Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tamiflu (oseltamivir) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusTamiflu
ATC koodJ05AH02
Toimeaineoseltamivir
TootjaRoche Registration Ltd.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tamiflu 30 mg kõvakapslid

Tamiflu 45 mg kõvakapslid

Tamiflu 75 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tamiflu 30 mg kõvakapslid

Iga kõvakapsel sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 30 mg oseltamiviirile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Tamiflu 45 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 45 mg oseltamiviirile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Tamiflu 75 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 75 mg oseltamiviirile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tamiflu 30 mg kõvakapslid

Kõvakapsel koosneb läbipaistmatust, helekollasest kapslikehast, millel on märgistus „ROCHE“ ja läbipaistmatust, helekollasest kapslikaanest, millel on märgistus „30 mg“. Märgistused on sinist värvi.

Tamiflu 45 mg kõvakapslid

Kõvakapsel koosneb läbipaistmatust, hallist kapslikehast, millel on märgistus „ROCHE“ ja läbipaistmatust, hallist kapslikaanest, millel on märgistus „45 mg“. Märgistused on sinist värvi.

Tamiflu 75 mg kõvakapslid

Kõvakapsel koosneb läbipaistmatust, hallist kapslikehast, millel on märgistus „ROCHE“ ja läbipaistmatust, helekollasest kapslikaanest, millel on märgistus „75 mg“. Märgistused on sinist värvi.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Gripi ravi

Tamiflu on näidustatud täiskasvanutele ja lastele, kaasa arvatud ajalistele vastsündinutele, kellel gripipuhangu ajal esinevad gripile iseloomulikud sümptomid. Ravi tõhusus on tõestatud juhul, kui ravi alustatakse kahe päeva jooksul pärast gripile iseloomulike esimeste haigusnähtude ilmnemist.

Gripi profülaktika

Kokkupuutejärgne gripi profülaktika 1-aastastel ja vanematel isikutel pärast kokkupuudet gripi kliinilise diagnoosiga gripihaigega gripipuhangu ajal.

Tamiflu sobivust gripi profülaktikaks peab otsustama iga patsiendi puhul eraldi, lähtudes olukorrast ja kaitset vajavast elanikkonnast. Erandjuhtudel (kui esineb ringleva viiruse ja vaktsiiniviiruse tüvede mittevastavus või pandeemia) võib 1-aastastel ja vanematel isikutel kaaluda gripi sesoonset profülaktikat.

Tamiflu on näidustatud kokkupuutejärgseks gripi profülaktikaks alla 1 aasta vanustel väikelastel gripi pandeemia puhangu ajal (vt lõik 5.2).

Tamiflu ei asenda gripivastast vaktsineerimist.

Viirusevastaste ravimite kasutamisel gripi raviks ja profülaktikaks tuleb lähtuda ametlikest juhistest. Otsuste tegemisel oseltamiviiri kasutamise kohta gripi raviks ja profülaktikaks tuleb arvesse võtta teadaolevaid andmeid ringlevate gripiviiruste tunnuste kohta, olemasolevat informatsiooni tundlikkuse kohta gripiravimi suhtes igal hooajal ning haiguse mõju erinevates geograafilistes piirkondades ja patsientide populatsioonides (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tamiflu kõvakapslid ja suspensioon on bioekvivalentsed ravimvormid. 75 mg annuse saamiseks võib manustada kas

ühe 75 mg kapsli või

ühe 30 mg kapsli + ühe 45 mg kapsli või

30 mg + 45 mg annust suspensiooni.

Tööstuslikult toodetud Tamiflu suukaudse suspensiooni pulber (6 mg/ml) on eelistatud preparaat lastele ja täiskasvanutele, kellel on raskusi kapslite neelamisega või juhul, kui on vaja kasutada väiksemaid annuseid.

Täiskasvanud ja noorukid alates 13 aasta vanusest

Ravi: Noorukitele (vanuses 13...17 aastat) ja täiskasvanutele on soovitatav suukaudne annus 75 mg oseltamiviiri kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul.

Kehakaal

Soovitatav annus 5 päevaks

> 40 kg

75 mg kaks korda päevas

Ravi tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik esimese kahe päeva jooksul pärast gripinähtude ilmnemist.

Kokkupuutejärgne profülaktika: Noorukitele (vanuses 13...17 aastat) ja täiskasvanutele soovitatav annus gripi profülaktikaks pärast lähikontakti nakatunud isikuga on 75 mg oseltamiviiri üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul.

Kehakaal

Soovitatav annus 10 päevaks

> 40 kg

75 mg üks kord päevas

Ravi tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik esimese kahe päeva jooksul pärast kokkupuudet nakatunud isikuga.

Gripi profülaktika gripipuhangu ajal elanikkonnas: Soovitatav annus gripi profülaktikaks gripipuhangu ajal on 75 mg oseltamiviiri üks kord ööpäevas kuni 6 nädalat.

Lapsed

Lapsed vanuses 1...12 aastat

1-aastastele või vanematele väikelastele ja lastele on saadaval Tamiflu 30 mg, 45 mg ja 75 mg kapslid ning suukaudne suspensioon.

Ravi: 1-aastaste või vanemate väikelaste ja laste raviks soovitatakse järgmisi kehakaalu järgi kohandatud annuseid:

Kehakaal

Soovitatav annus 5 päevaks

10 kg kuni 15 kg

30 mg kaks korda päevas

> 15 kg kuni 23 kg

45 mg kaks korda päevas

> 23 kg kuni 40 kg

60 mg kaks korda päevas

> 40 kg

75 mg kaks korda päevas

Ravi tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik esimese kahe päeva jooksul pärast gripinähtude ilmnemist.

Kokkupuutejärgne profülaktika: Kokkupuutejärgseks profülaktikaks soovitatav Tamiflu annus on:

Kehakaal

Soovitatav annus 10 päevaks

10 kg kuni 15 kg

30 mg üks kord päevas

> 15 kg kuni 23 kg

45 mg üks kord päevas

> 23 kg kuni 40 kg

60 mg üks kord päevas

> 40 kg

75 mg üks kord päevas

Profülaktika gripipuhangu ajal elanikkonnas: Alla 12 aasta vanustel lastel ei ole uuritud Tamiflu kasutamist gripi profülaktikaks gripipuhangu ajal.

Väikelapsed vanuses 0...12 kuud

Ravi:

Soovitatav raviannus 0...12 kuu vanustele väikelastele on 3 mg/kg kaks korda päevas. See põhineb farmakokineetilistel ja ohutusandmetel, mis näitavad, et antud annuse kasutamisel 0...12 kuu vanustel väikelastel saavutatakse selline eelravimi ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon, mis on eeldatavasti kliiniliselt efektiivne ja mille ohutusprofiil on võrreldav vanematel lastel ja täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 5.2). 0...12 kuu vanuste väikelaste raviks soovitatakse järgmist annustamisskeemi:

Kehakaal*

Soovitatav annus 5 päeva jooksul

3 kg

9 mg kaks korda päevas

4 kg

12 mg kaks korda päevas

5 kg

15 mg kaks korda päevas

6 kg

18 mg kaks korda päevas

7 kg

21 mg kaks korda päevas

8 kg

24 mg kaks korda päevas

9 kg

27 mg kaks korda päevas

10 kg

30 mg kaks korda päevas

* Selles tabelis ei sisaldu antud populatsiooni kõik võimalikud kehakaalu väärtused. Kõikide alla 1 aasta vanuste patsientide puhul tuleb annus arvutada 3 mg/kg alusel.

Ravi tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik esimese kahe päeva jooksul pärast gripinähtude ilmnemist.

See annustamissoovitus ei ole mõeldud enneaegsetele imikutele, kelle viljastumisjärgne vanus on alla 36 nädala. Nende patsientide kohta saadud andmed ei ole piisavad ning füsioloogiliste funktsioonide ebaküpsuse tõttu võivad nad vajada erinevat annustamist.

Kokkupuutejärgne profülaktika:

Alla 1 aasta vanustele väikelastele soovitatav profülaktiline annus gripi pandeemia puhangu ajal on pool ööpäevasest raviannusest. See põhineb 1-aastastelt või vanematelt väikelastelt ja lastelt ning täiskasvanutelt saadud kliinilistel andmetel, mis näitavad, et poolele ööpäevasele raviannusele vastav profülaktiline annus on gripi vältimisel kliiniliselt efektiivne. 0...12 kuu vanustele väikelastele soovitatakse järgmist vanuse järgi kohandatud profülaktilist skeemi (ekspositsiooni simuleerimise kohta vt lõik 5.2):

Vanus

Soovitatav annus 10 päeva jooksul

0...12 kuud

3 mg/kg üks kord päevas

See annustamissoovitus ei ole mõeldud enneaegsetele imikutele, kelle viljastumisjärgne vanus on alla 36 nädala. Nende patsientide kohta saadud andmed ei ole piisavad ning füsioloogiliste funktsioonide ebaküpsuse tõttu võivad nad vajada erinevat annustamist.

Profülaktika gripipuhangu ajal elanikkonnas: 0...12 kuu vanustel lastel ei ole uuritud Tamiflu kasutamist gripi profülaktikaks gripipuhangu ajal.

Ekstemporaalse ravimi valmistamise juhised vt lõik 6.6.

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkus

Maksafunktsiooni häirete korral ei ole ravi- ega profülaktilise annuse korrigeerimine vajalik. Maksafunktsiooni häirega lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerupuudulikkus

Gripi ravi: mõõduka või raske neerupuudulikkusega täiskasvanute ja noorukite (vanuses 13...17 aastat) puhul on soovitatav annuse korrigeerimine. Soovitatavad annused on äratoodud järgmises tabelis.

Kreatiniini kliirens

Soovitatav raviannus

> 60 (ml/min)

75 mg kaks korda päevas

> 30...60 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) kaks korda päevas

> 10…30 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) üks kord päevas

10 (ml/min)

Ei soovitata (andmed puuduvad)

Hemodialüüsi patsiendid

30 mg pärast iga hemodialüüsi

Peritoneaaldialüüsi patsiendid*

30 mg (suspensiooni või kapsleid) ühekordse annusena

*Andmed on pärit pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD) saavate patsientidega läbi viidud uuringutest; oseltamiviirkarboksülaadi kliirens arvatakse olevat suurem automaatse peritoneaaldialüüsi (APD) režiimi kasutamisel. Kui nefroloog seda vajalikuks peab, võib automaatselt peritoneaaldialüüsilt üle minna pidevale ambulatoorsele peritoneaaldialüüsile.

Gripi profülaktika: mõõduka või raske neerupuudulikkusega täiskasvanute ja noorukite (vanuses 13...17 aastat) puhul on soovitatav annuse korrigeerimine vastavalt alltoodud tabelile.

Kreatiniini kliirens

Soovitatav annus profülaktikaks

> 60 (ml/min)

75 mg üks kord päevas

> 30...60 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) üks kord päevas

> 10…30 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) ülepäeviti

10 (ml/min)

Ei soovitata (andmed puuduvad)

Hemodialüüsi patsiendid

30 mg pärast iga teist hemodialüüsi

Peritoneaaldialüüsi patsiendid*

30 mg (suspensiooni või kapsleid) üks kord nädalas

*Andmed on pärit pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD) saavate patsientidega läbi viidud uuringutest; oseltamiviirkarboksülaadi kliirens arvatakse olevat suurem automaatse peritoneaaldialüüsi (APD) režiimi kasutamisel. Kui nefroloog seda vajalikuks peab, võib automaatselt peritoneaaldialüüsilt üle minna pidevale ambulatoorsele peritoneaaldialüüsile.

Neerukahjustusega väikelaste ja laste (12-aastased ja nooremad) kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed, et saaks anda soovitusi annustamise kohta.

Eakad

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik, kui ei kaasne mõõdukat või rasket neerupuudulikkust.

Immuunkomprimeeritud patsiendid

Immuunkomprimeeritud patsientidel on uuritud pikemat, kuni 12-nädalase kestusega sesoonset profülaktikat (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiendid, kes ei ole võimelised kapsleid neelama, võivad saada sobivates annustes Tamiflu suspensiooni.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oseltamiviir on efektiivne ainult gripiviiruste poolt põhjustatud haiguste korral. Puuduvad andmed oseltamiviiri efektiivsuse kohta haiguste puhul, mis ei ole gripiviiruste poolt põhjustatud (vt lõik 5.1).

Tamiflu ei asenda gripivastast vaktsineerimist. Tamiflu kasutamine ei tohi mõjutada iga-aastast gripivastast vaktsineerimist. Kaitse gripi eest on tagatud vaid senikaua, kuni manustatakse Tamiflu’d. Tamiflu’d tuleks gripi raviks ja profülaktikaks kasutada vaid juhul, kui usaldusväärsed epidemioloogilised andmed näitavad gripipuhangut elanikkonnas.

Ringlevate gripiviiruse tüvede tundlikkus oseltamiviiri suhtes on väga varieeruv (vt lõik 5.1). Seetõttu peavad arstid Tamiflu kasutamise üle otsustades tutvuma kõige uuema olemasoleva informatsiooniga hetkel ringlevate viiruste tundlikkuse kohta oseltamiviiri suhtes.

Raske kaasuv haigus

Puuduvad andmed oseltamiviiri ohutuse ja efektiivsuse kohta haiguste korral, mis on piisavalt rasked või ebastabiilsed, et vajada haiglaravi.

Immuunkomprimeeritud patsiendid

Oseltamiviiri efektiivsus gripi ravis või profülaktikas immuunpuudulikkusega patsientidel ei ole lõplikult kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Südamehaigus / hingamisteede haigus

Oseltamiviiri efektiivsust kroonilise südamehaiguse ja/või hingamisteede haigusega patsientide ravimisel ei ole kindlaks tehtud. Nendel patsientidel ei täheldatud erinevust tüsistuste esinemissageduse osas ravi- ja platseebogrupi vahel (vt lõik 5.1).

Lapsed

Praegu puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitust enneaegsetele lastele (viljastumisjärgne vanus on < 36 nädalat).

Raske neerukahjustus

Raske neerukahjustuse korral on noorukitel (vanuses 13...17 aastat) ja täiskasvanutel soovitatav korrigeerida nii ravi- kui profülaktilist annust. Neerukahjustusega väikelaste ja laste (1-aastased või vanemad) kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed, et saaks anda annustamissoovitusi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed

Neuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud Tamiflu manustamise ajal gripihaigetele, eriti lastele ja noorukitele. Neid kõrvaltoimeid esineb ka gripihaigetel, kellele oseltamiviiri ei manustata. Patsiente tuleb hoolega jälgida käitumise muutuste suhtes ning iga patsiendi puhul tuleb hoolikalt hinnata ravi jätkamisest saadavat kasu ja sellega seotud riske (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Oseltamiviiri farmakokineetilised omadused, nagu vähene seonduvus plasmavalkudega ja metabolism, ei sõltu CYP450-st ja glükuronidaasi süsteemist (vt lõik 5.2), mistõttu ei ole tõenäoline kliiniliselt oluliste koostoimete teke nende mehhanismide kaudu.

Probenetsiid

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik oseltamiviiri ja probenetsiidi samaaegsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga patsientidele. Tubulaarse anioonsekretsiooni tugeva inhibiitori probenetsiidi samaaegne manustamine viib oseltamiviiri aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni ligikaudu kahekordse suurenemiseni.

Amoksitsilliin

Oseltamiviiril ei ole farmakokineetilist koostoimet amoksitsilliiniga, mis eritub sama mehhanismi teel, millest tulenevalt on oseltamiviiri mõju sellele ainevahetusrajale väike.

Eritumine neerude kaudu

Konkureerivat tubulaarsekretsiooni hõlmavate kliiniliselt oluliste koostoimete teke ei ole tõenäoline enamike nende ainete teadaoleva ohutusprofiili, aktiivse metaboliidi eliminatsiooni iseärasuste (glomerulaarfiltratsioon ja tubulaarne anioonsekretsioon) ning nende mehhanismide ekskretsioonivõime tõttu. Siiski peab olema ettevaatlik oseltamiviiri määramisel patsientidele, kes tarvitavad kitsa terapeutilise laiusega sama mehhanismi teel erituvaid ravimeid (nt kloorpropamiid, metotreksaat, fenüülbutasoon).

Lisateave

Farmakokineetilisi koostoimeid oseltamiviiri või tema põhimetaboliidiga ei ole täheldatud oseltamiviiri manustamisel koos paratsetamooli, atsetüülsalitsüülhappe, tsimetidiini, antatsiidide (magneesium- ja alumiiniumhüdroksiid ning kaltsiumkarbonaat), rimantadiini või varfariiniga (isikutel, kes saavad stabiilset varfariinravi ega põe grippi).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kuna rasedatel ei ole oseltamiviiri kasutamise kohta kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud, on andmed raseduse ajal kasutamise kohta kogutud turuletulekujärgsetest ja vaatlusuuringutest (palun vt lõik 5.1 „Gripi ravi rasedatel“; rasedate kohta ekspositsiooniandmete saamiseks palun vt lõik 5.2). Loomkatsetega seotud andmed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Rasedad naised võivad võtta Tamiflu’d arvestades olemasolevate ohutusandmetega, ringleva gripitüve patogeensusega ja raseda naise seisundiga.

Imetamine

Lakteerivatel rottidel erituvad oseltamiviir ja selle aktiivne metaboliit rinnapiima. Piiratud andmed näitasid, et oseltamiviiri ja selle aktiivset metaboliiti rinnapiimast leiti, kuid nii väikestes kogustes, mis oleksid alla imiku terapeutilise annuse. Arvesse võttes seda informatsiooni, ringleva gripiviiruse tüve patogeensust ja rinnaga toitva ema seisundit, võib kaaluda oseltamiviiri manustamist, kui on olemas potentsiaalne kasu emale.

Fertiilsus

Prekliiniliste andmete põhjal puuduvad tõendid Tamiflu toime kohta meeste või naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Tamiflu ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Tamiflu üldine ohutusprofiil põhineb Tamiflu’d või platseebot gripi raviks saanud

6049 täiskasvanult/noorukilt ja 1473 lapselt ning gripi profülaktikaks Tamiflu’d või platseebot kasutanud/ravi mittesaanud 3990 täiskasvanult/noorukilt ja 253 lapselt kliinilistes uuringutes saadud andmetel. Lisaks on Tamiflu’d või platseebot gripi profülaktikaks saanud 475 immuunkomprimeeritud patsienti (kaasa arvatud 18 last, kellest 10 said Tamiflu’d ja 8 platseebot).

Täiskasvanutel/noorukitel olid ravi uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed iiveldus ja oksendamine ning profülaktika uuringutes iiveldus. Enamikku neist kõrvaltoimetest kirjeldati ühekordselt esimesel või teisel ravipäeval ning need taandusid iseeneslikult 1...2 päeva jooksul. Lastel oli kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime oksendamine. Enamiku patsientide puhul ei olnud vaja nende kõrvaltoimete tõttu Tamiflu kasutamist lõpetada.

Oseltamiviiri turuletulekujärgselt on harva kirjeldatud järgmisi raskeid kõrvaltoimeid: anafülaktilised ja anafülaktoidsed reaktsioonid, maksa häired (fulminantne hepatiit, maksafunktsiooni häire ja ikterus), angioneurootiline turse, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalnekrolüüs, seedetrakti verejooks ja neuropsühhiaatrilised häired.

(Neuropsühhiaatrilised häired vt lõik 4.4.)

Kõrvaltoimete loetelu tabelitena

Alljärgnevates tabelites loetletud kõrvaltoimed kuuluvad järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni

< 1/1000) ja väga harv (< 1/10000). Kõrvaltoimed on tabelite vastavasse kategooriasse lisatud kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi põhjal.

Gripi ravi ja profülaktika täiskasvanutel ja noorukitel:

Tabelis 1 on toodud täiskasvanute/noorukite ravi ja profülaktika uuringutes täheldatud kõrvaltoimed, mida esines kõige sagedamini soovitatava annuse kasutamisel (75 mg kaks korda päevas 5 päeva jooksul ravi eesmärgil ja 75 mg üks kord päevas kuni 6 nädala jooksul profülaktika eesmärgil).

Tamiflu’d gripi profülaktikaks soovitatavas annuses (75 mg üks kord päevas kuni 6 nädala jooksul) saanud isikutel oli ravimi ohutusprofiil kvalitatiivselt sarnane ravi uuringutes täheldatuga, vaatamata annustamise pikemale kestusele profülaktika uuringutes.

Tabel 1

Kõrvaltoimed uuringutes, kus hinnati Tamiflu kasutamist gripi raviks ja

 

profülaktikaks täiskasvanutel ja noorukitel, või müügiletuleku järgsel perioodil

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi

klass

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Infektsioonid ja

 

Bronhiit,

 

 

infestatsioonid

 

herpes simplex,

 

 

 

 

 

nasofarüngiit,

 

 

 

 

 

ülemiste

 

 

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

 

 

infektsioonid,

 

 

 

 

 

sinusiit

 

 

Vere ja

 

 

 

 

Trombotsütopeenia

lümfisüsteemi

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Ülitundlikkus-

Anafülaktilised

häired

 

 

 

reaktsioon

reaktsioonid,

 

 

 

 

 

anafülaktoidsed

 

 

 

 

 

reaktsioonid

Psühhiaatrilised

 

 

 

Agitatsioon,

häired

 

 

 

 

käitumishäired,

 

 

 

 

 

ärevus, segasus,

 

 

 

 

 

meelepetted,

 

 

 

 

 

deliirium,

 

 

 

 

 

hallutsinatsioonid,

 

 

 

 

 

hirmuunenäod,

 

 

 

 

 

enesevigastamine

Närvisüsteemi

Peavalu

Unetus

Teadvuse häired,

 

häired

 

 

 

krambid

 

Silma

 

 

 

 

Nägemishäired

kahjustused

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

Südame

 

 

 

 

 

rütmihäired

 

Respiratoorsed,

 

Köha,

 

 

rindkere ja

 

 

kurguvalu,

 

 

mediastiinumi

 

rinorröa

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Iiveldus

Oksendamine,

 

Seedetrakti

häired

 

 

kõhuvalu (sh

 

verejooks,

 

 

 

ülakõhuvalu),

 

hemorraagiline

 

 

 

düspepsia

 

koliit

Maksa ja

 

 

 

Maksaensüümide

Fulminantne

sapiteede häired

 

 

aktiivsuse

hepatiit,

 

 

 

 

suurenemine

maksapuudulikkus,

 

 

 

 

 

hepatiit

Naha ja

 

 

 

Ekseem,

Angioneurootiline

nahaaluskoe

 

 

dermatiit, lööve,

turse, multiformne

kahjustused

 

 

 

urtikaaria

erüteem, Stevens-

 

 

 

 

 

Johnsoni sündroom,

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

epidermaalnekrolüü

 

 

 

 

 

s

Üldised häired ja

 

Valu, pearinglus

 

 

manustamiskoha

 

(sh vertiigo),

 

 

reaktsioonid

 

väsimus, palavik,

 

 

 

 

 

jäsemevalu

 

 

Gripi ravi ja profülaktika lastel:

Kliinilistes uuringutes, kus oseltamiviiri kasutati gripi raviks, osales kokku 1473 last (sh muidu terved 1...12 aasta vanused lapsed ja 6...12 aasta vanused astmaga lapsed). Nendest 851 last said ravi oseltamiviiri suspensiooniga. Kokkupuutejärgse profülaktika uuringus perekondades (n = 99), 6-nädalases laste sesoonse profülaktika uuringus (n = 49) ja 12-nädalases laste sesoonse profülaktika uuringus immuunkomprimeeritud isikutel (n = 10), sai kokku 158 last Tamiflu’d soovitatavas annuses üks kord päevas.

Tabelis 2 on toodud laste kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed.

Tabel 2 Kõrvaltoimed uuringutes, kus hinnati Tamiflu kasutamist gripi raviks ja profülaktikaks lastel (vanusel/kehakaalul põhinev annustamine [30...75 mg üks kord päevas])

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi

klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Infektsioonid ja

 

Keskkõrvapõletik

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Peavalu

 

 

häired

 

 

 

 

Silma

 

Konjunktiviit (sh

 

 

kahjustused

 

silmade punetus,

 

 

 

 

eritus silmadest ja

 

 

 

 

silmavalu)

 

 

Kõrva ja

 

Kõrvavalu

Kuulmekile

 

labürindi

 

 

kahjustus

 

kahjustused

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Köha,

Rinorröa

 

 

rindkere ja

ninakinnisus

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

Seedetrakti

Oksendamine

Kõhuvalu (sh

 

 

häired

 

ülakõhuvalu),

 

 

 

 

düspepsia, iiveldus

 

 

Naha ja

 

 

Dermatiit (sh

 

nahaaluskoe

 

 

allergiline ja

 

kahjustused

 

 

atoopiline

 

 

 

 

dermatiit)

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

 

Psühhiaatrilised häired ja närvisüsteemi häired

Gripp võib olla seotud mitmesuguste neuroloogiliste ja käitumuslike sümptomitega, milleks võivad olla näiteks hallutsinatsioonid, deliirium ja käitumishäired, mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga. Need häired võivad ilmneda entsefaliidi või entsefalopaatia foonil, kuid ka väljendunud tõsise haiguse puudumisel.

Tamiflu’d saanud gripihaigetel on ravimi turuletuleku järgselt kirjeldatud krampe ja deliiriumit (sealhulgas sümptomeid, nagu teadvuse häired, segasus, käitumishäired, meelepetted, hallutsinatsioonid, agitatsioon, ärevus, hirmuunenäod), mis väga üksikutel juhtudel on lõppenud enesevigastamise või surmaga. Neid kõrvaltoimeid kirjeldati peamiselt lastel ja noorukitel ning need algasid sageli järsku ja taandusid kiiresti. Tamiflu roll nende häirete tekkes on teadmata. Selliseid neuropsühhiaatrilisi ilminguid on kirjeldatud ka gripihaigetel, kes Tamiflu’d ei saanud.

Maksa ja sapiteede häired

Maksa ja sapiteede häired, sh hepatiit ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine gripitaolise haigusega patsientidel. Need hõlmavad surmaga lõppenud fulminantse hepatiidi/maksapuudulikkuse juhtusid.

Muud patsientide erigrupid

Lapsed (alla 1-aastased väikelapsed)

Kahes oseltamiviirravi farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja ohutusprofiili iseloomustavas uuringus, kus osales 135 grippi nakatunud alla 1-aastast last, oli ohutusprofiil vanuserühmade lõikes sarnane; kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid oksendamine, kõhulahtisus ja mähkmelööve (vt lõik 5.2). Ebapiisaval hulgal andmeid on saadud väikelaste kohta, kelle viljastumisjärgne vanus on alla 36 nädala.

Olemasolevad ohutusandmed oseltamiviiri manustamise kohta gripi raviks alla 1-aastastel väikelastel prospektiivsetest ja retrospektiivsetest vaatlusuuringutest (mis hõlmavad kokku üle 2400 väikelapse selles vanuserühmas), epidemioloogiliste andmebaaside uuringud ja turustamisjärgsed teated viitavad sellele, et ravimi ohutusprofiil alla 1-aastastel väikelastel on sarnane kindlaks tehtud ohutusprofiiliga 1-aastastel ja vanematel lastel.

Eakad ning kroonilise südame- ja/või respiratoorse haigusega patsiendid

Gripi ravi uuringutesse kaasatud populatsioon koosneb muidu tervetest täiskasvanutest/noorukitest ja „riskirühma“ patsientidest (need on patsiendid, kellel on suurem risk gripiga seotud komplikatsioonide tekkeks, nt eakad ning kroonilise südame- või respiratoorse haigusega patsiendid). Üldiselt oli „riskirühma“ patsientidel kirjeldatud ohutusprofiil kvalitatiivselt sarnane muidu tervetel täiskasvanutel/noorukitel täheldatuga.

Immuunkomprimeeritud patsiendid

12-nädalases profülaktika uuringus, kus osales 475 immuunkomprimeeritud patsienti, sh 18 last vanuses 1...12 aastat ja enam, oli 238 oseltamiviiri saanud patsiendil täheldatud ohutusprofiil sarnane Tamiflu profülaktika kliinilistes uuringutes eelnevalt kirjeldatuga.

Olemasoleva bronhiaalastmaga lapsed

Üldiselt oli olemasoleva bronhiaalastmaga lastel kõrvaltoimete profiil kvalitatiivselt sarnane muidu tervetel lastel kirjeldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9Üleannustamine

Tamiflu üleannustamisest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Enamikel üleannustamise juhtudel kõrvaltoimeid ei kirjeldatud.

Üleannustamise järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed olid olemuselt ja levimuselt sarnased Tamiflu terapeutiliste annuste puhul täheldatuga, mida on kirjeldatud lõigus 4.8 Kõrvaltoimed.

Spetsiifiline antidoot puudub.

Lapsed

Üleannustamisest on sagedamini teatatud lastel kui täiskasvanutel ja noorukitel. Ettevaatlik peab olema Tamiflu suukaudse suspensiooni valmistamisel ja Tamiflu preparaatide manustamisel lastele.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, neuraminidaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AH02

Oseltamiviirfosfaat on aktiivse metaboliidi (oseltamiviirkarboksülaadi) eelravim. Aktiivne metaboliit on gripiviiruse neuraminidaasensüümide, viriooni pinnal leiduvate glükoproteiinide selektiivne inhibiitor. Viiruse neuraminidaasensüümi aktiivsus on tähtis viiruse tungimiseks infitseerumata rakkudesse ning äsja moodustunud viiruspartiklite vabastamiseks infitseeritud rakkudest ja viiruse edasiseks levikuks organismis.

Oseltamiviirkarboksülaat pärsib A- ja B-gripiviiruste neuraminidaase in vitro. Oseltamiviirfosfaat pärsib gripiviirusega nakatumist ja selle replikatsiooni in vitro. Suu kaudu manustatud oseltamiviir pärsib A- ja B-gripi viiruse replikatsiooni ja patogeensust in vivo gripi loommudelites viirusevastaste kontsentratsioonide juures, mis on sarnased 75 mg kaks korda päevas manustamisel saavutatavate kontsentratsioonidega inimesel.

Oseltamiviiri viirusevastast aktiivsust A- ja B-tüüpi gripi puhul toetasid tervetel vabatahtlikel teostatud uuringud.

Oseltamiviiri puhul olid neuraminidaasensüümi IC50 väärtused 0,1...1,3 nM ja 2,6 nM vastavalt kliiniliselt isoleeritud A-gripi ja B-gripi puhul. Avaldatud uuringutes on täheldatud kõrgemaid IC50 väärtusi B-gripi puhul (kuni keskmiselt 8,5 nM).

Kliinilised uuringud

Gripi ravi

Näidustus põhineb loomulikul teel leviva gripi kliinilistel uuringutel, kus peamiseks gripi põhjustajaks oli A-tüüpi gripiviirus.

Oseltamiviir on efektiivne ainult gripiviiruste poolt põhjustatud haiguste korral. Statistiline analüüs on seetõttu esitatud ainult grippi nakatunud patsientide kohta. Ühendatud ravipopulatsioonis, mis hõlmas nii laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga kui ka gripidiagnoosi laboratoorse kinnituseta patsiente (ITT), vähenes esmane efektiivsus proportsionaalselt gripiviirus-negatiivsete isikute arvuga. Üldises ravipopulatsioonis leidis gripp kinnitust 67% (46...74%) uuringus osalevatest patsientidest.

64% eakatest patsientidest ja 62% kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigusega patsientidest olid laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga. Kõikides III faasi raviuuringutes osalesid patsiendid ainult perioodil, mil elanikkonnas oli gripipuhang.

Täiskasvanud ning 13-aastased ja vanemad noorukid: patsiendid olid sobilikud uuringus osalema, kui nad pöördusid arsti poole 36 tunni jooksul pärast esimeste haigusnähtude ilmnemist, neil oli palavik 37,8°C, millega kaasnes vähemalt üks hingamisteede sümptom (köha, nohu või kurguvalu) ja vähemalt üks süsteemne sümptom (lihasevalu, külmavärinad/higistamine, üldine halb enesetunne, väsimus või peavalu). Kõikide ravimiuuringutes osalenud laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga täiskasvanute ja noorukite ühendatud analüüsis (N = 2413) vähendas 75 mg oseltamiviiri kaks korda päevas 5 päeva jooksul gripi keskmist kestust ligikaudu ühe päeva võrra 5,2 päevalt

(95% CI 4,9-5,5 päeva) platseebogrupis 4,2 päevani (95 % CI 4,0-4,4 päeva; p 0,0001).

Patsientide osakaal, kellel tekkisid antibiootikumravi vajavad alumiste hingamisteede tüsistused (põhiliselt bronhiit), vähenes 12,7%-lt (135/1063) platseebogrupis 8,6%-ni (116/1350) oseltamiviiriga ravitud patsientidel (p = 0,0012).

Gripi ravi riskigrupi patsientidel: Gripi keskmine kestus ei vähenenud oluliselt eakatel (≥65 eluaasta) ning kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigusega patsientidel, kes said 75 mg oseltamiviiri kaks

korda päevas 5 päeva jooksul. Oseltamiviirravi gruppides vähenes palaviku kogukestus ühe päeva võrra. Laboratoorselt kinnitust leidnud gripidiagnoosiga eakatel patsientidel vähenes oseltamiviiri toimel oluliselt antibiootikumravi vajavate alumiste hingamisteede tüsistuste (põhiliselt bronhiidi) esinemissagedus, 19%-lt (52/268) platseebogrupis 12 %-ni (29/250) oseltamiviiriga ravitud patsientidel (p = 0,0156).

Gripiviirus-positiivsetel kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigustega patsientidel oli antibiootikum-ravi vajanud alumiste hingamisteede tüsistuste (peamiselt bronhiit) kombineeritud esinemissagedus platseebogrupis 17% (22/133) ja oseltamiviiri saanute grupis 14% (16/118)

(p = 0,5976).

Gripi ravi rasedatel: rasedatel ei ole oseltamiviiri kasutamise kohta kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud; samas näitavad turuletulekujärgsetest ja retrospektiivsetest vaatlusuuringutest saadud andmed praegu soovitatava annustamisskeemi tõhusust antud patsientidel madalama haigestumuse/suremuse põhjal. Farmakokineetiliste analüüside tulemused näitavad aktiivse metaboliidi madalamat ekspositsiooni, siiski ei ole soovitatav annuse kohandamine rasedatel, kes saavad gripi ravi või profülaktikat (vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused, patsientide erigrupid).

Gripi ravi lastel: uuringus, mis viidi läbi muidu tervetel lastel (65% laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga patsiendid) vanuses 1...12 aastat (keskmine vanus 5,3 aastat), kellel esines palavik (≥ 37,8°C) koos köha või nohuga, olid kinnitatud gripidiagnoosiga patsientidest 67% nakatunud A-grippi ja 33% B-grippi. 48 tunni jooksul pärast haigusnähtude ilmnemist alustatud oseltamiviirravi vähendas oluliselt haigusest vabanemiseni kulunud aega (seda defineeriti kui tervise ja tegutsemisvõime üheaegset taastumist ning palaviku, köha ja nohu taandumist) 1,5 päeva võrra (95% CI 0,6-2,2 päeva; p <0,0001) platseeboga võrreldes. Oseltamiviir vähendas ägeda keskkõrvapõletiku esinemissagedust 26,5%-lt (53/200) platseebogrupis 16%-ni (29/183) oseltamiviiriga ravitud patsientidel (p = 0,013).

Teise uuringusse kaasati 334 astmahaiget last vanuses 6…12 eluaastat, kelledest 53,6% olid gripiviirus-positiivsed. Oseltamiviiriga ravitute grupis ei vähenenud keskmine haiguse kestus oluliselt. Uuritud populatsioonis suurenes kuuendaks päevaks (viimane ravipäev) FEV1 10,8% oseltamiviiriga ravitute grupis võrreldes 4,7%-ga platseebogrupis (p = 0,0148).

Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada ühe või enama laste alagrupiga läbi viidud Tamiflu uuringute tulemused gripi korral. Andmed ravimi kasutamise kohta lastel, vt lõik 4.2.

Alla 1-aastastel väikelastel põhineb näidustus suurematelt lastelt saadud efektiivsusandmete laiendamisel ja annustamissoovitused põhinevad farmakokineetilise modelleerimise andmetel (vt lõik 5.2).

B-gripi ravi: kokku 15% laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga patsientidest oli nakatunud B-grippi, erinevate uuringute andmetel on see vahemik 1...33%. Haiguse keskmine kestus B-grippi nakatunud patsientidel ei erinenud oluliselt erinevate uuringute ravigruppide vahel. Analüüsimiseks ühendati kõigis uuringutes osalenud 504 B-grippi nakatunud patsiendi andmed. Oseltamiviir lühendas aega kõigi sümptomite kadumiseni 0,7 päeva võrra (95% CI 0,1-1,6 päeva; p = 0,022) ning palaviku (≥ 37,8°C), köha ja nohu kestust ühe päeva võrra (95% CI 0,4-1,7 päeva; p < 0,001), võrreldes platseeboga.

Gripi profülaktika

Oseltamiviiri efektiivsust loomulikul teel omandatud gripi profülaktikas on demonstreeritud kokkupuutejärgses profülaktikauuringus perekondades ja kahes sesoonse profülaktika uuringus. Kõigis nendes uuringutes oli esmane efektiivsuse näitaja laboratoorselt diagnoositud gripi esinemissagedus. Gripiviiruse virulentsus ei ole prognoositav ning varieerub regiooni piires ja hooajati, mistõttu varieerub ka ühe gripijuhu ennetamiseks ravi vajajate arv (number needed to treat-NNT).

Kokkupuutejärgne profülaktika: gripihaigetega kontaktis olnud isikutel (12,6% gripi vastu vaktsineeritud) teostatud uuringus alustati oseltamiviiri manustamist (75 mg üks kord päevas) kahe päeva jooksul pärast kokkupuudet haigega ja seda jätkati 7 päeva jooksul. Gripidiagnoos haigete grupis leidis kinnitust 163 juhul 377-st. Oseltamiviiri toimel vähenes oluliselt kliiniliselt väljendunud gripi esinemissagedus diagnoositud gripijuhtude kontaktisikutel 12%-lt (24/200) platseebogrupis 1%-ni (2/205) oseltamiviiri grupis (92% vähenemine [95% CI 6-16; p 0,0001]). Tõeliste gripijuhtude kontaktisikutel oli ravijuhtude arv ühe haigusjuhu ärahoidmiseks (NNT – number needed to treat) 10 (95% CI 9-12) ja kõigil uuringus osalejatel (ITT) 16 (95% CI 15-19), hoolimata infektsioonist esimesel haigusjuhul.

Oseltamiviiri efektiivsust loomulikul teel omandatud gripi ennetamisel on demonstreeritud kokkupuutejärgse profülaktika uuringus perekondades, kus oli täiskasvanuid, noorukeid ja 1...12-aastaseid lapsi nii nakkusallikate kui kontaktisikutena. Selle uuringu esmane efektiivsuse näitaja oli laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus perekondades. Oseltamiviiri profülaktika kestis 10 päeva. Kogupopulatsioonis vähenes laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus perekondades 20%-lt (27/136) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 7%-ni (10/135) profülaktikat saanud grupis (62,7% vähenemine [95% CI 26,0-81,2; p = 0,0042]).

Gripi nakkusallikate perekondades vähenes gripi esinemissagedus 26%-lt (23/89) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 11%-ni profülaktikat saanud grupis (58,5% vähenemine [95% CI 15,6-79,6; p = 0,0114]).

Vastavalt 1…12-aastaste laste alagrupi analüüsile vähenes lastel märgatavalt laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus 19%-lt (21/111) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 7%-ni (7/104) profülaktikat saanud grupis (64,4 % vähenemine [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). Laste hulgas, kes ei olnud uuringu alguses veel nakatunud, vähenes laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus 21%-lt (15/70) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 4%-ni (2/47) profülaktikat saanud grupis (80,1 % vähenemine [95 % CI 22,0-94,9; p = 0,0206]). Kogu pediaatrilises populatsioonis oli NNT 9 (95% CI 7-24) ja 8 (95 % CI 6, ülempiir mitte määratav) vastavalt kogupopulatsioonis (ITT) ja nakkusallikate pediaatriliste kontaktisikute hulgas (ITTII).

Kokkupuutejärgne gripi profülaktika alla 1 aasta vanustel imikutel pandeemia ajal:

Gripi pandeemia aegset profülaktikat ei ole uuritud kontrolliga kliinilistes uuringutes 0...12 kuu vanustel lastel. Teave ekspositsiooni simuleerimise kohta vt lõik 5.2.

Profülaktika gripiepideemia ajal elanikkonnas: kahes teises uuringus osalesid vaktsineerimata, muidu terved täiskasvanud. Nende uuringute ühendatud analüüsis vähendas 75 mg oseltamiviiri üks kord päevas kuue nädala jooksul oluliselt kliiniliselt väljendunud gripi esinemissagedust 4,8%-lt (25/519) platseebogrupis 1,2%-ni (6/520) oseltamiviiri grupis (76% vähenemine [95% CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) gripipuhangu ajal elanikkonnas. Selles uuringus oli NNT 28 (95% CI 24-50).

Hooldekodudes elavatel eakatel inimestel teostatud uuringus, kus 80% osalejatest vaktsineeriti uuringuhooajal, vähendas 75 mg oseltamiviiri üks kord päevas kuue nädala jooksul oluliselt kliiniliselt väljendunud gripi esinemissagedust 4,4%-lt (12/272) platseebogrupis 0,4%-ni (1/276) oseltamiviiri grupis (92% vähenemine [95% CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Selles uuringus oli NNT 25 (95% CI 23-62).

Gripi profülaktika immuunkomprimeeritud patsientidel: Viidi läbi gripi sesoonse profülaktika topeltpime, platseebokontrollitud, randomiseeritud uuring 475-l immuunkomprimeeritud patsiendil (388 patsiendile oli tehtud soliidorgani transplantatsioon [195 platseebo; 193 oseltamiviir], 87 patsiendile vereloome tüvirakkude siirdamine [43 platseebo; 44 oseltamiviir], ühelgi patsiendil ei esinenud teisi immunosupressiooni põhjustavaid seisundeid), sealhulgas 18 lapsel vanuses 1...12 aastat. Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus, mida määrati viiruskultuuri ja/või HAI antikehade neljakordse tõusu alusel. Laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus oli 2,9% (7/238) platseebogrupis ja 2,1% (5/237) oseltamiviiri grupis (95 % CI -2,3%...4,1%; p = 0,772).

Tüsistuste riski vähenemise hindamiseks ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Oseltamiviir-resistentsus

Kliinilised uuringud: Roche’i poolt sponsoreeritud kliinilistes uuringutes on uuritud oseltamiviiri suhtes vähenenud tundlikkusega või resistentsete gripiviiruste tekkeriski. Oseltamiviiri suhtes resistentse viiruse tekkesagedus ravi ajal oli suurem lastel kui täiskasvanutel, jäädes vahemikku alla 1% täiskasvanutel kuni 18% alla 1-aastastel imikutel. Lapsed, kes leiti kandvat oseltamiviiri suhtes resistentset viirust, eritasid viirust üldiselt pikema aja jooksul kui tundliku viirusega nakatunud isikud. Kuid ravist tingitud resistentsus oseltamiviiri suhtes ei mõjutanud ravivastust ega põhjustanud gripi sümptomite pikemat kestust.

 

Resistentsusmutatsioonidega patsiendid (%)

Patsiendid

 

Geno- ja

Fenotüpiseerimine*

fenotüpiseerimine*

Täiskasvanud ja noorukid

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Lapsed (vanuses 1…12 aastat)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

 

 

 

Imikud (alla 1-aastased)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* Kõikides uuringutes ei viidud läbi täielikku genotüpiseerimist.

Seni läbi viidud Tamiflu kliinilistes uuringutes, kus seda kasutati gripi kokkupuutejärgseks profülaktikaks (7 päeva), kokkupuutejärgseks profülaktikaks perekondades (10 päeva) ja sesoonseks profülaktikaks (42 päeva) immuunkompetentsetel patsientidel, ei ole leitud ravimresistentsuse teket. Resistentsust ei täheldatud ka immuunkomprimeeritud patsientidega läbi viidud 12-nädalases profülaktika uuringus.

Kliinilised ja vaatlusandmed: Loomulikke mutatsioone, mis on seotud vähenenud tundlikkusega oseltamiviiri suhtes in vitro, on leitud oseltamiviiriga mitte kokku puutunud patsientidelt isoleeritud A- ja B-gripi viirustes. Oseltamiviir-ravi ajal selekteerunud resistentseid tüvesid on isoleeritud nii immuunkompetentsetelt kui ka immuunkomprimeeritud patsientidelt. Immuunkomprimeeritud patsientidel ja väikestel lastel on suurem risk oseltamiviiri suhtes resistentse viiruse tekkeks ravi ajal.

Oseltamiviiriga ravitud patsientidelt isoleeritud oseltamiviir-resistentsetes viirustes ja oseltamiviiri suhtes resistentsetes laboratoorsetes gripiviiruse tüvedes on leitud mutatsioone N1 ja N2 neuraminidaasis. Resistentsusmutatsioonid kalduvad olema viiruse alatüübi spetsiifilised. Alates 2007. aastast on sporaadiliselt tuvastatud sesoonsetes H1N1 tüvedes esinevat H275Y mutatsiooniga seotud loomulikku resistentsust. Tundlikkus oseltamiviiri suhtes ning selliste viiruste levimus tundub varieeruvat sesoonselt ja geograafiliselt. 2008. aastal leiti H275Y > 99 %-l ringlevatest H1N1 gripi isolaatidest Euroopas. 2009 H1N1 gripp („seagripp“) oli peaaegu ühtlaselt tundlik oseltamiviiri suhtes, saadi vaid sporaadilisi teateid resistentsuse kohta seoses nii terapeutiliste kui ka profülaktiliste raviskeemide kasutamisega.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldine teave

Imendumine

Oseltamiviir imendub seedetraktist kiiresti pärast oseltamiviirfosfaadi (eelravim) suukaudset manustamist ning see muudetakse peamiselt maksa esteraaside poolt ulatuslikult aktiivseks metaboliidiks (oseltamiviirkarboksülaat). Vähemalt 75% suukaudsest annusest jõuab süsteemsesse vereringesse aktiivse metaboliidina. Eelravimi kontsentratsioon on alla 5% aktiivse metaboliidi omast. Nii eelravimi kui aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon on proportsionaalne annusega ning seda ei mõjuta manustamine koos toiduga.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala oseltamiviirkarboksülaadi püsikontsentratsiooni faasis on inimestel ligikaudu 23 liitrit, mis on samaväärne ekstratsellulaarse vedeliku mahuga. Kuna neuraminidaasi aktiivsus on ekstratsellulaarne, jaotub oseltamiviirkarboksülaat kõikjale, kuhu levib gripiviirus.

Oseltamiviirkarboksülaadi seonduvus plasmavalkudega on ebaoluline (ligikaudu 3%).

Biotransformatsioon

Oseltamiviir muudetakse ulatuslikult oseltamiviirkarboksülaadiks peamiselt maksa esteraaside poolt. In vitro uuringud näitavad, et oseltamiviir ja aktiivne metaboliit ei ole tähtsamate tsütokroom

P450 isoensüümide substraadiks ega inhibiitoriks. In vivo ei ole identifitseeritud ühtegi kummagi ühendi 2. faasi konjugaati.

Eritumine

Imendunud oseltamiviir elimineeritakse peamiselt (> 90%) konversiooni teel oseltamiviirkarboksülaadiks. Edasist metabolismi ei toimu ja ravim eritub uriiniga. Oseltamiviirkarboksülaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon väheneb enamikel patsientidel poolväärtusajaga 6...10 tundi. Aktiivne metaboliit eritub täielikult neerude kaudu. Renaalne kliirens (18,8 l/h) ületab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (7,5 l/h), mis näitab, et lisaks glomerulaarfiltratsioonile leiab aset ka tubulaarsekretsioon. Alla 20% suukaudsest radioloogiliselt märgistatud annusest eritub väljaheitega.

Muud patsientide erigrupid

Lapsed

Alla 1 aasta vanused väikelapsed: Tamiflu farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja ohutust on uuritud kahes mittekontrollitud avatud uuringus, kus osalesid alla ühe aasta vanused grippi nakatunud lapsed (n=135). Aktiivse metaboliidi eritumise kiirus, korrigeerituna kehakaalu järgi, väheneb alla ühe aasta vanuste väikelaste puhul. Kõige väiksematel lastel on ka metaboliidi ekspositsiooni väärtused varieeruvamad. Olemasolevad andmed näitavad, et pärast 3 mg/kg annuse manustamist 0...12 kuu vanustele väikelastele saavutatakse sellised eelravimi ja metaboliidi ekspositsiooni väärtused, mis on eeldatavasti efektiivsed ja mille ohutusprofiil on võrreldav suurematel lastel ja täiskasvanutel heakskiidetud annuse kasutamisel täheldatuga (vt lõigud 4.1 ja 4.2). Kirjeldatud kõrvaltoimed olid vastavuses suurematel lastel tuvastatud ohutusprofiiliga.

Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta kokkupuutejärgseks gripi profülaktikaks alla 1 aasta vanustel lastel. Ravimi profülaktilist kasutamist gripiepideemia ajal elanikkonnas ei ole uuritud alla 12 aasta vanustel lastel.

Kokkupuutejärgne gripi profülaktika alla 1 aasta vanustel imikutel pandeemia ajal: 3 mg/kg üks kord ööpäevas alla 1-aastastele lastele manustamise simuleerimisel saadud ekspositsiooni väärtused olid samas vahemikus või suuremad kui 75 mg üks kord ööpäevas manustanud täiskasvanutel täheldatud väärtused. Ekspositsiooni väärtused ei ületa alla 1 aasta vanuste väikelaste ravimisel (3 mg/kg kaks korda ööpäevas) saavutatud väärtusi ja oodata on sarnast ohutusprofiili (vt lõik 4.8). Alla 1 aasta vanustel lastega ei ole profülaktika kliinilisi uuringuid läbi viidud.

1-aastased või vanemad väikelapsed ja lapsed: Oseltamiviiri farmakokineetikat on uuritud ühekordse annuse farmakokineetika uuringutes väikelastel, lastel ja noorukitel vanuses 1...16 aastat. Korduva annuse farmakokineetikat uuriti väikesel arvul lastel, kes osalesid ravimi efektiivsuse kliinilises uuringus. Väiksematel lastel oli nii eelravimi kui tema aktiivse metaboliidi kliirens kiirem kui täiskasvanutel, mille tulemuseks on madalam kontsentratsioon antud mg/kg annuse puhul. Annuse

2 mg/kg manustamisel saavutatav oseltamiviirkarboksülaadi kontsentratsioon on võrreldav täiskasvanutel ühekordse 75 mg annuse (umbes 1 mg/kg) järgselt saavutatava kontsentratsiooniga. Oseltamiviiri farmakokineetika 12-aastastel või vanematel lastel ja noorukitel on sarnane täiskasvanutega.

Eakad

Aktiivse metaboliidi kontsentratsioon oli eakatel patsientidel (vanus 65...78 aastat) püsikontsentratsiooni faasis 25...35% kõrgem kui alla 65-aastastel täiskasvanutel, kes said oseltamiviiri võrreldavates annustes. Poolväärtusajad olid eakatel sarnased noorte täiskasvanutega. Ravimi kontsentratsiooni ja talutavuse põhjal ei ole eakatel patsientidel annuse korrigeerimine vajalik, kui ei kaasne mõõdukat või rasket neerufunktsiooni häiret (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

100 mg oseltamiviirfosfaadi manustamine kaks korda päevas 5 päeva jooksul erineva neerukahjustuse raskusega patsientidele näitas, et oseltamiviirkarboksülaadi kontsentratsioon on pöördvõrdeline neerufunktsiooni langusega. Annustamine vt lõik 4.2.

Maksakahjustus

In vitro uuringud on näidanud, et maksakahjustusega patsientidel ei ole oodata oseltamiviiri kontsentratsiooni olulist tõusu ega aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni olulist langust (vt lõik 4.2).

Rasedad

Kombineeritud populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et lõigus 4.2 Annustamine ja manustamisviis kirjeldatud Tamiflu annustamisskeemi kasutamisel saavutatakse rasedatel aktiivse metaboliidi madalam ekspositsioon (keskmiselt 30% kõigi trimestrite lõikes) kui mitterasedatel. Prognoositav madalam ekspositsioon on siiski kõrgem inhibeeriva kontsentratsiooni (IC95) väärtustest ja terapeutilisel tasemel erinevate gripiviiruse tüvede vastu. Lisaks on vaatlusuuringutest saadud andmeid praegu soovitatava annustamisskeemi tõhususe kohta antud patsientidel. Seetõttu ei ole soovitatav annuse kohandamine rasedatel, kes saavad gripi ravi või profülaktikat (vt lõik 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse tavapärased prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tavapärased kartsinogeensuse uuringud rottidel näitasid annusest sõltuvat sagenemistendentsi osade kasvajate puhul, mis on tüüpilised uuringusse kaasatud näriliste liikidele. Võrreldes kontsentratsioonide lubatud piire ja inimestele mõeldud annuste võtmisel oodatavaid kontsentratsioone, ei muuda need leiud Tamiflu kasutamise riski-kasu suhet registreeritud näidustuste puhul.

Teratoloogilised uuringud on teostatud rottidel ja küülikutel vastavalt annustega kuni

1500 mg/kg/päevas ja 500 mg/kg/päevas. Ei täheldatud kahjulikku toimet loote arengule. Rottidel teostatud fertiilsuse uuring annustega kuni 1500 mg/kg päevas ei näidanud ebasoodsat toimet kummalegi soole. Rottidel teostatud pre- ja postnataalses uuringus täheldati 1500 mg/kg päevas puhul sünnituse pikenemist: ohutuspiir inimesel saavutatava kontsentratsiooni ja kõrgeima annuse

(500 mg/kg päevas) vahel rottidel on oseltamiviiri puhul 480-kordne ja aktiivse metaboliidi puhul 44-kordne. Ravimi sisaldus loote veres oli rottidel ja küülikutel ligikaudu 15...20% ema omast.

Lakteerivatel rottidel erituvad oseltamiviir ja aktiivne metaboliit rinnapiima. Piiratud andmed näitavad, et oseltamiviir ja selle aktiivne metaboliit erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsetest saadud andmete põhjal tuletatud väärtused on 0,01 mg päevas ja 0,3 mg päevas.

Merisigadel on uuritud naha sensibilisatsiooni teket oseltamiviiri suhtes „maksimeerimise” testiga. Ligikaudu 50%-l puhta toimeainega ravi saanud loomadest tekkis erüteem. Küülikutel täheldati mööduvat silmaärritust.

Samal ajal kui oseltamiviirfosfaadi soola väga suured ühekordsed suukaudsed annused (kuni suurima uuritud annuseni 1310 mg/kg) ei avaldanud ebasoodsaid toimeid täiskasvanud rottidele, avaldasid need annused toksilist toimet noortele 7 päeva vanustele rotipoegadele, põhjustades muuhulgas surmajuhtumeid. Neid toimeid täheldati 657 mg/kg ja suuremate annuste puhul. 500 mg/kg annuse

kasutamisel ebasoodsaid toimeid ei täheldatud, kaasa arvatud pikaajalise ravi puhul (500 mg/kg/päevas manustamisel 7.-21. päevani pärast sünnitust).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tamiflu 30 mg kõvakapslid

Kapsli sisu

Eelželatiniseeritud tärklis (saadud maisitärklisest)

Talk

Povidoon

Naatriumkroskarmelloos

Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest

Želatiin

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

Trükitint

Šellak

Titaandioksiid (E171)

FD ja C Blue 2 (indigokarmiin, E132)

Tamiflu 45 mg kõvakapslid

Kapsli sisu

Eelželatiniseeritud tärklis (saadud maisitärklisest)

Talk

Povidoon

Naatriumkroskarmelloos

Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest

Želatiin

Must raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

Trükitint

Šellak

Titaandioksiid (E171)

FD ja C Blue 2 (indigokarmiin, E132)

Tamiflu 75 mg kõvakapslid

Kapsli sisu

Eelželatiniseeritud tärklis (saadud maisitärklisest)

Talk

Povidoon

Naatriumkroskarmelloos

Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest

Želatiin

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

Trükitint

Šellak

Titaandioksiid (E171)

FD ja C Blue 2 (indigokarmiin, E132)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Tamiflu 30 mg kõvakapslid 7 aastat.

Tamiflu 45 mg kõvakapslid 7 aastat.

Tamiflu 75 mg kõvakapslid 10 aastat.

Apteegis valmistatud suspensiooni säilitamine

Kõlblikkusaeg on 10 päeva, kui suspensiooni hoitakse temperatuuril kuni 25°C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Apteegis valmistatud suspensiooni säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Kolmekordne blisterpakend (PVC/PE/PVDC, suletud alumiiniumfooliumiga). Pakendi suurus: 10 kapslit.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ekstemporaalne ravim

Kui Tamiflu suukaudse suspensiooni pulber ei ole kättesaadav

Tööstuslikult toodetud Tamiflu suukaudse suspensiooni pulber (6 mg/ml) on eelistatud preparaat lastele ja täiskasvanutele, kellel on raskusi kapslite neelamisega või juhul, kui on vaja kasutada väiksemaid annuseid. Kui tööstuslikult toodetud Tamiflu suukaudne suspensiooni pulber ei ole kättesaadav, võib apteeker valmistada suspensiooni (6 mg/ml) Tamiflu kapslitest, samuti võivad patsiendid valmistada kapslitest suspensiooni kodus.

Apteegis valmistatud ravimit tuleb eelistada kodus valmistatud ravimile. Detailne teave ravimi valmistamise kohta kodus leidub Tamiflu kapslite pakendi infolehe lõigus „Vedela Tamiflu valmistamine kodus“.

Sobiva mahu ja märgistusega süstlad peavad olema olemas nii apteegis valmistatud suspensiooni kui ka kodus valmistatud ravimi manustamise jaoks. Mõlemal juhul peavad õiged mahud olema eelistatult süstaldele märgitud.

Valmistamine apteegis

Apteegis kapslitest valmistatud 6 mg/ml suspensioon

Täiskasvanud, noorukid ja 1-aastased või vanemad väikelapsed ja lapsed, kes ei ole võimelised terveid kapsleid neelama

See protseduur kirjeldab 6 mg/ml suspensiooni valmistamist, millest piisab ühele patsiendile 5-päevaseks ravikuuriks või 10-päevaseks profülaktikaks.

Apteeker võib valmistada 6 mg/ml suspensiooni Tamiflu 30 mg, 45 mg või 75 mg kapslitest, kasutades säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldavat vett.

Kõigepealt arvutage kogumaht, mis on vaja valmistada ja väljastada patsiendile 5-päevaseks ravikuuriks või 10-päevaseks profülaktikaks. Vajalik kogumaht määratakse kindlaks patsiendi kehakaalu järgi vastavalt alljärgnevas tabelis toodud soovitustele. Võimaldamaks õige koguse mõõtmist kuni 10 annuse puhul (2 annuse mõõtmine päevas 5-päevase ravikuuri puhul), tuleb suspensiooni valmistamisel lähtuda tulbast, kus on arvesse võetud mõõtmiskadu.

6 mg/ml suspensiooni maht, mis valmistatakse apteegis patsiendi kehakaalu põhjal

Kehakaal

Kogumaht vastavalt patsiendi

Kogumaht vastavalt patsiendi

(kg)

kehakaalule

kehakaalule

 

(ml)

(ml)

 

Mõõtmiskadu ei ole arvestatud

Mõõtmiskadu on arvestatud

10 kg...15 kg

50 ml

60 ml või 75 ml*

> 15 kg...23 kg

75 ml

90 ml või 100 ml*

> 23 kg...40 kg

100 ml

125 ml

> 40 kg

125 ml

137,5 ml (või 150 ml)*

*Sõltuvalt kasutatud kapsli tugevusest.

Teiseks määrake kindlaks kapslite arv ja vehiikli (säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldava vee) kogus, mis on vajalik 6 mg/ml suspensiooni kogumahu (arvutatud ülaltoodud tabeli põhjal) valmistamiseks apteegis järgneva tabeli põhjal:

Kapslite arv ja vehiikli kogus, mis on vajalik 6 mg/ml suspensiooni kogumahu valmistamiseks apteegis

Valmistatava

Vajalik Tamiflu kapslite arv

 

suspensiooni

 

(mg oseltamiviiri)

 

Vajalik vehiikli

kogumaht

75 mg

45 mg

30 mg

kogus

 

 

 

 

 

60 ml

Palun kasutada

8 kapslit

12 kapslit

59,5 ml

 

muud kapsli

(360 mg)

(360 mg)

 

 

tugevust*

 

 

 

75 ml

6 kapslit

10 kapslit

15 kapslit

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

90 ml

Palun kasutada

12 kapslit

18 kapslit

89 ml

 

muud kapsli

(540 mg)

(540 mg)

 

 

tugevust*

 

 

 

100 ml

8 kapslit

Palun kasutada

20 kapslit

98,5 ml

 

(600 mg)

muud kapsli

(600 mg)

 

 

 

tugevust*

 

 

125 ml

10 kapslit

Palun kasutada

25 kapslit

123,5 ml

 

(750 mg)

muud kapsli

(750 mg)

 

 

 

tugevust*

 

 

137,5 ml

11 kapslit

Palun kasutada

Palun kasutada

136 ml

 

(825 mg)

muud kapsli

muud kapsli

 

 

 

tugevust*

tugevust*

 

*Puudub selle kapsli tugevuse kombinatsioon, mida kasutada sihtkontsentratsiooni saavutamiseks; seetõttu kasutage palun muud kapslit tugevust.

Kolmandaks järgige Tamiflu kapslitest 6 mg/ml suspensiooni valmistamise protseduuri:

1.Pange määratud kogus säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldavat vett sobiva suurusega klaasist katseklaasi.

2.Avage määratud kogus Tamiflu kapsleid ja pange iga kapsli sisu otse klaasist katseklaasis olevasse säilitusainet sisaldavasse vette.

3.Segage sobiva segamisvahendiga 2 minutit.

(Märkus: Toimeaine oseltamiviirfosfaat lahustub kergesti vees. Suspensioon tekib mõnede Tamiflu kapslite lahustumatute abiainete tõttu.)

4.Pange suspensioon merevaikklaasist või polüetüleentereftalaadist (PET) pudelisse. Üleloksumise vältimiseks võib kasutada lehtrit.

5.Sulgege pudel lastekindla korgiga.

6.Pange pudelile etikett kirjaga „Enne kasutamist ettevaatlikult loksutada“.

(Märkus: Valmis suspensiooni tuleb enne manustamist ettevaatlikult loksutada, et õhumulle tekiks võimalikult vähe.)

7.Teavitage lapsevanemat või hooldajat sellest, et pärast ravi lõpetamist tuleb allesjäänud materjal minema visata. See informatsioon on soovitatav lisada pudelile vastava sildina või teabena apteegi etiketil.

8.Pange pudelile etikett kõlblikkusajaga vastavalt säilitamistingimustele (vt lõik 6.3).

Kleepige pudelile apteegi etikett, kus on kirjas patsiendi nimi, annustamisjuhised, kõlblikkusaeg, ravimpreparaadi nimetus ja muu vajalik teave, mis on kooskõlas kohalike juhistega. Õiged annustamisjuhised on toodud järgnevas tabelis.

Apteegis Tamiflu kapslitest valmistatud 6 mg/ml suspensiooni annustamisjuhised 1-aastastele või vanematele väikelastele ja lastele

Kehakaal

Annus

Annuse maht

Raviannus

Profülaktiline annus

(kg)

(mg)

6 mg/ml

(5 päeva jooksul)

(10 päeva jooksul)

10 kg...15 kg

30 mg

5 ml

5 ml kaks korda päevas

5 ml üks kord päevas

> 15 kg...23 kg

45 mg

7,5 ml

7,5 ml kaks korda

7,5 ml üks kord päevas

 

 

 

päevas

 

> 23 kg...40 kg

60 mg

10 ml

10 ml kaks korda

10 ml üks kord päevas

 

 

 

päevas

 

> 40 kg

75 mg

12,5 ml

12,5 ml kaks korda

12,5 ml üks kord

 

 

 

päevas

päevas

Väljastage apteegis valmistatud suspensioon koos gradueeritud suusüstlaga, mis on mõeldud suspensiooni väikeste koguste mõõtmiseks. Võimalusel märkige suusüstlal ära iga patsiendi jaoks sobivale annusele (vastavalt ülaltoodud annustamisjuhistele) vastav jaotus.

Mõru maitse varjamiseks peab hooldaja segama sobiva annuse samaväärses koguses magusa vedela toiduga, nagu suhkruvesi, šokolaadisiirup, kirsisiirup, magustoidukastmed (nt karamelli- või koorepumati kaste).

Alla 1-aastased väikelapsed

See protseduur kirjeldab 6 mg/ml suspensiooni valmistamist, millest piisab ühele patsiendile 5-päevaseks ravikuuriks või 10-päevaseks profülaktikaks.

Apteeker võib valmistada 6 mg/ml suspensiooni Tamiflu 30 mg, 45 mg või 75 mg kapslitest, kasutades säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldavat vett.

Kõigepealt arvutage kogumaht, mis on vaja valmistada ja igale patsiendile väljastada. Vajalik kogumaht määratakse kindlaks patsiendi kehakaalu põhjal vastavalt alljärgnevale tabelile. Võimaldamaks õige koguse mõõtmist kuni 10 annuse puhul (2 annuse mõõtmine päevas 5-päevase ravikuuri puhul), tuleb suspensiooni valmistamisel lähtuda tulbast, kus on arvesse võetud mõõtmiskadu.

Apteegis valmistatava 6 mg/ml suspensiooni maht patsiendi kehakaalu põhjal

Kehakaal

Suspensiooni kogumaht patsiendi

Suspensiooni kogumaht patsiendi

(kg)

kehakaalu kohta

kehakaalu kohta

 

(ml)

(ml)

 

Mõõtmiskadu ei ole arvestatud

Mõõtmiskadu on arvestatud

≤7 kg

kuni 40 ml

50 ml

> 7 kg…10 kg

50 ml

60 ml või 75 ml*

*Sõltuvalt kasutatud kapsli tugevusest.

Teiseks määrake kindlaks kapslite arv ja vehiikli (säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldava vee) kogus, mis on vajalik 6 mg/ml suspensiooni kogumahu (arvutatud ülaltoodud tabeli põhjal) valmistamiseks apteegis järgneva tabeli põhjal:

Kapslite arv ja vehiikli kogus, mis on vajalik 6 mg/ml suspensiooni kogumahu valmistamiseks apteegis

Valmistatava

Vajalik Tamiflu kapslite arv

 

 

suspensiooni

 

(mg oseltamiviiri)

 

Vajalik vehiikli

kogumaht

75 mg

45 mg

 

30 mg

kogus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 ml

4 kapslit

Palun kasutada

 

10 kapslit

49,5 ml

 

(300 mg)

muud kapsli

 

(300 mg)

 

 

 

tugevust*

 

 

 

60 ml

Palun kasutada

8 kapslit

 

12 kapslit

59,5 ml

 

muud kapsli

(360 mg)

 

(360 mg)

 

 

tugevust*

 

 

 

 

75 ml

6 kapslit

10 kapslit

 

15 kapslit

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

 

(450 mg)

 

*Puudub selle kapsli tugevuse kombinatsioon, mida kasutada sihtkontsentratsiooni saavutamiseks; seetõttu kasutage palun muud kapsli tugevust.

Kolmandaks järgige Tamiflu kapslitest 6 mg/ml suspensiooni valmistamise protseduuri:

1.Pange määratud kogus säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldavat vett sobiva suurusega klaasist katseklaasi.

2.Avage määratud kogus Tamiflu kapsleid ja pange iga kapsli sisu otse klaasist katseklaasis olevasse säilitusainet sisaldavasse vette.

3.Segage sobiva segamisvahendiga 2 minutit.

(Märkus: Toimeaine oseltamiviirfosfaat lahustub kergesti vees. Suspensioon tekib mõnede Tamiflu kapslite lahustumatute abiainete tõttu.)

4.Pange suspensioon merevaikklaasist või polüetüleentereftalaadist (PET) pudelisse. Üleloksumise vältimiseks võib kasutada lehtrit.

5.Sulgege pudel lastekindla korgiga.

6.Pange pudelile etikett kirjaga „Enne kasutamist ettevaatlikult loksutada“.

(Märkus: Valmis suspensiooni tuleb enne manustamist ettevaatlikult loksutada, et õhumulle tekiks võimalikult vähe.)

7.Teavitage lapsevanemat või hooldajat sellest, et pärast ravi lõpetamist tuleb allesjäänud materjal minema visata. See informatsioon on soovitatav lisada pudelile vastava sildina või teabena apteegi etiketil.

8.Pange pudelile etikett kõlblikkusajaga vastavalt säilitamistingimustele (vt lõik 6.3).

Kleepige pudelile apteegi etikett, kus on kirjas patsiendi nimi, annustamisjuhised, kõlblikkusaeg, ravimpreparaadi nimetus ja muu vajalik teave, mis on kooskõlas kohalike juhistega. Õiged annustamisjuhised on toodud järgnevas tabelis.

Apteegis Tamiflu kapslitest valmistatud 6 mg/ml suspensiooni annustamisjuhised alla 1 aasta vanustele väikelastele

Kehakaal

 

Maht

 

 

Kasutatava süstla

(ümardatud

 

annuse

 

Profülaktiline

suurus

lähima

Annus

kohta

Raviannus

annus

(skaalajaotuse

0,5 kg-ni)

(mg)

(6 mg/ml)

(5 päeva jooksul)

(10 päeva jooksul)

vahe 0,1 ml)

 

 

 

1,5 ml kaks korda

1,5 ml üks kord

 

3 kg

9 mg

1,5 ml

päevas

päevas

2,0 ml või 3,0 ml

 

 

 

1,8 ml kaks korda

1,8 ml üks kord

 

3,5 kg

10,5 mg

1,8 ml

päevas

päevas

2,0 ml või 3,0 ml

 

 

 

2,0 ml kaks korda

2,0 ml üks kord

 

4 kg

12 mg

2,0 ml

päevas

päevas

3,0 ml

 

 

 

2,3 ml kaks korda

2,3 ml üks kord

 

4,5 kg

13,5 mg

2,3 ml

päevas

päevas

3,0 ml

 

 

 

2,5 ml kaks korda

2,5 ml üks kord

 

5 kg

15 mg

2,5 ml

päevas

päevas

3,0 ml

 

 

 

2,8 ml kaks korda

2,8 ml üks kord

 

5,5 kg

16,5 mg

2,8 ml

päevas

päevas

3,0 ml

 

 

 

3,0 ml kaks korda

3,0 ml üks kord

 

6 kg

18 mg

3,0 ml

päevas

päevas

3,0 ml (või 5,0 ml)

 

 

 

3,3 ml kaks korda

3,3 ml üks kord

 

6,5 kg

19,5 mg

3,3 ml

päevas

päevas

5,0 ml

 

 

 

3,5 ml kaks korda

3,5 ml üks kord

 

7 kg

21 mg

3,5 ml

päevas

päevas

5,0 ml

 

 

 

3,8 ml kaks korda

3,8 ml üks kord

 

7,5 kg

22,5 mg

3,8 ml

päevas

päevas

5,0 ml

 

 

 

4,0 ml kaks korda

4,0 ml üks kord

 

8 kg

24 mg

4,0 ml

päevas

päevas

5,0 ml

 

 

 

4,3 ml kaks korda

4,3 ml üks kord

 

8,5 kg

25,5 mg

4,3 ml

päevas

päevas

5,0 ml

 

 

 

4,5 ml kaks korda

4,5 ml üks kord

 

9 kg

27 mg

4,5 ml

päevas

päevas

5,0 ml

 

 

 

4,8 ml kaks korda

4,8 ml üks kord

 

9,5 kg

28,5 mg

4,8 ml

päevas

päevas

5,0 ml

 

 

 

5,0 ml kaks korda

5,0 ml üks kord

 

10 kg

30 mg

5,0 ml

päevas

päevas

5,0 ml

Väljastage apteegis valmistatud suspensioon koos gradueeritud suusüstlaga, mis on mõeldud suspensiooni väikeste koguste mõõtmiseks. Võimalusel märkige suusüstlal ära iga patsiendi jaoks sobivale annusele (vastavalt ülaltoodud annustamisjuhistele) vastav jaotus.

Mõru maitse varjamiseks peab hooldaja segama sobiva annuse samaväärses koguses magusa vedela toiduga, nagu suhkruvesi, šokolaadisiirup, kirsisiirup, magustoidukastmed (nt karamelli- või koorepumati kaste).

Valmistamine kodus

Kui tööstuslikult toodetud Tamiflu suukaudne suspensioon ei ole kättesaadav, peab kasutama Tamiflu kapslitest apteegis valmistatud suspensiooni (detailne teave on toodud eespool). Kui tööstuslikult toodetud Tamiflu suukaudne suspensioon ja apteegis valmistatud suspensioon pole samuti kättesaadav, võib Tamiflu suspensiooni valmistada kodus.

Kui vajaliku annuse valmistamiseks sobiva tugevusega kapslid on saadaval, manustatakse annus avades kapsli ja segades selle sisu mitte enam kui ühe teelusikatäie sobiva magusa toiduainega. Kibedat maitset saab varjata selliste toiduainetega nagu suhkruvesi, šokolaadisiirup, kirsisiirup,

magustoidukastmed (nt karamelli- või koorepumati kaste). Segu tuleb segada ja manustada kogu segu patsiendile. Segu tuleb alla neelata kohe pärast valmistamist.

Kui saadaval on ainult 75 mg kapslid ja vajalikud on 30 mg või 45 mg annused, sisaldab Tamiflu suspensiooni valmistamine lisaetappe. Detailse teabe leiab Tamiflu kapslite pakendi infolehe lõigust „Vedela Tamiflu valmistamine kodus“.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Tamiflu 30 mg kõvakapslid

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg kõvakapslid

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg kõvakapslid

EU/1/02/222/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tamiflu, 6 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Valmis suspensiooni iga ml sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 6 mg oseltamiviirile. Üks pudel valmis suspensiooni (65 ml) sisaldab 390 mg oseltamiviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

5 ml oseltamiviiri suspensiooni annab 0,9 g sorbitooli.

7,5 ml oseltamiviiri suspensiooni annab 1,3 g sorbitooli.

10 ml oseltamiviiri suspensiooni annab 1,7 g sorbitooli.

12,5 ml oseltamiviiri suspensiooni annab 2,1 g sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber

Pulber on valget või helekollast värvi granulaat või jämedateraline granulaat.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gripi ravi

Tamiflu on näidustatud täiskasvanutele ja lastele, kaasa arvatud ajalistele vastsündinutele, kellel gripipuhangu ajal esinevad gripile iseloomulikud sümptomid. Ravi tõhusus on tõestatud juhul, kui ravi alustatakse kahe päeva jooksul pärast gripile iseloomulike esimeste haigusnähtude ilmnemist.

Gripi profülaktika

Kokkupuutejärgne gripi profülaktika täiskasvanutel ning 1-aastastel ja vanematel isikutel pärast kokkupuudet gripi kliinilise diagnoosiga gripihaigega gripipuhangu ajal.

Tamiflu sobivust gripi profülaktikaks peab otsustama iga patsiendi puhul eraldi, lähtudes olukorrast ja kaitset vajavast elanikkonnast. Erandjuhtudel (kui esineb ringleva viiruse ja vaktsiiniviiruse tüvede mittevastavus või pandeemia) võib täiskasvanutel ning 1-aastastel ja vanematel isikutel kaaluda gripi sesoonset profülaktikat.

Tamiflu on näidustatud kokkupuutejärgseks gripi profülaktikaks alla 1 aasta vanustel väikelastel gripi pandeemia puhangu ajal (vt lõik 5.2).

Tamiflu ei asenda gripivastast vaktsineerimist.

Viirusevastaste ravimite kasutamisel gripi raviks ja profülaktikaks tuleb lähtuda ametlikest juhistest. Otsuste tegemisel oseltamiviiri kasutamise kohta gripi raviks ja profülaktikaks tuleb arvesse võtta teadaolevaid andmeid ringlevate gripiviiruste tunnuste kohta, olemasolevat informatsiooni tundlikkuse kohta gripiravimi suhtes igal hooajal ning haiguse mõju erinevates geograafilistes piirkondades ja patsientide populatsioonides (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tamiflu suspensioon ja Tamiflu kõvakapslid on bioekvivalentsed ravimvormid. 75 mg annuse saamiseks võib manustada kas

ühe 75 mg kapsli või

ühe 30 mg kapsli + ühe 45 mg kapsli või

30 mg + 45 mg annust suspensiooni.

Täiskasvanud, noorukid või lapsed (> 40 kg), kes oskavad kapsleid neelata, võivad manustada sobiva ravimiannuse Tamiflu kapslitena.

Ravi

Ravi tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik esimese kahe päeva jooksul pärast gripinähtude ilmnemist.

Noorukitele (13...17-aastased) ja täiskasvanutele: on oseltamiviiri soovitatav suukaudne annus 75 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul.

Lapsed

1-aastastele või vanematele väikelastele ja lastele: Tamiflu 6 mg/ml suukaudse suspensiooni soovitatav annus on äratoodud järgmises tabelis. Saadaval on Tamiflu kapslid (30 mg ja 45 mg) alternatiivina Tamiflu 6 mg/ml suspensiooni soovitatavale annusele.

Soovitatakse järgmisi kehakaalu järgi kohandatud annuseid 1-aastastele või vanematele väikelastele ja lastele:

Kehakaal

Soovitatav annus 5 päeva jooksul

Suukaudse suspensiooni kogus

10 kg kuni 15 kg

30 mg kaks korda päevas

5 ml kaks korda päevas

> 15 kg kuni 23 kg

45 mg kaks korda päevas

7,5 ml kaks korda päevas

> 23 kg kuni 40 kg

60 mg kaks korda päevas

10 ml kaks korda päevas

> 40 kg

75 mg kaks korda päevas

12,5 ml kaks korda päevas

Lapsed kehakaaluga üle 40 kg, kes on võimelised kapsleid neelama, võivad kapsleid saada täiskasvanute annuses 75 mg kaks korda päevas 5 päeva jooksul alternatiivina Tamiflu suspensiooni soovitatavale annusele.

Alla 1 aasta vanused väikelapsed: soovitatav raviannus 0...12 kuu vanustele väikelastele on 3 mg/kg kaks korda päevas. See põhineb farmakokineetilistel ja ohutusandmetel, mis näitavad, et nimetatud annuse kasutamisel 0...12 kuu vanustel väikelastel saavutatakse selline eelravimi ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon, mis on eeldatavasti kliiniliselt tõhus ja mille ohutusprofiil on võrreldav suurematel lastel ja täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 5.2).

Ravimi annustamiseks 0...12 kuu vanustele lastele, kes vajavad 1...3 ml Tamiflu 6 mg/ml suukaudset suspensiooni, kasutada 3 ml suusüstalt (skaalajaotuse vahe on 0,1 ml). Suuremate annuste manustamiseks kasutada 10 ml süstalt. Alla 1 aasta vanuste väikelaste raviks soovitatakse järgmist annustamisskeemi:

Oseltamiviiri annustamistabel alla 1 aasta vanustele lastele: 3 mg/kg kaks korda päevas

Kehakaal*

Soovitatav annus 5 päeva

Suukaudse suspensiooni

Kasutatava suusüstla

 

jooksul

kogus

suurus

3 kg

9 mg kaks korda päevas

1,5 ml kaks korda päevas

3 ml

3,5 kg

10,5 mg kaks korda päevas

1,8 ml kaks korda päevas

3 ml

4 kg

12 mg kaks korda päevas

2,0 ml kaks korda päevas

3 ml

4,5 kg

13,5 mg kaks korda päevas

2,3 ml kaks korda päevas

3 ml

5 kg

15 mg kaks korda päevas

2,5 ml kaks korda päevas

3 ml

5,5 kg

16,5 mg kaks korda päevas

2,8 ml kaks korda päevas

3 ml

6 kg

18 mg kaks korda päevas

3,0 ml kaks korda päevas

3 ml

> 6...7 kg

21 mg kaks korda päevas

3,5 ml kaks korda päevas

10 ml

> 7...8 kg

24 mg kaks korda päevas

4,0 ml kaks korda päevas

10 ml

> 8...9 kg

27 mg kaks korda päevas

4,5 ml kaks korda päevas

10 ml

> 9…10 kg

30 mg kaks korda päevas

5,0 ml kaks korda päevas

10 ml

*Selles tabelis ei sisaldu antud populatsiooni kõik võimalikud kehakaalu väärtused.

See annustamissoovitus ei ole mõeldud enneaegsetele imikutele, kelle viljastumisjärgne vanus on alla 36 nädala. Nende patsientide kohta on andmed ebapiisavad ning vajalikuks võib osutuda erinev annustamine füsioloogiliste funktsioonide ebaküpsuse tõttu.

Profülaktika Kokkupuutejärgne profülaktika

Noorukitele (13...17-aastased) ja täiskasvanutele: on soovitatav annus gripi profülaktikaks pärast lähikontakti nakatunud isikuga 75 mg oseltamiviiri üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul. Ravi tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik esimese kahe päeva jooksul pärast kokkupuudet nakatunud isikuga.

1-aastastele või vanematele väikelastele ja lastele: Saadaval on Tamiflu kapslid (30 mg ja 45 mg) alternatiivina Tamiflu 6 mg/ml suspensiooni soovitatavale annusele.

Tamiflu soovitatav annus kokkupuutejärgseks profülaktikaks on:

Kehakaal

Soovitatav annus 10 päeva jooksul

Suukaudse suspensiooni kogus

10 kg kuni 15 kg

30 mg üks kord päevas

5 ml üks kord päevas

> 15 kg kuni 23 kg

45 mg üks kord päevas

7,5 ml üks kord päevas

> 23 kg kuni 40 kg

60 mg üks kord päevas

10 ml üks kord päevas

> 40 kg

75 mg üks kord päevas

12,5 ml üks kord päevas

Lapsed kehakaaluga > 40 kg, kes on võimelised kapsleid neelama, võivad saada profülaktikaks 75 mg kapsli üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul alternatiivina Tamiflu suspensiooni soovitatavale annusele.

Alla 1 aasta vanused väikelapsed: pandeemilise gripipuhangu ajal on soovitatav profülaktiline annus alla 12 kuu vanustele väikelastele pool ööpäevasest raviannusest. See põhineb üle 1-aastastelt lastelt ja täiskasvanutelt saadud kliinilistel andmetel, mis näitavad, et poolele ööpäevasele raviannusele vastav profülaktiline annus on gripi ennetamisel kliiniliselt efektiivne (ekspositsiooni simuleerimise kohta vt lõik 5.2).

Pandeemia korral tuleb ravimi annustamiseks alla 1-aastastele lastele, kes vajavad 1...3 ml Tamiflu

6 mg/ml suukaudset suspensiooni, kasutada 3 ml suusüstalt (skaalajaotuse vahe on 0,1 ml). Suuremate annuste manustamiseks kasutada 10 ml süstalt.

Alla 1-aastastel väikelastel on soovitatav kasutada järgmist annustamisskeemi:

Oseltamiviiri annustamistabel alla ühe aasta vanustele lastele: 3 mg/kg üks kord päevas

Kehakaal*

Soovitatav annus 10 päeva

Suukaudse suspensiooni

Kasutatava suusüstla

 

jooksul

kogus

suurus

3 kg

9 mg üks kord päevas

1,5 ml üks kord päevas

3 ml

3,5 kg

10,5 mg üks kord päevas

1,8 ml üks kord päevas

3 ml

4 kg

12 mg üks kord päevas

2,0 ml üks kord päevas

3 ml

4,5 kg

13,5 mg üks kord päevas

2,3 ml üks kord päevas

3 ml

5 kg

15 mg üks kord päevas

2,5 ml üks kord päevas

3 ml

5,5 kg

16,5 mg üks kord päevas

2,8 ml üks kord päevas

3 ml

6 kg

18 mg üks kord päevas

3,0 ml üks kord päevas

3 ml

> 6...7 kg

21 mg üks kord päevas

3,5 ml üks kord päevas

10 ml

> 7...8 kg

24 mg üks kord päevas

4,0 ml üks kord päevas

10 ml

> 8...9 kg

27 mg üks kord päevas

4,5 ml üks kord päevas

10 ml

> 9…10 kg

30 mg üks kord päevas

5,0 ml üks kord päevas

10 ml

*Selles tabelis ei sisaldu antud populatsiooni kõik võimalikud kehakaalu väärtused.

See annustamissoovitus ei ole mõeldud enneaegsetele imikutele, kelle viljastumisjärgne vanus on alla 36 nädala. Nende patsientide kohta on andmed ebapiisavad ning vajalikuks võib osutuda erinev annustamine füsioloogiliste funktsioonide ebaküpsuse tõttu.

Gripi profülaktika gripipuhangu ajal elanikkonnas

Alla 12 aasta vanustel lastel ei ole uuritud Tamiflu kasutamist gripi profülaktikaks gripipuhangu ajal. Soovitatav annus täiskasvanutele ja noorukitele gripi profülaktikaks gripipuhangu ajal on 75 mg oseltamiviiri üks kord ööpäevas kuni 6 nädalat.

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkus

Maksafunktsiooni häirete korral ei ole ravi- ega profülaktilise annuse korrigeerimine vajalik. Maksafunktsiooni häirega lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerupuudulikkus

Gripi ravi: mõõduka või raske neerupuudulikkusega täiskasvanute ja noorukite (vanuses 13...17 aastat) puhul on soovitatav annuse korrigeerimine. Soovitatavad annused on äratoodud järgmises tabelis.

Kreatiniini kliirens

Soovitatav raviannus

> 60 (ml/min)

75 mg kaks korda päevas

> 30...60 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) kaks korda päevas

> 10…30 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) üks kord päevas

≤ 10 (ml/min)

Ei soovitata (andmed puuduvad)

Hemodialüüsipatsiendid

30 mg pärast iga hemodialüüsi

Peritoneaaldialüüsi

30 mg (suspensiooni või kapsleid) ühekordse annusena

patsiendid*

 

*Andmed on pärit pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD) saavate patsientidega läbi viidud uuringutest; oseltamiviirkarboksülaadi kliirens arvatakse olevat suurem automaatse peritoneaaldialüüsi (APD) režiimi kasutamisel. Kui nefroloog seda vajalikuks peab, võib automaatselt peritoneaaldialüüsilt üle minna pidevale ambulatoorsele peritoneaaldialüüsile.

Gripi profülaktika: mõõduka või raske neerupuudulikkusega täiskasvanute ja noorukite (vanuses 13...17 aastat) puhul on soovitatav annuse korrigeerimine vastavalt alltoodud tabelile.

Kreatiniini kliirens

Soovitatav annus profülaktikaks

> 60 (ml/min)

75 mg üks kord päevas

> 30...60 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) üks kord päevas

> 10…30 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) ülepäeviti

10 (ml/min)

Ei soovitata (andmed puuduvad)

Hemodialüüsipatsiendid

30 mg pärast iga teist hemodialüüsi

Peritoneaaldialüüsi

30 mg (suspensiooni või kapsleid) üks kord nädalas

patsiendid*

 

*Andmed on pärit pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD) saavate patsientidega läbi viidud uuringutest; oseltamiviirkarboksülaadi kliirens arvatakse olevat suurem automaatse peritoneaaldialüüsi (APD) režiimi kasutamisel. Kui nefroloog seda vajalikuks peab, võib automaatselt peritoneaaldialüüsilt üle minna pidevale ambulatoorsele peritoneaaldialüüsile.

Neerukahjustusega väikelaste ja laste (12-aastased ja nooremad) kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed, et saaks anda soovitusi annustamise kohta.

Eakad

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik, kui ei kaasne mõõdukat või rasket neerupuudulikkust.

Immuunkomprimeeritud patsiendid

Immuunkomprimeeritud patsientidel on uuritud pikemat, kuni 12-nädalase kestusega sesoonset profülaktikat (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis

Annustamiseks on pakendis kaasas 3 ml ja 10 ml suusüstal.

On soovitatav, et apteeker valmistaks Tamiflu pulbrist suukaudse suspensiooni enne ravimi väljastamist patsiendile (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oseltamiviir on efektiivne ainult gripiviiruste poolt põhjustatud haiguste korral. Puuduvad andmed oseltamiviiri efektiivsuse kohta haiguste puhul, mis ei ole gripiviiruste poolt põhjustatud (vt lõik 5.1).

Tamiflu ei asenda gripivastast vaktsineerimist. Tamiflu kasutamine ei tohi mõjutada iga-aastast gripivastast vaktsineerimist. Kaitse gripi eest on tagatud vaid senikaua, kuni manustatakse Tamiflu’d. Tamiflu’d tuleks gripi raviks ja profülaktikaks kasutada vaid juhul, kui usaldusväärsed epidemioloogilised andmed näitavad gripipuhangut elanikkonnas.

Ringlevate gripiviiruse tüvede tundlikkus oseltamiviiri suhtes on väga varieeruv (vt lõik 5.1). Seetõttu peavad arstid Tamiflu kasutamise üle otsustades tutvuma kõige uuema olemasoleva informatsiooniga hetkel ringlevate viiruste tundlikkuse kohta oseltamiviiri suhtes.

Raske kaasuv haigus

Puuduvad andmed oseltamiviiri ohutuse ja efektiivsuse kohta haiguste korral, mis on piisavalt rasked või ebastabiilsed, et vajada haiglaravi.

Immuunkomprimeeritud patsiendid

Oseltamiviiri efektiivsus gripi ravis või profülaktikas immuunpuudulikkusega patsientidel ei ole lõplikult kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Südamehaigus / hingamisteede haigus

Oseltamiviiri efektiivsust kroonilise südamehaiguse ja/või hingamisteede haigusega patsientide ravimisel ei ole kindlaks tehtud. Nendel patsientidel ei täheldatud erinevust tüsistuste esinemissageduse osas ravi- ja platseebogrupi vahel (vt lõik 5.1).

Lapsed

Praegu puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitust enneaegsetele lastele (viljastumisjärgne vanus on <36 nädalat).

Raske neerukahjustus

Raske neerukahjustuse korral on noorukitel (vanuses 13...17 aastat) ja täiskasvanutel soovitatav korrigeerida nii ravi- kui profülaktilist annust. Neerukahjustusega väikelaste ja laste (1-aastased või vanemad) kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed, et saaks anda annustamissoovitusi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed

Neuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud Tamiflu manustamise ajal gripihaigetele, eriti lastele ja noorukitele. Neid kõrvaltoimeid esineb ka gripihaigetel, kellele oseltamiviiri ei manustata. Patsiente tuleb hoolega jälgida käitumise muutuste suhtes ning iga patsiendi puhul tuleb hoolikalt hinnata ravi jätkamisest saadavat kasu ja sellega seotud riske (vt lõik 4.8).

Käesolev ravim sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse probleemiga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Sorbitoolil võib olla kerge laksatiivne toime.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Oseltamiviiri farmakokineetilised omadused, nagu vähene seonduvus plasmavalkudega ja metabolism, ei sõltu CYP450-st ja glükuronidaasi süsteemist (vt lõik 5.2), mistõttu ei ole tõenäoline kliiniliselt oluliste koostoimete teke nende mehhanismide kaudu.

Probenetsiid

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik oseltamiviiri ja probenetsiidi samaaegsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga patsientidele. Tubulaarse anioonsekretsiooni tugeva inhibiitori probenetsiidi samaaegne manustamine viib oseltamiviiri aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni ligikaudu kahekordse suurenemiseni.

Amoksitsilliin

Oseltamiviiril ei ole farmakokineetilist koostoimet amoksitsilliiniga, mis eritub sama mehhanismi teel, millest tulenevalt on oseltamiviiri mõju sellele ainevahetusrajale väike.

Eritumine neerude kaudu

Konkureerivat tubulaarsekretsiooni hõlmavate kliiniliselt oluliste koostoimete teke ei ole tõenäoline enamike nende ainete teadaoleva ohutusprofiili, aktiivse metaboliidi eliminatsiooni iseärasuste (glomerulaarfiltratsioon ja tubulaarne anioonsekretsioon) ning nende mehhanismide ekskretsioonivõime tõttu. Siiski peab olema ettevaatlik oseltamiviiri määramisel patsientidele, kes tarvitavad kitsa terapeutilise laiusega sama mehhanismi teel erituvaid ravimeid (nt kloorpropamiid, metotreksaat, fenüülbutasoon).

Lisateave

Farmakokineetilisi koostoimeid oseltamiviiri või tema põhimetaboliidiga ei ole täheldatud oseltamiviiri manustamisel koos paratsetamooli, atsetüülsalitsüülhappe, tsimetidiini, antatsiidide (magneesium- ja alumiiniumhüdroksiid ning kaltsiumkarbonaat), rimantadiini või varfariiniga (isikutel, kes saavad stabiilset varfariinravi ega põe grippi).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kuna rasedatel ei ole oseltamiviiri kasutamise kohta kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud, on andmed raseduse ajal kasutamise kohta kogutud turuletulekujärgsetest ja vaatlusuuringutest (palun vt lõik 5.1 „Gripi ravi rasedatel“; rasedate kohta ekspositsiooniandmete saamiseks palun vt lõik 5.2). Loomkatsetega seotud andmed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Rasedad naised võivad võtta Tamiflu’d arvestades olemasolevate ohutusandmetega, ringleva gripitüve patogeensusega ja raseda naise seisundiga.

Imetamine

Lakteerivatel rottidel erituvad oseltamiviir ja selle aktiivne metaboliit rinnapiima. Piiratud andmed näitasid, et oseltamiviiri ja selle aktiivset metaboliiti rinnapiimast leiti, kuid nii väikestes kogustes, mis oleksid alla imiku terapeutilise annuse. Arvesse võttes seda informatsiooni, ringleva gripiviiruse tüve patogeensust ja rinnaga toitva ema seisundit, võib kaaluda oseltamiviiri manustamist, kui on olemas potentsiaalne kasu emale.

Fertiilsus

Prekliiniliste andmete põhjal puuduvad tõendid Tamiflu toime kohta meeste või naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tamiflu ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Tamiflu üldine ohutusprofiil põhineb Tamiflu’d või platseebot gripi raviks saanud

6049 täiskasvanult/noorukilt ja 1473 lapselt ning gripi profülaktikaks Tamiflu’d või platseebot kasutanud/ravi mittesaanud 3990 täiskasvanult/noorukilt ja 253 lapselt kliinilistes uuringutes saadud andmetel. Lisaks on Tamiflu’d või platseebot gripi profülaktikaks saanud 475 immuunkomprimeeritud patsienti (kaasa arvatud 18 last, kellest 10 said Tamiflu’d ja 8 platseebot).

Täiskasvanutel/noorukitel olid ravi uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed iiveldus ja oksendamine ning profülaktika uuringutes iiveldus. Enamikku neist kõrvaltoimetest kirjeldati ühekordselt esimesel või teisel ravipäeval ning need taandusid iseeneslikult 1...2 päeva jooksul. Lastel oli kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime oksendamine. Enamiku patsientide puhul ei olnud vaja nende kõrvaltoimete tõttu Tamiflu kasutamist lõpetada.

Oseltamiviiri turuletulekujärgselt on harva kirjeldatud järgmisi raskeid kõrvaltoimeid: anafülaktilised ja anafülaktoidsed reaktsioonid, maksa häired (fulminantne hepatiit, maksafunktsiooni häire ja ikterus), angioneurootiline turse, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalnekrolüüs, seedetrakti verejooks ja neuropsühhiaatrilised häired.

(Neuropsühhiaatrilised häired vt lõik 4.4.)

Kõrvaltoimete loetelu tabelitena

Alljärgnevates tabelites loetletud kõrvaltoimed kuuluvad järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni

< 1/1000) ja väga harv (< 1/10000). Kõrvaltoimed on tabelite vastavasse kategooriasse lisatud kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi põhjal.

Gripi ravi ja profülaktika täiskasvanutel ja noorukitel:

Tabelis 1 on toodud täiskasvanute/noorukite ravi ja profülaktika uuringutes täheldatud kõrvaltoimed, mida esines kõige sagedamini soovitatava annuse kasutamisel (75 mg kaks korda päevas 5 päeva jooksul ravi eesmärgil ja 75 mg üks kord päevas kuni 6 nädala jooksul profülaktika eesmärgil).

Tamiflu’d gripi profülaktikaks soovitatavas annuses (75 mg üks kord päevas kuni 6 nädala jooksul) saanud isikutel oli ravimi ohutusprofiil kvalitatiivselt sarnane ravi uuringutes täheldatuga, vaatamata annustamise pikemale kestusele profülaktika uuringutes.

Tabel 1

Kõrvaltoimed uuringutes, kus hinnati Tamiflu kasutamist gripi raviks ja

 

profülaktikaks täiskasvanutel ja noorukitel, või müügiletuleku järgsel perioodil

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi

klass

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Infektsioonid ja

 

Bronhiit,

 

 

infestatsioonid

 

herpes simplex,

 

 

 

 

 

nasofarüngiit,

 

 

 

 

 

ülemiste

 

 

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

 

 

infektsioonid,

 

 

 

 

 

sinusiit

 

 

Vere ja

 

 

 

 

Trombotsütopeenia

lümfisüsteemi

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Ülitundlikkus-

Anafülaktilised

häired

 

 

 

reaktsioon

reaktsioonid,

 

 

 

 

 

anafülaktoidsed

 

 

 

 

 

reaktsioonid

Psühhiaatrilised

 

 

 

Agitatsioon,

häired

 

 

 

 

käitumishäired,

 

 

 

 

 

ärevus, segasus,

 

 

 

 

 

meelepetted,

 

 

 

 

 

deliirium,

 

 

 

 

 

hallutsinatsioonid,

 

 

 

 

 

hirmuunenäod,

 

 

 

 

 

enesevigastamine

Närvisüsteemi

Peavalu

Unetus

Teadvuse häired,

 

häired

 

 

 

krambid

 

Silma

 

 

 

 

Nägemishäired

kahjustused

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

Südame

 

 

 

 

 

rütmihäired

 

Respiratoorsed,

 

Köha,

 

 

rindkere ja

 

 

kurguvalu,

 

 

mediastiinumi

 

rinorröa

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Oksendamine,

 

Seedetrakti

 

 

 

kõhuvalu (sh

 

verejooks,

 

 

 

ülakõhuvalu),

 

hemorraagiline

 

 

 

düspepsia

 

koliit

Maksa ja

 

 

 

Maksaensüümide

Fulminantne

sapiteede häired

 

 

aktiivsuse

hepatiit,

 

 

 

 

suurenemine

maksapuudulikkus,

 

 

 

 

 

hepatiit

Naha ja

 

 

 

Ekseem,

Angioneurootiline

nahaaluskoe

 

 

dermatiit, lööve,

turse, multiformne

kahjustused

 

 

 

urtikaaria

erüteem, Stevens-

 

 

 

 

 

Johnsoni sündroom,

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

epidermaalnekrolüü

 

 

 

 

 

s

Üldised häired ja

 

Valu, pearinglus

 

 

manustamiskoha

 

(sh vertiigo),

 

 

reaktsioonid

 

väsimus, palavik,

 

 

 

 

 

jäsemevalu

 

 

Gripi ravi ja profülaktika lastel:

Kliinilistes uuringutes, kus oseltamiviiri kasutati gripi raviks, osales kokku 1473 last (sh muidu terved 1...12 aasta vanused lapsed ja 6...12 aasta vanused astmaga lapsed). Nendest 851 last said ravi oseltamiviiri suspensiooniga. Kokkupuutejärgse profülaktika uuringus perekondades (n = 99), 6-nädalases laste sesoonse profülaktika uuringus (n = 49) ja 12-nädalases laste sesoonse profülaktika uuringus immuunkomprimeeritud isikutel (n = 10), sai kokku 158 last Tamiflu’d soovitatavas annuses üks kord päevas.

Tabelis 2 on toodud laste kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed.

Tabel 2 Kõrvaltoimed uuringutes, kus hinnati Tamiflu kasutamist gripi raviks ja profülaktikaks lastel (vanusel/kehakaalul põhinev annustamine [30...75 mg üks kord päevas])

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi

klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Infektsioonid ja

 

Keskkõrvapõletik

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Peavalu

 

 

häired

 

 

 

 

Silma

 

Konjunktiviit (sh

 

 

kahjustused

 

silmade punetus,

 

 

 

 

eritus silmadest ja

 

 

 

 

silmavalu)

 

 

Kõrva ja

 

Kõrvavalu

Kuulmekile

 

labürindi

 

 

kahjustus

 

kahjustused

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Köha,

Rinorröa

 

 

rindkere ja

ninakinnisus

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

Seedetrakti

Oksendamine

Kõhuvalu (sh

 

 

häired

 

ülakõhuvalu),

 

 

 

 

düspepsia, iiveldus

 

 

Naha ja

 

 

Dermatiit (sh

 

nahaaluskoe

 

 

allergiline ja

 

kahjustused

 

 

atoopiline

 

 

 

 

dermatiit)

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

 

Psühhiaatrilised ja närvisüsteemi häired

Gripp võib olla seotud mitmesuguste neuroloogiliste ja käitumuslike sümptomitega, milleks võivad olla näiteks hallutsinatsioonid, deliirium ja käitumishäired, mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga. Need häired võivad ilmneda entsefaliidi või entsefalopaatia foonil, kuid ka väljendunud tõsise haiguse puudumisel.

Tamiflu’d saanud gripihaigetel on ravimi turuletuleku järgselt kirjeldatud krampe ja deliiriumit (sealhulgas sümptomeid, nagu teadvuse häired, segasus, käitumishäired, meelepetted, hallutsinatsioonid, agitatsioon, ärevus, hirmuunenäod), mis väga üksikutel juhtudel on lõppenud enesevigastamise või surmaga. Neid kõrvaltoimeid kirjeldati peamiselt lastel ja noorukitel ning need algasid sageli järsku ja taandusid kiiresti. Tamiflu roll nende häirete tekkes on teadmata. Selliseid neuropsühhiaatrilisi ilminguid on kirjeldatud ka gripihaigetel, kes Tamiflu’d ei saanud.

Maksa ja sapiteede häired

Maksa ja sapiteede häired, sh hepatiit ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine gripitaolise haigusega patsientidel. Need hõlmavad surmaga lõppenud fulminantse hepatiidi/maksapuudulikkuse juhtusid.

Muud patsientide erigrupid

Lapsed (alla 1-aastased väikelapsed)

Kahes oseltamiviirravi farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja ohutusprofiili iseloomustavas uuringus, kus osales 135 grippi nakatunud alla 1-aastast last, oli ohutusprofiil vanuserühmade lõikes sarnane; kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid oksendamine, kõhulahtisus ja mähkmelööve (vt lõik 5.2). Ebapiisaval hulgal andmeid on saadud väikelaste kohta, kelle viljastumisjärgne vanus on alla 36 nädala.

Olemasolevad ohutusandmed oseltamiviiri manustamise kohta gripi raviks alla 1-aastastel väikelastel prospektiivsetest ja retrospektiivsetest vaatlusuuringutest (mis hõlmavad kokku üle 2400 väikelapse selles vanuserühmas), epidemioloogiliste andmebaaside uuringud ja turustamisjärgsed teated viitavad sellele, et ravimi ohutusprofiil alla 1-aastastel väikelastel on sarnane kindlaks tehtud ohutusprofiiliga 1-aastastel ja vanematel lastel.

Eakad ning kroonilise südame- ja/või respiratoorse haigusega patsiendid

Gripi ravi uuringutesse kaasatud populatsioon koosneb muidu tervetest täiskasvanutest/noorukitest ja „riskirühma“ patsientidest (need on patsiendid, kellel on suurem risk gripiga seotud komplikatsioonide tekkeks, nt eakad ning kroonilise südame- või respiratoorse haigusega patsiendid). Üldiselt oli „riskirühma“ patsientidel kirjeldatud ohutusprofiil kvalitatiivselt sarnane muidu tervetel täiskasvanutel/noorukitel täheldatuga.

Immuunkomprimeeritud patsiendid

12-nädalases profülaktika uuringus, kus osales 475 immuunkomprimeeritud patsienti, sh 18 last vanuses 1...12 aastat ja enam, oli 238 oseltamiviiri saanud patsiendil täheldatud ohutusprofiil sarnane Tamiflu profülaktika kliinilistes uuringutes eelnevalt kirjeldatuga.

Olemasoleva bronhiaalastmaga lapsed

Üldiselt oli olemasoleva bronhiaalastmaga lastel kõrvaltoimete profiil kvalitatiivselt sarnane muidu tervetel lastel kirjeldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tamiflu üleannustamisest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Enamikel üleannustamise juhtudel kõrvaltoimeid ei kirjeldatud.

Üleannustamise järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed olid olemuselt ja levimuselt sarnased Tamiflu terapeutiliste annuste puhul täheldatuga, mida on kirjeldatud lõigus 4.8 Kõrvaltoimed.

Spetsiifiline antidoot puudub.

Lapsed

Üleannustamisest on sagedamini teatatud lastel kui täiskasvanutel ja noorukitel. Ettevaatlik peab olema Tamiflu suukaudse suspensiooni valmistamisel ja Tamiflu preparaatide manustamisel lastele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, neuraminidaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AH02

Oseltamiviirfosfaat on aktiivse metaboliidi (oseltamiviirkarboksülaadi) eelravim. Aktiivne metaboliit on gripiviiruse neuraminidaasensüümide, viriooni pinnal leiduvate glükoproteiinide selektiivne inhibiitor. Viiruse neuraminidaasensüümi aktiivsus on tähtis viiruse tungimiseks infitseerumata rakkudesse ning äsja moodustunud viiruspartiklite vabastamiseks infitseeritud rakkudest ja viiruse edasiseks levikuks organismis.

Oseltamiviirkarboksülaat pärsib A- ja B-gripiviiruste neuraminidaase in vitro. Oseltamiviirfosfaat pärsib gripiviirusega nakatumist ja selle replikatsiooni in vitro. Suu kaudu manustatud oseltamiviir pärsib A- ja B-gripi viiruse replikatsiooni ja patogeensust in vivo gripi loommudelites viirusevastaste kontsentratsioonide juures, mis on sarnased 75 mg kaks korda päevas manustamisel saavutatavate kontsentratsioonidega inimesel.

Oseltamiviiri viirusevastast aktiivsust A- ja B-gripi puhul toetasid tervetel vabatahtlikel teostatud uuringud.

Oseltamiviiri puhul olid neuraminidaasensüümi IC50 väärtused 0,1...1,3 nM ja 2,6 nM vastavalt kliiniliselt isoleeritud A-gripi ja B-gripi puhul. Avaldatud uuringutes on täheldatud kõrgemaid IC50 väärtusi B-gripi puhul (kuni keskmiselt 8,5 nM).

Kliinilised uuringud

Gripi ravi

Näidustus põhineb loomulikul teel leviva gripi kliinilistel uuringutel, kus peamiseks gripi põhjustajaks oli A-tüüpi gripiviirus.

Oseltamiviir on efektiivne ainult gripiviiruste poolt põhjustatud haiguste korral. Statistiline analüüs on seetõttu esitatud ainult grippi nakatunud patsientide kohta. Ühendatud ravipopulatsioonis, mis hõlmas nii laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga kui ka gripidiagnoosi laboratoorse kinnituseta patsiente (ITT), vähenes esmane efektiivsus proportsionaalselt gripiviirus-negatiivsete isikute arvuga. Üldises ravipopulatsioonis leidis gripp kinnitust 67% (46...74%) uuringus osalevatest patsientidest.

64% eakatest patsientidest ja 62% kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigusega patsientidest olid laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga. Kõikides III faasi raviuuringutes osalesid patsiendid ainult perioodil, mil elanikkonnas oli gripipuhang.

Täiskasvanud ning 13-aastased ja vanemad noorukid: patsiendid olid sobilikud uuringus osalema, kui nad pöördusid arsti poole 36 tunni jooksul pärast esimeste haigusnähtude ilmnemist, neil oli palavik 37,8°C, millega kaasnes vähemalt üks hingamisteede sümptom (köha, nohu või kurguvalu) ja vähemalt üks süsteemne sümptom (lihasevalu, külmavärinad/higistamine, üldine halb enesetunne, väsimus või peavalu). Kõikide ravimiuuringutes osalenud laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga täiskasvanute ja noorukite ühendatud analüüsis (N = 2413) vähendas 75 mg oseltamiviiri kaks korda päevas 5 päeva jooksul gripi keskmist kestust ligikaudu ühe päeva võrra 5,2 päevalt

(95% CI 4,9-5,5 päeva) platseebogrupis 4,2 päevani (95 % CI 4,0-4,4 päeva; p 0,0001).

Patsientide osakaal, kellel tekkisid antibiootikumravi vajavad alumiste hingamisteede tüsistused (põhiliselt bronhiit), vähenes 12,7%-lt (135/1063) platseebogrupis 8,6%-ni (116/1350) oseltamiviiriga ravitud patsientidel (p = 0,0012).

Gripi ravi riskigrupi patsientidel: Gripi keskmine kestus ei vähenenud oluliselt eakatel (≥65 eluaasta) ning kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigusega patsientidel, kes said 75 mg oseltamiviiri kaks korda päevas 5 päeva jooksul. Oseltamiviirravi gruppides vähenes palaviku kogukestus ühe päeva võrra. Laboratoorselt kinnitust leidnud gripidiagnoosiga eakatel patsientidel vähenes oseltamiviiri toimel oluliselt antibiootikumravi vajavate alumiste hingamisteede tüsistuste (põhiliselt bronhiidi)

esinemissagedus, 19%-lt (52/268) platseebogrupis 12 %-ni (29/250) oseltamiviiriga ravitud patsientidel (p = 0,0156).

Gripiviirus-positiivsetel kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigustega patsientidel oli antibiootikum-ravi vajanud alumiste hingamisteede tüsistuste (peamiselt bronhiit) kombineeritud esinemissagedus platseebogrupis 17% (22/133) ja oseltamiviiri saanute grupis 14% (16/118)

(p = 0,5976).

Gripi ravi rasedatel: rasedatel ei ole oseltamiviiri kasutamise kohta kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud; samas näitavad turuletulekujärgsetest ja retrospektiivsetest vaatlusuuringutest saadud andmed praegu soovitatava annustamisskeemi tõhusust antud patsientidel madalama haigestumuse/suremuse põhjal. Farmakokineetiliste analüüside tulemused näitavad aktiivse metaboliidi madalamat ekspositsiooni, siiski ei ole soovitatav annuse kohandamine rasedatel, kes saavad gripi ravi või profülaktikat (vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused, patsientide erigrupid).

Gripi ravi lastel: uuringus, mis viidi läbi muidu tervetel lastel (65% laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga patsiendid) vanuses 1...12 aastat (keskmine vanus 5,3 aastat), kellel esines palavik (≥ 37,8°C) koos köha või nohuga, olid kinnitatud gripidiagnoosiga patsientidest 67% nakatunud A-grippi ja 33% B-grippi. 48 tunni jooksul pärast haigusnähtude ilmnemist alustatud oseltamiviirravi vähendas oluliselt haigusest vabanemiseni kulunud aega (seda defineeriti kui tervise ja tegutsemisvõime üheaegset taastumist ning palaviku, köha ja nohu taandumist) 1,5 päeva võrra (95% CI 0,6-2,2 päeva; p <0,0001) platseeboga võrreldes. Oseltamiviir vähendas ägeda keskkõrvapõletiku esinemissagedust 26,5%-lt (53/200) platseebogrupis 16%-ni (29/183) oseltamiviiriga ravitud patsientidel (p = 0,013).

Teise uuringusse kaasati 334 astmahaiget last vanuses 6…12 eluaastat, kelledest 53,6% olid gripiviirus-positiivsed. Oseltamiviiriga ravitute grupis ei vähenenud keskmine haiguse kestus oluliselt. Uuritud populatsioonis suurenes kuuendaks päevaks (viimane ravipäev) FEV1 10,8% oseltamiviiriga ravitute grupis võrreldes 4,7%-ga platseebogrupis (p = 0,0148).

Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada ühe või enama laste alagrupiga läbi viidud Tamiflu uuringute tulemused gripi korral. Andmed ravimi kasutamise kohta lastel, vt lõik 4.2.

Alla 1-aastastel väikelastel põhineb näidustus suurematelt lastelt saadud efektiivsusandmete laiendamisel ja annustamissoovitused põhinevad farmakokineetilise modelleerimise andmetel (vt lõik 5.2).

B-gripi ravi: kokku 15% laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga patsientidest oli nakatunud B-grippi, erinevate uuringute andmetel on see vahemik 1...33%. Haiguse keskmine kestus B-grippi nakatunud patsientidel ei erinenud oluliselt erinevate uuringute ravigruppide vahel. Analüüsimiseks ühendati kõigis uuringutes osalenud 504 B-grippi nakatunud patsiendi andmed. Oseltamiviir lühendas aega kõigi sümptomite kadumiseni 0,7 päeva võrra (95% CI 0,1-1,6 päeva; p = 0,022) ning palaviku (≥ 37,8°C), köha ja nohu kestust ühe päeva võrra (95% CI 0,4-1,7 päeva; p < 0,001), võrreldes platseeboga.

Gripi profülaktika

Oseltamiviiri efektiivsust loomulikul teel omandatud gripi profülaktikas on demonstreeritud kokkupuutejärgses profülaktikauuringus perekondades ja kahes sesoonse profülaktika uuringus. Kõigis nendes uuringutes oli esmane efektiivsuse näitaja laboratoorselt diagnoositud gripi esinemissagedus. Gripiviiruse virulentsus ei ole prognoositav ning varieerub regiooni piires ja hooajati, mistõttu varieerub ka ühe gripijuhu ennetamiseks ravi vajajate arv (number needed to treat-NNT).

Kokkupuutejärgne profülaktika: gripihaigetega kontaktis olnud isikutel (12,6% gripi vastu vaktsineeritud) teostatud uuringus alustati oseltamiviiri manustamist (75 mg üks kord päevas) kahe päeva jooksul pärast kokkupuudet haigega ja seda jätkati 7 päeva jooksul. Gripidiagnoos haigete grupis leidis kinnitust 163 juhul 377-st. Oseltamiviiri toimel vähenes oluliselt kliiniliselt väljendunud

gripi esinemissagedus diagnoositud gripijuhtude kontaktisikutel 12%-lt (24/200) platseebogrupis 1%-ni (2/205) oseltamiviiri grupis (92% vähenemine [95% CI 6-16; p 0,0001]). Tõeliste gripijuhtude kontaktisikutel oli ravijuhtude arv ühe haigusjuhu ärahoidmiseks (NNT – number needed to treat) 10 (95% CI 9-12) ja kõigil uuringus osalejatel (ITT) 16 (95% CI 15-19), hoolimata infektsioonist esimesel haigusjuhul.

Oseltamiviiri efektiivsust loomulikul teel omandatud gripi ennetamisel on demonstreeritud kokkupuutejärgse profülaktika uuringus perekondades, kus oli täiskasvanuid, noorukeid ja 1...12-aastaseid lapsi nii nakkusallikate kui kontaktisikutena. Selle uuringu esmane efektiivsuse näitaja oli laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus perekondades. Oseltamiviiri profülaktika kestis 10 päeva. Kogupopulatsioonis vähenes laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus perekondades 20%-lt (27/136) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 7%-ni (10/135) profülaktikat saanud grupis (62,7% vähenemine [95% CI 26,0-81,2; p = 0,0042]).

Gripi nakkusallikate perekondades vähenes gripi esinemissagedus 26%-lt (23/89) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 11%-ni profülaktikat saanud grupis (58,5% vähenemine [95% CI 15,6-79,6; p = 0,0114]).

Vastavalt 1…12-aastaste laste alagrupi analüüsile vähenes lastel märgatavalt laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus 19%-lt (21/111) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 7%-ni (7/104) profülaktikat saanud grupis (64,4 % vähenemine [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). Laste hulgas, kes ei olnud uuringu alguses veel nakatunud, vähenes laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus 21%-lt (15/70) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 4%-ni (2/47) profülaktikat saanud grupis (80,1 % vähenemine [95 % CI 22,0-94,9; p = 0,0206]). Kogu pediaatrilises populatsioonis oli NNT 9 (95% CI 7-24) ja 8 (95 % CI 6, ülempiir mitte määratav) vastavalt kogupopulatsioonis (ITT) ja nakkusallikate pediaatriliste kontaktisikute hulgas (ITTII).

Kokkupuutejärgne gripi profülaktika alla 1 aasta vanustel imikutel pandeemia ajal:

Gripi pandeemia aegset profülaktikat ei ole uuritud kontrolliga kliinilistes uuringutes 0...12 kuu vanustel lastel. Teave ekspositsiooni simuleerimise kohta vt lõik 5.2.

Profülaktika gripiepideemia ajal elanikkonnas: kahes teises uuringus osalesid vaktsineerimata, muidu terved täiskasvanud. Nende uuringute ühendatud analüüsis vähendas 75 mg oseltamiviiri üks kord päevas kuue nädala jooksul oluliselt kliiniliselt väljendunud gripi esinemissagedust 4,8%-lt (25/519) platseebogrupis 1,2%-ni (6/520) oseltamiviiri grupis (76% vähenemine [95% CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) gripipuhangu ajal elanikkonnas. Selles uuringus oli NNT 28 (95% CI 24-50).

Hooldekodudes elavatel eakatel inimestel teostatud uuringus, kus 80% osalejatest vaktsineeriti uuringuhooajal, vähendas 75 mg oseltamiviiri üks kord päevas kuue nädala jooksul oluliselt kliiniliselt väljendunud gripi esinemissagedust 4,4%-lt (12/272) platseebogrupis 0,4%-ni (1/276) oseltamiviiri grupis (92% vähenemine [95% CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Selles uuringus oli NNT 25 (95% CI 23-62).

Gripi profülaktika immuunkomprimeeritud patsientidel: Viidi läbi gripi sesoonse profülaktika topeltpime, platseebokontrollitud, randomiseeritud uuring 475-l immuunkomprimeeritud patsiendil (388 patsiendile oli tehtud soliidorgani transplantatsioon [195 platseebo; 193 oseltamiviir], 87 patsiendile vereloome tüvirakkude siirdamine [43 platseebo; 44 oseltamiviir], ühelgi patsiendil ei esinenud teisi immunosupressiooni põhjustavaid seisundeid), sealhulgas 18 lapsel vanuses 1...12 aastat. Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus, mida määrati viiruskultuuri ja/või HAI antikehade neljakordse tõusu alusel. Laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus oli 2,9% (7/238) platseebogrupis ja 2,1% (5/237) oseltamiviiri grupis (95 % CI -2,3%...4,1%; p = 0,772).

Tüsistuste riski vähenemise hindamiseks ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Oseltamiviir-resistentsus

Kliinilised uuringud: Roche’i poolt sponsoreeritud kliinilistes uuringutes on uuritud oseltamiviiri suhtes vähenenud tundlikkusega või resistentsete gripiviiruste tekkeriski. Oseltamiviiri suhtes resistentse viiruse tekkesagedus ravi ajal oli suurem lastel kui täiskasvanutel, jäädes vahemikku alla 1% täiskasvanutel kuni 18% alla 1-aastastel imikutel. Lapsed, kes leiti kandvat oseltamiviiri suhtes resistentset viirust, eritasid viirust üldiselt pikema aja jooksul kui tundliku viirusega nakatunud isikud.

Kuid ravist tingitud resistentsus oseltamiviiri suhtes ei mõjutanud ravivastust ega põhjustanud gripi sümptomite pikemat kestust.

 

Resistentsusmutatsioonidega patsiendid (%)

Patsiendid

 

Geno- ja

Fenotüpiseerimine*

fenotüpiseerimine*

Täiskasvanud ja noorukid

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Lapsed (vanuses 1…12 aastat)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

 

 

 

Imikud (alla 1-aastased)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* Kõikides uuringutes ei viidud läbi täielikku genotüpiseerimist.

Seni läbi viidud Tamiflu kliinilistes uuringutes, kus seda kasutati gripi kokkupuutejärgseks profülaktikaks (7 päeva), kokkupuutejärgseks profülaktikaks perekondades (10 päeva) ja sesoonseks profülaktikaks (42 päeva) immuunkompetentsetel patsientidel, ei ole leitud ravimresistentsuse teket. Resistentsust ei täheldatud ka immuunkomprimeeritud patsientidega läbi viidud 12-nädalases profülaktika uuringus.

Kliinilised ja vaatlusandmed: Loomulikke mutatsioone, mis on seotud vähenenud tundlikkusega oseltamiviiri suhtes in vitro, on leitud oseltamiviiriga mitte kokku puutunud patsientidelt isoleeritud A- ja B-gripi viirustes. Oseltamiviir-ravi ajal selekteerunud resistentseid tüvesid on isoleeritud nii immuunkompetentsetelt kui ka immuunkomprimeeritud patsientidelt. Immuunkomprimeeritud patsientidel ja väikestel lastel on suurem risk oseltamiviiri suhtes resistentse viiruse tekkeks ravi ajal.

Oseltamiviiriga ravitud patsientidelt isoleeritud oseltamiviir-resistentsetes viirustes ja oseltamiviiri suhtes resistentsetes laboratoorsetes gripiviiruse tüvedes on leitud mutatsioone N1 ja N2 neuraminidaasis. Resistentsusmutatsioonid kalduvad olema viiruse alatüübi spetsiifilised. Alates 2007. aastast on sporaadiliselt tuvastatud sesoonsetes H1N1 tüvedes esinevat H275Y mutatsiooniga seotud loomulikku resistentsust. Tundlikkus oseltamiviiri suhtes ning selliste viiruste levimus tundub varieeruvat sesoonselt ja geograafiliselt. 2008. aastal leiti H275Y > 99 %-l ringlevatest H1N1 gripi isolaatidest Euroopas. 2009 H1N1 gripp („seagripp“) oli peaaegu ühtlaselt tundlik oseltamiviiri suhtes, saadi vaid sporaadilisi teateid resistentsuse kohta seoses nii terapeutiliste kui ka profülaktiliste raviskeemide kasutamisega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine teave

Imendumine

Oseltamiviir imendub seedetraktist kiiresti pärast oseltamiviirfosfaadi (eelravim) suukaudset manustamist ning see muudetakse peamiselt maksa esteraaside poolt ulatuslikult aktiivseks metaboliidiks (oseltamiviirkarboksülaat). Vähemalt 75% suukaudsest annusest jõuab süsteemsesse vereringesse aktiivse metaboliidina. Eelravimi kontsentratsioon on alla 5% aktiivse metaboliidi omast. Nii eelravimi kui aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon on proportsionaalne annusega ning seda ei mõjuta manustamine koos toiduga.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala oseltamiviirkarboksülaadi püsikontsentratsiooni faasis on inimestel ligikaudu 23 liitrit, mis on samaväärne ekstratsellulaarse vedeliku mahuga. Kuna neuraminidaasi aktiivsus on ekstratsellulaarne, jaotub oseltamiviirkarboksülaat kõikjale, kuhu levib gripiviirus.

Oseltamiviirkarboksülaadi seonduvus plasmavalkudega on ebaoluline (ligikaudu 3%).

Biotransformatsioon

Oseltamiviir muudetakse ulatuslikult oseltamiviirkarboksülaadiks peamiselt maksa esteraaside poolt. In vitro uuringud näitavad, et oseltamiviir ja aktiivne metaboliit ei ole tähtsamate tsütokroom

P450 isoensüümide substraadiks ega inhibiitoriks. In vivo ei ole identifitseeritud ühtegi kummagi ühendi 2. faasi konjugaati.

Eritumine

Imendunud oseltamiviir elimineeritakse peamiselt (> 90%) konversiooni teel oseltamiviirkarboksülaadiks. Edasist metabolismi ei toimu ja ravim eritub uriiniga. Oseltamiviirkarboksülaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon väheneb enamikel patsientidel poolväärtusajaga 6...10 tundi. Aktiivne metaboliit eritub täielikult neerude kaudu. Renaalne kliirens (18,8 l/h) ületab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (7,5 l/h), mis näitab, et lisaks glomerulaarfiltratsioonile leiab aset ka tubulaarsekretsioon. Alla 20% suukaudsest radioloogiliselt märgistatud annusest eritub väljaheitega.

Muud patsientide erigrupid

Lapsed

Alla 1 aasta vanused väikelapsed: Tamiflu farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja ohutust on uuritud kahes mittekontrollitud avatud uuringus, kus osalesid alla ühe aasta vanused grippi nakatunud lapsed (n=135). Aktiivse metaboliidi eritumise kiirus, korrigeerituna kehakaalu järgi, väheneb alla ühe aasta vanuste väikelaste puhul. Kõige väiksematel lastel on ka metaboliidi ekspositsiooni väärtused varieeruvamad. Olemasolevad andmed näitavad, et pärast 3 mg/kg annuse manustamist 0...12 kuu vanustele väikelastele saavutatakse sellised eelravimi ja metaboliidi ekspositsiooni väärtused, mis on eeldatavasti efektiivsed ja mille ohutusprofiil on võrreldav suurematel lastel ja täiskasvanutel heakskiidetud annuse kasutamisel täheldatuga (vt lõigud 4.1 ja 4.2). Kirjeldatud kõrvaltoimed olid vastavuses suurematel lastel tuvastatud ohutusprofiiliga.

Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta kokkupuutejärgseks gripi profülaktikaks alla 1 aasta vanustel lastel. Ravimi profülaktilist kasutamist gripiepideemia ajal elanikkonnas ei ole uuritud alla 12 aasta vanustel lastel.

Kokkupuutejärgne gripi profülaktika alla 1 aasta vanustel imikutel pandeemia ajal:

3 mg/kg üks kord ööpäevas alla 1-aastastele lastele manustamise simuleerimisel saadud ekspositsiooni väärtused olid samas vahemikus või suuremad kui 75 mg üks kord ööpäevas manustanud täiskasvanutel täheldatud väärtused. Ekspositsiooni väärtused ei ületa alla 1 aasta vanuste väikelaste ravimisel (3 mg/kg kaks korda ööpäevas) saavutatud väärtusi ja oodata on sarnast ohutusprofiili (vt lõik 4.8). Alla 1 aasta vanustel lastega ei ole profülaktika kliinilisi uuringuid läbi viidud.

1-aastased või vanemad väikelapsed ja lapsed: Oseltamiviiri farmakokineetikat on uuritud ühekordse annuse farmakokineetika uuringutes väikelastel, lastel ja noorukitel vanuses 1...16 aastat. Korduva annuse farmakokineetikat uuriti väikesel arvul lastel, kes osalesid ravimi efektiivsuse kliinilises uuringus. Väiksematel lastel oli nii eelravimi kui tema aktiivse metaboliidi kliirens kiirem kui täiskasvanutel, mille tulemuseks on madalam kontsentratsioon antud mg/kg annuse puhul. Annuse

2 mg/kg manustamisel saavutatav oseltamiviirkarboksülaadi kontsentratsioon on võrreldav täiskasvanutel ühekordse 75 mg annuse (umbes 1 mg/kg) järgselt saavutatava kontsentratsiooniga. Oseltamiviiri farmakokineetika 12-aastastel või vanematel lastel ja noorukitel on sarnane täiskasvanutega.

Eakad

Aktiivse metaboliidi kontsentratsioon oli eakatel patsientidel (vanus 65...78 aastat) püsikontsentratsiooni faasis 25...35% kõrgem kui alla 65-aastastel täiskasvanutel, kes said oseltamiviiri võrreldavates annustes. Poolväärtusajad olid eakatel sarnased noorte täiskasvanutega. Ravimi kontsentratsiooni ja talutavuse põhjal ei ole eakatel patsientidel annuse korrigeerimine vajalik, kui ei kaasne mõõdukat või rasket neerufunktsiooni häiret (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

100 mg oseltamiviirfosfaadi manustamine kaks korda päevas 5 päeva jooksul erineva neerukahjustuse raskusega patsientidele näitas, et oseltamiviirkarboksülaadi kontsentratsioon on pöördvõrdeline neerufunktsiooni langusega. Annustamine vt lõik 4.2.

Maksakahjustus

In vitro uuringud on näidanud, et maksakahjustusega patsientidel ei ole oodata oseltamiviiri kontsentratsiooni olulist tõusu ega aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni olulist langust (vt lõik 4.2).

Rasedad

Kombineeritud populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et lõigus 4.2 Annustamine ja manustamisviis kirjeldatud Tamiflu annustamisskeemi kasutamisel saavutatakse rasedatel aktiivse metaboliidi madalam ekspositsioon (keskmiselt 30% kõigi trimestrite lõikes) kui mitterasedatel. Prognoositav madalam ekspositsioon on siiski kõrgem inhibeeriva kontsentratsiooni (IC95) väärtustest ja terapeutilisel tasemel erinevate gripiviiruse tüvede vastu. Lisaks on vaatlusuuringutest saadud andmeid praegu soovitatava annustamisskeemi tõhususe kohta antud patsientidel. Seetõttu ei ole soovitatav annuse kohandamine rasedatel, kes saavad gripi ravi või profülaktikat (vt lõik 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse tavapärased prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tavapärased kartsinogeensuse uuringud rottidel näitasid annusest sõltuvat sagenemistendentsi osade kasvajate puhul, mis on tüüpilised uuringusse kaasatud näriliste liikidele. Võrreldes kontsentratsioonide lubatud piire ja inimestele mõeldud annuste võtmisel oodatavaid kontsentratsioone, ei muuda need leiud Tamiflu kasutamise riski-kasu suhet registreeritud näidustuste puhul.

Teratoloogilised uuringud on teostatud rottidel ja küülikutel vastavalt annustega kuni

1500 mg/kg/päevas ja 500 mg/kg/päevas. Ei täheldatud kahjulikku toimet loote arengule. Rottidel teostatud fertiilsuse uuring annustega kuni 1500 mg/kg päevas ei näidanud ebasoodsat toimet kummalegi soole. Rottidel teostatud pre- ja postnataalses uuringus täheldati 1500 mg/kg päevas puhul sünnituse pikenemist: ohutuspiir inimesel saavutatava kontsentratsiooni ja kõrgeima annuse

(500 mg/kg päevas) vahel rottidel on oseltamiviiri puhul 480-kordne ja aktiivse metaboliidi puhul 44-kordne. Ravimi sisaldus loote veres oli rottidel ja küülikutel ligikaudu 15...20% ema omast.

Lakteerivatel rottidel erituvad oseltamiviir ja aktiivne metaboliit rinnapiima. Piiratud andmed näitavad, et oseltamiviir ja selle aktiivne metaboliit erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsetest saadud andmete põhjal tuletatud väärtused on 0,01 mg päevas ja 0,3 mg päevas.

Merisigadel on uuritud naha sensibilisatsiooni teket oseltamiviiri suhtes „maksimeerimise” testiga. Ligikaudu 50%-l puhta toimeainega ravi saanud loomadest tekkis erüteem. Küülikutel täheldati mööduvat silmaärritust.

Samal ajal kui oseltamiviirfosfaadi soola väga suured ühekordsed suukaudsed annused (kuni suurima uuritud annuseni 1310 mg/kg) ei avaldanud ebasoodsaid toimeid täiskasvanud rottidele, avaldasid need annused toksilist toimet noortele 7 päeva vanustele rotipoegadele, põhjustades muuhulgas surmajuhtumeid. Neid toimeid täheldati 657 mg/kg ja suuremate annuste puhul. 500 mg/kg annuse kasutamisel ebasoodsaid toimeid ei täheldatud, kaasa arvatud pikaajalise ravi puhul

(500 mg/kg/päevas manustamisel 7.-21. päevani pärast sünnitust).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sorbitool (E420) Naatriumdivesiniktsitraat (E331[a]) Ksantaankumm (E415) Naatriumbensoaat (E211) Naatriumsahhariin (E954) Titaandioksiid (E171)

Tutti frutti lõhna- ja maitseaine (sh maltodekstriinid [mais], propüleenglükool, kummiaraabik E414 ja loodusidentsed lõhna- ja maitselisandid [peamiselt banaani-, ananassi- ja virsikumaitselisandid]).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Pärast valmistamist hoida 10 päeva temperatuuril kuni 25°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml merevaigukollasest klaasist pudel (lastekindla keeratava polüpropüleenkorgiga, välimine osa: polüetüleen; sisemine osa: polüpropüleen; tihend: polüetüleen) 13 g pulbriga suukaudse suspensiooni valmistamiseks, plastadapter (madala tihedusega polüetüleen), plastist 3 ml suusüstal (skaalajaotuse vahe 0,1 ml) ja 10 ml suusüstal (skaalajaotuse vahe 0,5 ml) (silinder ja kolb: polüpropüleen, silikoonalusel tihendrõngas) ning plastist mõõtekork (polüpropüleen).

Pakendis üks pudel.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

On soovitatav, et Tamiflu suukaudse suspensiooni valmistaks apteeker enne patsiendile väljastamist.

Pärast lahustamist 55 ml veega piisab suukaudsest suspensioonist 10 annuse manustamiseks (á 30 mg oseltamiviiri).

Suukaudse suspensiooni valmistamine

1.Koputage mitu korda ettevaatlikult vastu suletud pudelit, et pulber lahti tuleks.

2.Mõõtke 55 ml vett, täites mõõtekorgi näidatud tasemeni (mõõtekork on pakendis kaasas).

3.Lisage pudelisse 55 ml vett, sulgege pudel ja loksutage suletud pudelit tugevasti 15 sekundit.

4.Eemaldage kork ja suruge adapter pudeli kaela.

5.Sulgege pudel tihedalt korgiga (jättes adapter kohale). See tagab adapteri õige asetuse pudelis.

Pärast lahustamist on Tamiflu suspensioon läbipaistmatu ja valge või helekollane.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/222/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. november 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tamiflu, 12 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Valmis suspensiooni iga ml sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 12 mg oseltamiviirile. Üks pudel valmis suspensiooni (75 ml) sisaldab 900 mg oseltamiviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

30 mg oseltamiviiri suspensiooni annab 0,9 g sorbitooli.

45 mg oseltamiviiri suspensiooni annab 1,3 g sorbitooli.

60 mg oseltamiviiri suspensiooni annab 1,7 g sorbitooli.

75 mg oseltamiviiri suspensiooni annab 2,1 g sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber

Pulber on valget või helekollast värvi granulaat või jämedateraline granulaat.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gripi ravi

Tamiflu on näidustatud täiskasvanutele ja lastele, kaasa arvatud ajalistele vastsündinutele, kellel gripipuhangu ajal esinevad gripile iseloomulikud sümptomid. Ravi tõhusus on tõestatud juhul, kui ravi alustatakse kahe päeva jooksul pärast gripile iseloomulike esimeste haigusnähtude ilmnemist.

Gripi profülaktika

Kokkupuutejärgne gripi profülaktika täiskasvanutel ning 1-aastastel ja vanematel isikutel pärast kokkupuudet gripi kliinilise diagnoosiga gripihaigega gripipuhangu ajal.

Tamiflu sobivust gripi profülaktikaks peab otsustama iga patsiendi puhul eraldi, lähtudes olukorrast ja kaitset vajavast elanikkonnast. Erandjuhtudel (kui esineb ringleva viiruse ja vaktsiiniviiruse tüvede mittevastavus või pandeemia) võib täiskasvanutel ning 1-aastastel ja vanematel isikutel kaaluda gripi sesoonset profülaktikat.

Tamiflu on näidustatud kokkupuutejärgseks gripi profülaktikaks alla 1 aasta vanustel väikelastel gripi pandeemia puhangu ajal (vt lõik 5.2).

Tamiflu ei asenda gripivastast vaktsineerimist.

Viirusevastaste ravimite kasutamisel gripi raviks ja profülaktikaks tuleb lähtuda ametlikest juhistest. Otsuste tegemisel oseltamiviiri kasutamise kohta gripi raviks ja profülaktikaks tuleb arvesse võtta teadaolevaid andmeid ringlevate gripiviiruste tunnuste kohta, olemasolevat informatsiooni tundlikkuse kohta gripiravimi suhtes igal hooajal ning haiguse mõju erinevates geograafilistes piirkondades ja patsientide populatsioonides (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tamiflu suspensioon ja Tamiflu kõvakapslid on bioekvivalentsed ravimvormid. 75 mg annuse saamiseks võib manustada kas

ühe 75 mg kapsli või

ühe 30 mg kapsli + ühe 45 mg kapsli või

30 mg + 45 mg annust suspensiooni.

Täiskasvanud, noorukid või lapsed (> 40 kg), kes oskavad kapsleid neelata, võivad manustada sobiva ravimiannuse Tamiflu kapslitena.

Alla 1-aastastele väikelastele: see ravimvorm ei sobi annustamiseks alla 1-aastastele väikelastele. Üksikasju vt allolevatest lõikudest.

Ravi

Ravi tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik esimese kahe päeva jooksul pärast gripinähtude ilmnemist.

Noorukitele (13...17-aastased) ja täiskasvanutele: on oseltamiviiri soovitatav suukaudne annus 75 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul.

Lapsed

1-aastastele või vanematele väikelastele ja lastele: Tamiflu suukaudse suspensiooni soovitatav annus on äratoodud järgmises tabelis. Saadaval on Tamiflu kapslid (30 mg ja 45 mg) alternatiivina Tamiflu suspensiooni soovitatavale annusele.

Soovitatakse järgmisi kehakaalu järgi kohandatud annuseid 1-aastastele või vanematele väikelastele ja lastele:

Kehakaal

Soovitatav annus 5 päeva jooksul

10 kg kuni 15 kg

30 mg kaks korda päevas

> 15 kg kuni 23 kg

45 mg kaks korda päevas

> 23 kg kuni 40 kg

60 mg kaks korda päevas

> 40 kg

75 mg kaks korda päevas

Lapsed kehakaaluga üle 40 kg, kes on võimelised kapsleid neelama, võivad kapsleid saada täiskasvanute annuses 75 mg kaks korda päevas 5 päeva jooksul alternatiivina Tamiflu suspensiooni soovitatavale annusele.

Alla 1 aasta vanused väikelapsed: see ravimvorm (Tamiflu 12 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber) ei sobi, sest pakendis olev süstal (mg märgistusega) ei võimalda annust sobivalt kohandada ja ml märgistusega süstalde kasutamine võib põhjustada lubamatuid annustamise ebatäpsusi. 6 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimvormi puudumisel tuleb eelistatult kasutada apteegis valmistatud ravimit. Palun vt 30 mg, 45 mg ja 75 mg kapslite ravimi omaduste kokkuvõtet (lõik 6.6).

Profülaktika Kokkupuutejärgne profülaktika

Noorukitele (13...17-aastased) ja täiskasvanutele: on soovitatav annus gripi profülaktikaks pärast lähikontakti nakatunud isikuga 75 mg oseltamiviiri üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul. Ravi tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik esimese kahe päeva jooksul pärast kokkupuudet nakatunud isikuga.

1-aastastele või vanematele väikelastele ja lastele: Saadaval on Tamiflu kapslid (30 mg ja 45 mg) alternatiivina Tamiflu suspensiooni soovitatavale annusele.

Tamiflu soovitatav annus kokkupuutejärgseks profülaktikaks on:

Kehakaal

Soovitatav annus 10 päeva jooksul

10 kg kuni 15 kg

30 mg üks kord päevas

> 15 kg kuni 23 kg

45 mg üks kord päevas

> 23 kg kuni 40 kg

60 mg üks kord päevas

> 40 kg

75 mg üks kord päevas

Lapsed kehakaaluga > 40 kg, kes on võimelised kapsleid neelama, võivad saada profülaktikaks 75 mg kapsli üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul alternatiivina Tamiflu suspensiooni soovitatavale annusele.

Alla 1 aasta vanused väikelapsed: see ravimvorm (Tamiflu 12 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber) ei sobi, sest pakendis olev süstal (mg märgistusega) ei võimalda annust sobivalt kohandada ja ml märgistusega süstalde kasutamine võib põhjustada lubamatuid annustamise ebatäpsusi. Sobiva ravimvormi (6 mg/ml suukaudse suspensiooni) puudumisel tuleb eelistatult kasutada apteegis valmistatud ravimit. Palun vt 30 mg, 45 mg ja 75 mg kapslite ravimi omaduste kokkuvõtet (lõik 4.2).

Gripi profülaktika gripipuhangu ajal elanikkonnas

Alla 12 aasta vanustel lastel ei ole uuritud Tamiflu kasutamist gripi profülaktikaks gripipuhangu ajal. Soovitatav annus täiskasvanutele ja noorukitele gripi profülaktikaks gripipuhangu ajal on 75 mg oseltamiviiri üks kord ööpäevas kuni 6 nädalat.

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkus

Maksafunktsiooni häirete korral ei ole ravi- ega profülaktilise annuse korrigeerimine vajalik. Maksafunktsiooni häirega lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerupuudulikkus

Gripi ravi: mõõduka või raske neerupuudulikkusega täiskasvanute ja noorukite (vanuses 13...17 aastat) puhul on soovitatav annuse korrigeerimine. Soovitatavad annused on äratoodud järgmises tabelis.

Kreatiniini kliirens

Soovitatav raviannus

> 60 (ml/min)

75 mg kaks korda päevas

> 30...60 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) kaks korda päevas

> 10…30 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) üks kord päevas

≤ 10 (ml/min)

Ei soovitata (andmed puuduvad)

Hemodialüüsi patsiendid

30 mg pärast iga hemodialüüsi

Peritoneaaldialüüsi

30 mg (suspensiooni või kapsleid) ühekordse

patsiendid*

annusena

*Andmed on pärit pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD) saavate patsientidega läbi viidud uuringutest; oseltamiviirkarboksülaadi kliirens arvatakse olevat suurem automaatse peritoneaaldialüüsi (APD) režiimi kasutamisel. Kui nefroloog seda vajalikuks peab, võib automaatselt peritoneaaldialüüsilt üle minna pidevale ambulatoorsele peritoneaaldialüüsile.

Gripi profülaktika: mõõduka või raske neerupuudulikkusega täiskasvanute ja noorukite (vanuses 13...17 aastat) puhul on soovitatav annuse korrigeerimine vastavalt alltoodud tabelile.

Kreatiniini kliirens

Soovitatav annus profülaktikaks

> 60 (ml/min)

75 mg üks kord päevas

> 30...60(ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) üks kord päevas

> 10…30 (ml/min)

30 mg (suspensiooni või kapsleid) ülepäeviti

10 (ml/min)

Ei soovitata (andmed puuduvad)

Hemodialüüsi patsiendid

30 mg pärast iga teist hemodialüüsi

Peritoneaaldialüüsi

30 mg (suspensiooni või kapsleid) üks kord nädalas

patsiendid*

 

*Andmed on pärit pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD) saavate patsientidega läbi viidud uuringutest; oseltamiviirkarboksülaadi kliirens arvatakse olevat suurem automaatse peritoneaaldialüüsi (APD) režiimi kasutamisel. Kui nefroloog seda vajalikuks peab, võib automaatselt peritoneaaldialüüsilt üle minna pidevale ambulatoorsele peritoneaaldialüüsile.

Neerukahjustusega väikelaste ja laste (12-aastased ja nooremad) kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed, et saaks anda soovitusi annustamise kohta.

Eakad

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik, kui ei kaasne mõõdukat või rasket neerupuudulikkust.

Immuunkomprimeeritud patsiendid

Immuunkomprimeeritud patsientidel on uuritud pikemat, kuni 12-nädalase kestusega sesoonset profülaktikat (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis

Annustamiseks on pakendis kaasas 30 mg, 45 mg ja 60 mg skaalajaotistega suusüstal. Täpseks annustamiseks tohib kasutada ainult spetsiaalset suusüstalt (ml märgistusega süstalt ei saa kasutada). On soovitatav, et apteeker valmistaks Tamiflu pulbrist suukaudse suspensiooni enne ravimi väljastamist patsiendile (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oseltamiviir on efektiivne ainult gripiviiruste poolt põhjustatud haiguste korral. Puuduvad andmed oseltamiviiri efektiivsuse kohta haiguste puhul, mis ei ole gripiviiruste poolt põhjustatud (vt lõik 5.1).

Tamiflu ei asenda gripivastast vaktsineerimist. Tamiflu kasutamine ei tohi mõjutada iga-aastast gripivastast vaktsineerimist. Kaitse gripi eest on tagatud vaid senikaua, kuni manustatakse Tamiflu’d. Tamiflu’d tuleks gripi raviks ja profülaktikaks kasutada vaid juhul, kui usaldusväärsed epidemioloogilised andmed näitavad gripipuhangut elanikkonnas.

Ringlevate gripiviiruse tüvede tundlikkus oseltamiviiri suhtes on väga varieeruv (vt lõik 5.1). Seetõttu peavad arstid Tamiflu kasutamise üle otsustades tutvuma kõige uuema olemasoleva informatsiooniga hetkel ringlevate viiruste tundlikkuse kohta oseltamiviiri suhtes.

Raske kaasuv haigus

Puuduvad andmed oseltamiviiri ohutuse ja efektiivsuse kohta haiguste korral, mis on piisavalt rasked või ebastabiilsed, et vajada haiglaravi.

Immuunkomprimeeritud patsiendid

Oseltamiviiri efektiivsus gripi ravis või profülaktikas immuunpuudulikkusega patsientidel ei ole lõplikult kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Südamehaigus / hingamisteede haigus

Oseltamiviiri efektiivsust kroonilise südamehaiguse ja/või hingamisteede haigusega patsientide ravimisel ei ole kindlaks tehtud. Nendel patsientidel ei täheldatud erinevust tüsistuste esinemissageduse osas ravi- ja platseebogrupi vahel (vt lõik 5.1).

Lapsed

Praegu puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitust enneaegsetele lastele (viljastumisjärgne vanus on <36 nädalat).

Raske neerukahjustus

Raske neerukahjustuse korral on noorukitel (vanuses 13...17 aastat) ja täiskasvanutel soovitatav korrigeerida nii ravi- kui profülaktilist annust. Neerukahjustusega väikelaste ja laste (1-aastased või vanemad) kohta puuduvad piisavad kliinilised andmed, et saaks anda annustamissoovitusi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed

Neuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud Tamiflu manustamise ajal gripihaigetele, eriti lastele ja noorukitele. Neid kõrvaltoimeid esineb ka gripihaigetel, kellele oseltamiviiri ei manustata. Patsiente tuleb hoolega jälgida käitumise muutuste suhtes ning iga patsiendi puhul tuleb hoolikalt hinnata ravi jätkamisest saadavat kasu ja sellega seotud riske (vt lõik 4.8).

Käesolev ravim sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse probleemiga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Sorbitoolil võib olla kerge laksatiivne toime.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Oseltamiviiri farmakokineetilised omadused, nagu vähene seonduvus plasmavalkudega ja metabolism, ei sõltu CYP450-st ja glükuronidaasi süsteemist (vt lõik 5.2), mistõttu ei ole tõenäoline kliiniliselt oluliste koostoimete teke nende mehhanismide kaudu.

Probenetsiid

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik oseltamiviiri ja probenetsiidi samaaegsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga patsientidele. Tubulaarse anioonsekretsiooni tugeva inhibiitori probenetsiidi samaaegne manustamine viib oseltamiviiri aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni ligikaudu kahekordse suurenemiseni.

Amoksitsilliin

Oseltamiviiril ei ole farmakokineetilist koostoimet amoksitsilliiniga, mis eritub sama mehhanismi teel, millest tulenevalt on oseltamiviiri mõju sellele ainevahetusrajale väike.

Eritumine neerude kaudu

Konkureerivat tubulaarsekretsiooni hõlmavate kliiniliselt oluliste koostoimete teke ei ole tõenäoline enamike nende ainete teadaoleva ohutusprofiili, aktiivse metaboliidi eliminatsiooni iseärasuste (glomerulaarfiltratsioon ja tubulaarne anioonsekretsioon) ning nende mehhanismide ekskretsioonivõime tõttu. Siiski peab olema ettevaatlik oseltamiviiri määramisel patsientidele, kes tarvitavad kitsa terapeutilise laiusega sama mehhanismi teel erituvaid ravimeid (nt kloorpropamiid, metotreksaat, fenüülbutasoon).

Lisateave

Farmakokineetilisi koostoimeid oseltamiviiri või tema põhimetaboliidiga ei ole täheldatud oseltamiviiri manustamisel koos paratsetamooli, atsetüülsalitsüülhappe, tsimetidiini, antatsiidide (magneesium- ja alumiiniumhüdroksiid ning kaltsiumkarbonaat), rimantadiini või varfariiniga (isikutel, kes saavad stabiilset varfariinravi ega põe grippi).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kuna rasedatel ei ole oseltamiviiri kasutamise kohta kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud, on andmed raseduse ajal kasutamise kohta kogutud turuletulekujärgsetest ja vaatlusuuringutest (palun vt lõik 5.1 „Gripi ravi rasedatel“; rasedate kohta ekspositsiooniandmete saamiseks palun vt lõik 5.2). Loomkatsetega seotud andmed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Rasedad naised võivad võtta Tamiflu’d arvestades olemasolevate ohutusandmetega, ringleva gripitüve patogeensusega ja raseda naise seisundiga.

Imetamine

Lakteerivatel rottidel erituvad oseltamiviir ja selle aktiivne metaboliit rinnapiima. Piiratud andmed näitasid, et oseltamiviiri ja selle aktiivset metaboliiti rinnapiimast leiti, kuid nii väikestes kogustes, mis oleksid alla imiku terapeutilise annuse. Arvesse võttes seda informatsiooni, ringleva gripiviiruse tüve patogeensust ja rinnaga toitva ema seisundit, võib kaaluda oseltamiviiri manustamist, kui on olemas potentsiaalne kasu emale.

Fertiilsus

Prekliiniliste andmete põhjal puuduvad tõendid Tamiflu toime kohta meeste või naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tamiflu ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Tamiflu üldine ohutusprofiil põhineb Tamiflu’d või platseebot gripi raviks saanud

6049 täiskasvanult/noorukilt ja 1473 lapselt ning gripi profülaktikaks Tamiflu’d või platseebot kasutanud/ravi mittesaanud 3990 täiskasvanult/noorukilt ja 253 lapselt kliinilistes uuringutes saadud andmetel. Lisaks on Tamiflu’d või platseebot gripi profülaktikaks saanud 475 immuunkomprimeeritud patsienti (kaasa arvatud 18 last, kellest 10 said Tamiflu’d ja 8 platseebot).

Täiskasvanutel/noorukitel olid ravi uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed iiveldus ja oksendamine ning profülaktika uuringutes iiveldus. Enamikku neist kõrvaltoimetest kirjeldati ühekordselt esimesel või teisel ravipäeval ning need taandusid iseeneslikult 1...2 päeva jooksul. Lastel oli kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime oksendamine. Enamiku patsientide puhul ei olnud vaja nende kõrvaltoimete tõttu Tamiflu kasutamist lõpetada.

Oseltamiviiri turuletulekujärgselt on harva kirjeldatud järgmisi raskeid kõrvaltoimeid: anafülaktilised ja anafülaktoidsed reaktsioonid, maksa häired (fulminantne hepatiit, maksafunktsiooni häire ja ikterus), angioneurootiline turse, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalnekrolüüs, seedetrakti verejooks ja neuropsühhiaatrilised häired.

(Neuropsühhiaatrilised häired vt lõik 4.4.)

Kõrvaltoimete loetelu tabelitena

Alljärgnevates tabelites loetletud kõrvaltoimed kuuluvad järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni

< 1/1000) ja väga harv (< 1/10000). Kõrvaltoimed on tabelite vastavasse kategooriasse lisatud kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi põhjal.

Gripi ravi ja profülaktika täiskasvanutel ja noorukitel:

Tabelis 1 on toodud täiskasvanute/noorukite ravi ja profülaktika uuringutes täheldatud kõrvaltoimed, mida esines kõige sagedamini soovitatava annuse kasutamisel (75 mg kaks korda päevas 5 päeva jooksul ravi eesmärgil ja 75 mg üks kord päevas kuni 6 nädala jooksul profülaktika eesmärgil).

Tamiflu’d gripi profülaktikaks soovitatavas annuses (75 mg üks kord päevas kuni 6 nädala jooksul) saanud isikutel oli ravimi ohutusprofiil kvalitatiivselt sarnane ravi uuringutes täheldatuga, vaatamata annustamise pikemale kestusele profülaktika uuringutes.

Tabel 1

Kõrvaltoimed uuringutes, kus hinnati Tamiflu kasutamist gripi raviks ja

 

profülaktikaks täiskasvanutel ja noorukitel, või müügiletuleku järgsel perioodil

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi

klass

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Infektsioonid ja

 

Bronhiit,

 

 

infestatsioonid

 

herpes simplex,

 

 

 

 

 

nasofarüngiit,

 

 

 

 

 

ülemiste

 

 

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

 

 

infektsioonid,

 

 

 

 

 

sinusiit

 

 

Vere ja

 

 

 

 

Trombotsütopeenia

lümfisüsteemi

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Ülitundlikkus-

Anafülaktilised

häired

 

 

 

reaktsioon

reaktsioonid,

 

 

 

 

 

anafülaktoidsed

 

 

 

 

 

reaktsioonid

Psühhiaatrilised

 

 

 

Agitatsioon,

häired

 

 

 

 

käitumishäired,

 

 

 

 

 

ärevus, segasus,

 

 

 

 

 

meelepetted,

 

 

 

 

 

deliirium,

 

 

 

 

 

hallutsinatsioonid,

 

 

 

 

 

hirmuunenäod,

 

 

 

 

 

enesevigastamine

Närvisüsteemi

Peavalu

Unetus

Teadvuse häired,

 

häired

 

 

 

krambid

 

Silma

 

 

 

 

Nägemishäired

kahjustused

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

Südame

 

 

 

 

 

rütmihäired

 

Respiratoorsed,

 

Köha,

 

 

rindkere ja

 

 

kurguvalu,

 

 

mediastiinumi

 

rinorröa

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Iiveldus

Oksendamine,

 

Seedetrakti

häired

 

 

kõhuvalu (sh

 

verejooks,

 

 

 

ülakõhuvalu),

 

hemorraagiline

 

 

 

düspepsia

 

koliit

Maksa ja

 

 

 

Maksaensüümide

Fulminantne

sapiteede häired

 

 

aktiivsuse

hepatiit,

 

 

 

 

suurenemine

maksapuudulikkus,

 

 

 

 

 

hepatiit

Naha ja

 

 

 

Ekseem,

Angioneurootiline

nahaaluskoe

 

 

dermatiit, lööve,

turse, multiformne

kahjustused

 

 

 

urtikaaria

erüteem, Stevens-

 

 

 

 

 

Johnsoni sündroom,

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

epidermaalnekrolüü

 

 

 

 

 

s

Üldised häired ja

 

Valu, pearinglus

 

 

manustamiskoha

 

(sh vertiigo),

 

 

reaktsioonid

 

väsimus, palavik,

 

 

 

 

 

jäsemevalu

 

 

Gripi ravi ja profülaktika lastel:

Kliinilistes uuringutes, kus oseltamiviiri kasutati gripi raviks, osales kokku 1473 last (sh muidu terved 1...12 aasta vanused lapsed ja 6...12 aasta vanused astmaga lapsed). Nendest 851 last said ravi oseltamiviiri suspensiooniga. Kokkupuutejärgse profülaktika uuringus perekondades (n = 99), 6-nädalases laste sesoonse profülaktika uuringus (n = 49) ja 12-nädalases laste sesoonse profülaktika uuringus immuunkomprimeeritud isikutel (n = 10), sai kokku 158 last Tamiflu’d soovitatavas annuses üks kord päevas.

Tabelis 2 on toodud laste kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed.

Tabel 2 Kõrvaltoimed uuringutes, kus hinnati Tamiflu kasutamist gripi raviks ja profülaktikaks lastel (vanusel/kehakaalul põhinev annustamine [30...75 mg üks kord päevas])

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi

klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Infektsioonid ja

 

Keskkõrvapõletik

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Peavalu

 

 

häired

 

 

 

 

Silma

 

Konjunktiviit (sh

 

 

kahjustused

 

silmade punetus,

 

 

 

 

eritus silmadest ja

 

 

 

 

silmavalu)

 

 

Kõrva ja

 

Kõrvavalu

Kuulmekile

 

labürindi

 

 

kahjustus

 

kahjustused

 

 

 

 

Respiratoorsed,

Köha,

Rinorröa

 

 

rindkere ja

ninakinnisus

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

Seedetrakti

Oksendamine

Kõhuvalu (sh

 

 

häired

 

ülakõhuvalu),

 

 

 

 

düspepsia, iiveldus

 

 

Naha ja

 

 

Dermatiit (sh

 

nahaaluskoe

 

 

allergiline ja

 

kahjustused

 

 

atoopiline

 

 

 

 

dermatiit)

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

 

Psühhiaatrilised ja närvisüsteemi häired

Gripp võib olla seotud mitmesuguste neuroloogiliste ja käitumuslike sümptomitega, milleks võivad olla näiteks hallutsinatsioonid, deliirium ja käitumishäired, mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga. Need häired võivad ilmneda entsefaliidi või entsefalopaatia foonil, kuid ka väljendunud tõsise haiguse puudumisel.

Tamiflu’d saanud gripihaigetel on ravimi turuletuleku järgselt kirjeldatud krampe ja deliiriumit (sealhulgas sümptomeid, nagu teadvuse häired, segasus, käitumishäired, meelepetted, hallutsinatsioonid, agitatsioon, ärevus, hirmuunenäod), mis väga üksikutel juhtudel on lõppenud enesevigastamise või surmaga. Neid kõrvaltoimeid kirjeldati peamiselt lastel ja noorukitel ning need algasid sageli järsku ja taandusid kiiresti. Tamiflu roll nende häirete tekkes on teadmata. Selliseid neuropsühhiaatrilisi ilminguid on kirjeldatud ka gripihaigetel, kes Tamiflu’d ei saanud.

Maksa ja sapiteede häired

Maksa ja sapiteede häired, sh hepatiit ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine gripitaolise haigusega patsientidel. Need hõlmavad surmaga lõppenud fulminantse hepatiidi/maksapuudulikkuse juhtusid.

Muud patsientide erigrupid

Lapsed (alla 1-aastased väikelapsed)

Kahes oseltamiviirravi farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja ohutusprofiili iseloomustavas uuringus, kus osales 135 grippi nakatunud alla 1-aastast last, oli ohutusprofiil vanuserühmade lõikes sarnane; kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid oksendamine, kõhulahtisus ja mähkmelööve (vt lõik 5.2). Ebapiisaval hulgal andmeid on saadud väikelaste kohta, kelle viljastumisjärgne vanus on alla 36 nädala.

Olemasolevad ohutusandmed oseltamiviiri manustamise kohta gripi raviks alla 1-aastastel väikelastel prospektiivsetest ja retrospektiivsetest vaatlusuuringutest (mis hõlmavad kokku üle 2400 väikelapse selles vanuserühmas), epidemioloogiliste andmebaaside uuringud ja turustamisjärgsed teated viitavad sellele, et ravimi ohutusprofiil alla 1-aastastel väikelastel on sarnane kindlaks tehtud ohutusprofiiliga 1-aastastel ja vanematel lastel.

Eakad ning kroonilise südame- ja/või respiratoorse haigusega patsiendid

Gripi ravi uuringutesse kaasatud populatsioon koosneb muidu tervetest täiskasvanutest/noorukitest ja „riskirühma“ patsientidest (need on patsiendid, kellel on suurem risk gripiga seotud komplikatsioonide tekkeks, nt eakad ning kroonilise südame- või respiratoorse haigusega patsiendid). Üldiselt oli „riskirühma“ patsientidel kirjeldatud ohutusprofiil kvalitatiivselt sarnane muidu tervetel täiskasvanutel/noorukitel täheldatuga.

Immuunkomprimeeritud patsiendid

12-nädalases profülaktika uuringus, kus osales 475 immuunkomprimeeritud patsienti, sh 18 last vanuses 1...12 aastat ja enam, oli 238 oseltamiviiri saanud patsiendil täheldatud ohutusprofiil sarnane Tamiflu profülaktika kliinilistes uuringutes eelnevalt kirjeldatuga.

Olemasoleva bronhiaalastmaga lapsed

Üldiselt oli olemasoleva bronhiaalastmaga lastel kõrvaltoimete profiil kvalitatiivselt sarnane muidu tervetel lastel kirjeldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tamiflu üleannustamisest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Enamikel üleannustamise juhtudel kõrvaltoimeid ei kirjeldatud.

Üleannustamise järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed olid olemuselt ja levimuselt sarnased Tamiflu terapeutiliste annuste puhul täheldatuga, mida on kirjeldatud lõigus 4.8 Kõrvaltoimed.

Spetsiifiline antidoot puudub.

Lapsed

Üleannustamisest on sagedamini teatatud lastel kui täiskasvanutel ja noorukitel. Ettevaatlik peab olema Tamiflu suukaudse suspensiooni valmistamisel ja Tamiflu preparaatide manustamisel lastele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, neuraminidaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AH02

Oseltamiviirfosfaat on aktiivse metaboliidi (oseltamiviirkarboksülaadi) eelravim. Aktiivne metaboliit on gripiviiruse neuraminidaasensüümide, viriooni pinnal leiduvate glükoproteiinide selektiivne inhibiitor. Viiruse neuraminidaasensüümi aktiivsus on tähtis viiruse tungimiseks infitseerumata rakkudesse ning äsja moodustunud viiruspartiklite vabastamiseks infitseeritud rakkudest ja viiruse edasiseks levikuks organismis.

Oseltamiviirkarboksülaat pärsib A- ja B-gripiviiruste neuraminidaase in vitro. Oseltamiviirfosfaat pärsib gripiviirusega nakatumist ja selle replikatsiooni in vitro. Suu kaudu manustatud oseltamiviir pärsib A- ja B-gripi viiruse replikatsiooni ja patogeensust in vivo gripi loommudelites viirusevastaste kontsentratsioonide juures, mis on sarnased 75 mg kaks korda päevas manustamisel saavutatavate kontsentratsioonidega inimesel.

Oseltamiviiri viirusevastast aktiivsust A- ja B-gripi puhul toetasid tervetel vabatahtlikel teostatud uuringud.

Oseltamiviiri puhul olid neuraminidaasensüümi IC50 väärtused 0,1...1,3 nM ja 2,6 nM vastavalt kliiniliselt isoleeritud A-gripi ja B-gripi puhul. Avaldatud uuringutes on täheldatud kõrgemaid IC50 väärtusi B-gripi puhul (kuni keskmiselt 8,5 nM).

Kliinilised uuringud

Gripi ravi

Näidustus põhineb loomulikul teel leviva gripi kliinilistel uuringutel, kus peamiseks gripi põhjustajaks oli A-tüüpi gripiviirus.

Oseltamiviir on efektiivne ainult gripiviiruste poolt põhjustatud haiguste korral. Statistiline analüüs on seetõttu esitatud ainult grippi nakatunud patsientide kohta. Ühendatud ravipopulatsioonis, mis hõlmas nii laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga kui ka gripidiagnoosi laboratoorse kinnituseta patsiente (ITT), vähenes esmane efektiivsus proportsionaalselt gripiviirus-negatiivsete isikute arvuga. Üldises ravipopulatsioonis leidis gripp kinnitust 67% (46...74%) uuringus osalevatest patsientidest.

64% eakatest patsientidest ja 62% kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigusega patsientidest olid laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga. Kõikides III faasi raviuuringutes osalesid patsiendid ainult perioodil, mil elanikkonnas oli gripipuhang.

Täiskasvanud ning 13-aastased ja vanemad noorukid: patsiendid olid sobilikud uuringus osalema, kui nad pöördusid arsti poole 36 tunni jooksul pärast esimeste haigusnähtude ilmnemist, neil oli palavik 37,8°C, millega kaasnes vähemalt üks hingamisteede sümptom (köha, nohu või kurguvalu) ja vähemalt üks süsteemne sümptom (lihasevalu, külmavärinad/higistamine, üldine halb enesetunne, väsimus või peavalu). Kõikide ravimiuuringutes osalenud laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga täiskasvanute ja noorukite ühendatud analüüsis (N = 2413) vähendas 75 mg oseltamiviiri kaks korda päevas 5 päeva jooksul gripi keskmist kestust ligikaudu ühe päeva võrra 5,2 päevalt

(95% CI 4,9-5,5 päeva) platseebogrupis 4,2 päevani (95 % CI 4,0-4,4 päeva; p 0,0001).

Patsientide osakaal, kellel tekkisid antibiootikumravi vajavad alumiste hingamisteede tüsistused (põhiliselt bronhiit), vähenes 12,7%-lt (135/1063) platseebogrupis 8,6%-ni (116/1350) oseltamiviiriga ravitud patsientidel (p = 0,0012).

Gripi ravi riskigrupi patsientidel: Gripi keskmine kestus ei vähenenud oluliselt eakatel (≥65 eluaasta) ning kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigusega patsientidel, kes said 75 mg oseltamiviiri kaks korda päevas 5 päeva jooksul. Oseltamiviirravi gruppides vähenes palaviku kogukestus ühe päeva võrra. Laboratoorselt kinnitust leidnud gripidiagnoosiga eakatel patsientidel vähenes oseltamiviiri toimel oluliselt antibiootikumravi vajavate alumiste hingamisteede tüsistuste (põhiliselt bronhiidi)

esinemissagedus, 19%-lt (52/268) platseebogrupis 12 %-ni (29/250) oseltamiviiriga ravitud patsientidel (p = 0,0156).

Gripiviirus-positiivsetel kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigustega patsientidel oli antibiootikum-ravi vajanud alumiste hingamisteede tüsistuste (peamiselt bronhiit) kombineeritud esinemissagedus platseebogrupis 17% (22/133) ja oseltamiviiri saanute grupis 14% (16/118)

(p = 0,5976).

Gripi ravi rasedatel: rasedatel ei ole oseltamiviiri kasutamise kohta kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud; samas näitavad turuletulekujärgsetest ja retrospektiivsetest vaatlusuuringutest saadud andmed praegu soovitatava annustamisskeemi tõhusust antud patsientidel madalama haigestumuse/suremuse põhjal. Farmakokineetiliste analüüside tulemused näitavad aktiivse metaboliidi madalamat ekspositsiooni, siiski ei ole soovitatav annuse kohandamine rasedatel, kes saavad gripi ravi või profülaktikat (vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused, patsientide erigrupid).

Gripi ravi lastel: uuringus, mis viidi läbi muidu tervetel lastel (65% laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga patsiendid) vanuses 1...12 aastat (keskmine vanus 5,3 aastat), kellel esines palavik (≥ 37,8°C) koos köha või nohuga, olid kinnitatud gripidiagnoosiga patsientidest 67% nakatunud A-grippi ja 33% B-grippi. 48 tunni jooksul pärast haigusnähtude ilmnemist alustatud oseltamiviirravi vähendas oluliselt haigusest vabanemiseni kulunud aega (seda defineeriti kui tervise ja tegutsemisvõime üheaegset taastumist ning palaviku, köha ja nohu taandumist) 1,5 päeva võrra (95% CI 0,6-2,2 päeva; p <0,0001) platseeboga võrreldes. Oseltamiviir vähendas ägeda keskkõrvapõletiku esinemissagedust 26,5%-lt (53/200) platseebogrupis 16%-ni (29/183) oseltamiviiriga ravitud patsientidel (p = 0,013).

Teise uuringusse kaasati 334 astmahaiget last vanuses 6…12 eluaastat, kelledest 53,6% olid gripiviirus-positiivsed. Oseltamiviiriga ravitute grupis ei vähenenud keskmine haiguse kestus oluliselt. Uuritud populatsioonis suurenes kuuendaks päevaks (viimane ravipäev) FEV1 10,8% oseltamiviiriga ravitute grupis võrreldes 4,7%-ga platseebogrupis (p = 0,0148).

Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada ühe või enama laste alagrupiga läbi viidud Tamiflu uuringute tulemused gripi korral. Andmed ravimi kasutamise kohta lastel, vt lõik 4.2.

Alla 1-aastastel väikelastel põhineb näidustus suurematelt lastelt saadud efektiivsusandmete laiendamisel ja annustamissoovitused põhinevad farmakokineetilise modelleerimise andmetel (vt lõik 5.2).

B-gripi ravi: kokku 15% laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga patsientidest oli nakatunud B-grippi, erinevate uuringute andmetel on see vahemik 1...33%. Haiguse keskmine kestus B-grippi nakatunud patsientidel ei erinenud oluliselt erinevate uuringute ravigruppide vahel. Analüüsimiseks ühendati kõigis uuringutes osalenud 504 B-grippi nakatunud patsiendi andmed. Oseltamiviir lühendas aega kõigi sümptomite kadumiseni 0,7 päeva võrra (95% CI 0,1-1,6 päeva; p = 0,022) ning palaviku (≥ 37,8°C), köha ja nohu kestust ühe päeva võrra (95% CI 0,4-1,7 päeva; p < 0,001), võrreldes platseeboga.

Gripi profülaktika

Oseltamiviiri efektiivsust loomulikul teel omandatud gripi profülaktikas on demonstreeritud kokkupuutejärgses profülaktikauuringus perekondades ja kahes sesoonse profülaktika uuringus. Kõigis nendes uuringutes oli esmane efektiivsuse näitaja laboratoorselt diagnoositud gripi esinemissagedus. Gripiviiruse virulentsus ei ole prognoositav ning varieerub regiooni piires ja hooajati, mistõttu varieerub ka ühe gripijuhu ennetamiseks ravi vajajate arv (number needed to treat-NNT).

Kokkupuutejärgne profülaktika: gripihaigetega kontaktis olnud isikutel (12,6% gripi vastu vaktsineeritud) teostatud uuringus alustati oseltamiviiri manustamist (75 mg üks kord päevas) kahe päeva jooksul pärast kokkupuudet haigega ja seda jätkati 7 päeva jooksul. Gripidiagnoos haigete grupis leidis kinnitust 163 juhul 377-st. Oseltamiviiri toimel vähenes oluliselt kliiniliselt väljendunud

gripi esinemissagedus diagnoositud gripijuhtude kontaktisikutel 12%-lt (24/200) platseebogrupis 1%-ni (2/205) oseltamiviiri grupis (92% vähenemine [95% CI 6-16; p 0,0001]). Tõeliste gripijuhtude kontaktisikutel oli ravijuhtude arv ühe haigusjuhu ärahoidmiseks (NNT – number needed to treat) 10 (95% CI 9-12) ja kõigil uuringus osalejatel (ITT) 16 (95% CI 15-19), hoolimata infektsioonist esimesel haigusjuhul.

Oseltamiviiri efektiivsust loomulikul teel omandatud gripi ennetamisel on demonstreeritud kokkupuutejärgse profülaktika uuringus perekondades, kus oli täiskasvanuid, noorukeid ja 1...12-aastaseid lapsi nii nakkusallikate kui kontaktisikutena. Selle uuringu esmane efektiivsuse näitaja oli laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus perekondades. Oseltamiviiri profülaktika kestis 10 päeva. Kogupopulatsioonis vähenes laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus perekondades 20%-lt (27/136) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 7%-ni (10/135) profülaktikat saanud grupis (62,7% vähenemine [95% CI 26,0-81,2; p = 0,0042]).

Gripi nakkusallikate perekondades vähenes gripi esinemissagedus 26%-lt (23/89) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 11%-ni profülaktikat saanud grupis (58,5% vähenemine [95% CI 15,6-79,6; p = 0,0114]).

Vastavalt 1…12-aastaste laste alagrupi analüüsile vähenes lastel märgatavalt laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus 19%-lt (21/111) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 7%-ni (7/104) profülaktikat saanud grupis (64,4 % vähenemine [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). Laste hulgas, kes ei olnud uuringu alguses veel nakatunud, vähenes laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus 21%-lt (15/70) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 4%-ni (2/47) profülaktikat saanud grupis (80,1 % vähenemine [95 % CI 22,0-94,9; p = 0,0206]). Kogu pediaatrilises populatsioonis oli NNT 9 (95% CI 7-24) ja 8 (95 % CI 6, ülempiir mitte määratav) vastavalt kogupopulatsioonis (ITT) ja nakkusallikate pediaatriliste kontaktisikute hulgas (ITTII).

Profülaktika gripiepideemia ajal elanikkonnas: kahes teises uuringus osalesid vaktsineerimata, muidu terved täiskasvanud. Nende uuringute ühendatud analüüsis vähendas 75 mg oseltamiviiri üks kord päevas kuue nädala jooksul oluliselt kliiniliselt väljendunud gripi esinemissagedust 4,8%-lt (25/519) platseebogrupis 1,2%-ni (6/520) oseltamiviiri grupis (76% vähenemine [95% CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) gripipuhangu ajal elanikkonnas. Selles uuringus oli NNT 28 (95% CI 24-50).

Hooldekodudes elavatel eakatel inimestel teostatud uuringus, kus 80% osalejatest vaktsineeriti uuringuhooajal, vähendas 75 mg oseltamiviiri üks kord päevas kuue nädala jooksul oluliselt kliiniliselt väljendunud gripi esinemissagedust 4,4%-lt (12/272) platseebogrupis 0,4%-ni (1/276) oseltamiviiri grupis (92% vähenemine [95% CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Selles uuringus oli NNT 25 (95% CI 23-62).

Gripi profülaktika immuunkomprimeeritud patsientidel: Viidi läbi gripi sesoonse profülaktika topeltpime, platseebokontrollitud, randomiseeritud uuring 475-l immuunkomprimeeritud patsiendil (388 patsiendile oli tehtud soliidorgani transplantatsioon [195 platseebo; 193 oseltamiviir], 87 patsiendile vereloome tüvirakkude siirdamine [43 platseebo; 44 oseltamiviir], ühelgi patsiendil ei esinenud teisi immunosupressiooni põhjustavaid seisundeid), sealhulgas 18 lapsel vanuses 1...12 aastat. Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus, mida määrati viiruskultuuri ja/või HAI antikehade neljakordse tõusu alusel. Laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus oli 2,9% (7/238) platseebogrupis ja 2,1% (5/237) oseltamiviiri grupis (95 % CI -2,3%...4,1%; p = 0,772).

Tüsistuste riski vähenemise hindamiseks ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Oseltamiviir-resistentsus

Kliinilised uuringud: Roche’i poolt sponsoreeritud kliinilistes uuringutes on uuritud oseltamiviiri suhtes vähenenud tundlikkusega või resistentsete gripiviiruste tekkeriski. Oseltamiviiri suhtes resistentse viiruse tekkesagedus ravi ajal oli suurem lastel kui täiskasvanutel, jäädes vahemikku alla 1% täiskasvanutel kuni 18% alla 1-aastastel imikutel. Lapsed, kes leiti kandvat oseltamiviiri suhtes resistentset viirust, eritasid viirust üldiselt pikema aja jooksul kui tundliku viirusega nakatunud isikud. Kuid ravist tingitud resistentsus oseltamiviiri suhtes ei mõjutanud ravivastust ega põhjustanud gripi sümptomite pikemat kestust.

 

Resistentsusmutatsioonidega patsiendid (%)

Patsiendid

 

Geno- ja

Fenotüpiseerimine*

fenotüpiseerimine*

Täiskasvanud ja noorukid

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Lapsed (vanuses 1…12 aastat)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

 

 

 

Imikud (alla 1-aastased)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* Kõikides uuringutes ei viidud läbi täielikku genotüpiseerimist.

Seni läbi viidud Tamiflu kliinilistes uuringutes, kus seda kasutati gripi kokkupuutejärgseks profülaktikaks (7 päeva), kokkupuutejärgseks profülaktikaks perekondades (10 päeva) ja sesoonseks profülaktikaks (42 päeva) immuunkompetentsetel patsientidel, ei ole leitud ravimresistentsuse teket. Resistentsust ei täheldatud ka immuunkomprimeeritud patsientidega läbi viidud 12-nädalases profülaktika uuringus.

Kliinilised ja vaatlusandmed: Loomulikke mutatsioone, mis on seotud vähenenud tundlikkusega oseltamiviiri suhtes in vitro, on leitud oseltamiviiriga mitte kokku puutunud patsientidelt isoleeritud A- ja B-gripi viirustes. Oseltamiviir-ravi ajal selekteerunud resistentseid tüvesid on isoleeritud nii immuunkompetentsetelt kui ka immuunkomprimeeritud patsientidelt. Immuunkomprimeeritud patsientidel ja väikestel lastel on suurem risk oseltamiviiri suhtes resistentse viiruse tekkeks ravi ajal.

Oseltamiviiriga ravitud patsientidelt isoleeritud oseltamiviir-resistentsetes viirustes ja oseltamiviiri suhtes resistentsetes laboratoorsetes gripiviiruse tüvedes on leitud mutatsioone N1 ja N2 neuraminidaasis. Resistentsusmutatsioonid kalduvad olema viiruse alatüübi spetsiifilised. Alates 2007. aastast on sporaadiliselt tuvastatud sesoonsetes H1N1 tüvedes esinevat H275Y mutatsiooniga seotud loomulikku resistentsust. Tundlikkus oseltamiviiri suhtes ning selliste viiruste levimus tundub varieeruvat sesoonselt ja geograafiliselt. 2008. aastal leiti H275Y > 99 %-l ringlevatest H1N1 gripi isolaatidest Euroopas. 2009 H1N1 gripp („seagripp“) oli peaaegu ühtlaselt tundlik oseltamiviiri suhtes, saadi vaid sporaadilisi teateid resistentsuse kohta seoses nii terapeutiliste kui ka profülaktiliste raviskeemide kasutamisega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine teave

Imendumine

Oseltamiviir imendub seedetraktist kiiresti pärast oseltamiviirfosfaadi (eelravim) suukaudset manustamist ning see muudetakse peamiselt maksa esteraaside poolt ulatuslikult aktiivseks metaboliidiks (oseltamiviirkarboksülaat). Vähemalt 75% suukaudsest annusest jõuab süsteemsesse vereringesse aktiivse metaboliidina. Eelravimi kontsentratsioon on alla 5% aktiivse metaboliidi omast. Nii eelravimi kui aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon on proportsionaalne annusega ning seda ei mõjuta manustamine koos toiduga.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala oseltamiviirkarboksülaadi püsikontsentratsiooni faasis on inimestel ligikaudu 23 liitrit, mis on samaväärne ekstratsellulaarse vedeliku mahuga. Kuna neuraminidaasi aktiivsus on ekstratsellulaarne, jaotub oseltamiviirkarboksülaat kõikjale, kuhu levib gripiviirus.

Oseltamiviirkarboksülaadi seonduvus plasmavalkudega on ebaoluline (ligikaudu 3%).

Biotransformatsioon

Oseltamiviir muudetakse ulatuslikult oseltamiviirkarboksülaadiks peamiselt maksa esteraaside poolt. In vitro uuringud näitavad, et oseltamiviir ja aktiivne metaboliit ei ole tähtsamate tsütokroom

P450 isoensüümide substraadiks ega inhibiitoriks. In vivo ei ole identifitseeritud ühtegi kummagi ühendi 2. faasi konjugaati.

Eritumine

Imendunud oseltamiviir elimineeritakse peamiselt (> 90%) konversiooni teel oseltamiviirkarboksülaadiks. Edasist metabolismi ei toimu ja ravim eritub uriiniga. Oseltamiviirkarboksülaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon väheneb enamikel patsientidel poolväärtusajaga 6...10 tundi. Aktiivne metaboliit eritub täielikult neerude kaudu. Renaalne kliirens (18,8 l/h) ületab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (7,5 l/h), mis näitab, et lisaks glomerulaarfiltratsioonile leiab aset ka tubulaarsekretsioon. Alla 20% suukaudsest radioloogiliselt märgistatud annusest eritub väljaheitega.

Muud patsientide erigrupid

Lapsed

Alla 1 aasta vanused väikelapsed: Tamiflu farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja ohutust on uuritud kahes mittekontrollitud avatud uuringus, kus osalesid alla ühe aasta vanused grippi nakatunud lapsed (n=135). Aktiivse metaboliidi eritumise kiirus, korrigeerituna kehakaalu järgi, väheneb alla ühe aasta vanuste väikelaste puhul. Kõige väiksematel lastel on ka metaboliidi ekspositsiooni väärtused varieeruvamad. Olemasolevad andmed näitavad, et pärast 3 mg/kg annuse manustamist 0...12 kuu vanustele väikelastele saavutatakse sellised eelravimi ja metaboliidi ekspositsiooni väärtused, mis on eeldatavasti efektiivsed ja mille ohutusprofiil on võrreldav suurematel lastel ja täiskasvanutel heakskiidetud annuse kasutamisel täheldatuga (vt lõigud 4.1 ja 4.2). Kirjeldatud kõrvaltoimed olid vastavuses suurematel lastel tuvastatud ohutusprofiiliga.

Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta kokkupuutejärgseks gripi profülaktikaks alla 1 aasta vanustel lastel. Ravimi profülaktilist kasutamist gripiepideemia ajal elanikkonnas ei ole uuritud alla 12 aasta vanustel lastel.

1-aastased või vanemad väikelapsed ja lapsed: Oseltamiviiri farmakokineetikat on uuritud ühekordse annuse farmakokineetika uuringutes väikelastel, lastel ja noorukitel vanuses 1...16 aastat. Korduva annuse farmakokineetikat uuriti väikesel arvul lastel, kes osalesid ravimi efektiivsuse kliinilises uuringus. Väiksematel lastel oli nii eelravimi kui tema aktiivse metaboliidi kliirens kiirem kui täiskasvanutel, mille tulemuseks on madalam kontsentratsioon antud mg/kg annuse puhul. Annuse

2 mg/kg manustamisel saavutatav oseltamiviirkarboksülaadi kontsentratsioon on võrreldav täiskasvanutel ühekordse 75 mg annuse (umbes 1 mg/kg) järgselt saavutatava kontsentratsiooniga. Oseltamiviiri farmakokineetika 12-aastastel või vanematel lastel ja noorukitel on sarnane täiskasvanutega.

Eakad

Aktiivse metaboliidi kontsentratsioon oli eakatel patsientidel (vanus 65...78 aastat) püsikontsentratsiooni faasis 25...35% kõrgem kui alla 65-aastastel täiskasvanutel, kes said oseltamiviiri võrreldavates annustes. Poolväärtusajad olid eakatel sarnased noorte täiskasvanutega. Ravimi kontsentratsiooni ja talutavuse põhjal ei ole eakatel patsientidel annuse korrigeerimine vajalik, kui ei kaasne mõõdukat või rasket neerufunktsiooni häiret (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

100 mg oseltamiviirfosfaadi manustamine kaks korda päevas 5 päeva jooksul erineva neerukahjustuse raskusega patsientidele näitas, et oseltamiviirkarboksülaadi kontsentratsioon on pöördvõrdeline neerufunktsiooni langusega. Annustamine vt lõik 4.2.

Maksakahjustus

In vitro uuringud on näidanud, et maksakahjustusega patsientidel ei ole oodata oseltamiviiri kontsentratsiooni olulist tõusu ega aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni olulist langust (vt lõik 4.2).

Rasedad

Kombineeritud populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et lõigus 4.2 Annustamine ja manustamisviis kirjeldatud Tamiflu annustamisskeemi kasutamisel saavutatakse rasedatel aktiivse metaboliidi madalam ekspositsioon (keskmiselt 30% kõigi trimestrite lõikes) kui mitterasedatel.

Prognoositav madalam ekspositsioon on siiski kõrgem inhibeeriva kontsentratsiooni (IC95) väärtustest ja terapeutilisel tasemel erinevate gripiviiruse tüvede vastu. Lisaks on vaatlusuuringutest saadud andmeid praegu soovitatava annustamisskeemi tõhususe kohta antud patsientidel. Seetõttu ei ole soovitatav annuse kohandamine rasedatel, kes saavad gripi ravi või profülaktikat (vt lõik 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse tavapärased prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tavapärased kartsinogeensuse uuringud rottidel näitasid annusest sõltuvat sagenemistendentsi osade kasvajate puhul, mis on tüüpilised uuringusse kaasatud näriliste liikidele. Võrreldes kontsentratsioonide lubatud piire ja inimestele mõeldud annuste võtmisel oodatavaid kontsentratsioone, ei muuda need leiud Tamiflu kasutamise riski-kasu suhet registreeritud näidustuste puhul.

Teratoloogilised uuringud on teostatud rottidel ja küülikutel vastavalt annustega kuni

1500 mg/kg/päevas ja 500 mg/kg/päevas. Ei täheldatud kahjulikku toimet loote arengule. Rottidel teostatud fertiilsuse uuring annustega kuni 1500 mg/kg päevas ei näidanud ebasoodsat toimet kummalegi soole. Rottidel teostatud pre- ja postnataalses uuringus täheldati 1500 mg/kg päevas puhul sünnituse pikenemist: ohutuspiir inimesel saavutatava kontsentratsiooni ja kõrgeima annuse

(500 mg/kg päevas) vahel rottidel on oseltamiviiri puhul 480-kordne ja aktiivse metaboliidi puhul 44-kordne. Ravimi sisaldus loote veres oli rottidel ja küülikutel ligikaudu 15...20% ema omast.

Lakteerivatel rottidel erituvad oseltamiviir ja aktiivne metaboliit rinnapiima. Piiratud andmed näitavad, et oseltamiviir ja selle aktiivne metaboliit erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsetest saadud andmete põhjal tuletatud väärtused on 0,01 mg päevas ja 0,3 mg päevas.

Merisigadel on uuritud naha sensibilisatsiooni teket oseltamiviiri suhtes „maksimeerimise” testiga. Ligikaudu 50%-l puhta toimeainega ravi saanud loomadest tekkis erüteem. Küülikutel täheldati mööduvat silmaärritust.

Samal ajal kui oseltamiviirfosfaadi soola väga suured ühekordsed suukaudsed annused (kuni suurima uuritud annuseni 1310 mg/kg) ei avaldanud ebasoodsaid toimeid täiskasvanud rottidele, avaldasid need annused toksilist toimet noortele 7 päeva vanustele rotipoegadele, põhjustades muuhulgas surmajuhtumeid. Neid toimeid täheldati 657 mg/kg ja suuremate annuste puhul. 500 mg/kg annuse kasutamisel ebasoodsaid toimeid ei täheldatud, kaasa arvatud pikaajalise ravi puhul

(500 mg/kg/päevas manustamisel 7.-21. päevani pärast sünnitust).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sorbitool (E420) Naatriumdivesiniktsitraat (E331[a]) Ksantaankumm (E415) Naatriumbensoaat (E211) Naatriumsahhariin (E954) Titaandioksiid (E171)

Tutti frutti lõhna- ja maitseaine (sh maltodekstriinid [mais], propüleenglükool, kummiaraabik E414 ja loodusidentsed lõhna- ja maitselisandid [peamiselt banaani-, ananassi- ja virsikumaitselisandid]).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast valmistamist hoida 10 päeva temperatuuril kuni 25°C või 17 päeva külmkapis (2°C...8°C).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml merevaigukollasest klaasist pudel (lastekindla keeratava polüpropüleenkorgiga, välimine osa: polüetüleen; sisemine osa: polüpropüleen; tihend: polüetüleen) 30 g pulbriga suukaudse suspensiooni valmistamiseks, plastadapter (madala tihedusega polüetüleen), plastist suusüstal (skaalajaotusega

30 mg, 45 mg ja 60 mg) (silinder ja kolb: polüpropüleen, silikoonalusel tihendrõngas) ja plastist mõõtekork (polüpropüleen).

Pakendis üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

On soovitatav, et Tamiflu suukaudse suspensiooni valmistaks apteeker enne patsiendile väljastamist.

Pärast lahustamist 52 ml veega piisab suukaudsest suspensioonist 10 annuse manustamiseks (á 75 mg oseltamiviiri).

Kasutada tohib ainult pakendis olevat süstalt, millel annused on näidatud mg-dena. Seda ei saa vahetada ml märgistusega süstla vastu.

Suukaudse suspensiooni valmistamine

1.Koputage mitu korda ettevaatlikult vastu suletud pudelit, et pulber lahti tuleks.

2.Mõõtke 52 ml vett, täites mõõtekorgi näidatud tasemeni (mõõtekork on pakendis kaasas).

3.Lisage pudelisse 52 ml vett, sulgege pudel ja loksutage suletud pudelit tugevasti 15 sekundit.

4.Eemaldage kork ja suruge adapter pudeli kaela.

5.Sulgege pudel tihedalt korgiga (jättes adapter kohale). See tagab adapteri õige asetuse pudelis.

Pärast lahustamist on Tamiflu suspensioon läbipaistmatu ja valge või helekollane.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/222/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu