Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Tadalafil Lilly (tadalafil) – Ravimi omaduste kokkuvõte - G04BE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusTadalafil Lilly
ATC koodG04BE08
Toimeainetadalafil
TootjaEli Lilly Nederland B.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tadalafil Lilly 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 2,5 mg tadalafiili.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 87 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Tabletid on oranžid ja mandlikujulised, mille ühel küljel on märgistus “C 2 ½”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Erektsioonihäire ravi täiskasvanud meestel.

Tadalafiili toimimiseks on vajalik seksuaalse stimulatsiooni olemasolu.

Tadalafil Lilly ei ole näidustatud naistele.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud mehed

Soovituslik annus on tavaliselt 10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, söögiaegadest olenemata.

Meestel, kellel 10 mg tadalafiili annus ei anna piisavat tulemust, võib proovida 20 mg annust. Ravimit võib manustada vähemalt 30 minutit enne seksuaalvahekorda.

Maksimaalne soovitatav manustamise sagedus on üks kord ööpäevas.

Tadalafiil 10 ja 20 mg on mõeldud kasutamiseks enne oodatud seksuaalvahekorda ning ei ole soovitatav pidevaks igapäevaseks kasutamiseks.

Patsientidel, kes soovivad Tadalafil Lilly-t sagedamini kasutada (nt vähemalt kaks korda nädalas), võib pidada sobivaks Tadalafil Lilly kõige väiksemate annuste kasutamist üks kord ööpäevas, mis põhineb patsiendi soovil ja arsti otsusel.

Sellistel patsientidel on soovitatavaks annuseks 5 mg üks kord ööpäevas, manustatuna iga päev ligikaudu ühel ajal. Lähtuvalt individuaalsest taluvusest võib annust vähendada kuni 2,5 mg-ni üks kord ööpäevas.

Jätkuva igapäevase annustamisskeemi sobivust tuleb perioodiliselt hinnata.

Patsientide erirühmad

Eakad mehed

Eakatel patsientidel ei ole annust vaja kohandada.

Neerupuudulikkusega mehed

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Raske neerupuudulikkusega patsientidel on maksimaalne soovituslik annus 10 mg. Raske neerupuudulikkusega patsientidel ei ole soovitatav tadalafiili manustada üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkusega mehed

Tadalafil Lilly soovituslik annus on 10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, olenemata söögiajast. Tadalafil Lilly ohutuse kohta raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ C klass) on kliinilised andmed piiratud. Ravimi ordineerimisel peab raviarst hoolikalt individuaalset oodatavat kasu ja võimalikku riski hindama. Üle 10 mg tadalafiili annuste manustamise kohta maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad. Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud annustamist üks kord päevas. Seetõttu peab ravimi ordineerimisel raviarst hoolikalt kaaluma oodatavat kasu ja võimalikku ohtu (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Suhkurdiabeeti põdevad mehed

Diabeediga patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed

Puudub Tadalafil Lilly asjakohane kasutus lastel järgmisel näidustusel: erektsioonihäirete ravi.

Manustamisviis

Tadalafil Lilly-t väljastatakse 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ja 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidena, mis on mõeldud suukaudseks manustamiseks.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. See tuleneb arvatavasti tadalafiili ja nitraatide ühisest toimest lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Seega Tadalafil Lilly manustamine ükskõik millist orgaanilist nitraati kasutavatele patsientidel on vastunäidustatud. (vt lõik 4.5).

Tadalafil Lilly-t ei tohi kasutada südamehaigust põdevad mehed, kellele seksuaalne aktiivsus ei ole soovitatav. Eelnevalt kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide korral peab arst arvestama seksuaalse aktiivsuse võimalikku ohtu südamele.

Kliinilised uuringud ei hõlmanud kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide järgmisi gruppe, mistõttu tadalafiili kasutamine neil on vastunäidustatud:

-viimase 90 päeva jooksul müokardiinfarkti põdenud patsiendid;

-patsiendid, kes põevad ebastabiilset stenokardiat või kellel tekib stenokardiahoog seksuaalvahekorras olles;

-patsiendid, kellel on viimase 6 kuu jooksul olnud NYHA 2. klassi või raskem südamepuudulikkus;

-patsiendid, kellel esineb ravile allumatu arütmia, hüpotensioon (< 90/50 mm Hg) või ravile allumatu hüpertensioon;

-viimase 6 kuu jooksul insulti põdenud patsiendid.

Tadalafil Lilly on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb mitte-arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION) tõttu ühes silmas nägemise kaotust, hoolimata sellest, kas see episood on või oli seotud PDE5 inhibiitorite eelneva kasutamisega või mitte (vt lõik 4.4).

PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne Tadalafil Lilly ravi algust

Enne medikamentoosse ravi määramist tuleb diagnoosida erektsioonihäire ja määratleda selle võimalikud põhjused, võttes aluseks anamneesi ja läbivaatuse.

Enne erektsioonihäire ravi alustamist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset staatust, kuna seksuaalse aktiivsusega on seotud teatav oht südamele. Tadalafiilil on vasodilatoorsed omadused, mille tulemuseks on vererõhu kerged ja mööduvad langused (vt lõik 5.1) ja mis potentseerivad nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Erektsioonihäire hindamisega peab kaasnema selle võimalike põhjuste määratlemine ning sobiva ravi väljaselgitamine pärast meditsiinilist uuringut. Seni ei ole teada, kas Tadalafil Lilly omab efektiivsust vaagna piirkonna operatsiooni või radikaalse prostatektoomia läbiteinud patsientidel.

Kardiovaskulaarsed häired

Turuletulekujärgselt ja/või kliiniliste uuringute käigus on esinenud tõsiseid kardiovaskulaarseid haigusjuhte, nagu müokardiinfarkt, südame äkksurm, ebastabiilne stenokardia, ventrikulaarne arütmia, insult, transitoorsed isheemilised atakid, valu rinnus, palpitatsioonid ja tahhükardia. Enamikul neist patsientidest, kellel on esinenud eelnimetatud haigusjuhte, täheldati eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid. Siiski ei ole võimalik täpselt määratleda, et nimetatud haigusjuhtudel on mingisugune otsene seos nende riskifaktoritega, Tadalafil Lilly-ga, seksuaalse tegevusega või nende või teiste faktorite kombinatsiooniga.

Samaaegselt antihüpertensiivseid ravimeid kasutavatel patsientidel võib tadalafiil esile kutsuda vererõhu langust. Igapäevase tadalafiilravi alustamisel tuleb adekvaatselt hinnata antihüpertensiivse ravi annuse reguleerimise kliinilist vajadust.

Mõnel alfa1-blokaatoreid kasutaval patsiendil võib Tadalafil Lilly samaaegne manustamine põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Tadalafiili ja doksasosiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Nägemishäired

Tadalafil Lilly ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja NAION-ist. Vaatlusandmete analüüs näitab erektsioonihäirega meeste puhul suurenenud NAION-i riski pärast tadalafiili või teiste PDE5 inhibiitorite imendumist. Kuna see võib puudutada kõiki tadalafiili võtnud patsiente, tuleb neile teada anda, et järsu nägemishäire puhul peaks Tadalafil Lilly manustamise lõpetama ning viivitamatult konsulteerima arstiga (vt lõik 4.3).

Kuulmise vähenemine või järsk kuulmiskadu

Pärast tadalafiili kasutamist on teatatud järsku tekkinud kuulmise kadumisest. Kuigi mõnel juhul esinesid kaasuvad riskifaktorid (nt vanus, diabeet, hüpertensioon ja anamneesis varasem kuulmiskadu) tuleb patsientidele järsu kuulmise vähenemise või kuulmiskao tekkimisel soovitada tadalafiili kasutamine lõpetada ja pöörduda viivitamatult arsti poole.

Neeru- ja maksapuudulikkus

Tadalafiili ringleva hulga (AUC) suurenemise ja dialüüsi abil kliirensi mõjutamise võimatuse tõttu ei soovitata Tadalafil Lilly-t annustamisega üks kord ööpäevas kasutada raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Tadalafil Lilly ohutuse kohta üksiku annuse manustamisel on vähe kliinilisi andmeid raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsientidel. Üks kord ööpäevas annustamist ei ole

hinnatud maksapuudulikkusega patsientidel. Enne selle ravimi ordineerimist peab arst põhjalikult hindama loodetava kasu ja võimaliku ohu suhet.

Priapism ja peenise anatoomiline deformatsioon

Patsiente tuleb hoiatada, et kui erektsioon kestab 4 tundi või kauem, tuleb kiiresti meditsiinilist abi otsida. Kui priapismi ei ravita koheselt, võib tagajärjeks olla peenise koe kahjustus ja potentsi püsiv kaotus.

Tadalafil Lilly-t tuleb ettevaatlikult ordineerida patsientidele, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi), või kellel esineb seisundeid, mis võivad olla eelsoodumuseks priapismi tekkele (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega

Tadalafil Lilly ordineerimisel CYP3A4 tugevaid inhibiitoreid (ritonaviir, sakvinaviir, ketokonasool, itrakonasool ja erütromütsiin) kasutavatele patsientidele tuleb olla eriti ettevaatlik, kuna nende ravimite kombineerimisel on täheldatud tadalafiili ringleva hulga (AUC) suurenemist (vt lõik 4.5).

Tadalafil Lilly ja teised erektsioonihäire ravimid

Tadalafil Lilly ja teiste PDE5 inhibiitorite või teiste erektsioonihäire ravimite kombinatsioonide ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei kasutaks Tadalafil Lilly-t sellistes kombinatsioonides.

Laktoos

Tadalafil Lilly sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastavalt allpool esitatule on 10 ja/või 20 mg tadalafiiliga läbi viidud mitmeid koostoimeuuringuid. Mis puutub uuringutesse, kus kasutati ainult 10 mg tadalafiili annust, siis ei saa täielikult välistada kliinilise tähtsusega koostoimeid suuremate annuste korral.

Teiste ainete toime tadalafiilile

Tsütokroom P450 inhibiitorid

Tadalafiil metaboliseerub peamiselt CYP3A4 abil. CYP3A4 selektiivne inhibiitor ketokonasool (200 mg ööpäevas), kahekordistas tadalafiili (10 mg) imendunud hulka (AUC-d) ja suurendas Cmax väärtust 15 %võrra, võrreldes ainuüksi tadalafiili AUC ja Cmax-ga. Ketokonasool (400 mg ööpäevas) neljakordistas tadalafiili (20 mg) imendunud hulka (AUC) ja suurendas Cmax väärtust 22 % võrra. Proteaasi inhibiitor ritonaviir (200 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6, kahekordistas tadalafiili (20 mg) imendunud kogust (AUC), kuid ei muutnud

maksimaalset kontsentratsiooni. Ehkki spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, tuleb mõnesid proteaasi inhibiitoreid, nt sakvinaviiri, ning teisi CYP3A4 inhibiitoreid, nt erütromütsiini, klaritromütsiini, itrakonasooli ja greibimahla, manustada samaaegselt ettevaatusega, kuna need võivad tõsta tadalafiili kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.4). Selle tagajärjel võib lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus tõusta.

Transportvalgud

Transportvalkude (nt p-glükoproteiini) roll tadalafiili jaotamises ei ole teada. Seega on võimalik, et transportvalkude pärssimise tulemuseks on ravimkoostoimed.

Tsütokroom P450 indutseerijad

CYP3A4 indutseerija rifampitsiin vähendas tadalafiili AUC-d 88 %, võrreldes ainult tadalafiili

(10 mg) manustamisega. Selline vähendatud ringlev hulk vähendab omakorda eeldatavasti tadalafiili efektiivsust, vähendatud efektiivsuse ulatus ei ole teada. Arvatavasti vähendab tadalafiili

kontsentratsiooni plasmas ka teiste CYP3A4 indutseerijate, nt fenobarbitaali, fenütoiini ja karbamasepiini, samaaegne manustamine.

Tadalafiili toimed teistele ravimitele

Nitraadid

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil (5, 10 ja 20 mg) potentseerib nitraatide hüpotensiivset toimet. Seetõttu on Tadalafil Lilly kasutamine vastunäidustatud neil patsientidel, kes kasutavad ükskõik missugust orgaanilist nitraati (vt lõik 4.3). Kliinilistes uuringutes, milles 150 mehele manustati tadalafiili 20 mg ööpäevaseid annuseid 7 päeva jooksul ja 0,4 mg nitroglütseriini sublingvaalselt erinevatel aegadel, püsis see koostoime üle 24 tunni ning ei olnud enam tuvastatav 48 tundi pärast tadalafiili viimast annust. Seega, kui Tadalafil Lilly ükskõik millist annust (2,5 mg-20 mg) kasutaval patsiendil peaks tekkima eluline näidustus nitraadi manustamiseks, peab viimasest Tadalafil Lilly annusest olema möödas vähemalt 48 tundi, enne kui võib manustada nitraati. Sellises olukorras tohib nitraati manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all ja hemodünaamika jälgimise tingimustes.

Antihüpertensiivsed ained (sh kaltsiumikanali blokaatorid)

Doksasosiini (4 ja 8 mg ööpäevas) ja tadalafiili (5 mg ööpäevas ja 20 mg ühekordse annusena) samaaegne manustamine suurendab märkimisväärselt selle alfablokaatori vererõhku langetavat toimet. See toime kestab vähemalt kaksteist tundi ning võib põhjustada sümptomeid, sh sünkoopi. Seetõttu ei ole selline kombinatsioon soovitatav (vt lõik 4.4).

Koostoime uuringutes, mis viidi läbi piiratud arvu tervete vabatahtlikega, ei tuvastatud selliseid toimeid alfusosiini ega tamsulosiiniga. Siiski tuleb olla ettevaatlik tadalafiili kasutamisega patsientidel, keda ravitakse ükskõik milliste alfablokaatoritega, eriti eakate patsientide puhul. Ravi tuleb alustada minimaalse annusega ning seejärel kohandada annust suurendades.

Kliinilise farmakoloogia uuringutes uuriti tadalafiili potentsiaali võimendada antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet. Uuriti antihüpertensiivsete ravimite peamisi rühmi, sh kaltsiumikanali blokaatoreid (amlodipiin), angiotensiinikonvertaasi (AKE) inhibiitoreid (enalapriil), beetablokaatoreid (metoprolool), tiasiid-diureetikume (bendrofluasiid) ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid (erinevaid tüüpe ja annuseid, üksikuna või kombinatsioonis tiasiidide, kaltsiumikanali blokaatorite, beetablokaatorite ja/või alfablokaatoritega). Tadalafiilil (10 mg, välja arvatud uuringutes angiotensiin II retseptorite blokaatori ja amlodipiiniga, kus kasutati 20 mg annust) ei olnud mingit kliiniliselt märkimisväärset koostoimet nende rühmadega. Teises kliinilise farmakoloogia uuringus uuriti tadalafiili (20 mg) kombinatsiooni kuni 4 hüpotensiivse ravimi klassiga. Mitut hüpotensiivset ravimit kasutanud patsientidel olid ambulatoorselt mõõdetud vererõhu muutused seotud vererõhu reguleerimise astmega. Uuritavatel, kelle vererõhk oli hästi reguleeritud, esines minimaalne langus, mis sarnanes tervetel täheldatule. Uuritavatel, kelle vererõhk ei olnud hästi kontrolli all, esines suurem langus, ehkki enamik juhtudel ei kaasnenud sellega hüpotensiooni sümptomeid. Kaasuvaid antihüpertensiivseid ravimeid saavatel patsientidel võib tadalafiili 20 mg annus kutsuda esile vererõhu languse, mis on tavaliselt väike (erandiks on α-blokaatorid – vt ülalpool) ning ei oma kliinilist tähtsust. 3. faasi kliiniliste uuringute andmete analüüs näitas, et puudub erinevus kõrvalnähtude osas, kui võrrelda patsiente, kes kasutasid tadalafiili üksikult või koos antihüpertensiivsete ravimitega. Sellegipoolest tuleb antihüpertensiivseid ravimeid kasutavaid patsiente hoiatada võimaliku vererõhulanguse eest.

Riotsiguaat

Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga, toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

5- alfa reduktaasi inhibiitorid

Kliinilises uuringus, kus võrreldi 5 mg tadalafiili ja 5 mg finasteriidi koosmanustamist 5 mg finasteriidi plus platseebo koosmanustamisega eesnäärme healoomulise suurenemise sümptomite

leevendamisel, uusi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Kuid kuna ametlikku ravimite vahelist koostoimete uuringut läbi viidud ei ole, mis hindaks tadalafiili ja 5-alfa reduktaasi inhibiitorite (5-ARI) toimeid, tuleb tadalafiili manustamisel koos 5-ARI-ga olla ettevaatlik.

CYP1A2 substraadid (nt teofülliin)

Tadalafiili 10 mg manustamisel koos teofülliiniga (mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor) kliinilise farmakoloogia uuringus ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid. Ainsaks farmakodünaamiliseks toimeks oli südame löögisageduse väike (3,5 lööki minutis) suurenemine. Ehkki see toime on nõrk ning ei omanud antud uuringus kliinilist tähtsust, tuleb seda nende ravimite koosmanustamisel arvestada.

Etinüülöstradiool ja terbutaliin

On selgunud, et tadalafiil suurendab etinüülöstradiooli suukaudset biosaadavust ning sama võib oodata ka terbutaliini suukaudse manustamise puhul, ehkki selle kliiniline tähendus ei ole teada.

Alkohol

Tadalafiiliga (10 või 20 mg) koosmanustamine ei mõjustanud alkoholi kontsentratsiooni (keskmine maksimaalne kontsentratsioon veres 0,08 %). Lisaks ei täheldatud 3 tundi pärast alkoholiga koosmanustamist tadalafiili kontsentratsioonis mingeid muutusi. Alkoholi manustati nii, et selle imendumine oli maksimaalne (ööpikkune söömataolek ning pärast alkoholi manustamist 2 tundi mittesöömist). Tadalafiil (20 mg) ei suurendanud alkoholist (0,7 g/kg või ligikaudu 180 ml 40 %-list alkoholi [viina] 80 kg kaaluvale mehele) põhjustatud keskmist vererõhu langust, kuid mõnel mehel täheldati posturaalset pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Kui tadalafiili manustati koos alkoholi madalamate annustega (0,6 g/kg), siis hüpotensiooni ei täheldatud ning pearinglust esines samasuguse sagedusega nagu ainult alkoholi korral. Tadalafiil (10 mg) ei suurendanud alkoholi toimet kognitiivsele funktsioonile.

Tsütokroom CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvad ravimid

Tadalafiil ei põhjusta CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvate ravimite kliirensi kliiniliselt olulist pärssimist ega indutseerimist. Uuringud on kinnitanud, et tadalafiil ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme, sh. CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ega CYP2C19.

CYP2C9 substraadid (sh R-varfariin)

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei avaldanud kliiniliselt märkimisväärset toimet tsirkuleeriva S-varfariini ega R-varfariini hulgale (AUC) (CYP2C9 substraadid) ning samuti ei mõjustanud tadalafiil varfariini poolt põhjustatud protrombiiniaja muutusi.

Aspiriin

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappest põhjustatud veritsusaja pikenemist.

Diabeedivastased ravimid

Spetsiifilisi koostoimeuuringuid diabeedivastaste ravimitega ei ole läbi viidud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Tadalafil Lilly ei ole näidustatud naistele.

Rasedus

Tadalafiili kasutamisest rasedatel naistel on piiratud andmed. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüonaalsele/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on Tadalafil Lilly kasutamisest raseduse ajal soovitatav hoiduda.

Imetamine

Saadaolevad farmakodünaamiliste/toksikoloogiliste loomkatsete andmed on näidanud, et tadalafiil eritub rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Tadalafil Lilly-t ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Koertel on täheldatud toimeid, mis võiks viidata fertiilsuse häiretele. Kahe järjestikuse uuringu andmed viitavad, et inimesel on see toime ebatõenäoline, kuigi mõnedel meestel on täheldatud sperma kontsentratsiooni langust (vt lõigud 5.1 ja 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Tadalafil Lilly-l on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ehkki kliinilistes uuringutes registreeriti pearingluse juhte tadalafiili ja platseebo rühmas ühesuguse sagedusega, peavad patsiendid enne autojuhtimist ja masinate käsitsemist olema teadlikud sellest, kuidas nad Tadalafil Lilly-le reageerivad.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tadalafil Lilly-t erektsioonihäirete või eesnäärme healoomulise suurenemise puhul võtvatel patsientidel oli kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks peavalu, düspepsia, seljavalu ja müalgia, mille esinemissagedus suureneb Tadalafil Lilly annuse suurenedes. Täheldatud kõrvaltoimed olid mööduvad ning tavaliselt kerged või keskmise raskusega. Enamus teatatud peavalu juhtudest esines Tadalafil Lilly manustamise korral üks kord päevas esimese 10 kuni 30 ravipäeva jooksul.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud spontaansetest teatistest ja erektsioonihäirete ravi platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest (mis hõlmas kokku 8022 Tadalafil Lilly-t võtvat patsienti ja 4422 platseebot võtvat patsienti) vastavalt-vajadusele ja üks-kord päevas manustamisel ning eesnäärme healoomulise suurenemise ravis üks-kord-päevas manustamisel.

Sageduse määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

Ülitundlikkusreaktsioonid

Angioödeem2

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

Peavalu

Pearinglus

Insult1, (sealhulgas

 

 

 

veritsusjuhud)

 

 

 

Sünkoop

 

 

 

Transitoorne

 

 

 

ajuisheemia1

 

 

 

Migreen2

 

 

 

Krambid2

 

 

 

Transitoorne amneesia

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

Hägune nägemine

Nägemisvälja

 

 

Valu silmas

kahjustus

 

 

 

Silmalaugude turse

 

 

 

Konjunktiivi

Priapism,
Peenise veritsus Hematospermia
Näo turse2
Kardiaalne äkksurm1, 2

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

 

 

 

 

 

 

 

hüpereemia

 

 

 

Mitte-arteriitiline

 

 

 

eesmine isheemiline

 

 

 

optiline neuropaatia

 

 

 

(NAION)2

 

 

 

Reetina vaskulaarne

 

 

 

oklusioon2

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

Tinnitus

Äkiline

 

 

 

kuulmisvõimetus

Südame häired1

 

 

 

 

 

Tahhükardia

Müokardiinfarkt

 

 

Südamepekslemine

Ebastabiilne

 

 

 

stenokardia2

 

 

 

Ventrikulaarne

 

 

 

arütmia2

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

Punetus

Hüpotensioon3

 

 

 

Hüpertensioon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

Ninakinnisus

Düspnoe

 

 

 

Epistaksis

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

Düspepsia

Kõhuvalu,

 

 

 

Oksendamine,

 

 

 

Iiveldus,

 

 

 

Gastroösofageaalne

 

 

 

reflukshaigus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Lööve,

Urtikaaria

 

 

 

Stevensi-Johnsoni

 

 

 

sündroom2

 

 

 

Eksfoliatiivne

 

 

 

dermatiit2,

 

 

 

Hüperhidroos

 

 

 

(liighigistamine)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Seljavalu

Lihasvalu

Valu jäsemetes

Neeru- ja kuseteede häired

Hematuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Pikaajaline erektsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Valu rindkeres1,

Perifeerne turse, Väsimus

(1) Enamikul patsientidest, kellel on esinenud nimetatud kõrvaltoimed, oli eelnevalt esinenud kardiovaskulaarne riskifaktor (vt lõik 4.4).

(2) Turuletulekujärgse ohutusjärelvalve käigus teatatud kõrvaltoimed, mida ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

(3) Täheldatud sagedamini juhtudel, kui tadalafiili on võtnud patsient, kes juba kasutab antihüpertensiivseid ravimeid.

Teatud kõrvaltoimete kirjeldus

Patsientidel, kes said raviks tadalafiili üks kord ööpäevas, täheldati veidi sagedamini kõrvalekaldeid EKG-s – peamiselt siinusbradükardiat – kui platseebot saanud patsientidel. Enamus neist EKG kõrvalekalletest ei olnud seotud kõrvaltoimetega.

Teised eripopulatsioonid

Andmed üle 65-aastaste patsientide kohta, kes võtavad kliinilistes uuringutes tadalafiili kas siis erektsioonihäirete raviks või eesnäärme healoomulise suurenemise raviks, on piiratud. Kliinilistes uuringutes, kus tadalafiili võeti erektsioonihäire raviks vastavalt vajadusele, teatati üle 65-aastastel patsientidel sagedamini kõhulahtisusest. Kliinilistes uuringutes 5 mg tadalafiili üks kord päevas eesnäärme healoomulise suurenemise raviks võtvatel üle 75-aastastel patsientidel teatati kõige sagedamini pearinglusest ja kõhulahtisusest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Tervete isikutele on antud kuni 500 mg ühekordseid annuseid ning patsientidele on antud kuni 100 mg ööpäevaseid korduvannuseid. Kõrvaltoimed olid samasugused kui väiksemate annuste korral. Üleannuse korral tuleb vajadusel rakendada tavapäraseid toetavaid abinõusid. Hemodialüüsist on tadalafiili elimineerimisel vähe abi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogilised ravimid, erektsioonihäire ravim, ATC kood: G04BE08.

Toimemehhanism

Tadalafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP)-spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) pöörduva toimega selektiivne inhibiitor. Kui seksuaalne erutus põhjustab lämmastikoksiidi lokaalset vabanemist, siis PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt kutsub esile cGMP taseme tõusu kavernooskehas. Selle tagajärjeks on silelihaste lõdvestumine ja vere juurdevool peenise kudedesse, millega kaasneb erektsioon. Tadalafiil ei avalda toimet seksuaalse stimulatsiooni puudumisel.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringud on näidanud, et tadalafiil on selektiivne PDE5 inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mida leidub kavernooskeha silelihastes, veresoonte ja vistseraalelundite silelihastes, skeletilihastes, trombotsüütides, neerudes, kopsudes ja väikeajus. Tadalafiil toimib PDE5-le tugevamini kui teistele fosfodiesteraasidele. Tadalafiil on PDE5 suhtes üle 10000 korra tugevama toimega kui südames, peaajus, veresoontes, maksas ja teistes elundites leiduvatele ensüümidele PDE1, PDE2 ja PDE4. Tadalafiil on PDE5-le üle 10000 korra tugevama toimega kui südames ja veresoontes leiduvale ensüümile PDE3. See PDE5 valikuline eelistus PDE3-ga võrreldes omab tähtsust seetõttu, et PDE3 on ensüüm, mis on seotud südamelihase kontraktiilsusega. Lisaks on tadalafiil ligikaudu 700 korda tugevama toimega PDE5 kui reetinas leiduva, fototransduktsiooni eest vastutava ensüümi PDE6 suhtes. Tadalafiil toimib samuti üle 10000 korra tugevamini PDE5-le kui ensüümidele PDE7 kuni PDE10.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

1054 ambulatoorse patsiendiga viidi läbi kolm kliinilist uuringut, määramaks Tadalafil Lilly ravivastuse perioodi pikkust. Võrreldes platseeboga, ilmnes tadalafiiliga statistiliselt oluline erektiilse funktsiooni paranemine ja õnnestunud suguühte sooritamise võime 36 tunni jooksul pärast manustamist ning parem õnnestunud suguühteks vajaliku erektsiooni saavutamise ja säilitamise võime juba 16 minutit pärast annustamist.

Tadalafiili manustamine tervetele ei põhjustanud võrreldes platseeboga märkimisväärseid erinevusi süstoolse ja diastoolse vererõhu osas lamavas asendis (keskmine maksimaalne langus vastavalt 1,6/0,8 mm Hg), süstoolse ja diastoolse vererõhu osas seistes (keskmine maksimaalne langus vastavalt 0,2/4,6 mm Hg) ega olulisi muutusi südame kontraktsioonisageduses.

Uuringus, milles Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testiga hinnati tadalafiili toimet nägemisele, ei avastatud värvuste (sinise/rohelise) eristamisvõime kahjustumist. See leid on kooskõlas tadalafiili nõrga toimega PDE6-le, võrreldes PDE5-ga. Kliinilistes uuringutes on muutusi värvide nägemises registreeritud harva (alla 0,1 %).

Tadalafil Lilly 10 mg (üks 6 kuud kestnud uuring) ja 20 mg (üks 6 kuud ja teine 9 kuud kestnud uuring) annustega, mida manustati iga päev, viidi meestel läbi kolm uuringut, hindamaks ravimi võimalikku toimet spermatogeneesile. Kahes uuringus vaadeldi kliiniliselt mitteolulise tadalafiili raviga seotud sperma hulga ja konsentratsioonide vähenemist. Need toimed ei olnud seotud muutustega teistes parameetrites nagu liikuvus, morfoloogia ja FSH.

Kolmes kliinilises uuringus, mis hõlmasid 853 erinevas vanuses (21...82 aasta vahemikus) ja erinevatest etnilistest gruppidest erineva raskusastme (kerge, mõõduka, raske) ja etioloogiaga erektsioonihäirega patsienti, hinnati esialgselt tadalafiili annuseid 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg ükskord ööpäevas. Kahes primaarses üldpopulatsiooni efektiivsusuuringus oli keskmine õnnestunud suguühete proportsioon patsiendi kohta 57 % ja 67 % Tadalafil Lilly 5 mg ning 50 % Tadalafil Lilly 2,5 mg puhul, võrrelduna 31 ja 37 %-ga platseebo puhul. Uuringus, milles vaadeldi diabeedist põhjustatud erektsioonihäirega patsiente, täheldati keskmist õnnestunud suguühete proportsiooni patsiendi kohta Tadalafil Lilly 5 mg puhul 41 % ja Tadalafil Lilly 2,5 mg puhul 46 %, võrrelduna 28 %-ga platseebo puhul. Enamus kõigis kolmes uuringus osalenud patsientidest omas ravivastust eelnevatele, vastavalt vajadusele manustatud PDE5 inhibiitoritele. Järgnevas uuringus randomiseeriti 217 PDE5 inhibiitor- ravi varem mitte saanud patsienti 5 mg Tadalafil Lilly-le üks kord päevas ja võrreldi seda platseeboga. Keskmine õnnestunud suguühete proportsioon patsiendi kohta oli Tadalafil Lilly patsientide hulgas 68 % võrreldes 52 % platseebo rühmas.

186 patsiendiga läbiviidud 12-nädalases uuringus (142 said tadalafiili, 44 platseebot), kel esines erektsioonihäire peale seljaaju vigastust, parandas tadalafiil märkimisväärselt erektsioonivõimet, viies 10 mg või 20 mg tadalafiiliga (vastavalt vajadusele) ravitud patsientidel keskmise õnnestunud katsete arvu ühe isiku kohta 48 %-ni, võrreldes 17 % platseeboga.

Lapsed

Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel on läbi viidud üks uuring, kus ei täheldatud efektiivsuse ilminguid. Tadalafiili randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 3 paralleelse rühmaga uuringus osales 331 Duchenne’i lihasdüstroofiaga poissi vanuses 7...14 aastat, kes said samaaegselt kortikosteroidravi. Uuring sisaldas 48-nädalast topeltpimedat perioodi, kus patsiendid randomiseeriti saama iga päev tadalafiili 0,3 mg/kg, tadalafiili 0,6 mg/kg või platseebot. Tadalafiil ei olnud efektiivne kõndimisvõime vähenemise aeglustamisel, mida mõõdeti esmase 6 minuti kõnnidistantsi (6 minute walk distance, 6MWD) tulemusnäitaja abil: 6MWD vähimruutude (LS) keskmine muutus 48. nädalal oli

-51,0 meetrit (m) platseeborühmas võrreldes -64,7 m muutusega tadalafiili 0,3 mg/kg rühmas (p = 0,307) ja -59,1 m muutusega tadalafiili 0,6 mg/kg rühmas (p = 0,538). Lisaks puudusid

efektiivsuse ilmingud kõigis selle uuringu käigus läbi viidud teisestes analüüsides. Sellest uuringust saadud üldised ohutustulemused olid üldiselt kooskõlas tadalafiili teadaoleva ohutusprofiiliga ning kortikosteroide saavate Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel oodatavate kõrvaltoimetega.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravis. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tadalafiil imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ning keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) saabub keskmiselt 2 tunni pärast. Tadalafiili absoluutset biosaadavust pärast suukaudset manustamist ei ole kindlaks määratud.

Toit ei mõjusta tadalafiili imendumise kiirust ja määra, mistõttu Tadalafil Lilly-t võib manustada nii koos toiduga kui ilma. Manustamise aeg (hommikul või õhtul) ei mõjusta oluliselt imendumise kiirust ja ulatust.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala on ligikaudu 63 l, mis näitab, et tadalafiil jaotub kudedesse. Terapeutiliste kontsentratsioonide korral seostub 94 % tadalafiilist plasmas valkudega. Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjusta valguga seonduvust.

Alla 0,0005 % manustatud annusest on avastatud tervete inimeste ejakulaadist.

Biotransformatsioon

Tadalafiil metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4 abil. Peamiseks tsirkuleerivaks metaboliidiks on metüülkatehhoolglükuroniid. See metaboliit omab PDE5 suhtes vähemalt 13 000 korda nõrgemat toimet kui tadalafiil, mistõttu talle ei omistata kliinilist toimet täheldatud kontsentratsioonide korral.

Eritumine

Tervetel inimestel on tadalafiili kliirens pärast suukaudset manustamist keskmiselt 2,5 l/h ja keskmine poolväärtusaeg 17,5 tundi. Tadalafiil eritub peamiselt inaktiivsete metaboliitidena, valdavalt väljaheitega (ligikaudu 61 % annusest) ning vähemal määral (ligikaudu 36 % annusest) uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tadalafiili farmakokineetika on tervetel inimestel aja ja annuse osas lineaarne. Annuste vahemikus 2,5 kuni 20 mg suureneb tsirkuleeriva ravimi kogus (AUC) annusega proportsionaalselt. Manustades üks kord ööpäevas, saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 5 päeva jooksul.

Erektsioonihäirega patsientidel on farmakokineetika samasugune nagu erektsioonihäireta meestel.

Erirühmad

Eakad

Tervetel eakatel inimestel (65 aastastel ja vanematel) tuvastati tadalafiili madalam kliirens pärast suukaudset manustamist, mille tulemuseks oli 25 % suurem tadalafiili AUC kui tervetel 19 kuni

45aastastel inimestel. See vanusest tulenev mõju ei oma kliinilist tähtsust ning ei nõua annuse kohandamist.

Neerupuudulikkus

Kerge (kreatiniini kliirens 51 kuni 80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 31 kuni 50 ml/min) või dialüüsravi saavate lõppstaadiumi neerupuudulikkusega patsientidega läbiviidud kliinilise farmakoloogia uuringutes oli pärast ühekordse tadalafiili annuse (5 mg...20 mg) manustamist tadalafiili AUC ligikaudu kaks korda suurem kui tervetel inimestel. Hemodialüüsi patsientidel oli Cmax 41 % kõrgem kui tervetel. Tadalafiili eliminatsioonis on hemodialüüsil tühine osa.

Maksapuudulikkus

Pärast 10 mg tadalafiili manustamist kerge või mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A ja B) patsientidele on tadalafiili AUC võrreldav vastava näitajaga tervetel. Seni on vähe kliinilisi andmeid Tadalafil Lilly ohutuse kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass C). Maksapuudulikkusega patsientidele tadalafiili manustamise kohta üks kord ööpäevas andmed puuduvad. Kui Tadalafil Lilly ordineeritakse üks kord ööpäevas, peab raviarst enne selle ravimi ordineerimist oodatavat kasu ja võimalikku ohtu hoolikalt kaaluma.

Diabeediga patsiendid

Tadalafiili AUC oli suhkurdiabeeti põdevatel patsientidel ligikaudu 19% madalam kui tervetel. Sellest erinevusest tulenevalt ei ole tarvis annust muuta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed, mis põhinevad tavapärastel ohutus-, korduvannuse toksikoloogia, genotoksilisuse, kantserogeensuse ja reproduktiivse toksilisuse uuringutel, ei ole näidanud ohtu inimesele.

Rottidel ega hiirtel, kes said tadalafiili kuni 1000 mg/kg/ööpäev, ei ilmnenud teratogeensust ega embrüo- või fetotoksilisust. Roti prenataalse ja postnataalse arengu uuringus oli annuseks, mille korral toksilisi toimeid ei täheldatud, 30 mg/kg/ööpäev. Selle annuse korral oli vaba ravimi arvestuslik AUC tiinel rotil ligikaudu 18-kordne AUC inimesel pärast 20 mg annust.

Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud fertiilsuse kahjustust. Koertel, kellele anti tadalafiili iga päev 6…12 kuu jooksul annustes 25 mg/kg/ööpäevas (mille tulemuseks on vähemalt 3 korda suurem tsirkuleeriva aine hulk [vahemik 3,7 - 18,6] kui inimesel pärast 20 mg üksikannust) ja rohkem, esines seemnetorukeste epiteeli taandarengut, mille tagajärjeks oli spermatogeneesi vähenemine mõnel koeral. Vt ka lõik 5.1.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Naatriumkroskarmelloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumlaurüülsulfaat

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Triatsetiin

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Talk

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Mitte säilitada temperatuuril üle 30 ºC.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC blisterlehed pappkarpides, milles on 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1177/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tadalafil Lilly 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 5 mg tadalafiili.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 121 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Tabletid on helekollased ja mandlikujulised, mille ühel küljel on märgistus “C 5”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäire ravi täiskasvanud meestel.

Tadalafiili toimimiseks erektsioonihäirete ravis on vajalik seksuaalse stimulatsiooni olemasolu.

Eesnäärme healoomulise suurenemise nähtude ja sümptomite ravi täiskasvanud meestel.

Tadalafil Lilly ei ole näidustatud naistele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel

Soovituslik annus on tavaliselt 10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, söögiaegadest olenemata.

Meestel, kellel 10 mg tadalafiili annus ei anna piisavat tulemust, võib proovida 20 mg annust. Ravimit võib manustada vähemalt 30 minutit enne seksuaalvahekorda.

Maksimaalne soovitatav manustamise sagedus on üks kord ööpäevas.

Tadalafiil 10 ja 20 mg on mõeldud kasutamiseks enne oodatud seksuaalvahekorda ning ei ole soovitatav pidevaks igapäevaseks kasutamiseks.

Patsientidel, kes soovivad Tadalafil Lilly-t sagedamini kasutada (nt vähemalt kaks korda nädalas), võib pidada sobivaks Tadalafil Lilly kõige väiksemate annuste kasutamist üks kord ööpäevas, mis põhineb patsiendi soovil ja arsti otsusel.

Sellistel patsientidel on soovitatavaks annuseks 5 mg üks kord ööpäevas, manustatuna iga päev ligikaudu ühel ajal. Lähtuvalt individuaalsest taluvusest võib annust vähendada kuni 2,5 mg üks kord ööpäevas.

Jätkuva igapäevase annustamisskeemi sobivust tuleb perioodiliselt hinnata.

Eesnäärme healoomuline suurenemine täiskasvanud meestel

Soovitatav annus on 5 mg, võetuna iga päev enamvähem ühel ja samal ajal koos toiduga või ilma. Täiskasvanud meestele, kellel ravitakse nii eesnäärme healoomulist suurenemist kui erektsioonihäireid on samuti soovitatavaks annuseks 5 mg, võetuna iga päev enamvähem ühel ja samal ajal. Patsiendid, kes ei talu eesnäärme healoomulise suurenemise ravis tadalafiili 5 mg annust võivad alternatiivina kasutada muid ravimeid, sest tadalafiili 2,5 mg annuse toimet ei ole eesnäärme healoomulise suurenemise ravis tõestatud.

Patsientide erirühmad

Eakad mehed

Eakatel patsientidel ei ole annust vaja kohandada.

Neerupuudulikkusega mehed

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Raske neerupuudulikkusega patsientidel on maksimaalne soovituslik annus 10 mg vastavalt vajadusele.

Raske neerupuudulikkusega patsientidel ei ole nii erektsioonihäirete kui eesnäärme healoomulise suurenemise raviks soovitatav 2,5 mg või 5 mg tadalafiili üks kord ööpäevas manustada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkusega mehed

Tadalafil Lilly vastavalt vajadusele manustamisel on soovituslik annus erektsioonihäirete raviks

10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, olenemata söögiajast. Tadalafil Lilly ohutuse kohta raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ C klass) on kliinilised andmed piiratud. Ravimi ordineerimisel peab raviarst hoolikalt individuaalset oodatavat kasu ja võimalikku riski hindama. Üle 10 mg tadalafiili annuste manustamise kohta maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud Tadalafil Lilly kasutamist nii erektsioonihäirete kui eesnäärme healoomulise suurenemise raviks annustamisega üks kord ööpäevas. Seetõttu peab ravimi ordineerimisel raviarst hoolikalt kaaluma oodatavat kasu ja võimalikku ohtu (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Suhkurdiabeeti põdevad mehed

Diabeediga patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed

Puudub Tadalafil Lilly asjakohane kasutus lastel näidustusel: erektsioonihäirete ravi.

Manustamisviis

Tadalafil Lilly-t müüakse 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ja 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidena, mis on mõeldud suukaudseks manustamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. See tuleneb arvatavasti tadalafiili ja nitraatide ühisest toimest lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Seega Tadalafil Lilly manustamine ükskõik millist orgaanilist nitraati kasutavatele patsientidel on vastunäidustatud. (vt lõik 4.5).

Tadalafil Lilly-t ei tohi kasutada südamehaigust põdevad mehed, kellele seksuaalne aktiivsus ei ole soovitatav. Eelnevalt kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide korral peab arst arvestama seksuaalse aktiivsuse võimalikku ohtu südamele.

Kliinilised uuringud ei hõlmanud kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide järgmisi gruppe, mistõttu tadalafiili kasutamine neil on vastunäidustatud:

-viimase 90 päeva jooksul müokardiinfarkti põdenud patsiendid;

-patsiendid, kes põevad ebastabiilset stenokardiat või kellel tekib stenokardiahoog seksuaalvahekorras olles;

-patsiendid, kellel on viimase 6 kuu jooksul olnud NYHA 2. klassi või raskem südamepuudulikkus;

-patsiendid, kellel esineb ravile allumatu arütmia, hüpotensioon (< 90/50 mm Hg) või ravile allumatu hüpertensioon;

-viimase 6 kuu jooksul insulti põdenud patsiendid.

Tadalafil Lilly on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb mitte-arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION) tõttu ühes silmas nägemise kaotust, hoolimata sellest, kas see episood on või oli seotud PDE5 inhibiitorite eelneva kasutamisega või mitte (vt lõik 4.4).

PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne Tadalafil Lilly ravi algust

Enne medikamentoosse ravi määramist tuleb diagnoosida erektsioonihäire või eesnäärme healoomuline suurenemine ja määratleda selle võimalikud põhjused, võttes aluseks anamneesi ja läbivaatuse.

Enne erektsioonihäire ravi alustamist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset staatust, kuna seksuaalse aktiivsusega on seotud teatav oht südamele. Tadalafiilil on vasodilatoorsed omadused, mille tulemuseks on vererõhu kerged ja mööduvad langused (vt lõik 5.1) ja mis potentseerivad nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Enne tadalafiil-ravi alustamist eesnäärme healoomulise suurenemise korral tuleb patsiente eesnäärme kartsinoomi diagnoosi välistamiseks uurida ja hinnata hoolikalt kardiovaskulaarset seisundit (vt lõik 4.3).

Erektsioonihäire hindamisega peab kaasnema selle võimalike põhjuste määratlemine ning sobiva ravi väljaselgitamine pärast meditsiinilist uuringut. Seni ei ole teada, kas Tadalafil Lilly omab efektiivsust vaagna piirkonna operatsiooni või radikaalse prostatektoomia läbiteinud patsientidel.

Kardiovaskulaarsed häired

Turuletulekujärgselt ja/või kliiniliste uuringute käigus on esinenud tõsiseid kardiovaskulaarseid haigusjuhte, nagu müokardiinfarkt, südame äkksurm, ebastabiilne stenokardia, ventrikulaarne arütmia, insult, transitoorsed isheemilised atakid, valu rinnus, palpitatsioonid ja tahhükardia. Enamikul neist patsientidest, kellel on esinenud eelnimetatud haigusjuhte, täheldati eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid. Siiski ei ole võimalik täpselt määratleda, et nimetatud haigusjuhtudel on mingisugune otsene seos nende riskifaktoritega, Tadalafil Lilly-ga, seksuaalse tegevusega või nende või teiste faktorite kombinatsiooniga.

Samaaegselt antihüpertensiivseid ravimeid kasutavatel patsientidel võib tadalafiil esile kutsuda vererõhu langust. Igapäevase tadalafiilravi alustamisel tuleb adekvaatselt hinnata antihüpertensiivse ravi annuse reguleerimise kliinilist vajadust.

Mõnel alfa1-blokaatoreid kasutaval patsiendil võib Tadalafil Lilly samaaegne manustamine põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Tadalafiili ja doksasosiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Nägemishäired

Tadalafil Lilly ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja NAION-ist. Vaatlusandmete analüüs näitab erektsioonihäirega meeste puhul suurenenud NAION-i riski pärast tadalafiili või teiste PDE5 inhibiitorite imendumist. Kuna see võib puudutada kõiki tadalafiili võtnud patsiente, tuleb neile teada anda, et järsu nägemishäire puhul peaks Tadalafil Lilly manustamise lõpetama ning viivitamatult konsulteerima arstiga (vt lõik 4.3).

Kuulmise vähenemine või järsk kuulmiskadu

Pärast tadalafiili kasutamist on teatatud järsku tekkinud kuulmise kadumisest. Kuigi mõnel juhul esinesid kaasuvad riskifaktorid (nt vanus, diabeet, hüpertensioon ja anamneesis varasem kuulmiskadu) tuleb patsientidele järsu kuulmise vähenemise või kuulmiskao tekkimisel soovitada tadalafiili kasutamine lõpetada ja pöörduda viivitamatult arsti poole.

Neeru- ja maksapuudulikkus

Tadalafiili ringleva hulga (AUC) suurenemise ja dialüüsi abil kliirensi mõjutamise võimatuse tõttu ei soovitata Tadalafil Lilly-t annustamisega üks kord ööpäevas kasutada raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Tadalafil Lilly ohutuse kohta üksiku annuse manustamisel on vähe kliinilisi andmeid raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsientidel. Üks kord ööpäevas annustamist ei ole erektsioonihäire või eesnäärme healoomulise suurenemise ravis hinnatud maksapuudulikkusega patsientidel. Enne selle ravimi ordineerimist peab arst põhjalikult hindama loodetava kasu ja võimaliku ohu suhet.

Priapism ja peenise anatoomiline deformatsioon

Patsiente tuleb hoiatada, et kui erektsioon kestab 4 tundi või kauem, tuleb kiiresti meditsiinilist abi otsida. Kui priapismi ei ravita koheselt, võib tagajärjeks olla peenise koe kahjustus ja potentsi püsiv kaotus.

Tadalafil Lilly-t tuleb ettevaatlikult ordineerida patsientidele, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi), või kellel esineb seisundeid, mis võivad olla eelsoodumuseks priapismi tekkele (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega

Tadalafil Lilly ordineerimisel CYP3A4 tugevaid inhibiitoreid (ritonaviir, sakvinaviir, ketokonasool, itrakonasool ja erütromütsiin) kasutavatele patsientidele tuleb olla eriti ettevaatlik, kuna nende ravimite kombineerimisel on täheldatud tadalafiili ringleva hulga (AUC) suurenemist (vt lõik 4.5).

Tadalafil Lilly ja teised erektsioonihäire ravimid

Tadalafil Lilly ja teiste PDE5 inhibiitorite või teiste erektsioonihäire ravimite kombinatsioonide ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei kasutaks Tadalafil Lilly-t sellistes kombinatsioonides.

Laktoos

Tadalafil Lilly sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire ei tohiks seda ravimit manustada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastavalt allpool esitatule on 10 ja/või 20 mg tadalafiiliga läbi viidud mitmeid koostoimeuuringuid. Mis puutub uuringutesse, kus kasutati ainult 10 mg tadalafiili annust, siis ei saa täielikult välistada kliinilise tähtsusega koostoimeid suuremate annuste korral.

Teiste ainete toime tadalafiilile

Tsütokroom P450 inhibiitorid

Tadalafiil metaboliseerub peamiselt CYP3A4 abil. CYP3A4 selektiivne inhibiitor ketokonasool (200 mg ööpäevas), kahekordistas tadalafiili (10 mg) imendunud hulka (AUC-d) ja suurendas Cmax väärtust 15 %võrra, võrreldes ainuüksi tadalafiili AUC ja Cmax-ga. Ketokonasool (400 mg ööpäevas) neljakordistas tadalafiili (20 mg) imendunud hulka (AUC) ja suurendas Cmax väärtust 22 % võrra. Proteaasi inhibiitor ritonaviir (200 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6, kahekordistas tadalafiili (20 mg) imendunud kogust (AUC), kuid ei muutnud

maksimaalset kontsentratsiooni. Ehkki spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, tuleb mõnesid proteaasi inhibiitoreid, nt sakvinaviiri, ning teisi CYP3A4 inhibiitoreid, nt erütromütsiini, klaritromütsiini, itrakonasooli ja greibimahla, manustada samaaegselt ettevaatusega, kuna need võivad tõsta tadalafiili kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.4). Selle tagajärjel võib lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus tõusta.

Transportvalgud

Transportvalkude (nt p-glükoproteiini) roll tadalafiili jaotamises ei ole teada. Seega on võimalik, et transportvalkude pärssimise tulemuseks on ravimkoostoimed.

Tsütokroom P450 indutseerijad

CYP3A4 indutseerija rifampitsiin vähendas tadalafiili AUC-d 88 %, võrreldes ainult tadalafiili

(10 mg) manustamisega. Selline vähendatud ringlev hulk vähendab omakorda eeldatavasti tadalafiili efektiivsust, vähendatud efektiivsuse ulatus ei ole teada. Arvatavasti vähendab tadalafiili kontsentratsiooni plasmas ka teiste CYP3A4 indutseerijate, nt fenobarbitaali, fenütoiini ja karbamasepiini, samaaegne manustamine.

Tadalafiili toimed teistele ravimitele

Nitraadid

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil (5, 10 ja 20 mg) potentseerib nitraatide hüpotensiivset toimet. Seetõttu on Tadalafil Lilly kasutamine vastunäidustatud neil patsientidel, kes kasutavad ükskõik missugust orgaanilist nitraati (vt lõik 4.3). Kliinilistes uuringutes, milles 150 mehele manustati tadalafiili 20 mg ööpäevaseid annuseid 7 päeva jooksul ja 0,4 mg nitroglütseriini sublingvaalselt erinevatel aegadel, püsis see koostoime üle 24 tunni ning ei olnud enam tuvastatav 48 tundi pärast tadalafiili viimast annust. Seega, kui Tadalafil Lilly ükskõik millist annust (2,5 mg-20 mg) kasutaval patsiendil peaks tekkima eluline näidustus nitraadi manustamiseks, peab viimasest Tadalafil Lilly annusest olema möödas vähemalt 48 tundi, enne kui võib manustada nitraati. Sellises olukorras tohib nitraati manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all ja hemodünaamika jälgimise tingimustes.

Antihüpertensiivsed ained (sh kaltsiumikanali blokaatorid)

Doksasosiini (4 ja 8 mg ööpäevas) ja tadalafiili (5 mg ööpäevas ja 20 mg ühekordse annusena) samaaegne manustamine suurendab märkimisväärselt selle alfablokaatori vererõhku langetavat toimet. See toime kestab vähemalt kaksteist tundi ning võib põhjustada sümptomeid, sh sünkoopi. Seetõttu ei ole selline kombinatsioon soovitatav (vt lõik 4.4).

Koostoime uuringutes, mis viidi läbi piiratud arvu tervete vabatahtlikega, ei tuvastatud selliseid toimeid alfusosiini ega tamsulosiiniga. Siiski tuleb olla ettevaatlik tadalafiili kasutamisega patsientidel, keda ravitakse ükskõik milliste alfablokaatoritega, eriti eakate patsientide puhul. Ravi tuleb alustada minimaalse annusega ning seejärel kohandada annust suurendades.

Kliinilise farmakoloogia uuringutes uuriti tadalafiili potentsiaali võimendada antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet. Uuriti antihüpertensiivsete ravimite peamisi rühmi, sh kaltsiumikanali blokaatoreid (amlodipiin), angiotensiinikonvertaasi (AKE) inhibiitoreid (enalapriil), beetablokaatoreid (metoprolool), tiasiid-diureetikume (bendrofluasiid) ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid (erinevaid tüüpe ja annuseid, üksikuna või kombinatsioonis tiasiidide, kaltsiumikanali blokaatorite, beetablokaatorite ja/või alfablokaatoritega). Tadalafiilil (10 mg, välja arvatud uuringutes angiotensiin

II retseptorite blokaatori ja amlodipiiniga, kus kasutati 20 mg annust) ei olnud mingit kliiniliselt märkimisväärset koostoimet nende rühmadega. Teises kliinilise farmakoloogia uuringus uuriti tadalafiili (20 mg) kombinatsiooni kuni 4 hüpotensiivse ravimi klassiga. Mitut hüpotensiivset ravimit kasutanud patsientidel olid ambulatoorselt mõõdetud vererõhu muutused seotud vererõhu reguleerimise astmega. Uuritavatel, kelle vererõhk oli hästi reguleeritud, esines minimaalne langus, mis sarnanes tervetel täheldatule. Uuritavatel, kelle vererõhk ei olnud hästi kontrolli all, esines suurem langus, ehkki enamik juhtudel ei kaasnenud sellega hüpotensiooni sümptomeid. Kaasuvat antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel võib tadalafiili 20 mg annus kutsuda esile vererõhu languse, mis on tavaliselt väike (erandiks on α-blokaatorid – vt ülalpool) ning ei oma kliinilist tähtsust. 3. faasi kliiniliste uuringute andmete analüüs näitas, et puudub erinevus kõrvalnähtude osas, kui võrrelda patsiente, kes kasutasid tadalafiili üksikult või koos antihüpertensiivsete ravimitega. Sellegipoolest tuleb antihüpertensiivseid ravimeid kasutavaid patsiente hoiatada võimaliku vererõhulanguse eest.

Riotsiguaat

Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga, toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

5- alfa reduktaasi inhibiitorid

Kliinilises uuringus, kus võrreldi 5 mg tadalafiili ja 5 mg finasteriidi koosmanustamist 5 mg finasteriidi plus platseebo koosmanustamisega eesnäärme healoomulise suurenemise sümptomite leevendamisel, uusi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Kuid kuna ametlikku ravimite vahelist koostoimete uuringut läbi viidud ei ole, mis hindaks tadalafiili ja 5-alfa reduktaasi inhibiitorite (5-ARI) toimeid, tuleb tadalafiili manustamisel koos 5-ARI-ga olla ettevaatlik.

CYP1A2 substraadid (nt teofülliin)

Tadalafiili 10 mg manustamisel koos teofülliiniga (mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor) kliinilise farmakoloogia uuringus ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid. Ainsaks farmakodünaamiliseks toimeks oli südame löögisageduse väike (3,5 lööki minutis) suurenemine. Ehkki see toime on nõrk ning ei omanud antud uuringus kliinilist tähtsust, tuleb seda nende ravimite koosmanustamisel arvestada.

Etinüülöstradiool ja terbutaliin

On selgunud, et tadalafiil suurendab etinüülöstradiooli suukaudset biosaadavust ning sama võib oodata ka terbutaliini suukaudse manustamise puhul, ehkki selle kliiniline tähendus ei ole teada.

Alkohol

Tadalafiiliga (10 või 20 mg) koosmanustamine ei mõjustanud alkoholi kontsentratsiooni (keskmine maksimaalne kontsentratsioon veres 0,08 %). Lisaks ei täheldatud 3 tundi pärast alkoholiga koosmanustamist tadalafiili kontsentratsioonis mingeid muutusi. Alkoholi manustati nii, et selle imendumine oli maksimaalne (ööpikkune söömataolek ning pärast alkoholi manustamist 2 tundi mittesöömist). Tadalafiil (20 mg) ei suurendanud alkoholist (0,7 g/kg või ligikaudu 180 ml 40 %-list alkoholi [viina] 80 kg kaaluvale mehele) põhjustatud keskmist vererõhu langust, kuid mõnel mehel täheldati posturaalset pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Kui tadalafiili manustati koos alkoholi madalamate annustega (0,6 g/kg), siis hüpotensiooni ei täheldatud ning pearinglust esines samasuguse sagedusega nagu ainult alkoholi korral. Tadalafiil (10 mg) ei suurendanud alkoholi toimet kognitiivsele funktsioonile.

Tsütokroom CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvad ravimid

Tadalafiil ei põhjusta CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvate ravimite kliirensi kliiniliselt olulist pärssimist ega indutseerimist. Uuringud on kinnitanud, et tadalafiil ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme, sh. CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ega CYP2C19.

CYP2C9 substraadid (sh R-varfariin)

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei avaldanud kliiniliselt märkimisväärset toimet tsirkuleeriva S-varfariini ega R-varfariini hulgale (AUC) (CYP2C9 substraadid) ning samuti ei mõjustanud tadalafiil varfariini poolt põhjustatud protrombiiniaja muutusi.

Aspiriin

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappest põhjustatud veritsusaja pikenemist.

Diabeedivastased ravimid

Spetsiifilisi koostoimeuuringuid diabeedivastaste ravimitega ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Tadalafil Lilly ei ole näidustatud naistele.

Rasedus

Tadalafiili kasutamisest rasedatel naistel on piiratud andmed. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüonaalsele/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on Tadalafil Lilly kasutamisest raseduse ajal soovitatav hoiduda.

Imetamine

Saadaolevad farmakodünaamiliste/toksikoloogiliste loomkatsete andmed on näidanud, et tadalafiil eritub rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Tadalafil Lilly-t ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Koertel on täheldatud toimeid, mis võiks viidata fertiilsuse häiretele. Kahe järjestikuse uuringu andmed viitavad, et inimesel on see toime ebatõenäoline, kuigi mõnedel meestel on täheldatud sperma kontsentratsiooni langust (vt lõigud 5.1 ja 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tadalafil Lilly-l on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ehkki kliinilistes uuringutes registreeriti pearingluse juhte tadalafiili ja platseebo rühmas ühesuguse sagedusega, peavad patsiendid enne autojuhtimist ja masinate käsitsemist olema teadlikud sellest, kuidas nad Tadalafil Lilly-le reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tadalafil Lilly-t erektsioonihäirete või eesnäärme healoomulise suurenemise puhul võtvatel patsientidel oli kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks peavalu, düspepsia, seljavalu ja müalgia, mille esinemissagedus suureneb Tadalafil Lilly annuse suurenedes. Täheldatud kõrvaltoimed olid mööduvad ning tavaliselt kerged või keskmise raskusega. Enamus teatatud peavalu juhtudest

esines Tadalafil Lilly manustamise korral üks kord päevas esimese 10 kuni 30 ravipäeva jooksul.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud spontaansetest teatistest ja erektsioonihäirete ravi platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest (mis hõlmas kokku 8022 Tadalafil Lilly-t võtvat patsienti ja 4422 platseebot võtvat patsienti) vastavalt-vajadusele ja üks-kord päevas manustamisel ning eesnäärme healoomulise suurenemise ravis üks-kord-päevas manustamisel.

Sageduse määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

Ülitundlikkusreaktsioonid

Angioödeem2

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

Peavalu

Pearinglus

Insult1, (sealhulgas

 

 

 

veritsusjuhud)

 

 

 

Sünkoop

 

 

 

Transitoorne

 

 

 

ajuisheemia1

 

 

 

Migreen2

 

 

 

Krambid2

 

 

 

Transitoorne amneesia

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

Hägune nägemine

Nägemisvälja

 

 

Valu silmas

kahjustus

 

 

 

Silmalaugude turse

 

 

 

Konjunktiivi

 

 

 

hüpereemia

 

 

 

Mitte-arteriitiline

 

 

 

eesmine isheemiline

 

 

 

optiline neuropaatia

 

 

 

(NAION)2

 

 

 

Reetina vaskulaarne

 

 

 

oklusioon2

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

Tinnitus

Äkiline

 

 

 

kuulmisvõimetus

Südame häired1

 

 

 

 

 

Tahhükardia

Müokardiinfarkt

 

 

Südamepekslemine

Ebastabiilne

 

 

 

stenokardia2

 

 

 

Ventrikulaarne

 

 

 

arütmia2

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

Punetus

Hüpotensioon3

 

 

 

Hüpertensioon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

Ninakinnisus

Düspnoe

 

 

 

Epistaksis

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

Düspepsia

Kõhuvalu,

 

 

 

Oksendamine,

 

 

 

Iiveldus,

 

 

 

Gastroösofageaalne

 

 

 

reflukshaigus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Lööve

Urtikaaria

 

 

 

Stevensi-Johnsoni

 

 

 

sündroom2,

 

 

 

Eksfoliatiivne

 

 

 

dermatiit2,

Hüperhidroos
(liighigistamine)
Priapism,
Peenise veritsus Hematospermia
Näo turse2
Kardiaalne äkksurm1, 2

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

 

 

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Seljavalu

Lihasvalu

Valu jäsemetes

Neeru- ja kuseteede häired

Hematuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Pikaajaline erektsioon

Üldised häired ja manustamskoha reaktsioonid

Valu rindkeres1,

Perifeerne turse, Väsimus

(1) Enamikul patsientidest, kellel on esinenud nimetatud kõrvaltoimed, oli eelnevalt esinenud kardiovaskulaarne riskifaktor (vt lõik 4.4).

(2) Turuletulekujärgse ohutusjärelvalve käigus teatatud kõrvaltoimed, mida ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

(3) Täheldatud sagedamini juhtudel, kui tadalafiili on võtnud patsient, kes juba kasutab antihüpertensiivseid ravimeid.

Teatud kõrvaltoimete kirjeldus

Patsientidel, kes said raviks tadalafiili üks kord ööpäevas, täheldati veidi sagedamini kõrvalekaldeid EKG-s – peamiselt siinusbradükardiat – kui platseebot saanud patsientidel. Enamus neist EKG kõrvalekalletest ei olnud seotud kõrvaltoimetega.

Teised eripopulatsioonid

Andmed üle 65-aastaste patsientide kohta, kes võtavad kliinilistes uuringutes tadalafiili kas siis erektsioonihäirete raviks või eesnäärme healoomulise suurenemise raviks, on piiratud. Kliinilistes uuringutes, kus tadalafiili võeti erektsioonihäire raviks vastavalt vajadusele, teatati üle 65-aastastel patsientidel sagedamini kõhulahtisusest. Kliinilistes uuringutes 5 mg tadalafiili üks kord päevas eesnäärme healoomulise suurenemise raviks võtvatel üle 75-aastastel patsientidel teatati kõige sagedamini pearinglusest ja kõhulahtisusest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervete isikutele on antud kuni 500 mg ühekordseid annuseid ning patsientidele on antud kuni 100 mg ööpäevaseid korduvannuseid. Kõrvaltoimed olid samasugused kui väiksemate annuste korral. Üleannuse korral tuleb vajadusel rakendada tavapäraseid toetavaid abinõusid. Hemodialüüsist on tadalafiili elimineerimisel vähe abi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogilised ravimid, erektsioonihäire ravim, ATC kood: G04BE08.

Toimemehhanism

Tadalafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP)-spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) pöörduva toimega selektiivne inhibiitor. Kui seksuaalne erutus põhjustab lämmastikoksiidi lokaalset vabanemist, siis PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt kutsub esile cGMP taseme tõusu kavernooskehas. Selle tagajärjeks on silelihaste lõdvestumine ja vere juurdevool peenise kudedesse, millega kaasneb erektsioon. Tadalafiil ei avalda erektsioonihäirete ravis toimet seksuaalse stimulatsiooni puudumisel.

PDE5 inhibeerivat toimet cGMP taseme tõusule kavernooskehas täheldati ka eesnäärme ja põie silelihastes ning nende verevarustuses. Veresoonte lõdvestumise tagajärjel paraneb vere juurdevool, mis võib olla eesnäärme healoomulise suurenemise sümptomite vähenemise mehhanismiks. Neid veresoonkonna toimeid võib täiendada põie aferentse närviaktiivsuse inhibeerimine ja eesnäärme ning põie silelihaste lõõgastumine.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringud on näidanud, et tadalafiil on selektiivne PDE5 inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mida leidub kavernooskeha silelihastes, veresoonte ja vistseraalelundite silelihastes, skeletilihastes, trombotsüütides, neerudes, kopsudes ja väikeajus. Tadalafiil toimib PDE5-le tugevamini kui teistele fosfodiesteraasidele. Tadalafiil on PDE5 suhtes üle 10000 korra tugevama toimega kui südames, peaajus, veresoontes, maksas ja teistes elundites leiduvatele ensüümidele PDE1, PDE2 ja PDE4. Tadalafiil on PDE5-le üle 10000 korra tugevama toimega kui südames ja veresoontes leiduvale ensüümile PDE3. See PDE5 valikuline eelistus PDE3-ga võrreldes omab tähtsust seetõttu, et PDE3 on ensüüm, mis on seotud südamelihase kontraktiilsusega. Lisaks on tadalafiil ligikaudu 700 korda tugevama toimega PDE5 kui reetinas leiduva, fototransduktsiooni eest vastutava ensüümi PDE6 suhtes. Tadalafiil toimib samuti üle 10000 korra tugevamini PDE5-le kui ensüümidele PDE7 kuni PDE10.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tadalafiili manustamine tervetele ei põhjustanud võrreldes platseeboga märkimisväärseid erinevusi süstoolse ja diastoolse vererõhu osas lamavas asendis (keskmine maksimaalne langus vastavalt 1,6/0,8 mm Hg), süstoolse ja diastoolse vererõhu osas seistes (keskmine maksimaalne langus vastavalt 0,2/4,6 mm Hg) ega olulisi muutusi südame kontraktsioonisageduses.

Uuringus, milles Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testiga hinnati tadalafiili toimet nägemisele, ei avastatud värvuste (sinise/rohelise) eristamisvõime kahjustumist. See leid on kooskõlas tadalafiili nõrga toimega PDE6-le, võrreldes PDE5-ga. Kliinilistes uuringutes on muutusi värvide nägemises registreeritud harva (alla 0,1 %).

Tadalafil Lilly 10 mg (üks 6 kuud kestnud uuring) ja 20 mg (üks 6 kuud ja teine 9 kuud kestnud uuring) annustega, mida manustati iga päev, viidi meestel läbi kolm uuringut, hindamaks ravimi võimalikku toimet spermatogeneesile. Kahes uuringus vaadeldi kliiniliselt mitteolulise tadalafiili raviga seotud sperma hulga ja konsentratsioonide vähenemist. Need toimed ei olnud seotud muutustega teistes parameetrites nagu liikuvus, morfoloogia ja FSH.

Erektsioonihäired

Tadalafil Lilly võtmisega vastavalt vajadusele on läbi viidud kolm kliinilist uuringut 1054 patsiendiga kodustes tingimustes, et jälgida vastusreaktsiooni tekke aega. Näidati, et tadalafiil parandas statistiliselt oluliselt erektiilfunktsiooni ja võimet sooritada edukalt suguühe kuni 36 tundi pärast annustamist, aga samuti patsiendi võimet saavutada ja säilitada edukaks vahekorraks vajalik erektsioon, võrreldes platseeboga, juba 16 minutit pärast annustamist.

186 patsiendiga läbiviidud 12-nädalases uuringus (142 said tadalafiili, 44 platseebot), kel esines erektsioonihäire peale seljaaju vigastust, parandas tadalafiil märkimisväärselt erektsioonivõimet, viies 10 mg või 20 mg tadalafiiliga (vastavalt vajadusele) ravitud patsientidel keskmise õnnestunud katsete arvu ühe isiku kohta 48 %-ni, võrreldes 17 % platseeboga.

Kolmes kliinilises uuringus, mis hõlmasid 853 erinevas vanuses (21...82 aasta vahemikus) ja erinevatest etnilistest gruppidest erineva raskusastme (kerge, mõõduka, raske) ja etioloogiaga erektsioonihäirega patsienti, hinnati esialgselt tadalafiili annuseid 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg ükskord ööpäevas. Kahes primaarses üldpopulatsiooni efektiivsusuuringus oli keskmine õnnestunud suguühete proportsioon patsiendi kohta 57 % ja 67 % Tadalafil Lilly 5 mg ning 50 % Tadalafil Lilly 2,5 mg puhul, võrrelduna 31 ja 37 %-ga platseebo puhul. Uuringus, milles vaadeldi diabeedist põhjustatud erektsioonihäirega patsiente, täheldati keskmist õnnestunud suguühete proportsiooni patsiendi kohta Tadalafil Lilly 5 mg puhul 41 % ja Tadalafil Lilly 2,5 mg puhul 46 %, võrrelduna 28 %-ga platseebo puhul. Enamus kõigis kolmes uuringus osalenud patsientidest omas ravivastust eelnevatele, vastavalt vajadusele manustatud PDE5 inhibiitoritele. Järgnevas uuringus randomiseeriti 217 PDE5 inhibiitor- ravi varem mitte saanud patsienti 5 mg Tadalafil Lilly-le üks kord päevas ja võrreldi seda platseeboga. Keskmine õnnestunud suguühete proportsioon patsiendi kohta oli Tadalafil Lilly patsientide hulgas 68 % võrreldes 52 % platseebo rühmas.

Eesnäärme healoomuline suurenemine

Tadalafil Lilly-t uuriti neljas kliinilises uuringus, mis kestsid 12 nädalat ja kuhu kaasati üle 1500 eesnäärme healoomulise suurenemise nähtude ja sümptomitega patsiendi. Neljas uuringus oli muutus rahvusvahelise prostata sümptomite skaalal Tadalafil Lilly 5 mg kasutamisel vastavalt -4,8, -5,6, -6,1 ja -6,3 võrreldes platseeboga -2,2, -3,6, -3,8 ja -4,2. Muutus rahvusvahelise prostata sümptomite skaalal ilmnes juba 1 nädala pärast. Ühes nendest uuringutest, kus aktiivse võrdlusainena kasutati ka 0,4 mg tamsulosiini, oli paranemine rahvusvahelise prostata sümptomite skaalal Tadalafil Lilly 5 mg, tamsulosiini ja platseebo korral vastavalt -6,3, -5,7 ja -4,2.

Ühes nendest uuringutest hinnati erektsioonihäire ja eesnäärme healoomulise suurenemise nähtude ja sümptomite paranemist mõlema seisundiga patsientidel. Muutused rahvusvahelise erektiilse funktsiooni indeksi erektiilse funktsiooni osa skooris ja rahvusvahelise prostata sümptomite skaalal olid selles uuringus Tadalafil Lilly 5 mg kasutamisel vastavalt 6,5 ja -6.1 võrreldes platseebogrupi 1,8 ja -3,8-ga. Keskmine õnnestunud suguühete proportsioon patsiendi kohta oli Tadalafil Lilly 5 mg kasutamisel 71,9 % võrrelduna 48,3 %-ga platseebo puhul.

Toime püsimist hinnati ühele nendest uuringutest lisatud avatud laiendatud uuringus, kus näidati, et 12. nädalal täheldatud muutus rahvusvahelise prostata sümptomite skaalal püsis täiendavalt kuni 1 aasta jooksul ravi jätkudes Tadalafil Lilly 5 mg-ga.

Lapsed

Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel on läbi viidud üks uuring, kus ei täheldatud efektiivsuse ilminguid. Tadalafiili randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 3 paralleelse rühmaga uuringus osales 331 Duchenne’i lihasdüstroofiaga poissi vanuses 7...14 aastat, kes said samaaegselt kortikosteroidravi. Uuring sisaldas 48-nädalast topeltpimedat perioodi, kus patsiendid randomiseeriti saama iga päev tadalafiili 0,3 mg/kg, tadalafiili 0,6 mg/kg või platseebot. Tadalafiil ei olnud efektiivne kõndimisvõime vähenemise aeglustamisel, mida mõõdeti esmase 6 minuti kõnnidistantsi (6 minute walk distance, 6MWD) tulemusnäitaja abil: 6MWD vähimruutude (LS) keskmine muutus 48. nädalal oli

-51,0 meetrit (m) platseeborühmas võrreldes -64,7 m muutusega tadalafiili 0,3 mg/kg rühmas (p = 0,307) ja -59,1 m muutusega tadalafiili 0,6 mg/kg rühmas (p = 0,538). Lisaks puudusid

efektiivsuse ilmingud kõigis selle uuringu käigus läbi viidud teisestes analüüsides. Sellest uuringust saadud üldised ohutustulemused olid üldiselt kooskõlas tadalafiili teadaoleva ohutusprofiiliga ning kortikosteroide saavate Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel oodatavate kõrvaltoimetega.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravis. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tadalafiil imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ning keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) saabub keskmiselt 2 tunni pärast. Tadalafiili absoluutset biosaadavust pärast suukaudset manustamist ei ole kindlaks määratud.

Toit ei mõjusta tadalafiili imendumise kiirust ja määra, mistõttu Tadalafil Lilly-t võib manustada nii koos toiduga kui ilma. Manustamise aeg (hommikul või õhtul) ei mõjusta oluliselt imendumise kiirust ja ulatust.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala on ligikaudu 63 l, mis näitab, et tadalafiil jaotub kudedesse. Terapeutiliste kontsentratsioonide korral seostub 94 % tadalafiilist plasmas valkudega. Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjusta valguga seonduvust.

Alla 0,0005 % manustatud annusest on avastatud tervete inimeste ejakulaadist.

Biotransformatsioon

Tadalafiil metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4 abil. Peamiseks tsirkuleerivaks metaboliidiks on metüülkatehhoolglükuroniid. See metaboliit omab PDE5 suhtes vähemalt 13 000 korda nõrgemat toimet kui tadalafiil, mistõttu talle ei omistata kliinilist toimet täheldatud kontsentratsioonide korral.

Eritumine

Tervetel inimestel on tadalafiili kliirens pärast suukaudset manustamist keskmiselt 2,5 l/h ja keskmine poolväärtusaeg 17,5 tundi. Tadalafiil eritub peamiselt inaktiivsete metaboliitidena, valdavalt väljaheitega (ligikaudu 61 % annusest) ning vähemal määral (ligikaudu 36 % annusest) uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tadalafiili farmakokineetika on tervetel inimestel aja ja annuse osas lineaarne. Annuste vahemikus 2,5 kuni 20 mg suureneb tsirkuleeriva ravimi kogus (AUC) annusega proportsionaalselt. Manustades üks kord ööpäevas, saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 5 päeva jooksul.

Erektsioonihäirega patsientidel on farmakokineetika samasugune nagu erektsioonihäireta meestel.

Erirühmad

Eakad

Tervetel eakatel inimestel (65 aastastel ja vanematel) tuvastati tadalafiili madalam kliirens pärast suukaudset manustamist, mille tulemuseks oli 25 % suurem tadalafiili AUC kui tervetel 19 kuni 45aastastel inimestel. See vanusest tulenev mõju ei oma kliinilist tähtsust ning ei nõua annuse kohandamist.

Neerupuudulikkus

Kerge (kreatiniini kliirens 51 kuni 80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 31 kuni 50 ml/min) või dialüüsravi saavate lõppstaadiumi neerupuudulikkusega patsientidega läbiviidud kliinilise farmakoloogia uuringutes oli pärast ühekordse tadalafiili annuse (5 mg...20 mg) manustamist tadalafiili AUC ligikaudu kaks korda suurem kui tervetel inimestel. Hemodialüüsi patsientidel oli Cmax 41 % kõrgem kui tervetel. Tadalafiili eliminatsioonis on hemodialüüsil tühine osa.

Maksapuudulikkus

Pärast 10 mg tadalafiili manustamist kerge või mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A ja B) patsientidele on tadalafiili AUC võrreldav vastava näitajaga tervetel. Seni on vähe kliinilisi andmeid Tadalafil Lilly ohutuse kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass C). Maksapuudulikkusega patsientidele tadalafiili manustamise kohta üks kord ööpäevas andmed puuduvad. Kui Tadalafil Lilly ordineeritakse üks kord ööpäevas, peab raviarst enne selle ravimi ordineerimist oodatavat kasu ja võimalikku ohtu hoolikalt kaaluma.

Diabeediga patsiendid

Tadalafiili AUC oli suhkurdiabeeti põdevatel patsientidel ligikaudu 19% madalam kui tervetel. Sellest erinevusest tulenevalt ei ole tarvis annust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed, mis põhinevad tavapärastel ohutus-, korduvannuse toksikoloogia, genotoksilisuse, kantserogeensuse ja reproduktiivse toksilisuse uuringutel, ei ole näidanud ohtu inimesele.

Rottidel ega hiirtel, kes said tadalafiili kuni 1000 mg/kg/ööpäev, ei ilmnenud teratogeensust ega embrüo- või fetotoksilisust. Roti prenataalse ja postnataalse arengu uuringus oli annuseks, mille korral toksilisi toimeid ei täheldatud, 30 mg/kg/ööpäev. Selle annuse korral oli vaba ravimi arvestuslik AUC tiinel rotil ligikaudu 18-kordne AUC inimesel pärast 20 mg annust.

Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud fertiilsuse kahjustust. Koertel, kellele anti tadalafiili iga päev 6…12 kuu jooksul annustes 25 mg/kg/ööpäevas (mille tulemuseks on vähemalt 3 korda suurem tsirkuleeriva aine hulk [vahemik 3,7 - 18,6] kui inimesel pärast 20 mg üksikannust) ja rohkem, esines seemnetorukeste epiteeli taandarengut, mille tagajärjeks oli spermatogeneesi vähenemine mõnel koeral. Vt ka lõik 5.1.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Naatriumkroskarmelloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumlaurüülsulfaat

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Triatsetiin

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Mitte säilitada temperatuuril üle 25 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC blisterlehed pappkarpides, milles on 14, 28 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1177/002

EU/1/17/1177/003

EU/1/17/1177/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tadalafil Lilly 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tadalafil Lilly 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tadalafil Lilly 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga tablett sisaldab 10 mg tadalafiili.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 170 mg laktoosi (monohüdraadina).

Tadalafil Lilly 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga tablett sisaldab 20 mg tadalafiili.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 233 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Tadalafil Lilly 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tabletid on helekollased ja mandlikujulised, mille ühel küljel on märgistus “C 10”.

Tadalafil Lilly 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tabletid on kollased ja mandlikujulised, mille ühel küljel on märgistus “C 20”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäire ravi täiskasvanud meestel.

Tadalafiili toimimiseks on vajalik seksuaalse stimulatsiooni olemasolu.

Tadalafil Lilly ei ole näidustatud naistele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud mehed

Soovituslik annus on tavaliselt 10 mg manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, söögiaegadest olenemata.

Meestel, kellel 10 mg tadalafiili annus ei anna piisavat tulemust, võib proovida 20 mg annust. Ravimit võib manustada vähemalt 30 minutit enne seksuaalvahekorda.

Maksimaalne soovitatav manustamise sagedus on üks kord ööpäevas.

Tadalafiil 10 ja 20 mg on mõeldud kasutamiseks enne oodatud seksuaalvahekorda ning ei ole soovitatav pidevaks igapäevaseks kasutamiseks.

Patsientidel, kes soovivad Tadalafil Lilly-t sagedamini kasutada (nt vähemalt kaks korda nädalas), võib pidada sobivaks Tadalafil Lilly kõige väiksemate annuste kasutamist üks kord ööpäevas, mis põhineb patsiendi soovil ja arsti otsusel.

Sellistel patsientidel on soovitatavaks annuseks 5 mg üks kord ööpäevas, manustatuna iga päev ligikaudu ühel ajal. Lähtuvalt individuaalsest taluvusest võib annust vähendada kuni 2,5 mg-ni üks kord ööpäevas.

Jätkuva igapäevase annustamisskeemi sobivust tuleb perioodiliselt hinnata.

Patsientide erirühmad

Eakad mehed

Eakatel patsientidel ei ole annust vaja kohandada.

Neerupuudulikkusega mehed

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Raske neerupuudulikkusega patsientidel on maksimaalne soovitatav annus 10 mg. Raske neerupuudulikkusega patsientidel ei ole soovitatav tadalafiili manustada üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksapuudulikkusega mehed

Tadalafil Lilly soovituslik annus on 10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, olenemata söögiajast. Tadalafil Lilly ohutuse kohta raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ C klass) on kliinilised andmed piiratud. Ravimi ordineerimisel peab raviarst hoolikalt individuaalset oodatavat kasu ja võimalikku riski hindama. Üle 10 mg tadalafiili annuste manustamise kohta maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad. Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud annustamist üks kord päevas. Seetõttu peab ravimi ordineerimisel raviarst hoolikalt kaaluma oodatavat kasu ja võimalikku ohtu (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Suhkurdiabeeti põdevad mehed

Diabeediga patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed

Puudub Tadalafil Lilly asjakohane kasutus lastel järgmisel näidustusel: erektsioonihäire ravi.

Manustamisviis

Tadalafil Lilly-t väljastatakse 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ja 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidena, mis on mõeldud suukaudseks manustamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. See tuleneb arvatavasti tadalafiili ja nitraatide ühisest toimest lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Seega Tadalafil Lilly manustamine ükskõik millist orgaanilist nitraati kasutavatele patsientidele on vastunäidustatud. (vt lõik 4.5).

Tadalafil Lilly-t ei tohi kasutada südamehaigust põdevad mehed, kellele seksuaalne aktiivsus ei ole soovitatav. Eelnevalt kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide korral peab arst arvestama seksuaalse aktiivsuse võimalikku ohtu südamele.

Kliinilised uuringud ei hõlmanud kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide järgmisi gruppe, mistõttu tadalafiili kasutamine neil on vastunäidustatud:

-viimase 90 päeva jooksul müokardiinfarkti põdenud patsiendid;

-patsiendid, kes põevad ebastabiilset stenokardiat või kellel tekib stenokardiahoog seksuaalvahekorras olles;

-patsiendid, kellel on viimase 6 kuu jooksul olnud NYHA 2. klassi või raskem südamepuudulikkus;

-patsiendid, kellel esineb ravile allumatu arütmia, hüpotensioon (< 90/50 mm Hg) või ravile allumatu hüpertensioon;

-viimase 6 kuu jooksul insulti põdenud patsiendid.

Tadalafil Lilly on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb mitte-arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION) tõttu ühes silmas nägemise kaotust, hoolimata sellest, kas see episood on või oli seotud PDE5 inhibiitorite eelneva kasutamisega või mitte (vt lõik 4.4)

PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne Tadalafil Lilly ravi algust

Enne medikamentoosse ravi määramist tuleb diagnoosida erektsioonihäire ja määratleda selle võimalikud põhjused, võttes aluseks anamneesi ja läbivaatuse.

Enne erektsioonihäire ravi alustamist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset staatust, kuna seksuaalse aktiivsusega on seotud teatav oht südamele. Tadalafiilil on vasodilatoorsed omadused, mille tulemuseks on vererõhu kerged ja mööduvad langused (vt lõik 5.1) ja mis potentseerivad nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Erektsioonihäire hindamisega peab kaasnema selle võimalike põhjuste määratlemine ning sobiva ravi väljaselgitamine pärast meditsiinilist uuringut. Seni ei ole teada, kas Tadalafil Lilly omab efektiivsust vaagna piirkonna operatsiooni või radikaalse prostatektoomia läbiteinud patsientidel.

Kardiovaskulaarsed häired

Turuletulekujärgselt ja/või kliiniliste uuringute käigus on esinenud tõsiseid kardiovaskulaarseid haigusjuhte, nagu müokardiinfarkt, südame äkksurm, ebastabiilne stenokardia, ventrikulaarne arütmia, insult, transitoorsed isheemilised atakid, valu rinnus, palpitatsioonid ja tahhükardia. Enamikul neist patsientidest, kellel on esinenud eelnimetatud haigusjuhte, täheldati eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid. Siiski ei ole võimalik täpselt määratleda, et nimetatud haigusjuhtudel on mingisugune otsene seos nende riskifaktoritega, Tadalafil Lilly-ga, seksuaalse tegevusega või nende või teiste faktorite kombinatsiooniga.

Mõnel alfa1-blokaatoreid kasutaval patsiendil võib Tadalafil Lilly samaaegne manustamine põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Tadalafiili ja doksasosiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Nägemishäired

Tadalafil Lilly ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja NAION-ist. Vaatlusandmete analüüs näitab erektsioonihäirega meeste puhul suurenenud NAION-i riski pärast tadalafiili või teiste PDE5 inhibiitorite imendumist. Kuna see võib puudutada kõiki tadalafiili võtnud patsiente, tuleb neile teada anda, et järsu nägemishäire puhul peaks Tadalafil Lilly manustamise lõpetama ning viivitamatult konsulteerima arstiga (vt lõik 4.3).

Kuulmise vähenemine või järsk kuulmiskadu

Pärast tadalafiili kasutamist on teatatud järsku tekkinud kuulmise kadumisest. Kuigi mõnel juhul esinesid kaasuvad riskifaktorid (nt vanus, diabeet, hüpertensioon ja anamneesis varasem kuulmiskadu) tuleb patsientidele järsu kuulmise vähenemise või kuulmiskao tekkimisel soovitada tadalafiili kasutamine lõpetada ja pöörduda viivitamatult arsti poole.

Maksapuudulikkus

Tadalafil Lilly ohutuse kohta üksiku annuse manustamisel on vähe kliinilisi andmeid raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsientidel. Enne Tadalafil Lilly ordineerimist peab arst põhjalikult hindama loodetava kasu ja võimaliku ohu suhet.

Priapism ja peenise anatoomiline deformatsioon

Patsiente tuleb hoiatada, et kui erektsioon kestab 4 tundi või kauem, tuleb kiiresti meditsiinilist abi otsida. Kui priapismi ei ravita koheselt, võib tagajärjeks olla peenise koe kahjustus ja potentsi püsiv kaotus.

Tadalafil Lilly-t tuleb ettevaatlikult ordineerida patsientidele, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi), või kellel esineb seisundeid, mis võivad olla eelsoodumuseks priapismi tekkele (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega

Tadalafil Lilly ordineerimisel CYP3A4 tugevaid inhibiitoreid (ritonaviir, sakvinaviir, ketokonasool, itrakonasool ja erütromütsiin) kasutavatele patsientidele tuleb olla eriti ettevaatlik, kuna nende ravimite kombineerimisel on täheldatud tadalafiili ringleva hulga (AUC) suurenemist (vt lõik 4.5).

Tadalafil Lilly ja teised erektsioonihäire ravimid

Tadalafil Lilly ja teiste PDE5 inhibiitorite või teiste erektsioonihäire ravimite kombinatsioonide ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei kasutaks Tadalafil Lilly-t sellistes kombinatsioonides.

Laktoos

Tadalafil Lilly sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastavalt allpool esitatule on 10 ja/või 20 mg tadalafiiliga läbi viidud mitmeid koostoimeuuringuid. Mis puutub uuringutesse, kus kasutati ainult 10 mg tadalafiili annust, siis ei saa täielikult välistada kliinilise tähtsusega koostoimeid suuremate annuste korral.

Teiste ainete toime tadalafiilile

Tsütokroom P450 inhibiitorid

Tadalafiil metaboliseerub peamiselt CYP3A4 abil. CYP3A4 selektiivne inhibiitor ketokonasool (200 mg ööpäevas), kahekordistas tadalafiili (10 mg) imendunud hulka (AUC-d) ja suurendas Cmax väärtust 15 %võrra, võrreldes ainuüksi tadalafiili AUC ja Cmax-ga. Ketokonasool (400 mg ööpäevas) neljakordistas tadalafiili (20 mg) imendunud hulka (AUC) ja suurendas Cmax väärtust 22 % võrra. Proteaasi inhibiitor ritonaviir (200 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6, kahekordistas tadalafiili (20 mg) imendunud kogust (AUC), kuid ei muutnud

maksimaalset kontsentratsiooni. Ehkki spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, tuleb mõnesid proteaasi inhibiitoreid, nt sakvinaviiri, ning teisi CYP3A4 inhibiitoreid, nt erütromütsiini, klaritromütsiini, itrakonasooli ja greibimahla, manustada samaaegselt ettevaatusega, kuna need võivad tõsta tadalafiili kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.4). Selle tagajärjel võib lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus tõusta.

Transportvalgud

Transportvalkude (nt p-glükoproteiini) roll tadalafiili jaotamises ei ole teada. Seega on võimalik, et transportvalkude pärssimise tulemuseks on ravimkoostoimed.

Tsütokroom P450 indutseerijad

CYP3A4 indutseerija rifampitsiin vähendas tadalafiili AUC-d 88 %, võrreldes ainult tadalafiili

(10 mg) manustamisega. Selline vähendatud ringlev hulk vähendab omakorda eeldatavasti tadalafiili

efektiivsust, vähendatud efektiivsuse ulatus ei ole teada. Arvatavasti vähendab tadalafiili kontsentratsiooni plasmas ka teiste CYP3A4 indutseerijate, nt fenobarbitaali, fenütoiini ja karbamasepiini, samaaegne manustamine.

Tadalafiili toimed teistele ravimitele

Nitraadid

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil (5, 10 ja 20 mg) potentseerib nitraatide hüpotensiivset toimet. Seetõttu on Tadalafil Lilly kasutamine vastunäidustatud neil patsientidel, kes kasutavad ükskõik missugust orgaanilist nitraati (vt lõik 4.3). Kliinilistes uuringutes, milles 150 mehele manustati tadalafiili 20 mg ööpäevaseid annuseid 7 päeva jooksul ja 0,4 mg nitroglütseriini sublingvaalselt erinevatel aegadel, püsis see koostoime üle 24 tunni ning ei olnud enam tuvastatav 48 tundi pärast tadalafiili viimast annust. Seega, kui Tadalafil Lilly ükskõik millist annust

(2,5 mg...20 mg) kasutaval patsiendil peaks tekkima eluline näidustus nitraadi manustamiseks, peab viimasest Tadalafil Lilly annusest olema möödas vähemalt 48 tundi, enne kui võib manustada nitraati. Sellises olukorras tohib nitraati manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all ja hemodünaamika jälgimise tingimustes.

Antihüpertensiivsed ained (sh kaltsiumikanali blokaatorid)

Doksasosiini (4 ja 8 mg ööpäevas) ja tadalafiili (5 mg ööpäevas ja 20 mg ühekordse annusena) samaaegne manustamine suurendab märkimisväärselt selle alfablokaatori vererõhku langetavat toimet. See toime kestab vähemalt kaksteist tundi ning võib põhjustada sümptomeid, sh sünkoopi. Seetõttu ei ole selline kombinatsioon soovitatav (vt lõik 4.4).

Koostoime uuringutes, mis viidi läbi piiratud arvu tervete vabatahtlikega, ei tuvastatud selliseid toimeid alfusosiini ega tamsulosiiniga. Siiski tuleb olla ettevaatlik tadalafiili kasutamisega patsientidel, keda ravitakse ükskõik milliste alfablokaatoritega, eriti eakate patsientide puhul. Ravi tuleb alustada minimaalse annusega ning seejärel kohandada annust suurendades.

Kliinilise farmakoloogia uuringutes uuriti tadalafiili potentsiaali võimendada antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet. Uuriti antihüpertensiivsete ravimite peamisi rühmi, sh kaltsiumikanali blokaatoreid (amlodipiin), angiotensiinikonvertaasi (AKE) inhibiitoreid (enalapriil), beetablokaatoreid (metoprolool), tiasiid-diureetikume (bendrofluasiid) ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid (erinevaid tüüpe ja annuseid, üksikuna või kombinatsioonis tiasiidide, kaltsiumikanali blokaatorite, beetablokaatorite ja/või alfablokaatoritega). Tadalafiilil (10 mg, välja arvatud uuringutes angiotensiin II retseptorite blokaatori ja amlodipiiniga, kus kasutati 20 mg annust) ei olnud mingit kliiniliselt märkimisväärset koostoimet nende rühmadega. Teises kliinilise farmakoloogia uuringus uuriti tadalafiili (20 mg) kombinatsiooni kuni 4 hüpotensiivse ravimi klassiga. Mitut hüpotensiivset ravimit kasutanud patsientidel olid ambulatoorselt mõõdetud vererõhu muutused seotud vererõhu reguleerimise astmega. Uuritavatel, kelle vererõhk oli hästi reguleeritud, esines minimaalne langus, mis sarnanes tervetel täheldatule. Uuritavatel, kelle vererõhk ei olnud hästi kontrolli all, esines suurem langus, ehkki enamik juhtudel ei kaasnenud sellega hüpotensiooni sümptomeid. Kaasuvaid antihüpertensiivseid ravimeid saavatel patsientidel võib tadalafiili 20 mg annus kutsuda esile vererõhu languse, mis on tavaliselt väike (erandiks on α-blokaatorid – vt ülalpool) ning ei oma kliinilist tähtsust. 3. faasi kliiniliste uuringute andmete analüüs näitas, et puudub erinevus kõrvalnähtude osas, kui võrrelda patsiente, kes kasutasid tadalafiili üksikult või koos antihüpertensiivsete ravimitega. Sellegipoolest tuleb antihüpertensiivseid ravimeid kasutavaid patsiente hoiatada võimaliku vererõhulanguse eest.

Riotsiguaat

Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga, toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

5- alfa reduktaasi inhibiitorid

Kliinilises uuringus, kus võrreldi 5 mg tadalafiili ja 5 mg finasteriidi koosmanustamist 5 mg finasteriidi plus platseebo koosmanustamisega eesnäärme healoomulise suurenemise sümptomite leevendamisel, uusi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Kuid kuna ametlikku ravimite vahelist koostoimete uuringut läbi viidud ei ole, mis hindaks tadalafiili ja 5-alfa reduktaasi inhibiitorite (5-ARI) toimeid, tuleb tadalafiili manustamisel koos 5-ARI-ga olla ettevaatlik.

CYP1A2 substraadid (nt teofülliin)

Tadalafiili 10 mg manustamisel koos teofülliiniga (mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor) kliinilise farmakoloogia uuringus ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid. Ainsaks farmakodünaamiliseks toimeks oli südame löögisageduse väike (3,5 lööki minutis) suurenemine. Ehkki see toime on nõrk ning ei omanud antud uuringus kliinilist tähtsust, tuleb seda nende ravimite koosmanustamisel arvestada.

Etinüülöstradiool ja terbutaliin

On selgunud, et tadalafiil suurendab etinüülöstradiooli suukaudset biosaadavust ning sama võib oodata ka terbutaliini suukaudse manustamise puhul, ehkki selle kliiniline tähendus ei ole teada.

Alkohol

Tadalafiiliga (10 või 20 mg) koosmanustamine ei mõjustanud alkoholi kontsentratsiooni (keskmine maksimaalne kontsentratsioon veres 0,08 %). Lisaks ei täheldatud 3 tundi pärast alkoholiga koosmanustamist tadalafiili kontsentratsioonis mingeid muutusi. Alkoholi manustati nii, et selle imendumine oli maksimaalne (ööpikkune söömataolek ning pärast alkoholi manustamist 2 tundi mittesöömist). Tadalafiil (20 mg) ei suurendanud alkoholist (0,7 g/kg või ligikaudu 180 ml 40 %-list alkoholi [viina] 80 kg kaaluvale mehele) põhjustatud keskmist vererõhu langust, kuid mõnel mehel täheldati posturaalset pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Kui tadalafiili manustati koos alkoholi madalamate annustega (0,6 g/kg), siis hüpotensiooni ei täheldatud ning pearinglust esines samasuguse sagedusega nagu ainult alkoholi korral. Tadalafiil (10 mg) ei suurendanud alkoholi toimet kognitiivsele funktsioonile.

Tsütokroom CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvad ravimid

Tadalafiil ei põhjusta CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvate ravimite kliirensi kliiniliselt olulist pärssimist ega indutseerimist. Uuringud on kinnitanud, et tadalafiil ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme, sh. CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ega CYP2C19.

CYP2C9 substraadid (sh R-varfariin)

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei avaldanud kliiniliselt märkimisväärset toimet tsirkuleeriva S-varfariini ega R-varfariini hulgale (AUC) (CYP2C9 substraadid) ning samuti ei mõjustanud tadalafiil varfariini poolt põhjustatud protrombiiniaja muutusi.

Aspiriin

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappest põhjustatud veritsusaja pikenemist.

Diabeedivastased ravimid

Spetsiifilisi koostoimeuuringuid diabeedivastaste ravimitega ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Tadalafil Lilly ei ole näidustatud naistele.

Rasedus

Tadalafiili kasutamisest rasedatel naistel on piiratud andmed. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüonaalsele/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on Tadalafil Lilly kasutamisest raseduse ajal soovitatav hoiduda.

Imetamine

Saadaolevad farmakodünaamiliste/toksikoloogiliste loomkatsete andmed on näidanud, et tadalafiil eritub rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Tadalafil Lilly-t ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Koertel on täheldatud toimeid, mis võiks viidata fertiilsuse häiretele. Kahe järjestikuse uuringu andmed viitavad, et inimesel on see toime ebatõenäoline, kuigi mõnedel meestel on täheldatud sperma kontsentratsiooni langust (vt lõigud 5.1 ja 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tadalafil Lilly-l on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ehkki kliinilistes uuringutes registreeriti pearingluse juhte tadalafiili ja platseebo rühmas ühesuguse sagedusega, peavad patsiendid enne autojuhtimist ja masinate käsitsemist olema teadlikud sellest, kuidas nad Tadalafil Lilly-le reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tadalafil Lilly-t erektsioonihäirete või eesnäärme healoomulise suurenemise puhul võtvatel patsientidel oli kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks peavalu, düspepsia, seljavalu ja müalgia, mille esinemissagedus suureneb Tadalafil Lilly annuse suurenedes. Täheldatud kõrvaltoimed olid mööduvad ning tavaliselt kerged või keskmise raskusega. Enamus teatatud peavalu juhtudest esines Tadalafil Lilly manustamise korral üks kord päevas esimese 10 kuni 30 ravipäeva jooksul.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud spontaansetest teatistest ja erektsioonihäirete ravi platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest (mis hõlmas kokku 8022 Tadalafil Lilly-t võtvat patsienti ja 4422 platseebot võtvat patsienti) vastavalt-vajadusele ja üks-kord päevas manustamisel ning eesnäärme healoomulise suurenemise ravis üks-kord-päevas manustamisel.

Sageduse määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

Ülitundlikkusreaktsioonid

Angioödeem2

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

Peavalu

Pearinglus

Insult1, (sealhulgas

 

 

 

veritsusjuhud)

 

 

 

Sünkoop

 

 

 

Transitoorne

 

 

 

ajuisheemia1

 

 

 

Migreen2

 

 

 

Krambid2

 

 

 

Transitoorne amneesia

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

Hägune nägemine

Nägemisvälja

 

 

Valu silmas

kahjustus

 

 

 

Silmalaugude turse

 

 

 

Priapism,
Peenise veritsus, Hematospermia
Näo turse2
Kardiaalne äkksurm1, 2

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

 

 

 

 

 

 

 

Konjunktiivi

 

 

 

hüpereemia

 

 

 

Mitte-arteriitiline

 

 

 

eesmine isheemiline

 

 

 

optiline neuropaatia

 

 

 

(NAION)2

 

 

 

Reetina vaskulaarne

 

 

 

oklusioon2

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

Tinnitus

Äkiline

 

 

 

kuulmisvõimetus

Südame häired1

 

 

 

 

 

Tahhükardia

Müokardiinfarkt

 

 

Südamepekslemine

Ebastabiilne

 

 

 

stenokardia2

 

 

 

Ventrikulaarne

 

 

 

arütmia2

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

Punetus

Hüpotensioon3

 

 

 

Hüpertensioon

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

Ninakinnisus

Düspnoe

 

 

 

Epistaksis

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

Düspepsia

Kõhuvalu,

 

 

 

Oksendamine,

 

 

 

Iiveldus,

 

 

 

Gastroösofageaalne

 

 

 

reflukshaigus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Lööve

Urtikaaria

 

 

 

Stevensi-Johnsoni

 

 

 

sündroom2

 

 

 

Eksfoliatiivne

 

 

 

dermatiit2,

 

 

 

Hüperhidroos

 

 

 

(liighigistamine)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Seljavalu

Lihasvalu

Valu jäsemetes

Neeru- ja kuseteede häired

Hematuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Pikaajaline erektsioon

Üldised häired ja manustamskoha reaktsioonid

Valu rindkeres1,

Perifeerne turse, Väsimus

(1) Enamikul patsientidest, kellel on esinenud nimetatud kõrvaltoimed, oli eelnevalt esinenud kardiovaskulaarne riskifaktor (vt lõik 4.4).

(2) Turuletulekujärgse ohutusjärelvalve käigus teatatud kõrvaltoimed, mida ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud.

(3) Täheldatud sagedamini juhtudel, kui tadalafiili on võtnud patsient, kes juba kasutab antihüpertensiivseid ravimeid.

Teatud kõrvaltoimete kirjeldus

Patsientidel, kes said raviks tadalafiili üks kord ööpäevas, täheldati veidi sagedamini kõrvalekaldeid EKG-s – peamiselt siinusbradükardiat – kui platseebot saanud patsientidel. Enamus neist EKG kõrvalekalletest ei olnud seotud kõrvaltoimetega.

Teised eripopulatsioonid

Andmed üle 65-aastaste patsientide kohta, kes võtavad kliinilistes uuringutes tadalafiili kas siis erektsioonihäirete raviks või eesnäärme healoomulise suurenemise raviks, on piiratud. Kliinilistes uuringutes, kus tadalafiili võeti erektsioonihäire raviks vastavalt vajadusele, teatati üle 65-aastastel patsientidel sagedamini kõhulahtisusest. Kliinilistes uuringutes 5 mg tadalafiili üks kord päevas eesnäärme healoomulise suurenemise raviks võtvatel üle 75-aastastel patsientidel teatati kõige sagedamini pearinglusest ja kõhulahtisusest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervete isikutele on antud kuni 500 mg ühekordseid annuseid ning patsientidele on antud kuni 100 mg ööpäevaseid korduvannuseid. Kõrvaltoimed olid samasugused kui väiksemate annuste korral. Üleannuse korral tuleb vajadusel rakendada tavapäraseid toetavaid abinõusid. Hemodialüüsist on tadalafiili elimineerimisel vähe abi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogilised ravimid, erektsioonihäire ravim, ATC-kood: G04BE08.

Toimemehhanism

Tadalafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP)-spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) pöörduva toimega selektiivne inhibiitor. Kui seksuaalne erutus põhjustab lämmastikoksiidi lokaalset vabanemist, siis PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt kutsub esile cGMP taseme tõusu kavernooskehas. Selle tagajärjeks on silelihaste lõdvestumine ja vere juurdevool peenise kudedesse, millega kaasneb erektsioon. Tadalafiil ei avalda toimet seksuaalse stimulatsiooni puudumisel.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringud on näidanud, et tadalafiil on selektiivne PDE5 inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mida leidub kavernooskeha silelihastes, veresoonte ja vistseraalelundite silelihastes, skeletilihastes, trombotsüütides, neerudes, kopsudes ja väikeajus. Tadalafiil toimib PDE5-le tugevamini kui teistele fosfodiesteraasidele. Tadalafiil on PDE5 suhtes üle 10000 korra tugevama toimega kui südames, peaajus, veresoontes, maksas ja teistes elundites leiduvatele ensüümidele PDE1, PDE2 ja PDE4. Tadalafiil on PDE5-le üle 10000 korra tugevama toimega kui südames ja veresoontes leiduvale ensüümile PDE3. See PDE5 valikuline eelistus PDE3-ga võrreldes omab tähtsust seetõttu, et PDE3 on ensüüm, mis on seotud südamelihase kontraktiilsusega. Lisaks on tadalafiil ligikaudu 700 korda tugevama toimega PDE5 kui reetinas leiduva, fototransduktsiooni eest vastutava ensüümi PDE6

suhtes. Tadalafiil toimib samuti üle 10000 korra tugevamini PDE5-le kui ensüümidele PDE7 kuni PDE10.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

1054 ambulatoorse patsiendiga viidi läbi kolm kliinilist uuringut, määramaks Tadalafil Lilly ravivastuse perioodi pikkust. Võrreldes platseeboga, ilmnes tadalafiiliga statistiliselt oluline erektiilse funktsiooni paranemine ja õnnestunud suguühte sooritamise võime 36 tunni jooksul pärast manustamist ning parem õnnestunud suguühteks vajaliku erektsiooni saavutamise ja säilitamise võime juba 16 minutit pärast annustamist.

Tadalafiili manustamine tervetele ei põhjustanud võrreldes platseeboga märkimisväärseid erinevusi süstoolse ja diastoolse vererõhu osas lamavas asendis (keskmine maksimaalne langus vastavalt 1,6/0,8 mm Hg), süstoolse ja diastoolse vererõhu osas seistes (keskmine maksimaalne langus vastavalt 0,2/4,6 mm Hg) ega olulisi muutusi südame kontraktsioonisageduses.

Uuringus, milles Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testiga hinnati tadalafiili toimet nägemisele, ei avastatud värvuste (sinise/rohelise) eristamisvõime kahjustumist. See leid on kooskõlas tadalafiili nõrga toimega PDE6-le, võrreldes PDE5-ga. Kliinilistes uuringutes on muutusi värvide nägemises registreeritud harva (alla 0,1 %).

Tadalafil Lilly 10 mg (üks 6 kuud kestnud uuring) ja 20 mg (üks 6 kuud ja teine 9 kuud kestnud uuring) annustega, mida manustati iga päev, viidi meestel läbi kolm uuringut, hindamaks ravimi võimalikku toimet spermatogeneesile. Kahes uuringus vaadeldi kliiniliselt mitteolulise tadalafiili raviga seotud sperma hulga ja konsentratsioonide vähenemist. Need toimed ei olnud seotud muutustega teistes parameetrites nagu liikuvus, morfoloogia ja FSH.

Tadalafiili annuseid 2 kuni 100 mg on uuritud 16 kliinilises uuringus, mis hõlmasid 3250 patsienti, sh erektsioonihäire erineva raskusastme (kerge, keskmine, raske) ja etioloogiaga, erineva vanuse (21-86 aastat) ja etnilise kuuluvusega patsiente. Enamusel patsientidest oli esinenud erektsioonihäire vähemalt 1 aasta jooksul. Üldpopulatsiooni efektiivsusuuringutes täheldati 81 % patsientide puhul, et Tadalafil Lilly parandas neil erektsioone, võrreldes 35 %-ga platseeborühmas. Ka kõigi raskusastmetega erektsioonihäiret põdevad patsiendid täheldasid seoses Tadalafil Lilly kasutamisega erektsioonide paranemist (kerge, keskmise ja raske astme korral vastavalt 86 %, 83 % ja 72 % ning platseeboga 45 %, 42 % ja 19 %). Esialgsetes efektiivsusuuringutes õnnestus Tadalafil Lilly-ga ravitud patsientidel 75 % alustatud seksuaalvahekordadest, võrreldes 32 %-ga platseebo korral.

186 patsiendiga läbiviidud 12-nädalases uuringus (142 said tadalafiili, 44 platseebot), kel esines erektsioonihäire peale seljaaju vigastust, parandas tadalafiil märkimisväärselt erektsioonivõimet, viies 10 mg või 20 mg tadalafiiliga (vastavalt vajadusele) ravitud patsientidel keskmise õnnestunud katsete arvu ühe isiku kohta 48 %-ni, võrreldes 17 % platseeboga.

Lapsed

Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel on läbi viidud üks uuring, kus ei täheldatud efektiivsuse ilminguid. Tadalafiili randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 3 paralleelse rühmaga uuringus osales 331 Duchenne’i lihasdüstroofiaga poissi vanuses 7...14 aastat, kes said samaaegselt kortikosteroidravi. Uuring sisaldas 48-nädalast topeltpimedat perioodi, kus patsiendid randomiseeriti saama iga päev tadalafiili 0,3 mg/kg, tadalafiili 0,6 mg/kg või platseebot. Tadalafiil ei olnud efektiivne kõndimisvõime vähenemise aeglustamisel, mida mõõdeti esmase 6 minuti kõnnidistantsi (6 minute walk distance, 6MWD) tulemusnäitaja abil: 6MWD vähimruutude (LS) keskmine muutus 48. nädalal oli

-51,0 meetrit (m) platseeborühmas võrreldes -64,7 m muutusega tadalafiili 0,3 mg/kg rühmas (p = 0,307) ja -59,1 m muutusega tadalafiili 0,6 mg/kg rühmas (p = 0,538). Lisaks puudusid

efektiivsuse ilmingud kõigis selle uuringu käigus läbi viidud teisestes analüüsides. Sellest uuringust saadud üldised ohutustulemused olid üldiselt kooskõlas tadalafiili teadaoleva ohutusprofiiliga ning kortikosteroide saavate Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel oodatavate kõrvaltoimetega.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravis. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tadalafiil imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ning keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) saabub keskmiselt 2 tunni pärast. Tadalafiili absoluutset biosaadavust pärast suukaudset manustamist ei ole kindlaks määratud.

Toit ei mõjusta tadalafiili imendumise kiirust ja määra, mistõttu Tadalafil Lilly-t võib manustada nii koos toiduga kui ilma. Manustamise aeg (hommikul või õhtul) ei mõjusta oluliselt imendumise kiirust ja ulatust.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala on ligikaudu 63 l, mis näitab, et tadalafiil jaotub kudedesse. Terapeutiliste kontsentratsioonide korral seostub 94 % tadalafiilist plasmas valkudega. Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjusta valguga seonduvust.

Alla 0,0005 % manustatud annusest on avastatud tervete inimeste ejakulaadist.

Biotransformatsioon

Tadalafiil metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4 abil. Peamiseks tsirkuleerivaks metaboliidiks on metüülkatehhoolglükuroniid. See metaboliit omab PDE5 suhtes vähemalt 13 000 korda nõrgemat toimet kui tadalafiil, mistõttu talle ei omistata kliinilist toimet täheldatud kontsentratsioonide korral.

Eritumine

Tervetel inimestel on tadalafiili kliirens pärast suukaudset manustamist keskmiselt 2,5 l/h ja keskmine poolväärtusaeg 17,5 tundi. Tadalafiil eritub peamiselt inaktiivsete metaboliitidena, valdavalt väljaheitega (ligikaudu 61 % annusest) ning vähemal määral (ligikaudu 36 % annusest) uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tadalafiili farmakokineetika on tervetel inimestel aja ja annuse osas lineaarne. Annuste vahemikus 2,5 kuni 20 mg suureneb tsirkuleeriva ravimi kogus (AUC) annusega proportsionaalselt. Manustades üks kord ööpäevas, saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 5 päeva jooksul.

Erektsioonihäirega patsientidel on farmakokineetika samasugune nagu erektsioonihäireta meestel.

Erirühmad

Eakad

Tervetel eakatel inimestel (65 aastastel ja vanematel) tuvastati tadalafiili madalam kliirens pärast suukaudset manustamist, mille tulemuseks oli 25 % suurem tadalafiili AUC kui tervetel 19 kuni 45aastastel inimestel. See vanusest tulenev mõju ei oma kliinilist tähtsust ning ei nõua annuse kohandamist.

Neerupuudulikkus

Kerge (kreatiniini kliirens 51 kuni 80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 31 kuni 50 ml/min) või dialüüsravi saavate lõppstaadiumi neerupuudulikkusega patsientidega läbiviidud kliinilise farmakoloogia uuringutes oli pärast ühekordse tadalafiili annuse (5 mg...20 mg) manustamist tadalafiili AUC ligikaudu kaks korda suurem kui tervetel inimestel. Hemodialüüsi patsientidel oli Cmax 41 % kõrgem kui tervetel. Tadalafiili eliminatsioonis on hemodialüüsil tühine osa.

Maksapuudulikkus

Pärast 10 mg tadalafiili manustamist kerge või mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A ja B) patsientidele on tadalafiili AUC võrreldav vastava näitajaga tervetel. Seni on vähe kliinilisi andmeid Tadalafil Lilly ohutuse kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass C). Seetõttu peab raviarst enne selle ravimi ordineerimist oodatavat kasu ja võimalikku ohtu hoolikalt

kaaluma. Puuduvad andmed tadalafiili suuremate annuste kui 10 mg manustamise kohta maksapuudulikkusega patsientidele.

Diabeediga patsiendid

Tadalafiili AUC oli suhkurdiabeeti põdevatel patsientidel ligikaudu 19 % madalam kui tervetel. Sellest erinevusest tulenevalt ei ole tarvis annust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed, mis põhinevad tavapärastel ohutus-, korduvannuse toksikoloogia, genotoksilisuse, kantserogeensuse ja reproduktiivse toksilisuse uuringutel, ei ole näidanud ohtu inimesele.

Rottidel ega hiirtel, kes said tadalafiili kuni 1000 mg/kg/ööpäev, ei ilmnenud teratogeensust ega embrüo- või fetotoksilisust. Roti prenataalse ja postnataalse arengu uuringus oli annuseks, mille korral toksilisi toimeid ei täheldatud, 30 mg/kg/ööpäev. Selle annuse korral oli vaba ravimi arvestuslik AUC tiinel rotil ligikaudu 18-kordne AUC inimesel pärast 20 mg annust.

Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud fertiilsuse kahjustust. Koertel, kellele anti tadalafiili iga päev 6…12 kuu jooksul annustes 25 mg/kg/ööpäevas (mille tulemuseks on vähemalt 3 korda suurem tsirkuleeriva aine hulk [vahemik 3,7 - 18,6] kui inimesel pärast 20 mg üksikannust) ja rohkem, esines seemnetorukeste epiteeli taandarengut, mille tagajärjeks oli spermatogeneesi vähenemine mõnel koeral. Vt ka lõik 5.1.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Naatriumkroskarmelloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumlaurüülsulfaat

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Triatsetiin

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172

Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Mitte säilitada temperatuuril üle 30 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tadalafil Lilly 10 mg õhukese polümeerikattega tabletidAlumiinium/PVC blisterlehed pappkarpides, milles on 4 õhukese polümeerikattega tabletti.

Tadalafil Lilly 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Alumiinium/PVC blisterlehed pappkarpides, milles on 2, 4, 8, 10 ja 12 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1177/005

EU/1/17/1177/006

EU/1/17/1177/007

EU/1/17/1177/008

EU/1/17/1177/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu