Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusTasigna
ATC koodL01XE08
Toimeainenilotinib
TootjaNovartis Europharm Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasigna 150 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg nilotiniibi (Nilotinibum) vesinikkloriidmonohüdraadina.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks kõvakapsel sisaldab 117,08 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel

Valge kuni kollakas pulber punastes läbipaistmatutes kõvades želatiinkapslites (suurus 1) musta kirjaga „NVR/BCR” keskjoonel.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Tasigna on näidustatud täiskasvanud patsientidele positiivse Philadelphia kromosoomiga kroonilise müeloidse leukeemia (KML) kroonilises faasis esmajuhu raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama KML patsientide diagnoosi- ja ravikogemusega arst.

Annustamine

Tasigna soovitatav annus on 300 mg kaks korda ööpäevas. Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient sellest kasu saab.

400 mg ööpäevase annuse jaoks (vt annuse kohandamine allpool) on saadaval 200 mg kõvakapslid.

Kui annus jääb vahele, ei tohi patsient võtta kahekordset annust, vaid peab võtma tavapärase ettenähtud järgmise annuse.

Positiivse Philadelphia kromosoomiga KML kroonilise faasi patsiendid, kes said esimese rea ravimina Tasigna’t, ja saavutasid püsiva sügava molekulaarse ravivastuse (MR4,5)

Ravi katkestamist võib kaaluda positiivse Philadelphia kromosoomiga (Ph+) KML kroonilise faasi patsientidel, keda on ravitud vähemalt 3 aastat Tasigna annusega 300 mg kaks korda ööpäevas ning sügav molekulaarne ravivastus on püsinud vähemalt ühe aasta vahetult enne ravi katkestamist.

Tasigna-ravi katkestamise võib algatada KML patsientide ravikogemusega arst (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Patsientidel, kellel oli võimalik ravi Tasigna’ga katkestada, tuleb esimesel aastal igakuiselt jälgida

BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüs koos verevalemiga, seejärel teisel aastal iga 6 nädala järel ning edaspidi iga 12 nädala järel. BCR-ABL taset tuleb mõõta kasutades kvantitatiivset diagnostilist testi, millega saab valideeritult mõõta molekulaarset ravivastust rahvusvahelisel skaalal tundlikkusega vähemalt MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% rahvusvahelisel skaalal).

Patsiendid, kellel kaob ravivabal perioodil MR4 ravivastus (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal), kuid säilib oluline molekulaarne ravivastus (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal), tuleb BCR-ABL taset jälgida 2 nädala jooksul kuni BCR-ABL tase on vahemikus MR4 kuni MR4,5. Kui BCR-ABL tase püsib vähemalt 4 järjestikusel mõõtmisel vahemikus oluline molekulaarne ravivastus (MMR) kuni MR4, võib jätkata algse jälgimisskeemiga.

Patsiendid, kellel kaob oluline molekulaarne ravivastus, peavad ravi taasalustama 4 nädala jooksul alates ravivastuse kadumisest. Ravi tuleb alustada Tasigna annusega 300 mg kaks korda ööpäevas või vähendatud annusega 400 mg üks kord ööpäevas, kui patsient kasutas vähendatud annust enne ravi katkestamist. Patsientidel, kes taasalustavad ravi Tasigna’ga, tuleb igakuiselt jälgida BCR-ABL taset kuni saavutatakse oluline molekulaarne ravivastus ning seejärel iga 12 nädala järel (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine või muutmine

Hematoloogilise toksilisuse (neutropeenia, trombotsütopeenia) tekkimisel, mis ei ole seotud põhihaiguse leukeemiaga, võib olla vaja Tasigna-ravi ajutiselt katkestada ja/või annust vähendada (vt tabel 1).

Tabel 1 Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral

KML kroonilise faasi

ANC* <1,0 x 109/l ja/või

1.

Tasigna-ravi tuleb katkestada ja jälgida

esmasjuhtude korral

trombotsüütide arv <50 x 109/l

 

tuleb vererakkude arvu.

300 mg kaks korda

 

2.

Ravi tuleb taasalustada 2 nädala jooksul

ööpäevas

 

 

varasemas annuses, kui ANC on

 

 

 

>1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv

 

 

 

>50 x 109/l.

 

 

3.

Kui vererakkude arv püsib madal, võib olla

 

 

 

vaja vähendada annust 400 mg-ni üks kord

 

 

 

ööpäevas.

*ANC = neutrofiilide absoluutarv

 

 

Kliiniliselt olulise mõõduka või raske mittehematoloogilise toksilisuse tekkimisel tuleb ravi katkestada ning seda võib taasalustada annuses 400 mg üks kord ööpäevas pärast toksilisuse taandumist. Kui see on kliiniliselt näidustatud, tuleks kaaluda annuse suurendamist uuesti 300 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Seerumi lipaasisisalduse suurenemine: 3...4. astme seerumi lipaasisisalduse suurenemise korral tuleb annust vähendada 400 mg-ni üks kord ööpäevas või ravi katkestada. Seerumi lipaasisisaldust tuleb kontrollida igakuiselt või vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.4).

Bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine: 3...4. astme bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral tuleb annust vähendada 400 mg-ni üks kord ööpäevas või ravi katkestada. Bilirubiinisisaldust ja maksaensüümide aktiivsust tuleb kontrollida igakuiselt või vastavalt kliinilisele näidustusele.

Patsientide erirühmad Eakad

Ligikaudu 12% kliinilistes uuringutes osalenuid olid 65-aastased või vanemad. ≥65-aastaste patsientide ja 18...65-aastaste täiskasvanute vahel ei esinenud suuri erinevusi ravimi ohutuse ja efektiivsuse osas.

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Kuna nilotiniib ja tema metaboliidid ei eritu neerude kaudu, ei ole neerukahjustusega patsientidel oodata üldkliirensi langust.

Maksakahjustus

Maksakahjustusel on mõõdukas mõju nilotiniibi farmakokineetikale. Maksakahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Siiski tuleb maksakahjustusega patsiente ravida ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Südamehäired

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega (nt hiljuti põetud müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia) patsiente. Südame häiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Tasigna–ravi ajal on teatatud seerumi üldkolesteroolitaseme tõusust (vt lõik 4.4). Lipiididesisaldust tuleb määrata enne Tasigna–ravi alustamist, hinnata 3. ja 6. kuul pärast ravi alustamist ning vähemalt iga-aastaselt pikaajalise ravi korral.

Tasigna–ravi ajal on teatatud vere glükoosisisalduse tõusust (vt lõik 4.4). Vere glükoosisisaldust tuleb hinnata enne Tasigna–ravi alustamist ning jälgida ravi ajal.

Lapsed

Tasigna ohutus ja efektiivsus lastel alates sünnist kuni vanuseni alla 18 eluaasta ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.1). Seetõttu ei soovitata ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu ravimit kasutada lastel.

Manustamisviis

Tasigna’t tuleb võtta kaks korda ööpäevas ligikaudu iga 12 tunni tagant, ravimit ei tohi võtta koos toiduga. Kõvakapslid tuleb neelata tervelt koos veega. Süüa ei tohi 2 tundi enne ja vähemalt 1 tund pärast annuse manustamist.

Patsientidele, kes ei ole võimelised kõvakapsleid neelama, võib iga kõvakapsli sisu segada ühe teelusikatäie õunapüreega, mis tuleb viivitamatult alla neelata. Ühe kõvakapsli sisu segamiseks ei ole lubatud võtta rohkem kui üks teelusikatäis õunapüreed ning kasutada ei tohi mitte ühtegi teist toiduainet, peale õunapüree (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Tasigna-ravi seostatakse (National Cancer Institute (USA) üldise toksilisuse kriteeriumite 3...4. raskusastme) trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia tekkega. Täisvere analüüs tuleb teha iga kahe nädala järel esimesel kahel kuul ning seejärel kord kuus või vastavalt kliinilisele vajadusele. Müelosupressioon oli üldiselt pöörduv ning taandus enamasti Tasigna-ravi ajutise katkestamise või annuse vähendamise järgselt (vt lõik 4.2).

QT-intervalli pikenemine

On tõestatud, et Tasigna pikendab kontsentratsioonist sõltuvalt südamevatsakeste repolarisatsiooni, mida mõõdetakse QT-intervalli järgi EKG-l.

III faasi uuringus, kus osalesid äsjadiagnoositud kroonilise KML-ga patsiendid, kes võtsid 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, oli ajalise keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis vastavalt 6 msek. Ühelgi patsiendil ei olnud QTcF >480 msek. Ühtegi torsade de pointes episoodi ei täheldatud.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus, kus saavutatud ekspositsiooni väärtused olid võrreldavad patsientidel täheldatud väärtustega, oli ajaline keskmine platseebo-lahutatud QTcF muutus algväärtusest 7 msek (usaldusvahemik ± 4 msek). Ühelgi isikul ei olnud QTcF >450 msek. Lisaks ei täheldatud uuringu läbiviimise käigus kliiniliselt olulisi rütmihäireid. Iseäranis ei täheldatud torsade de pointes episoode (mööduvaid või püsivaid).

QT-intervalli oluline pikenemine võib tekkida juhul, kui nilotiniibi võetakse sobimatult koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite ja/või teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite ja/või toiduga (vt lõik 4.5). Seda toimet võib veelgi suurendada hüpokaleemia või hüpomagneseemia esinemine. QT-intervalli pikenemine võib lõppeda surmaga.

Tasigna’t tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb QT-intervalli pikenemine või märkimisväärne risk selle tekkeks, nagu näiteks patsiendid:

-kaasasündinud pika QT-intervalliga

-ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega, nagu hiljuti põetud müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia

-kes võtavad antiarütmikume või teisi QT-intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid. Hoolikalt tuleb jälgida ravimi toimet QT-intervallile ning EKG on soovitatav teha enne Tasigna-ravi alustamist ja kliinilise näidustuse korral. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb korrigeerida enne Tasigna-ravi alustamist ning patsiente tuleb selle suhtes ravi vältel perioodiliselt jälgida.

Äkksurm

Aeg-ajalt (0,1...1%) on äkksurma juhtusid kirjeldatud patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes, ning kellel olid anamneesis südamehaigus või märkimisväärsed kardiaalsed riskitegurid. Lisaks pahaloomulisele kasvajale esines sageli ka teisi kaasuvaid haigusi ning tihti kasutati samaaegselt teisi ravimpreparaate. Soodustavateks teguriteks võisid olla vatsakeste repolarisatsiooni häired. III faasi uuringus ei teatatud KML kroonilise faasi esmasjuhtude seas ühestki äkksurma juhust.

Vedelikupeetus ja turse

III faasi uuringus osalenud äsja diagnoositud KML’i patsientidel esines aeg-ajalt (0,1...1%) vedelikupeetuse raskeid vorme, nagu pleura efusioon, kopsuturse ja perikardi efusioon. Sarnaseid juhte esines ka turuletulekujärgsetes teadetes. Ootamatut kiiret kehakaalutõusu tuleb hoolikalt uurida. Kui nilotiniibravi ajal ilmnevad vedelikupeetuse tõsised nähud, tuleb etioloogiat hinnata ning patsiente vastavalt ravida (juhiseid mittehematoloogilise toksilisuse käsitlemiseks vt lõik 4.2).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest teatati randomiseeritud III faasi uuringus osalenud äsja diagnoositud KML’i patsientidel ja turuletulekujärgselt. Selles kliinilises uuringus, kus raviaja mediaanväärtus oli 60,5 kuud, olid 3...4. astme kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete hulgas perifeerne arteriaalne oklusiivne haigus (1,4% ja 1,1% vastavalt 300 mg ja 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas), isheemiline südamehaigus (2,2% ja 6,1% vastavalt 300 mg ja 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas) ja isheemilised tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed (1,1% ja 2,2% vastavalt 300 mg ja

400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas). Patsiente tuleb nõustada otsida kohest meditsiinilist abi, kui tekivad ägedad kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete nähud või sümptomid. Tasigna-ravi ajal tuleb patsientide kardiovaskulaarset seisundit hinnata ning kardiovaskulaarseid riskifaktoreid jälgida ja efektiivselt käsitleda vastavalt ravijuhistele. Kardiovaskulaarsete riskide käsitlemiseks tuleb välja kirjutada asjakohane ravi (juhiseid mittehematoloogilise toksilisuse käsitlemiseks vt lõik 4.2).

B-hepatiidi reaktivatsioon

Esinenud on B-hepatiidi reaktiveerumist viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR-ABL- türosiinkinaasiinhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri.

Enne Tasigna-ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Tasigna-ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Jälgimine Ph+ KML kroonilise faasi patsientide puhul, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse

Sobivus ravi katkestamiseks

Ravi katkestamiseks on sobivad patsiendid, kellel on kindlaks tehtud tüüpiliste BCR-ABL transkriptide, e13a2/b2a2 või e14a2/b3a2, ekspresseerumine. Tüüpiliste BCR-ABL transkriptide olemasolu võimaldab määrata BCR-ABL taset, hinnata molekulaarse ravivastuse sügavust ning teha kindlaks võimalik molekulaarse ravivastuse vähenemine Tasigna-ravi katkestamisel.

Ravi katkestanud patsientide jälgimine

BCR-ABL taseme sage jälgimine ravi katkestamiseks sobilikel patsientidel tuleb läbi viia kvantitatiivse diagnostilise analüüsiga, millega saab valiidselt hinnata molekulaarse ravivastuse taset sensitiivsusega vähemalt MR4,5 (MR4,5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% rahvusvahelisel skaalal). BCR- ABL taset tuleb hinnata enne ravi katkestamist ning ravivaba perioodi ajal (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Olulise molekulaarse ravivastuse (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal) kadumise või kinnitatud MR4 ravivastuse kadumise (kahel järjestikusel mõõtmisel vähemalt 4-nädalase vahega on näidatud MR4 ravivastuse (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal) kadumine) korral tuleb ravi taasalustada vähemalt 4 nädala jooksul pärast esmast ravivastuse kadumist. Ravivabal perioodil võib tekkida molekulaarse ravivastuse vähenemine, andmed pikaajalise mõju kohta hetkel puuduvad. Seetõttu on väga oluline võimaliku remissiooni kadumise tuvastamiseks sagedasti jälgida BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüse koos verevalemiga (vt lõik 4.2). Kui olulist molekulaarset ravivastust ei saavutata kolme kuu jooksul pärast ravi taasalustamist, tuleb BCR-ABL kinaasi domeeni testida mutatsiooni esinemise suhtes.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Vere lipiidid

III faasi uuringus osalenud KML esmasjuhtudest tekkis üldkolesteroolitaseme 3...4. astme tõus 1,1% patsientidest, keda raviti 400 mg nilotiniibiga kaks korda ööpäevas; kolesteroolitaseme 3...4. astme tõusu ei täheldatud rühmas, kes said 300 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.8). Soovitatav on määrata lipiididesisaldust enne Tasigna–ravi alustamist, hinnata 3. ja 6. kuul pärast ravi alustamist ning vähemalt iga-aastaselt pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.2). Kui on vaja kasutada HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorit (lipiididesisaldust langetav ravim), siis eelnevalt lugeda lõiku 4.5, sest teatud HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoreid metaboliseeritakse samuti CYP3A4 kaudu.

Vere glükoosisisaldus

III faasi uuringus osalenud KML esmasjuhtudest tekkis vere glükoosisisalduse 3...4. astme tõus 6,9% ja 7,2% patsientidest, keda raviti vastavalt 400 mg nilotiniibi ja 300 mg nilotiniibiga kaks korda ööpäevas. Soovitatav on hinnata vere glükoosisisaldust enne Tasigna–ravi alustamist ning jälgida ravi ajal vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.2). Kui analüüsitulemused viitavad ravi vajadusele, tuleb arstil lähtuda kohalikest nõuetest ja ravijuhistest.

Koostoimed teiste ravimitega

Vältida tuleb Tasigna manustamist koos ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid (sealhulgas, kuid mitte ainult ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir). Kui on vajalik ravi mõne nimetatud ravimiga, soovitatakse Tasigna-ravi võimalusel katkestada (vt lõik 4.5). Kui ravi ajutine katkestamine ei ole võimalik, on näidustatud hoolikas jälgimine QT-intervalli pikenemise suhtes (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2).

Tasigna manustamisel koos potentsete CYP3A4 indutseerivate ravimitega (nt fenütoiin, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja naistepunaürt) on võimalik nilotiniibi ekspositsiooni vähenemine kliiniliselt olulises ulatuses. Seetõttu tuleb Tasigna’t saavate patsientide puhul valida samaaegne manustamine alternatiivsete ravimitega, millel on väiksem CYP3A4 indutseeriv toime (vt lõik 4.5).

Toidu mõju

Toit suurendab nilotiniibi biosaadavust. Tasigna’t ei tohi võtta koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 4.5) ning seda tuleb võtta 2 tundi pärast sööki. Süüa ei tohi vähemalt tund aega pärast annuse manustamist. Vältida tuleb greibimahla ja teisi toite, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4. Patsientidele, kes ei ole võimelised kõvakapsleid neelama, võib iga kõvakapsli sisu segada ühe teelusikatäie õunapüreega, mis tuleb viivitamatult alla neelata. Ühe kõvakapsli sisu segamiseks ei ole lubatud võtta rohkem kui üks teelusikatäis õunapüreed ning kasutada ei tohi mitte ühtegi teist toiduainet, peale õunapüree (vt. lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusel on mõõdukas mõju nilotiniibi farmakokineetikale. Nilotiniibi ühekordse annuse, 200 mg manustamisel kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutele suurenes AUC vastavalt 35%, 35% ja 19% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikute kontrollrühmaga. Nilotiniibi püsiseisundi Cmax suurenes vastavalt 29%, 18% ja 22%. Kliinilistest uuringutest lülitati välja patsiendid, kellel oli alaniinaminotransferaas (ALAT) ja/või aspartaataminotransferaas (ASAT) >2,5 (või >5, kui seotud haigusega) korda kõrgem normivahemiku ülempiirist ja/või üldbilirubiin

>1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist. Nilotiniibi metabolism toimub peamiselt maksas. Maksakahjustusega patsientidel võib seetõttu olla nilotiniibi ekspositsioon suurenenud ja neid tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Seerumi lipaasisisaldus

Täheldatud on seerumi lipaasisisalduse suurenemist. Pankreatiidi anamneesiga patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Täielik gastrektoomia

Täieliku gastrektoomia läbi teinud patsientidel võib väheneda nilotiniibi biosaadavus (vt lõik 5.2). Kaaluda võib nende patsientide sagedasemat jälgimist. Juhul, kui lipaaside aktiivsuse suurenemisega kaasnevad abdominaalsed sümptomid, tuleb Tasigna ravi katkestada ja pankreatiidi välistamiseks rakendada sobivaid diagnostilisi meetodeid.

Tuumori lüüsi sündroom

Võimaliku tuumori lüüsi sündroomi (TLS) tõttu on enne Tasigna ravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Laktoos

Tasigna kõvakapslid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lapp’i laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tasigna’t võib anda koos hematopoeetiliste kasvufaktoritega nagu erütropoetiin või granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF), kui see on kliiniliselt näidustatud. Seda võib anda koos hüdroksüuurea või anagreliidiga, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Nilotiniib metaboliseerub peamiselt maksas ning on ka paljude ravimite väljavoolupumba P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Seetõttu võivad süsteemselt imendunud nilotiniibi imendumist ja sellele järgnevat eliminatsiooni mõjutada ained, mis mõjutavad CYP3A4 ja/või P-gp.

Ained, mis võivad suurendada nilotiniibi kontsentratsiooni seerumis

Nilotiniibi ja imatiniibi (P-glükoproteiini ja CYP3A4 substraat ja moderaator) samaaegsel manustamisel ilmnes vähene CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini inhibeeriv toime. Imatiniibi AUC suurenes 18...39% ja nilotibiini AUC suurenes 18...40%. Need muutused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised.

Koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga manustamisel suurenes nilotiniibi ekspositsioon tervetel isikutel 3 korda. Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (sh ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, ritonaviir, klaritromütsiin ja telitromütsiin) (vt lõik 4.2). Nilotiniibi suurenenud ekspositsiooni võib eeldada ka mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel. Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimpreparaatide samaaegset kasutamist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Ained, mis võivad vähendada nilotiniibi kontsentratsiooni seerumis

Rifampitsiin, tugev CYP3A4 indutseerija, vähendab 64% nilotiniibi Cmax ja 80% nilotiniibi kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Rifampitsiini ja nilotiniibi ei tohi samaaegselt kasutada.

Teiste CYP3A4 indutseerivate ravimite (nt fenütoiini, karbamasepiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdi) samaaegsel manustamisel on samuti võimalik nilotiniibi ekspositsiooni vähenemine kliiniliselt olulises ulatuses. Patsientide puhul, kellel on näidustatud CYP3A4 indutseerivate ravimite kasutamine, tuleb valida väiksemat ensüüminduktsiooni põhjustavad alternatiivsed ravimid.

Nilotiniibi lahustuvus sõltub pH-st, lahustuvus väheneb pH-taseme tõusuga. Tervetel isikutel, kes said esomeprazooli 40 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, tõusis mao pH märkimisväärselt, aga nilotiniibi imendumise vähenemine oli tagasihoidlik (Cmax vähenes 27% ja AUC0-∞ vähenes 34%). Vajadusel võib nilotiniibi kasutada samaaegselt koos esomeprazooli või teiste prootonpumba inhibiitoritega.

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus ei täheldatud nilotiniibi farmakokineetikas olulisi muutusi, kui Tasigna 400 mg ühekordne annus manustati 10 tundi pärast ja 2 tundi enne famotidiini. Juhul, kui H2 blokaatori kasutamine on vajalik, võib seda manustada ligikaudu 10 tundi enne ja ligikaudu 2 tundi pärast Tasigna’t.

Samas uuringus ei muutnud antatsiidi (alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiid/simetikoon) manustamine, nii nagu ülalpool, 2 tundi enne või pärast Tasigna 400 mg ühekordse annuse manustamist, nilotiniibi farmakokineetikat. Seega võib, vajadusel, antatsiidi manustada ligikaudu 2 tundi enne või pärast Tasigna’t.

Ravimid, mille süsteemne kontsentratsioon võib muutuda nilotiniibi toimel

In vitro on nilotiniib suhteliselt tugev CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja UGT1A1 inhibiitor, madalaima Ki väärtusega CYP2C9 suhtes (Ki=0,13 mikroM).

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud ravimite koostoime uuringus, kes said ühekordse annusena 25 mg varfariini, mis on tundlik CYP2C9 substraat ja 800 mg nilotiniibi, ei täheldatud mingeid muutusi varfariini farmakokineetilistes parameetrites või varfariini farmakodünaamikas, mõõdetuna protrombiiniaja (PT) ja rahvusvaheliselt normaliseeritud suhte (INR) alusel. Tasakaalukontsentratsiooni kohta andmed puuduvad. Uuring näitab, et kliiniliselt olulise ravimite koostoime esinemine nilotiniibi ja varfariini vahel on vähem tõenäoline varfariini annusega kuni 25 mg. Tasakaalukontsentratsiooni kohta andmete puudumise tõttu on soovitav kontrollida nilotiniibiravi alguses (vähemalt 2 esimese nädala jooksul) varfariini farmakodünaamilisi näitajaid (INR või PT).

Manustades KML’iga patsientidele 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas 12 päeva jooksul, tõusis suukaudse midasolaami (CYP3A4 substraat) plasmakontsentratsioon (AUC ja Cmax) vastavalt

2,6 korda ja 2,0 korda. Nilotiniib on mõõduka toimega CYP3A4 inhibiitor. Selle tulemusena võib nilotiniibiga koosmanustamisel suureneda teiste peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate ravimite (nt teatud HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid) plasmakontsentratsioon. Nilotiniibiga koosmanustamisel võib olla vajalik CYP3A4 substraatide ja kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (sealhulgas, ja mitte ainult, alfentaniil, tsüklosporiin, dihüdroergotamiin, ergotamiin, fentanüül, siroliimus ja takroliimus) asjakohane jälgimine ja annuse kohandamine.

Antiarütmikumid ja teised ained, mis võivad pikendada QT-intervalli

Nilotiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb või võib tekkida QT-intervalli pikenemine, sealhulgas patsientidel, kes kasutavad antiarütmikume (nagu amiodaroon, disopüramiid, prokaiinamiid, kinidiin ja sotalool) või teisi ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli, nagu klorokviin, halofantriin, klaritromütsiin, haloperidool, metadoon ja moksifloksatsiin (vt lõik 4.4).

Koostoimed toiduga

Koos toiduga manustamisel suureneb Tasigna imendumine ja biosaadavus, mille tulemuseks on kõrgem seerumikontsentratsioon (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Vältida tuleb greibimahla ja teisi toite, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Fertiilses eas naised peavad Tasigna-ravi ajal ning kuni kaks nädalat pärast ravi lõppu kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Nilotiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tasigna’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi nilotiniibiga. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Kui nilotiniibi kasutav naine kavatseb rasestuda, võib kaaluda ravi katkestamist vastavalt sobivuskriteeriumitele, mida on kirjeldatud lõikudes 4.2 ja 4.4. Ravivaba perioodi ajal rasestunud patsientide kohta on piiratud andmed. Kui patsient kavatseb rasestuda ravivaba perioodi ajal, tuleb teda informeerida, et raseduse ajal võib olla vaja taasalustada ravi Tasigna’ga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas nilotiniib eritub rinnapiima. Olemasolevad toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et nilotiniib eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tasigna’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Uuringud katseloomadega (emased ja isased rotid) ei näidanud mõju viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendid, kellel esinevad pearinglus, väsimus, nägemishäired või muud kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate ohutu käsitsemise võimet, peavad nendest tegevustest loobuma senikaua, kuni kõrvaltoimed püsivad (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Järgnevalt kirjeldatud andmed kajastavad uuringutulemusi Tasigna manustamise kohta kokku 279 patsiendi seas III faasi uuringust kroonilises faasis Ph+ KML esmasjuhtudega patsientidel

nilotiniibi 300 mg annusega. Lisaks on esitatud ohutusandmed Tasigna-ravi katkestamise uuringust KML patsientidel, kes said esimese rea ravimina Tasigna’t.

Ravimit manustati keskmiselt 60,5 kuud (vahemikus 0,1...70,8 kuud).

Kõige sagedasem (≥10%) mittehematoloogiline kõrvaltoime oli lööve, sügelus, peavalu, iiveldus, väsimus, alopeetsia, lihasvalu ja valu ülakõhus. Enamik neist kõrvaltoimetest oli raskusastmelt kerge või mõõdukas. Kõhukinnisust, nahakuivust, asteeniat, lihaskrampe, kõhulahtisust, liigesvalu, kõhuvalu, oksendamist ja perifeerseid turseid täheldati harvemini (<10% ja ≥5%), need olid kerge kuni mõõduka raskusastmega, ravitavad ja üldjuhul ei vajanud annuse vähendamist.

Ravist tingitud hematoloogiliste kõrvaltoimete alla kuulub müelosupressioon: trombotsütopeenia (18%), neutropeenia (15%) ning aneemia (8%). Biokeemiliste kõrvaltoimete hulgas esines alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus (24%), hüperbilirubineemia (16%), aspartaadi aminotrasferaasi aktiivsuse tõus (12%), lipaaside sisalduse suurenemine (11%), bilirubiinitaseme tõus veres (10%), hüperglükeemia (4%), hüperkolesteroleemia (3%) ja hüpertriglütserideemia (<1%). Pleura ning perikardi efusiooni esines olenemata põhjusest vastavalt 2% ja <1% Tasigna 300 mg kaks korda ööpäevas saavatest patsientidest. Gastrointestinaalset hemorraagiat esines olenemata põhjusest 3% neist patsientidest.

Ajalise keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis oli 6 msek. Ühelgi patsiendil ei olnud uuringuravimi võtmise ajal absoluutne QTcF >500 msek. QTcF-intervalli üle 60 msek pikenemist algväärtusest täheldati uuringuravimi võtmise ajal vähem kui 1% patsientidest. Ühtegi äkksurmajuhtu ega torsade de pointes episoodi (transitoorset või püsivat) ei täheldatud. Ravi käigus ei täheldatud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni keskmise vähenemist algväärtusest. Ühegi patsiendi vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ei olnud ravi vältel <45% ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni absoluutne vähenemine ei olnud suurem kui 15%.

Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist esines 10%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on liigitatud järgmiste esinemissageduste järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni

<1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tasigna kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed

Tabelis 2 on toodud mittehematoloogilised kõrvaltoimed (välja arvatud laboratoorsed kõrvalekalded), mida kirjeldati vähemalt 5% patsientidest, keda III faasi randomiseeritud kliinilises uuringus raviti kaks korda ööpäevas 300 mg nilotiniibiga.

Tabel 2 Mittehematoloogilised kõrvaltoimed (≥5% kõigist patsientidest)*

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

Kõik

Raskus-

 

 

 

raskus-

aste

 

 

 

astmed

3…4

 

 

 

%

%

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus

<1

 

Väga sage

Valu ülakõhus

 

Sage

Kõhukinnisus

 

Sage

Kõhulahtisus

<1

 

Sage

Kõhuvalu

 

Sage

Oksendamine

 

Sage

Düspepsia

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Lööve

<1

kahjustused

 

 

 

 

 

Väga sage

Sügelus

<1

 

Väga sage

Alopeetsia

 

Sage

Nahakuivus

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

Lihasvalu

<1

kahjustused

 

 

 

 

 

Sage

Lihaskrambid

 

Sage

Liigesvalu

 

Sage

Valu jäsemetes

<1

Üldised häired ja

Väga sage

Väsimus

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

 

 

Sage

Asteenia

<1

 

 

 

 

 

 

Sage

Perifeersed tursed

<1

*Protsendiväärtused on ümardatud täisarvuni tabeli ülevaatlikkuse huvides. Ühe komakoha täpsusega protsendiväärtusi on kasutatud, et idenfititseerida kõrvaltoimeid sagedusega vähemalt 5% ja klassifitseerida kõrvaltoimeid vastavalt esinemissageduste kategooriatele.

Järgmisi kõrvaltoimeid kirjeldati Tasigna III faasi uuringus esinemissagedusega alla 5%. Laboratoorsetest kõrvalekalletest on toodud ka väga sageli esinenud kõrvaltoimed (≥1/10), mida ei ole loetletud tabelis 2. Need kõrvaltoimed on lisatud kliinilise tähtsuse põhjal ja toodud tõsiduse vähenemise järjekorras igas kategoorias, liigitades järgmiste esinemissageduste järgi; väga sage

(≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Sage: follikuliit, ülemiste hingamisteede infektsioon (sealhulgas farüngiit, nasofarüngiit, riniit). Teadmata: herpesviirus infektsioon, suu kandidoos, subkutaanne abstsess, anaalabstsess, tinea pedis, B-hepatiidi reaktivatsioon.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid):

Sage: naha papilloom.

Teadmata: suus esinev papilloom, paraproteineemia.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Sage: leukopeenia, eosinofiilia, lümfopeenia.

Aeg-ajalt: pantsütopeenia.

Teadmata: febriilne neutropeenia.

Immuunsüsteemi häired:

Teadmata: ülitundlikkus.

Endokriinsüsteemi häired:

Teadmata: sekundaarne hüperparatüreoidism.

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Väga sage: hüpofosfateemia (sealhulgas fosfori sisalduse vähenemine veres).

Sage: suhkurtõbi, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia, hüperglükeemia, söögiisu vähenemine, hüpokaltseemia, hüpokaleemia.

Aeg-ajalt: hüperkaleemia, düslipideemia, podagra. Teadmata: hüperurikeemia, hüpoglükeemia, söögiisu häired.

Psühhiaatrilised häired:

Sage: unetus, depressioon, ärevus.

Teadmata: amneesia, pahurus.

Närvisüsteemi häired:

Sage: pearinglus, tundlikkuse häired, perifeerne neuropaatia. Aeg-ajalt: isheemiline insult, ajuinfarkt, migreen, paresteesia.

Teadmata: tserebrovaskulaarne häire, basilaararteri stenoos, minestus, treemor, letargia, düsesteesia, rahutute jalgade sündroom, hüperesteesia.

Silma kahjustused:

Sage: silmade sügelus, konjunktiviit, silmade kuivus (sealhulgas kseroftalmia).

Aeg-ajalt: silmalau turse, valgussähvatuste nägemine, konjunktivaalne hemorraagia, hüpereemia (skleraalne, konjunktivaalne, okulaarne).

Teadmata: periorbitaalne turse, blefariit, silmavalu, korioretinopaatia, allergiline konjunktiviit, silmapinna haigus, hägune nägemine.

Kõrva ja labürindi kahjustused:

Sage: vertiigo.

Südame häired*:

Sage: stenokardia, arütmia (sealhulgas antrioventrikulaarne blokaad, tahhükardia, kodade virvendus, ventrikulaarsed ekstrasüstolid, bradükardia) elektrokardiogrammil pikenenud QT-intervall, südamepekslemine, müokardiinfarkt.

Aeg-ajalt: südamepuudulikkus, tsüanoos.

Teadmata: väljutusfraktsiooni vähenemine, perikardiaalne efusioon, perikardiit, diastoolne düsfunktsioon, Hisi kimbu vasaku sääre blokaad.

*teavitatud III faasi uuringu 300 mg kaks korda ööpäevas ja 400 mg kaks korda ööpäevas ravirühmadest

Vaskulaarsed häired:

Sage: hüpertensioon, õhetus.

Aeg-ajalt: vahelduv lonkamine, perifeerne arteriaalne oklusiivne haigus, ateroskleroos. Teadmata: hematoom, perifeerse arteri stenoos.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Sage: düspnoe, köha.

Aeg-ajalt: pleuraefusioon.

Teadmata: pingutusdüspnoe, pleuriit, ninaverejooks, orofarüngeaalne valu.

Seedetrakti häired:

Sage: kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus, maitsetundlikkuse muutus, meteorism. Aeg-ajalt: pankreatiit, gastriit, hammaste tundlikkus.

Teadmata: söögitoru haavand, maohaavand, söögitoru valulikkus, stomatiit, suukuivus, enterokoliit, hemorroidid, söögitoru song, päraku verejooks, gingiviit.

Maksa ja sapiteede häired:

Väga sage: hüperbilirubineemia (sealhulgas bilirubiini taseme tõus veres).

Sage: kõrvalekalded maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: ikterus.

Teadmata: toksiline hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage: erüteem, liighigistamine, kontusioon, akne, dermatiit (sealhulgas allergiline, eksfoliatiivne ja akneformne), öine higistamine, ekseem.

Aeg-ajalt: ravimlööve, naha valulikkus.

Teadmata: multiformne erüteem, urtikaaria, villid, nahatsüstid, rasunäärme hüperplaasia, näo turse, naha atroofia, naha hüpertroofia, naha kihtirdumine, naha hüperpigmentatsioon, naha värvimuutus, hüperkeratoos, psoriaas.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Sage: luuvalu, seljavalu, lihasnõrkus.

Aeg-ajalt: lihas-skeleti valu, küljevalu.

Neerude ja kuseteede häired:

Teadmata: düsuuria, pollakisuuria, uriini värvuse muutus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:

Aeg-ajalt: erektsioonihäired.

Teadmata: günekomastia, rinna kõvenemine, menorraagia, nibude turse.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: palavik, valu rinnus (sealhulgas mittekardiaalne valu rinnus), ebamugavustunne rinnus. Aeg-ajalt: valu, külmavärinad, kehatemperatuuri muutuste tundmine (sealhulgas kuuma- ja külmatunne), halb enesetunne.

Teadmata: näoturse, lokaliseeritud turse.

Uuringud:

Väga sage: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, lipaaside sisalduse suurenemine, lipoproteiinkolesterooli (sealhulgas madala ja kõrge tihedusega) sisalduse suurenemine, üldkolesterooli tõus, triglütseriidide tõus veres.

Sage: hemoglobiinitaseme langus, vere amülaasi sisalduse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi suurenemine, gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine, vere insuliinisisalduse suurenemine, globuliinide arvu vähenemine.

Teadmata: kõrvalkilpnäärme hormoonide sisalduse suurenemine veres, vere insuliinisisalduse vähenemine, insuliini C-peptiidi sisalduse vähenemine, kaalulangus.

Tabelis 3 on toodud tavaliste hematoloogiliste või biokeemiliste laboratoorsete väärtuste kliiniliselt olulised või raskekujulised kõrvalekalded.

Tabel 3

3...4. astme laboratoorsed kõrvalekalded*

 

 

 

n=279

 

 

(%)

Hematoloogilised näitajad

 

Müelosupressioon

 

- Neutropeenia

- Trombotsütopeenia

- Aneemia

Biokeemilised näitajad

 

- Kreatiniinisisalduse suurenemine

- Lipaasisisalduse suurenemine

- SGOT (ASAT) aktiivsuse suurenemine

- SGPT (ALAT) aktiivsuse suurenemine

- Hüpofosfateemia

- (Üld)bilirubiini tõus

- Glükoosisisalduse tõus

- (Üld)kolesteroolisisalduse tõus

- Triglütseriidide tõus

* Kasutatud on ühe komakohaga protsendiväärtusi, mis on tabelis esitamiseks ümardatud täisarvuni.

Ravi katkestamine Ph+ KML kroonilise faasi patsientidel, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse

Ravivaba remissiooni saavutamise raames võib Tasigna-ravi katkestamisega seoses patsientidel esineda lihas-skeleti sümptomeid sagedamini kui enne ravi katkestamist, nt lihasvalu, valu jäsemetes, liigesvalu, luuvalu, lülisamba valu või lihas-skeleti valu.

II faasi kliinilises uuringus Ph+ KML kroonilise faasi esmasjuhu patsientidega (n=190) teatati aasta jooksul pärast Tasigna-ravi katkestamist lihas-skeleti sümptomitest 24,7%-l patsientidest versus eelneval aastal Tasigna-ravi ajal 16,3%-l patsientidest.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

B-hepatiidi reaktivatsioon

B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgne kogemus

Järgmised kõrvaltoimed on saadud Tasigna turuletulekujärgse kasutamise kogemusest spontaansete teadete, kirjanduses avaldatud juhtude, laiendatud kasutusprogrammide ja muude kliiniliste uuringute kui ülemaailmsete registreerimisuuringute põhjal. Kuna nendest kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või kindlaks teha põhjuslikku seost nilotiniibi kasutamisega.

Esinemissagedus harv: Tasigna’ga ravitud patsientidel on kirjeldatud tuumori lüüsi sündroomi juhtusid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kirjeldatud on üksikuid tahtlikke nilotiniibi üleannustamise juhte, kus kindlaksmääramata arv Tasigna kõvakapsleid neelati alla koos alkoholi ja teiste ravimpreparaatidega. Kirjeldati ka neutropeenia, oksendamise ja unisuse juhtusid. Teatatud ei ole EKG muutustest või hepatotoksilisusest. Üleannustamiste korral on järgnenud paranemine.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antineoplastilised ained, proteiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE08

Nilotiniib on BCR-ABL onkoproteiini ABL türosiinkinaasi aktiivsuse tugev inhibiitor nii rakuliinides kui primaarsetes positiivse Philadelphia kromosoomiga leukeemiarakkudes. Ravim seondub suure afiinsusega ATP-seondumiskohaga, olles metsikut tüüpi BCR-ABL tugev inhibiitor ja säilitades toime 32/33 imatiniibi suhtes resistentsete BCR-ABL mutantsete vormide vastu. Selle biokeemilise toime tagajärjel inhibeerib nilotiniib selektiivselt proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi rakuliinides ja KML patsientidelt saadud primaarsetes positiivse Philadelphia kromosoomiga leukeemiarakkudes. KML hiirte mudelites vähendas nilotiniib monoteraapiana kasvaja mõju ja pikendas elulemust pärast suukaudset manustamist.

Nilotiniibil puudub või on vähene toime enamike teiste uuritud proteiinkinaaside (sh Src) vastu, välja arvatud PDGF, KIT ja Ephrin retseptorkinaasid, mida ta inhibeerib kontsentratsioonides, mis jäävad KML raviks soovitatavate terapeutiliste annuste suukaudse manustamise järgselt saavutatud kontsentratsioonide vahemikku (vt tabel 4).

Tabel 4 Nilotiniibi toime kinaasidele (fosforüülimine IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Kliinilised uuringud KML kroonilise faasi esmasjuhtude seas

Avatud mitmekeskuseline randomiseeritud III faasi uuring viidi läbi 846 täisealise patsiendi seas, kellel oli tsütogeneetiliselt kinnitatud äsjadiagnoositud positiivse Philadelphia kromosoomiga kroonilises faasis KML, et määrata nilotiniibi tõhusus võrreldes imatiniibiga. Patsiendid polnud saanud ravi kuus kuud alates diagnoosi kinnitamisest ning nad polnud ka eelnevalt ravi saanud, erandiks oli ravi hüdroksüuureaga ja/või anagreliidiga. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1:1, kes said vastavalt 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (n=282), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (n=281) või 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (n=283). Randomisatsioon stratifitseeriti kasutades Sokali riski skoori diagnoosi määramise ajal.

Algväärtuste karakteristikud olid kolme uuringurühma vahel hästi tasakaalustatud. Keskmine vanus oli mõlemas nilotiniibi uuringurühmas 47 aastat ja imatiniibi uuringurühmas 46 aastat, kusjuures ravirühmades, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ning 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas, oli patsiente vanuses ≥65 vastavalt 12,8%, 10,0% ja 12,4%. Uuringus osales veidi rohkem mees- kui naispatsiente (56,0%, 62,3% ja 55,8% vastavalt ravirühmadele - 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas). Enam kui 60% kõigist patsientidest olid europiidid ja 25% kõigist patsientidest olid asiaadid.

Esmane andmete analüüs tehti siis, kui kõik 846 patsienti olid ravi saanud 12 kuud (või varem katkestanud). Järgnevad analüüsid viidi läbi, kui patsiendid olid ravi saanud 24, 36, 48, 60 ja 72 kuud (või varem katkestanud). Nilotiniibi ravirühmades oli keskmine ravi kestus hinnaguliselt 70 kuud ja imatiniibi ravirühmas 64 kuud. Keskmine reaalse annuse intensiivsus oli 593 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 772 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas. Tegemist on käimasoleva uuringuga.

Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli oluline molekulaarne ravivastus (major molecular response, MMR) 12. kuul. MMR kriteeriumiteks oli ≤0,1% BCR-ABL/ABL% rahvusvahelise skaala (international scale, IS) järgi, mida mõõdeti RQ-PCR meetodiga, mis vastab ≥3 log BCR-ABL koopia vähenemisele standardiseeritud algväärtusest. MMR määr oli 12. kuul statistiliselt oluliselt kõrgem ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (44,3% võrreldes 22,3%, p<0,0001). MMR määr oli 12. kuul statistiliselt oluliselt kõrgem ka ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (42,7% võrreldes 22,3%, p<0,0001).

MMR määr 3., 6., 9. ja 12. kuul oli 8,9%, 33,0%, 43,3% ja 44,3% ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas; 5,0%,29,5%, 38,1% ja 42,7% ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi ööpäevas ja 0,7%, 12,0%, 18,0% ja 22,3% ravirühmas, kus manustati imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas.

MMR määr 12., 24., 36., 48. 60. ja 72. kuul on näidatud tabelis 5.

Tabel 5

MMR määr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna

Tasigna

Imatiniib

 

 

300 mg kaks korda

400 mg kaks korda

400 mg üks kord

 

 

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

 

 

n=282

n=281

n=283

 

 

(%)

(%)

(%)

MMR 12. kuul

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR 24. kuul

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR 36. kuul2

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR 48. kuul3

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR 60. kuul4

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR 72. kuul5

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszeli (CMH) testi p-väärtus vastuse määra jaoks (vs. imatiniib 400 mg) <0,0001

2Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel vastusega patsientideks. 36. kuul ei olnud kokku 199-l (35,2%) kõigist patsientidest MMR hinnatav (87-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 112-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=17), algtaseme ebatüüpilise transkripti (n=7) või enne

36.kuud katkestamise tõttu (n=175).

3Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 48. kuul kokku 305-l (36,1%) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (98-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 88-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 119-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=18), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 48. kuud katkestamise tõttu (n=279).

4Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 60. kuul kokku 322-l (38,1%) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (99-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 93-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 130-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=9), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 60. kuud katkestamise tõttu (n=305).

5Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 72. kuul kokku 395-l (38,1%) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (130-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 110-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 155-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=25), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 72. kuud katkestamise tõttu (n=362).

MMR määrad erinevatel ajahetkedel (sealhulgas patsiendid, kellel oli MMR samadel või varasematel ajahetkedel kui vastusega patsientidel) on esitatud MMR kumulatiivse esinemisena (vt joonis 1).

Joonis 1

% 80

esinemine, 70 60

kumulatiivne 50 40

MMR 20

MMR kumulatiivne esinemine

Tasigna 300 mg kaks korda ööpäevas (n = 282) Tasigna 400 mg kaks korda ööpäevas (n = 281) Imatiniib 400 mg üks kord ööpäevas (n = 283)

 

2. aastaks

3. aastaks

 

 

 

71%; P < ,0001

73%; P < ,0001

 

 

1. aastaks

 

70%; P < ,0001

55%; P < ,0001

61%;

 

P < ,0001

 

51%;

 

 

 

P < ,0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

4. aastaks

5. aastaks

6. aastaks

 

 

 

76%; P < ,0001

77%; P < ,0001

79%; P < ,0001

 

 

 

 

77%; P < ,0001

77%; P < ,0001

 

 

73%; P < ,0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

Randomiseerimisest möödunud kuud

Kõigis Sokali riskirühmades püsisid MMR määrad kõigil ajahetkedel kõrgemad kahes nilotiniibi rühmas kui imatiniibi rühmas.

Retrospektiivses analüüsis saavutasid BCR-ABL ≤10% taseme 91% (234/258) patsientidest nilotiniibi 300 mg kaks korda ööpäevas rühmast võrreldes 67%-ga (176/264) patsientidega imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas rühmas. Patsiendid ≤10% BCR-ABL tasemega 3. ravikuul näitavad paremat üldist elulemust 72 kuu möödudes võrreldes nendega, kes ei saavutanud sellisel tasemel molekulaarset vastust (vastavalt 94,5% vs 77,1% [p=0,0005]).

Tuginedes Kaplan-Meieri analüüsi hinnangule esimese MMR-ni kulunud aja kohta oli MMR saavutamise tõenäosus erinevatel ajahetkedel suurem mõlemas nilotiniibi ravirühmas - nii 300 mg kui 400 mg kaks korda ööpäevas võrreldes imatiniibi ravirühmaga 400 mg üks kord ööpäevas (riskisuhe=2,17 ja stratifitseeritud log-rank p<0,0001 - 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja

400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas vahel; riskisuhe=1,88 ja stratifitseeritud log-rank p<0,0001 – 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas vahel).

Patsientide osakaal, kellel tekkis IS järgi ≤0,01% ja ≤0,0032% molekulaarne vastus erinevatel ajahetkedel, on esitatud tabelis 6 ja patsientide osakaal, kellel tekkis IS järgi ≤0,01% ja ≤0,0032% molekulaarne ravivastus, on esitatud erinevate ajahetkede kaupa joonistel 2 ja 3. Molekulaarne vastus ≤0,01% ja ≤0,0032% IS järgi vastab BCR-ABL transkriptide vastavalt ≥4 log vähenemisele ja

≥4,5 log vähenemisele standardiseeritud algtasemest.

Tabel 6 Patsientide osakaal, kellel oli ≤0,01% (4 log vähenemine) ja ≤0,0032% (4,5 log vähenemine) molekulaarne vastus

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatiniib

 

300 mg kaks korda

400 mg kaks korda

400 mg üks kord

 

 

ööpäevas

 

ööpäevas

 

ööpäevas

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

12. kuul

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

24. kuul

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

36. kuul

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

48. kuul

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

60. kuul

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

72. kuul

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Joonis 2

 

 

%

 

esineminekumulatiivne

skaalal),rahvusvahelisel

 

 

 

 

 

 

 

≤ABL-0,01%

MR

 

 

4

 

 

 

 

(BCR

 

 

Molekulaarse ravivastuse (MR) ≤0,01% (4-log vähenemine) kumulatiivne esinemine

Tasigna 300 mg kaks korda ööpäevas (n = 282) Tasigna 400 mg kaks korda ööpäevas (n = 281) Imatiniib 400 mg üks kord ööpäevas (n = 283)

 

 

3. aastaks

 

 

50%; P < ,0001

 

2. aastaks

 

1. aastaks

 

 

 

39%; P < ,0001

44%;

20%; P < ,0001

 

 

P < ,0001

 

 

15%; P = ,0004

33%;

 

P < ,0001

 

 

26%

 

 

 

18%

 

6%

 

 

 

5. aastaks

6. aastaks

 

 

 

66%; P < ,0001

67%; P < ,0001

4. aastaks

 

56%; P < ,0001

63%;

65%; P < ,0001

 

 

 

P < ,0001

 

50%; P < ,0001

 

 

 

42%

43%

 

 

32%

 

 

Randomiseerimisest möödunud kuud

Joonis 3

 

 

%

esineminekumulatiivne

skaalal),rahvusvahelisel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0032%≤ABL

MR

4.5

 

 

 

 

 

-

 

(BCR

 

 

Molekulaarse ravivastuse (MR) ≤0,0032% (4,5-log vähenemine) kumulatiivne esinemine

Tasigna 300 mg kaks korda ööpäevas (n = 282) Tasigna 400 mg kaks korda ööpäevas (n = 281) Imatiniib 400 mg üks kord ööpäevas (n = 283)

 

 

3. aastaks

1. aastaks

2. aastaks

32%; P < ,0001

 

 

11%; P < ,0001

25%; P < ,0001

 

 

 

7%; P < ,0001

 

28%;

 

P = ,0003

1%

19%;

 

 

P = ,0006

15%

 

 

 

9%

 

 

5. aastaks

6. aastaks

 

 

 

 

56%; P < ,0001

 

54%; P < ,0001

 

4. aastaks

 

 

 

 

55%; P < ,0001

40%; P < ,0001

52%;

 

 

 

 

P < ,0001

 

37%;

 

33%

P = ,.0002

31%

 

23%

 

 

Randomiseerimisest möödunud kuud

Kaplan-Meieri analüüsi hinnangute põhjal MMR-i esmasele kestusele, oli MMR-i saavutanud patsientide hulgas 72 kuud vastuse säilitanud patsientide osakaal 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 92,5% (95% usaldusvahemik: 88,6...96,4%), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 92,2% (95% usaldusvahemik: 88,5...95,9%) ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmas 88,0% (95% usaldusvahemik: 83,0...93,1%).

Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumiks oli 0% Ph+ metafaasi luuüdis, hinnangu miinimumiks oli 20 metafaasi. Parim täielik tsütogeneetiline ravivastus 12 ravikuuks (k.a ravivastusega patsiendid, kes saavutasid täieliku tsütogeneetilise ravivastuse enne 12 ravikuud või täpselt hindamishetkel) oli statistiliselt kõrgem mõlemas nilotiniibi ravirühmas (nii 300 mg kui 400 mg kaks korda ööpäevas) võrreldes imatiniibi ravirühmaga, kellele manustati 400 mg üks kord ööpäevas (vt tabel 7).

Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse määr 24. kuuks (hõlmab patsiente, kellel oli täielik tsütogeneetiline ravivastus 24. kuul ja kes olid selle mingil ajal varem saavutanud) oli statistiliselt kõrgem nii 300 mg kui ka 400 mg kaks korda ööpäevas manustanute rühmades võrreldes 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmaga.

Tabel 7 Parim täielik tsütogeneetilise ravivastuse määr

 

Tasigna

Tasigna (nilotiniib)

Glivec (imatiniib)

 

(nilotiniib)

400 mg kaks korda

400 mg üks kord

 

300 mg kaks

ööpäevas

ööpäevas

 

korda ööpäevas

n=281

n=283

 

n=282

(%)

(%)

 

(%)

 

 

12. kuuks

 

 

 

Ravivastus (95% usaldusvahemik)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Ravivastus puudub

19,9

22,1

35,0

CMH* test p-väärtus ravivastuse

<0,0001

0,0005

 

määra hindamiseks (võrreldes

 

 

 

imatiniibiga 400 mg üks kord

 

 

 

ööpäevas)

 

 

 

24. kuuks

 

 

 

Ravivastus (95% usaldusvahemik)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Ravivastus puudub

13,1

15,3

23,0

CMH testi p-väärtus ravivastuse

0,0018

0,0160

 

määra hindamiseks (võrreldes

 

 

 

imatiniibiga 400 mg üks kord

 

 

 

ööpäevas)

 

 

 

Kaplan-Meieri analüüsi hinnangute põhjal oli täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientide hulgas 72 kuud tsütogeneetilise ravivastuse säilitanud patsientide osakaal 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 99,1% (95% usaldusvahemik: 97,9...100%), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 98,7% (95% usaldusvahemik: 97,1...100%) ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmas 97,0% (95% usaldusvahemik: 94,7...99,4%).

Haiguse progresseerumist aktseleratsioonifaasi (accelerated phase, AP) või blastsesse kriisi (blast crisis, BC) ravi ajal defineeriti kui aega, mis kulus randomiseerimise kuupäevast kuni haiguse esimese dokumenteeritud progresseerumiseni aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi või KMList põhjustatud surmani. Haiguse progresseerumist aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal esines kokku

17 patsiendil: 2 patsiendil, kes said raviks 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 3 patsiendil, kes sai raviks 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 12 patsiendil, kes said raviks 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas. Patsientide hinnangulised osakaalud, kelle haigus ei progresseerunud 72. kuuks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, olid vastavalt 99,3%, 98,7% ja 95,2% (riskisuhe=0,1599 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0059 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskisuhe=0,2457 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0185 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel). Pärast 2-aastast analüüsi ei teatatud uutest AC/BC progresseerumise juhtudest.

Kui progresseerumise kriteeriumina kaasati klonaalne evolutsioon, progresseerus analüüsi tegemise hetkeks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal kokku 25 patsienti (3 patsienti 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 5 patsienti 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 17 patsienti 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). Patsientide hinnangulised osakaalud, kelle haigus ei progresseerunud klonaalset evolutsiooni arvesse võttes 72. kuuks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, olid vastavalt 98,7%, 97,9% ja 93,2% (riskisuhe=0,1626 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0009 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskisuhe=0,2848 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0085 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel).

Ravi ajal või pärast ravi katkestamist toimunud jälgimise ajal suri kokku 55 patsienti (21 patsienti 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 11 patsienti 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 23 patsienti 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). Kakskümmend kuus (26) surma 55-st oli põhjustatud KMList (6 surma 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 4 surma 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 16 surma 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). 72. kuul elus olnud patsientide hinnangulised määrad olid vastavalt 91,6%, 95,8% ja 91,4% (riskisuhe=0,8934 ja stratifitseeritud log-rank p=0,7085 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskisuhe=0,4632 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0314 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel). Võttes juhtudena arvesse ainult KMList põhjustatud surmasid, olid üldise elulemuse hinnangulised määrad 72. kuul vastavalt 97,7%, 98,5% ja 93,9% (riskisuhe=0,3694 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0302 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riakisuhe=0,2433 ja stratifitseeritud log- rank p=0,0061 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel).

Ravi katkestamine Ph+ KML kroonilise faasi patsientidel, kes said esimese rea ravimina Tasigna’t ja saavutasid püsiva sügava molekulaarse ravivastuse

Avatud ühe uuringuharuga kliinlises uuringus, kuhu kaasati 215 täiskasvanud Ph+ KML kroonilise faasi patsienti, keda raviti esmavalikuna nilotiniibiga ≥2 aastat ja kes saavutasid MR4,5 mõõdetuna

MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testiga, suunati jätkama nilotiniibravi täiendavalt 52 nädalaks (nilotiniibi konsolideeriva ravi faas). 190 patsienti 215-st (88,4%) liikusid ravivaba remissiooni (Treatment-free Remission, TFR) etappi pärast püsiva sügava molekulaarse ravivastuse saavutamist konsolideeriva ravi faasis, mida defineeriti järgmiste kriteeriumite alusel:

-4 viimasel kvartaalsel hindamisel (iga12 nädala järel) saavutati vähemalt MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) ning ravivastus püsis ühe aasta;

-viimasel hindamisel saavutati MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS);

-mitte rohkem kui kahel hindamisel jäi ravivastus vahemikku MR4 kuni MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel säilis oluline molekulaarne ravivastus (MMR) 48. nädalal pärast ravivaba etapi alustamist (lugedes ravivastuse puudumiseks kõiki patsiente, kellel oli vaja ravi uuesti alustada). Ravivaba remissiooni etappi liikunud 190-st patsiendist 98-l (51,6% [95% CI: 44,2; 58,9]) püsis MMR 48. nädalal.

Ravivaba etapp katkes kaheksakümne kaheksal patsiendil (46,3%) olulise molekulaarse ravivastuse kadumise tõttu ning teadmata põhjusega surma tõttu 1 patsiendil (0,5%), arsti otsusel 1 patsiendil (0,5%) ja patsiendi otsusel 3 patsiendil (1,6%). Nendest 88-st patsiendist 86 alustas uuesti ravi nilotiniibiga ja 2 patsienti katkestas uuringu lõplikult. Kaheksasümmend viis patsienti 86-st (98,8%) saavutasid olulise molekulaarse ravivastuse, (üks patsient katkestas enda otsusel uuringu lõplikult) ja 76 patsienti (88,4%) saavutas uuringu lõpuks MR4,5 ravivastuse.

Kaplan-Meieri (KM) hinnanguline nilotiniibravi kestuse mediaan saavutamaks uuesti olulist molekulaarset ravivastust ja MR4,5 oli vastavalt 7,9 nädalat (95% CI: 5,1; 8,0) ja 13,1 nädalat (95% CI: 12,3; 15,7). KM hinnangulised olulise molekulaarse ravivastuse ja MR4,5 määrad olid 24. nädalal pärast ravi taasalustamist vastavalt 98,8 % (95% CI: 94,2; 99,9) ja 90,9 % (95% CI: 83,2; 96,0).

KM hinnangulist ravivaba elulemuse mediaani ei ole veel kindlaks tehtud (joonis 4); 99-l patsiendil 190-st (52,1%) ei esinenud ühtegi ravivaba elulemuse sündmust.

Joonis 4 Kaplan-Meieri hinnanguline ravivaba elulemus pärast ravivaba etapi alustamist (täisanalüüsiandmestik)

Ravivaba elulemus (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tsenseeritud vaatlused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskiga : Juhud

 

 

Aeg ravivaba etapi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:

 

165:2

120:7

108:8

90:8

38:9

12:9

1:9

0:9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Tasigna’ga läbi viidud uuringute tulemused laste kohta (patsiendid alates sünnist kuni 18. eluaastani), kellel on positiivse Philadelphia kromosoomiga krooniline müeloidne leukeemia (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Nilotiniibi maksimaalne kontsentratsioon saabub 3 tundi pärast suukaudset manustamist. Nilotiniibi imendumine pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 30%. Nilotiniibi absoluutne biosaadavus ei ole kindlaks tehtud. Nilotiniibi kapslite suhteline biosaadavus võrreldes suukaudse lahusega (pH 1,2 kuni 1,3) on ligikaudu 50%. Tervetel vabatahtlikel suurenesid nilotiniibi Cmax ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) vastavalt 112% ja 82%, kui Tasigna’t võeti koos toiduga (võrreldes tühja kõhuga manustamisega). Tasigna manustamisel 30 minutit või 2 tundi pärast sööki suurenes nilotiniibi biosaadavus vastavalt 29% või 15% (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Täieliku ja osalise gastrektoomia läbi teinud patsientidel võib nilotiniibi imendumine (suhteline biosaadavus) väheneda vastavalt ligikaudu 48% ja 22%.

Jaotumine

Nilotiniibi vere/plasma suhe on 0,71. In vitro katsete põhjal on seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 98%.

Biotransformatsioon

Tervetel isikutel kindlaks tehtud põhilised metaboolsed rajad on oksüdatsioon ja hüdroksüülimine. Nilotiniib on põhiline seerumis ringlev komponent. Ükski metaboliitidest ei aita oluliselt kaasa nilotiniibi farmakoloogilisele toimele. Nilotiniib metaboliseerub põhiliselt CYP3A4 vahendusel, võimalik vähene roll on CYP2C8-l.

Eritumine

Pärast radioloogiliselt märgistatud nilotiniibi ühekordse annuse manustamist tervetele isikutele eritus üle 90% annusest 7 päeva jooksul, peamiselt väljaheitega (94% annusest). Muutumatul kujul eritus 69% nilotiniibi annusest.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg korduvate annuste igapäevase manustamise farmakokineetika hindamisel oli ligikaudu 17 tundi. Nilotiniibi farmakokineetika individuaalne varieeruvus oli mõõdukas kuni kõrge.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tasakaalukontsentratsiooni faasi nilotiniibi ekspositsioon oli sõltuv annusest, suuremate kui 400 mg üks kord ööpäevas annuste puhul oli süsteemse ekspositsiooni suurenemine väiksem kui proportsionaalne annusega. Nilotiniibi ekspositsioon seerumis oli 400 mg kaks korda ööpäevas manustamisel tasakaalukontsentratsiooni faasis 35% suurem kui 800 mg üks kord ööpäevas manustamisel. Nilotiniibi süsteemne omastatavus (AUC - alusel) tasakaalukontsentratsioonifaasis annusega 400 mg kaks korda ööpäevas oli ligikaudu 13,4% suurem, kui 300 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse puhul. Nilotiniibi keskmised minimaalsed ja maksimaalsed kontsentratsioonid 12 ravikuu jooksul olid ligikaudu 15,7% ja 14,8% suuremad annuste puhul 400 mg kaks korda ööpäevas võrreldes annustega 300 mg kaks korda ööpäevas. Kui annust suurendati 400 mg-lt kaks korda ööpäevas 600 mg-ni kaks korda ööpäevas, ei täheldatud nilotiniibi ekspositsiooni olulist suurenemist.

Tasakaalukontsentratsioon saavutati enamasti 8. päevaks. Nilotiniibi ekspositsiooni suurenemine seerumis oli esimese annuse ja tasakaalukontsentratsiooni vahel ligikaudu 2-kordne ravimi üks kord ööpäevas ja 3,8-kordne kaks korda ööpäevas manustamisel.

Biosaadavuse/bioekvivalentsuse uuringud

400 mg nilotiniibi üksikannusena manustamine kasutades kahte 200 mg kõvakapslit, kusjuures mõlema kõvakapsli sisu segati ühe teelusikatäie õunapüreega (üks kõvakapsel ühe teelusikatäiega), tõestati bioekvivalentseks üksikannusega, mille korral manustati kaks intaktset 200 mg kõvakapslit.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Nilotiniibi on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse, fototoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes (rottidel ja hiirtel).

Nilotiniib ei mõjutanud kesknärvisüsteemi või hingamisfunktsiooni. In vitro kardiaalse ohutuse prekliinilistes uuringutes ilmnes QT-intervalli pikenemine, mis baseerus hERG voolu blokeerimisel ja aktsioonipotentsiaali kestuse pikenemisel isoleeritud küüliku südametes nilotiniibi toimel. EKG muutusi ei leitud koertel ega ahvidel, kes said ravi kuni 39 nädala vältel või spetsiaalses koertel läbiviidud telemeetria uuringus.

Kuni 4-nädalase kestusega kroonilise toksilisuse uuringud koertel ja kuni 9-kuulise kestusega uuringud makaakidel näitasid, et maks on nilotiniibi toksilisuse esmane sihtorgan. Muutused hõlmasid alaniinaminotransferaasi ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemist ning patohistoloogilisi leide (põhiliselt maksa tähtrakkude ehk Kupfferi rakkude hüperplaasia/hüpertroofia, sapijuha hüperplaasia ja periportaalne fibroos). Üldiselt olid kliinilis-keemilised muutused täielikult pöörduvad pärast neljanädalast taastumisperioodi ja histoloogilised muutused osaliselt pöörduvad. Ekspositsioon, mille puhul täheldati maksamuutusi, oli väiksem 800 mg ööpäevas manustamisel saavutatavast ekspositsioonist inimestel. Kuni 26 nädala vältel ravitud hiirtel või rottidel täheldati vaid väheseid maksamuutusi. Rottidel, koertel ja ahvidel täheldati peamiselt pöörduvat kolesteroolisisalduse suurenemist.

Genotoksilisuse uuringud bakteriaalsetes in vitro süsteemides ning imetajate in vitro ja in vivo süsteemides metaboolse aktivatsiooniga või ilma ei näidanud nilotiniibi mutageense toime ilminguid.

2-aastases rottide kartsinogeensuse uuringus oli mitteneoplastiliste lesioonide peamine sihtorgan emakas (laienemine, veresoonte ektaasia, endoteelirakkude hüperplaasia, põletik ja/või epiteeli hüperplaasia). Ei leitud tõendeid kartsinogeensuse kohta kui nilotiniibi manustati 5, 15 ja

40 mg/kg/ööpäevas. Suurima annuse manustamine (AUC tingimustel) ületas 2 kuni 3 x inimesele manustatavat kõrgeimat ööpäevast püsiannust (AUC-l põhinev) 800 mg/ööpäevas.

Tg.rasH2 hiirte 26-nädalases kartsinogeensuse uuringus, kus manustati nilotiniibi 30, 100 ja

300 mg/kg/ööpäevas, märgati naha papilloomide/kartsinoomide teket annusega 300 mg/kg, mis vastab ligikaudu 30- kuni 40-kordsele (põhinedes AUC-le) plasmakontsentratsioonile, mis saavutatakse inimesel maksimaalse ööpäevase annuse, 800 mg/ööpäevas manustamisel (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas). Annus, mille korral puudus täheldatav toime neoplastiliste kollete tekkeks, oli

100 mg/kg/ööpäevas, mis vastab ligikaudu 10- kuni 20-kordsele (põhinedes AUC-le) plasmakontsentratsioonile, mis saavutatakse inimesel maksimaalse ööpäevase annuse, 800 mg/ööpäevas manustamisel (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas). Põhilised

sihtmärkelundid mitteneoplastiliste kollete tekkeks olid nahk (epidermise hüperplaasia), arenevad hambad (ülemiste lõikehammaste emailielundi taandareng/atroofia ja lõikehammaste igemete/odontogeenepiteeli põletik) ning harkelund (lümfotsüütide arvu vähenemise suurem esinemissagedus ja/või raskusaste).

Nilotiniibil ei olnud teratogeenset toimet, kuid embrüo- ja fetotoksiline toime ilmnes annuste puhul, mis olid toksilised ka emasloomale. Suurenenud implantatsioonijärgset k adu täheldati nii viljakuse uuringus, kus ravi said nii isased kui emased loomad, kui embrüotoksilisuse uuringus, kus raviti emaseid loomi. Embrüotoksilisuse uuringutes täheldati embrüoletaalsust ja lootekahjustust (peamiselt loote kaalulangust, varane näoluude kokkukasvamine (kokkukasvanud ülalõualuu ja sarnaluu) vistseraalseid ja skeleti arenguhäireid) rottidel ning suurenenud loote resorptsiooni ja skeletiväärarenguid küülikutel. Rottidel läbi viidud pre-ja postnataalse arengu uuringus põhjustas nilotiniibi ekspositsioon emasloomadel poegade kehakaalu langust koos muutustega füüsilise arengu parameetrites, samuti olid järglastel langenud paaritumise ja viljakuse näitajad. Nilotiniibi ekspositsioon emastel loomadel, mis ei põhjustanud nende kõrvaltoimete teket, oli üldiselt väiksem või võrdne annuse 800 mg ööpäevas kasutamisel saavutatava ekspositsiooniga inimestel.

Noortel rottidel läbiviidud arengu uuringus, manustati rottidele alates esimesest nädalast pärast sündi kuni noore täiskasvanud roti vanuseni (70 päeva pärast sündi) toitmissondi abil nilotiniibi annustes 2,6 ja 20 mg/kg/ööpäevas. Standardsete uuringuparameetrite kõrval hinnati arengustaadiumeid, KNS toimeid, paaritumist ja fertiilsust. Mõlemas soorühmas täheldati kaalu langust ja isasloomade hilinenud suguküpsuse saabumist (mis võib olla seotud kaalulangusega), 6 mg/kg/ööpäevas otsustati noorte rottide mittejälgitava toime tasemeks. Noortel rottidel ei arenenud nilotiniibi suhtes suurenenud tundlikkust võrreldes täiskasvanud loomadega. Lisaks, toksilisuse profiil noortel rottidel oli võrreldav täiskasvanud rottide vastava näitajaga.

Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimet spermatosoidide arvule/liikuvusele ega fertiilsusele kuni suurima uuritud annuse kasutamisel, milleks oli inimestele soovitatavast annusest ligikaudu 5 korda suurem annus.

Nilotiniib neelas valgust UV-B ja UV-A vahemikus, mis jaotus nahas ja põhjustas fototoksilist toimet in vitro, kuid in vivo ei ole neid toimeid täheldatud. Seetõttu loetakse nilotiniibi fotosensibiliseeriva toime potentsiaali väga väikeseks.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kõvakapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Krospovidoon

Poloksameer 188

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Kõvakapsli kest

Želatiin

Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint

Šellak

Must raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/Alu blistrid.

Tasigna on saadaval järgmistes pakendi suurustes:

Üksikpakend sisaldab 28 kõvakapslit (7 päevablistrit, igas blistris on 4 kõvakapslit) või 40 kõvakapslit (5 blistrit, igas blistris on 8 kõvakapslit).

Hulgipakend sisaldab 112 (4 pakendit, milles on 28) kõvakapslit, 120 (3 pakendit, milles on 40) kõvakapslit või 392 (14 pakendit, milles on 28) kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. november 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasigna 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg nilotiniibi (Nilotinibum) vesinikkloriidmonohüdraadina.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks kõvakapsel sisaldab 156,11 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Valge kuni kollakas pulber helekollastes läbipaistmatutes kõvades želatiinkapslites (suurus 0) punase kirjaga „NVR/TKI” keskjoonel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tasigna on näidustatud täiskasvanud patsientidele:

-positiivse Philadelphia kromosoomiga kroonilise müeloidse leukeemia (KML) kroonilises faasis esmasjuhu raviks,

-kroonilises faasis ja aktseleratsioonifaasis positiivse Philadelphia kromosoomiga KML raviks patsientidel, kellel esineb resistentsus või talumatus eelneva ravi (sh imatiniibi) suhtes. Efektiivsuse kohta blastse kriisiga KML patsientidel andmed puuduvad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama KML patsientide diagnoosi- ja ravikogemusega arst.

Annustamine

Tasigna soovitatav annus on:

-300 mg kaks korda ööpäevas äsjadiagnoositud kroonilises faasis KML-ga patsientidele,

-400 mg kaks korda ööpäevas imatiniibi resistentsuse või –talumatusega patsientidele, kellel

esineb krooniline või aktseleratsioonifaasi KML. Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient sellest kasu saab.

300 mg ööpäevase annuse jaoks on saadaval 150 mg kõvakapslid.

Kui annus jääb vahele, ei tohi patsient võtta kahekordset annust, vaid peab võtma tavapärase ettenähtud järgmise annuse.

Positiivse Philadelphia kromosoomiga KML kroonilise faasi patsiendid, kes said esimese rea ravimina Tasigna’t, ja saavutasid püsiva sügava molekulaarse ravivastuse (MR4,5)

Ravi katkestamist võib kaaluda positiivse Philadelphia kromosoomiga (Ph+) KML kroonilise faasi patsientidel, keda on ravitud vähemalt 3 aastat Tasigna annusega 300 mg kaks korda ööpäevas ning sügav molekulaarne ravivastus on püsinud vähemalt ühe aasta vahetult enne ravi katkestamist.

Tasigna-ravi katkestamise võib algatada KML patsientide ravikogemusega arst (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Patsientidel, kellel oli võimalik ravi Tasigna’ga katkestada, tuleb esimesel aastal igakuiselt jälgida BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüs koos verevalemiga, seejärel teisel aastal iga 6 nädala järel ning edaspidi iga 12 nädala järel. BCR-ABL taset tuleb mõõta kasutades kvantitatiivset diagnostilist testi, millega saab valideeritult mõõta molekulaarset ravivastust rahvusvahelisel skaalal tundlikkusega vähemalt MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% rahvusvahelisel skaalal).

Patsiendid, kellel kaob ravivabal perioodil MR4 ravivastus (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal), kuid säilib oluline molekulaarne ravivastus (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal), tuleb BCR-ABL taset jälgida 2 nädala jooksul kuni BCR-ABL tase on vahemikus MR4 kuni MR4,5. Kui BCR-ABL tase püsib vähemalt 4 järjestikusel mõõtmisel vahemikus oluline molekulaarne ravivastus (MMR) kuni MR4, võib jätkata algse jälgimisskeemiga.

Patsiendid, kellel kaob oluline molekulaarne ravivastus, peavad ravi taasalustama 4 nädala jooksul alates ravivastuse kadumisest. Ravi tuleb alustada Tasigna annusega 300 mg kaks korda ööpäevas või vähendatud annusega 400 mg üks kord ööpäevas, kui patsient kasutas vähendatud annust enne ravi katkestamist. Patsientidel, kes taasalustavad ravi Tasigna’ga, tuleb igakuiselt jälgida BCR-ABL taset kuni saavutatakse oluline molekulaarne ravivastus ning seejärel iga 12 nädala järel (vt lõik 4.4).

Positiivse Philadelphia kromosoomiga KML kroonilise faasi patsiendid, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse (MR4,5) Tasigna-raviga, millele eelnes imatiniibravi

Ravi katkestamist võib kaaluda positiivse Philadelphia kromosoomiga (Ph+) KML kroonilise faasi patsientidel, keda on ravitud vähemalt 3 aastat Tasigna’ga ning sügav molekulaarne ravivastus on püsinud vähemalt ühe aasta vältel vahetult enne ravi katkestamist. Tasigna-ravi katkestamise võib algatada KML patsientide ravikogemusega arst (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Patsientidel, kellel oli võimalik ravi Tasigna’ga katkestada, tuleb esimesel aastal igakuiselt jälgida

BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüs koos verevalemiga, seejärel teisel aastal iga 6 nädala järel ning edaspidi iga 12 nädala järel. BCR-ABL taset tuleb mõõta kasutades kvantitatiivset diagnostilist testi, millega saab valideeritult mõõta molekulaarset ravivastust rahvusvahelisel skaalal tundlikkusega vähemalt MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% rahvusvahelisel skaalal).

Kinnitatud MR4 ravivastuse (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal) kadumise (kahel järjestikusel mõõtmisel vähemalt 4-nädalase vahega on näidatud MR4 ravivastuse kadumine) või olulise molekulaarse ravivastuse (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal) kadumise korral tuleb ravi taasalustada vähemalt 4 nädala jooksul pärast esmast ravivastuse kadumist. Ravi alustada Tasigna annusega 300 mg või 400 mg kaks korda ööpäevas. Patsientidel, kes taasalustavad ravi Tasigna’ga, tuleb igakuiselt jälgida BCR-ABL taset kuni saavutatakse oluline molekulaarne ravivastus või MR4 ravivastus ning seejärel iga 12 nädala järel (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine või muutmine

Hematoloogilise toksilisuse (neutropeenia, trombotsütopeenia) tekkimisel, mis ei ole seotud põhihaiguse leukeemiaga, võib olla vaja Tasigna-ravi ajutiselt katkestada ja/või annust vähendada (vt tabel 1).

Tabel 1 Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral

KML kroonilise faasi

ANC* <1,0 x 109/l ja/või

1.

Ravi Tasigna’ga tuleb katkestada ja jälgida

esmasjuhtude korral

trombotsüütide arv <50 x 109/l

 

tuleb vererakkude arvu.

300 mg kaks korda

 

2.

Ravi tuleb taasalustada 2 nädala jooksul

ööpäevas

 

 

varasemas annuses, kui ANC on

ja

 

 

>1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv

Imatiniibi

 

 

>50 x 109/l.

resistentsusee või

 

3.

Kui vererakkude arv püsib madal, võib olla

talumatusega KML

 

 

vaja vähendada annust 400 mg-ni üks kord

kroonilise faasi puhul

 

 

ööpäevas.

400 mg kaks korda

 

 

 

ööpäevas

 

 

 

Imatiniibi

ANC* <0,5 x 109/l ja/või

1.

Ravi Tasigna’ga tuleb katkestada ja jälgida

resistentsuse või –

trombotsüütide arv <10 x 109/l

 

tuleb vererakkude arvu.

talumatuse korral

 

2.

Ravi tuleb taasalustada 2 nädala jooksul

KML aktseleratsiooni

 

 

varasemas annuses, kui ANC on

faasis 400 mg kaks

 

 

>1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv

korda ööpäevas

 

 

>20 x 109/l.

 

 

3.

Kui vererakkude arv püsib madal, võib olla

 

 

 

vaja vähendada annust 400 mg-ni üks kord

 

 

 

ööpäevas.

*ANC = neutrofiilide absoluutarv

 

 

Kliiniliselt olulise mõõduka või raske mittehematoloogilise toksilisuse tekkimisel tuleb ravi katkestada ning seda võib taasalustada annuses 400 mg üks kord ööpäevas pärast toksilisuse taandumist. Kliinilise näidustuse korral tuleks kaaluda annuse suurendamist esialgse annuseni - kuni 300 mg kaks korda ööpäevas KML kroonilise faasi esmasjuhtude puhul või kuni 400 mg kaks korda ööpäevas imatiniibi resistentsusega või –talumatusega patsientidele, kellel on diagnoositud kroonilises- või aktseleratsioonifaasis KML.

Seerumi lipaasisisalduse suurenemine: 3...4. astme seerumi lipaasisisalduse suurenemise korral tuleb annust vähendada 400 mg-ni üks kord ööpäevas või ravi katkestada. Seerumi lipaasisisaldust tuleb kontrollida igakuiselt või vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.4).

Bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine: 3...4. astme bilirubiinisisalduse ja maksa transamonaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb annust vähendada 400 mg-ni üks kord ööpäevas või ravi katkestada. Bilirubiinisisaldust ja maksaensüümide aktiivsust tuleb kontrollida igakuiselt või vastavalt kliinilisele näidustusele.

Patsientide erirühmad Eakad

Ligikaudu 12% III faasi uuringus osalenud äsjadiagnoositud kroonilises faasis KML-ga patsientidest ja ligikaudu 30% II faasi uuringus osalenud patsientidest, kellel esines imatiniibi resistentsus või talumatus kroonilises- või aktseleratsioonifaasis KML korral, olid 65-aastased või vanemad. ≥65-aastaste patsientide ja 18...65-aastaste täiskasvanute vahel ei esinenud suuri erinevusi ravimi ohutuse ja efektiivsuse osas.

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Kuna nilotiniib ja tema metaboliidid ei eritu neerude kaudu, ei ole neerukahjustusega patsientidel oodata üldkliirensi langust.

Maksakahjustus

Maksakahjustusel on mõõdukas mõju nilotiniibi farmakokineetikale. Maksakahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Siiski tuleb maksakahjustusega patsiente ravida ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Südamehäired

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega (nt hiljuti põetud müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia) patsiente. Südame häiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Tasigna–ravi ajal on teatatud seerumi üldkolesteroolitaseme tõusust (vt lõik 4.4). Lipiididesisaldust tuleb määrata enne Tasigna–ravi alustamist, hinnata 3. ja 6. kuul pärast ravi alustamist ning vähemalt iga-aastaselt pikaajalise ravi korral.

Tasigna–ravi ajal on teatatud vere glükoosisisalduse tõusust (vt lõik 4.4). Vere glükoosisisaldust tuleb hinnata enne Tasigna–ravi alustamist ning jälgida ravi ajal.

Lapsed

Tasigna ohutus ja efektiivsus lastel alates sünnist kuni vanuseni alla 18 eluaasta ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.1). Seetõttu ei soovitata ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu ravimit kasutada lastel.

Manustamisviis

Tasigna’t tuleb võtta kaks korda ööpäevas ligikaudu iga 12 tunni tagant, ravimit ei tohi võtta koos toiduga. Kõvakapslid tuleb neelata tervelt koos veega. Süüa ei tohi 2 tundi enne ja vähemalt 1 tund pärast annuse manustamist.

Patsientidele, kes ei ole võimelised kõvakapsleid neelama, võib iga kõvakapsli sisu segada ühe teelusikatäie õunapüreega, mis tuleb viivitamatult alla neelata. Ühe kõvakapsli sisu segamiseks ei ole lubatud võtta rohkem kui üks teelusikatäis õunapüreed ning kasutada ei tohi mitte ühtegi teist toiduainet, peale õunapüree (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Tasigna-ravi seostatakse (National Cancer Institute (USA) üldise toksilisuse kriteeriumite 3...4. raskusastme) trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia tekkega. Sagedamini esineb neid patsientidel, kellel on resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes, eriti aktseleratsioonifaasis KML korral. Täisvere analüüs tuleb teha iga kahe nädala järel esimesel kahel kuul ning seejärel kord kuus või vastavalt kliinilisele vajadusele. Müelosupressioon oli üldiselt pöörduv ning taandus enamasti Tasigna-ravi ajutise katkestamise või annuse vähendamise järgselt (vt lõik 4.2).

QT-intervalli pikenemine

On tõestatud, et Tasigna pikendab kontsentratsioonist sõltuvalt südamevatsakeste repolarisatsiooni, mida mõõdetakse QT-intervalli järgi EKG-l.

III faasi uuringus, kus osalesid äsjadiagnoositud kroonilise KML-ga patsiendid, kes võtsid 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, oli ajalise keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis 6 msek. Ühelgi patsiendil ei olnud QTcF >480 msek. Ühtegi torsade de pointes episoodi ei täheldatud.

II faasi uuringus, kus osalesid kroonilises või aktseleratsioonifaasis KML patsiendid, kes võtsid 400 mg kaks korda ööpäevas ning olid imatiniibi suhtes resistentsed või ei talunud seda, oli ajalise

keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis vastavalt 5 ja 8 msek. Vähem kui 1% nendest patsientidest oli QTcF >500 msek. Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud torsade de pointes episoode.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus, kus saavutatud ekspositsiooni väärtused olid võrreldavad patsientidel täheldatud väärtustega, oli ajaline keskmine platseebo-lahutatud QTcF muutus algväärtusest 7 msek (CI ± 4 msek). Ühelgi isikul ei olnud QTcF >450 msek. Lisaks ei täheldatud uuringu läbiviimise käigus kliiniliselt olulisi rütmihäireid. Iseäranis ei täheldatud torsade de pointes episoode (mööduvaid või püsivaid).

QT-intervalli oluline pikenemine võib tekkida juhul, kui nilotiniibi võetakse sobimatult koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite ja/või teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite ja/või toiduga (vt lõik 4.5). Seda toimet võib veelgi suurendada hüpokaleemia või hüpomagneseemia esinemine. QT-intervalli pikenemine võib lõppeda surmaga.

Tasigna’t tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb QT-intervalli pikenemine või märkimisväärne risk selle tekkeks, nagu näiteks patsiendid:

kaasasündinud pika QT-intervalliga

ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega, nagu hiljuti põetud müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia

kes võtavad antiarütmikume või teisi QT-intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid. Hoolikalt tuleb jälgida ravimi toimet QT-intervallile ning EKG on soovitatav teha enne Tasigna-ravi alustamist ja kliinilise näidustuse korral. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb korrigeerida enne Tasigna-ravi alustamist ning patsiente tuleb selle suhtes ravi vältel perioodiliselt jälgida.

Äkksurm

Aeg-ajalt (0,1...1%) on äkksurma juhtusid kirjeldatud patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes, ning kellel olid anamneesis südamehaigus või märkimisväärsed kardiaalsed riskitegurid. Lisaks pahaloomulisele kasvajale esines sageli ka teisi kaasuvaid haigusi ning tihti kasutati samaaegselt teisi ravimpreparaate. Soodustavateks teguriteks võisid olla vatsakeste repolarisatsiooni häired. III faasi uuringus ei teatatud KML kroonilise faasi esmasjuhtude seas ühestki äkksurma juhust.

Vedelikupeetus ja turse

III faasi uuringus osalenud äsja diagnoositud KML’i patsientidel esines aeg-ajalt (0,1...1%) vedelikupeetuse raskeid vorme, nagu pleura efusioon, kopsuturse ja perikardi efusioon. Sarnaseid juhte esines ka turuletulekujärgsetes teadetes. Ootamatut kiiret kehakaalutõusu tuleb hoolikalt uurida. Kui nilotiniibravi ajal ilmnevad vedelikupeetuse tõsised nähud, tuleb etioloogiat hinnata ning patsiente vastavalt ravida (juhiseid mittehematoloogilise toksilisuse käsitlemiseks vt lõik 4.2).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest teatati randomiseeritud III faasi uuringus osalenud äsja diagnoositud KML’i patsientidel ja turuletulekujärgselt. Selles kliinilises uuringus, kus raviaja mediaanväärtus oli 60,5 kuud, olid 3...4. astme kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete hulgas perifeerne arteriaalne oklusiivne haigus (1,4% ja 1,1% vastavalt 300 mg ja 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas), isheemiline südamehaigus (2,2% ja 6,1% vastavalt 300 mg ja 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas) ja isheemilised tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed (1,1% ja 2,2% vastavalt 300 mg ja

400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas). Patsiente tuleb nõustada otsida kohest meditsiinilist abi, kui tekivad ägedad kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete nähud või sümptomid. Tasigna-ravi ajal tuleb patsientide kardiovaskulaarset seisundit hinnata ning kardiovaskulaarseid riskifaktoreid jälgida ja efektiivselt käsitleda vastavalt ravijuhistele. Kardiovaskulaarsete riskide käsitlemiseks tuleb välja kirjutada asjakohane ravi (juhiseid mittehematoloogilise toksilisuse käsitlemiseks vt lõik 4.2).

B-hepatiidi reaktivatsioon

Esinenud on B-hepatiidi reaktiveerumist viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR-ABL- türosiinkinaasiinhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri.

Enne Tasigna-ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Tasigna-ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Jälgimine Ph+ KML kroonilise faasi patsientide puhul, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse

Sobivus ravi katkestamiseks

Ravi katkestamiseks on sobivad patsiendid, kellel on kindlaks tehtud tüüpiliste BCR-ABL transkriptide, e13a2/b2a2 või e14a2/b3a2, ekspresseerumine. Tüüpiliste BCR-ABL transkriptide olemasolu võimaldab määrata BCR-ABL taset, hinnata molekulaarse ravivastuse sügavust ning teha kindlaks võimalik molekulaarse ravivastuse vähenemine Tasigna-ravi katkestamisel.

Ravi katkestanud patsientide jälgimine

BCR-ABL taseme sage jälgimine ravi katkestamiseks sobilikel patsientidel tuleb läbi viia kvantitatiivse diagnostilise analüüsiga, millega saab valiidselt hinnata molekulaarse ravivastuse taset sensitiivsusega vähemalt MR4,5 (MR4,5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% rahvusvahelisel skaalal). BCR- ABL taset tuleb hinnata enne ravi katkestamist ning ravivaba perioodi ajal (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Olulise molekulaarse ravivastuse (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal) kadumise või kinnitatud MR4 ravivastuse kadumise (kahel järjestikusel mõõtmisel vähemalt 4-nädalase vahega on näidatud MR4 ravivastuse (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% rahvusvahelisel skaalal) kadumine) korral tuleb ravi taasalustada vähemalt 4 nädala jooksul pärast esmast ravivastuse kadumist. Ravivabal perioodil võib tekkida molekulaarse ravivastuse vähenemine, andmed pikaajalise mõju kohta hetkel puuduvad. Seetõttu on väga oluline võimaliku remissiooni kadumise tuvastamiseks sagedasti jälgida BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüse koos verevalemiga (vt lõik 4.2). Kui olulist molekulaarset ravivastust ei saavutata kolme kuu jooksul pärast ravi taasalustamist, tuleb BCR-ABL kinaasi domeeni testida mutatsiooni esinemise suhtes.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Vere lipiidid

III faasi uuringus osalenud KML esmasjuhtudest tekkis üldkolesteroolitaseme 3...4. astme tõus 1,1% patsientidest, keda raviti 400 mg nilotiniibiga kaks korda ööpäevas; kolesteroolitaseme 3...4. astme tõusu ei täheldatud rühmas, kes said 300 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.8). Soovitatav on määrata lipiididesisaldust enne Tasigna–ravi alustamist, hinnata 3. ja 6. kuul pärast ravi alustamist ning vähemalt iga-aastaselt pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.2). Kui on vaja kasutada HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorit (lipiididesisaldust langetav ravim), siis eelnevalt lugeda lõiku 4.5, sest teatud HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoreid metaboliseeritakse samuti CYP3A4 kaudu.

Vere glükoosisisaldus

III faasi uuringus osalenud KML esmasjuhtudest tekkis vere glükoosisisalduse 3...4. astme tõus 6,9% ja 7,2% patsientidest, keda raviti vastavalt 400 mg nilotiniibi ja 300 mg nilotiniibiga kaks korda ööpäevas. Soovitatav on hinnata vere glükoosisisaldust enne Tasigna–ravi alustamist ning jälgida ravi ajal vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.2). Kui analüüsitulemused viitavad ravi vajadusele, tuleb arstil lähtuda kohalikest nõuetest ja ravijuhistest.

Koostoimed teiste ravimitega

Vältida tuleb Tasigna manustamist koos ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid (sealhulgas, kuid mitte ainult ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir). Kui on vajalik ravi mõne nimetatud ravimiga, soovitatakse ravi võimalusel katkestada (vt lõik 4.5).

Kui Tasigna-ravi ajutine katkestamine ei ole võimalik, on näidustatud hoolikas jälgimine QT-intervalli pikenemise suhtes (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2).

Tasigna manustamisel koos potentsete CYP3A4 indutseerivate ravimitega (nt fenütoiin, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja naistepunaürt) on võimalik nilotiniibi ekspositsiooni vähenemine kliiniliselt olulises ulatuses. Seetõttu tuleb Tasigna’t saavate patsientide puhul valida alternatiivsed ravimid, millel on väiksem CYP3A4 indutseeriv toime (vt lõik 4.5).

Toidu mõju

Toit suurendab nilotiniibi biosaadavust. Tasigna’t ei tohi võtta koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 4.5) ning seda tuleb võtta 2 tundi pärast sööki. Süüa ei tohi vähemalt tund aega pärast annuse manustamist. Vältida tuleb greibimahla ja teisi toite, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4. Patsientidele, kes ei ole võimelised kõvakapsleid neelama, võib iga kõvakapsli sisu segada ühe teelusikatäie õunapüreega, mis tuleb viivitamatult alla neelata. Ühe kõvakapsli sisu segamiseks ei ole lubatud võtta rohkem kui üks teelusikatäis õunapüreed ning kasutada ei tohi mitte ühtegi teist toiduainet, peale õunapüree (vt. lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusel on mõõdukas mõju nilotiniibi farmakokineetikale. Nilotiniibi ühekordse annuse, 200 mg manustamisel kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutele suurenes AUC vastavalt 35%, 35% ja 19% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikute kontrollrühmaga. Nilotiniibi püsiseisundi Cmax suurenes vastavalt 29%, 18% ja 22%. Kliinilistest uuringutest lülitati välja patsiendid, kellel oli alaniinaminotransferaas (ALAT) ja/või aspartaataminotransferaas (ASAT) >2,5 (või >5, kui seotud haigusega) korda kõrgem normivahemiku ülempiirist ja/või üldbilirubiin

>1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist. Nilotiniibi metabolism toimub peamiselt maksas. Maksakahjustusega patsientidel võib seetõttu olla nilotiniibi ekspositsioon suurenenud ja neid tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Seerumi lipaasisisaldus

Täheldatud on seerumi lipaasisisalduse suurenemist. Pankreatiidi anamneesiga patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik. Juhul, kui lipaaside aktiivsuse suurenemisega kaasnevad abdominaalsed sümptomid, tuleb Tasigna ravi katkestada ja pankreatiidi välistamiseks rakendada sobivaid diagnostilisi meetodeid.

Täielik gastrektoomia

Täieliku gastrektoomia läbi teinud patsientidel võib väheneda nilotiniibi biosaadavus (vt lõik 5.2). Kaaluda võib nende patsientide sagedasemat jälgimist.

Tuumori lüüsi sündroom

Võimaliku tuumori lüüsi sündroomi (TLS) tõttu on enne Tasigna ravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Laktoos

Tasigna kõvakapslid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lapp’i laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tasigna’t võib anda koos hematopoeetiliste kasvufaktoritega nagu erütropoetiin või granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF), kui see on kliiniliselt näidustatud. Seda võib anda koos hüdroksüuurea või anagreliidiga, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Nilotiniib metaboliseerub peamiselt maksas ning on ka paljude ravimite väljavoolupumba P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Seetõttu võivad süsteemselt imendunud nilotiniibi imendumist ja sellele järgnevat eliminatsiooni mõjutada ained, mis mõjutavad CYP3A4 ja/või P-gp.

Ained, mis võivad suurendada nilotiniibi kontsentratsiooni seerumis

Nilotiniibi ja imatiniibi (P-glükoproteiini ja CYP3A4 substraat ja moderaator) samaaegsel manustamisel ilmnes vähene CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini inhibeeriv toime. Imatiniibi AUC suurenes 18...39% ja nilotibiini AUC suurenes 18...40%. Need muutused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised.

Koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga manustamisel suurenes nilotiniibi ekspositsioon tervetel isikutel 3 korda. Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (sh ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, ritonaviir, klaritromütsiin ja telitromütsiin) (vt lõik 4.2). Nilotiniibi suurenenud ekspositsiooni võib eeldada ka mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel. Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimpreparaatide samaaegset kasutamist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Ained, mis võivad vähendada nilotiniibi kontsentratsiooni seerumis

Rifampitsiin, tugev CYP3A4 indutseerija, vähendab 64% nilotiniibi Cmax ja 80% nilotiniibi kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Rifampitsiini ja nilotiniibi ei tohi samaaegselt kasutada.

Teiste CYP3A4 indutseerivate ravimite (nt fenütoiini, karbamasepiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdi) samaaegsel manustamisel on samuti võimalik nilotiniibi ekspositsiooni vähenemine kliiniliselt olulises ulatuses. Patsientide puhul, kellel on näidustatud CYP3A4 indutseerivate ravimite kasutamine, tuleb valida väiksemat ensüüminduktsiooni põhjustavad alternatiivsed ravimid.

Nilotiniibi lahustuvus sõltub pH-st, lahustuvus väheneb pH-taseme tõusuga. Tervetel isikutel, kes said esomeprazooli 40 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, tõusis mao pH märkimisväärselt, aga nilotiniibi imendumise vähenemine oli tagasihoidlik (Cmax vähenes 27% ja AUC0-∞ vähenes 34%). Vajadusel võib nilotiniibi kasutada samaaegselt koos esomeprazooli või teiste prootonpumba inhibiitoritega.

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus ei täheldatud nilotiniibi farmakokineetikas olulisi muutusi, kui Tasigna 400 mg ühekordne annus manustati 10 tundi pärast ja 2 tundi enne famotidiini. Juhul, kui H2 blokaatori kasutamine on vajalik, võib seda manustada ligikaudu 10 tundi enne ja ligikaudu 2 tundi pärast Tasigna’t.

Samas uuringus ei muutnud antatsiidi (alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiid/simetikoon) manustamine, nii nagu ülalpool, 2 tundi enne või pärast Tasigna 400 mg ühekordse annuse manustamist, nilotiniibi farmakokineetikat. Seega võib, vajadusel, antatsiidi manustada ligikaudu 2 tundi enne või pärast Tasigna’t.

Ravimid, mille süsteemne kontsentratsioon võib muutuda nilotiniibi toimel

In vitro on nilotiniib suhteliselt tugev CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja UGT1A1 inhibiitor, madalaima Ki väärtusega CYP2C9 suhtes (Ki=0,13 mikroM).

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud ravimite koostoime uuringus, kes said ühekordse annusena 25 mg varfariini, mis on tundlik CYP2C9 substraat ja 800 mg nilotiniibi, ei täheldatud mingeid muutusi varfariini farmakokineetilistes parameetrites või varfariini farmakodünaamikas, mõõdetuna protrombiiniaja (PT) ja rahvusvaheliselt normaliseeritud suhte (INR) alusel. Tasakaalukontsentratsiooni kohta andmed puuduvad. Uuring näitab, et kliiniliselt olulise ravimite koostoime esinemine nilotiniibi ja varfariini vahel on vähem tõenäoline varfariini annusega kuni 25 mg. Tasakaalukontsentratsiooni kohta andmete puudumise tõttu on soovitav kontrollida nilotiniibiravi alguses (vähemalt 2 esimese nädala jooksul) varfariini farmakodünaamilisi näitajaid (INR või PT).

Manustades KML’iga patsientidele 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas 12 päeva jooksul, tõusis suukaudse midasolaami (CYP3A4 substraat) plasmakontsentratsioon (AUC ja Cmax) vastavalt

2,6 korda ja 2,0 korda. Nilotiniib on mõõduka toimega CYP3A4 inhibiitor. Selle tulemusena võib nilotiniibiga koosmanustamisel suureneda teiste peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate ravimite (nt teatud HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid) plasmakontsentratsioon. Nilotiniibiga koosmanustamisel võib olla vajalik CYP3A4 substraatide ja kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (sealhulgas, ja mitte ainult, alfentaniil, tsüklosporiin, dihüdroergotamiin, ergotamiin, fentanüül, siroliimus ja takroliimus) asjakohane jälgimine ja annuse kohandamine.

Antiarütmikumid ja teised ained, mis võivad pikendada QT-intervalli

Nilotiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb või võib tekkida QT-intervalli pikenemine, sealhulgas patsientidel, kes kasutavad antiarütmikume (nagu amiodaroon, disopüramiid, prokaiinamiid, kinidiin ja sotalool) või teisi ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli, nagu klorokviin, halofantriin, klaritromütsiin, haloperidool, metadoon ja moksifloksatsiin (vt lõik 4.4).

Koostoimed toiduga

Koos toiduga manustamisel suureneb Tasigna imendumine ja biosaadavus, mille tulemuseks on kõrgem seerumikontsentratsioon (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Vältida tuleb greibimahla ja teisi toite, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Fertiilses eas naised peavad Tasigna-ravi ajal ning kuni kaks nädalat pärast ravi lõppu kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Nilotiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tasigna’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi nilotiniibiga. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Kui nilotiniibi kasutav naine kavatseb rasestuda, võib kaaluda ravi katkestamist vastavalt sobivuskriteeriumitele, mida on kirjeldatud lõikudes 4.2 ja 4.4. Ravivaba perioodi ajal rasestunud patsientide kohta on piiratud andmed. Kui patsient kavatseb rasestuda ravivaba perioodi ajal, tuleb teda informeerida, et raseduse ajal võib olla vaja taasalustada ravi Tasigna’ga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas nilotiniib eritub rinnapiima. Olemasolevad toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et nilotiniib eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tasigna’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Uuringud katseloomadega (emased ja isased rotid) ei näidanud mõju viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendid, kellel esinevad pearinglus, väsimus, nägemishäired või muud kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate ohutu käsitsemise võimet, peavad nendest tegevustest loobuma senikaua, kuni kõrvaltoimed püsivad (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Järgnevalt kirjeldatud andmed kajastavad uuringutulemusi Tasigna manustamise kohta kokku 717 patsiendi seas III faasi uuringust kroonilises faasis Ph+ KML esmasjuhtudega patsiendil, keda

raviti soovitatud raviannusega 300 mg kaks korda ööpäevas (n=279) ning avatud mitmekeskuselisest II faasi uuringust patsientide seas, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes KML kroonilises faasis (n=321) ja aktseleratsioonifaasis (n=137), soovitatud raviannusega 400 mg kaks korda ööpäevas. Lisaks on esitatud ohutusandmed kahest Tasigna-ravi katkestamise uuringust.

KML kroonilise faasi esmasjuhtudega patsientide hulgas

Ravimi manustamise keskmine kestus oli 60,5 kuud (vahemikus 0,1...70,8 kuud).

Kõige sagedasem (≥10%) mittehematoloogiline kõrvaltoime oli lööve, sügelus, peavalu, iiveldus, väsimus, alopeetsia, lihasvalu ja valu ülakõhus. Enamik neist kõrvaltoimetest oli raskusastmelt kerge või mõõdukas. Kõhukinnisust, nahakuivust, asteeniat, lihaskrampe, kõhulahtisust, liigesvalu, kõhuvalu, oksendamist ja perifeerseid turseid täheldati harvemini (<10% ja ≥5%), need olid kerge kuni mõõduka raskusastmega, ravitavad ja üldjuhul ei vajanud annuse vähendamist.

Ravist tingitud hematoloogiliste kõrvaltoimete alla kuulub müelosupressioon: trombotsütopeenia (18%), neutropeenia (15%) ning aneemia (8%). Biokeemiliste kõrvaltoimete hulgas esines alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus (24%), hüperbilirubineemia (16%), aspartaadi aminotrasferaasi aktiivsuse tõus (12%), lipaaside sisalduse suurenemine (11%), bilirubiinitaseme tõus veres (10%), hüperglükeemia (4%), hüperkolesteroleemia (3%) ja hüpertriglütserideemia (<1%). Pleura ning perikardi efusiooni esines, olenemata põhjusest, vastavalt 2% ja <1% Tasigna 300 mg kaks korda ööpäevas saavatest patsientidest. Gastrointestinaalset hemorraagiat esines, olenemata põhjusest, 3% neist patsientidest.

Ajalise keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis oli 6 msek. Ühelgi patsiendil ei olnud uuringuravimi võtmise ajal absoluutne QTcF >500 msek. QTcF-intervalli üle 60 msek pikenemist algväärtusest täheldati uuringuravimi võtmise ajal vähem kui 1% patsientidest. Ühtegi äkksurmajuhtu ega torsade de pointes episoodi (transitoorset või püsivat) ei täheldatud. Ravi käigus ei täheldatud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni keskmise vähenemist algväärtusest. Ühegi patsiendi vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ei olnud ravi vältel <45% ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni absoluutne vähenemine ei olnud suurem kui 15%.

Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist esines 10%-l patsientidest.

Kroonilises ja aktseleratsioonifaasis imatiniibi resistentsusega või talumatusega KML patsientide hulgas

Järgnevalt kirjeldatud andmed avatud mitmekeskuselisest II faasi uuringust kajastavad Tasigna kasutamist 458 patsiendil, kellel esines imatiniibi resistentsus või talumatus KML kroonilises faasis (n=321) ja aktseleratsioonifaasis (n=137). Patsiente raviti soovitatud annusega 400 mg kaks korda ööpäevas.

Kõige sagedasemad (≥10%) mittehematoloogilised ravimiga seotud kõrvaltoimed olid lööve, sügelus, iiveldus, väsimus, peavalu, oksendamine, lihasvalu, kõhukinnisus ja kõhulahtisus. Enamik neist kõrvaltoimetest olid kerge kuni keskmise raskusega. Alopeetsiat, lihaskrampe, söögiisu vähenemist,

liigesvalu, kõhuvalu, luuvalu, perifeerseid turseid, asteeniat, ülakõhuvalu, nahakuivust ja jäsemevalu täheldati väiksema sagedusega (<10% and ≥5%) ning need on olnud kerge kuni mõõduka raskusastmega (1. või 2. aste). Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist põhjuslikkusest hoolimata täheldati 16% kroonilises faasis ja 10% aktseleratsioonifaasis patsientidest.

Ravist tingitud hematoloogiliseks kõrvaltoimeks oli müelosupressioon: trombotsütopeenia (31%), neutropeenia (17%) ja aneemia (14%). Pleura- ja perikardiefusioone ning vedelikupeetuse tüsistusi täheldati <1% Tasigna’t saanud patsientidest. Südamepuudulikkust täheldati <1% patsientidest.

Seedetrakti ja kesknärvisüsteemi verejooksu kirjeldati vastavalt 1% ja <1% patsientidest.

QTcF >500 msek täheldati <1% patsientidest. Torsade de pointes (mööduvaid või püsivaid) episoode ei täheldatud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on liigitatud järgmiste esinemissageduste järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni

<1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tasigna kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed

Tabelis 2 on toodud mittehematoloogilised kõrvaltoimed (välja arvatud laboratoorsed kõrvalekalded), mida kirjeldati vähemalt 5% patsientidest Tasigna kinnitatud näidustuste aluseks olnud kliinilistes uuringutes.

Tabel 2 Mittehematoloogilised kõrvaltoimed (≥5% kõigist patsientidest)*

 

KML-KF esmasjuhud

Imatiniibi resistentsus või talumatus

 

300 mg kaks korda ööpäevas

 

 

KML-KF ja KML-AF

 

 

 

 

 

 

 

 

400 mg kaks korda ööpäevas

 

 

 

n=279

 

 

 

 

n=458

 

 

 

60 kuu analüüs

 

 

 

24 kuu analüüs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KML-

KML-

Organsüsteemi

Sagedus

 

Kõik

Rasku

Sagedus

 

Kõik

 

Rasku

KF

AF

klass/

 

 

raskus

saste

 

 

raskusas

 

saste

n=321

N=137

kõrvaltoime

 

 

astme

3...4

 

 

tmed

3...4

Raskusa

Raskusa

 

 

 

d

 

 

 

 

 

 

ste 3...4

ste 3...4

 

 

%

 

%

 

%

%

%

%

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

 

Söögiisu

Sage

 

 

Sage

 

 

<1

<1

vähenemine**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peavalu

Väga sage

 

 

Väga sage

 

 

<1

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iiveldus

Väga sage

 

 

<1

Väga sage

 

 

<1

<1

<1

Kõhukinnisus

Sage

 

 

Väga sage

 

 

<1

<1

Kõhulahtisus

Sage

 

 

<1

Väga sage

 

 

<1

Oksendamine

Sage

 

 

Väga sage

 

 

<1

<1

Valu ülakõhus

Väga sage

 

 

Sage

 

 

<1

<1

Kõhuvalu

Sage

 

 

Sage

 

 

<1

<1

<1

Seedehäired

Sage

 

 

Sage

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lööve

Väga sage

<1

Väga sage

Sügelus

Väga sage

<1

Väga sage

<1

<1

Alopeetsia

Väga sage

Sage

Nahakuivus

Sage

Sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erüteem

Sage

Sage

<1

<1

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

Lihasvalu

Väga sage

<1

Väga sage

<1

<1

<1

Lihaskrambid

Sage

Sage

<1

<1

Liigesvalu

Sage

<1

Sage

<1

Luuvalu

Sage

Sage

<1

<1

Valu jäsemetes

Sage

<1

Sage

<1

<1

<1

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

 

Väsimus

Väga sage

Väga sage

<1

Asteenia

Sage

<1

Sage

<1

<1

Perifeersed

Sage

Sage

tursed

 

 

 

 

 

 

 

 

*Protsendiväärtused on ümardatud täisarvuni tabeli ülevaatlikkuse huvides. Ühe komakoha täpsusega protsendiväärtusi on kasutatud, et idenfititseerida kõrvaltoimeid sagedusega vähemalt 5% ja klassifitseerida kõrvaltoimeid vastavalt esinemissageduste kategooriatele.

**Sealhulgas ka eelistatud termin anoreksia

Järgmisi kõrvaltoimeid kirjeldati Tasigna kinnitatud näidustuste aluseks olnud kliinilistes uuringutes esinemissagedusega alla 5%. Laboratoorsetest kõrvalekalletest on toodud ka väga sageli esinenud kõrvaltoimed (≥1/10), mida ei ole loetletud tabelis 2. Need kõrvaltoimed on lisatud kliinilise tähtsuse põhjal.

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Sage: follikuliit, ülemiste hingamisteede infektsioon (sealhulgas farüngiit, nasofarüngiit, riniit). Aeg-ajalt: kopsupõletik, kuseteede infektsioon, gastroenteriit, bronhiit, herpesviirusinfektsioon, kandidoos (sealhulgas suu kandidoos).

Teadmata: sepsis, subkutaanne abstsess, anaalabstsess, furunkel, tinea pedis, B-hepatiidi reaktivatsioon.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid):

Sage: naha papilloom.

Teadmata: suus esinev papilloom, paraproteineemia.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Sage: leukopeenia, eosinofiilia, febriilne neutropeenia, pantsütopeenia, lümfopeenia. Aeg-ajalt: trombotsüteemia, leukotsütoos.

Immuunsüsteemi häired:

Teadmata: ülitundlikkus.

Endokriinsüsteemi häired:

Aeg-ajalt: hüpertüreoos, hüpotüreoos.

Teadmata: sekundaarne hüperparatüreoidism, kilpnäärmepõletik.

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Väga sage: hüpofosfateemia (sealhulgas vere fosforitaseme tõus).

Sage: elektrolüütide tasakaaluhäired (k.a hüpomagneseemia, hüperkaleemia, hüpokaleemia, hüponatreemia, hüpokaltseemia, hüperkaltseemia, hüperfosfateemia), suhkurtõbi, hüperglükeemia, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia.

Aeg-ajalt: dehüdratsioon, söögiisu suurenemine, podagra, düslipideemia. Teadmata: hüperurikeemia, hüpoglükeemia.

Psühhiaatrilised häired:

Sage: depressioon, unetus, ärevus.

Teadmata: desorientatsioon, segasusseisund, amneesia, pahurus.

Närvisüsteemi häired:

Sage: pearinglus, hüpesteesia, paresteesia.

Aeg-ajalt: intrakraniaalne hemorraagia, isheemiline insult, mööduv ajuisheemia, ajuinfarkt, migreen, teadvuskadu (k.a minestus), treemor, keskendumishäired, hüperesteesia.

Teadmata: tserebrovaskulaarne häire, ajuturse, nägemisnärvi neuriit, letargia, düsesteesia, rahutute jalgade sündroom.

Silma kahjustused:

Sage: silma verejooks, periorbitaalne turse, silmade sügelus, konjunktiviit, silmade kuivus (sealhulgas kseroftalmia).

Aeg-ajalt: nägemise halvenemine, ähmane nägemine, konjunktivaalne hemorraagia, nägemisteravuse langus, silmalau turse, valgussähvatuste nägemine, hüpereemia (skleraalne, konjunktivaalne, okulaarne), silmaärritus.

Teadmata: papilliödeem, korioretinopaatia, kahelinägemine, fotofoobia, silmade turse, blefariit, silmavalu, allergiline konjunktiviit, silmapinna haigus, skleraalne.

Kõrva ja labürindi kahjustused:

Sage: vertiigo.

Teadmata: kuulmislangus, kõrvavalu, tinnitus.

Südame häired:

Sage: stenokardia, rütmihäired (k.a atrioventrikulaarne blokaad, kodade laperdus, ekstrasüstolid, tahhükardia, kodade virvendus, bradükardia), südamepekslemine, elektrokardiogrammil QT-intervalli pikenemine.

Aeg-ajalt: südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, koronaarhaigus, südamekahinad, perikardi efusioon, tsüanoos.

Teadmata: ventrikulaarne düsfunktsioon, perikardiit, väljutusfraktsiooni vähenemine.

Vaskulaarsed häired:

Sage: hüpertensioon, õhetus, perifeerse arteri stenoos.

Aeg-ajalt: hüpertensiivne kriis, perifeerne arteriaalne oklusiivne haigus, vahelduv lonkamine, jäseme arteri stenoos, hematoom, ateroskleroos.

Teadmata: hemorraagiline šokk, hüpotensioon, tromboos.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Sage: hingeldus, pingutusdüspnoe, ninaverejooks, köha, häälekähedus.

Aeg-ajalt: kopsuturse, pleuraefusioon, interstitsiaalne kopsuhaigus, pleuriitiline valu, pleuriit, neelu-kõri valu, kurguärritus.

Teadmata: pulmonaalhüpertensioon, hingeldamine, orofarüngeaalne valu.

Seedetrakti häired:

Sage: pankreatiit, ebamugavustunne kõhus, paisunud kõht, maitsetundlikkuse muutus, kõhupuhitus. Aeg-ajalt: seedetrakti verejooks, meleena, suuhaavandid, gastroösofageaalne refluks, stomatiit, söögitoru valulikkus, suukuivus, gastriit, hammaste tundlikkus.

Teadmata: seedetrakti haavandi perforatsioon, retroperitoneaalne verejooks, hematemees, maohaavand, haavandiline ösofagiit, subiileus, enterokoliit, hemorroidid, söögitoru song, päraku verejooks, gingiviit.

Maksa ja sapiteede häired:

Väga sage: hüperbilirubineemia (sealhulgas vere bilirubiinitaseme tõus).

Sage: kõrvalekalded maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: hepatotoksilisus, toksiline hepatiit, ikterus.

Teadmata: kolestaas, hepatomegaalia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage: öine higistamine, ekseem, urtikaaria, liighigistamine, kontusioon, akne, dermatiit (sealhulgas allergiline, eksfoliatiivne ja akneformne).

Aeg-ajalt: eksfoliatiivne lööve, ravimlööve, naha valulikkus, täppverevalumid, näo turse. Teadmata: multiformne erüteem, nodoosne erüteem, nahahaavand, palmaar-plantaarne

erütrodüsesteesia sündroom, petehhiad, valgustundlikkus, villid, nahatsüstid, rasunäärme hüperplaasia, naha atroofia, naha värvimuutus, naha kihtirdumine, naha hüperpigmentatsioon, naha hüpertroofia, hüperkeratoos, psoriaas.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Sage: lihas-skeleti rindkerevalu, lihas-skeleti valu, seljavalu, küljevalu, kaelavalu, lihasnõrkus. Aeg-ajalt: lihas-skeleti jäikus, liigesturse.

Teadmata: artriit.

Neerude ja kuseteede häired:

Sage: pollakisuuria.

Aeg-ajalt: düsuuria, urineerimispakitsus, nüktuuria.

Teadmata: neerupuudulikkus, hematuuria, uriinipidamatus, uriini värvuse muutus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:

Aeg-ajalt: rindade valulikkus, günekomastia, erektsioonihäired.

Teadmata: rinna kõvenemine, menorraagia, nibude turse.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: valu rinnus (sealhulgas mittekardiaalne valu rinnus), valu, palavik, ebamugavustunne rinnus, halb enesetunne.

Aeg-ajalt: näo turse, gravitatsiooniline turse, gripitaoline haigus, külmavärinad, kehatemperatuuri muutuste tundmine (sealhulgas kuuma- ja külmatunne).

Teadmata: lokaliseeritud turse.

Uuringud:

Väga sage: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, lipaaside sisalduse suurenemine, lipoproteiinkolesterooli (sealhulgas madala ja kõrge tihedusega) sisalduse suurenemine, üldkolesterooli tõus, triglütseriidide tõus veres.

Sage: hemoglobiinitaseme langus, vere amülaasisisalduse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine, vere insuliinisisalduse suurenemine, globuliinide arvu vähenemine.

Aeg-ajalt: laktaatdehüdrogenaasi suurenenud väärtus veres, vere glükoosisisalduse vähenemine, veres sisalduva uurea kontsentratsiooni suurenemine.

Teadmata: troponiini sisalduse suurenemine, vere mittekonjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemine, vere insuliinisisalduse vähenemine, insuliini C-peptiidi sisalduse vähenemine, kõrvalkilpnäärme hormoonide sisalduse suurenemine veres.

Tabelis 3 on toodud tavaliste hematoloogiliste või biokeemiliste laboratoorsete väärtuste kliiniliselt olulised või raskekujulised kõrvalekalded.

Tabel 3 3...4. astme laboratoorsed kõrvalekalded*

 

KML-KF

Imatiniibi resistentsus või talumatus

 

esmasjuhud

KML-KF ja KML-AF

 

300 mg kaks

400 mg kaks korda ööpäevas

 

korda ööpäevas

 

 

 

 

KML-KF

KML-AF

 

n=279

n=321

n=137

 

(%)

(%)

(%)

Hematoloogilised näitajad

 

 

 

Müelosupressioon

 

 

 

- Neutropeenia

 

 

 

 

- Trombotsütopeenia

- Aneemia

 

 

 

 

Biokeemilised näitajad

 

 

 

- Kreatiniinisisalduse

<1

suurenemine

 

 

 

- Lipaasisisalduse suurenemine

- SGOT (ASAT) aktiivsuse

suurenemine

 

 

 

- SGPT (ALAT) aktiivsuse

suurenemine

 

 

 

- Hüpofosfateemia

 

 

 

 

- (Üld)bilirubiini tõus

- Glükoosisisalduse tõus

- (Üld)kolesteroolisisalduse

**

**

tõus

 

 

 

- Triglütseriidide tõus

**

**

 

 

 

 

*Kasutatud on ühe komakohaga protsendiväärtusi, mis on tabelis esitamiseks ümardatud täisarvuni.

**Andmeid ei kogutud

Ravi katkestamine Ph+ KML kroonilise faasi patsientidel, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse

Ravivaba remissiooni saavutamise raames võib Tasigna-ravi katkestamisega seoses patsientidel esineda lihas-skeleti sümptomeid sagedamini kui enne ravi katkestamist, nt lihasvalu, valu jäsemetes, liigesvalu, luuvalu, lülisamba valu või lihas-skeleti valu.

II faasi kliinilises uuringus Ph+ KML kroonilise faasi esmasjuhu patsientidega (n=190) teatati aasta jooksul pärast Tasigna-ravi katkestamist lihas-skeleti sümptomitest 24,7%-l patsientidest versus eelneval aastal Tasigna-ravi ajal 16,3%-l patsientidest.

II faasi kliinilises uuringus Ph+ KML kroonilise faasi patsientidega, keda raviti Tasigna’ga ja kes said varasemalt imatiniibi (n=126), teatati aasta jooksul pärast ravi katkestamist lihas-skeleti sümptomitest 42,1%-l patsientidest versus eelneval aastal Tasigna-ravi ajal 14,3%-l patsientidest.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Äkksurm

Aeg-ajalt (0,1...1%) on äkksurma juhtusid kirjeldatud Tasigna kliinilistes uuringutes ja/või ravimi tasuta kasutamise programmides kroonilises või aktseleratsioonifaasis KML-ga patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes ning, kellel olid anamneesis südamehaigus või märkimisväärsed kardiaalsed riskitegurid (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi reaktivatsioon

B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgne kogemus

Järgmised kõrvaltoimed on saadud Tasigna turuletulekujärgse kasutamise kogemusest spontaansete teadete, kirjanduses avaldatud juhtude, laiendatud kasutusprogrammide ja muude kliiniliste uuringute kui ülemaailmsete registreerimisuuringute põhjal. Kuna nendest kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või kindlaks teha põhjuslikku seost nilotiniibi kasutamisega.

Esinemissagedus harv: Tasigna’ga ravitud patsientidel on kirjeldatud tuumori lüüsi sündroomi juhtusid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kirjeldatud on üksikuid tahtlikke nilotiniibi üleannustamise juhte, kus kindlaksmääramata arv Tasigna kõvakapsleid neelati alla koos alkoholi ja teiste ravimpreparaatidega. Kirjeldati ka neutropeenia, oksendamise ja unisuse juhtusid. Teatatud ei ole EKG muutustest või hepatotoksilisusest. Üleannustamiste korral on järgnenud paranemine.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antineoplastilised ained, proteiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE08

Nilotiniib on BCR-ABL onkoproteiini ABL türosiinkinaasi aktiivsuse tugev inhibiitor nii rakuliinides kui primaarsetes positiivse Philadelphia kromosoomiga leukeemiarakkudes. Ravim seondub suure afiinsusega ATP-seondumiskohaga, olles metsikut tüüpi BCR-ABL tugev inhibiitor ja säilitades toime 32/33 imatiniibi suhtes resistentsete BCR-ABL mutantsete vormide vastu. Selle biokeemilise toime tagajärjel inhibeerib nilotiniib selektiivselt proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi rakuliinides ja KML patsientidelt saadud primaarsetes positiivse Philadelphia kromosoomiga leukeemiarakkudes. KML hiirte mudelites vähendas nilotiniib monoteraapiana kasvaja mõju ja pikendas elulemust pärast suukaudset manustamist.

Nilotiniibil puudub või on vähene toime enamike teiste uuritud proteiinkinaaside (sh Src) vastu, välja arvatud PDGF, KIT ja Ephrin retseptorkinaasid, mida ta inhibeerib kontsentratsioonides, mis jäävad KML raviks soovitatavate terapeutiliste annuste suukaudse manustamise järgselt saavutatud kontsentratsioonide vahemikku (vt tabel 4).

Tabel 4 Nilotiniibi toime kinaasidele (fosforüülimine IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Kliinilised uuringud KML kroonilise faasi esmasjuhtude seas

Avatud mitmekeskuseline randomiseeritud III faasi uuring viidi läbi 846 täisealise patsiendi seas, kellel oli tsütogeneetiliselt kinnitatud äsjadiagnoositud positiivse Philadelphia kromosoomiga kroonilises faasis KML, et määrata nilotiniibi tõhusus võrreldes imatiniibiga. Patsiendid polnud saanud ravi kuus kuud alates diagnoosi kinnitamisest ning nad polnud ka eelnevalt ravi saanud, erandiks oli ravi hüdroksüuureaga ja/või anagreliidiga. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1:1, kes said vastavalt 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (n=282), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (n=281) või 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (n=283). Randomisatsioon stratifitseeriti kasutades Sokali riski skoori diagnoosi määramise ajal.

Algväärtuste karakteristikud olid kolme uuringurühma vahel hästi tasakaalustatud. Keskmine vanus oli mõlemas nilotiniibi uuringurühmas 47 aastat ja imatiniibi uuringurühmas 46 aastat, kusjuures ravirühmades, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ning 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas, oli patsiente vanuses ≥65 vastavalt 12,8%, 10,0% ja 12,4%. Uuringus osales veidi rohkem mees- kui naispatsiente (56,0%, 62,3% ja 55,8% vastavalt ravirühmadele - 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas). Enam kui 60% kõigist patsientidest olid europiidid ja 25% kõigist patsientidest olid asiaadid.

Esmane andmete analüüs tehti siis, kui kõik 846 patsienti olid ravi saanud 12 kuud (või varem katkestanud). Järgnevad analüüsid viidi läbi, kui patsiendid olid ravi saanud 24, 36, 48, 60 ja 72 kuud (või varem katkestanud). Nilotiniibi ravirühmades oli keskmine ravi kestus hinnaguliselt 70 kuud ja imatiniibi ravirühmas 64 kuud. Keskmine reaalse annuse intensiivsus oli 593 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 772 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas. Tegemist on käimasoleva uuringuga.

Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli oluline molekulaarne ravivastus (major molecular response, MMR) 12. kuul. MMR kriteeriumiteks oli ≤0,1% BCR-ABL/ABL% rahvusvahelise skaala (international scale, IS) järgi, mida mõõdeti RQ-PCR meetodiga, mis vastab ≥3 log BCR-ABL koopia vähenemisele standardiseeritud algväärtusest. MMR määr oli 12. kuul statistiliselt oluliselt kõrgem ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (44,3% võrreldes 22,3%, p<0,0001). MMR määr oli 12. kuul statistiliselt oluliselt kõrgem ka ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (42,7% võrreldes 22,3%, p<0,0001).

MMR määr 3., 6., 9. ja 12. kuul oli 8,9%, 33,0%, 43,3% ja 44,3% ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas; 5,0%,29,5%, 38,1% ja 42,7% ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi ööpäevas ja 0,7%, 12,0%, 18,0% ja 22,3% ravirühmas, kus manustati imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas.

MMR määr 12., 24., 36., 48., 60. ja 72. kuul on näidatud tabelis 5.

Tabel 5

MMR määr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna

Tasigna

Imatiniib

 

 

300 mg kaks korda

400 mg kaks korda

400 mg üks kord

 

 

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

 

 

n=282

n=281

n=283

 

 

(%)

(%)

(%)

MMR 12. kuul

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR 24. kuul

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR 36. kuul2

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR 48. kuul3

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR 60. kuul4

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR 72. kuul5

 

 

 

Vastus (95% usaldusvahemik)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszeli (CMH) testi p-väärtus vastuse määra jaoks (vs. imatiniib 400 mg) <0,0001

2Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel vastusega patsientideks. 36. kuul ei olnud kokku 199-l (35,2%) kõigist patsientidest MMR hinnatav (87-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 112-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=17), algtaseme ebatüüpilise transkripti (n=7) või enne

36.kuud katkestamise tõttu (n=175).

3Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 48. kuul kokku 305-l (36,1%) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (98-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 88-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 119-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=18), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 48. kuud katkestamise tõttu (n=279).

4Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 60. kuul kokku 322-l (38,1%) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (99-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 93-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 130-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=9), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 60. kuud katkestamise tõttu (n=305).

5Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 72. kuul kokku 395-l (38,1%) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (130-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 110-l nilotiniib 400 mg kaks korda

ööpäevas rühmas ja 155-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=25), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 72. kuud katkestamise tõttu (n=362).

MMR määrad erinevatel ajahetkedel (sealhulgas patsiendid, kellel oli MMR samadel või varasematel ajahetkedel kui vastusega patsientidel) on esitatud MMR kumulatiivse esinemisena (vt joonis 1).

Joonis 1

% 80

esinemine, 70 60

kumulatiivne 50 40

MMR 20

MMR kumulatiivne esinemine

Tasigna 300 mg kaks korda ööpäevas (n = 282) Tasigna 400 mg kaks korda ööpäevas (n = 281) Imatiniib 400 mg üks kord ööpäevas (n = 283)

 

2. aastaks

3. aastaks

 

 

 

71%; P < ,0001

73%; P < ,0001

 

 

1. aastaks

 

70%; P < ,0001

55%; P < ,0001

61%;

 

P < ,0001

 

51%;

 

 

 

P < ,0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

4. aastaks

5. aastaks

6. aastaks

 

 

 

76%; P < ,0001

77%; P < ,0001

79%; P < ,0001

 

 

 

 

77%; P < ,0001

77%; P < ,0001

 

 

73%; P < ,0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

Randomiseerimisest möödunud kuud

Kõigis Sokali riskirühmades püsisid MMR määrad kõigil ajahetkedel kõrgemad kahes nilotiniibi rühmas kui imatiniibi rühmas.

Retrospektiivses analüüsis saavutasid BCR-ABL ≤10% taseme 91% (234/258) patsientidest nilotiniibi 300 mg kaks korda ööpäevas rühmast võrreldes 67%-ga (176/264) patsientidega imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas rühmas. Patsiendid ≤10% BCR-ABL tasemega 3. ravikuul näitavad paremat üldist elulemust 72 kuu möödudes võrreldes nendega, kes ei saavutanud sellisel tasemel molekulaarset vastust (vastavalt 94,5% vs 77,1% [p=0,0005]).

Tuginedes Kaplan-Meieri analüüsi hinnangule esimese MMR-ni kulunud aja kohta oli MMR saavutamise tõenäosus erinevatel ajahetkedel suurem mõlemas nilotiniibi ravirühmas - nii 300 mg kui 400 mg kaks korda ööpäevas võrreldes imatiniibi ravirühmaga 400 mg üks kord ööpäevas (riskisuhe=2,17 ja stratifitseeritud log-rank p<0,0001 - 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja

400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas vahel; riskisuhe=1,88 ja stratifitseeritud log-rank p<0,0001 – 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas vahel).

Patsientide osakaal, kellel tekkis IS järgi ≤0,01% ja ≤0,0032% molekulaarne vastus erinevatel ajahetkedel, on esitatud tabelis 6 ja patsientide osakaal, kellel tekkis IS järgi ≤0,01% ja ≤0,0032% molekulaarne ravivastus, on esitatud erinevate ajahetkede kaupa joonistel 2 ja 3. Molekulaarne vastus

≤0,01% ja ≤0,0032% IS järgi vastab BCR-ABL transkriptide vastavalt ≥4 log vähenemisele ja

≥4,5 log vähenemisele standardiseeritud algtasemest.

Tabel 6 Patsientide osakaal, kellel oli ≤0,01% (4 log vähenemine) ja ≤0,0032% (4,5 log vähenemine) molekulaarne vastus

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatiniib

 

300 mg kaks korda

400 mg kaks korda

400 mg üks kord

 

 

ööpäevas

 

ööpäevas

 

ööpäevas

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

12. kuul

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

24. kuul

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

36. kuul

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

48. kuul

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

60. kuul

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

72. kuul

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Joonis 2

 

 

%

 

esineminekumulatiivne

skaalal),rahvusvahelisel

 

 

 

 

 

 

 

≤ABL-0,01%

MR

 

 

4

 

 

 

 

(BCR

 

 

Molekulaarse ravivastuse (MR) ≤0,01% (4-log vähenemine) kumulatiivne esinemine

Tasigna 300 mg kaks korda ööpäevas (n = 282) Tasigna 400 mg kaks korda ööpäevas (n = 281) Imatiniib 400 mg üks kord ööpäevas (n = 283)

 

 

3. aastaks

 

 

50%; P < ,0001

 

2. aastaks

 

1. aastaks

 

 

 

39%; P < ,0001

44%;

20%; P < ,0001

 

 

P < ,0001

 

 

15%; P = ,0004

33%;

 

P < ,0001

 

 

26%

 

 

 

18%

 

6%

 

 

 

5. aastaks

6. aastaks

 

 

 

66%; P < ,0001

67%; P < ,0001

4. aastaks

 

56%; P < ,0001

63%;

65%; P < ,0001

 

 

 

P < ,0001

 

50%; P < ,0001

 

 

 

42%

43%

 

 

32%

 

 

Randomiseerimisest möödunud kuud

Joonis 3

 

 

%

esineminekumulatiivne

skaalal),rahvusvahelisel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0032%≤ABL

MR

4.5

 

 

 

 

 

-

 

(BCR

 

 

Molekulaarse ravivastuse (MR) ≤0,0032% (4,5-log vähenemine) kumulatiivne esinemine

Tasigna 300 mg kaks korda ööpäevas (n = 282) Tasigna 400 mg kaks korda ööpäevas (n = 281) Imatiniib 400 mg üks kord ööpäevas (n = 283)

 

 

3. aastaks

1. aastaks

2. aastaks

32%; P < ,0001

 

 

11%; P < ,0001

25%; P < ,0001

 

 

 

7%; P < ,0001

 

28%;

 

P = ,0003

1%

19%;

 

 

P = ,0006

15%

 

 

 

9%

 

 

5. aastaks

6. aastaks

 

 

 

 

56%; P < ,0001

 

54%; P < ,0001

 

4. aastaks

 

 

 

 

55%; P < ,0001

40%; P < ,0001

52%;

 

 

 

 

P < ,0001

 

37%;

 

33%

P = ,.0002

31%

 

23%

 

 

Randomiseerimisest möödunud kuud

Kaplan-Meieri analüüsi hinnangute põhjal MMR-i esmasele kestusele, oli MMR-i saavutanud patsientide hulgas pärast 72 kuud vastuse säilitanud patsientide osakaal 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 92,5% (95% usaldusvahemik: 88,6...96,4%), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 92,2% (95% usaldusvahemik: 88,5...95,9%) ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmas 88,0% (95% usaldusvahemik: 83,0...93,1%).

Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumiks oli 0% Ph+ metafaasi luuüdis, hinnangu miinimumiks oli 20 metafaasi. Parim täielik tsütogeneetiline ravivastus 12 ravikuuks (k.a ravivastusega patsiendid, kes saavutasid täieliku tsütogeneetilise ravivastuse enne 12 ravikuud või täpselt hindamishetkel) oli statistiliselt kõrgem mõlemas nilotiniibi ravirühmas (nii 300 mg kui 400 mg kaks korda ööpäevas) võrreldes imatiniibi ravirühmaga, kellele manustati 400 mg üks kord ööpäevas (vt tabel 7).

Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse määr 24. kuuks (hõlmab patsiente, kellel oli täielik tsütogeneetiline ravivastus 24. kuul ja kes olid selle mingil ajal varem saavutanud) oli statistiliselt kõrgem nii 300 mg kui ka 400 mg kaks korda ööpäevas manustanute rühmades võrreldes 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmaga.

Tabel 7 Parim täielik tsütogeneetilise ravivastuse määr

 

Tasigna

Tasigna (nilotiniib)

Glivec (imatiniib)

 

(nilotiniib)

400 mg kaks korda

400 mg üks kord

 

300 mg kaks

ööpäevas

ööpäevas

 

korda ööpäevas

n=281

n=283

 

n=282

(%)

(%)

 

(%)

 

 

12. kuuks

 

 

 

Ravivastus (95% usaldusvahemik)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Ravivastus puudub

19,9

22,1

35,0

CMH* test p-väärtus ravivastuse

<0,0001

0,0005

 

määra hindamiseks (võrreldes

 

 

 

imatiniibiga 400 mg üks kord

 

 

 

ööpäevas)

 

 

 

24. kuuks

 

 

 

Ravivastus (95% usaldusvahemik)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Ravivastus puudub

13,1

15,3

23,0

CMH testi p-väärtus ravivastuse

0,0018

0,0160

 

määra hindamiseks (võrreldes

 

 

 

imatiniibiga 400 mg üks kord

 

 

 

ööpäevas)

 

 

 

Kaplan-Meieri analüüsi hinnangute põhjal oli täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientide hulgas pärast 72 kuud tsütogeneetilise ravivastuse säilitanud patsientide osakaal 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 99,1% (95% usaldusvahemik: 97,9...100%), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 98,7% (95% usaldusvahemik: 97,1...100%) ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmas 97,0% (95% usaldusvahemik: 94,7...99,4%).

Haiguse progresseerumist aktseleratsioonifaasi (accelerated phase, AP) või blastsesse kriisi (blast crisis, BC) ravi ajal defineeriti kui aega, mis kulus randomiseerimise kuupäevast kuni haiguse esimese dokumenteeritud progresseerumiseni aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi või KMList põhjustatud surmani. Haiguse progresseerumist aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal esines kokku

17 patsiendil: 2 patsiendil, kes said raviks 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 3 patsiendil, kes sai raviks 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 12 patsiendil, kes said raviks 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas. Patsientide hinnangulised osakaalud, kelle haigus ei progresseerunud 72. kuuks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, olid vastavalt 99,3%, 98,7% ja 95,2% (riskisuhe=0,1599 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0059 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskisuhe=0,2457 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0185 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel). Pärast 2-aastast analüüsi ei teatatud uutest AC/BC progresseerumise juhtudest.

Kui progresseerumise kriteeriumina kaasati klonaalne evolutsioon, progresseerus analüüsi tegemise hetkeks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal kokku 25 patsienti (3 patsienti 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 5 patsienti 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 17 patsienti 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). Patsientide hinnangulised osakaalud, kelle haigus ei progresseerunud klonaalset evolutsiooni arvesse võttes 72. kuuks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, olid vastavalt 98,7%, 97,9% ja 93,2% (riskisuhe=0,1626 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0009 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskisuhe=0,2848 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0085 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel).

Ravi ajal või pärast ravi katkestamist toimunud jälgimise ajal suri kokku 55 patsienti (21 patsienti 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 11 patsienti 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 23 patsienti 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). Kakskümmend kuus (26) surma 55-st oli põhjustatud KMList (6 surma 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 4 surma 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 16 surma 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). 72. kuul elus olnud patsientide hinnangulised määrad olid vastavalt 91,6%, 95,8% ja 91,4% (riskisuhe=0,8934 ja stratifitseeritud log-rank p=0,7085 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskisuhe=0,4632 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0312 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel). Võttes juhtudena arvesse ainult KMList põhjustatud surmasid, olid üldise elulemuse hinnangulised määrad 72. kuul vastavalt 97,7%, 98,5% ja 93,9% (riskisuhe=0,3694 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0302 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riakisuhe=0,2433 ja stratifitseeritud log- rank p=0,0061 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel).

Kliinilised uuringud kroonilises ja aktseleratsioonifaasis imatiniibile resistentse või imatiniibi talumatusega KML kohta

Viidi läbi avatud, kontrollita, mitmekeskuseline II faasi uuring, et teha kindlaks Tasigna efektiivsus KML patsientidel, kelle haigus oli imatiniibile resistentne või kes ei talunud seda ravi. Kroonilises ja aktseleratsioonifaasis haigusega patsiendid jagati eraldi ravirühmadesse. Efektiivsuse andmed saadi 321 uuringusse värvatud KF patsiendilt ja 137 AF patsiendilt. Keskmine ravi kestus oli 561 päeva KF patsientidel ja 264 päeva AF patsientidel (vt tabel 8). Tasigna’t manustati pidevalt (kaks korda ööpäevas 2 tundi pärast sööki ning söömata pidi olema vähemalt üks tund pärast manustamist), kuni puudusid tõendid ebapiisavast ravivastusest või haiguse progresseerumisest. Annus oli 400 mg kaks korda ööpäevas, lubatud oli annuse suurendamine 600 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Tabel 8

Tasigna-ravi kestus

 

 

 

 

 

 

 

 

Krooniline faas

Aktseleratsioonifaas

 

 

n=321

n=137

 

 

 

Ravi keskmine kestus päevades

(25...75 protsentiili)

(196...852)

(115...595)

Resistentsus imatiniibi suhtes hõlmas täieliku hematoloogilise ravivastuse mittesaavutamist (3. kuuks), tsütogeneetilise ravivastuse mittesaavutamist (6. kuuks) või olulise tsütogeneetilise ravivastuse mittesaavutamist (12. kuuks) või haiguse progresseerumist pärast eelnevat tsütogeneetilist või hematoloogilist ravivastust. Imatiniibi talumatus hõlmas patsiente, kes lõpetasid imatiniibi võtmise toksilisuse tõttu ning kellel puudus uuringuga liitumise ajal oluline tsütogeneetiline ravivastus.

Üldiselt esines 73% patsientidest resistentsus imatiniibi suhtes, samal ajal kui 27% ei talunud imatiniibi. Enamikel patsientidel oli pikaajaline KML anamnees, mis hõlmas ulatuslikku eelnevat ravi teiste antineoplastiliste ainetega (sh imatiniib, hüdroksüuurea, interferoon) ning ebaõnnestunud luuüdi siirdamist (tabel 9). Keskmine suurim eelnev imatiniibi annus oli olnud 600 mg ööpäevas. Suurim eelnev imatiniibi annus oli ≥600 mg ööpäevas 74%-l kõigist patsientidest, kellest 40% said imatiniibi annustes ≥800 mg ööpäevas.

Tabel 9

KML anamnees

 

 

 

 

 

 

 

 

Krooniline faas

Aktseleratsioonifaas

 

 

(n=321)

(n=137)

Keskmine aeg diagnoosimisest kuudes

(vahemik)

(5...275)

(2...298)

Imatiniib

 

 

 

Resistentsus

226 (70%)

109 (80%)

 

Talumatus ilma MCyR-ta

95 (30%)

27 (20%)

Imatiniibravi keskmine kestus päevades

(25...75 protsentiili)

(519...1488)

(424...1497)

 

 

 

Eelnev hüdroksüuurea

83%

91%

Eelnev interferoon

58%

50%

Eelnev luuüdi siirdamine

7%

8%

* Ühe patsiendi puhul puudub informatsioon resistentsuse/intolerantsuse staatuse kohta imatiniibi suhtes.

Esmane tulemusnäitaja KF patsientidel oli oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR), mida defineeriti kui Ph+ hematopoeetiliste rakkude kadumist (CCyR, täielik tsütogeneetiline ravivastus) või Ph+ metafaaside olulist vähenemist tasemeni <35% (osaline tsütogeneetiline ravivastus). Teisese tulemusnäitajana hinnati KF patsientidel täielikku hematoloogilist ravivastust (CHR). Esmane tulemusnäitaja AF patsientidel oli üldine kinnitatud hematoloogiline ravivastus (HR), mida defineeriti kui täielikku hematoloogilist ravivastust, leukeemia tunnuste puudumist või kroonilisse faasi tagasipöördumist.

Krooniline faas

MCyR esinemissagedus 321 KF patsiendi seas oli 51%. Enamik ravile reageerinuid saavutasid MCyR kiiresti 3 kuu jooksul (mediaan 2,8 kuud) pärast Tasigna-ravi alustamist ning see jäi püsima. CCyR’i (olulise tsütogeneetilise ravivastuse) saavutamise keskmine aeg oli veidi rohkem kui 3 kuud (keskmine 3,4 kuud). MCyR’i saavutanud patsientidest 77% (95% CI: 70...84%) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. MCyR’i keskmist kestust ei ole kindlaks tehtud. CCyR’i (täieliku tsütogeneetilise ravivastuse) saavutanud patsientidest 85% (95% CI: 78...93%) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. CCyR keskmist kestust ei ole kindlaks tehtud. Ravieelse täieliku hematoloogilise ravivastusega patsiendid saavutasid MCyR kiiremini (1,9 versus 2,8 kuud). Ilma ravieelse täieliku hematoloogilise ravivastuseta KF patsientidest 70% saavutas CHR, keskmine aeg CHR saavutamiseni oli 1 kuu ja MCyR keskmist kestust oli 32,8 kuud. Hinnanguline 24 kuu üldine elulemus KML kroonilise faasi patsientide seas oli 87%.

Akstseleratsioonifaas

Üldine kinnitatud HR esinemissagedus 137 AF patsiendi seas oli 50%. Enamik ravile reageerinuid saavutas Tasigna-ravi puhul HR varakult (mediaan 1,0 kuud) ning see on olnud kestev (keskmine kinnitatud HR kestus oli 24,2 kuud). HR’i saavutanud patsientidest 53% (95% CI: 39...67%) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. MCyR esinemissagedus oli 30% ja keskmine aeg ravivastuse saavutamiseni 2,8 kuud. MCyR’i saavutanud patsientidest 63% (95% CI: 45...80%) säilis ravivastus

24 kuu möödudes. MCyR keskmine kestvus oli 32,7 kuud. Hinnanguline 24 kuu üldine elulemus KML aktseleratsioonifaasi patsientide seas oli 70%.

Tabelis 10 on toodud ravivastuse sagedused kahes ravirühmas.

Tabel 10 Ravivastus KML puhul

(Parim ravivastuse

 

Krooniline faas

 

Aktseleratsioonifaas

sagedus)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Talumatus

 

Resistentsus

 

Kokku

Talumatus

Resistentsus

Kokku*

 

(n=95)

 

(n=226)

 

(n=321)

(n=27)

(n=109)

(n=137)

Hematoloogiline ravivastus (%)

 

 

 

 

 

 

 

Üldine (95%CI)

-

 

-

 

-

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

Täielik

87 (74-94)

 

65 (56-72)

 

701 (63-76)

NEL

-

 

-

 

-

Tagasipöördumine

-

 

-

 

 

kroonilisse faasi

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsütogeneetiline ravivastus (%)

 

 

 

 

 

 

 

Oluline (95%CI)

57 (46-67)

 

49 (42-56)

 

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

Täielik

 

 

Osaline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEL = puuduvad leukeemia/luuüdi reaktsiooni tunnused

1 114 KF patsiendil esines ravieelselt CHR, mistõttu neid ei hinnatud täieliku hematoloogilise ravivastuse suhtes

* Ühe patsiendi puhul puudub informatsioon resistentsuse/intolerantsuse staatuse kohta imatiniibi suhtes.

Efektiivsuse kohta blastse kriisiga KML patsientidel andmed puuduvad. Eraldi ravirühmasid kasutati ka II faasi uuringus, kus hinnati Tasigna kasutamist KF ja AF patsientidel, keda oli eelnevalt ulatuslikult ravitud paljude ravivõimalustega, sealhulgas türosiinkinaasi inhibiitoriga lisaks imatiniibile. Nendest patsientidest 30/36 (83%) olid ravile resistentsed, kuid talumatust ei esinenud. 22 KF patsiendil, kellel hinnati ravimi efektiivsust, saavutati Tasigna’ga MCyR sagedus 32% ja CHR sagedus 50%. 11 AF patsiendil, kellel hinnati ravimi efektiivsust, kutsus ravi esile 36% üldise HR sageduse.

Pärast imatiniibravi ebaõnnestumist täheldati 42% kroonilises faasis ja 54% aktseleratsioonifaasis KML patsientidest 24 erinevat BCR-ABL mutatsiooni. Tasigna oli efektiivne patsientidel, kellel esinesid mitmed BCR-ABL mutatsioonid, mis on seotud resistentsusega imatiniibi suhtes, välja arvatud T315I.

Ravi katkestamine Ph+ KML kroonilise faasi patsientidel, kes said esimese rea ravimina Tasigna’t ja saavutasid püsiva sügava molekulaarse ravivastuse

Avatud ühe uuringuharuga kliinlises uuringus, kuhu kaasati 215 täiskasvanud Ph+ KML kroonilise faasi patsienti, keda raviti esmavalikuna nilotiniibiga ≥2 aastat ja kes saavutasid MR4,5 mõõdetuna MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testiga, suunati jätkama nilotiniibravi täiendavalt 52 nädalaks (nilotiniibi konsolideeriva ravi faas). 190 patsienti 215-st (88,4%) liikusid ravivaba remissiooni (Treatment-free Remission, TFR) etappi pärast püsiva sügava molekulaarse ravivastuse saavutamist konsolideeriva ravi faasis, mida defineeriti järgmiste kriteeriumite alusel:

-4 viimasel kvartaalsel hindamisel (iga12 nädala järel) saavutati vähemalt MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) ning ravivastus püsis ühe aasta;

-viimasel hindamisel saavutati MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS);

-mitte rohkem kui kahel hindamisel jäi ravivastus vahemikku MR4 kuni MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel säilis oluline molekulaarne ravivastus (MMR) 48. nädalal pärast ravivaba etapi alustamist (lugedes ravivastuse puudumiseks kõiki patsiente, kellel oli vaja ravi uuesti alustada). Ravivaba remissiooni etappi liikunud 190-st patsiendist 98-l (51,6% [95% CI: 44,2; 58,9]) püsis MMR 48. nädalal.

Ravivaba etapp katkes kaheksakümne kaheksal patsiendil (46,3%) olulise molekulaarse ravivastuse kadumise tõttu ning teadmata põhjusega surma tõttu 1 patsiendil (0,5%), arsti otsusel 1 patsiendil (0,5%) ja patsiendi otsusel 3 patsiendil (1,6%). Nendest 88-st patsiendist 86 alustas uuesti ravi nilotiniibiga ja 2 patsienti katkestas uuringu lõplikult. Kaheksasümmend viis patsienti 86-st (98,8%) saavutasid olulise molekulaarse ravivastuse, (üks patsient katkestas enda otsusel uuringu lõplikult) ja 76 patsienti (88,4%) saavutas uuringu lõpuks MR4,5 ravivastuse.

Kaplan-Meieri (KM) hinnanguline nilotiniibravi kestuse mediaan saavutamaks uuesti olulist molekulaarset ravivastust ja MR4,5 oli vastavalt 7,9 nädalat (95% CI: 5,1; 8,0) ja 13,1 nädalat (95% CI: 12,3; 15,7). KM hinnangulised olulise molekulaarse ravivastuse ja MR4,5 määrad olid 24. nädalal pärast ravi taasalustamist vastavalt 98,8 % (95% CI: 94,2; 99,9) ja 90,9 % (95% CI: 83,2; 96,0).

KM hinnangulist ravivaba elulemuse mediaani ei ole veel kindlaks tehtud (joonis 4); 99-l patsiendil 190-st (52,1%) ei esinenud ühtegi ravivaba elulemuse sündmust.

Joonis 4 Kaplan-Meieri hinnanguline ravivaba elulemus pärast ravivaba etapi alustamist (täisanalüüsiandmestik)

Ravivaba elulemus (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tsenseeritud vaatlused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskiga : Juhud

 

 

Aeg ravivaba etapi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:

 

165:2

120:7

108:8

90:8

38:9

12:9

1:9

0:9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravi katkestamine KML kroonilise faasi patsientidel, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse nilotiniibraviga, millele eelnes imatiniibravi

Avatud ühe uuringuharuga kliinlises uuringus, kuhu kaasati 163 täiskasvanud Ph+ KML kroonilise faasi patsienti, keda raviti türosiini kinaasi inhibiitoritega (TKI) ≥3 aastat (alguses kasutati vähemalt 4 nädalat türosiini kinaasi inhibiitorina imatiniibi, kui imatiniibiga ei registreeritud MR4,5 ravivastust, siis mindi üle nilotiniibile vähemalt kaheks aastaks) ja kes saavutasid MR4,5 mõõdetuna MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testiga, suunati jätkama nilotiniibravi täiendavalt 52 nädalaks (nilotiniibi konsolideeriva ravi faas). 126 patsienti 163-st (77,3%) liikusid ravivaba remissiooni etappi pärast püsiva sügava molekulaarse ravivastuse saavutamist konsolideeriva ravi faasis, mida defineeriti järgmise kriteeriumi alusel:

- 4 viimasel kvartaalsel hindamisel (iga12 nädala järel) ei kinnitatud MR4,5 ravivastuse kadumist (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) ühe aasta vältel.

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel säilis MR4,0 või oluline molekulaarne ravivastus 48 nädala jooksul pärast ravi katkestamist. Ravivaba remissiooni etappi liikunud 126-st patsiendist 73-l (57,9%, [95% CI: 48,8; 66,7]) püsis oluline molekulaarne ravivastus, püsis MR4,0 ja nilotiniibravi ei olnud vaja taasalutada 48 nädala jooksul.

53-st patsiendist, kes ravivaba etapi katkestasid MR4,0 või olulise molekulaarse ravivastuse kadumise tõttu, taasalustas 51 patsienti nilotiniibravi ning 2 patsienti väljusid uuringust. Nelikümmend kaheksa patsienti 51-st (94,1%) saavutas uuesti MR4,0 ja 47 patsienti (92.2%) saavutas uuringu lõpuks MR4,5 ravivastuse.

Kaplan-Meieri (KM) hinnanguline nilotiniibravi kestuse mediaan saavutamaks uuesti MR4,0 ja MR4,5 oli vastavalt 12,0 nädalat (95% CI: 8,3; 12,7) ja 13,1 nädalat (95% CI: 12,4; 16,1). KM hinnangulised MR4,0 ja MR4,5 määrad olid 48. nädal pärast ravi taasalustamist vastavalt 100,0% (95% CI: ei hinnatud) ja 94,8% (95% CI: 85,1; 99,0).

Ravivaba elulemuse mediaani ei ole veel kindlaks tehtud (joonis 5); 74-l patsiendil 126-st (58,7%) ei esinenud ühtegi ravivaba elulemuse sündmust.

Joonis 5 Kaplan-Meieri hinnanguline ravivaba elulemus pärast ravivaba etapi alustamist (täisanalüüsi andmestik)

Ravivaba elulemus (%)

20Pat Evt Cen 126 52 74

 

 

 

 

tsenseeritud vaatlused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Riskiga : Juhud

 

Aeg ravivaba etapi alustamisest (nädalad)

 

 

 

 

 

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Tasigna’ga läbi viidud uuringute tulemused laste kohta (patsiendid alates sünnist kuni 18. eluaastani), kellel on positiivse Philadelphia kromosoomiga krooniline müeloidne leukeemia (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Nilotiniibi maksimaalne kontsentratsioon saabub 3 tundi pärast suukaudset manustamist. Nilotiniibi imendumine pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 30%. Nilotiniibi absoluutne biosaadavus ei ole kindlaks tehtud. Nilotiniibi kapslite suhteline biosaadavus võrreldes suukaudse lahusega (pH 1,2 kuni 1,3) on ligikaudu 50%. Tervetel vabatahtlikel suurenesid nilotiniibi Cmax ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) vastavalt 112% ja 82%, kui Tasigna’t võeti koos toiduga (võrreldes tühja kõhuga manustamisega). Tasigna manustamisel 30 minutit või 2 tundi pärast sööki suurenes nilotiniibi biosaadavus vastavalt 29% või 15% (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Täieliku ja osalise gastrektoomia läbi teinud patsientidel võib nilotiniibi imendumine (suhteline biosaadavus) väheneda vastavalt ligikaudu 48% ja 22%.

Jaotumine

Nilotiniibi vere/plasma suhe on 0,71. In vitro katsete põhjal on seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 98%.

Biotransformatsioon

Tervetel isikutel kindlaks tehtud põhilised metaboolsed rajad on oksüdatsioon ja hüdroksüülimine. Nilotiniib on põhiline seerumis ringlev komponent. Ükski metaboliitidest ei aita oluliselt kaasa nilotiniibi farmakoloogilisele toimele. Nilotiniib metaboliseerub põhiliselt CYP3A4 vahendusel, võimalik vähene roll on CYP2C8-l.

Eritumine

Pärast radioloogiliselt märgistatud nilotiniibi ühekordse annuse manustamist tervetele isikutele eritus üle 90% annusest 7 päeva jooksul, peamiselt väljaheitega (94% annusest). Muutumatul kujul eritus 69% nilotiniibi annusest.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg korduvate annuste igapäevase manustamise farmakokineetika hindamisel oli ligikaudu 17 tundi. Nilotiniibi farmakokineetika individuaalne varieeruvus oli mõõdukas kuni kõrge.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tasakaalukontsentratsiooni faasi nilotiniibi ekspositsioon oli sõltuv annusest, suuremate kui 400 mg üks kord ööpäevas annuste puhul oli süsteemse ekspositsiooni suurenemine väiksem kui proportsionaalne annusega. Nilotiniibi ekspositsioon seerumis oli 400 mg kaks korda ööpäevas manustamisel tasakaalukontsentratsiooni faasis 35% suurem kui 800 mg üks kord ööpäevas manustamisel. Nilotiniibi süsteemne omastatavus (AUC - alusel) tasakaalukontsentratsioonifaasis annusega 400 mg kaks korda ööpäevas oli ligikaudu 13,4% suurem, kui 300 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse puhul. Nilotiniibi keskmised minimaalsed ja maksimaalsed kontsentratsioonid 12 ravikuu jooksul olid ligikaudu 15,7% ja 14,8% suuremad annuste puhul 400 mg kaks korda ööpäevas võrreldes annustega 300 mg kaks korda ööpäevas. Kui annust suurendati 400 mg-lt kaks korda ööpäevas 600 mg-ni kaks korda ööpäevas, ei täheldatud nilotiniibi ekspositsiooni olulist suurenemist.

Tasakaalukontsentratsioon saavutati enamasti 8. päevaks. Nilotiniibi ekspositsiooni suurenemine seerumis oli esimese annuse ja tasakaalukontsentratsiooni vahel ligikaudu 2-kordne ravimi üks kord ööpäevas ja 3,8-kordne kaks korda ööpäevas manustamisel.

Biosaadavuse/bioekvivalentsuse uuringud

400 mg nilotiniibi üksikannusena manustamine kasutades kahte 200 mg kõvakapslit, kusjuures mõlema kõvakapsli sisu segati ühe teelusikatäie õunapüreega (üks kõvakapsel ühe teelusikatäiega), tõestati bioekvivalentseks üksikannusega, mille korral manustati kaks intaktset 200 mg kõvakapslit.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nilotiniibi on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse, fototoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes (rottidel ja hiirtel).

Nilotiniib ei mõjutanud kesknärvisüsteemi või hingamisfunktsiooni. In vitro kardiaalse ohutuse prekliinilistes uuringutes ilmnes QT-intervalli pikenemine, mis baseerus hERG voolu blokeerimisel ja aktsioonipotentsiaali kestuse pikenemisel isoleeritud küüliku südametes nilotiniibi toimel. EKG muutusi ei leitud koertel ega ahvidel, kes said ravi kuni 39 nädala vältel või spetsiaalses koertel läbiviidud telemeetria uuringus.

Kuni 4-nädalase kestusega kroonilise toksilisuse uuringud koertel ja kuni 9-kuulise kestusega uuringud makaakidel näitasid, et maks on nilotiniibi toksilisuse esmane sihtorgan. Muutused hõlmasid alaniinaminotransferaasi ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemist ning patohistoloogilisi leide (põhiliselt maksa tähtrakkude ehk Kupfferi rakkude hüperplaasia/hüpertroofia, sapijuha hüperplaasia ja periportaalne fibroos). Üldiselt olid kliinilis-keemilised muutused täielikult pöörduvad pärast neljanädalast taastumisperioodi ja histoloogilised muutused osaliselt pöörduvad. Ekspositsioon, mille puhul täheldati maksamuutusi, oli väiksem 800 mg ööpäevas manustamisel saavutatavast ekspositsioonist inimestel. Kuni 26 nädala vältel ravitud hiirtel või rottidel täheldati vaid väheseid maksamuutusi. Rottidel, koertel ja ahvidel täheldati peamiselt pöörduvat kolesteroolisisalduse suurenemist.

Genotoksilisuse uuringud bakteriaalsetes in vitro süsteemides ning imetajate in vitro ja in vivo süsteemides metaboolse aktivatsiooniga või ilma ei näidanud nilotiniibi mutageense toime ilminguid.

2-aastases rottide kartsinogeensuse uuringus oli mitteneoplastiliste lesioonide peamine sihtorgan emakas (laienemine, veresoonte ektaasia, endoteelirakkude hüperplaasia, põletik ja/või epiteeli hüperplaasia). Ei leitud tõendeid kartsinogeensuse kohta kui nilotiniibi manustati 5, 15 ja

40 mg/kg/ööpäevas. Suurima annuse manustamine (AUC tingimustel) ületas 2 kuni 3 x inimesele manustatavat kõrgeimat ööpäevast püsiannust (AUC-l põhinev) 800 mg/ööpäevas.

Tg.rasH2 hiirte 26-nädalases kartsinogeensuse uuringus, kus manustati nilotiniibi 30, 100 ja

300 mg/kg/ööpäevas, märgati naha papilloomide/kartsinoomide teket annusega 300 mg/kg, mis vastab ligikaudu 30- kuni 40-kordsele (põhinedes AUC-le) plasmakontsentratsioonile, mis saavutatakse inimesel maksimaalse ööpäevase annuse, 800 mg/ööpäevas manustamisel (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas). Annus, mille korral puudus täheldatav toime neoplastiliste kollete tekkeks, oli

100 mg/kg/ööpäevas, mis vastab ligikaudu 10- kuni 20-kordsele (põhinedes AUC-le) plasmakontsentratsioonile, mis saavutatakse inimesel maksimaalse ööpäevase annuse, 800 mg/ööpäevas manustamisel (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas). Põhilised

sihtmärkelundid mitteneoplastiliste kollete tekkeks olid nahk (epidermise hüperplaasia), arenevad hambad (ülemiste lõikehammaste emailielundi taandareng/atroofia ja lõikehammaste igemete/odontogeenepiteeli põletik) ning harkelund (lümfotsüütide arvu vähenemise suurem esinemissagedus ja/või raskusaste).

Nilotiniibil ei olnud teratogeenset toimet, kuid embrüo- ja fetotoksiline toime ilmnes annuste puhul, mis olid toksilised ka emasloomale. Suurenenud implantatsioonijärgset k adu täheldati nii viljakuse uuringus, kus ravi said nii isased kui emased loomad, kui embrüotoksilisuse uuringus, kus raviti emaseid loomi. Embrüotoksilisuse uuringutes täheldati embrüoletaalsust ja lootekahjustust (peamiselt loote kaalulangust, varane näoluude kokkukasvamine (kokkukasvanud ülalõualuu ja sarnaluu) vistseraalseid ja skeleti arenguhäireid) rottidel ning suurenenud loote resorptsiooni ja skeletiväärarenguid küülikutel. Rottidel läbi viidud pre-ja postnataalse arengu uuringus põhjustas nilotiniibi ekspositsioon emasloomadel poegade kehakaalu langust koos muutustega füüsilise arengu parameetrites, samuti olid järglastel langenud paaritumise ja viljakuse näitajad. Nilotiniibi ekspositsioon emastel loomadel, mis ei põhjustanud nende kõrvaltoimete teket, oli üldiselt väiksem või võrdne annuse 800 mg ööpäevas kasutamisel saavutatava ekspositsiooniga inimestel.

Noortel rottidel läbiviidud arengu uuringus, manustati rottidele alates esimesest nädalast pärast sündi kuni noore täiskasvanud roti vanuseni (70 päeva pärast sündi) toitmissondi abil nilotiniibi annustes 2,6 ja 20 mg/kg/ööpäevas. Standardsete uuringuparameetrite kõrval hinnati arengustaadiumeid, KNS toimeid, paaritumist ja fertiilsust. Mõlemas soorühmas täheldati kaalu langust ja isasloomade hilinenud suguküpsuse saabumist (mis võib olla seotud kaalulangusega), 6 mg/kg/ööpäevas otsustati noorte rottide mittejälgitava toime tasemeks. Noortel rottidel ei arenenud nilotiniibi suhtes suurenenud tundlikkust võrreldes täiskasvanud loomadega. Lisaks, toksilisuse profiil noortel rottidel oli võrreldav täiskasvanud rottide vastava näitajaga.

Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimet spermatosoidide arvule/liikuvusele ega fertiilsusele kuni suurima uuritud annuse kasutamisel, milleks oli inimestele soovitatavast annusest ligikaudu 5 korda suurem annus.

Nilotiniib neelas valgust UV-B ja UV-A vahemikus, mis jaotus nahas ja põhjustas fototoksilist toimet in vitro, kuid in vivo ei ole neid toimeid täheldatud. Seetõttu loetakse nilotiniibi fotosensibiliseeriva toime potentsiaali väga väikeseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kõvakapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Krospovidoon

Poloksameer 188

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Kõvakapsli kest

Želatiin

Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint

Šellak (E904)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/Alu ja PA/Alu/PVC/Alu blistrid.

Tasigna on saadaval järgmistes pakendi suurustes:

Üksikpakend sisaldab 28 kõvakapslit kokkuvolditavas karbis.

Üksikpakend sisaldab 28 kõvakapslit (7 päevablistrit, igas blistris on 4 kõvakapslit) või 40 kõvakapslit (5 blistrit, igas blistris on 8 kõvakapslit).

Hulgipakend sisaldab 112 (4 kokkuvolditavat pakendit, milles on 28) kõvakapslit.

Hulgipakend sisaldab 112 (4 pakendit, milles on 28) kõvakapslit, 120 (3 pakendit, milles on 40) kõvakapslit või 392 (14 pakendit, milles on 28) kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. november 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu