Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusTafinlar
ATC koodL01XE23
Toimeainedabrafenib mesylate
TootjaNovartis Europharm Limited

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tafinlar 50 mg kõvakapslid

Tafinlar 75 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tafinlar 50 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab dabrafeniibmesilaati, mis vastab 50 mg dabrafeniibile (Dabrafenibum).

Tafinlar 75 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab dabrafeniibmesilaati, mis vastab 75 mg dabrafeniibile (Dabrafenibum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Tafinlar 50 mg kõvakapslid

Läbipaistmatud tumepunased ligikaudu 18 mm pikkused kapslid märgistusega „GS TEW“ ja „50 mg“.

Tafinlar 75 mg kõvakapslid

Läbipaistmatud tumeroosad ligikaudu 19 mm pikkused kapslid märgistusega „GS LHF“ ja „75 mg“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Melanoom

Dabrafeniib on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis trametiniibiga BRAF V600 mutatsiooniga mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomi raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Dabrafeniib kombinatsioonis trametiniibiga on näidustatud BRAF V600 mutatsiooniga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi dabrafeniibiga tuleb alustada ja läbi viia vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Enne dabrafeniibi manustamist peab olema valideeritud testi abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooniga kasvaja.

Dabrafeniibi efektiivsus ja ohutus metsikut tüüpi BRAF melanoomiga või metsikut tüüpi BRAF mitteväikerakk-kopsuvähiga (non-small cell lung cancer, NSCLC) patsientidel ei ole tõestatud, mistõttu dabrafeniibi ei tohi metsikut tüüpi BRAF melanoomiga või metsikut tüüpi BRAF NSCLC-ga patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annustamine

Dabrafeniibi soovitatav annus monoteraapiana või kombinatsioonis trametiniibiga on 150 mg (kaks 75 mg kapslit) kaks korda ööpäevas (vastab ööpäevasele koguannusele 300 mg). Trametiniibi soovitatav annus kombinatsioonis dabrafeniibiga on 2 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus

Ravi peab jätkuma kuni ravi efektiivsuse kadumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni (vt tabel 2).

Unustatud annused

Kui dabrafeniibi annuse võtmine ununeb, ei tohi seda võtta juhul, kui järgmise ettenähtud annuse manustamiseni on jäänud vähem kui 6 tundi.

Kui kasutate dabrafeniibi kombinatsioonis trametiniibiga ja kui trametiniibi annuse võtmine ununeb, tuleb trametiniibi annus võtta ainult juhul, kui järgmise ettenähtud manustamiskorrani on jäänud rohkem kui 12 tundi aega.

Annuse muutmine

Annuse muutmise nõuete lihtsamaks järgimiseks on dabrafeniibi kapslid saadaval kahe tugevusena, 50 mg ja 75 mg kapslitena.

Kõrvaltoimete tekkimisel võib olla vaja ravi katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt tabelid 1 ja 2).

Naha lamerakk-kartsinoomi või uue esmase melanoomi tekkimisel ei ole annuse muutmine või ravi katkestamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Ravi tuleb katkestada juhul, kui patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38,5 C. Patsiente tuleb uurida infektsiooninähtude esinemise suhtes (vt lõik 4.4).

Uveiidi korral ei ole annuse muutmine vajalik, kui efektiivse paikse raviga suudetakse silmapõletik kontrolli all hoida. Kui uveiiti ei saada paikse silmaraviga kontrolli alla, tuleb dabrafeniibravi katkestada kuni silmapõletik taandub ning seejärel taasalustada dabrafeniibravi ühe astme võrra madalamalt annusetasemelt (vt lõik 4.4).

Annusetaseme vähendamise ja annuse muutmise soovitused on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Tabel 1

Annusetaseme vähendamise soovitused

 

 

 

 

 

Annusetase

 

Dabrafeniibi annus

Trametiniibi annus*

 

 

Monoteraapiana või

Ainult kombinatsioonravi korral

 

 

kombinatsioonis trametiniibiga

dabrafeniibiga

Algannus

 

150 mg kaks korda ööpäevas

2 mg üks kord ööpäevas

 

 

 

 

1. annuse

 

100 mg kaks korda ööpäevas

1,5 mg üks kord ööpäevas

vähendamine

 

 

 

 

 

 

2. annuse

 

75 mg kaks korda ööpäevas

1 mg üks kord ööpäevas

vähendamine

 

 

 

 

 

 

3. annuse

 

50 mg kaks korda ööpäevas

1 mg üks kord ööpäevas

vähendamine

 

 

 

 

 

 

Nii monoteraapia korral kui kombinatsioonravi korral trametiniibiga ei ole soovitatav dabrafeniibi annuse kohandamine alla 50 mg kaks korda ööpäevas. Kombinatsioonravi korral dabrafeniibiga ei ole soovitatav trametiniibi annuse kohandamine alla 1 mg üks kord ööpäevas.

*Trametiniibi monoteraapia annustamisjuhiseid palun lugeda trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttest, lõigust annustamine ja manustamisviis.

Tabel 2

Annuse muutmise skeem vastavalt kõrvaltoimete raskusastmele

 

 

Raskusaste (CTC-AE)*

Dabrafeniibi annuse muutmise soovitused

 

 

Monoteraapiana või kombinatsioonis trametiniibiga

 

 

1. või 2. raskusaste

Jätkata ravi ja jälgida nagu kliiniliselt näidustatud.

(talutav)

 

 

 

 

2. raskusaste (talumatu)

Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ja ravi

või 3. raskusaste

taasalustamisel vähendada annust ühe annusetaseme võrra.

 

 

 

4. raskusaste

 

Lõpetada ravi püsivalt või katkestada ravi, kuni raskusaste on 0…1 ja

 

 

ravi taasalustamisel vähendada annust ühe annusetaseme võrra.

* Kliiniliste kõrvaltoimete raskusastme määramise aluseks on kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid v4.0 (CTC-AE, Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Kui kõrvaltoimed on tõhusalt kontrolli alla, võib kaaluda annuse uuesti suurendamist samade tasemete võrra nagu annust vähendati. Dabrafeniibi annus ei tohi ületada 150 mg kaks korda ööpäevas.

Kui kasutamisel koos trametiniibiga tekivad raviga seotud kõrvaltoimed, tuleb samaaegselt vähendada mõlema ravimi annust, mõlema ravimi kasutamine katkestada või lõpetada. Erandid, mille puhul on vajalik ainult ühe ravimi annuse muutmine, on toodud allpool püreksia, uveiidi, RAS mutatsioon-positiivsete mitte-naha pahaloomuliste kasvajate (põhiliselt dabrafeniibiga seotud), vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemise, võrkkesta veeni oklusiooni (RVO), võrkkesta pigmentepiteeli irdumise (RPED) ja interstitsiaalse kopsuhaiguse (ILD)/pneumoniidi (põhiliselt trametiniibiga seotud) juures.

Annuse muutmise erandid (kus vähendada tuleb ainult ühe ravimi annust) valitud kõrvaltoimete puhul

Püreksia

Kui dabrafeniibi kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis trametiniibiga ja patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38,5oC, tuleb ravi katkestada (juhiseid annuse kohandamise kohta lugege tabelist 2). Trametiniibi kasutamist jätkata sama annusega. Alustada tuleks ravi palavikuvastaste ravimitega, nagu ibuprofeen või atseetaminofeen/paratsetamool. Suukaudsete kortikosteroidide kasutamist kaaluda vaid juhul, kui palavikuvastased ravimid ei toimi piisavalt. Vastavalt kohalikule ravipraktikale jälgida patsientide seisundit infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.4).

Kui palavik taandub võib dabrafeniibraviga jätkata koos asjakohase palavikuvastase profülaktikaga, kas 1) dabrafeniibi sama annusega või 2) vähendatud annusega, kui palavik tekib uuesti ja/või kui palavikuga kaasnevad muud tõsised sümptomid, sealhulgas dehüdratsioon, hüpotensioon ja neerupuudulikkus.

Uveiit

Uveiidi korral ei ole vaja annust muuta juhul, kui efektiivne paikne ravi hoiab silmapõletiku kontrolli all. Kui uveiit ei allu paiksele silmaravile, tuleb dabrafeniibi kasutamine katkestada kuni silmapõletiku taandumiseni ning seejärel alustada uuesti dabrafeniibi kasutamist ühe annusetaseme võrra vähendatud annusega. Koos dabrafeniibiga manustatava trametiniibi annust ei ole vaja muuta (vt lõik 4.4).

RAS mutatsioon-positiivsed mitte-naha pahaloomulised kasvajad

RAS mutatsiooniga mitte-naha pahaloomulise kasvajaga patsientidel tuleb enne dabrafeniibiga ravi jätkamist kaaluda sellega kaasnevaid riske ja kasu. Koos dabrafeniibiga manustatava trametiniibi annust ei ole vaja muuta.

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (Left ventricular ejection fraction, LVEF) vähenemine / vasaku vatsakese düsfunktsioon

Kui dabrafeniibi kasutatakse koos trametiniibiga ja tekib LVEF absoluutne vähenemine > 10% võrreldes ravieelsega ja väljutusfraktsioon on madalam normivahemiku alumisest piirist (lower limit of normal, LLN), lugege trametiniibi annuse muutmise kohta trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttest (vt lõik 4.2). Koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust ei ole vaja muuta.

Võrkkesta veeni oklusioon (Retinal vein occlusion, RVO) ja võrkkesta pigmentepiteeli irdumine (Retinal pigment epithelial detachment, RPED)

Kui patsient kirjeldab mis tahes hetkel trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi ajal, uusi nägemishäireid, nagu vähenenud tsentraalne nägemine, ähmane nägemine või nägemise kaotus, lugege trametiniibi annuse muutmise kohta trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttest (vt lõik 4.2). Koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust ei ole vaja RVO ega RPED diagnoosimise korral muuta.

Interstitsiaalne kopsuhaigus (Interstitial lung disease - ILD) / pneumoniit

ILD või pneumoniidi kahtluse korral dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi ajal tuleb katkestada trametiniibi kasutamine, kaasa arvatud patsientidel, kellel esinevad uued või progresseeruvad pulmonaalsed sümptomid ja leiud, sh köha, hingeldus, hüpoksia, pleuraefusioon või infiltraadid, kuni on teostatud kliinilised uuringud, trametiniibi annuse muutmise kohta trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttest (vt lõik 4.2). Koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust ei ole vaja muuta ILD või pneumoniidi korral.

Neerukahjustus

Kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral ei ole vaja annust muuta. Raske neerukahjustusega patsientidelt saadud kliinilised andmed puuduvad, mistõttu ei saa kindlaks teha võimalikku vajadust annuse kohandamise järele (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel peab dabrafeniibi kasutama ettevaatusega, kui dabrafeniibi kasutatakse monoteraapiana või koos trametiniibiga.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Keskmise raskusega ja raske maksakahjustusega patsientidelt saadud kliinilised andmed puuduvad, mistõttu ei saa kindlaks teha võimalikku vajadust annuse kohandamise järele (vt lõik 5.2). Dabrafeniibi ja selle metaboliitide põhilised eliminatsiooni teed on maksas toimuv metabolism ja eritumine sapiga ning mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel võib suureneda ravimi plasmakontsentratsioon. Keskmise raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel peab dabrafeniibi kasutama ettevaatusega, kui dabrafeniibi kasutatakse monoteraapiana või koos trametiniibiga.

Mitte-europiidsed patsiendid

Dabrafeniibi ohutuse ja efektiivsuse kohta mitte-europiidsetel patsientidel on kogutud piiratud hulgal andmeid. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud dabrafeniibi farmakokineetika olulisi erinevusi asiaatide ja valge rassi esindajate vahel. Asiaatidel ei ole vaja dabrafeniibi annust kohandada.

Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja algannust muuta.

Lapsed

Dabrafeniibi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole veel tõestatud. Kliinilised andmed puuduvad. Uuringutes noorloomadega on ilmnenud dabrafeniibi kõrvaltoimed, mida ei olnud täheldatud täiskasvanud loomadel (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Kapslid tuleb neelata tervelt koos veega. Neid ei tohi närida ega purustada ning dabrafeniibi keemilise ebastabiilsuse tõttu ei tohi neid segada toidu või vedelikega.

Soovitatav on võtta iga päev samal kellaajal, jättes annuste manustamise vahele ligikaudu 12-tunnise intervalli. Kui dabrafeniibi ja trametiniibi kasutatakse koos, tuleb trametiniibi annus võtta üks kord ööpäevas iga päev samal ajal koos kas hommikuse või õhtuse dabrafeniibi annusega.

Dabrafeniibi tuleb võtta kas üks tund enne sööki või vähemalt 2 tundi pärast sööki.

Kui patsient oksendab pärast dabrafeniibi võtmist, ei tohi uut annust võtta enne järgmist ettenähtud manustamiskorda.

Trametiniibi manustamisviiside kohta palun lugeda trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttest, kui seda kasutatakse koos dabrafeniibiga.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui dabrafeniibi manustatakse koos trametiniibiga, tuleb enne ravi alustamist tutvuda trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttega. Lisateabe saamiseks trametiniibraviga seotud hoiatuste ja ettevaatusabinõude kohta tutvuge palun trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

BRAF V600 testimine

Dabrafeniibi efektiivsus ja ohutus ei ole tõestatud metsikut tüüpi BRAF melanoomiga või metsikut tüüpi BRAF NSCLC-ga patsientidel, mistõttu nendel patsientidel ei tohi dabrafeniibi kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi melanoomiga patsientidel, kelle haigus progresseerus BRAF inhibiitori kasutamise ajal

Piiratud hulgal andmeid on saadud patsientide kohta, kes kasutavad dabrafeniibi kombinatsioonis trametiniibiga ja kelle haigus on progresseerunud eelneva BRAF-inhibiitori kasutamise ajal. Nende andmete põhjal on näha, et selliste patsientide hulgas on kombinatsioonravi efektiivsus väiksem (vt lõik 5.1). Seetõttu tuleb enne antud kombinatsiooni kasutamist selles eelnevalt BRAF-inhibiitoriga ravitud populatsioonis kaaluda teisi ravivõimalusi. Ravijärjestust pärast BRAF-inhibiitori kasutamise ajal ilmnenud haiguse progresseerumist ei ole kindlaks tehtud.

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi ajumetastaasidega patsientidel

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud BRAF V600 mutatsioon-positiivse melanoomiga patsientidel, kellel on tekkinud ajumetastaasid.

Uued pahaloomulised kasvajad

Dabrafeniibi monoteraapia korral ning dabrafeniibi ja trametiniibi kombineeritud kasutamisel võivad tekkida uued (naha ja mitte-naha) pahaloomulised kasvajad.

Naha lamerakk-kartsinoom

Dabrafeniibi monoteraapiaga ning ka dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel on kirjeldatud naha lamerakk-kartsinoomi (sealhulgas keratoakantoomi) juhtusid (vt lõik 4.8). III faasi uuringutes MEK115306 ja MEK116513 metastaatilise melanoomiga patsientidel esines naha lamerakk-kartsinoom 10% (22/211) patsientidest, kes said dabrafeniibi ainsa ravimina, ja 18% (63/349) patsientidest, kes said vemurafeniibi ainsa ravimina. Metastaatilise melanoomi ja kaugelearenenud NSCLC-ga patsientide ühendatud ohutuspopulatsioonis esines naha lamerakk-kartsinoom 2% (13/641) patsientidest, keda raviti dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga. Esmase naha lamerakk-kartsinoomi diagnoosimise mediaanaeg oli MEK115306 uuringu kombinatsioonravi harus 223 päeva (vahemik 56 kuni 510 päeva) ning dabrafeniibi monoteraapia harus 60 päeva (vahemik 9 kuni 653 päeva).

Enne dabrafeniibiga ravi alustamist, ravi ajal igakuiselt ja kuni kuus kuud pärast naha lamerakk-kartsinoomi ravi on soovitatav teha naha uuring. Jälgimine peab jätkuma 6 kuud pärast dabrafeniibi ärajätmist või kuni mõne muu antineoplastilise ravi alustamiseni.

Naha lamerakk-kartsinoomi kolded tuleb kirurgiliselt eemaldada ning ravi dabrafeniibiga või dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga tuleb jätkata ilma annust muutmata. Patsiente tuleb juhendada, et nad teavitaksid uute nahakollete tekkest otsekohe oma arsti.

Uus esmane melanoom

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud uute esmaste melanoomide teket dabrafeniibiga ravitud patsientidel. Metastaatilise melanoomi kliinilistes uuringutes avastati need juhud dabrafeniibi monoteraapia esimese 5 ravikuu jooksul. Uued esmased melanoomid saab eemaldada kirurgilisel teel ja puudub vajadus annuse muutmise järele. Jälgimine nahamuutuste suhtes peab toimuma samamoodi, nagu on kirjeldatud naha lamerakk-kartsinoomi puhul.

Mitte-naha pahaloomulised kasvajad

In vitro uuringud on näidanud BRAF inhibiitoritega kokkupuutel RAS mutatsioonidega BRAF metsikut tüüpi rakkudes mitogeen-aktiveeritud proteiini kinaasi (MAP-kinaasi) signaali ülekande paradoksaalset aktivatsiooni. See võib viia suurema riskini mitte-naha pahaloomuliste kasvajate tekkeks dabrafeniibiga kokkupuutel (vt lõik 4.8) RAS mutatsioonide olemasolu korral. RAS-iga seotud pahaloomuliste kasvajate teket on kliinilistes uuringutes kirjeldatud nii ühe teise BRAF inhibiitori (krooniline müelomonotsütaarne leukeemia ning pea- ja kaelapiirkonna mitte-naha lamerakk-kartsinoom) kui ka dabrafeniibi monoteraapia puhul (pankrease adenokartsinoom, sapijuha adenokartsinoom) ja dabrafeniibi kasutamisel kombinatsioonis MEK inhibiitori trametiniibiga (kolorektaalvähk, pankrease vähk).

Enne ravi alustamist tuleb patsientidele teha pea- ja kaelapiirkonna uuring, mis koosneb vähemalt suuõõne limaskesta visuaalsest vaatlusest ja lümfisõlmede palpatsioonist, samuti rindkere/kõhupiirkonna kompuutertomograafia (KT) uuring. Ravi ajal tuleb patsiente jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele, mis võib sisaldada pea- ja kaelapiirkonna uuringut iga 3 kuu järel ja rindkere/kõhupiirkonna KT-uuringut iga 6 kuu järel. Enne ravi alustamist ja ravi lõppedes või kui see on kliiniliselt näidustatud, soovitatakse teha anaalpiirkonna uuring ja (naistele) vaagnapiirkonna uuring. Kliinilise näidustuse korral tuleb kontrollida täisverepilti.

Enne dabrafeniibi manustamist patsientidele, kellel on olnud või esineb praegu RAS mutatsioonidega seotud vähk, tuleb kaaluda kasu ja riski vahekorda. Koos dabrafeniibiga manustatava trametiniibi annust ei ole vaja muuta.

Pärast dabrafeniibi ärajätmist peab kontroll mitte-naha sekundaarsete/retsidiveerunud pahaloomuliste kasvajate suhtes jätkuma kuni 6 kuud või kuni mõne muu antineoplastilise ravi alustamiseni. Ebanormaalseid leide tuleb ravida vastavalt kliinilistele juhistele.

Verejooks

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on esinenud verejookse, sealhulgas suuri verejookse ja surmaga lõppenud verejookse (vt lõik 4.8). Täiendava teabe saamiseks lugege trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet (vt lõik 4.4).

Nägemishäired

Patsientidel, kes said dabrafeniibi monoteraapiat või kombinatsioonravi trametiniibiga, on kliinilistes uuringutes kirjeldatud silma kahjustusi, sh uveiiti, iridotsükliiti ja iriiti. Patsiente tuleb ravi ajal rutiinselt jälgida nägemisega seotud nähtude ja sümptomite suhtes (nagu nägemise muutused, fotofoobia ja silmavalu).

Annuse muutmine ei ole vajalik, kui efektiivse paikse raviga suudetakse silmapõletik kontrolli all hoida. Kui uveiiti ei saada paikse silmaraviga kontrolli alla, tuleb dabrafeniibravi katkestada kuni silmapõletik taandub ning seejärel taasalustada dabrafeniibravi ühe astme võrra madalamalt annusetasemelt. Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi korral ei ole vaja uveiidi diagnoosimisel trametiniibi annust muuta.

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kasutamisel võib esineda nägemiskahjustusi, sealhulgas RPED ja RVO. Lugege trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet (vt lõik 4.4). Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi korral ei ole vaja RVO või RPED diagnoosimisel dabrafeniibi annust muuta.

Püreksia

Kliinilistes uuringutes on palavikku kirjeldatud dabrafeniibi kasutamisel monoteraapiana ja kombinatsioonis trametiniibiga (vt lõik 4.8). 1% patsientidest, kes said dabrafeniibi monoteraapiat esinesid kliinilistes uuringutes mitteinfektsioosse palaviku juhud, mida defineeritu kui palavik, millega kaasnesid tugevad külmavärinad, dehüdratsioon, hüpotensioon ja/või prerenaalse etioloogiaga äge neerupuudulikkus ravieelselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.8). Tõsine mitteinfektsioosne palavik tekkis tavaliselt dabrafeniibi monoteraapia esimesel kuul. Tõsiste mitteinfektsioossete palavikuga kulgevate seisunditega patsiendid reageerisid hästi ravi katkestamisele ja/või annuse vähendamisele ja toetavale ravile.

Kombinatsioonravi korral oli püreksia esinemissagedus ja raskusaste suurem. Metastaatilise melanoomi uuringus MEK115306 teatati kombinatsioonravi harus püreksiast 57% (119/209) patsientidest, kellest 7%-l oli 3. raskusastme püreksia, võrreldes dabrafeniibi monoteraapia haruga, kus püreksiast teatati 33% (69/211) patsientidest, kellest 2%-l oli 3. raskusastme püreksia. Kaugelearenenud NSCLC II faasi uuringus BRF113928 olid püreksia esinemissagedus ja raskusaste veidi suuremad dabrafeniibi kasutamisel kombinatsioonis trametiniibiga (48%, 3. raskusaste 3%) võrreldes dabrafeniibi monoteraapiaga (39%, 3. raskusaste 2%).

Metastaatilise melanoomiga patsientidel, keda raviti dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga, tekkis püreksia ligikaudu pooltel juhtudel esimesel ravikuul ning ligikaudu ühel kolmandikul oli 3 või enam episoodi.

Dabrafeniibi manustamine lõpetada, kui patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38,5oC (palun lugege tabelist 2 dabrafeniibi annuse muutmise kohta). Patsientidel tuleb hinnata infektsiooni nähte ja sümptome. Dabrafeniibravi võib taasalustada palaviku möödumisel, kasutades asjakohast palavikuvastast mittesteroidset põletikuvastast ravimit või paratsetamooli. Suukaudsete kortikosteroidide kasutamist kaaluda vaid juhul, kui palavikuvastased ravimid ei toimi piisavalt. Kui palavikuga kaasnevad tõsised nähud ja sümptomid, tuleb pärast palaviku möödumist kasutada dabrafeniibiga taasalustamisel vähendatud annust ja vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2). Koos dabrafeniibiga manustatava trametiniibi annust ei ole vaja muuta.

LVEF vähenemine/vasaku vatsakese düsfunktsioon

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kasutamisel on teatatud LVEF vähenemisest (vt lõik 4.8). Täiendavad teavet vaadata trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttest (vt lõik 4.4). Koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust ei ole vaja muuta.

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkus on tuvastatud vähem < 1%-l dabrafeniibi monoteraapiaga ravitud patsientidest ning ≤ 1%-l dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel. Täheldatud neerupuudulikkuse juhtudega kaasnesid üldjuhul palavik ja dehüdratsioon ning need allusid hästi ravi katkestamisele ja üldtoetavatele meetmetele. Kirjeldatud on granulomatosset nefriiti (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb ravi ajal rutiinselt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust. Kui kreatiniinisisaldus suureneb, võib olla kliiniliselt näidustatud ravi katkestamine. Dabrafeniibi kasutamist ei ole uuritud neerupuudulikkusega (määratletud kui seerumi kreatiniinisisaldus > 1,5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist) patsientidel, mistõttu nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Maksa kõrvaltoimed

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud maksa kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni iga nelja nädala järel 6 kuu jooksul pärast trametiniibi ravi alustamist. Seejärel võib maksafunktsiooni kontrolli jätkata vastavalt kliinilisele vajadusele. Täiendavad teavet vaadata trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Hüpertensioon

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kasutamisega seoses on kirjeldatud vererõhu tõusu nii olemasoleva hüpertensiooniga kui hüpertensioonita patsientidel (vt lõik 4.8). Täiendavad teavet vaadata trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD) / pneumoniit

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud pneumoniidi või ILD juhte. Täiendavad teavet vaadata trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigust 4.4. Koos trametiniibi manustatava dabrafeniibi manustamist võib jätkata sama annusega.

Lööve

Löövet on täheldatud ligikaudu 25% patsientidest, kes osalesid dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi uuringutes. Täiendavad teavet vaadata trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigust 4.4.

Rabdomüolüüs

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on kirjeldatud rabdomüolüüsi teket (vt lõik 4.8). Täiendavad teavet vaadata trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigust 4.4.

Pankreatiit

Pankreatiiti on kirjeldatud vähem kui 1%-l dabrafeniibi monoteraapiaga ning dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidest metastaatilise melanoomi kliinilistes uuringutes ning ligikaudu 4%-l dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidest NSCLC kliinilises uuringus. Üks juhtudest tekkis melanoomi patsiendil dabrafeniibravi esimesel ravipäeval ja kordus pärast ravi uuesti alustamist vähendatud annusega. Ebaselge põhjusega kõhuvalu tuleb koheselt uurida ning määrata seerumi amülaasi- ja lipaasisisaldust. Kui ravi dabrafeniibiga alustatakse uuesti pärast pankreatiidi episoodi, tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

Süvaveenide tromboos (DVT)/ kopsuemboolia (PE)

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi korral võib tekkida kopsuemboolia või süvaveenide tromboos. Patsiendid, kellel tekivad kopsuemboolia või süvaveenide tromboosi sümptomid nagu õhupuudus, rindkerevalu või käe või jala turse, vajavad kohest arstiabi. Eluohtliku kopsuemboolia tekkimisel tuleb ravi trametiniibi ja dabrafeniibiga püsivalt lõpetada.

Seedetrakti häired

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on teatatud koliidist ja seedetrakti perforatsioonidest, sealhulgas surmlõppega (vt lõik 4.8). Täiendava teabe saamiseks lugege trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite toime dabrafeniibile

Dabrafeniib on CYP2C8 ja CYP3A4 substraat. Nende ensüümide tugevaid indutseerijaid tuleb võimalusel vältida, sest need võivad vähendada dabrafeniibi efektiivsust (vt lõik 4.5).

Mao pH-taset tõstvad ained võivad vähendada dabrafeniibi biosaadavust ja neid tuleb võimalusel vältida (vt lõik 4.5).

Dabrafeniibi toime teistele ravimitele

Dabrafeniib on metaboliseerivate ensüümide indutseerija, mis võib põhjustada paljude sageli kasutatavate ravimite efektiivsuse kadumist (vt näited lõigus 4.5). Seetõttu on enne dabrafeniibravi alustamist tähtis teada patsiendi poolt kasutatavaid ravimeid. Dabrafeniibi samaaegset kasutamist koos ravimitega, mis on teatud metaboliseerivate ensüümide või transporterite substraadid (vt lõik 4.5), tuleb üldjuhul vältida, kui efektiivsuse jälgimine ja annuse kohandamine ei ole võimalik.

Dabrafeniibi ja varfariini samaaegsel manustamisel väheneb varfariini plasmakontsentratsioon. Dabrafeniibi kasutamisel koos varfariiniga ja dabrafeniibravi lõpetamise järgselt peab olema ettevaatlik ning soovitatav on rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) täiendav monitooring (vt lõik 4.5).

Dabrafeniibi ja digoksiini samaaegsel manustamisel võib väheneda digoksiini plasmakontsentratsioon. Digoksiini (transporteri substraat) kasutamisel koos dabrafeniibiga ja dabrafeniibravi lõpetamise järgselt peab olema ettevaatlik ning soovitatav on digoksiinisisalduse täiendav monitooring (vt

lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime dabrafeniibile

Dabrafeniib on metaboliseerivate ensüümide CYP2C8 ja CYP3A4 substraat, samal ajal kui aktiivsed metaboliidid hüdroksüdabrafeniib ja desmetüüldabrafeniib on CYP3A4 substraadid. Ravimid, mis on CYP2C8 või CYP3A4 tugevad inhibiitorid või indutseerijad, põhjustavad seetõttu suure tõenäosusega vastavalt dabrafeniibi kontsentratsiooni suurenemist või vähenemist. Võimalusel tuleb dabrafeniibi manustamise ajal kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist. Tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, gemfibrosiil, nefasodoon, klaritromütsiin, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, atasanaviir) manustamisel koos dabrafeniibiga peab olema ettevaatlik. Vältida tuleb dabrafeniibi manustamist koos CYP2C8 või CYP3A4 tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepuna (Hypericum perforatum)).

Ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) 400 mg üks kord ööpäevas manustamine koos dabrafeniibiga annuses 75 mg kaks korda ööpäevas suurendas dabrafeniibi AUC 71% ja Cmax 33% võrreldes ainult 75 mg dabrafeniibi manustamisega kaks korda ööpäevas. Koosmanustamine viis hüdroksü- ja desmetüüldabrafeniibi AUC suurenemiseni (vastavalt 82% ja 68%). Karboksüdabrafeniibi puhul täheldati AUC 16% vähenemist.

Gemfibrosiili (CYP2C8 inhibiitor) 600 mg kaks korda ööpäevas manustamine koos dabrafeniibiga annuses 75 mg kaks korda ööpäevas suurendas dabrafeniibi AUC 47%, kuid Cmax ei muutunud võrreldes ainult 75 mg dabrafeniibi manustamisega kaks korda ööpäevas. Gemfibrosiilil ei olnud kliiniliselt olulist toimet dabrafeniibi metaboliitide süsteemsele ekspositsioonile ( 13%).

Rifampiini (CYP3A4/CYP2C8 indutseerija) 600 mg üks kord ööpäevas manustamine koos 150 mg dabrafeniibiga kaks korda ööpäevas vähenesid dabrafeniibi korduva manustamise Cmax (27%) ja AUC (34%). Hüdroksüdabrafeniibi AUC märkimisväärset muutust ei täheldatud. Karboksüdabrafeniibi AUC suurenes 73% ning desmetüüldabrafeniibi AUC vähenes 30%.

Dabrafeniibi 150 mg kaks korda ööpäevas korduval manustamisel koos pH-d suurendava ravimi rabeprasooliga annuses 40 mg üks kord ööpäevas suurenes dabrafeniibi AUC 3% ja Cmax 12%. Dabrafeniibi AUC ja Cmax muutumine sellisel määral ei ole kliiniliselt oluline. Ravimid, mis muudavad pH taset seedetrakti ülemises osas (nt prootonpumba inhibiitorid, H2-retseptori antagonistid, antatsiidid), ei mõjuta tõenäoliselt dabrafeniibi biosaadavust.

Dabrafeniibi toime teistele ravimitele

Dabrafeniib on ensüümide indutseerija, mille tulemusena suureneb ravimeid metaboliseerivate ensüümide (sh CYP3A4, CYP2Cs ja CYP2B6) süntees ning võib suureneda teatud transporterite süntees. Selle tagajärjel väheneb nimetatud ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite plasmatase ning võib muutuda mõnede ravimite transport. Plasmakontsentratsiooni langus võib viia nende ravimite kliinilise toime kadumise või vähenemiseni. Samuti esineb oht, et suureneb nende ravimite aktiivsete metaboliitide moodustumine. Ensüümid, mida võidakse indutseerida, on CYP3A4 maksas ja sooles, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja glükuroniidi konjugeerivad ensüümid (UGT). Indutseerida võidakse ka transportvalku Pgp ja teisi transportereid, nt MRP-2, BCRP ja OATP1B1/1B3.

In vitro viis dabrafeniib CYP2B6 ja CYP3A4 sisalduse annusest sõltuva suurenemiseni. Kliinilises ravimite koostoimeuuringus vähenesid suukaudse midasolaami (CYP3A4 substraat) Cmax ja AUC vastavalt 61% ja 74% dabrafeniibi korduvate annuste samaaegsel manustamisel, kui kasutati madalama biosaadavusega ravimvormi kui dabrafeniibi ravimvorm.

Dabrafeniibi 150 mg kaks korda ööpäevas manustamine koos varfariiniga viis S- ja R-varfariini AUC vähenemiseni vastavalt 37% ja 33% võrreldes ainult varfariini manustamisega. S- ja R-varfariini Cmax väärtused suurenesid 18% ja 19% võrra.

Tekkida võivad koostoimed paljude ravimitega, mille eliminatsioon toimub metabolismi või aktiivse transpordi teel. Kui nende ravitoime on patsiendile väga tähtis ja annuse kohandamine ei ole hõlpsasti teostatav efektiivsuse või plasmakontsentratsiooni jälgimise alusel, tuleb nende ravimite kasutamisest hoiduda või kasutada neid ettevaatlikult. Arvatakse, et maksakahjustuse risk pärast paratsetamooli manustamist on suurem patsientidel, kes saavad samaaegselt ensüüme indutseerivaid ravimeid.

Arvatakse, et koostoimeid omavate ravimite arv on suur, kuigi koostoime ulatus varieerub. Ravimite rühmad, millega võib esineda koostoimed, on järgmised, kuid ei piirdu nendega:

Analgeetikumid (nt fentanüül, metadoon)

Antibiootikumid (nt klaritromütsiin, doksütsükliin)

Vähivastased ravimid (nt kabasitakseel)

Antikoagulandid (nt atsenokumarool, varfariin, vt lõik 4.4)

Epilepsiavastased ravimid (nt karbamasepiin, fenütoiin, primidoon, valproehape)

Antipsühhootikumid (nt haloperidool)

Kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem, felodipiin, nikardipiin, nifedipiin, verapamiil)

Südameglükosiidid (nt digoksiin, vt lõik 4.4)

Kortikosteroidid (nt deksametasoon, metüülprednisoloon)

HIV-vastased ravimid (nt amprenaviir, atasanaviir, darunaviir, delavirdiin, efavirens, fosamprenaviir, indinaviir, lopinaviir, nelfinaviir, sakvinaviir, tipranaviir)

Hormonaalsed kontratseptiivid (vt lõik 4.6)

Uinutid (nt diasepaam, midasolaam, zolpideem)

Immunosupressandid (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus)

CYP3A4 poolt metaboliseeritavad statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin)

Induktsioon tekib tõenäoliselt pärast 3 päeva kestnud dabrafeniibi korduvat annustamist. Pärast dabrafeniibi ärajätmist on induktsiooni kadumine järk-järguline, suureneda võib tundlike CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UDP glükuronosüültransferaasi (UGT) ja teatud transporterite substraatide kontsentratsioon ning patsiente tuleb jälgida toksilisuse suhtes, samuti võib olla vaja korrigeerida nende ravimite annust.

In vitro on dabrafeniib pöördumatu CYP3A4 inhibiitor. Seetõttu võib esimestel ravipäevadel täheldada CYP3A4 mööduvat inhibeerimist enne induktsiooni tekkimist.

Dabrafeniibi toime transportsüsteemidele

Dabrafeniib on in vitro inimese orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 (OATP1B1) ja OATP1B3 inhibiitor ja selle kliinilist tähtsust ei saa välistada. Seetõttu peab olema ettevaatlik dabrafeniibi manustamisel koos OATP1B1 või OATP1B3 substraatidega (nt statiinidega).

Kombinatsioonravi trametiniibiga

Korduv trametiniibi 2 mg üks kord ööpäevas ja dabrafeniibi 150 mg kaks korda ööpäevas koosmanustamine ei põhjustanud kliiniliselt olulist trametiniibi ega dabrafeniibi Cmax ega AUC muutust, vastavalt suurenesid dabrafeniibi Cmax ja AUC 16 ja 23%. PK analüüsis täheldati dabrafeniibi, mis on CYP3A4 indutseerija, ja trametiniibi koosmanustamisel trametiniibi biosaadavuse mõningast vähenemist, mis vastas 12%-lisele AUC vähenemisele.

Kui dabrafeniibi kasutatakse koos trametiniibiga vt koostoimeid dabrafeniibi ja trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudest 4.4 ja 4.5.

Toidu mõju dabrafeniibile

Nii monoteraapia korral kui kombinatsioonis trametiniibiga peavad patsiendid dabrafeniibi võtma vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki, sest toit mõjutab dabrafeniibi imendumist (vt lõik 5.2).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon naistel

Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal ja 4 nädalat pärast dabrafeniibravi lõppu ning kui kasutatakse dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi, siis 4 kuud pärast trametiniibravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid. Dabrafeniibi toimel võib väheneda hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus ning seetõttu tuleb kasutada alternatiivset rasestumisvastast meetodit, näiteks barjäärmeetodit (vt lõik 4.5).

Rasedus

Dabrafeniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus ja embrüo/loote arenguhäired, kaasa arvatud teratogeensed toimed (vt lõik 5.3).

Dabrafeniibi tohib rasedale manustada vaid juhul, kui potentsiaalne kasu emale ületab võimalikud riskid lootele. Kui patsient rasestub dabrafeniibi kasutamise ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele. Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi korral lugege trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet (vt lõik 4.6).

Imetamine

Ei ole teada, kas dabrafeniib eritub rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima, ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi dabrafeniibiga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Dabrafeniibi monoteraapia ja ka trametiniibiga kombinatsioonravi kohta inimestelt saadud andmed puuduvad. Dabrafeniib võib mõjutada meeste ja naiste fertiilsust, kuna loomadel on täheldatud kahjulikke toimed mees- ja naisreproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Meespatsiente, kes kasutavad dabrafeniibi monoteraapiat või trametiniibiga kombinatsioonravi, tuleb teavitada võimalikest spermatogeneesi häiretest, mis võivad olla pöördumatud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Dabrafeniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui hinnatakse patsiendi võimet sooritada otsustusvõimet, motoorseid või kognitiivseid oskusi nõudvaid tegevusi, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja dabrafeniibi kõrvaltoimete profiili. Patsiendid peavad olema teadlikud, et väsimus ja silmaprobleemid võivad neid tegevusi mõjutada.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Dabrafeniibi monoteraapia ohutus põhineb viie kliinilise uuringu ühendatud ohutuspopulatsioonil, mis koosnes 578-st BRAF V600 mutantse mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga patsiendist, kes said ravi dabrafeniibiga 150 mg kaks korda ööpäevas. Dabrafeniibi kasutamisel kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 15%) olid hüperkeratoos, peavalu, palavik, liigesvalu, väsimus, iiveldus, papilloom, alopeetsia, lööve ja oksendamine.

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi ohutust on hinnatud ühendatud ohutuspopulatsioonis, mis koosnes 641-st BRAF V600 mutantse mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga ja kaugelearenenud NSCLC-ga patsiendist, keda raviti 150 mg dabrafeniibiga kaks korda ööpäevas ja 2 mg trametiniibiga üks kord ööpäevas. Nendest patsientidest 559 said BRAF V600 mutantse melanoomi kombinatsioonravi kahes randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus MEK115306 (COMBI-d) ja MEK116513 (COMBI-v) ning 82 said BRAF V600 mutantse NSCLC

kombinatsioonravi mitme kohordiga mitterandomiseeritud II faasi uuringus BRF113928 (vt lõik 5.1).

Trametiniibi kasutamisel kombinatsioonis dabrafeniibiga olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 20%) palavik, iiveldus, kõhulahtisus, väsimus, külmavärinad, peavalu, oksendamine, liigesvalu, hüpertensioon, lööve ja köha.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kirjeldatud kõrvaltoimed on allpool loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni:

Väga sage

1/10

Sage

1/100 kuni < 1/10

Aeg-ajalt

1/1000 kuni < 1/100

Harv

1/10 000 kuni < 1/1000

Teadmata

(ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Tabel 3

Dabrafeniibi monoteraapia ühendatud ohutuspopulatsioonis kirjeldatud kõrvaltoimed

 

(n=578)

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

(kõik raskusastmed)

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Papilloom

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised ja

 

Naha lamerakk-kartsinoom

Sage

Seborröakeratoos

täpsustamata kasvajad

Nahanäsad

(sealhulgas tsüstid ja polüübid)

 

 

Basaalrakuline kartsinoom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Uus esmane melanoom

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Ülitundlikkus

 

 

Väga sage

Söögiisu vähenemine

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Hüpofosfateemia

 

 

Hüperglükeemia

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Uveiit

Respiratoorsed, rindkere ja

Väga sage

Köha

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Iiveldus

 

 

Väga sage

Oksendamine

Seedetrakti häired

 

Kõhulahtisus

 

 

Sage

Kõhukinnisus

 

 

Aeg-ajalt

Pankreatiit

 

 

 

Hüperkeratoos

 

 

 

Alopeetsia

 

 

Väga sage

Lööve

 

 

 

Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia

 

 

 

sündroom

Naha ja nahaaluskoe

 

Kuiv nahk

kahjustused

 

 

Sügelus

 

 

Sage

Aktiinkeratoos

 

 

Nahakahjustus

 

 

 

 

 

 

Erüteem

 

 

 

Fotosensitiivsus

 

 

Aeg-ajalt

Pannikuliit

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

Liigesvalu

Väga sage

Lihasvalu

kahjustused

 

 

 

Jäsemevalu

 

 

 

 

 

 

Neerupuudulikkus, äge

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

neerupuudulikkus

 

 

 

Nefriit

 

 

 

 

 

 

 

Palavik

Üldised häired ja

Väga sage

Väsimus

Külmavärinad

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Asteenia

 

 

 

 

 

Sage

Gripitaoline haigus

Tabel 4

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi ühendatud ohutuspopulatsioonis

 

kirjeldatud kõrvaltoimed (n=641)

 

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus (kõik

Kõrvaltoimed

raskusastmed)

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Kuseteede infektsioon

 

 

Nasofarüngiit

 

 

 

Infektsioonid ja

 

Tselluliit

infestatsioonid

Sage

Follikuliit

 

 

Paronühhia

 

 

 

 

 

 

Pustulaarne lööve

Hea-, pahaloomulised ja

 

Naha lamerakk-kartsinooma

Sage

Papilloomb

täpsustamata kasvajad

 

 

 

Seborröakeratoos

(sealhulgas tsüstid ja

 

 

Uus esmane melanoom

polüübid)

 

Aeg-ajalt

 

Nahanäsad

 

 

 

 

 

Väga sage

Neutropeenia

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Aneemia

 

 

Sage

Trombotsütopeenia

 

 

 

 

 

Leukopeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Ülitundlikkusc

 

 

Väga sage

Söögiisu vähenemine

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

Dehüdratsioon

 

Hüponatreemia

toitumishäired

Sage

Hüpofosfateemia

 

 

 

 

 

 

Hüperglükeemia

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Pearinglus

 

 

 

 

 

Sage

Ähmane nägemine

 

 

Nägemishäired

 

 

 

Silma kahjustused

 

Korioretinopaatia

Aeg-ajalt

Uveiit

 

 

 

 

Võrkkesta irdumine

 

 

 

 

 

 

Periorbitaalne turse

 

 

Sage

Väljutusfraktsiooni vähenemine

 

 

 

Südame häired

Aeg-ajalt

Bradükardia

 

 

Teadmata

Müokardiit

 

 

Väga sage

Hüpertensioon

Vaskulaarsed häired

Verejooksd

Sage

Hüpotensioon

 

 

 

 

Lümfödeem

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Väga sage

Köha

 

Düspnoe

mediastiinumi häired

Sage

Pneumoniit

 

 

 

 

 

 

Kõhuvalu

 

 

 

Kõhukinnisus

 

 

Väga sage

Kõhulahtisus

 

 

 

Iiveldus

Seedetrakti häired

 

Oksendamine

 

 

Sage

Suukuivus

 

 

Stomatiit

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Pankreatiit

 

 

Seedetrakti perforatsioon

 

 

 

 

 

Koliit

 

 

Kuiv nahk

 

Väga sage

Sügelus

 

Lööve

 

 

 

 

Erüteem

 

 

Aknetaoline dermatiit

 

 

Aktiinkeratoos

 

 

Öine higistamine

Naha ja nahaaluskoe

 

Hüperkeratoos

kahjustused

 

Alopeetsia

 

Sage

Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia

 

sündroom

 

 

 

 

Nahakahjustus

 

 

Hüperhidroos

 

 

Pannikuliit

 

 

Nahafissuurid

 

 

Fotosensitiivsus

 

 

Liigesvalu

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

Lihasvalu

kahjustused

Jäsemevalu

 

 

 

Lihasspasmid

Neerude ja kuseteede häired

Sage

Neerupuudulikkus

 

Aeg-ajalt

Nefriit

 

 

Väsimus

 

 

Külmavärinad

 

Väga sage

Asteenia

Üldised häired ja

 

Perifeersed tursed

manustamiskoha reaktsioonid

 

Palavik

 

 

Limaskestapõletik

 

Sage

Gripitaoline haigus

 

 

Näo turse

 

 

Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse

 

Väga sage

tõus

 

Aspartaataminotransferaasi

 

 

Uuringud

 

aktiivsuse tõus

 

 

Alkaalse fosfataasi tõus veres

 

Sage

Gammaglutamüültransferaasi tõus

 

 

Kreatiinfosfokinaasi tõus veres

a cu SCC: SCC, naha lamerakk-kartsinoom, SCC in situ (Boweni tõbi) ja keratoakantoom b Papilloom, naha papilloom

c Sealhulgas ülitundlikkus ravimi suhtes

d Verejooks erinevatest kohtadest, kaasa arvatud intrakraniaalne verejooks ja surmaga lõppev verejooks

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Naha lamerakk-kartsinoom

Dabrafeniibi monoteraapia kasutamisel uuringus MEK115306 tekkis naha lamerakk-kartsinoom (sh keratoakantoomi või segatüüpi keratoakantoomi alltüübina klassifitseeritud juhud)10%-l patsientidest ning ligikaudu 70% haigusjuhtudest ilmnes esimese 12 ravinädala jooksul; mediaanaeg tekkeni oli

8 nädalat. Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi ühendatud ohutuspopulatsioonis tekkis naha lamerakk-kartsinoom 2%-l patsientidest ning haigusjuhud ilmnesid hiljem kui dabrafeniibi monoteraapia puhul, tekke mediaanaeg 31 nädalat. Kõik patsiendid, kes said dabrafeniibi monoteraapiana või kombinatsioonis trametiniibiga ja kellel tekkis naha lamerakk-kartsinoom, jätkasid ravi ilma annust muutmata.

Uus esmane melanoom

Dabrafeniibi monoteraapia ning dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kasutamisel melanoomi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud uute esmaste melanoomide teket. Melanoomid eemaldati kirurgilisel teel ja puudus vajadus annuse muutmise järele (vt lõik 4.4). II faasi NSCLC uuringus (BRF113928) uute esmaste melanoomide teket ei kirjeldatud.

Mitte-naha pahaloomulised kasvajad

BRAF inhibiitoritega kokkupuutel BRAF metsikut tüüpi rakkudes tekkiv MAP-kinaasi signaali ülekande aktivatsioon võib viia suurema riskini mitte-naha pahaloomuliste kasvajate tekkeks, eriti RAS mutatsioonide olemasolu korral (vt lõik 4.4). Mitte-naha pahaloomuliste kasvajate tekkest teatati 1%-l patsientidest (6/586) dabrafeniibi monoteraapia ühendatud ohutuspopulatsioonis ning 1%-l patsientidest (7/641) dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi ühendatud ohutuspopulatsioonis. Dabrafeniibi monoteraapia ning dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi puhul on täheldatud RAS-iga seotud pahaloomuliste kasvajate teket. Patsiente tuleb jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Verejooks

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on esinenud verejookse, sealhulgas suuri verejookse ja surmaga lõppenud verejookse. Palun lugege trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langus

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi ühendatud ohutuspopulatsioonis kirjeldati LVEF langust 8%-l patsientidest (54/641). Enamik juhtudest olid asümptomaatilised ja pöörduvad. Dabrafeniibi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli LVEF madalam normivahemiku sätestatud alampiirist. Vasaku vatsakese funktsiooni langust põhjustavate seisunditega patsientidel tuleb dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kasutada ettevaatlikult. Palun tutvuge trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Püreksia

Kliinilistes uuringutes on palavikku kirjeldatud dabrafeniibi kasutamisel monoteraapiana ja kombinatsioonis trametiniibiga, kuid püreksia esinemissagedus ja raskus on suuremad kombinatsioonravi puhul (vt lõik 4.4). Patsientidel, keda raviti dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooniga, tekkis püreksia ligikaudu pooltel juhtudel esimesel ravikuul ning ligikaudu ühel kolmandikul oli 3 või enam episoodi. 1%-l dabrafeniibi monoteraapia ühendatud ohutuspopulatsiooni kuulunud patsientidest tuvastati tõsised mitteinfektsioossed palavikuga kulgevad seisundid, millega kaasnesid tugevad külmavärinad, dehüdratsioon, hüpotensioon ja/või prerenaalse etioloogiaga äge neerupuudulikkus ravieelselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Tõsine mitteinfektsioosne palavik tekkis tavaliselt dabrafeniibi monoteraapia esimesel kuul. Tõsiste mitteinfektsioossete palavikuga kulgevate seisunditega patsiendid reageerisid hästi ravi katkestamisele ja/või annuse

vähendamisele ja toetavale ravile (vt lõigud 4.2 ja4.4).

Maksa kõrvaltoimed

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud maksa kõrvaltoimeid. Palun lugege trametiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Hüpertensioon

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi kasutamisega seoses on kirjeldatud vererõhu tõusu nii olemasoleva hüpertensiooniga kui hüpertensioonita patsientidel. Vererõhku tuleb mõõta ravieelselt ja jälgida ravi ajal ning vajadusel rakendada hüpertensiooni ohjamiseks standardravi.

Liigesvalu

Liigesvalu esinemine oli dabrafeniibi monoteraapia (25%) ning dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi (26%) ühendatud ohutuspopulatsioonis väga sage, kuigi põhiliselt oli tegemist 1. ja 2. raskusastmega. 3. raskusastme liigesvalu esines aeg-ajalt ja 4. raskusastme juhtusid ei esinenud.

Hüpofosfateemia

Hüpofosfateemia esinemine oli sage dabrafeniibi monoteraapia (7%) kui ka dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi (4%) ühendatud ohutuspopulatsioonis. Tuleb märkida, et ligikaudu pooled neist (4%) monoteraapia korral ning 1% dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi korral olid 3. raskusastme juhud.

Pankreatiit

Dabrafeniibi monoteraapia ning dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi korral on kirjeldatud pankreatiiti. Ebaselge põhjusega kõhuvalu tuleb koheselt uurida ning määrata seerumi amülaasi- ja lipaasisisaldust. Kui ravi dabrafeniibiga alustatakse uuesti pärast pankreatiidi episoodi, tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Neerupuudulikkus

Palavikuga seotud prerenaalsest asoteemiast või granulomatoossest nefriidist tingitud neerupuudulikkust esines aeg-ajalt; samas ei ole dabrafeniibi kasutamist uuritud neerupuudulikkusega (määratletud kui kreatiniinisisaldus > 1,5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist) patsientidel. Nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad

Dabrafeniibi monoteraapia ühendatud ohutuspopulatsiooni kuulunud patsientidest (n=578) 22% olid 65-aastased ja vanemad ning 6% olid 75-aastased ja vanemad. Nooremate (< 65-aastaste) isikutega võrreldes esines 65-aastastel ja vanematel patsientidel rohkem kõrvaltoimeid, mille tõttu vähendati uuringuravimi annust (22% versus 12%) või katkestati ravi (39% versus 27%). Lisaks esines vanematel patsientidel rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid kui noorematel patsientidel (41% versus 22%). Efektiivsuse osas ei täheldatud üldisi erinevusi vanemate ja nooremate isikute vahel.

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi ühendatud ohutuspopulatsioonis (n = 641) olid

180 patsienti (28%) ≥ 65-aastased ja 50 patsienti (8%) ≥ 75-aastased. Kõrvaltoimete esinemise osakaal oli kõigis uuringutes sarnane < 65-aastaste ja ≥ 65-aastaste seas. ≥ 65-aastastel patsientidel tekkisid võrreldes < 65-aastastega suurema tõenäosusega kõrvaltoimed ja tõsised kõrvaltoimed, mille tõttu oli vaja ravimi kasutamine püsivalt lõpetada, annust vähendada või ravi katkestada.

4.9Üleannustamine

Dabrafeniibi üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleks kasutada toetavat ravi, millega vajadusel kaasneb vastav jälgimine.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitor, ATC-kood: L01XE23

Toimemehhanism

Dabrafeniib on RAF kinaaside inhibiitor. Onkogeensed BRAF mutatsioonid põhjustavad RAS/RAF/MEK/ERK raja aktivatsiooni. BRAF mutatsioone on suure sagedusega tuvastatud spetsiifilistes vähkides, kaasa arvatud ligikaudu 50% melanoomi juhtude puhul. Kõige sagedamini täheldatud BRAF mutatsioon on V600E, mis moodustab ligikaudu 90% melanoomi puhul esinevatest BRAF mutatsioonidest.

Biokeemiliste analüüside põhjal saadud prekliinilised andmed näitasid, et dabrafeniib inhibeerib aktiveerivate koodon 600 mutatsioonidega BRAF kinaase (tabel 5).

Tabel 5 Dabrafeniibi RAF kinaase inhibeeriv toime

Kinaas

Inhibeeriv kontsentratsioon 50 (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

Dabrafeniibi puhul demonstreeriti allavoolu farmakodünaamilise biomarkeri (fosforüülitud ERK) supressiooni ja rakkude kasvu pärssimist BRAF V600 mutatsiooniga melanoomi rakuliinides, in vitro ja loommudelites.

BRAF V600 mutatsioon-positiivse melanoomiga isikutel oli dabrafeniibi manustamise tulemuseks kasvaja fosforüülitud ERK-i inhibeerimine ravieelsega võrreldes.

Kombinatsioonis trametiniibiga

Trametiniib on mitogeen-aktiveeritud ekstratsellulaarse signaali reguleeritud kinaas 1 (MEK1) ja MEK2 aktivatsiooni ja kinaasi aktiivsuse pöörduva toimega väga selektiivne allosteeriline inhibiitor. MEK valgud on ekstratsellulaarse signaaliga aktiveeritava kinaasi (ERK) raja komponendid. Seega inhibeerib trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioon kahte kinaasi selles rajas, MEKi ja RAFi, ning nende kombinatsioon võimaldab samaaegselt rada inhibeerida. Tramentiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonil on kasvajavastane toime BRAF V600 mutatsiooniga melanoomi rakkudele in vitro ning in vivo lükkab edasi resistentsuse teket BRAF V600 mutatsiooniga melanoomi ksenograftides.

BRAF mutatsioonide kindlakstegemine

Enne dabrafeniibi või trametiniibiga kombinatsiooni manustamist peab olema valideeritud testi abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600 mutatsiooniga kasvaja. II ja III faasi kliinilistes uuringutes tehti raviks sobivad patsiendid kindlaks BRAF V600 tsentraalse testimise abil BRAF mutatsiooni analüüsiga, milleks kasutati kõige viimati saadud kasvaja proovi. Esmase kasvaja või kasvaja metastaasi testimiseks kasutati uurimisjärgus analüüsi (IUO). IUO on alleelispetsiifiline polümeraasiahela reaktsiooni (PCR) analüüs, milleks kasutatakse formaliinis fikseeritud parafiini sisestatud (FFPE) kasvajakoest isoleeritud DNA-d. See analüüs on spetsiaalselt välja töötatud selleks, et eristada omavahel V600E ja V600K mutatsioone. Uuringus osalemiseks osutusid sobilikuks ainult isikud, kellel oli BRAF V600E või V600K mutatsiooniga kasvaja.

Järgnevalt testiti kõiki proove uuesti, kasutades bioMerieux (bMx) THxID BRAF valideeritud analüüsi, millel on CE-märgistus. bMx THxID BRAF analüüs on alleelispetsiifiline PCR, milleks kasutatakse formaliinis fikseeritud parafiini sisestatud (FFPE) kasvajakoest isoleeritud DNA-d. See test loodi avastamaks BRAF V600E ja V600K mutatsioone ning testil on suur sensitiivsus (V600E ja V600K osakaal kuni 5% järjestustest metsikut tüüpi DNA järjestuse foonil). Mittekliinilised ja kliinilised uuringud, kus kasutati retrospektiivset kahesuunalist Sangeri sekveneerimist, on näidanud, et see analüüs avastab ka harvem esineva BRAF V600D mutatsiooni ja V600E/K601E mutatsiooni, kuid väiksema sensitiivsusega. Mittekliinilistest ja kliinilistest uuringutest saadud proovide põhjal (n=876), mis olid THxID BRAF analüüsi põhjal mutatsiooni suhtes positiivsed ja mida lisaks analüüsiti ka referentsmeetodi ehk sekveneerimise teel, oli analüüsi spetsiifilisus 94%.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Melanoom

Dabrafeniib kombinatsioonis trametiniibiga

Varem ravi mittesaanud patsiendid

Kahes III faasi uuringus ja ühes toetavas I/II faasi uuringus hinnati soovitatavas annuses trametiniibi (2 mg üks kord ööpäevas) ja dabrafeniibi (150 mg kaks korda ööpäevas) kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust BRAF V600 mutatsiooniga mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga täiskasvanud patsientidel.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 oli III faasi randomiseeritud topeltpime uuring, mis võrdles dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsiooni dabrafeniibi ja platseeboga mitteresetseeritava (IIIC staadiumi) või metastaatilise (IV staadiumi) BRAF V600E/K mutatsioon-positiivse nahamelanoomiga isikute esimese valiku ravina. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) ja põhiline teisene tulemusnäitaja üldine elulemus (overall survival, OS). Uuringualused stratifitseeriti laktaatdehüdrogenaasi (LDH) taseme (> normivahemiku ülempiirist [ULN] versus

ULN) ja BRAF mutatsiooni (V600E versus V600K) järgi.

Kokku 423 isikut randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas kombinatsiooni (n=211) või dabrafeniibi (n=212). Enamik uuritavaid olid europiidse rassi esindajad (> 99%) ja meessoost (53%) keskmise vanusega 56 aastat (28% olid 65-aastased ja vanemad). Enamikel uuringualustel oli IVM1c staadiumi haigus (67%). Enamikel oli ravieelselt LDH ≤ ULN (65%), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime 0 (72%) ja vistseraalne haigus (73%). Suuremal osal uuritavatest oli BRAF V600E mutatsioon (85%). Ajumetastaasidega isikuid uuringusse ei kaasatud.

Lõplik üldise elulemuse analüüs (12. jaanuar 2015) näitas üldise elulemuse paranemist kombinatsioonravi puhul võrreldes dabrafeniibi monoteraapiaga (joonis 1). 1 aasta (74%) ja 2 aasta (51%) üldise elulemuse näitajad oli kombinatsioonravi rühmas suuremad kui dabrafeniibi monoteraapia rühmas (vastavalt 68% ja 42%).

Joonis 1 Kaplan-Meieri üldelulemuse graafik uuringust MEK115306 (ravikavatsusega populatsioon)

 

Dabrafeniib +

Dabrafeniib +

 

trametiniib (N=211)

platseebo (N=212)

Üldine elulemus 12. jaanuar 2015

 

 

Juhtude arv (%)

99 (47%)

123 (58%)

Üldise elulemuse mediaan

25,1

18,7

(kuudes)

 

 

Kohandatud riski suhtarv (95% CI)

0,71 (0,55; 0,92)

Stratifitseeritud Log-Rank

0,011

p-väärtus

 

 

Statistiliselt olulist paranemist täheldati progressioonivaba elulemuse esmases tulemusnäitajas ja üldise ravivastuse määra (ORR) teiseses tulemusnäitajas. Täheldati ka pikemat ravivastuse kestust (DoR) (tabel 6).

Tabel 6

Uuringu MEK115306 efektiivsustulemusnäitajad (COMBI-d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulemusnäitaja

Dabrafeniib +

 

Dabrafeniib +

Dabrafeniib +

 

Dabrafeniib +

 

 

Trametiniib

 

Platseebo

Trametiniib

 

Platseebo

 

 

(N=211)

 

(N=212)

(N=211)

 

(N=212)

Andmete kogumise

26. august 2013

12. jaanuar 2015

lõppkuupäev

 

 

 

 

 

 

Progressioonivaba elulemusa

 

 

 

 

Haiguse

 

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

progresseerumine või

 

 

 

 

 

 

surm, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Progressioonivaba

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

elulemuse mediaanaeg

(7,7; 11,1)

 

(5,9; 10,9)

(8,0; 13,9)

 

(5,9; 9;3)

(kuudes) (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarv

0,75

 

 

0,67

(95 % CI)

 

(0,57; 0,99)

(0,53; 0,84)

P-väärtus

0,035

 

<0,001

Üldine ravivastuse

 

 

määrb

 

(59,9; 73,0)

 

(44,5; 58,4)

(61,8; 74,8)

 

(46,3; 60,2)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

Üldise ravivastuse

15e

 

 

15e

määra erinevus

(5,9; 24,5)

(6,0; 24,5)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

P-väärtus

0,0015

0,0014

Ravivastuse kestusc

 

 

 

 

 

 

(kuudes)

 

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

Mediaan

 

(7,4; NR)

 

(7,5; NR)

(9,4; 19,5)

 

(9,1; 13,8)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

a – Progressioonivaba elulemus (uurija hinnatud)

b – Üldine ravivastuse määr = täielik ravivastus + osaline ravivastus c – Ravivastuse kestus

d – Aruandluse ajal enamik (≥ 59%) uurija hinnatud ravivastuseid endiselt püsisid

e – Ümardamata üldise ravivastuse määra tulemuse põhjal arvutatud üldise ravivastuse määra erinevus NR = Saavutamata

MEK116513 (COMBI-v):

Uuring MEK116513 oli kahe uuringurühmaga randomiseeritud avatud III faasi uuring, mis võrdles dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi vemurafeniibi monoteraapiaga BRAF V600 mutatsioon-positiivse metastaatilise melanoomi ravis. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus ja põhiline teisene tulemusnäitaja progressioonivaba elulemus. Uuringualused stratifitseeriti laktaatdehüdrogenaasi (LDH) taseme (> normivahemiku ülempiirist [ULN] versus ULN) ja BRAF mutatsiooni (V600E versus V600K) järgi.

Kokku 704 isikut randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas kombinatsiooni või vemurafeniibi. Enamik uuritavaid olid europiidse rassi esindajad (> 96%) ja meessoost (55%) keskmise vanusega 55 aastat (24% olid 65-aastased ja vanemad). Enamikel uuringualustel oli IV M1c staadiumi haigus (kokku 61%). Enamikel oli ravieelselt LDH ≤ ULN (67%), ECOG sooritusvõime 0 (70%) ja vistseraalne haigus (78%). Kokku 54%-l uuritavatest oli ravieelselt vähem kui 3 haiguskollet. Suuremal osal uuritavatest oli BRAF V600E mutatsioon-positiivne melanoom (89%). Ajumetastaasidega isikuid uuringusse ei kaasatud.

Täpsustatud üldise elulemuse analüüs (13. märts 2015) näitas statistiliselt olulist üldise elulemuse paranemist kombinatsioonravi puhul võrreldes vemurafeniibiga (joonis 2). 12 kuu üldise elulemuse näitaja oli 72% kombinatsioonravi ja 65% vemurafeniibi puhul.

Joonis 2 Kaplan-Meieri täpsustatud üldise elulemuse analüüsi graafik üldise elulemuse uuringust MEK116513

 

Dabrafeniib +

 

Vemurafeniib

 

trametiniib (N=352)

 

(N=352)

Üldine elulemus 13. märts 2015

 

 

 

Juhtude arv (%)

155 (44%)

 

195 (55%)

Üldise elulemuse mediaan

25,6

 

18,0

(kuudes)

 

 

 

Kohandatud riski suhtarv (95% CI)

0,66 (0,53; 0,81)

Stratifitseeritud Log-Rank

<0,001

 

p-väärtus

 

 

 

Statistiliselt olulist paranemist täheldati progressioonivaba elulemuse ja üldise ravivastuse määra teisestes tulemusnäitajas. Täheldati ka pikemat ravivastuse kestust (tabel 7).

Tabel 7

Uuringu MEK116513 efektiivsustulemusnäitajad (COMBI-v)

 

 

 

 

Tulemusnäitaja

Dabrafeniib +

 

Vemurafeniib

 

 

Trametiniib

 

(N=352)

 

 

(N=352)

 

 

Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

 

Haiguse progresseerumine või

166 (47)

 

217 (62)

surm,

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

Progressioonivaba elulemuse

11,4

 

7,3

mediaanaeg (kuudes)

(9,9; 14,9)

 

(5,8; 7,8)

(95 % CI)

 

 

 

 

Riski suhtarv

 

0,56

(95 % CI)

 

 

(0,46; 0,69)

P-väärtus

 

<0,001

 

 

 

Üldine ravivastuse määrb

226 (64)

 

180 (51)

(95 % CI)

 

(59,1; 69,4)

 

(46,1; 56,8)

Üldise ravivastuse määra

 

erinevus

 

 

(5,7; 20,2)

(95 % CI)

 

 

 

 

P-väärtus

 

0,0005

 

 

 

 

Ravivastuse kestus (kuudes)

 

 

 

Mediaan

 

13,8

 

7,5

(95 % CI)

 

(11,0; NR)

 

(7,3; 9,3)

Eelnev ravi BRAF inhibiitoriga

Piiratud hulgal andmeid on saadud patsientide kohta, kes kasutavad trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga ja kelle haigus on progresseerunud eelneva BRAF-inhibiitori kasutamise ajal.

Uuringu BRF113220 osas B osales 26 patsiendist koosnev kohort, kelle haigus oli progresseerunud BRAF inhibiitori kasutamise ajal. Trametiniibi 2 mg üks kord ööpäevas ja dabrafeniibi 150 mg kaks korda ööpäevas kombinatsiooni puhul täheldati piiratud kliinilist toimet patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud BRAF inhibiitori kasutamise ajal (vt lõik 4.4). Uurija hinnatud kinnitatud ravivastuse määr oli 15% (95% CI: 4,4, 34,9) ja progressioonivaba elulemuse mediaan 3,6 kuud (95% CI: 1,9, 5,2). Sarnaseid tulemusi täheldati 45 patsiendil, kes läksid dabrafeniibi monoteraapialt üle trametiniibi 2 mg üks kord ööpäevas ja dabrafeniibi 150 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonile selle uuringu osas C. Nendel patsientidel täheldatud kinnitatud ravivastuse määr oli 13% (95% CI: 5,0, 27,0) ja progressioonivaba elulemuse mediaan 3,6 kuud (95% CI: 2, 4).

Dabrafeniibi monoteraapia

Dabrafeniibi efektiivsust BRAF V600 mutatsiooniga mitteresetseeritava või metastaatilise melanoomiga täiskasvanud patsientidel on hinnatud kolmes uuringus (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] ja BRF113710 [BREAK-2]), kus osalesid BRAF V600E ja/või V600K mutatsiooniga patsiendid.

Nendes uuringutes osales kokku 402 BRAF V600E ja 49 BRAF V600K mutatsiooniga uuritavat. Kinnitavast uuringust arvati välja patsiendid, kelle melanoomis oli muu BRAF mutatsioon kui V600E ning ühe grupiga uuringutes osalenud V600K mutatsiooniga patsientidel näib ravimi toime olevat väiksem kui V600E mutatsiooniga kasvajate puhul.

Puuduvad andmed melanoomiga patsientide kohta, kelle kasvajas on muud BRAF V600 mutatsioonid kui V600E ja V600K. Dabrafeniibi efektiivsust ei ole uuritud patsientidel, kes on eelnevalt saanud ravi proteiini kinaasi inhibiitoriga.

Eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid (III faasi uuringu [BREAK-3] tulemused)

Dabrafeniibi efektiivsust ja ohutust hinnati III faasi randomiseeritud avatud uuringus [BREAK 3], mis võrdles dabrafeniibi dakarbasiiniga (DTIC) eelnevalt ravi mittesaanud BRAF V600E mutatsiooniga kaugelearenenud (mitteresetseeritava III staadiumi) või metastaatilise (IV staadiumi) melanoomiga patsientidel. Uuringust arvati välja melanoomiga patsiendid, kellel oli muu BRAF mutatsioon kui V600E.

Selle uuringu esmane eesmärk oli hinnata dabrafeniibi efektiivsust võrreldes DTIC-ga progressioonivaba elulemuse (PFS) osas vastavalt uurija hinnangule. DTIC rühma patsientidel oli lubatud üle minna dabrafeniibile pärast seda, kui sõltumatu radioloogilise hinnangu põhjal oli tekkinud esmane progresseerumine. Ravieelsed tunnused olid ravirühmade vahel tasakaalus. 60% patsientidest olid meessoost ja 99,6% europiidse rassi esindajad; keskmine vanus oli 52 aastat ja 21% patsientidest olid 65-aastased ja vanemad, 98,4%-l oli ECOG sooritusvõime 0 või 1 ning 97%-l patsientidest oli metastaatiline haigus.

2011. aasta 19. detsembri seisuga andmete eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi põhjal saavutati esmase tulemusnäitaja (progressioonivaba elulemuse) oluline paranemine (HR = 0,30; 95% Cl 0,18, 0,51; p < 0,0001). Tabelis 8 on esitatud kokkuvõte esmase analüüsi ja 6-kuulise täiendava järelkontrolliga post-hoc analüüsi põhjal saadud efektiivsuse tulemused. Täiendavast post-hoc analüüsist saadud üldise elulemuse andmed (2012. a 18. detsembri andmete põhjal) on toodud joonisel 3.

Tabel 8 Efektiivsus eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel (uuring BREAK-3, 25. juuni 2012)

 

 

Andmed seisuga

Andmed seisuga

 

 

19. detsember 2011

25. juuni 2012

 

 

Dabrafeniib

DTIC

Dabrafeniib

DTIC

 

 

N=187

N=63

N=187

N=63

Progressioonivaba elulemus

 

 

 

Mediaan, kuud

5,1 (4,9, 6,9)

2,7 (1,5, 3,2)

6,9 (5,2, 9,0)

2,7 (1,5, 3,2)

(95% CI)

 

 

 

 

 

HR (95% CI)

0,30 (0,18, 0,51)

0,37 (0,24, 0,58)

 

 

P < 0,0001

P < 0,0001

Üldine ravivastusa

 

 

 

 

 

% (95% CI)

53 (45,5, 60,3)

19 (10,2, 30,9)

59 (51,4, 66,0)

24 (14, 36,2)

Ravivastuse kestus

 

 

 

 

Mediaan, kuud

N=99

N=12

N=110

N=15

(95% CI)

5,6 (4,8, NR)

NR (5,0, NR)

8,0 (6,6, 11,5)

7,6 (5,0, 9,7)

Lühendid: CI: usaldusvahemik; DTIC: dakarbasiin; HR: riskisuhe; NR: saavutamata

 

a

Defineeritud kui kinnitatud täielik + osaline ravivastus.

 

 

25. juuni 2012. a seisuga olid kolmkümmend viis (55,6%) 63-st DTIC rühma randomiseeritud uuritavast üle läinud dabrafeniibile ning 63%-l dabrafeniibi rühma ja 79%-l DTIC rühma randomiseeritud isikutest oli haigus progresseerunud või nad olid surnud. Keskmine progressioonivaba elulemus pärast ravivahetust oli 4,4 kuud.

Tabel 9

Elulemuse andmed esmase analüüsi ja post-hoc analüüside alusel

 

 

 

 

Andmete kuupäev

Ravi

Surmade arv

Riskisuhe (95% CI)

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

19. detsember 2011

DTIC

9 (14%)

0,61 (0,25, 1,48) (a)

 

 

dabrafeniib

(11%)

 

 

 

 

 

 

 

 

25. juuni 2012

DTIC

(33%)

0,75 (0,44, 1,29) (a)

 

 

dabrafeniib

(29%)

 

 

 

18. detsember 2012

DTIC

(44%)

0,76 (0,48, 1,21) (a)

 

 

dabrafeniib

(42%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(a) Ravivahetuse ajal patsiente ei tsenseeritud

18. detsembri 2012. a andmetel põhinevast täiendavast post-hoc analüüsist saadud üldise elulemuse andmed näitasid, et 12 kuu üldise elulemuse määr oli DTIC- ja dabrafeniibravi puhul vastavalt 63% ja 70%.

Joonis 3 Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad (BREAK-3) (18.detsember2012)

Ajumetastaasidega patsiendid (tulemused II faasi uuringust (BREAK-MB))

BREAK-MB oli mitmekeskuseline, avatud, kahe kohordiga II faasi uuring, mille eesmärk oli hinnata dabrafeniibi intrakraniaalset ravivastust histoloogiliselt kinnitatud (IV staadiumi) BRAF mutatsiooniga (V600E või V600K) ajumetastaasidega melanoomi korral. Uuritavad värvati kohorti A (patsiendid, kes ei olnud eelnevalt saanud ajumetastaaside lokaalset ravi) või kohorti B (patsiendid, kes olid eelnevalt saanud ajumetastaaside lokaalset ravi).

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine intrakraniaalne ravivastuse määr (OIRR) V600E patsientide populatsioonis, hinnatuna uurijate poolt. Tabelis 10 on toodud kinnitatud OIRR ja muud efektiivsuse tulemused uurija hinnangu põhjal.

Tabel 10 Efektiivsuse andmed ajumetastaasidega patsientidel (uuring BREAK-MB)

 

 

 

Kõik ravitud patsiendid

 

 

BRAF V600E (esmane)

BRAF V600K

 

Kohort A

 

Kohort B

Kohort A

Kohort B

 

N=74

 

N=65

N=15

N=18

Üldise intrakraniaalse ravivastuse määr, % (95% CI)a

 

 

 

39% (28,0, 51,2)

 

31% (19,9, 43,4)

7% (0,2, 31,9)

22% (6,4, 47,6)

 

P < 0,001b

 

P < 0,001b

 

 

Intrakraniaalse ravivastuse kestus, mediaan, kuud (95% CI)

 

 

 

N=29

 

N=20

N=1

N=4

 

4,6 (2,8, NR)

 

6,5 (4,6, 6,5)

2,9 (NR, NR)

3,8 (NR, NR)

Üldine ravivastus, % (95% CI)a

 

 

 

 

38% (26,8, 49,9)

 

31% (19,9, 43,4)

0 (0, 21,8)

28% (9,7, 53,5)

Ravivastuse kestus, mediaan, kuud (95% CI)

 

 

 

 

N=28

 

N=20

NA

N=5

 

5,1 (3,7, NR)

 

4,6 (4,6, 6,5)

 

3,1 (2,8, NR)

Progressioonivaba elulemus, mediaan, kuud (95% CI)

 

 

 

3,7 (3,6, 5,0)

 

3,8 (3,6, 5,5)

1,9 (0,7, 3,7)

3,6 (1,8, 5,2)

Üldine elulemus, mediaan, kuud (95% CI)

 

 

 

Mediaan, kuud

7,6 (5,9, NR)

 

7,2 (5,9, NR)

3,7 (1,6, 5,2)

5,0 (3,5, NR)

Lühendid: CI: usaldusvahemik; NR: saavutamata; NA: pole asjakohane a – Kinnitatud ravivastus.

b – Selle uuringu eesmärk oli toetada või ümber lükata nullhüpotees – OIRR ≤10% (varasemate tulemuste põhjal) alternatiivse hüpoteesi (OIRR ≥ 30%) poolt BRAF V600E mutatsiooniga isikutel.

Patsiendid, kes ei olnud eelnevalt ravi saanud või kellel ei olnud vähemalt üks eelnev süsteemne ravi efektiivne (II faasi uuringu [BREAK-2] tulemused)

BRF113710 (BREAK-2) oli mitmekeskuseline, ühe uuringurühmaga uuring, kus osales

92 metastaatilise (IV staadiumi) melanoomiga uuritavat, kelle melanoomis oli kindlaks tehtud BRAF V600E või V600K mutatsiooni olemasolu.

Uurija poolt hinnatud kinnitatud ravivastuse määr BRAF V600E metastaatilise melanoomiga (n=76) patsientidel oli 59% (95% CI: 48,2, 70,3) ning keskmine ravivastuse kestus 5,2 kuud (95% CI: 3,9, ei ole hinnatav) keskmiselt 6,5 kuud kestnud järelkontrolli põhjal. BRAF V600K mutatsiooniga metastaatilise melanoomiga patsientidel (n=16) oli ravivastuse määr 13% (95% CI: 0,0, 28,7); keskmine ravivastuse kestus oli 5,3 kuud (95% CI: 3,7, 6,8). Kuigi see piirdub väikese arvu patsientidega, oli keskmine üldine elulemus kooskõlas BRAF V600E positiivsete tuumoritega patsientidelt saadud andmetega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Uuring BRF113928

Dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi efektiivsust ja ohutust uuriti kolme kohordiga mitmekeskuselises, mitterandomiseeritud ja avatud II faasi uuringus, kuhu kaasati IV staadiumi BRAF V600E mutante NSCLC-ga patsiendid. Esmane tulemusnäitaja oli üldine ravivastuse määr, hinnatuna uurija poolt soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (RECIST 1.1) alusel. Teisesed tulemusnäitajad olid ravivastuse kestus, progressioonivaba elulemus, üldine elulemus, ohutus ja populatsiooni farmakokineetika. Üldist ravivastuse määra, ravivastuse kestust ja progressioonivaba elulemust hinnati ka sõltumatu hindamiskogu (Independent Review Committee, IRC) poolt sensitiivsusanalüüsina.

Kohordid kaasati üksteise järel:

kohort A: monoteraapia (dabrafeniib 150 mg kaks korda ööpäevas), kaasati 84 patsienti. 78 patsienti olid eelnevalt saanud metastaatilise haiguse süsteemset ravi.

kohort B: kombinatsioonravi (dabrafeniib 150 mg kaks korda ööpäevas ja trametiniib 2 mg üks kord ööpäevas), kaasati 59 patsienti. 57 patsienti olid eelnevalt saanud metastaatilise haiguse 1...3 süsteemset ravi. 2 patsienti ei olnud eelnevat süsteemset ravi saanud ning need patsiendid kaasati kohort C analüüsi.

kohort C: kombinatsioonravi (dabrafeniib 150 mg kaks korda ööpäevas ja trametiniib 2 mg üks kord ööpäevas), 34 patsienti. Kõik patsiendid said uuringuravimit metastaatilise haiguse esmavaliku ravina.

Kombinatsioonravi kohortidesse B ja C kaasatud kokku 93 patsiendi seas olid enamik patsiente valge rassi esindajad (> 90%), naiste ja meeste osakaal oli sarnane (54% vs. 46%) ning mediaanvanus teise või enama valiku ravi patsientidel oli 64 aastat ja esmavaliku ravi patsientidel 68 aastat. Enamikel kombinatsioonravi kohortidesse kaasatud patsientidel (94%) oli ECOG sooritusvõime 0 või 1.

26 patsienti (28%) ei olnud kunagi suitsetanud. Enamikel patsientidel oli kasvaja mittelamerakulise histoloogiaga. Eelnevalt ravitud populatsioonis olid 38 patsienti (67%) saanud metastaatilise haiguse ühte süsteemset vähivastast ravi.

Esmane tulemusnäitaja – uurija hinnatud üldine ravivastuse määr – oli esmavaliku ravi populatsioonis 61,1% (95% CI, 43,5%; 76,9%) ja eelnevalt ravi saanud 66,7% (95% CI, 52,9%; 78,6%). Need väärtused olid statistiliselt olulised, lükkamaks tagasi nullhüpoteesi, et selles NSCLC populatsioonis on dabrafeniibi ja trametiniibi kombinatsioonravi tulemusena saavutatav üldine ravivastuse määr 30% või väiksem. IRC hinnatud üldise ravivastuse määra tulemused olid kooskõlas uurija hinnanguga. Ravivastus oli püsiv; ravivastuse kestuse mediaan eelnevalt ravi saanud populatsioonis oli uurija hinnangul 9,8 kuud (95% CI, 6,9; 16,0). Esmavaliku ravi populatsioonis ei olnud 68%-l patsientidest haigus pärast 9 kuud progresseerunud. Ravivastuse kestuse ja progressioonivaba elulemuse mediaanväärtused ei olnud veel hinnatavad (tabel 11). Kombinatsioonravi trametiniibiga oli tõhusam, kui seda võrreldi kaudselt dabrafeniibi monoteraapiaga kohordis A.

Tabel 11 Efektiivsuse kokkuvõte kombinatsioonravi kohortides uurija ja sõltumatu radioloogilise hinnangu põhjal

Tulemusnäitaja

Analüüs

Esmavaliku

Teise ja enama valiku

 

 

kombinatsioonravi

kombinatsioonravi

 

 

N=361

N=571

Üldine kinnitatud

Uurija poolne

22 (61,1%)

38 (66,7%)

ravivastus n (%)

 

(43,5; 76,9)

(52,9; 78,6)

(95% CI)

IRC poolne

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

 

(43,5; 76,9)

(49,3; 75,6)

 

 

 

 

Ravivastuse kestuse

Uurija poolne

NE2 (8,3; NE)

9,8 (6,9; 16,0)

mediaan

IRC poolne

NE (6,9; NE)

12,6 (5,8; NE)

Kuud (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Progressioonivaba

Uurija poolne

-3

10,2 (6,9; 16,7)

elulemuse mediaan

IRC poolne

-3

8,6 (5,2; 16,8)

Kuud (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Üldise elulemuse

-

24,6 (11,7; NE)4

18,2 (14,3; NE)

mediaan

 

 

 

Kuud (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

1 vaheandmete kuupäev: 8. august 2016

2 NE: mittehinnatav

3 Progressioonivaba elulemuse mediaani ei saa hinnata

4 Juhtumite esinemissagedus üldise elulemuse arvutamiseks oli 28% ja seega ei ole üldise elulemuse mediaanväärtus veel määratav

QT-intervalli pikenemine

Kõige raskekujulisemat QTc-intervalli pikenemist >60 millisekundit (ms) täheldati 3%-l dabrafeniibiga ravitud patsientidest (integreeritud ohutusuuringu populatsioonis ühel patsiendil >500 ms). III faasi uuringus MEK115306 ei esinenud ühelgi trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsiendil QTcB pikenemist >500 ms; QTcB suurenes võrreldes algväärtusega rohkem kui 60 ms 1%-l (3/209) patsientidest. III faasi uuringus MEK116513 esines neljal trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsiendil (1%) QTcB 3. raskusastme

suurenemine (>500 ms). Kahel patsiendil esines QTcB 3. raskusastme suurenemine (>500 ms), mis oli ühtlasi algväärtusest >60 ms suurem.

Dabrafeniibi võimalikku toimet QT-intervalli pikenemisele hinnati vastavas korduvate annuste QT-intervalli uuringus. 32-le BRAF V600 mutatsiooniga kasvajaga patsiendile manustati dabrafeniibi supraterapeutilises annuses 300 mg kaks korda ööpäevas. Dabrafeniibil ega selle metaboliitidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid QTc-intervallile.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada dabrafeniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta melanoomi ja teiste pahaloomuliste kasvajate korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dabrafeniib imendub suukaudse manustamise järgselt, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub keskmiselt 2 tundi pärast annuse manustamist. Suukaudse dabrafeniibi keskmine absoluutne biosaadavus on 95% (90% CI: 81, 110%). Dabrafeniibi plasmatase (Cmax ja AUC) suurenes proportsionaalselt annusega vahemikus 12...300 mg pärast ühekordse annuse manustamist, kuid pärast ravimi korduvat kaks korda päevas manustamist on suurenemine väiksem kui proportsionaalne annusega. Korduval manustamisel täheldati plasmataseme langust, tõenäoliselt oma enda metabolismi indutseerimise tõttu. Keskmine AUC 18. päeva/1. päeva suhe oli 0,73. Pärast 150 mg kaks korda ööpäevas manustamist olid geomeetriline keskmine Cmax, AUC(0-) ja annuse-eelne kontsentratsioon (C ) olid vastavalt 1478 ng/ml, 4341 ng*h/ml ja 26 ng/ml.

Dabrafeniibi manustamisel koos toiduga vähenes dabrafeniibi kapslite biosaadavus (Cmax ja AUC vähenesid vastavalt 51% ja 31%) ning imendumine aeglustus võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga.

Jaotumine

Dabrafeniibi seonduvus plasmavalkudega on 99,7%. Püsiseisundi jaotusruumala pärast intravenoosse mikroannuse manustamist on 46 l.

Biotransformatsioon

Dabrafeniibi metabolismi vahendavad peamiselt CYP2C8 ja CYP3A4 ning moodustub hüdroksüdabrafeniib, mis CYP3A4 kaudu oksüdeerub edasi karboksüdabrafeniibiks. Karboksüdabrafeniib võib dekarboksüleeruda mitteensümaatilise protsessi kaudu desmetüüldabrafeniibiks. Karboksüdabrafeniib eritub sapi ja uriiniga. Desmetüüldabrafeniib võib moodustuda ka sooles ja tagasi imenduda. Desmetüüldabrafeniib metaboliseerub CYP3A4 vahendusel oksüdatiivseteks metaboliitideks. Hüdroksüdabrafeniibi terminaalne poolväärtusaeg on sama mis dabrafeniibil (10 tundi), samal ajal kui karboksü- ja desmetüüldabrafeniibil on pikem poolväärtusaeg (21...22 tundi). Keskmine metaboliidi/lähteravimi AUC suhe pärast korduvate annuste manustamist oli hüdroksü-, karboksü- ja desmetüüldabrafeniibi puhul vastavalt 0,9, 11 ja 0,7. Plasmataseme, suhtelise tugevuse ja farmakokineetiliste omaduste alusel aitavad nii hüdroksü- kui desmetüüldabrafeniib tõenäoliselt kaasa dabrafeniibi kliinilisele toimele, samal ajal kui karboksüdabrafeniibi aktiivsus ei ole tõenäoliselt märkimisväärne.

Dabrafeniib on inimese P-glükoproteiini (Pgp) ja hiire BCRP substraat in vitro. Kuid nendel transporteritel on minimaalne toime dabrafeniibi suukaudsele biosaadavusele ja eritumisele ning risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks Pgp või BCRP inhibiitoritega on väike. Demonstreeriti, et in vitro ei ole dabrafeniib ega selle 3 põhilist metaboliiti Pgp inhibiitorid. Dabrafeniib ja

desmetüüldabrafeniib olid ka inimese rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) mõõdukad inhibiitorid, kuid kliiniliselt saavutatavate plasmakontsentratsioonide puhul on ravimite koostoimete risk minimaalne.

Kuigi dabrafeniib ja selle metaboliidid (hüdroksüdabrafeniib, karboksüdabrafeniib ja desmetüüldabrafeniib) olid inimese orgaaniliste anioonide transporteri (OAT) 1 ja OAT3 inhibiitorid in vitro, on kliiniliselt saavutatavate plasmakontsentratsioonide puhul risk ravimite koostoimete tekkeks minimaalne.

Eritumine

Dabrafeniibi terminaalne poolväärtusaeg pärast intravenoosse ühekordse mikroannuse manustamist on 2,6 tundi. Dabrafeniibi terminaalne poolväärtusaeg pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist on 8 tundi piiratud imendumisest tingitud eritumise tõttu pärast suukaudset manustamist (flip-flop farmakokineetika). i.v. plasmakliirens on 12 l/h.

Pärast suukaudse annuse manustamist on dabrafeniibi põhiline eritumistee metabolism, mida vahendavad CYP3A4 ja CYP2C8. Dabrafeniibiga seotud materjal eritub peamiselt väljaheitega, 71% suukaudsest annusest eritub roojaga; 23% annusest eritus uriiniga ainult metaboliitide kujul.

Patsientide erigrupid

Maksakahjustus

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et vähesel määral suurenenud bilirubiinisisaldus ja/või ASAT aktiivsus (Riikliku Vähiinstituudi [NCI] klassifikatsiooni alusel) ei mõjuta oluliselt dabrafeniibi suukaudset kliirensit. Lisaks ei olnud kergel maksakahjustusel, mida määratleti bilirubiinisisalduse ja ASAT aktiivsuse järgi, olulist mõju dabrafeniibi metaboliitide plasmakontsentratsioonile. Puuduvad andmed keskmise raskusega kuni raske maksakahjustuse kohta. Kuna maksas toimuv metabolism ja sapiga eritumine on dabrafeniibi ja selle metaboliitide põhilised eliminatsiooni teed, peab mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele dabrafeniibi manustama ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et kerge neerukahjustus ei mõjuta dabrafeniibi suukaudset kliirensit. Kuigi mõõduka neerukahjustuse korral saadud andmeid on vähesel hulgal, ei näita need kliiniliselt olulist mõju. Puuduvad raske neerukahjustusega patsientidelt saadud andmed (vt lõik 4.2).

Eakad

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel olulist mõju dabrafeniibi farmakokineetikale. 75-aastastel ja vanematel isikutel oli karboksü- ja desmetüüldabrafeniibi plasmakontsentratsioon 40% kõrgem kui alla 75-aastastel.

Kehakaal ja sugu

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal leiti, et sugu ja kehakaal mõjutavad dabrafeniibi suukaudset kliirensit; kehakaal mõjutas ka suukaudset jaotusruumala ja jaotuskliirensit. Neid farmakokineetilisi erinevusi ei loetud kliiniliselt olulisteks.

Rass

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud dabrafeniibi farmakokineetika olulisi erinevusi asiaatide ja valge rassi esindajate vahel. Puuduvad piisavad andmed, et hinnata teiste rasside võimalikku mõju dabrafeniibi farmakokineetikale.

Lapsed

Dabrafeniibi farmakokineetika hindamiseks lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Dabrafeniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud. Dabrafeniib ei olnud mutageenne ega klastogeenne in vitro bakteriaalsetes testides ja imetajarakkude kultuuris ning in vivo näriliste mikrotuumade testis.

Kombineeritud emaslooma fertiilsuse, varajase embrüonaalse ja embrüo/loote arengu uuringutes rottidel vähenes munasarjades kollaskehade arv tiinetel rottidel annuse 300 mg/kg/päevas kasutamisel (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 3 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel), kuid puudus toime innatsüklile, paaritumisele või fertiilsuse näitajatele. Arenguhäireid, sealhulgas embrüoletaalsust, vatsakeste vaheseina defekte ja tüümuse kuju variatsioone täheldati annuse 300 mg/kg/päevas kasutamisel ning aeglustunud skeleti arengut ja loote kehakaalu langust annuse ≥ 20 mg/kg/päevas kasutamisel (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,5 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel).

Isaste loomade fertiilsuse uuringut ei ole dabrafeniibiga läbi viidud. Kuid korduvate annuste manustamise uuringutes täheldati rottidel ja koertel munandite degeneratsiooni (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,2 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel). Munandite muutused püsisid rottidel ja koertel pärast 4-nädalat taastumisperioodi (vt lõik 4.6).

Koertel täheldati kardiovaskulaarseid toimeid, kaasa arvatud koronaararterite degeneratsiooni/nekroosi ja/või verejooksu, südame atrioventrikulaarklapi hüpertroofiat/verejooksu ja kodade fibrovaskulaarset proliferatsiooni (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 2 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel). Hiirtel täheldati fokaalset arteriaalset/perivaskulaarset põletikku erinevates kudedes ning rottidel täheldati suurema esinemissagedusega maksaarteri degeneratsiooni ja spontaanset kardiomüotsüütide degeneratsiooni koos põletikuga (spontaanne kardiomüopaatia) (kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,5 ja 0,6 korda suuremate väärtuste juures vastavalt rottidel ja hiirtel). Hiirtel täheldati toimet maksale, sealhulgas hepatotsellulaarset nekroosi ja põletikku (kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,6 korda suuremate väärtuste juures). Mitmetel koertel, kes said ≥ 20 mg/kg/päevas (inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 9 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel), täheldati kopsude bronhoalveolaarset põletikku, mida seostati pindmise ja/või vaevalise hingamisega.

Dabrafeniibi saanud koertel ja rottidel on täheldatud pöörduvaid hematoloogilisi toimeid. Kuni 13-nädalase kestusega uuringutes täheldati koertel ja rottidel retikulotsüütide arvu langust ja/või erütrotsüütide massi vähenemist (kliinilisest ekspositsioonist vastavalt ≥ 10 ja 1,4 korda suuremate väärtuste juures).

Noorloomade toksilisuse uuringutes rottidel täheldati toimet kasvule (lühem pikkade luude pikkus), neerutoksilisust (tubulaarsed ladestused, suurenenud esinemissagedusega neerukoore tsüstid ja tubulaarne basofiilia ning uurea- ja/või kreatiniini kontsentratsiooni pöörduv suurenemine) ja toksilist toimet munanditele (degeneratsioon ja seemnetorukeste laienemine) (täiskasvanud inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist ≥ 0,2 korda suuremate väärtuste juures AUC alusel).

In vitro hiire fibroblastide 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) testis oli dabrafeniib fototoksiline ning karvadeta hiirtel in vivo suukaudse fototoksilisuse uuringus annustes ≥ 100 mg/kg (kliinilisest ekspositsioonist ≥ 44 korda suuremate väärtuste juures Cmax alusel).

Kombinatsioonis trametiniibiga

Uuringus koertel, milles kasutati 4 nädala jooksul tramentiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni, täheldati madalate plasmakontsentratsioonide juures seedetrakti toksilisust ja lümfikoe vähenemist tüümuses, võrreldes trametiniibi monoteraapiaga koertel. Muus osas olid toksilised toimed sarnased monoteraapia uuringutega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Magneesiumstearaat

Kolloidne ränidioksiid

Kapsli kest

Punane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

Hüpromelloos (E464)

Trükitint

Must raudoksiid (E172)

Šellak

Propüleenglükool

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatu valge kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel polüpropüleenist keeratava korgi ja silikageelist kuivatusainega.

Igas pudelis on 28 või 120 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Tafinlar 50 mg kõvakapslid

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg kõvakapslid

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26. august 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu