud annuste 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg süstoolset/diastoolset vererõhku langetav toime oluliselt suurem (< 140/90müügilubammHg) kui vast v te monoteraapiate puhul. Nendel patsientidel viis Sprimeo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg süstoolse/diastoolse

vererõhu annusest sõltuva languseni 20,6/12,4 mmHg k ni 24,8/14,5 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui vastavate monoteraapiate puhul. Komb natsioonravi ohutus oli sarnane vastavate monoteraapiatega hoolimata hüpertensiooni raskusest või täiendava kardiovaskulaarse riski olemasolust või puudumisest. Kombinatsioonravi puhul esines hüpotensiooni ja sellega seotud kõrvaltoimeid aeg-ajalt, nende esinemissagedus ei olnud suurenenud eakatel patsientidel.

Uuringus 880 randomiseeritud patsieondiga, kes ei olnud aliskireeniga annuses 300 mg saavutanud piisavat ravivastust,Ravimilviis aliskireen /hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 15,8/11,0 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui aliskireeni 300 mg monoteraapia puhul. Uuringus 722 randomiseeritud patsiendiga, kes ei olnud hüdroklorotiasiidiga annuses 25 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskireeni/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombin tsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 16,78/10,7 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui hüdroklorotiasiidi 25 mg monoteraapia puhul.

Ühes teises kliinilises uuringus hinnati Sprimeo HCT efektiivsust ja ohutust ka 489 ülekaalulisel hüpertensiivsel patsiendil, kes ei saavutanud piisavat ravivastust 25 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel (süstoolse/diastoolse vererõhu algväärtus 149,4/96,8 mmHg). Selles raskesti ravitavas populatsioonis viis Sprimeo HCT (süstoolse/diastoolse) vererõhu languseni 15,8/11,9 mmHg võrra; vastavad väärtused olid 15,4/11,3 mmHg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi, 13,6/10,3 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi ja 8,6/7,9 mmHg hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul. Ohutus oli sarnane hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga.

Uuringus, kus osales 183 raske hüpertensiooniga (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥ 105 ja < 120 mmHg) randomiseeritud patsienti, oli aliskireenravi koos vabalt valitud 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamisega vererõhu langetamisel ohutu ja efektiivne.

5.2Farmakokineetilised omadused

Aliskireen

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2..3%. Suure rasvasisaldusega toit vähendab Cmax ja AUC väärtusi vastavalt 85% ja 70% võrra. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt

muutumatul kujul väljaheitega (suukaudse radioaktiivse annuse eritumine = 91%). Ligikaudu 1,4% lõppenud

suukaudsest koguannusest metaboliseerub. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suurenes veidi enam kui proportsionaa selt annusega. Pärast ühekordse

annuse manustamist vahemikus 75...600 mg viib annuse kahekordistamine AUC ja Cmax väärtuste

suurenemiseni vastavalt umbes 2,3 ja 2,6 korda. Mehhanisme, mille tõttu ekspositsioon ei suurene

proportsionaalselt annusega, ei ole kindlaks tehtud. Võimalik mehhanism on transportsüsteemide küllastumine imendumiskohas või hepatobiliaarsel er t misteel.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Suukaudse annuse manustamise järgselt on hüdroklorotiasiidi imendumine kiire (Tmax umbes 2 tundi).

Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne

annusega.

müügiluba

on

 

Toidu mõju hüdroklorotiasiidiRavimilmendumisele on minimaalse kliinilise tähtsusega kui üldse. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Jaotumine

Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on ligikaudu kolm korda suurem kui plasmas.

Metabolism ja eliminatsioon

Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiidi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 6...15 tundi terminaalses eliminatsioonifaasis. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ning üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Pärast Sprimeo HCT tablettide suukaudset manustamist on keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg 1 tunni jooksul aliskireeni ja 2,5 tundi hüdroklorotiasiidi puhul.

Sprimeo HCT imendumise kiirus ja ulatus on ekvivalentsed aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi biosaadavusega nende manustamisel monoteraapiana. Toidu mõju oli sarnane Sprimeo HCT ja üksikkomponentide manustamisel.

Patsientide erirühmad

Sprimeo HCT on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel hoolimata soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Kerge kuni keskmise raskusega maksahaigus ei mõjuta oluliselt aliskireeni farmakokineetikat. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja Sprimeo HCT algannust muuta. Puuduvad andmed Sprimeo HCT’ga ravitud raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Sprimeo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

plasmakontsentratsiooni ja AUC väärtused ning väheneb ravimi uriiniga eritumise kiirus. Kerge kuni

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja lõppenudalgannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerukahjustuse esinemisel suurenevad hüdroklorotiasiidi keskmised maksimaalse

mõõduka neerukahjustuse korral on märgatud hüdroklorotiasiidi AUC 3-kordset suurenemist. Raske neerukahjustusega patsientidel on märgatud AUC 8-kordset suurenemist. Sprimeo HCT on

vastunäidustatud anuuria või raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja

Sprimeo HCT samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60müügilubaml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset s ka dset manustamist seostati väga väikeste muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teostamise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine

isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes. Puuduvad lastelt saadud f rmakokineetilised andmed.

soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4). on Eakatel patsientidelRavimilei ole vaja Spr meo HCT algannust muuta. Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kl rens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Aliskireeni farmakoloogilise ohutuse uuringutes ei ilmnenud ebasoodsaid toimeid kesknärvisüsteemile, respiratoorsele või kardiovaskulaarsele funktsioonile. Kroonilise toksilisuse loomkatsetest saadud andmed olid kooskõlas teadaoleva paikse ärritava toimega või aliskireeni oodatavate farmakoloogiliste toimetega. Aliskireeni kartsinogeenset potentsiaali ei leitud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil ei olnud mutageenset, embrüofetaal-toksilist ega teratogeenset toimet. Puudus mõju fertiilsusele, pre- ja postnataalsele arengule rottidel.

Prekliinilised hindamised, et toetada hüdroklorotiasiidi manustamist inimestele, hõlmasid in vitro genotoksilisuse uuringuid ning reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid närilistel. Hüdroklorotiasiidi kohta on saadud ulatuslikke andmeid, mida kajastatakse vastavates lõikudes.

2 ja 13 nädalat kestnud toksilisuse uuringutes täheldatud leiud ühtisid eelnevalt aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul täheldatuga. Puudusid uued või ettenägemata leiud, mis omaksid tähtsust inimeste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus rottidel täheldati neerupealiste glomerulaartsooni rakkude suurenenud vakuolisatsiooni. Seda leidu täheldati hüdroklorotiasiidiga ravitud loomadel, kuid mitte ainult aliskireeni või platseebot saanud loomadel. Puuduvad andmed selle kohta, et see leid oleks olnud enam väljendunud aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel, kuna see avaldus kõikidel loomadel vaid minimaalse raskusega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

 

 

 

Mikrokristalne tselluloos

 

 

 

Krospovidoon

 

 

 

Laktoosmonohüdraat

 

 

 

Nisutärklis

 

 

lõppenud

Povidoon

 

 

 

 

 

Magneesiumstearaat

 

 

 

Kolloidne veevaba ränidioksiid

 

 

 

Talk

 

 

 

 

Tableti kate:

 

 

 

Talk

 

 

müügiluba

 

Hüpromelloos

 

 

 

 

 

Makrogool

 

 

 

Titaandioksiid (E171)

 

 

 

6.2

Sobimatus

 

 

 

Ei ole kohaldatav.

on

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

 

 

 

 

24 kuud

 

 

 

6.4

Säilitamise eritingimused

 

 

 

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

 

 

 

Hoida originaalpakendisRavimilniiskuse eest kaitstult.

 

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blistrid:

Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50 või 56 tabletiga. Multipakendid 90, 98 või 280 tabletiga.

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)-Alu blistrid: Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletiga. Üksikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 56 x 1 tabletiga. Multipakendid 280 tabletiga.

Multipakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 98 x 1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/683/001-020

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOAlõppenudUUENDAMISE KUUPÄEV10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV23.06.2011

 

 

müügiluba

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav E roopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

 

 

Ravimil

on

 

 

 

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Sprimeo HCT 150 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (hemifumaraadina) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.
Abiained: Iga tablett sisaldab 50 mg laktoosmonohüdraati ja 24,5 mg nisutärklist.

Kahvatukollane, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud „CLL” ja teisele „NVR”.

lõppenud

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

Sprimeo HCT on näidustatud patsientidele, kellel aliskireen või hüdroklorotiasiid üksinda kasutatuna ei taga piisavat vererõhu langust.

Sprimeo HCT soovit t v nnus on üks tablett ööpäevas. Sprimeo HCT’d võetakse koos kerge einega üks kord päevas, eelistatult iga päev samal kellaajal. Sprimeo HCT’d ei tohi võtta koos greipfruudi

Sprimeo HCT on näidustatud asendusravina patsientidele, kellel samaaegselt manustatud aliskireen ja

 

 

 

müügiluba

hüdroklorotiasiid tagavad piisava vererõhu languse samades nagu kombinatsioonpreparaadis

sisalduvates annustes.

on

 

 

 

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

 

mahlaga.

Ravimil

 

 

Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalset toimet täheldatakse üldjuhul 4 nädala jooksul.

Annustamine patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat kontrolli aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut võib olla soovitatav mõlema komponendi annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Sprimeo HCT 150 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 150 mg aliskireeni või 25 mg hüdroklorotiasiidiga või Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg-ga.

Kui vererõhk ei ole langenud pärast 2...4 nädalat kestnud ravi, võib annust suurendada kuni Sprimeo HCT maksimaalse annuseni 300 mg/25 mg ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt ning kohandada seda vastavalt patsiendi kliinilisele ravivastusele.

Annustamine asendusravina

Et ravimi manustamine oleks mugav, võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena saavad patsiendid üle viia Sprimeo HCT fikseeritud kombinatsioontabletile, mis sisaldab neid ravimeid samades annustes.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud anuuriaga patsientidel ja raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Sprimeo HCT samaaegne kasutamine koos angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB) või angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2). Sprimeo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

lõppenud

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

 

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsientidest ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu la gust.

Lapsed

Sprimeo HCT’d ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse

Ülitundlikkus toimeaine või ravimimüügilubaükskõik m ll se abiaine (vt lõik 6.1) või teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes.

Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

Raseduse teine ja kolmas trimesteron (vt lõik 4.6).

Anuuria.

Raske neerukahjustusRavimil(GFR < 30 ml/min/1,73 m2).kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoobi, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas akuutne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Südamepuudulikkus

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) klass III-IV). Väheste kliiniliste efektiivsus- ja ohutusandmete tõttu tuleb Sprimeo HCT’d kasutada ettevaatusega südamepuudulikkusega patsientidel.

Angioödeem

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome (näo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioödeemi tekkest

tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteedelõppenudavatuna hoidmiseks.

aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskireeni määramisel

patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), aga eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Angioödeemi tekkimisel tuleb Sprimeo HCT kasutamine kohe lõ etada ning alustada sobivat ravi ja

jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Kee e, glotise või kõri haaratuse korral

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga patsiendid

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga, näiteks suurtes annustes diureetikume saavatel patsientidel võib pärast Sprimeo HCT-ravi alustam st tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Sprimeo

HCT’d tohib kasutada alles pärast olemasoleva naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu korrigeerimist.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

müügiluba

 

Ravi Sprimeo HCT’ga tohib alustada ai ult pärast hüpokaleemia ja samaaegse hüpomagneseemia

on korrigeerimist. TiasiiddiureetikumRavimild võivad viia hüpokaleemia esmase avaldumise või olemasoleva

hüpokaleemia süvenemiseni. T as ddiureetikume tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevate haigusseisunditega kaasneb suurenenud kaaliumikadu, näitaks soolakaotusega seotud nefropaatiad ja prerenaalne (kardiogeenne) neerufunktsiooni kahjustus. Kui hüpokaleemia tekib ravi ajal hüdroklorotiasiidig , tuleb Sprimeo HCT kasutamine katkestada kuni kaaliumitaseme stabiliseerumiseni. Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi aliskireeniga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemia teket. Hüpokaleemia risk on suurem patsientidel, kellel esineb maksatsirroos, kiire diurees, kes ei saa suu kaudu piisavalt elektrolüüte ja kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vastupidiselt on turuletulekujärgselt aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 4.8).

Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi esmase avaldumise või olemasoleva hüponatreemia süvenemiseni. Täheldatud on hüponatreemiat, millega kaasnevad neuroloogilised sümptomid (iiveldus, süvenev desorientatsioon, apaatia). Ravi hüdroklorotiasiidiga tohib alustada ainult pärast eelneva hüponatreemia korrigeerimist. Juhul kui ravi ajal Sprimeo HCT’ga tekib raske või äkiline hüponatreemia, tuleb ravi katkestada kuni hüponatreemia normaliseerumiseni.

Puuduvad tõendid selle kohta, et Sprimeo HCT vähendaks või hoiaks ära diureetikumist põhjustatud hüponatreemia tekke. Kloriidipuudus on üldiselt kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.

Kõiki tiasiiddiureetikume saavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida elektrolüütide (eriti kaaliumi, naatriumi ja magneesiumi) tasakaalu häirete suhtes.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Sprimeo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Sprimeo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidide kasutamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine

Tiasiiddiureetikumid võivad kroonilise neeruhaigusega patsientidel õhjustada asoteemiat. Kui Sprimeo HCT’d kasutatakse neerukahjustusegapatsientidel, on soovitatav seerumi elektrolüütide,

sealhulgas kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe taseme periooodi ine jälgimine. Sprimeo HCT on

vastunäidustatud raske neerukahjustuse või anuuriaga patsientidel (vt lõik 4.3).

 

 

 

lõppenud

Annust ei ole vaja muuta kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR

≥ 30 ml/min/1,73 m2).

 

 

 

Puudub kogemus Sprimeo HCT manustamisega patsientidele, kellele on hiljuti tehtud

neerusiirdamine.

 

müügiluba

 

 

 

 

Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega

olla ettevaatlik, kui samaaegselt esi evad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu

hüpovoleemia (tuleneb nt vere ka tusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest

 

on

 

 

oksendamisest jms), südameha gus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni kasutamine

kombinatsioonis AKERavimilinh b torite või ARB-idega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi k tkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Maksakahjustus

Tiasiide tuleb ettevaatusega kasutada maksafunktsiooni häire või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, sest vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused võivad esile kutsuda maksakooma. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientide korral ei ole vaja algannust muuta. Sprimeo HCT kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientide korral andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Puudub Sprimeo HCT kasutamise kliiniline kogemus maksakahjustusega patsientidel.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeni AUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalstenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neeruarteri stenoos ja renovaskulaarne hüpertensioon

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Sprimeo HCT kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse ja neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada

kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib lõppenud

olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid. Sprimeo HCT kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäid statud diabeediga patsientidel (vt lõik 4.3).

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud süm tomaatilise hüperurikeemia

korral (vt lõik 4.3). Hüdroklorotiasiidi toimel võib suureneda kusiha e sisaldus seerumis selle

aeglustunud kliirensi tõttu, mille tagajärjel võib tekkida või süveneda hüperurikeemia, samuti võib see tundlikel patsientidel vallandada podagra.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga n ng võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kalts umi ainevahetushäirete puudumisel. Sprimeo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Sprimeo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida.

Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb

 

 

 

müügiluba

katkestada enne kõrvalkilpnäärme fu ktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus

Ravimil

on

 

 

 

Tiasiiddiureetikumide kasuta isel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Sprimeo HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA kiirguse eest.

Äge suletud nurga glaukoom

Hüdroklorotiasiidi (sulfoonamiid) on seostatud idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse langus või silmavalu, mis tüüpiliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Kui äge suletud nurga glaukoom jääb ravita, võib see viia püsiva nägemise kaotuseni. Esmase ravina tuleb hüdroklorotiasiidi kasutamine võimalikult kiiresti lõpetada. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vaja kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskiteguriteks võivad olla anamneesis esinev allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Üldine

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb ravi Sprimeo HCT’ga lõpetada.

Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insuldi teket.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida suurema tõenäosusega allergia ja bronhiaalastmaga patsientidel.

Abiained

Sprimeo HCT sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda ravimit kasutada.

Sprimeo HCT sisaldab nisutärklist. Sobib tsöliaakiahaigetele. Nisuallergiaga patsiendid (erinev tsöliaakiast) ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teave Sprimeo HCT koostoimete kohta

lõppenud

 

Seerumi kaaliumitaset mõjutavad ravimid: Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendavat toimet nõrgendab aliskireeni kaaliumisäästev toime. Samas tugevdavad hüdroklorotiasiidi seerumi kaaliumisisaldust vähendavat toimet teised ravimid, mis on seotud kaaliumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, adrenokortikotroopne hormoon (AKTH), amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhappe derivaadid). Vastupidiselt võib samaaegselmüügilubakasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ning ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduseon muutused: Regulaarset seerumi kaaliumisisalduseRavimiljälgimist soov tatakse juhul, kui Sprimeo HCT’d manustatakse koos ravimitega, mida mõjutavad seerumi kaalium sisalduse muutused (nt südameglükosiidid, antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põletiku astased ravimid (MSPVA’d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid), tsetüülsalitsüülhape ja mitteselektiivsed MSPVA’d: Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVA’d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. MSPVA’d võivad samuti nõrgendada hüdroklorotiasiidi diureetilist ja antihüpertensiivset toimet.

Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi ning MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab Sprimeo HCT kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Teised antihüpertensiivsed ravimid: Sprimeo HCT hüpertensioonivastane toime võib suureneda teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegsel kasutamisel.

Täiendav informatsioon aliskireeni koostoimete kohta

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida on uuritud aliskireeni kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, fenofibraat, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, digoksiin, metformiin, amlodipiin, atorvastatiin, tsimetidiin ja hüdroklorotiasiid. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole vaja muuta aliskireeni või nende samaaegselt manustatavate ravimite annust.

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed: Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P- gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka kudede võimet erinevate substraatide omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada koe/plasma kontsentratsiooni suhet. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad

suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P- lõppenud

glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

Tugevad P-gp inhibiitorid: Ühekordsete annuste koostoimeuuring terv t l isikutel on näidanud, et

tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC

ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Tervetel isikutel on

näidatud, et itrakonasooli (100 mg) toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja müügiluba

5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid: Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg)

manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli või

verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistesonuuri gutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks

korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Prekliinilistes uuringutes leiti, et aliskireeniRavimilja ketokonasoo k smanustamine suurendab aliskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli, verapamiili või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid: Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastatiiniga (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid: Prekliinilistes uuringutes täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

Greipfruudi mahl: Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax väärtuste languseni. Greipfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetraktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu greipfruudi mahla koos Sprimeo

HCT’ga tarvitada.

Furosemiid: Kui aliskireeni manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav jälgida ravimi toimet, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Varfariin: Aliskireeni toimet varfariini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Koostoimed toiduga: Suure rasvasisaldusega toit on oluliselt vähendanud aliskireeni imendumist.

Täiendav informatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta

Samaaegsel manustamisel võib järgmistel ravimitel olla koostoimeid tiasiiddiureetikumidega:

Liitium: Tiasiidide toimel väheneb liitiumi renaalne kliirens, seetõttu võib hüdroklorotiasiidi manustamisel suureneda liitiumimürgistuse oht. Liitiumi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, soovitatakse samaaegse manustamise ajal hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Ravimid, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke: Hüpokaleemia tekkeriski tõttu peab hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult kasutama koos ravimitega, mislõppenudvõivad esile kutsu a torsades de pointes’i tekke, eriti Ia ja III klassi antiarütmikumid ja mõned antipsühhootik mid.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ravimid: Selliste ravimite, nagu antidepressandid, psühhoosivastased ravimid, epilepsiavastased ravimid jms toimel võib tugevneda diureetikumide hüponatreemiline toime. Ettevaatlik peab olema nende ravimite pikaajalisel manustamisel.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin):müügilubaHüdroklorotiasiid võib vähendada pressoorsete

amiinide, näiteks noradrenaliini toimet. Selle toime kliiniline tähtsus on teadmata ning ei ole piisav, et välistada nende kasutamist.

Digoksiin või teised digitaalise glükosiidid: Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võivad kõrvaltoimena soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

D-vitamiin ja kaltsiumisoolad: Tiasiiddiureetikumide,on sh hüdroklorotiasiidi manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist. Tiasiidi-tüüpi diureetikumideRavimilsamaaegne kasutamine võib patsientidel, kellel on soodumus hüperkaltseemia tekkeks (nt hüperparatüreoidism, pahaloomuline kasvaja või D-vitamiiniga ravitavad haigused), viia hüperkaltseemia tekkeni, suurendades kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestes.

Diabeedivastased ravimid (nt insuliin ja suukaudsed diabeediravimid): Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeediravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4). Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beeta-blokaatorid ja diasoksiid: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beeta-blokaatoritega võib suureneda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib suureneda diasoksiini hüperglükeemiline toime.

Podagra raviks kasutatavad preparaadid: Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised ravimid ja teised seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid: Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen) toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Vastupidi on oodata, et prokineetilised ained nagu tsisapriid võivad vähendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust.

Amantadiin: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Ioonvahetusvaigud: Kolestüramiin või kolestipool vähendavad tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumist. See võib viia tiasiiddiureetikumide subterapeutilise toimeni. Selle koostoime võimaluse aitab miinimumini viia hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamisaegade muutmine nii, et hüdroklorotiasiidi manustatakse vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

Tsütotoksilised ravimid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset toimet.

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada

lihasrelaksantide, näiteks kuraare derivaatide toimet.

lõppenud

 

 

Alkohol,barbituraadid ja narkootilised ained: Tiasiiddiureetikumide ma

ustamisel koos ainetega,

millel on samuti vererõhku langetav toime (nt sümpaatilise kesknärvisüst

mi aktiivsuse vähendamine

või otsene vasodilatatsioon), võib ortostaatiline hüpotensioon süveneda.

 

Metüüldopa: Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegsel kasutamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud

hemolüütilise aneemia teket.

müügiluba

 

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumidest põhj statud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk, eriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

 

Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud

 

on

aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote

tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga, kui neid kasutatakse raseduse teisel ja kolmandal

trimestril. HüdroklorotiasiidiRavimilkasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piis v d.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduseaegsete tursete, raseduseaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna esineb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ilma kasuliku mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatel naistel kasutada kõrge verereõhu raviks välja arvatud erandjuhtumitel, kui muud ravi ei saa kasutada.

Selle kombinatsiooniga ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei tohiks Sprimeo

HCT’d kasutada raseduse esimesel trimestril või rasedust planeerivatel naistel ning see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). Enne planeeritavat rasedust tuleb üle minna sobivale alternatiivsele ravile. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Sprimeo HCT kasutamine lõpetada niipea kui võimalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Aliskireen eritus lakteerivate rottide piima.

Hüdroklorotiasiid eritub vähesel määral inimese rinnapiima. Suures annuses põhjustavad tiasiiddiureetikumid intensiivset diureesi, mis võib vähendada rinnapiima porduktsiooni.

Sprimeo HCT kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Sprimeo HCT’d kasutatakse imetamise ajal, tuleks annused hoida nii madalad kui võimalik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. On ebatõenäoline, et Sprimeo HCT avaldab toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et antihüpertensiivse ravi ajal võib mõnikord esineda pearinglust või uimasust.

4.8 Kõrvaltoimed

lõppenud

Aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon

 

Sprimeo HCT ohutust on hinnatud üheksas kliinilises uuringus, kus osales üle 3900 patsiendi, kellest enam kui 700 said ravi 6 kuu ja 190 ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimete sin missagedus ei olnud seotud soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Annuste kuni 300 mg/25 mg kasutamisel oli Sprimeo HCT kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldjuhul olnud kerged ja mööduvad ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem Sprimeo HCT puhul märgatud kõrvaltoime on kõhulahtisus. Sprimeo HCT koostisosade (aliskireen ja hüdroklorotiasiid) varem teatatud ja vastavate koostisosade peatükkides loetletud kõrvaltoimed võivad esineda ka Sprimeo HCT p hul.

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga

harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse

grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

 

 

 

müügiluba

Seedetrakti häired

on

 

Sage:

 

 

Kõhulahtisus

 

Ravimil

 

 

Kõhulahtisus: Kõhulahtisus on aliskireeni annusega seotud kõrvaltoime. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli Sprimeo HCT’ga ravitud patsientidel kõhulahtisuse esinemissagedus 1,3% võrreldes aliskireeniga 1,4% või 1,9% hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel.

Seerumi kaaliumisisaldus: Suures platseebokontrollitud kliinilises uuringus paljudel patsientidel peaaegu tasakaalustusid aliskireeni (150 mg või 300 mg) ja hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) vastupidised toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Teistel patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine toime. Riskigrupi patsientidel tuleb regulaarselt sobivate intervallide järel määrata seerumi kaaliumisisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta

Teised eelnevalt kumbagi komponendi puhul kirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka Sprimeo HCT kasutamisel, isegi kui neid ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Aliskireen

Ravi puhul aliskireeniga annuses kuni 300 mg oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus

Aliskireeni teadaolevad kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis, kasutades sama klassifikatsiooni nagu fikseeritud kombinatsiooni puhul eelnevalt kirjeldatud.

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage:

Peapööritus

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon

 

Seedetrakti häired

 

 

Sage:

Kõhulahtisus

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv:

Ülitundlikkusreaktsioonid

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

Angioödeem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

lõppenud

Aeg-ajalt:

Perifeerne ödeem

 

Uuringud

 

 

Sage:

Hüperkaleemia

 

Harv:

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

Harv:

Kreatiniini sisalduse suurenemine veres

 

müügiluba

 

 

 

Ravi ajal aliskireeniga on esinenud angioödee i ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülituondlikkusreaktsioone ravi ajal aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

TuruletulekujärgseltRavimilon samuti teatatud angioödeemi juhtudest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viita ad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulg s RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised ülitundlikkusreaktsioonile/angioödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve, sügelus, nõgestõbi või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4).

Turustamisjärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa ülitundlikkusreaktsioonist.

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeerse ödeemi juhtudest, kreatiniini sisalduse suurenemisest veres ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi on palju aastaid laialdaselt välja kirjutatud, sageli suuremates annustes kui need,mida sisaldab Sprimeo HCT. Järgnevad kõrvaltoimed on kirjeldatud patsientidel, keda on ravitud ainult tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga:

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Harv:

 

Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga

Väga harv:

 

Agranulotsütoos, luuüdi depressioon, hemolüütiline aneemia,

 

 

leukopeenia

 

Teadmata:

 

Aplastiline aneemia

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Väga harv:

 

Ülitundlikkus

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage:

 

Hüpokaleemia

 

Sage:

 

Hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia

Harv:

 

Hüperkaltseemia, hüperglükeemia, diabeetilise metaboolse seisundi

 

 

halvenemine

 

Väga harv:

 

Hüpokloreemiline alkaloos

lõppenud

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

Harv:

 

Depressioon, unehäired

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Harv:

 

Pearinglus, peavalu, paresteesia

 

Silma kahjustused

 

 

 

Harv:

 

Nägemishäired

 

Teadmata:

 

Äge suletud nurga glaukoom

 

Südame häired

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

Harv:

 

Südame rütmihäired

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage:

 

Ortostaatiline hüpotens oon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Väga harv:

 

Respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse)

Seedetrakti häired

 

 

 

Sage:

 

Söögiisu vähenemine, kerge iiveldus ja oksendamine

 

 

on

 

 

Harv:

 

Ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, kõhulahtisus

Väga harv:

 

Pankreatiit

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Harv:

 

Intrahepaatiline kolestaas, ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sage:

 

Urtikaaria ja teised lööbevormid

 

Harv:

 

Valgustundlikkusreaktsioon

 

Väga harv:

RavimilNaha erütematoosluupuse taolised reaktsioonid, naha

 

 

erütematoosluupuse reaktiveerumine, nekrotiseeriv vaskuliit ja

 

 

toksiline epidermaalnekrolüüs

 

Teadmata:

 

Multiformne erüteem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Teadmata:

 

Lihasspasm

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Teadmata:

 

Neerufunktsiooni häire, äge neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Sage:

 

Impotentsus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Teadmata:

 

Asteenia, püreksia

 

Uuringud

 

 

 

 

Väga sage:

 

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus

Harv:

 

Glükosuuria

 

4.9 Üleannustamine

Sprimeo HCT üleannustamise ravi kohta andmed puuduvad. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

lõppenud

 

 

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitori (aliskireen) kombinatsioonid diureetikumidega

(hüdroklorotiasiid), ATC-kood: C09XA52

 

Sprimeo HCT sisaldab kahe antihüpertensiivse ravimi kombinatsiooni, et langetada vererõhku arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Aliskireenmüügilubakuulub otsese toimega reniini inhibiitorite ja hüdroklorotiasiid tiasiiddiureetikumide klassi. Teineteist täiendava toimemehhanismiga ravimite kombineerimine tagab aditiivse antihüpertensiivse to me, langetades vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Aliskireen

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

on Ensüümi reniini inhibeeridesRavimilpärs b aliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni

konversiooni angiotensiin I-ks n ng vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivad ained (angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Plasma reniini aktiivsusele avaldatavate toimete kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli diastoolse vererõhu maksimaalse ja minimaalse languse keskmine suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus (12 kuud) ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest.

Läbi on viidud kombinatsioonravi uuringud, kus aliskireen lisati diureetikumile hüdroklorotiasiidile, kaltsiumikanali blokaatorile amlodipiinile ja beeta-blokaatorile atenoloolile. Need kombinatsioonid olid efektiivsed ja hästi talutavad.

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30%

≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

taastusid järk-järgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitudlõppenudesimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist ega toimet pulsisagedusele. Paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga v rreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoo se mahu põhjal.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkusemüügilubahaiglaravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissaged sed olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsieondil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus (kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 ml/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta. Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarseteRavimilja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

Selles uuringus võrreldi aliskireen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed uuringutulemused viitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusintervall: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses torukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Kliinilistes uuringutes on Sprimeo HCT’d üks kord päevas saanud üle 3900 hüpertensiooniga patsiendi.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Sprimeo HCT üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalne toime saabub üldjuhul 4 nädala jooksul. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi. Pärast aliskireenravi (aliskireen koos hüdroklorotiasiidiga või ilma) lõpetamist taastusid vererõhu algväärtused järk-järgult (3...4 nädala jooksul) ilma tagasilöögiefektita.

Sprimeo HCT’d uuriti platseebokontrollitud uuringus, kus osales 2762 hüpertensiivset patsienti diastoolse vererõhuga ≥ 95 mmHg ja < 110 mmHg (keskmine vererõhu algväärtus 153,6/99,2 mmHg). Selles uuringus viis Sprimeo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg (süstoolse/diastoolse)

vererõhu annusest sõltuva languseni vastavalt 17,6/11,9 mmHg kuni 21,2/14,3 mmHg võrra platseeboga võrreldes (7,5/6,9 mmHg). Nende kombineeritud annuste puhul oli vererõhu langus oluliselt suurem kui aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi vastavate annustelõppenuderaldi manustamisel.

Aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon neutraliseeris hüdroklorotiasiidi poolt põhjustatud plasma reniini aktiivsuse reaktiivse suurenemise.

Manustatuna märkimisväärselt kõrgenenud vererõhuga hüpertensiivsetele patsientidele (süstoolne

vererõhk ≥ 160 mmHg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg), oli S rimeo HCT monoteraapiast

tiitrimata manustatud annuste 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg süstoolset/diastoolset vererõhku langetav toime oluliselt suurem (< 140/90müügilubammHg) kui vast v te monoteraapiate puhul. Nendel patsientidel viis Sprimeo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg süstoolse/diastoolse

vererõhu annusest sõltuva languseni 20,6/12,4 mmHg k ni 24,8/14,5 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui vastavate monoteraapiate puhul. Komb natsioonravi ohutus oli sarnane vastavate monoteraapiatega hoolimata hüpertensiooni raskusest või täiendava kardiovaskulaarse riski olemasolust või puudumisest. Kombinatsioonravi puhul esines hüpotensiooni ja sellega seotud kõrvaltoimeid aeg-ajalt, nende esinemissagedus ei olnud suurenenud eakatel patsientidel.

Uuringus 880 randomiseeritud patsieondiga, kes ei olnud aliskireeniga annuses 300 mg saavutanud piisavat ravivastust,Ravimilviis aliskireen /hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 15,8/11,0 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui aliskireeni 300 mg monoteraapia puhul. Uuringus 722 randomiseeritud patsiendiga, kes ei olnud hüdroklorotiasiidiga annuses 25 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskireeni/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombin tsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 16,78/10,7 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui hüdroklorotiasiidi 25 mg monoteraapia puhul.

Ühes teises kliinilises uuringus hinnati Sprimeo HCT efektiivsust ja ohutust ka 489 ülekaalulisel hüpertensiivsel patsiendil, kes ei saavutanud piisavat ravivastust 25 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel (süstoolse/diastoolse vererõhu algväärtus 149,4/96,8 mmHg). Selles raskesti ravitavas populatsioonis viis Sprimeo HCT (süstoolse/diastoolse) vererõhu languseni 15,8/11,9 mmHg võrra; vastavad väärtused olid 15,4/11,3 mmHg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi, 13,6/10,3 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi ja 8,6/7,9 mmHg hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul. Ohutus oli sarnane hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga.

Uuringus, kus osales 183 raske hüpertensiooniga (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥ 105 ja < 120 mmHg) randomiseeritud patsienti, oli aliskireenravi koos vabalt valitud 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamisega vererõhu langetamisel ohutu ja efektiivne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aliskireen

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2..3%. Suure rasvasisaldusega toit vähendab Cmax ja AUC väärtusi vastavalt 85% ja 70% võrra. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt

muutumatul kujul väljaheitega (suukaudse radioaktiivse annuse eritumine = 91%). Ligikaudu 1,4% lõppenud

suukaudsest koguannusest metaboliseerub. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suurenes veidi enam kui proportsionaa selt annusega. Pärast ühekordse

annuse manustamist vahemikus 75...600 mg viib annuse kahekordistamine AUC ja Cmax väärtuste

suurenemiseni vastavalt umbes 2,3 ja 2,6 korda. Mehhanisme, mille tõttu ekspositsioon ei suurene

proportsionaalselt annusega, ei ole kindlaks tehtud. Võimalik mehhanism on transportsüsteemide küllastumine imendumiskohas või hepatobiliaarsel er t misteel.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Suukaudse annuse manustamise järgselt on hüdroklorotiasiidi imendumine kiire (Tmax umbes 2 tundi).

Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne

annusega.

müügiluba

on

 

Toidu mõju hüdroklorotiasiidiRavimilmendumisele on minimaalse kliinilise tähtsusega kui üldse. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Jaotumine

Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on ligikaudu kolm korda suurem kui plasmas.

Metabolism ja eliminatsioon

Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiidi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 6...15 tundi terminaalses eliminatsioonifaasis. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ning üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Pärast Sprimeo HCT tablettide suukaudset manustamist on keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg 1 tunni jooksul aliskireeni ja 2,5 tundi hüdroklorotiasiidi puhul.

Sprimeo HCT imendumise kiirus ja ulatus on ekvivalentsed aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi biosaadavusega nende manustamisel monoteraapiana. Toidu mõju oli sarnane Sprimeo HCT ja üksikkomponentide manustamisel.

Patsientide erirühmad

Sprimeo HCT on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel hoolimata soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Kerge kuni keskmise raskusega maksahaigus ei mõjuta oluliselt aliskireeni farmakokineetikat. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja Sprimeo HCT algannust muuta. Puuduvad andmed Sprimeo HCT’ga ravitud raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Sprimeo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerukahjustuse esinemisel suurenevad hüdroklorotiasiidi keskmised maksimaalse plasmakontsentratsiooni ja AUC väärtused ning väheneb ravimi uriiniga eritumise kiirus. Kerge kuni

Sprimeo HCT samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud

mõõduka neerukahjustuse korral on märgatud hüdroklorotiasiidi AUC 3-kordset suurenemist. Raske neerukahjustusega patsientidel on märgatud AUC 8-kordset suurenemist. Sprimeo HCT on vastunäidustatud anuuria või raske neerukahjustusega patsientidellõppenud(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja

neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega

patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste

muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teostamise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel.müügilubaSeetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni

manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt õ k 4.4).

Eakatel patsientidel ei ole vaja Sprimeo HCT algannust muuta. Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Puuduvad lastelt saadud farmakokineetilisedon andmed.

5.3 PrekliinilisedRavimilohutusandmed

Aliskireeni farmakoloogilise ohutuse uuringutes ei ilmnenud ebasoodsaid toimeid kesknärvisüsteemile, respiratoorsele või kardiovaskulaarsele funktsioonile. Kroonilise toksilisuse loomkatsetest saadud andmed olid kooskõlas teadaoleva paikse ärritava toimega või aliskireeni oodatavate farmakoloogiliste toimetega. Aliskireeni kartsinogeenset potentsiaali ei leitud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil ei olnud mutageenset, embrüofetaal-toksilist ega teratogeenset toimet. Puudus mõju fertiilsusele, pre- ja postnataalsele arengule rottidel.

Prekliinilised hindamised, et toetada hüdroklorotiasiidi manustamist inimestele, hõlmasid in vitro genotoksilisuse uuringuid ning reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid närilistel. Hüdroklorotiasiidi kohta on saadud ulatuslikke andmeid, mida kajastatakse vastavates lõikudes.

2 ja 13 nädalat kestnud toksilisuse uuringutes täheldatud leiud ühtisid eelnevalt aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul täheldatuga. Puudusid uued või ettenägemata leiud, mis omaksid tähtsust inimeste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus rottidel täheldati neerupealiste glomerulaartsooni rakkude suurenenud vakuolisatsiooni. Seda leidu täheldati hüdroklorotiasiidiga ravitud loomadel, kuid mitte ainult aliskireeni või platseebot saanud loomadel. Puuduvad andmed selle kohta, et see leid oleks olnud enam väljendunud aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel, kuna see avaldus kõikidel loomadel vaid minimaalse raskusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Laktoosmonohüdraat

Nisutärklis

Povidoon

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Talk

Tableti kate:

 

 

 

Talk

 

 

 

lõppenud

Hüpromelloos

 

 

 

 

 

Makrogool

 

 

 

Titaandioksiid (E171)

 

 

 

Punane raudoksiid (E172)

 

 

 

Kollane raudoksiid (E172)

 

 

 

6.2

Sobimatus

 

müügiluba

 

Ei ole kohaldatav.

 

 

 

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

 

 

24 kuud

 

 

 

6.4

Säilitamise eritingimused

on

 

 

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

 

 

Hoida originaalpakendisRavimilniiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blistrid:

Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50 või 56 tabletiga. Multipakendid 90, 98 või 280 tabletiga.

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)-Alu blistrid: Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletiga. Üksikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 56 x 1 tabletiga. Multipakendid 280 tabletiga.

Multipakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 98 x 1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

23.06.2011

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/683/021-040

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

 

lõppenud

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

on

müügiluba

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Sprimeo HCT 300 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (hemifumaraadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.
Abiained: Iga tablett sisaldab 25 mg laktoosmonohüdraati ja 24,5 mg nisutärklist.

Violetne valge, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud „CVI” ja teisele „NVR”.

lõppenud

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

Sprimeo HCT on näidustatud patsientidele, kellel aliskireen või hüdroklorotiasiid üksinda kasutatuna ei taga piisavat vererõhu langust.

Sprimeo HCT soovit t v nnus on üks tablett ööpäevas. Sprimeo HCT’d võetakse koos kerge einega üks kord päevas, eelistatult iga päev samal kellaajal. Sprimeo HCT’d ei tohi võtta koos greipfruudi

Sprimeo HCT on näidustatud asendusravina patsientidele, kellel samaaegselt manustatud aliskireen ja

 

 

 

müügiluba

hüdroklorotiasiid tagavad piisava vererõhu languse samades nagu kombinatsioonpreparaadis

sisalduvates annustes.

on

 

 

 

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

 

mahlaga.

Ravimil

 

 

Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalset toimet täheldatakse üldjuhul 4 nädala jooksul.

Annustamine patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat kontrolli aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut võib olla soovitatav mõlema komponendi annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Sprimeo HCT 300 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 300 mg aliskireeni või 12,5 mg hüdroklorotiasiidiga või Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg-ga.

Kui vererõhk ei ole langenud pärast 2...4 nädalat kestnud ravi, võib annust suurendada kuni Sprimeo HCT maksimaalse annuseni 300 mg/25 mg ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt ning kohandada seda vastavalt patsiendi kliinilisele ravivastusele.

Annustamine asendusravina

Et ravimi manustamine oleks mugav, võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena saavad patsiendid üle viia Sprimeo HCT fikseeritud kombinatsioontabletile, mis sisaldab neid ravimeid samades annustes.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud anuuriaga patsientidel ja raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Sprimeo HCT samaaegne kasutamine koos angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB) või angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

lõppenud

 

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2).

Sprimeo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõig d 4.3 ja 4.4).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest atsientidest ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat verer hu langust.

Lapsed

müügiluba

 

Sprimeo HCT’d ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

 

Ülitundlikkus toimeaine või ravi i ükskõik millise abiaine (vt lõik 6.1) või teiste sulfoonamiidi

 

derivaatide suhtes.

 

Aliskireenravi ajal esinenud aongioödeem.

Anuuria. Ravimil

Raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Refraktaarne hüpok leemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

Raske maksakahjustus.

Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga ja itrakonasooliga, mis on mõlemad väga tugevad P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorid ning teiste tugevate P-gp inhibiitoritega (nt kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoobi, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas akuutne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Südamepuudulikkus

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) klass III-IV). Väheste kliiniliste efektiivsus- ja ohutusandmete tõttu tuleb Sprimeo HCT’d kasutada ettevaatusega südamepuudulikkusega patsientidel.

Angioödeem

lõppenud

 

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome ( äo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid

mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite müügiluba

(angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioödeemi tekkest aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskireeni määramisel patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), aga eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Naatriumivaeguse ja/või ähenenud vedelikumahuga patsiendid

Angioödeemi tekkimisel tuleb SprimeoonHCT kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja jälgimist kuni sümptomiteRavimiltäiel ku ja püsiva taandumiseni. Keele, glotise või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. L saks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga, näiteks suurtes annustes diureetikume saavatel patsientidel võib pärast Sprimeo HCT-ravi alustamist tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Sprimeo

HCT’d tohib kasutada alles pärast olemasoleva naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu korrigeerimist.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Ravi Sprimeo HCT’ga tohib alustada ainult pärast hüpokaleemia ja samaaegse hüpomagneseemia korrigeerimist. Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüpokaleemia esmase avaldumise või olemasoleva hüpokaleemia süvenemiseni. Tiasiiddiureetikume tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevate haigusseisunditega kaasneb suurenenud kaaliumikadu, näitaks soolakaotusega seotud nefropaatiad ja prerenaalne (kardiogeenne) neerufunktsiooni kahjustus. Kui hüpokaleemia tekib ravi ajal hüdroklorotiasiidiga, tuleb Sprimeo HCT kasutamine katkestada kuni kaaliumitaseme stabiliseerumiseni. Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi aliskireeniga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemia teket. Hüpokaleemia risk on suurem patsientidel, kellel esineb maksatsirroos, kiire diurees, kes ei saa suu kaudu piisavalt elektrolüüte ja kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vastupidiselt on turuletulekujärgselt aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 4.8).

Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi esmase avaldumise või olemasoleva hüponatreemia süvenemiseni. Täheldatud on hüponatreemiat, millega kaasnevad neuroloogilised sümptomid (iiveldus, süvenev desorientatsioon, apaatia). Ravi hüdroklorotiasiidiga tohib alustada ainult pärast eelneva hüponatreemia korrigeerimist. Juhul kui ravi ajal Sprimeo HCT’ga tekib raske või äkiline hüponatreemia, tuleb ravi katkestada kuni hüponatreemia normaliseerumiseni.

Puuduvad tõendid selle kohta, et Sprimeo HCT vähendaks või hoiaks ära diureetikumist põhjustatud hüponatreemia tekke. Kloriidipuudus on üldiselt kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.

Kõiki tiasiiddiureetikume saavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida elektrolüütide (eriti kaaliumi,

naatriumi ja magneesiumi) tasakaalu häirete suhtes.

lõppenud

 

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäir te puudumisel. Sprimeo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Sprimeo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi ka tsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperpar türeoidismi ilminguks. Tiasiidide kasutamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine

Tiasiiddiureetikumid võivad kroonilise neeruhaigusega patsientidel põhjustada asoteemiat. Kui Sprimeo HCT’d kasutatakse neerukahjustusegapatsientidel, on soovitatav seerumi elektrolüütide,

sealhulgas kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe taseme periooodiline jälgimine. Sprimeo HCT on

vastunäidustatud raske neerukahjustuse või anuuriaga patsientidel (vt lõik 4.3).

 

 

müügiluba

Annust ei ole vaja muuta kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR

≥ 30 ml/min/1,73 m2).

on

 

Puudub kogemus Sprimeo HCT manustamisega patsientidele, kellele on hiljuti tehtud

neerusiirdamine.

 

 

Nagu teiste reniin-angiotensiinRavimilsüsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega

olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu

hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest

oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Maksakahjustus

Tiasiide tuleb ettevaatusega kasutada maksafunktsiooni häire või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, sest vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused võivad esile kutsuda maksakooma. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientide korral ei ole vaja algannust muuta. Sprimeo HCT kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientide korral andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Puudub Sprimeo HCT kasutamise kliiniline kogemus maksakahjustusega patsientidel.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeni AUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalstenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Neeruarteri stenoos ja renovaskulaarne hüpertensioon

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Sprimeo HCT kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud

risk ägeda neerupuudulikkuse ja neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse

patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Süsteemne erütematoosne luupus

lõppenud

 

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappe sisaldusemüügilubasuurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib

olla vaja korrigeerida insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid. Sprimeo HCT kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE nh biitoritega on vastunäidustatud diabeediga patsientidel (vt lõik 4.3).

Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud sümptomaatilise hüperurikeemia korral (vt lõik 4.3). Hüdroklorotiasiidi toi el võib suureneda kusihappe sisaldus seerumis selle aeglustunud kliirensi tõttu, mille tagajärjel võib tekkida või süveneda hüperurikeemia, samuti võib see tundlikel patsientidel vallandada p ondagra.

Tiasiidid vähendavadRavimilkaltsiumi er tumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurene ist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Sprimeo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Sprimeo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Sprimeo HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA kiirguse eest.

Äge suletud nurga glaukoom

Hüdroklorotiasiidi (sulfoonamiid) on seostatud idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse langus või silmavalu, mis tüüpiliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Kui äge suletud nurga glaukoom jääb ravita, võib see viia püsiva nägemise kaotuseni. Esmase ravina tuleb hüdroklorotiasiidi kasutamine võimalikult kiiresti lõpetada. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vaja kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskiteguriteks võivad olla anamneesis esinev allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Üldine

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb ravi Sprimeo HCT’ga lõpetada.

Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insuldi teket.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida suurema tõenäosusega allergia ja

bronhiaalastmaga patsientidel.

lõppenud

 

Abiained

Sprimeo HCT sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lappi

laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda ravimit kasutada.

Sprimeo HCT sisaldab nisutärklist. Sobib tsöliaakiahaigetele. Nisuallergiaga patsiendid (erinev

tsöliaakiast) ei tohi seda ravimit võtta.

müügiluba

 

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koosto med

Teave Sprimeo HCT koostoimete kohta

Seerumi kaaliumitaset mõjutavad ravimid: H droklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendavat toimet nõrgendab aliskireeni kaaliumisäästev toi e. Samas tugevdavad hüdroklorotiasiidi seerumi kaaliumisisaldust vähendavat toimet teised ravimid, mis on seotud kaaliumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilisedon diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, adrenokortikotroopne hormoon (AKTH), amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhappe derivaadid). VastupidiseltRavimilvõib samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ning ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused: Regulaarset seerumi kaaliumisisalduse jälgimist soovitatakse juhul, kui Sprimeo HCT’d manustatakse koos ravimitega, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused (nt südameglükosiidid, antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA’d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid), atsetüülsalitsüülhape ja mitteselektiivsed MSPVA’d: Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVA’d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. MSPVA’d võivad samuti nõrgendada hüdroklorotiasiidi diureetilist ja antihüpertensiivset toimet.

Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi ning MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab Sprimeo HCT kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Teised antihüpertensiivsed ravimid: Sprimeo HCT hüpertensioonivastane toime võib suureneda teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegsel kasutamisel.

Täiendav informatsioon aliskireeni koostoimete kohta

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida on uuritud aliskireeni kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, fenofibraat, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, digoksiin, metformiin, amlodipiin, atorvastatiin, tsimetidiin ja hüdroklorotiasiid. Kliiniliselt olulisi koostoimeid

ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole vaja muuta aliskireeni või nende samaaegselt manustatavate

ravimite annust.

lõppenud

 

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed: Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P- gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka kudede võimet erinevate substraatide omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada koe/plasma kontsentratsiooni suhet. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P- glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäo se t selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

Tugevad P-gp inhibiitorid: Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC

ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Tervetel isikutel on

 

 

müügiluba

näidatud, et itrakonasooli (100 mg) t imel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja

5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

on

 

Ravimil

 

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid: Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli või verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Prekliinilistes uuringutes leiti, et aliskireeni ja ketokonasooli koosmanustamine suurendab aliskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli, verapamiili või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid: Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastatiiniga (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid: Prekliinilistes uuringutes täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

Greipfruudi mahl: Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax väärtuste languseni. Greipfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetraktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu greipfruudi mahla koos Sprimeo

HCT’ga tarvitada.

Furosemiid: Kui aliskireeni manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav jälgida ravimi toimet, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Varfariin: Aliskireeni toimet varfariini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Koostoimed toiduga: Suure rasvasisaldusega toit on oluliselt vähendanud aliskireeni imendumist.

Täiendav informatsioon hüdroklorotiasiidi koostoimete kohta

Samaaegsel manustamisel võib järgmistel ravimitel olla koostoimeid tiasiiddiureetikumidega:

Ravimid, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke: Hüpokaleemialõppenudtekkeriski tõttu peab hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult kasutama koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsades de

Liitium: Tiasiidide toimel väheneb liitiumi renaalne kliirens, seetõttu võib hüdroklorotiasiidi

manustamisel suureneda liitiumimürgistuse oht. Liitiumi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, soovitatakse samaaegse manustamise ajal hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

pointes’i tekke, eriti Ia ja III klassi antiarütmikumid ja mõned antipsühhootikumid.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ravimid: Sell ste ravimite, nagu antidepressandid, psühhoosivastased ravimid, epilepsiavastased ravimid jms toimel võib tugevneda diureetikumide hüponatreemiline toime. Ettevaatlik peab olema nende ravimite pikaajalisel manustamisel.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenalii , adrenaliin): Hüdroklorotiasiid võib vähendada pressoorsete

amiinide, näiteks noradrenaliini t

 

müügiluba

imet. Selle toime kliiniline tähtsus on teadmata ning ei ole piisav, et

välistada nende kasutamist.

on

 

Digoksiin või teisedRavimildigitaal se glükosiidid: Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võivad kõrvaltoimena soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

D-vitamiin ja kaltsiumisoolad: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist. Tiasiidi-tüüpi diureetikumide samaaegne kasutamine võib patsientidel, kellel on soodumus hüperkaltseemia tekkeks (nt hüperparatüreoidism, pahaloomuline kasvaja või D-vitamiiniga ravitavad haigused), viia hüperkaltseemia tekkeni, suurendades kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestes.

Diabeedivastased ravimid (nt insuliin ja suukaudsed diabeediravimid): Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeediravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4). Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beeta-blokaatorid ja diasoksiid: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beeta-blokaatoritega võib suureneda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib suureneda diasoksiini hüperglükeemiline toime.

Podagra raviks kasutatavad preparaadid: Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised ravimid ja teised seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid: Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen) toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Vastupidi on oodata, et prokineetilised ained nagu tsisapriid võivad vähendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust.

Amantadiin: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Ioonvahetusvaigud: Kolestüramiin või kolestipool vähendavad tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumist. See võib viia tiasiiddiureetikumide subterapeutilise toimeni. Selle koostoime võimaluse aitab miinimumini viia hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamisaegade muutmine nii, et hüdroklorotiasiidi manustatakse vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.

 

lõppenud

Tsütotoksilised ravimid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt

tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset

toimet.

 

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada

lihasrelaksantide, näiteks kuraare derivaatide toimet.

 

müügiluba

 

Alkohol,barbituraadid ja narkootilised ained: Tiasiiddiureetikumide manustamisel koos ainetega, millel on samuti vererõhku langetav toime (nt sümpaatilise kesknärvisüsteemi aktiivsuse vähendamine või otsene vasodilatatsioon), võib ortostaatiline hüpotensioon süveneda.

Metüüldopa: Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa samaaegsel kasutamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud hemolüütilise aneemia teket.

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk,oneriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalikRavimilpatsient de rehüdreerimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja etamine

Rasedus

Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga, kui neid kasutatakse raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduseaegsete tursete, raseduseaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna esineb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ilma kasuliku mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatel naistel kasutada kõrge verereõhu raviks välja arvatud erandjuhtumitel, kui muud ravi ei saa kasutada.

Selle kombinatsiooniga ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei tohiks Sprimeo

HCT’d kasutada raseduse esimesel trimestril või rasedust planeerivatel naistel ning see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). Enne planeeritavat rasedust tuleb üle minna sobivale alternatiivsele ravile. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Sprimeo HCT kasutamine lõpetada niipea kui võimalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Aliskireen eritus lakteerivate rottide piima.

Hüdroklorotiasiid eritub vähesel määral inimese rinnapiima. Suures annuses põhjustavad tiasiiddiureetikumid intensiivset diureesi, mis võib vähendada rinnapiima porduktsiooni.

Sprimeo HCT kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Sprimeo HCT’d kasutatakse imetamise ajal, tuleks annused hoida nii madalad kui võimalik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimelelõppenudei ole uuringuid läbi viidud. On ebatõenäoline, et Sprimeo HCT avaldab toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele Ent

autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et antihü ertensiivse ravi ajal võib mõnikord esineda pearinglust või uimasust.

4.8 Kõrvaltoimed

Aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonmüügiluba

Sprimeo HCT ohutust on hinnatud üheksas kliinilises uuringus, kus osales üle 3900 patsiendi, kellest enam kui 700 said ravi 6 kuu ja 190 ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud seotud soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Annuste kuni 300 mg/25 mg kasutamisel oli Sprimeo HCT kõrvaltoi ete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldjuhul olnud kerged ja mööduvad ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem Sprimeo HCT puhulonmärgatud kõrvaltoime on kõhulahtisus. Sprimeo HCT koostisosade (aliskireenRavimilja hüdrok r tiasiid) varem teatatud ja vastavate koostisosade peatükkides loetletud kõrvaltoimed võivad es neda ka Sprimeo HCT puhul.

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Seedetrakti häired

Sage:Kõhulahtisus

Kõhulahtisus: Kõhulahtisus on aliskireeni annusega seotud kõrvaltoime. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli Sprimeo HCT’ga ravitud patsientidel kõhulahtisuse esinemissagedus 1,3% võrreldes aliskireeniga 1,4% või 1,9% hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel.

Seerumi kaaliumisisaldus: Suures platseebokontrollitud kliinilises uuringus paljudel patsientidel peaaegu tasakaalustusid aliskireeni (150 mg või 300 mg) ja hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) vastupidised toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Teistel patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine toime. Riskigrupi patsientidel tuleb regulaarselt sobivate intervallide järel määrata seerumi kaaliumisisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta

Teised eelnevalt kumbagi komponendi puhul kirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka Sprimeo HCT kasutamisel, isegi kui neid ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Aliskireen

Ravi puhul aliskireeniga annuses kuni 300 mg oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus

Aliskireeni teadaolevad kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis, kasutades sama klassifikatsiooni nagu fikseeritud kombinatsiooni puhul eelnevalt kirjeldatud.

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Sage:

Peapööritus

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon

 

Seedetrakti häired

 

 

 

Sage:

Kõhulahtisus

lõppenud

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

Harv:

Ülitundlikkusreaktsioonid

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Aeg-ajalt:

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

Angioödeem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

müügiluba

 

Sage:

Artralgia

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, neer funktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt:

Perifeerne ödeem

 

Uuringud

 

 

 

Sage:

Hüperkalee ia

 

Harv:

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

 

on

 

 

Harv:

Kreati ii i sisalduse suurenemine veres

Ravi ajal aliskireenigaRavimilon esinenud angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödee ja ülitundlikkusreaktsioone ravi ajal aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid õrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

Turuletulekujärgselt on samuti teatatud angioödeemi juhtudest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised ülitundlikkusreaktsioonile/angioödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve, sügelus, nõgestõbi või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4).

Turustamisjärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa ülitundlikkusreaktsioonist.

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeerse ödeemi juhtudest, kreatiniini sisalduse suurenemisest veres ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi on palju aastaid laialdaselt välja kirjutatud, sageli suuremates annustes kui need,mida sisaldab Sprimeo HCT. Järgnevad kõrvaltoimed on kirjeldatud patsientidel, keda on ravitud ainult tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga:

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Harv:

 

Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga

Väga harv:

 

Agranulotsütoos, luuüdi depressioon, hemolüütiline aneemia,

 

 

leukopeenia

 

Teadmata:

 

Aplastiline aneemia

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Väga harv:

 

Ülitundlikkus

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage:

 

Hüpokaleemia

 

Sage:

 

Hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia

Harv:

 

Hüperkaltseemia, hüperglükeemia, diabeetilise metaboolse seisundi

 

 

halvenemine

 

Väga harv:

 

Hüpokloreemiline alkaloos

lõppenud

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

Harv:

 

Depressioon, unehäired

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Harv:

 

Pearinglus, peavalu, paresteesia

 

Silma kahjustused

 

 

 

Harv:

 

Nägemishäired

 

Teadmata:

 

Äge suletud nurga glaukoom

 

Südame häired

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

Harv:

 

Südame rütmihäired

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage:

 

Ortostaatiline hüpotens oon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Väga harv:

 

Respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse)

Seedetrakti häired

 

 

 

Sage:

 

Söögiisu vähenemine, kerge iiveldus ja oksendamine

 

 

on

 

 

Harv:

 

Ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, kõhulahtisus

Väga harv:

 

Pankreatiit

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Harv:

 

Intrahepaatiline kolestaas, ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sage:

 

Urtikaaria ja teised lööbevormid

 

Harv:

 

Valgustundlikkusreaktsioon

 

Väga harv:

RavimilNaha erütematoosluupuse taolised reaktsioonid, naha

 

 

erütematoosluupuse reaktiveerumine, nekrotiseeriv vaskuliit ja

 

 

toksiline epidermaalnekrolüüs

 

Teadmata:

 

Multiformne erüteem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Teadmata:

 

Lihasspasm

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Teadmata:

 

Neerufunktsiooni häire, äge neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Sage:

 

Impotentsus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Teadmata:

 

Asteenia, püreksia

 

Uuringud

 

 

 

 

Väga sage:

 

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus

Harv:

 

Glükosuuria

 

4.9 Üleannustamine

Sprimeo HCT üleannustamise ravi kohta andmed puuduvad. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

lõppenud

 

 

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitori (aliskireen) kombinatsioonid diureetikumidega

(hüdroklorotiasiid), ATC-kood: C09XA52

 

Sprimeo HCT sisaldab kahe antihüpertensiivse ravimi kombinatsiooni, et langetada vererõhku arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Aliskireenmüügilubakuulub otsese toimega reniini inhibiitorite ja hüdroklorotiasiid tiasiiddiureetikumide klassi. Teineteist täiendava toimemehhanismiga ravimite kombineerimine tagab aditiivse antihüpertensiivse to me, langetades vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Aliskireen

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

on Ensüümi reniini inhibeeridesRavimilpärs b aliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni

konversiooni angiotensiin I-ks n ng vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivad ained (angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Plasma reniini aktiivsusele avaldatavate toimete kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli diastoolse vererõhu maksimaalse ja minimaalse languse keskmine suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus (12 kuud) ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest.

Läbi on viidud kombinatsioonravi uuringud, kus aliskireen lisati diureetikumile hüdroklorotiasiidile, kaltsiumikanali blokaatorile amlodipiinile ja beeta-blokaatorile atenoloolile. Need kombinatsioonid olid efektiivsed ja hästi talutavad.

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30%

≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

taastusid järk-järgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitudlõppenudesimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist ega toimet pulsisagedusele. Paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga v rreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoo se mahu põhjal.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkusemüügilubahaiglaravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissaged sed olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsieondil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus (kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 ml/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta. Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarseteRavimilja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

Selles uuringus võrreldi aliskireen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed uuringutulemused viitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusintervall: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses torukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Kliinilistes uuringutes on Sprimeo HCT’d üks kord päevas saanud üle 3900 hüpertensiooniga patsiendi.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Sprimeo HCT üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalne toime saabub üldjuhul 4 nädala jooksul. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi. Pärast aliskireenravi (aliskireen koos hüdroklorotiasiidiga või ilma) lõpetamist taastusid vererõhu algväärtused järk-järgult (3...4 nädala jooksul) ilma tagasilöögiefektita.

Sprimeo HCT’d uuriti platseebokontrollitud uuringus, kus osales 2762 hüpertensiivset patsienti diastoolse vererõhuga ≥ 95 mmHg ja < 110 mmHg (keskmine vererõhu algväärtus 153,6/99,2 mmHg). Selles uuringus viis Sprimeo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg (süstoolse/diastoolse)

vererõhu annusest sõltuva languseni vastavalt 17,6/11,9 mmHg kuni 21,2/14,3 mmHg võrra platseeboga võrreldes (7,5/6,9 mmHg). Nende kombineeritud annuste puhul oli vererõhu langus oluliselt suurem kui aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi vastavate annustelõppenuderaldi manustamisel.

Aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon neutraliseeris hüdroklorotiasiidi poolt põhjustatud plasma reniini aktiivsuse reaktiivse suurenemise.

Manustatuna märkimisväärselt kõrgenenud vererõhuga hüpertensiivsetele patsientidele (süstoolne

vererõhk ≥ 160 mmHg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg), oli S rimeo HCT monoteraapiast

tiitrimata manustatud annuste 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg süstoolset/diastoolset vererõhku langetav toime oluliselt suurem (< 140/90müügilubammHg) kui vast v te monoteraapiate puhul. Nendel patsientidel viis Sprimeo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg süstoolse/diastoolse

vererõhu annusest sõltuva languseni 20,6/12,4 mmHg k ni 24,8/14,5 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui vastavate monoteraapiate puhul. Komb natsioonravi ohutus oli sarnane vastavate monoteraapiatega hoolimata hüpertensiooni raskusest või täiendava kardiovaskulaarse riski olemasolust või puudumisest. Kombinatsioonravi puhul esines hüpotensiooni ja sellega seotud kõrvaltoimeid aeg-ajalt, nende esinemissagedus ei olnud suurenenud eakatel patsientidel.

Uuringus 880 randomiseeritud patsieondiga, kes ei olnud aliskireeniga annuses 300 mg saavutanud piisavat ravivastust,Ravimilviis aliskireen /hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 15,8/11,0 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui aliskireeni 300 mg monoteraapia puhul. Uuringus 722 randomiseeritud patsiendiga, kes ei olnud hüdroklorotiasiidiga annuses 25 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskireeni/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombin tsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 16,78/10,7 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui hüdroklorotiasiidi 25 mg monoteraapia puhul.

Ühes teises kliinilises uuringus hinnati Sprimeo HCT efektiivsust ja ohutust ka 489 ülekaalulisel hüpertensiivsel patsiendil, kes ei saavutanud piisavat ravivastust 25 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel (süstoolse/diastoolse vererõhu algväärtus 149,4/96,8 mmHg). Selles raskesti ravitavas populatsioonis viis Sprimeo HCT (süstoolse/diastoolse) vererõhu languseni 15,8/11,9 mmHg võrra; vastavad väärtused olid 15,4/11,3 mmHg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi, 13,6/10,3 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi ja 8,6/7,9 mmHg hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul. Ohutus oli sarnane hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga.

Uuringus, kus osales 183 raske hüpertensiooniga (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥ 105 ja < 120 mmHg) randomiseeritud patsienti, oli aliskireenravi koos vabalt valitud 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamisega vererõhu langetamisel ohutu ja efektiivne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aliskireen

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2..3%. Suure rasvasisaldusega toit vähendab Cmax ja AUC väärtusi vastavalt 85% ja 70% võrra. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt

muutumatul kujul väljaheitega (suukaudse radioaktiivse annuse eritumine = 91%). Ligikaudu 1,4% lõppenud

suukaudsest koguannusest metaboliseerub. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suurenes veidi enam kui proportsionaa selt annusega. Pärast ühekordse

annuse manustamist vahemikus 75...600 mg viib annuse kahekordistamine AUC ja Cmax väärtuste

suurenemiseni vastavalt umbes 2,3 ja 2,6 korda. Mehhanisme, mille tõttu ekspositsioon ei suurene

proportsionaalselt annusega, ei ole kindlaks tehtud. Võimalik mehhanism on transportsüsteemide küllastumine imendumiskohas või hepatobiliaarsel er t misteel.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Suukaudse annuse manustamise järgselt on hüdroklorotiasiidi imendumine kiire (Tmax umbes 2 tundi).

Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne

annusega.

müügiluba

on

 

Toidu mõju hüdroklorotiasiidiRavimilmendumisele on minimaalse kliinilise tähtsusega kui üldse. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Jaotumine

Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on ligikaudu kolm korda suurem kui plasmas.

Metabolism ja eliminatsioon

Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiidi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 6...15 tundi terminaalses eliminatsioonifaasis. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ning üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Pärast Sprimeo HCT tablettide suukaudset manustamist on keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg 1 tunni jooksul aliskireeni ja 2,5 tundi hüdroklorotiasiidi puhul.

Sprimeo HCT imendumise kiirus ja ulatus on ekvivalentsed aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi biosaadavusega nende manustamisel monoteraapiana. Toidu mõju oli sarnane Sprimeo HCT ja üksikkomponentide manustamisel.

Patsientide erirühmad

Sprimeo HCT on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel hoolimata soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Kerge kuni keskmise raskusega maksahaigus ei mõjuta oluliselt aliskireeni farmakokineetikat. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja Sprimeo HCT algannust muuta. Puuduvad andmed Sprimeo HCT’ga ravitud raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Sprimeo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerukahjustuse esinemisel suurenevad hüdroklorotiasiidi keskmised maksimaalse plasmakontsentratsiooni ja AUC väärtused ning väheneb ravimi uriiniga eritumise kiirus. Kerge kuni

Sprimeo HCT samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud

mõõduka neerukahjustuse korral on märgatud hüdroklorotiasiidi AUC 3-kordset suurenemist. Raske neerukahjustusega patsientidel on märgatud AUC 8-kordset suurenemist. Sprimeo HCT on vastunäidustatud anuuria või raske neerukahjustusega patsientidellõppenud(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja

neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega

patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste

muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teostamise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel.müügilubaSeetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni

manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt õ k 4.4).

Eakatel patsientidel ei ole vaja Sprimeo HCT algannust muuta. Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes.

Puuduvad lastelt saadud farmakokineetilisedon andmed.

5.3 PrekliinilisedRavimilohutusandmed

Aliskireeni farmakoloogilise ohutuse uuringutes ei ilmnenud ebasoodsaid toimeid kesknärvisüsteemile, respiratoorsele või kardiovaskulaarsele funktsioonile. Kroonilise toksilisuse loomkatsetest saadud andmed olid kooskõlas teadaoleva paikse ärritava toimega või aliskireeni oodatavate farmakoloogiliste toimetega. Aliskireeni kartsinogeenset potentsiaali ei leitud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil ei olnud mutageenset, embrüofetaal-toksilist ega teratogeenset toimet. Puudus mõju fertiilsusele, pre- ja postnataalsele arengule rottidel.

Prekliinilised hindamised, et toetada hüdroklorotiasiidi manustamist inimestele, hõlmasid in vitro genotoksilisuse uuringuid ning reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid närilistel. Hüdroklorotiasiidi kohta on saadud ulatuslikke andmeid, mida kajastatakse vastavates lõikudes.

2 ja 13 nädalat kestnud toksilisuse uuringutes täheldatud leiud ühtisid eelnevalt aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul täheldatuga. Puudusid uued või ettenägemata leiud, mis omaksid tähtsust inimeste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus rottidel täheldati neerupealiste glomerulaartsooni rakkude suurenenud vakuolisatsiooni. Seda leidu täheldati hüdroklorotiasiidiga ravitud loomadel, kuid mitte ainult aliskireeni või platseebot saanud loomadel. Puuduvad andmed selle kohta, et see leid oleks olnud enam väljendunud aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel, kuna see avaldus kõikidel loomadel vaid minimaalse raskusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Krospovidoon

Laktoosmonohüdraat

Nisutärklis

Povidoon

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Talk

Tableti kate:

 

 

 

Talk

 

 

 

lõppenud

Hüpromelloos

 

 

 

 

 

Makrogool

 

 

 

Titaandioksiid (E171)

 

 

 

Punane raudoksiid (E172)

 

 

 

Must raudoksiid (E172)

 

 

 

6.2

Sobimatus

 

müügiluba

 

Ei ole kohaldatav.

 

 

 

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

 

 

24 kuud

 

 

 

6.4

Säilitamise eritingimused

on

 

 

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

 

 

Hoida originaalpakendisRavimilniiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blistrid:

Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50 või 56 tabletiga. Multipakendid 90, 98 või 280 tabletiga.

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)-Alu blistrid: Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletiga. Üksikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 56 x 1 tabletiga. Multipakendid 280 tabletiga.

Multipakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 98 x 1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

23.06.2011

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/683/041-060

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

 

lõppenud

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

on

müügiluba

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (hemifumaraadina) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.
Abiained: Iga tablett sisaldab 50 mg laktoosmonohüdraati ja 24,5 mg nisutärklist. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
Sprimeo HCT 300 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Helekollane, kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud

„CVV” ja teisele „NVR”.

4.

KLIINILISED ANDMED

lõppenud

4.1

Näidustused

 

Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

 

 

müügiluba

 

Sprimeo HCT on näidustatud patsientidele, kellel aliskireen või hüdroklorotiasiid üksinda kasutatuna ei taga piisavat vererõhu langust.

Sprimeo HCT on näidustatud asendusravina patsientidele, kellel samaaegselt manustatud aliskireen ja

 

 

on

hüdroklorotiasiid tagavad piisava vererõhu languse samades nagu kombinatsioonpreparaadis

sisalduvates annustes.

 

mahlaga.

Ravimil

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Sprimeo HCT soovit t v nnus on üks tablett ööpäevas. Sprimeo HCT’d võetakse koos kerge einega üks kord päevas, eelistatult iga päev samal kellaajal. Sprimeo HCT’d ei tohi võtta koos greipfruudi

Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalset toimet täheldatakse üldjuhul 4 nädala jooksul.

Annustamine patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat kontrolli aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut võib olla soovitatav mõlema komponendi annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt näidustatud, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Sprimeo HCT 300 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitud ainult 300 mg aliskireeni või 25 mg hüdroklorotiasiidiga või Sprimeo HCT 300 mg/12,5 mg või Sprimeo HCT 150 mg/25 mg-ga.

Kui vererõhk ei ole langenud pärast 2...4 nädalat kestnud ravi, võib annust suurendada kuni Sprimeo HCT maksimaalse annuseni 300 mg/25 mg ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt ning kohandada seda vastavalt patsiendi kliinilisele ravivastusele.

Annustamine asendusravina

Et ravimi manustamine oleks mugav, võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena saavad patsiendid üle viia Sprimeo HCT fikseeritud kombinatsioontabletile, mis sisaldab neid ravimeid samades annustes.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud anuuriaga patsientidel ja raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Sprimeo HCT samaaegne kasutamine koos angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB) või angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

lõppenud

 

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2).

Sprimeo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõig d 4.3 ja 4.4).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest atsientidest ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat verer hu langust.

Lapsed

müügiluba

 

Sprimeo HCT’d ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

 

Ülitundlikkus toimeaine või ravi i ükskõik millise abiaine (vt lõik 6.1) või teiste sulfoonamiidi

 

derivaatide suhtes.

 

Aliskireenravi ajal esinenud aongioödeem.

Anuuria. Ravimil

Raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Refraktaarne hüpok leemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

Raske maksakahjustus.

Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga ja itrakonasooliga, mis on mõlemad väga tugevad P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorid ning teiste tugevate P-gp inhibiitoritega (nt kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoobi, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas akuutne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Südamepuudulikkus

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) klass III-IV). Väheste kliiniliste efektiivsus- ja ohutusandmete tõttu tuleb Sprimeo HCT’d kasutada ettevaatusega südamepuudulikkusega patsientidel.

Angioödeem

lõppenud

 

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome ( äo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid

mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite müügiluba

(angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioödeemi tekkest aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskireeni määramisel patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), aga eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Naatriumivaeguse ja/või ähenenud vedelikumahuga patsiendid

Angioödeemi tekkimisel tuleb SprimeoonHCT kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja jälgimist kuni sümptomiteRavimiltäiel ku ja püsiva taandumiseni. Keele, glotise või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. L saks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahuga, näiteks suurtes annustes diureetikume saavatel patsientidel võib pärast Sprimeo HCT-ravi alustamist tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Sprimeo

HCT’d tohib kasutada alles pärast olemasoleva naatriumivaeguse ja/või vähenenud vedelikumahu korrigeerimist.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Ravi Sprimeo HCT’ga tohib alustada ainult pärast hüpokaleemia ja samaaegse hüpomagneseemia korrigeerimist. Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüpokaleemia esmase avaldumise või olemasoleva hüpokaleemia süvenemiseni. Tiasiiddiureetikume tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevate haigusseisunditega kaasneb suurenenud kaaliumikadu, näitaks soolakaotusega seotud nefropaatiad ja prerenaalne (kardiogeenne) neerufunktsiooni kahjustus. Kui hüpokaleemia tekib ravi ajal hüdroklorotiasiidiga, tuleb Sprimeo HCT kasutamine katkestada kuni kaaliumitaseme stabiliseerumiseni. Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib tekkida hüpokaleemia, võib samaaegne ravi aliskireeniga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemia teket. Hüpokaleemia risk on suurem patsientidel, kellel esineb maksatsirroos, kiire diurees, kes ei saa suu kaudu piisavalt elektrolüüte ja kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vastupidiselt on turuletulekujärgselt aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 4.8).

Tiasiiddiureetikumid võivad viia hüponatreemia ja hüpokloreemilise alkaloosi esmase avaldumise või olemasoleva hüponatreemia süvenemiseni. Täheldatud on hüponatreemiat, millega kaasnevad neuroloogilised sümptomid (iiveldus, süvenev desorientatsioon, apaatia). Ravi hüdroklorotiasiidiga tohib alustada ainult pärast eelneva hüponatreemia korrigeerimist. Juhul kui ravi ajal Sprimeo HCT’ga tekib raske või äkiline hüponatreemia, tuleb ravi katkestada kuni hüponatreemia normaliseerumiseni.

Puuduvad tõendid selle kohta, et Sprimeo HCT vähendaks või hoiaks ära diureetikumist põhjustatud hüponatreemia tekke. Kloriidipuudus on üldiselt kerge ning ei vaja tavaliselt ravi.

Kõiki tiasiiddiureetikume saavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida elektrolüütide (eriti kaaliumi,

naatriumi ja magneesiumi) tasakaalu häirete suhtes.

lõppenud

 

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäir te puudumisel. Sprimeo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Sprimeo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi ka tsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperpar türeoidismi ilminguks. Tiasiidide kasutamine tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine

Tiasiiddiureetikumid võivad kroonilise neeruhaigusega patsientidel põhjustada asoteemiat. Kui Sprimeo HCT’d kasutatakse neerukahjustusegapatsientidel, on soovitatav seerumi elektrolüütide,

sealhulgas kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe taseme periooodiline jälgimine. Sprimeo HCT on

vastunäidustatud raske neerukahjustuse või anuuriaga patsientidel (vt lõik 4.3).

 

 

müügiluba

Annust ei ole vaja muuta kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR

≥ 30 ml/min/1,73 m2).

on

 

Puudub kogemus Sprimeo HCT manustamisega patsientidele, kellele on hiljuti tehtud

neerusiirdamine.

 

 

Nagu teiste reniin-angiotensiinRavimilsüsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega

olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu

hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest

oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni kasutamine kombinatsioonis AKE inhibiitorite või ARB-idega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Maksakahjustus

Tiasiide tuleb ettevaatusega kasutada maksafunktsiooni häire või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, sest vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused võivad esile kutsuda maksakooma. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientide korral ei ole vaja algannust muuta. Sprimeo HCT kasutamise kohta raske maksafunktsiooni häirega patsientide korral andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Puudub Sprimeo HCT kasutamise kliiniline kogemus maksakahjustusega patsientidel.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeni AUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalstenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Neeruarteri stenoos ja renovaskulaarne hüpertensioon

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema patsientide ravimisel, kellel esineb aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.lõppenud

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Sprimeo HCT kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga atsientidel. Nagu teiste

reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse ja neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkusemüügilubatekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Süsteemne erütematoosne luupus

Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutam sel on kirjeldatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või aktiveerumist.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed

Tiasiiddiureetikumid (sh hüdroklorotiasiid) võivad muuta glükoositaluvust ning põhjustada kolesterooli, triglütseriidide ja kusihappeon sisalduse suurenemist seerumis. Diabeediga patsientidel võib olla vaja korrigeeridaRavimilinsuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuseid. Sprimeo HCT kasutamine kombinatsioonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga patsientidel (vt lõik 4.3).

Hüdroklorotiasiidi sis lduse tõttu on Sprimeo HCT vastunäidustatud sümptomaatilise hüperurikeemia korral (vt lõik 4.3). Hüdroklorotiasiidi toimel võib suureneda kusihappe sisaldus seerumis selle aeglustunud kliirensi tõttu, mille tagajärjel võib tekkida või süveneda hüperurikeemia, samuti võib see tundlikel patsientidel vallandada podagra.

Tiasiidid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga ning võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse vahelduvat ja kerget suurenemist teadaolevate kaltsiumi ainevahetushäirete puudumisel. Sprimeo HCT on vastunäidustatud hüperkaltseemiaga patsientidel ja seda võib kasutada ainult pärast eelneva hüperkaltseemia korrigeerimist. Kui ravi ajal tekib hüperkaltseemia, tuleb ravi Sprimeo HCT’ga katkestada. Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega tuleb seerumi kaltsiumitaset perioodiliselt jälgida. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Tiasiidravi tuleb katkestada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid.

Valgustundlikkus

Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud valgustundlikkusreaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkusreaktsioon tekib Sprimeo HCT ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui vajalikuks peetakse diureetikumi uuesti manustamist, on soovitatav kaitsta varjamata kehaosi päikese või kunstliku UVA kiirguse eest.

Äge suletud nurga glaukoom

Hüdroklorotiasiidi (sulfoonamiid) on seostatud idiosünkraatilise reaktsiooniga, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse langus või silmavalu, mis tüüpiliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Kui äge suletud nurga glaukoom jääb ravita, võib see viia püsiva nägemise kaotuseni. Esmase ravina tuleb hüdroklorotiasiidi kasutamine võimalikult kiiresti lõpetada. Kui silmasisest rõhku ei saada kontrolli alla, võib olla vaja kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskiteguriteks võivad olla anamneesis esinev allergia sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes.

Üldine

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse korral tuleb ravi Sprimeo HCT’ga lõpetada.

Sarnaselt kõikide antihüpertensiivsete ravimitega võib ülemäärane vererõhu lang s isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insuldi teket.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad tekkida suurema tõenäosusega allergia ja

bronhiaalastmaga patsientidel.

müügiluba

lõppenud

 

Abiained

 

Sprimeo HCT sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendum shäire, ei tohiks seda ravimit kasutada.

Sprimeo HCT sisaldab nisutärklist. Sobib tsöliaakiahaigetele. Nisuallergiaga patsiendid (erinev tsöliaakiast) ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitegaonja muud koostoimed

Teave Sprimeo HCTRavimilkoostoimete kohta

Seerumi kaaliumitaset mõjutavad ravimid: Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendavat toimet nõrgendab aliskireeni kaaliumisäästev toime. Samas tugevdavad hüdroklorotiasiidi seerumi kaaliumisisaldust vähend vat toimet teised ravimid, mis on seotud kaaliumi kaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, lahtistid, adrenokortikotroopne hormoon (AKTH), amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin G, salitsüülhappe derivaadid). Vastupidiselt võib samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ning ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused: Regulaarset seerumi kaaliumisisalduse jälgimist soovitatakse juhul, kui Sprimeo HCT’d manustatakse koos ravimitega, mida mõjutavad seerumi kaaliumisisalduse muutused (nt südameglükosiidid, antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA’d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid (COX-2 inhibiitorid), atsetüülsalitsüülhape ja mitteselektiivsed MSPVA’d: Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVA’d vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. MSPVA’d võivad samuti nõrgendada hüdroklorotiasiidi diureetilist ja antihüpertensiivset toimet.

Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi ning MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab Sprimeo HCT kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Teised antihüpertensiivsed ravimid: Sprimeo HCT hüpertensioonivastane toime võib suureneda teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegsel kasutamisel.

Täiendav informatsioon aliskireeni koostoimete kohta

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või

neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt

lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

lõppenud

 

Ravimid, mida on uuritud aliskireeni kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, fenofibraat, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, digoksiin, metformiin, amlodipiin, atorvastatiin, tsimetidiin ja hüdroklorotiasiid. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole vaja muuta aliskireeni või nende samaaegselt manustatavate ravimite annust.

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed: Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soo de imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uurin us aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P- gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka kudede võimet erinevate substraatide omastamisel ja P-gp

inhibiitorid võivad suurendada koe/plas a kontsentratsiooni suhet. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad

suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P-

 

 

müügiluba

glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise

astmest.

on

 

Tugevad P-gp inhibiitoridRavimil: Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. K sv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Tervetel isikutel on näidatud, et itrakonasooli (100 mg) toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja 5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid: Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli või verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Prekliinilistes uuringutes leiti, et aliskireeni ja ketokonasooli koosmanustamine suurendab aliskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli, verapamiili või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid: Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastatiiniga (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid: Prekliinilistes uuringutes täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

Greipfruudi mahl: Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax väärtuste languseni. Greipfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetraktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu greipfruudi mahla koos Sprimeo

HCT’ga tarvitada.

Furosemiid: Kui aliskireeni manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax

vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav lõppenud

jälgida ravimi toimet, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Varfariin: Aliskireeni toimet varfariini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Koostoimed toiduga: Suure rasvasisaldusega toit on oluliselt vähendanud aliskireeni imendumist.

Täiendav informatsioon hüdroklorotiasiidimüügilubakoostoimete kohta

Samaaegsel manustamisel võib järgmistel ravimitel olla koostoimeid tiasiiddiureetikumidega:

Liitium: Tiasiidide toimel väheneb liitiumi renaalne kl rens, seetõttu võib hüdroklorotiasiidi manustamisel suureneda liitiumimürgistuse oht. Liitiumi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, soovitatakse samaaegse manustamise ajal hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Ravimid, mis võivad esile kutsuda tonrsades de pointes’i tekke: Hüpokaleemia tekkeriski tõttu peab

hüdroklorotiasiidi ettevaatlikult kasutama koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke, eritiRavimilIa ja III klassi antiarütmikumid ja mõned antipsühhootikumid.

Seerumi naatriumisisaldust mõjutavad ravimid: Selliste ravimite, nagu antidepressandid, psühhoosivastased r vimid, epilepsiavastased ravimid jms toimel võib tugevneda diureetikumide hüponatreemiline toime. Ettevaatlik peab olema nende ravimite pikaajalisel manustamisel.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin, adrenaliin): Hüdroklorotiasiid võib vähendada pressoorsete amiinide, näiteks noradrenaliini toimet. Selle toime kliiniline tähtsus on teadmata ning ei ole piisav, et välistada nende kasutamist.

Digoksiin või teised digitaalise glükosiidid: Tiasiididest põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võivad kõrvaltoimena soodustada digitaalisest põhjustatud südame rütmihäirete teket.

D-vitamiin ja kaltsiumisoolad: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib potentseerida seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist. Tiasiidi-tüüpi diureetikumide samaaegne kasutamine võib patsientidel, kellel on soodumus hüperkaltseemia tekkeks (nt hüperparatüreoidism, pahaloomuline kasvaja või D-vitamiiniga ravitavad haigused), viia hüperkaltseemia tekkeni, suurendades kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestes.

Diabeedivastased ravimid (nt insuliin ja suukaudsed diabeediravimid): Tiasiidid võivad muuta glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeediravimi annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4). Metformiini tuleb kasutada ettevaatlikult, sest hüdroklorotiasiidiga seotud võimaliku funktsionaalse neerupuudulikkuse tagajärjel esineb laktatsidoosi tekkerisk.

Beeta-blokaatorid ja diasoksiid: Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi kasutamisel koos beeta-blokaatoritega võib suureneda hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi mõjul võib suureneda diasoksiini hüperglükeemiline toime.

Podagra raviks kasutatavad preparaadid: Urikosuuriliste preparaatide annuse kohandamine võib olla vajalik, sest hüdroklorotiasiid võib suurendada seerumi kusihappesisaldust. Vajalik võib olla probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamine. Tiasiiddiureetikumide, sh hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Antikolinergilised ravimid ja teised seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid: Antikolinergiliste ravimite (nt atropiin, biperideen) toimel võib tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavus suureneda seedetrakti motoorika vähenemise ja mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Vastupidi on oodata, et prokineetilised ained nagu tsisapriid võivad vähendada tiasiidi-tüüpi diureetikumide biosaadavust.

Amantadiin: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini kõrvatoimete riski.

Ioonvahetusvaigud: Kolestüramiin või kolestipool vähendavad tiasiiddiur tikumide, sh hüdroklorotiasiidi imendumist. See võib viia tiasiiddiureetikumide subterapeutilise toimeni. Selle

Tsütotoksilised ravimid: Tiasiidid (sh hüdroklorotias d) võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müoelosupressiivset toimet.

koostoime võimaluse aitab miinimumini viia hüdroklorotiasiidi ja vaigu manustamisaegade muutmine

nii, et hüdroklorotiasiidi manustatakse vähemalt 4 tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude

manustamist.

müügiluba

lõppenud

 

 

 

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid: Tiasiidid (sh hüdroklorotiasiid) võivad tugevdada

lihasrelaksantide, näiteks kuraare derivaatide toimet. on Alkohol,barbituraadidRavimilja narkoot ised ained: Tiasiiddiureetikumide manustamisel koos ainetega,

millel on samuti vererõhku langetav toime (nt sümpaatilise kesknärvisüsteemi aktiivsuse vähendamine või otsene vasodilatatsioon), võib ortostaatiline hüpotensioon süveneda.

Metüüldopa: Hüdrokloroti siidi ja metüüldopa samaaegsel kasutamisel on üksikjuhtudel kirjeldatud hemolüütilise aneemia teket.

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumidest põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk, eriti suurtes annustes joodipreparaatide kasutamisel. Enne manustamist on vajalik patsientide rehüdreerimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga, kui neid kasutatakse raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada raseduseaegsete tursete, raseduseaegse hüpertensiooni või preeklampsia korral, kuna esineb plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni risk ilma kasuliku mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi rasedatel naistel kasutada kõrge verereõhu raviks välja arvatud erandjuhtumitel, kui muud ravi ei saa kasutada.

Selle kombinatsiooniga ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud, mistõttu ei tohiks Sprimeo

HCT’d kasutada raseduse esimesel trimestril või rasedust planeerivatel naistel ning see on

vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). Enne planeeritavat rasedust tuleb

lõppenud

üle minna sobivale alternatiivsele ravile. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Sprimeo HCT kasutamine

lõpetada niipea kui võimalik.

müügiluba

 

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Alisk reen eritus lakteerivate rottide piima.

Hüdroklorotiasiid eritub vähesel määral inimese rinnapiima. Suures annuses põhjustavad tiasiiddiureetikumid intensiivset diureesi, is võib vähendada rinnapiima porduktsiooni.

4.7 Toime reaktsioonik rusele

Sprimeo HCT kasutamine imetamiseonajal ei ole soovitatav. Kui Sprimeo HCT’d kasutatakse imetamise ajal, tuleksRavimilannused ho da nii madalad kui võimalik.

Ravimi toime kohta utojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. On ebatõenäoline, et Sprimeo HCT avaldab toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et antihüpertensiivse ravi ajal võib mõnikord esineda pearinglust või uimasust.

4.8Kõrvaltoimed

Aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon

Sprimeo HCT ohutust on hinnatud üheksas kliinilises uuringus, kus osales üle 3900 patsiendi, kellest enam kui 700 said ravi 6 kuu ja 190 ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud seotud soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Annuste kuni 300 mg/25 mg kasutamisel oli Sprimeo HCT kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldjuhul olnud kerged ja mööduvad ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem Sprimeo HCT puhul märgatud kõrvaltoime on kõhulahtisus. Sprimeo HCT koostisosade (aliskireen ja hüdroklorotiasiid) varem teatatud ja vastavate koostisosade peatükkides loetletud kõrvaltoimed võivad esineda ka Sprimeo HCT puhul.

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Seedetrakti häired

Sage:Kõhulahtisus

Kõhulahtisus: Kõhulahtisus on aliskireeni annusega seotud kõrvaltoime. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli Sprimeo HCT’ga ravitud patsientidel kõhulahtisuse esinemissagedus 1,3% võrreldes aliskireeniga 1,4% või 1,9% hüdroklorotiasiidiga ravitud patsientidel.

Seerumi kaaliumisisaldus: Suures platseebokontrollitud kliinilises uuringus paljudel patsientidel peaaegu tasakaalustusid aliskireeni (150 mg või 300 mg) ja hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) vastupidised toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Teistel patsientidel võib olla ülekaalus üks või teine toime. Riskigrupi patsientidel tuleb regulaarselt sobivate intervallide järel määrata seerumi kaaliumisisaldust, et avastada võimalikud elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta

lõppenud

 

Teised eelnevalt kumbagi komponendi puhul kirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka Sprimeo HCT kasutamisel, isegi kui neid ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

Aliskireen

Ravi puhul aliskireeniga annuses kuni 300 mg oli kõrvaltoimete ü dine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus

Aliskireeni teadaolevad kõrvaltoimed on toodud järgnevas tabelis, kasutades sama klassifikatsiooni nagu fikseeritud kombinatsiooni puhul eelnevalt kirjeldatud.

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage:

 

Peapööritus

Vaskulaarsed häired

 

müügiluba

Aeg-ajalt:

 

 

 

Hüp te sioon

Seedetrakti häired

on

 

Sage:

 

 

 

Kõhulahtisus

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv:

 

Ülitundlikkusreaktsioonid

Naha ja nahaaluskoe k hjustused

 

Aeg-ajalt:

 

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne

 

Ravimilnekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

 

Angioödeem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

 

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Aeg-ajalt:

 

Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt:

 

Perifeerne ödeem

Uuringud

 

 

 

Sage:

 

Hüperkaleemia

Harv:

 

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

Harv:

 

Kreatiniini sisalduse suurenemine veres

Ravi ajal aliskireeniga on esinenud angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone ravi ajal aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

Turuletulekujärgselt on samuti teatatud angioödeemi juhtudest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised ülitundlikkusreaktsioonile/angioödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve, sügelus, nõgestõbi või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4).

Turustamisjärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa ülitundlikkusreaktsioonist.

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide erioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või

neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei o e soovitatav teistel patsientidel (vt

lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

müügiluba

lõppenud

 

 

 

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsient del neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeerse ödeemi juhtudest, kreatiniini sisalduse suurenemisest veres ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

Ravimil

on

 

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi on palju aastaid laialdaselt välja kirjutatud, sageli suuremates annustes kui need,mida sisaldab Sprimeo HCT. Järgnevad kõrvaltoimed on kirjeldatud patsientidel, keda on ravitud ainult tiasiiddiureetikumidega, sealhulgas hüdroklorotiasiidiga:

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Harv:

 

Trombotsütopeenia, mõnikord koos purpuriga

Väga harv:

 

Agranulotsütoos, luuüdi depressioon, hemolüütiline aneemia,

 

 

leukopeenia

 

Teadmata:

 

Aplastiline aneemia

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Väga harv:

 

Ülitundlikkus

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage:

 

Hüpokaleemia

 

Sage:

 

Hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia

Harv:

 

Hüperkaltseemia, hüperglükeemia, diabeetilise metaboolse seisundi

 

 

halvenemine

 

Väga harv:

 

Hüpokloreemiline alkaloos

lõppenud

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

Harv:

 

Depressioon, unehäired

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Harv:

 

Pearinglus, peavalu, paresteesia

 

Silma kahjustused

 

 

 

Harv:

 

Nägemishäired

 

Teadmata:

 

Äge suletud nurga glaukoom

 

Südame häired

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

Harv:

 

Südame rütmihäired

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage:

 

Ortostaatiline hüpotens oon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Väga harv:

 

Respiratoorne distress (sh pneumoniit ja kopsuturse)

Seedetrakti häired

 

 

 

Sage:

 

Söögiisu vähenemine, kerge iiveldus ja oksendamine

 

 

on

 

 

Harv:

 

Ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, kõhulahtisus

Väga harv:

 

Pankreatiit

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Harv:

 

Intrahepaatiline kolestaas, ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sage:

 

Urtikaaria ja teised lööbevormid

 

Harv:

 

Valgustundlikkusreaktsioon

 

Väga harv:

RavimilNaha erütematoosluupuse taolised reaktsioonid, naha

 

 

erütematoosluupuse reaktiveerumine, nekrotiseeriv vaskuliit ja

 

 

toksiline epidermaalnekrolüüs

 

Teadmata:

 

Multiformne erüteem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Teadmata:

 

Lihasspasm

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Teadmata:

 

Neerufunktsiooni häire, äge neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Sage:

 

Impotentsus

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Teadmata:

 

Asteenia, püreksia

 

Uuringud

 

 

 

 

Väga sage:

 

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus

Harv:

 

Glükosuuria

 

4.9 Üleannustamine

Sprimeo HCT üleannustamise ravi kohta andmed puuduvad. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud liigsest diureesist tingitud elektrolüütide sisalduse vähenemise (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud ja sümptomid on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia tagajärjel võivad tekkida lihasspasmid ja/või südame rütmihäired, mis on seotud südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

lõppenud

 

 

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitori (aliskireen) kombinatsioonid diureetikumidega

(hüdroklorotiasiid), ATC-kood: C09XA52

 

Sprimeo HCT sisaldab kahe antihüpertensiivse ravimi kombinatsiooni, et langetada vererõhku arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Aliskireenmüügilubakuulub otsese toimega reniini inhibiitorite ja hüdroklorotiasiid tiasiiddiureetikumide klassi. Teineteist täiendava toimemehhanismiga ravimite kombineerimine tagab aditiivse antihüpertensiivse to me, langetades vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Aliskireen

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

on Ensüümi reniini inhibeeridesRavimilpärs b aliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni

konversiooni angiotensiin I-ks n ng vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivad ained (angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Plasma reniini aktiivsusele avaldatavate toimete kliiniline tähendus on praegu teadmata.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli diastoolse vererõhu maksimaalse ja minimaalse languse keskmine suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus (12 kuud) ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest.

Läbi on viidud kombinatsioonravi uuringud, kus aliskireen lisati diureetikumile hüdroklorotiasiidile, kaltsiumikanali blokaatorile amlodipiinile ja beeta-blokaatorile atenoloolile. Need kombinatsioonid olid efektiivsed ja hästi talutavad.

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30%

≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

taastusid järk-järgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitudlõppenudesimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist ega toimet pulsisagedusele. Paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga v rreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoo se mahu põhjal.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkusemüügilubahaiglaravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissaged sed olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsieondil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus (kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 ml/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta. Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarseteRavimilja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

Selles uuringus võrreldi aliskireen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed uuringutulemused viitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusintervall: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Hüdroklorotiasiid

Tiasiiddiureetikumide põhiline toimekoht on distaalsed neerutorukesed. On tõestatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on põhiline seondumiskoht tiasiiddiureetikumi toimeks ja NaCl transpordi inhibeerimiseks distaalses torukeses. Tiasiidide toime avaldub läbi Na+Cl- sümporteri inhibeerimise, konkureerides Cl- saidi pärast ning mõjutades sel viisil elektrolüütide tagasiimendumise mehhanisme: suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsel määral ning vähendades kaudselt diureetilise toime kaudu plasmamahtu, mille tagajärjel suureneb plasma reniini aktiivsus, aldosterooni sekretsioon ja kaaliumi kaotus uriiniga ning väheneb seerumi kaaliumisisaldus.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Kliinilistes uuringutes on Sprimeo HCT’d üks kord päevas saanud üle 3900 hüpertensiooniga patsiendi.

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Sprimeo HCT üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Antihüpertensiivne toime avaldub suurel määral ühe nädala jooksul ning maksimaalne toime saabub üldjuhul 4 nädala jooksul. Vererõhku langetav toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ega etnilisest kuuluvusest. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi. Pärast aliskireenravi (aliskireen koos hüdroklorotiasiidiga või ilma) lõpetamist taastusid vererõhu algväärtused järk-järgult (3...4 nädala jooksul) ilma tagasilöögiefektita.

Sprimeo HCT’d uuriti platseebokontrollitud uuringus, kus osales 2762 hüpertensiivset patsienti diastoolse vererõhuga ≥ 95 mmHg ja < 110 mmHg (keskmine vererõhu algväärtus 153,6/99,2 mmHg). Selles uuringus viis Sprimeo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg (süstoolse/diastoolse)

vererõhu annusest sõltuva languseni vastavalt 17,6/11,9 mmHg kuni 21,2/14,3 mmHg võrra platseeboga võrreldes (7,5/6,9 mmHg). Nende kombineeritud annuste puhul oli vererõhu langus oluliselt suurem kui aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi vastavate annustelõppenuderaldi manustamisel.

Aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon neutraliseeris hüdroklorotiasiidi poolt põhjustatud plasma reniini aktiivsuse reaktiivse suurenemise.

Manustatuna märkimisväärselt kõrgenenud vererõhuga hüpertensiivsetele patsientidele (süstoolne

vererõhk ≥ 160 mmHg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg), oli S rimeo HCT monoteraapiast

tiitrimata manustatud annuste 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg süstoolset/diastoolset vererõhku langetav toime oluliselt suurem (< 140/90müügilubammHg) kui vast v te monoteraapiate puhul. Nendel patsientidel viis Sprimeo HCT annustes 150 mg/12,5 mg kuni 300 mg/25 mg süstoolse/diastoolse

vererõhu annusest sõltuva languseni 20,6/12,4 mmHg k ni 24,8/14,5 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui vastavate monoteraapiate puhul. Komb natsioonravi ohutus oli sarnane vastavate monoteraapiatega hoolimata hüpertensiooni raskusest või täiendava kardiovaskulaarse riski olemasolust või puudumisest. Kombinatsioonravi puhul esines hüpotensiooni ja sellega seotud kõrvaltoimeid aeg-ajalt, nende esinemissagedus ei olnud suurenenud eakatel patsientidel.

Uuringus 880 randomiseeritud patsieondiga, kes ei olnud aliskireeniga annuses 300 mg saavutanud piisavat ravivastust,Ravimilviis aliskireen /hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 15,8/11,0 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui aliskireeni 300 mg monoteraapia puhul. Uuringus 722 randomiseeritud patsiendiga, kes ei olnud hüdroklorotiasiidiga annuses 25 mg saavutanud piisavat ravivastust, viis aliskireeni/hüdroklorotiasiidi 300 mg/25 mg kombin tsiooni kasutamine süstoolse/diastoolse vererõhu languseni 16,78/10,7 mmHg võrra, mis oli oluliselt suurem kui hüdroklorotiasiidi 25 mg monoteraapia puhul.

Ühes teises kliinilises uuringus hinnati Sprimeo HCT efektiivsust ja ohutust ka 489 ülekaalulisel hüpertensiivsel patsiendil, kes ei saavutanud piisavat ravivastust 25 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel (süstoolse/diastoolse vererõhu algväärtus 149,4/96,8 mmHg). Selles raskesti ravitavas populatsioonis viis Sprimeo HCT (süstoolse/diastoolse) vererõhu languseni 15,8/11,9 mmHg võrra; vastavad väärtused olid 15,4/11,3 mmHg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi, 13,6/10,3 mmHg amlodipiini/hüdroklorotiasiidi ja 8,6/7,9 mmHg hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul. Ohutus oli sarnane hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga.

Uuringus, kus osales 183 raske hüpertensiooniga (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥ 105 ja < 120 mmHg) randomiseeritud patsienti, oli aliskireenravi koos vabalt valitud 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamisega vererõhu langetamisel ohutu ja efektiivne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aliskireen

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2..3%. Suure rasvasisaldusega toit vähendab Cmax ja AUC väärtusi vastavalt 85% ja 70% võrra. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt

muutumatul kujul väljaheitega (suukaudse radioaktiivse annuse eritumine = 91%). Ligikaudu 1,4% lõppenud

suukaudsest koguannusest metaboliseerub. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suurenes veidi enam kui proportsionaa selt annusega. Pärast ühekordse

annuse manustamist vahemikus 75...600 mg viib annuse kahekordistamine AUC ja Cmax väärtuste

suurenemiseni vastavalt umbes 2,3 ja 2,6 korda. Mehhanisme, mille tõttu ekspositsioon ei suurene

proportsionaalselt annusega, ei ole kindlaks tehtud. Võimalik mehhanism on transportsüsteemide küllastumine imendumiskohas või hepatobiliaarsel er t misteel.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine

Suukaudse annuse manustamise järgselt on hüdroklorotiasiidi imendumine kiire (Tmax umbes 2 tundi).

Terapeutilise annusevahemiku piirides on keskmise AUC suurenemine lineaarne ja proportsionaalne

annusega.

müügiluba

on

 

Toidu mõju hüdroklorotiasiidiRavimilmendumisele on minimaalse kliinilise tähtsusega kui üldse. Pärast suukaudset manustamist on hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus 70%.

Jaotumine

Jaotusruumala on 4...8 l/kg. Ringlev hüdroklorotiasiid on seondunud plasmavalkudega (40...70%), peamiselt albumiiniga. Hüdroklorotiasiid kuhjub ka erütrotsüütides, kus selle sisaldus on ligikaudu kolm korda suurem kui plasmas.

Metabolism ja eliminatsioon

Hüdroklorotiasiid eritub peamiselt muutumatul kujul. Hüdroklorotiasiidi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmast on 6...15 tundi terminaalses eliminatsioonifaasis. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ning üks kord päevas manustamisel on kuhjumine minimaalne. Üle 95% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens koosneb passiivsest filtratsioonist ja aktiivsest sekretsioonist neerutorukesse.

Aliskireen/hüdroklorotiasiid

Pärast Sprimeo HCT tablettide suukaudset manustamist on keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg 1 tunni jooksul aliskireeni ja 2,5 tundi hüdroklorotiasiidi puhul.

Sprimeo HCT imendumise kiirus ja ulatus on ekvivalentsed aliskireeni ja hüdroklorotiasiidi biosaadavusega nende manustamisel monoteraapiana. Toidu mõju oli sarnane Sprimeo HCT ja üksikkomponentide manustamisel.

Patsientide erirühmad

Sprimeo HCT on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel hoolimata soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Kerge kuni keskmise raskusega maksahaigus ei mõjuta oluliselt aliskireeni farmakokineetikat. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja Sprimeo HCT algannust muuta. Puuduvad andmed Sprimeo HCT’ga ravitud raske maksakahjustusega patsientide kohta.

Sprimeo HCT on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

plasmakontsentratsiooni ja AUC väärtused ning väheneb ravimi uriiniga eritumise kiirus. Kerge kuni

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja lõppenudalgannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerukahjustuse esinemisel suurenevad hüdroklorotiasiidi keskmised maksimaalse

mõõduka neerukahjustuse korral on märgatud hüdroklorotiasiidi AUC 3-kordset suurenemist. Raske neerukahjustusega patsientidel on märgatud AUC 8-kordset suurenemist. Sprimeo HCT on

vastunäidustatud anuuria või raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja

Sprimeo HCT samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60müügilubaml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset s ka dset manustamist seostati väga väikeste muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teostamise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine

isikutel noorte tervete vabatahtlikega võrreldes. Puuduvad lastelt saadud f rmakokineetilised andmed.

soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4). on Eakatel patsientidelRavimilei ole vaja Spr meo HCT algannust muuta. Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kl rens on vähenenud nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Aliskireeni farmakoloogilise ohutuse uuringutes ei ilmnenud ebasoodsaid toimeid kesknärvisüsteemile, respiratoorsele või kardiovaskulaarsele funktsioonile. Kroonilise toksilisuse loomkatsetest saadud andmed olid kooskõlas teadaoleva paikse ärritava toimega või aliskireeni oodatavate farmakoloogiliste toimetega. Aliskireeni kartsinogeenset potentsiaali ei leitud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil ei olnud mutageenset, embrüofetaal-toksilist ega teratogeenset toimet. Puudus mõju fertiilsusele, pre- ja postnataalsele arengule rottidel.

Prekliinilised hindamised, et toetada hüdroklorotiasiidi manustamist inimestele, hõlmasid in vitro genotoksilisuse uuringuid ning reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid närilistel. Hüdroklorotiasiidi kohta on saadud ulatuslikke andmeid, mida kajastatakse vastavates lõikudes.

2 ja 13 nädalat kestnud toksilisuse uuringutes täheldatud leiud ühtisid eelnevalt aliskireeni või hüdroklorotiasiidi monoteraapia puhul täheldatuga. Puudusid uued või ettenägemata leiud, mis omaksid tähtsust inimeste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus rottidel täheldati neerupealiste glomerulaartsooni rakkude suurenenud vakuolisatsiooni. Seda leidu täheldati hüdroklorotiasiidiga ravitud loomadel, kuid mitte ainult aliskireeni või platseebot saanud loomadel. Puuduvad andmed selle kohta, et see leid oleks olnud enam väljendunud aliskireeni/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamisel, kuna see avaldus kõikidel loomadel vaid minimaalse raskusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

 

 

 

 

Mikrokristalne tselluloos

 

 

 

Krospovidoon

 

 

 

 

Laktoosmonohüdraat

 

 

 

Nisutärklis

 

 

 

lõppenud

Povidoon

 

 

 

 

 

 

 

Magneesiumstearaat

 

 

 

Kolloidne veevaba ränidioksiid

 

 

 

Talk

 

 

 

 

 

Tableti kate:

 

 

 

 

Talk

 

 

 

müügiluba

 

Hüpromelloos

 

 

 

 

 

 

 

Makrogool

 

 

 

 

Titaandioksiid (E171)

 

 

 

Punane raudoksiid (E172)

 

 

 

Kollane raudoksiid (E172)

 

 

 

6.2

Sobimatus

 

on

 

 

Ei ole kohaldatav.

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

 

 

24 kuud

 

 

 

 

6.4

Säilitamise eritingimused

 

 

 

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

 

 

 

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

 

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC-Alu blistrid:

Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50 või 56 tabletiga. Multipakendid 90, 98 või 280 tabletiga.

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)-Alu blistrid: Üksikpakendid 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletiga. Üksikpakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 56 x 1 tabletiga. Multipakendid 280 tabletiga.

Multipakendid (perforeeritud üheannuseline blister) 98 x 1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused või tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/683/061-080

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOAlõppenudUUENDAMISE KUUPÄEV10.23.06.2011TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

müügiluba

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

 

 

Ravimil

on

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu