Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sprimeo (aliskiren) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C09XA02

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusSprimeo
ATC koodC09XA02
Toimeainealiskiren
TootjaNovartis Europharm Ltd.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sprimeo 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (hemifumaraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Heleroosa, kaksikkumer, ümmargune tablett, mille ühel poolel on märge „IL” ja teisel „NVR”.

4.

KLIINILISED ANDMED

lõppenud

4.1

Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

4.2

Annustamine ja manustamisviis

müügiluba Sprimeo’t võib kasutada monoteraapia a või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega

Sprimeo soovitatav annus on 150 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust, võib annust suurendada 300 mg-ni üks kord ööpäevas.

Antihüpertensiivne toime ilmneb kahe nädala jooksul (85...90%) pärast ravi alustamist annuses 150 mg üks kord ööpäevas.

on välja arvatud kombinatsioonisRavimilang tensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (AKE inhibiitorid)

või angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) diabeediga või neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni k rus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Sprimeo’t tuleb võtta koos kerge einega üks kord ööpäevas, soovitatavalt iga päev samal ajal. Sprimeo’t ei tohi võtta koos greipfruudi mahlaga.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Sprimeo’t ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/min/1,73m2). Sprimeo samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsientidest ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu langust.

Lapsed (alla 18-aastased)

Sprimeo’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

Raseduse esimene ja teine trimester (vt lõik 4.6).

Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga ja itrakonasooliga, mis on mõlemad väga tugevad P-gp inhibiitorid, ning teiste tugevate P-gp inhibiitoritega (nt kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

lõppenud

 

 

 

Tõsise

kongestiivse

südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New

Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni [NYSA] klass III-IV).

 

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse tekkimisel tuleb ravi Sprimeo’ga katkestada.

 

 

müügiluba

 

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoo i, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas ak tne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsiooonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsie tidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Angioödeem Ravimil

Sarnaselt teiste reniin-ang otensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome (näo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioödeemi tekkest aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskireeni määramisel patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), aga eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Angioödeemi tekkimisel tuleb Sprimeo kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Keele, glotise või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Väljendunud naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega (nt diureetikumi suuri annuseid saavatel) patsientidel võib Sprimeo-ravi alustamise järgselt tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. See seisund

tuleb korrigeerida enne Sprimeo manustamist või tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise jälgimise all.

Neerukahjustus

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud Sprimeo kasutamist hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on raske neerukahjustus (seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 150 µmol/l või 1,70 mg/dl naistel ja ≥ 177 µmol/l või 2,00 mg/dl meestel ja/või GFR < 30 ml/min/1,73 m2), anamneesis dialüüs, nefrootiline sündroom või renovaskulaarne hüpertensioon. Raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidele ei ole Sprimeo soovitatav.

Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni ja AKE inhibiitorite või ARB-ide samaaegne kasutamine on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi

patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Neeruarteri stenoos

müügiluba

lõppenud

 

Turuletulekujärgselt on aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seer mis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine.

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Sprimeo kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin-

angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka al skireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk neerupuudulikkuse ja akuutse neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamineonk os 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeniRavimilAUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise

tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida on uuritud kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat ja hüdroklorotiasiid. Koostoimeid ei ole kindlaks tehtud.

Aliskireeni manustamisel koos metformiini (↓28%), amlodipiini (↑29%) või tsimetidiiniga (↑19%) muutus Sprimeo Cmax või AUC 20...30%. Koos atorvastatiiniga manustamisel suurenesid Sprimeo püsikontsentratsiooni faasi AUC ja Cmax 50%. Sprimeo samaaegsel manustamisel puudus oluline mõju atorvastatiini, metformiini või amlodipiini farmakokineetikale. Selle tulemusena ei ole vaja muuta Sprimeo või teiste samaaegselt manustatavate ravimite annust.

Sprimeo võib veidi vähendada digoksiini ja verapamiili biosaadavust.

Katseloomadel on kindlaks tehtud, et Sprimeo biosaadavusel on määrava tähtsusega P-gp. P-gp indutseerijad (naistepuna, rifampitsiin) võivad seetõttu vähendada Sprimeo biosaadavust.

CYP450–ga seotud koostoimed

Aliskireen ei inhibeeri CYP450 isoensüüme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireen ei indutseeri CYP3A4. Mistõttu aliskireen ei tohiks mõjutada ravimite süsteemset ekspositsiooni, mis inhibeerivad või indutseerivad neid ensüüme või metaboliseeruvad nende kaudu. Aliskireen metaboliseerub minimaalselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Seega vastastikkust mõju CYP450 isoensüümide inhibitsioonist või induktsioonist ei ole oodata. Siiski CYP3A4 inhibiitorid mõjutavad sageli ka P-gp. CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel, mis samuti inhibeerivad P-gp, võib oodata suurenenud aliskireeni ekspositsiooni (vt. all P-glükoproteiiniga seotud koostoimed).

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed

Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P-gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada Sprimeo biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp

kontrollib ka substraatide valikut koe omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada kontsentratsiooni suhet koest plasmasse. Järelikult P-gp inhibiitoridlõppenudvõivad suuren ada

koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalik d P-glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

Tugevad P-gp inhibiitorid

Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg)

toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral.müügilubaTervetel isikutel on näidatud, et itrakonasooli (100 mg)

toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja 5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vast näidustatud (vt lõik 4.3).

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokoonasooli või verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnudRavimilhästi talutavad. Prekliinilistes uuringutes leiti, et aliskireeni ja ketokonasooli koosmanustamine suurendab aliskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli, verapamiili või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid

Prekliinilistes uuringutes täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

Furosemiid

Kui aliskeriini manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav, et ravitoime oleks jälgitud, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd)

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVAd vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja MSPVAde samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab aliskireeni kombineerimisel MSPVAdega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt

kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) võib suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) ning ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Greipfruudi mahl

Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax väärtuste languseni. Greipfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetraktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu greipfruudi mahla koos Sprimeo’ga tarvitada.

Varfariin

lõppenud

Sprimeo mõju varfariini farmakokineetikale ei ole kindlaks määratud.

Toit

Suure rasvasisaldusega toidud on oluliselt vähendanud Sprimeo imendumist.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

müügiluba

 

Sprimeo kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud Sprimeo teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõj tavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga. Nagu ka teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravimeid, ei tohi Sprimeo kasutada raseduse esimese trimestri ajal või rasedust planeerivatel naistel ning ravim on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). RAAS’i mõjutavaid ravimeid määravad arstid peaksid viljakas eas naisi teavitama nende ravimitega seotud võimalikust ohust raseduse ajal. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Sprimeo kasutamine järelikult lõpetada.

Imetamine

on

 

Ei ole teada, kas aliskireen eritub r nnapiima. Sprimeo eritus lakteerivate rottide piima. Seetõttu ei ole

ravimi kasutamine imetavatel naistel soovitatav.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

 

Ravimi toime kohtaRavimilautojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ent

autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et igasugune antihüpertensiivne ravi võib mõnikord põhjustada pearinglust või väsimust. Sprimeo ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Sprimeo ohutust on hinnatud enam kui 7800 patsiendil, kellest enam kui 2300 on ravi saanud üle 6 kuu ja enam kui 1200 üle 1 aasta. Kõrvaltoimete esinemissagedusel ei olnud seost soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Sprimeo-ravi puhul oli kuni 300 mg annuseni

kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus.

Kõrvaltoimed (tabel 1) on liigitatud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasemast ning kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage:

Peapööritus

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon

 

Seedetrakti häired

 

 

Sage:

Kõhulahtisus

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv:

Ülitundlikkusreaktsioonid

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

Angioödeem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

lõppenud

Sage:

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häir d

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt:

Perifeerne ödeem

 

Uuringud

 

 

Sage:

Hüperkaleemia

 

 

müügiluba

 

Harv:

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

Harv:

Kreatiniini sisalduse su renemine veres

Ravi ajal aliskireeniga a on esinenud angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone ravi ajal aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

Turuletulekujärgselt on samuti teatatudona gioödeemi juhtudest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada

võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised

ülitundlikkusreaktsioonile/angioödeemileRavimil

viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve,

sügelus, nõgestõbi või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa ülitundlikkusreaktsioonist.

Laboratoorsed leiud

Kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis Sprimeo manustamisel harva standardsete laboratoorsete näitajate kliiniliselt olulisi muutusi. Hüpertensiivsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes ei olnud Sprimeo’l kliiniliselt olulist mõju üldkolesterooli, kõrge tihedusega lipoproteiin (HDL) kolesterooli, tühja kõhuga triglütseriidide, tühja kõhuga glükoosi- või kusihappe sisaldusele.

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeerse ödeemi juhtudest, kreatiniini sisalduse suurenemisest veres ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

4.9Üleannustamine

Ravimi üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

lõppenud

 

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

 

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitor, ATC-kood: C09XA02

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

 

müügiluba

Ensüümi reniini inhibeerides pärsib aliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni

on

 

patsientidel aliskireen-ra i tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Praegusel ajal pole teada PRA’le erineva mõju kliiniline tähtsus.

konversiooni angiotensiin I-ks ja vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivadRavimilained (AKE nhibiitorid ja angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel

Hüpertensioon

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Sprimeo 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Antihüpertensiivne toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest. Sprimeo kasutamist on uuritud 1864-l 65-aastasel ja vanemal patsiendil ning 426-l 75-aastasel ja vanemal patsiendil.

Sprimeo monoteraapia uuringutes on täheldatud teiste antihüpertensiivsete ravimite rühmadega (AKE inhibiitorid ja ARB) võrreldavat vererõhku langetavat toimet. Diureetikumiga (hüdroklorotiasiid – HCTZ) võrreldes langetas Sprimeo 300 mg süstoolset/diastoolset vererõhku 17,0/12,3 mmHg võrra, võrreldes langusega 14,4/10,5 mmHg võrra HCTZ 25 mg toimel 12 ravinädala möödudes.

Kombinatsioonravi uuringud on olemas Sprimeo lisamisel hüdroklorotiasiidile (diureetikum),amlodipiinile (kaltsiumikanali blokaator) ja atenoloolile (beetablokaator). Need kombinatsioonid olid hästi talutavad. Hüdroklorotiasiidile lisamisel kutsus Sprimeo esile aditiivse vererõhku langetava toime. Patsientidel, kellel ei olnud saavutatud piisavat ravivastust 5 mg kaltsiumikanali blokaatori amlodipiini kasutamisel, tagas 150 mg Sprimeo lisamine vererõhku langetava toime, mis saavutati sarnaselt amlodipiini annuse suurendamisega 10 mg-ni, kuid tursete esinemissagedus oli väiksem (aliskireen 150 mg/amlodipiin 5 mg 2,1% vs. amlodipiin 10 mg 11,2%).

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui

aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui

ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

lõppenud

 

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30%

≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurus d aliskireeni annused nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrre des täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

Ülekaalulistel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei saavutatud piisavat ravivastust HCTZ 25 mg kasutamisel, tagas 300 mg Sprimeo lisamine täiendava vererõhu languse, mis oli võrreldav 300 mg irbesartaani või 10 mg amlodipiini lisamisel saavutatud toimega.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist või toimet pulsisagedusele. Ülemäärast vererõhu langust täheldati aeg-ajalt

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni m nustamisel lisaks foonravile platseeboga võrreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoolse mahu põhjal.

(0,1%) tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel, kes said Sprimeo’t monoteraapiana. Hüpotensioon

tekkis aeg-ajalt (< 1%) ka kombinatsi

müügiluba

ravi puhul teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Paari nädala

jooksul pärast ravi lõpetamist taastusid järkjärgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita

vererõhu või PRA osas.

on

 

Ravimil

 

 

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkuse haiglaravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissagedused olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsiendil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus (kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 ml/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta. Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarsete ja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

Selles uuringus võrreldi aliskireen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed uuringutulemused viitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusintervall: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul

tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Sprimeo kasulik toime suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ning sihtorgani kahjustusele on praegu teadmata.

Südame elektrofüsioloogia

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga ja aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus, kus kasutati standardset ja Holter-elektrokardiograafiat, ei teatatud ühestki toimest QT intervallile.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2...3%. Kõrge rasvasisaldusega toit

vähendab Cmax kuni 85% ja AUC kuni 70%. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul

pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem

algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

lõppenud

 

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

müügiluba

 

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt muutumatul kujul väljaheitega (78%). Ligikaudu 1,4% s kaudsest koguannusest metaboliseeritakse. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu

9 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

on

Aliskireeni ekspositsioon suureneb ebaproportsionaalselt annuse suurenedes. Pärast üksikannuse

mehhanismiks on transporterite küllastumine imendumiskohas või maksa-sapi kliirensi teedes.

manustamist vahemikus 75…600 mg, n annuse kahekordse suurendamise tulemusena AUC ja C vastavalt ~2,3 ja 2,6Ravimilkordsed. Püs kontsentratsiooni faasis võib mitte-lineaarsus veelgi enam max väljenduda. Lineaarsusest kõrvalekaldumise mehhanisme pole kindlaks tehtud. Võimalikuks

Patsientide erirühmad

Aliskireen on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel, mille toime ei sõltu soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Eakatel inimestel (> 65 aastased) on AUC 50% kõrgem kui noortel. Sugu, kehakaal ja etniline kuuluvus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral aliskireeni farmakokineetikat.

Aliskireeni farmakokineetikat on uuritud patsientidel, kellel on erineva raskusega neerupuudulikkus. Aliskireeni suhtelised AUC ja Cmax olid neerukahjustusega patsientidel 0,8...2 korda suuremad kui tervetel inimestel pärast ühekordse annuse manustamist ja püsikontsentratsiooni faasis. Täheldatud muutused ei olnud aga korrelatsioonis neerukahjustuse raskusega. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja Sprimeo algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4) Sprimeo’t ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR)

< 30 ml/min/1,73 m2). Sprimeo samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste

muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teostamise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Kerge kuni raske maksahaigusega patsientidel ei muutunud oluliselt aliskireeni farmakokineetika. Seetõttu ei ole kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel vaja aliskireeni algannust muuta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeenset potentsiaali on hinnatud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Kartsinogeenset toimet ei leitud. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil on teadaolev ärritav toime, tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus 300 mg annuse manustamisel saadud ohutuspiirid olid 9...11 korda suuremad väljaheite kontsentratsioonide või 6 korda suuremad limaskesta kontsentratsioonide põhjal, mis saavutati annusega 250 mg/kg ööpäevas rottide kartsinogeensusuuringus.

Aliskireenil ei olnud mutageenset toimet in vitro ja in vivo mutageensuse u ring tes. Uuringud hõlmasid in vitro analüüse bakteri- ja imetajarakkudega ning in vivo uuri guid rottidel.

Aliskireeni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toksilist toimet embrüole/lootele või teratogeenset toimet annuste puhul kuni 600 mg/kg ööpäevas rottidel või 100 mg/kg ööpäevas

Farmakoloogilised ohutusuuringud ei näidanud htki kõrvatoimet närvi-, hingamis- või kardiovaskulaarfunktsioonidele. Toimed loomadel korduva annusega toksilisuse uuringutes olid kooskõlas teadaoleva lokaalse ärritava toi ega või aliskireeni oodatava farmakoloogilise toimega.

küülikutel. Fertiilsust, prenataalset arengut ja postnataalset arengut ei mõjutanud rottidel annused kuni

 

 

lõppenud

250 mg/kg ööpäevas. Rottidele ja küülikutele manustatud nnused viisid vastavalt 1...4 ja 5 korda

suuremate süsteemse ekspositsiooni väärtuste saavutamiseni võrreldes inimesele soovitatava

maksimaalse annusega (300 mg).

müügiluba

 

 

 

6. FARMATSEUTILISED ANDMEDon

6.1Abiainete loetelu

Krospovidoon Ravimil

Magneesiumstearaat

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Hüpromelloos

Makrogool

Talk

Must raudoksiid (E 172)

Punane raudoksiid (E 172)

Titaandioksiid (E 171)

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC – Alu blistrid:

7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 või 280 tabletti pakendis. 84 (3x28), 98 (2x49) või 280 (20x14) tabletti multipakendis.

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE) – Alu blistrid: 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 või 280 tabletti pakendis.

98 (2x49) või 280 (20x14) tabletti multipakendis.

56 ja 98 (2x49) tabletti üheannuseliste perforeeritud blistritega pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

lõppenud

 

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalik le s adustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

 

müügiluba

 

 

Wimblehurst Road

 

 

Horsham

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

 

Ühendkuningriik

 

 

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

 

on

 

9.ESMASE MÜÜGILOARavimilVÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEVEU/1/07/407/001-010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sprimeo 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (hemifumaraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Helepunane, kaksikkumer, ovaalne tablett, mille ühel poolel on märge „IU” ja teisel „NVR”.

4.

KLIINILISED ANDMED

lõppenud

4.1

Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

4.2

Annustamine ja manustamisviis

müügiluba Sprimeo’t võib kasutada monoteraapia a või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega

Sprimeo soovitatav annus on 150 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust, võib annust suurendada 300 mg-ni üks kord ööpäevas.

Antihüpertensiivne toime ilmneb kahe nädala jooksul (85...90%) pärast ravi alustamist annuses 150 mg üks kord ööpäevas.

on välja arvatud kombinatsioonisRavimilang tensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (AKE inhibiitorid)

või angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) diabeediga või neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni k rus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Sprimeo’t tuleb võtta koos kerge einega üks kord ööpäevas, soovitatavalt iga päev samal ajal. Sprimeo’t ei tohi võtta koos greipfruudi mahlaga.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Sprimeo’t ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/min/1,73m2). Sprimeo samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsientidest ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu langust.

Lapsed (alla 18-aastased)

Sprimeo’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

Raseduse esimene ja teine trimester (vt lõik 4.6).

Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga ja itrakonasooliga, mis on mõlemad väga tugevad P-gp inhibiitorid, ning teiste tugevate P-gp inhibiitoritega (nt kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Aliskireeni samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

lõppenud

 

 

 

Tõsise

kongestiivse

südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New

Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni [NYSA] klass III-IV).

 

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse tekkimisel tuleb ravi Sprimeo’ga katkestada.

 

 

müügiluba

 

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Riskirühma patsientidel on teatatud hüpotensiooni, sünkoo i, rabanduse, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste juhtumitest (sealhulgas ak tne neerupuudulikkus). Eriti kui on kombineeritud seda süsteemi mõjutavaid ravimeid (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad aliskireeni ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKE inhibiitori) või angiotensiin II retseptori blokaatori (ARB) kasutamisega soovitatav.

Aliskireeni kasutamine kombinatsiooonis ARB-idega või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsie tidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Angioödeem Ravimil

Sarnaselt teiste reniin-ang otensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome (näo, huulte, kõri ja/või keele turse).

Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioödeemi tekkest aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskireeni määramisel patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), aga eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Angioödeemi tekkimisel tuleb Sprimeo kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Keele, glotise või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Väljendunud naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega (nt diureetikumi suuri annuseid saavatel) patsientidel võib Sprimeo-ravi alustamise järgselt tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. See seisund

tuleb korrigeerida enne Sprimeo manustamist või tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise jälgimise all.

Neerukahjustus

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud Sprimeo kasutamist hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on raske neerukahjustus (seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 150 µmol/l või 1,70 mg/dl naistel ja ≥ 177 µmol/l või 2,00 mg/dl meestel ja/või GFR < 30 ml/min/1,73 m2), anamneesis dialüüs, nefrootiline sündroom või renovaskulaarne hüpertensioon. Raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidele ei ole Sprimeo soovitatav.

Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Aliskireeni ja AKE inhibiitorite või ARB-ide samaaegne kasutamine on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi

patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Neeruarteri stenoos

müügiluba

lõppenud

 

Turuletulekujärgselt on aliskireeniga täheldatud kaaliumitaseme tõusu seer mis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine.

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Sprimeo kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin-

angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka al skireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk neerupuudulikkuse ja akuutse neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamineonk os 300 mg aliskireeniga või 240 mg verapamiiliga viis vastavalt aliskireeniRavimilAUC 76% või 97% suurenemiseni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise

tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool või verapamiil samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravimid, mida on uuritud kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat ja hüdroklorotiasiid. Koostoimeid ei ole kindlaks tehtud.

Aliskireeni manustamisel koos metformiini (↓28%), amlodipiini (↑29%) või tsimetidiiniga (↑19%) muutus Sprimeo Cmax või AUC 20...30%. Koos atorvastatiiniga manustamisel suurenesid Sprimeo püsikontsentratsiooni faasi AUC ja Cmax 50%. Sprimeo samaaegsel manustamisel puudus oluline mõju atorvastatiini, metformiini või amlodipiini farmakokineetikale. Selle tulemusena ei ole vaja muuta Sprimeo või teiste samaaegselt manustatavate ravimite annust.

Sprimeo võib veidi vähendada digoksiini ja verapamiili biosaadavust.

Katseloomadel on kindlaks tehtud, et Sprimeo biosaadavusel on määrava tähtsusega P-gp. P-gp indutseerijad (naistepuna, rifampitsiin) võivad seetõttu vähendada Sprimeo biosaadavust.

CYP450–ga seotud koostoimed

Aliskireen ei inhibeeri CYP450 isoensüüme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireen ei indutseeri CYP3A4. Mistõttu aliskireen ei tohiks mõjutada ravimite süsteemset ekspositsiooni, mis inhibeerivad või indutseerivad neid ensüüme või metaboliseeruvad nende kaudu. Aliskireen metaboliseerub minimaalselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Seega vastastikkust mõju CYP450 isoensüümide inhibitsioonist või induktsioonist ei ole oodata. Siiski CYP3A4 inhibiitorid mõjutavad sageli ka P-gp. CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel, mis samuti inhibeerivad P-gp, võib oodata suurenenud aliskireeni ekspositsiooni (vt. all P-glükoproteiiniga seotud koostoimed).

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed

Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses. P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P-gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada Sprimeo biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp

kontrollib ka substraatide valikut koe omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada kontsentratsiooni suhet koest plasmasse. Järelikult P-gp inhibiitoridlõppenudvõivad suuren ada

koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalik d P-glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

Tugevad P-gp inhibiitorid

Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg)

toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral.müügilubaTervetel isikutel on näidatud, et itrakonasooli (100 mg)

toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja Cmax vastavalt 6,5 ja 5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vast näidustatud (vt lõik 4.3).

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokoonasooli või verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnudRavimilhästi talutavad. Prekliinilistes uuringutes leiti, et aliskireeni ja ketokonasooli koosmanustamine suurendab aliskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli, verapamiili või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid

Prekliinilistes uuringutes täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete tekkimine (vt koostoimeid greipfruudi mahlaga).

Furosemiid

Kui aliskeriini manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav, et ravitoime oleks jälgitud, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd)

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVAd vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja MSPVAde samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab aliskireeni kombineerimisel MSPVAdega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVAdega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumitaset (nt

kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) võib suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumitaset mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) ning ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Greipfruudi mahl

Greipfruudi mahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja Cmax väärtuste languseni. Greipfruudi tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest greipfruudi mahla poolt seedetraktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu greipfruudi mahla koos Sprimeo’ga tarvitada.

Varfariin

lõppenud

Sprimeo mõju varfariini farmakokineetikale ei ole kindlaks määratud.

Toit

Suure rasvasisaldusega toidud on oluliselt vähendanud Sprimeo imendumist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

müügiluba

 

Sprimeo kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud Sprimeo teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõj tavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga. Nagu ka teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravimeid, ei tohi Sprimeo kasutada raseduse esimese trimestri ajal või rasedust planeerivatel naistel ning ravim on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). RAAS’i mõjutavaid ravimeid määravad arstid peaksid viljakas eas naisi teavitama nende ravimitega seotud võimalikust ohust raseduse ajal. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Sprimeo kasutamine järelikult lõpetada.

Imetamine

on

 

Ei ole teada, kas aliskireen eritub r nnapiima. Sprimeo eritus lakteerivate rottide piima. Seetõttu ei ole

ravimi kasutamine imetavatel naistel soovitatav.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

 

Ravimi toime kohtaRavimilautojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ent

autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et igasugune antihüpertensiivne ravi võib mõnikord põhjustada pearinglust või väsimust. Sprimeo ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Sprimeo ohutust on hinnatud enam kui 7800 patsiendil, kellest enam kui 2300 on ravi saanud üle 6 kuu ja enam kui 1200 üle 1 aasta. Kõrvaltoimete esinemissagedusel ei olnud seost soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Sprimeo-ravi puhul oli kuni 300 mg annuseni

kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus.

Kõrvaltoimed (tabel 1) on liigitatud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasemast ning kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Närvisüsteemi häired

 

 

Sage:

Peapööritus

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon

 

Seedetrakti häired

 

 

Sage:

Kõhulahtisus

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

Harv:

Ülitundlikkusreaktsioonid

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Lööve, tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonid

Harv:

Angioödeem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

lõppenud

Sage:

Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häir d

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Aeg-ajalt:

Perifeerne ödeem

 

Uuringud

 

 

Sage:

Hüperkaleemia

 

 

müügiluba

 

Harv:

Hemoglobiini taseme langus, hematokriti taseme langus

Harv:

Kreatiniini sisalduse su renemine veres

Ravi ajal aliskireeniga a on esinenud angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone. Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone ravi ajal aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega.

Turuletulekujärgselt on samuti teatatudona gioödeemi juhtudest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada

võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on teatatud ka turustamisjärgselt.

Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised

ülitundlikkusreaktsioonile/angioödeemileRavimil

viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve,

sügelus, nõgestõbi või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa ülitundlikkusreaktsioonist.

Laboratoorsed leiud

Kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis Sprimeo manustamisel harva standardsete laboratoorsete näitajate kliiniliselt olulisi muutusi. Hüpertensiivsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes ei olnud Sprimeo’l kliiniliselt olulist mõju üldkolesterooli, kõrge tihedusega lipoproteiin (HDL) kolesterooli, tühja kõhuga triglütseriidide, tühja kõhuga glükoosi- või kusihappe sisaldusele.

Hemoglobiin ja hematokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus: Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib tõusta teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui koosmanustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Aliskireeni ja ARB-ide või AKE inhibiitorite kombinatsioon on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja ei ole soovitatav teistel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Samuti on teatatud perifeerse ödeemi juhtudest, kreatiniini sisalduse suurenemisest veres ja tõsistest nahakõrvaltoimetest, sealhulgas toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ja suulimaskesta reaktsioonidest.

4.9 Üleannustamine

Ravimi üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

lõppenud

 

 

5.1

Farmakodünaamilised omadused

 

Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitor, ATC-kood: C09XA02

 

müügiluba

Ensüümi reniini inhibeerides pärsib RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni

on

 

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

patsientidel aliskireen-ra i tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Praegusel ajal pole teada PRA’le erineva mõju kliiniline tähtsus.

konversiooni angiotensiin I-ks ja vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivadRavimilained (AKE nhibiitorid ja angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel

Hüpertensioon

Hüpertensiivsetel patsientidel viis Sprimeo 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Antihüpertensiivne toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest. Sprimeo kasutamist on uuritud 1864-l 65-aastasel ja vanemal patsiendil ning 426-l 75-aastasel ja vanemal patsiendil.

Sprimeo monoteraapia uuringutes on täheldatud teiste antihüpertensiivsete ravimite rühmadega (AKE inhibiitorid ja ARB) võrreldavat vererõhku langetavat toimet. Diureetikumiga (hüdroklorotiasiid – HCTZ) võrreldes langetas Sprimeo 300 mg süstoolset/diastoolset vererõhku 17,0/12,3 mmHg võrra, võrreldes langusega 14,4/10,5 mmHg võrra HCTZ 25 mg toimel 12 ravinädala möödudes.

Kombinatsioonravi uuringud on olemas Sprimeo lisamisel hüdroklorotiasiidile (diureetikum), amlodipiinile (kaltsiumikanali blokaator) ja atenoloolile (beetablokaator). Need kombinatsioonid olid hästi talutavad. Hüdroklorotiasiidile lisamisel kutsus Sprimeo esile aditiivse vererõhku langetava toime. Patsientidel, kellel ei olnud saavutatud piisavat ravivastust 5 mg kaltsiumikanali blokaatori amlodipiini kasutamisel, tagas 150 mg Sprimeo lisamine vererõhku langetava toime, mis saavutati sarnaselt amlodipiini annuse suurendamisega 10 mg-ni, kuid tursete esinemissagedus oli väiksem (aliskireen 150 mg/amlodipiin 5 mg 2,1% vs. amlodipiin 10 mg 11,2%).

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilipõhise raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili

päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas raviõlas oli talutavus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui

aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui

ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%).

lõppenud

 

Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65 aastased) ja väga eakal (30% ≥ 75 aastaseid) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurus d aliskireeni annused nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg aliskireeni kastamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrre des täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi.

Ülekaalulistel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei saavutatud piisavat ravivastust HCTZ 25 mg kasutamisel, tagas 300 mg Sprimeo lisamine täiendava vererõhu languse, mis oli võrreldav 300 mg irbesartaani või 10 mg amlodipiini lisamisel saavutatud toimega.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist või toimet pulsisagedusele. Ülemäärast vererõhu langust täheldati aeg-ajalt

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni m nustamisel lisaks foonravile platseeboga võrreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoolse mahu põhjal.

(0,1%) tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel, kes said Sprimeo’t monoteraapiana. Hüpotensioon

tekkis aeg-ajalt (< 1%) ka kombinatsi

müügiluba

ravi puhul teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Paari nädala

jooksul pärast ravi lõpetamist taastusid järkjärgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita

vererõhu või PRA osas.

on

 

Ravimil

 

 

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkuse haiglaravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissagedused olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsiendil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus (kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 ml/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta. Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarsete ja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

Selles uuringus võrreldi aliskireen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring katkestati enneaegselt kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Esialgsed uuringutulemused viitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,09 platseebo kasuks (95% Usaldusintervall: 0,97, 1,22, 2-poolne p=0,17). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul

tõsiste kõrvaltoimete esinemise tõusu, neerukõrvaltoimed (4,7% vs. 3,3%), hüperkaleemia (36,9% vs. 27,1%), hüpotensioon (18,4% vs. 14,6%) ja rabandus (2,7% vs. 2,0%). Mittefataalset rabandust esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

Sprimeo kasulik toime suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ning sihtorgani kahjustusele on praegu teadmata.

Südame elektrofüsioloogia

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga ja aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus, kus kasutati standardset ja Holter-elektrokardiograafiat, ei teatatud ühestki toimest QT intervallile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2...3%. Kõrge rasvasisaldusega toit

vähendab Cmax kuni 85% ja AUC kuni 70%. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul

pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem

algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

lõppenud

 

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabolism ja eliminatsioon

müügiluba

 

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt muutumatul kujul väljaheitega (78%). Ligikaudu 1,4% s kaudsest koguannusest metaboliseeritakse. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu

9 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

on

Aliskireeni ekspositsioon suureneb ebaproportsionaalselt annuse suurenedes. Pärast üksikannuse

mehhanismiks on transporterite küllastumine imendumiskohas või maksa-sapi kliirensi teedes.

manustamist vahemikus 75…600 mg, n annuse kahekordse suurendamise tulemusena AUC ja C vastavalt ~2,3 ja 2,6Ravimilkordsed. Püs kontsentratsiooni faasis võib mitte-lineaarsus veelgi enam max väljenduda. Lineaarsusest kõrvalekaldumise mehhanisme pole kindlaks tehtud. Võimalikuks

Patsientide erirühmad

Aliskireen on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel, mille toime ei sõltu soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Eakatel inimestel (> 65 aastased) on AUC 50% kõrgem kui noortel. Sugu, kehakaal ja etniline kuuluvus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral aliskireeni farmakokineetikat.

Aliskireeni farmakokineetikat on uuritud patsientidel, kellel on erineva raskusega neerupuudulikkus. Aliskireeni suhtelised AUC ja Cmax olid neerukahjustusega patsientidel 0,8...2 korda suuremad kui tervetel inimestel pärast ühekordse annuse manustamist ja püsikontsentratsiooni faasis. Täheldatud muutused ei olnud aga korrelatsioonis neerukahjustuse raskusega. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja Sprimeo algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4) Sprimeo’t ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR)

< 30 ml/min/1,73 m2). Sprimeo samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3).

Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste

muutustega aliskireeni farmakokineetikas (Cmax vähem kui 1,2 kordne muutus; AUC kuni 1,6 kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teostamise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Kerge kuni raske maksahaigusega patsientidel ei muutunud oluliselt aliskireeni farmakokineetika. Seetõttu ei ole kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel vaja aliskireeni algannust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeenset potentsiaali on hinnatud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Kartsinogeenset toimet ei leitud. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil on teadaolev ärritav toime, tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus 300 mg annuse manustamisel saadud ohutuspiirid olid 9...11 korda suuremad väljaheite kontsentratsioonide või 6 korda suuremad limaskesta kontsentratsioonide põhjal, mis saavutati annusega 250 mg/kg ööpäevas rottide kartsinogeensusuuringus.

Aliskireenil ei olnud mutageenset toimet in vitro ja in vivo mutageensuse u ring tes. Uuringud hõlmasid in vitro analüüse bakteri- ja imetajarakkudega ning in vivo uuri guid rottidel.

Aliskireeni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toksilist toimet embrüole/lootele või teratogeenset toimet annuste puhul kuni 600 mg/kg ööpäevas rottidel või 100 mg/kg ööpäevas

Farmakoloogilised ohutusuuringud ei näidanud htki kõrvatoimet närvi-, hingamis- või kardiovaskulaarfunktsioonidele. Toimed loomadel korduva annusega toksilisuse uuringutes olid kooskõlas teadaoleva lokaalse ärritava toi ega või aliskireeni oodatava farmakoloogilise toimega.

küülikutel. Fertiilsust, prenataalset arengut ja postnataalset arengut ei mõjutanud rottidel annused kuni

 

 

lõppenud

250 mg/kg ööpäevas. Rottidele ja küülikutele manustatud nnused viisid vastavalt 1...4 ja 5 korda

suuremate süsteemse ekspositsiooni väärtuste saavutamiseni võrreldes inimesele soovitatava

maksimaalse annusega (300 mg).

müügiluba

 

 

 

6. FARMATSEUTILISED ANDMEDon

6.1Abiainete loetelu

Krospovidoon Ravimil

Magneesiumstearaat

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Hüpromelloos

Makrogool

Talk

Must raudoksiid (E 172)

Punane raudoksiid (E 172)

Titaandioksiid (E 171)

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC – Alu blistrid:

7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 või 280 tabletti pakendis.

84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) või 280 (20x14) tabletti multipakendis.

PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE) – Alu blistrid: 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 või 280 tabletti pakendis.

98 (2x49) või 280 (20x14) tabletti multipakendis.

56 ja 98 (2x49) tabletti üheannuseliste perforeeritud blistritega pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

lõppenud

 

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalik le s adustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

 

müügiluba

 

 

Wimblehurst Road

 

 

Horsham

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

 

Ühendkuningriik

 

 

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

 

on

 

9.ESMASE MÜÜGILOARavimilVÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEVEU/1/07/407/011-020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu