Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tecfidera (dimethyl fumarate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusTecfidera
ATC koodN07XX09
Toimeainedimethyl fumarate
TootjaBiogen Idec Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tecfidera 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Tecfidera 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tecfidera 120 mg kapsel

Üks kapsel sisaldab 120 mg dimetüülfumaraati (dimethylis fumaras).

Tecfidera 240 mg kapsel

Üks kapsel sisaldab 240 mg dimetüülfumaraati (dimethylis fumaras).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel

Tecfidera 120 mg kapsel

Roheline ja valge gastroresistentne kõvakapsel märgisega “BG-12 120 mg”.

Tecfidera 240 mg kapsel

Roheline gastroresistentne kõvakapsel märgisega “BG-12 240 mg”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Tecfidera on näidustatud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks täiskasvanud patsientidel (oluline teave populatsioonide kohta, kellel efektiivsus on tõendatud, vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Algannus on 120 mg kaks korda ööpäevas. Annust suurendatakse 7 päeva pärast soovitusliku annuseni 240 mg kaks korda ööpäevas.

Annuse ajutine vähendamine kuni 120 mg kaks korda ööpäevas võib vähendada õhetuse ilmnemist ja seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid. Ühe kuu jooksul tuleb taastada soovituslik annus 240 mg kaks korda ööpäevas.

Tecfidera kapsleid tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Tecfidera võtmine koos toiduga võib parandada taluvust nendel patsientidel, kellel võib tekkida õhetus või seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

Eakad

Kliinilistes uuringutes manustati Tecfidera’t piiratud hulgale 55-aastastele ja vanematele patsientidele ja uuringutes ei ole osalenud piisav hulk 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kogutud andmete põhjal otsustada, kas eakate ravivastus erineb noorematest (vt lõik 5.2). Toimeaine toimemehhanismi arvestades puudub teoreetiline põhjus muuta eakate annuseid.

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Tecfidera toimet neeru- või maksakahjustusega patsientidele ei ole uuritud. Kliinilise farmakoloogia uuringute põhjal puudub vajadus annuste kohandamiseks (vt lõik 5.2). Siiski tuleb raske neeru- või maksapuudulikkusega patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed

Tecfidera ohutus ja efektiivsus lastel ja 10- kuni 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Puudub Tecfidera asjakohane kasutus alla 10-aastastel lastel ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i näidustusel.

Manustamisviis

Suukaudseks manustamiseks.

Kapslit või selle sisu ei tohi purustada, jagada, lahustada, imeda ega närida, sest mikrotablettide enterokate kaitseb soolestikku ärrituse eest.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veri/laboratoorsed analüüsid

Tecfidera-ravi saavate patsientide kliinilised uuringud näitasid muutusi neerufunktsiooni laboratoorsetes analüüsides (vt lõik 4.8). Nende muutuste kliiniline tähendus on teadmata. Neerufunktsiooni (nt kreatiniin, vere jääklämmastik ja uriinianalüüs) hindamine on soovitatav teha enne ravi alustamist, pärast 3- ja 6-kuulist ravi ning seejärel iga 6 kuni 12 kuu järel ja juhtudel kui see on kliiniliselt näidustatud.

Ravi Tecfidera’ga võib põhjustada ravimtekkest maksakahjustust, sealhulgas maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normi ülemise piiri) ja üldbilirubiini sisalduse suurenemist

(≥ 2 korda üle normi ülemise piiri). See võib tekkida kohe, mitme nädala pärast või hiljem. Pärast ravi lõpetamist täheldati kõrvaltoimete kadumist. Enne ravi alustamist ja kliinilise näidustuse korral ravi ajal on soovitatav hinnata seerumi aminotransferaaside (nt ALAT, ASAT) aktiivsust ja üldbilirubiini sisaldust veres.

Tecfidera’ga ravitud patsientidel võib tekkida raske pikaajaline lümfopeenia (vt lõik 4.8). Tecfidera’t ei ole uuritud eelnevalt madala lümfotsüütide arvuga patsientidel ja nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Vahetult enne Tecfidera-ravi alustamist tuleb teha täisvere analüüs, sh kontrollida lümfotsüütide arvu. Kui lümfotsüütide arv jääb allapoole lubatud vahemikku, tuleb enne Tecfidera- ravi alustamist hoolikalt hinnata võimalikke põhjuseid.

Pärast ravi alustamist tuleb teha täisvere analüüs, sh kontrollida lümfotsüütide arvu iga 3 kuu järel.

Patsientidel, kelle lümfotsüütide arv on rohkem kui 6 kuu jooksul püsivalt <0,5x109/l, tuleb kaaluda ravi katkestamist. Ravi riski ja kasu suhet tuleb patsiendiga vesteldes uuesti hinnata, võttes arvesse muid ravivõimalusi. Hindamisel tuleb lähtuda ka kliinilistest teguritest ning laboratoorsete ja piltdiagnostikal põhinevate uuringute tulemustest. Kui ravi jätkatakse vaatamata sellele, et lümfotsüütide arv on püsivalt <0,5x109/l, on soovitatav patsiendi seisundi tugevdatud järelevalve (vt ka PML-i puudutavat alalõiku). Lümfotsüütide arvu tuleb jälgida kuni selle taastumiseni. Pärast lümfotsüütide arvu taastumist ja juhul kui puuduvad alternatiivsed ravivõimalused, tuleb kliinilise hinnangu põhjal langetada otsus Tecfidera-ravi taasalustamise kohta selle katkestamise järel.

Patsientidel, kelle lümfotsüütide arv on ≥0,5x109/l või <0,8x109/l, tuleb riski ja kasu suhet hinnata kauem kui kuus kuud.

MR-piltdiagnostika

Enne Tecfidera-ravi alustamist peab olema võimalik kasutada võrdluseks ravieelset MRT-d (tavaliselt peaks see olema tehtud 3 kuu jooksul). Täiendava MRT-skaneerimise vajadust tuleb kaaluda riiklike ja kohalike soovituste kohaselt. MRT-piltdiagnostikat võib pidada osaks PML-i suurenenud riskiga patsientide tugevdatud järelevalvest. PML-i kliinilise kahtluse korral tuleb viivitamatult teha MRT diagnostilistel eesmärkidel.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Tecfidera ja teiste fumaraate sisaldavate preparaatide kasutamisel on mõõduka kuni raske pikaajalise lümfopeeniaga patsientidel esinenud PML-i juhtusid. PML on John-Cunninghami viiruse (JCV) poolt põhjustatud oportunistlik infektsioon, mis võib lõppeda surmaga või raske puudega. PML võib tekkida ainult JCV-infektsiooni olemasolu korral. JCV testimisel tuleb arvesse võtta, et lümfopeenia mõju JCV antikehade testi täpsusele ei ole Tecfidera’ga ravitud patsientidel uuritud. Samuti tuleb arvestada, et JCV antikehade testi negatiivne tulemus (normaalse lümfotsüütide arvu puhul) ei välista edaspidist JCV-infektsiooni esinemise võimalust.

PML-ile viitava esimese nähu või sümptomi tekkimisel tuleb katkestada ravi Tecfidera’ga ja teha asjakohased diagnostilised hindamised. PML-i sümptomid võivad sarnaneda sclerosis multiplex’i ägenemisega. PML-iga seonduvad tüüpilised sümptomid on varieeruvad, progresseeruvad päevade või nädalate vältel ning hõlmavad ühe kehapoole progresseeruvat nõrkust või jäsemete kohmakust, nägemishäireid ning muutusi mõtlemises, mälufunktsioonis ja orienteerumises, millega kaasneb segasusseisund ja isiksuse muutus.

Enne immunosupressioon- või immunomoduleeriva ravi kasutamist

Tecfidera efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks muudelt haigust modifitseerivatelt raviviisidelt Tecfidera’le üleviidavatel patsientidel pole uuringuid tehtud. Eelneva immunosupressioonravi soodustav mõju PML-i kujunemisele Tecfidera’ga ravitud patsientidel on teadmata. Patsientide üleviimisel muudelt haigust modifitseerivatelt raviviisidelt Tecfidera-ravile tuleb arvesse võtta muu raviviisi preparaatide poolväärtusaegasid ja toimemehhanisme, et vältida täiendavat mõju immuunsusele, vähendades samal ajal sclerosis multiplex’i reaktiveerumise riski.

Enne Tecfidera-ravi alustamist ja regulaarselt kogu ravi vältel on soovitatav teha täisvere analüüse (vt ülal lõik „Veri/laboratoorsed analüüsid”).

Tecfidera-ravi võib üldjuhul alustada kohe pärast interferooni või glatirameeratsetaadiga ravi lõpetamist.

Raske neeru- ja maksapuudulikkus

Tecfidera toimet raske neeru- või maksakahjustusega patsientidele ei ole uuritud ja nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Raske äge seedetraktihaigus

Tecfidera toimet raske ägeda seedetraktihaigusega patsientidele ei ole uuritud ja nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Õhetus

Kliinilistes uuringutes tekkis 34%-l Tecfidera-ravi saanud patsientidel õhetus. Enamikul patsientidel, kellel tekkis õhetus, oli see kerge või mõõdukas.

Kliinilistes uuringutes 3-l Tecfidera-ravi saanud patsiendil 2560-st tekkis tõsise õhetuse sümptomeid, mis olid ilmselt ülitundlikkus- või anafülaktilised reaktsioonid. Need juhtumid ei olnud eluohtlikud, kuid viisid hospitaliseerimiseni. Ravimpreparaadi määrajad ja patsiendid peaksid olema teadlikud tõsise õhetuse reaktsioonide tekkevõimalusest (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 4.8).

Infektsioonid

III faasi platseebokontrollitud uuringutes olid infektsioonijuhtumid ja tõsised infektsioonid Tecfidera- ravi ja platseebopatsientidel sarnased, vastavalt 60% ja 58% ning 2% ja 2%. Tõsiste infektsioonide arv ei suurenenud patsientidel, kelle lümfotsüütide arv oli <0,8x109/l või <0,5x109/l. SM platseebokontrollitud uuringutes vähenes Tecfidera-ravi ajal lümfotsüütide arv aastas ligikaudu 30% võrreldes algväärtusega ja jäi seejärel püsima (vt lõik 4.8). Keskmine lümfotsüütide arv jäi normväärtuste piiridesse. <1%-l platseeboga ravitud patsientidest ja 6%-l Tecfidera’ga ravitud patsientidest oli lümfotsüütide arv <0,5x109/l. Kliinilistes uuringutes (nii kontrollitud kui ka kontrollimata) oli 9%-l patsientidest lümfotsüütide arv vähemalt kuus kuud ≥0,5x109/l või <0,8x109/l. 2%-l patsientidest oli vähemalt kuue kuu jooksul lümfotsüütide arv <0,5x109/l. Ravi jätkumisel jäi neist patsientidest suuremal osal lümfotsüütide arv püsima <0,5x109/l.

Mõõduka kuni raske pikaajalise lümfopeeniaga patsientidel ravi jätkamise korral ei saa välistada riski oportunistlike infektsioonide, sh PML-i tekkeks (vt täpsem teave eespool alalõigus „Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)”).

Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleks kaaluda Tecfidera-ravi katkestamist ja enne raviga taasalustamist hinnata kasu ja riskide suhet. Tecfidera-ravi saavaid patsiente tuleks õpetada infektsioonisümptomitest koheselt arsti teavitama. Tõsis(t)e infektsiooni(de)ga patsientidel ei tohiks Tecfidera-ravi alustada enne, kui infektsioon(id) ei ole lahenenud.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tecfidera’t ei ole uuritud kombinatsioonis kasvajavastase- või immunosupressioonraviga, seega tuleks samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik. Sclerosis multiplex’i kliinilised uuringud ei näidanud ägenemiste raviks intravenoossete kortikosteroidide lühiajalisel samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist infektsioonide sagenemist.

Vaktsineerimist Tecfidera-ravi ajal ei ole uuritud. Ei ole teada, kas Tecfidera-ravi võib mõjutada mõnede vaktsiinide efektiivsust. Elusvaktsiinid võivad suurendada kliinilise infektsiooni tekkeriski ja ei tohiks manustada Tecfidera-ravi saavatele patsientidel. Manustada võib vaid erandjuhtudel, kui vaktsiini mittesaamise riski loetakse indiviidile kaalukamaks kui võimalikku kliinilise infektsiooni suurenemise riski.

Tecfidera-ravi ajal peaks vältima teiste fumaarhappe derivaatide (paikse või süsteemse ravimina) samaaegset kasutamist.

Inimesel metaboliseerub dimetüülfumaraat esteraaside toimel suures ulatuses enne süsteemsesse ringesse jõudmist ning edasine metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu, ilma tsütokroom P450 (CYP) süsteemi osavõtuta. In vitro CYP inhibitsiooni ja induktsiooni uuringud, P-glükoproteiini uuring või dimetüülfumaraadi ja monometüülfumaraadi (dimetüülfumaraadi peamine metaboliit) proteiinisiduvuse uuringud ei tuvastanud ravimite võimalike koostoimete riski.

Kliiniline uuring SMi patsientidel tavaliselt kasutatavate ravimite, intramuskulaarse interferooni beeta- 1a ja glatirameeratsetaadi, võimalike koostoimete kohta dimetüülfumaraadiga näitas, et need ei muutnud dimetüülfumaraadi farmakokineetilist profiili.

Ravimite koostoimeuuring tervetel vabatahtlikel, kes said annustamise 4 päeva jooksul 30 minutit enne Tecfidera võtmist 325 mg (või ekvivalendi) enterokatteta atsetüülsalitsüülhapet, näitas, et see ei muutnud Tecfidera farmakokineetilist profiili, kuid vähendas õhetuse ilmnemist ja selle ägedust. Siiski ei ole soovitatav pikaajaline atsetüülsalitsüülhappe kasutamine õhetuse kontrolli all hoidmiseks. Atsetüülsalitsüülhappe-raviga seotud võimalikke riske tuleks arvesse võtta enne Tecfidera’ga koosmanustamist (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Tecfidera’t võtvate patsientide samaaegne ravi nefrotoksiliste ravimitega (nagu aminoglükosiidid, diureetikumid, MSPVAd või liitium) võib suurendada neerutalitlust hõlmavate kõrvaltoimete (nt proteinuuria) esinemist (vt lõik 4.8).

Mõõdukas koguses alkoholi tarbimine ei omanud mõju Tecfidera’le ja ei olnud seotud kõrvaltoimete suurenemisega. Suurtes kogustes lahjendamata kangete alkohoolsete jookide (rohkem kui 30% alkoholi mahu kohta) tarbimine võib viia Tecfidera lahustumiskiiruse suurenemiseni ning seetõttu võib sageneda seedetraktiga seotud nähtude esinemine.

In vitro CYP induktsiooniuuringud ei näidanud koostoimet Tecfidera ja suukaudsete kontratseptiivide vahel. In vivo uuringus Tecfidera manustamine koos suukaudsete kontratseptiividega (norgestimaat ja etünüülöstradiool) ei kutsunud esile olulist muutust suukaudsete kontratseptiivide mõjus. Muid progestageene sisaldavate suukaudsete kontratseptiividega ei ole koostoimeuuringuid tehtud, kuid eeldatavasti ei oma Tecfidera neile mõju.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dimetüülfumaraadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomuuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Tecfidera kasutamist ei soovitata raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt

lõik 4.5). Raseduse ajal võib Tecfidera-ravi kasutada ainult ilmse vajaduse korral ja kui potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas dimetüülfumaraat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada imetamise jätkamine või Tecfidera-ravi katkestamine, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi võimalikku kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed Tecfidera toime kohta inimese fertiilsusele. Prekliiniliste uuringute andmetest ei nähtu, et dimetüülfumaraat tõstab fertiilsuse vähenemise riski (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tecfidera-ravi saavatel patsientidel on kõige sagedasemad (esinemissagedus ≥10%) kõrvaltoimed õhetamine ja seedetraktiga seotud nähud (st kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu, valu ülakõhus). Õhetamine ja seedetraktiga seotud nähud tunduvad algavat ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esinevad õhetamine ja seedetraktiga seotud nähud, võib nende nähtude aeg-ajalt esinemine jätkuda kogu Tecfidera-ravi kestel. Kõige sagedamini teatatud kõrvalnähud, mis viisid Tecfidera-ravi katkestamiseni (esinemissagedus >1%), olid õhetamine (3%) ja seedetraktiga seotud nähud (4%).

Platseebokontrollitud ja kontrollimata kliinilistes uuringutes manustati Tecfidera’t kokku 2468 patsiendile, jälgimisperiood kestis kuni 4 aastat, kogu ekspositsioon on võrdne

3588 patsiendiaastaga. Ligikaudu 1056 patsienti on saanud Tecfidera-ravi üle 2 aasta. Kontrollimata kliiniliste katsete ja platseebokontrollitud kliiniliste katsete kogemused on kooskõlas.

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis on esitatud kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis esinesid Tecfidera-ravi saanud patsientidel võrreldes platseeboravi saanud patsientidega. Andmed põhinevad kahel kesksel III faasi topeltpimedal platseebokontrollitud kliinilisel uuringul, milles osales kokku 1529 Tecfidera-ravi saanud patsienti, jälgimisperiood kestis kuni 24 kuud, mis teeb kokku 2371 patsiendiaastat (vt

lõik 5.1). Tabelis toodud sagedused põhinevad kaks korda päevas 240 mg Tecfidera-t saanud 769 patsiendi ja 771 platseebot saanud patsiendi andmetel.

Kõrvaltoimete esitamisel on kasutatud MedDRA eelistatud termineid ja jaotust MedDRA- organsüsteemi klassidesse. Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendatakse vastavalt järgmistele kategooriatele:

-Väga sage (≥1/10)

-Sage (≥1/100 kuni <1/10)

-Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)

-Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)

-Väga harv (<1/10 000)

-Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissageduse kategooria

Infektsioonid ja infestatsioonid

Gastroenteriit

Sage

 

Progresseeruv multifokaalne

Teadmata

 

leukoentsefalopaatia (PML)1

Vere ja lümfisüsteemi häired

Lümfopeenia

Sage

 

Leukopeenia

Sage

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus

Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired

Kõrvetustunne

Sage

Vaskulaarsed häired

Õhetus

Väga sage

 

Kuumahood

Sage

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus

Väga sage

 

Iiveldus

Väga sage

 

Valu ülakõhus

Väga sage

 

Kõhuvalu

Väga sage

 

Oksendamine

Sage

 

Düspepsia

Sage

 

 

MedDRA organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissageduse kategooria

 

Gastriit

Sage

 

Seedetrakti häire

Sage

Maksa ja sapiteede häired

Aspartaataminotransferaasi

Sage

 

aktiivsuse suurenemine

 

 

Alaniinaminotransferaasi

Sage

 

aktiivsuse suurenemine

 

 

Ravimtekkene maksakahjustus1

Teadmata

Naha ja nahaaluskoe

Sügelus

Sage

kahjustused

Lööve

Sage

 

Erüteem

Sage

Neerude ja kuseteede häired

Proteinuuria

Sage

Üldised häired ja

Kuumatunne

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

Uuringud

Ketoonid uriinis

Väga sage

 

Albumiin uriinis

Sage

 

Alanenud leukotsüütide arv

Sage

1 Ainult turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimed

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Õhetus

Platseebokontrollitud uuringutes suurenes Tecfidera-ravi patsientidel võrreldes platseeborühmaga õhetuse (vastavalt 34% ja 4%) ja kuumahoogude (vastavalt 7% ja 2%) esinemissagedus. Õhetust kirjeldatakse tavaliselt õhetamise ja kuumahoona, kuid võib esineda ka teise nähte (nt kuumus, punetus, sügelus ja põletustunne). Õhetamine tundub algavat ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esineb õhetust, võib õhetuse nähte aeg-ajalt esineda kogu Tecfidera- ravi kestel. Enamikul õhetusnähtudega patsientidel olid need nähud kerge või mõõduka raskusastmega. Kokku katkestas ravi õhetuse tõttu 3% Tecfidera-ravi saanud patsientidest. Tõsist õhetust, mida iseloomustab generaliseerunud erüteem, lööve ja/või kihelus, täheldati vähem kui 1%-l Tecfidera-ravi saanud patsientidest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Seedetraktiga seotud nähud

Tecfidera-ravi patsientidel suurenes võrreldes platseeborühmaga seedetraktiga seotud nähtude esinemissagedus (nt kõhulahtisus vastavalt 14% ja 10%, iiveldus 12% ja 9%, valu ülakõhus

10% ja 6%, kõhuvalu 9% ja 4%, oksendamine 8% ja 5% ning düspepsia 5% ja 3%). Seedetraktiga seotud nähud tunduvad algavat ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esineb seedetraktiga seotud nähtusid, võib neid nähte aeg-ajalt esineda kogu Tecfidera-ravi kestel. Enamikul patsientidel, kellel esines seedetraktiga seotud nähtusid, olid need nähud kerge või mõõduka raskusastmega. Neli protsenti (4%) Tecfidera-ravi saanud patsientidest katkestas ravi seedetraktiga seotud nähtude tõttu. Tõsiseid seedetraktiga seotud nähte, sealhulgas gastroenteriit ja gastriit, täheldati 1%-l Tecfidera-ravi saanud patsientidest (vt lõik 4.2).

Maksafunktsioon

Platseebokontrollitud uuringutes tuvastati maksa transaminaaside tõus. Enamikul tõusuga patsientidel oli maksa transaminaaside aktiivsus kuni 3 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal ULN). Võrreldes platseeborühmaga täheldati Tecfidera-ravi saanud patsientidel maksa transaminaaside tõusu suurenenud esinemissagedust peamiselt ravi esimese 6 kuu jooksul. Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi tõus ≥3 korda üle ULN esines vastavalt 5%-l ja 2%-l platseeboravi saanud patsientidest ja 6%-l ja 2%-l Tecfidera-ravi saanud patsientidest. Transaminaaside tõusu tõttu ravi katkestanuid oli alla 1% ja see näitaja oli sarnane nii Tecfidera- kui platseeboravi korral. Platseebokontrolliga uuringutes samaaegset transaminaaside aktiivsuse suurenemist ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri ja üldbilirubiini sisalduse suurenemist > 2 korda üle normi ülemise piiri ei esinenud.

Turuletulekujärgse kogemuse käigus on teatatud Tecfidera manustamise järel maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja ravimtekkese maksakahjustuse (transaminaaside aktiivsuse suurenemine

≥ 3 korda üle normi ülemise piiri koos üldbilirubiini sisalduse samaaegse suurenemisega > 2 korda üle normi ülemise piiri) juhtudest, mis pärast ravi lõpetamist kadusid.

Neerutalitlus

Platseebokontrollitud uuringutega leiti, et Tecfidera-ravi saanud patsientidel oli proteinuuria esinemissagedus kõrgem (9%) kui platseeborühmal (7%). Neerude ja kuseteede kõrvalnähtude üldine esinemissagedus oli Tecfidera-ravi ja platseeboravi patsientidel sarnane. Puuduvad teated tõsisest neerupuudulikkusest. Patsientide osakaal, kelle uriinianalüüs näitas valkude sisalduse väärtusi 1+ või kõrgem, oli sarnane nii Tecfidera’t (43%) kui platseebot saanud patsientidel (40%). Tüüpiliselt ei olnud proteinuuria laboratoorsed leiud progresseeruvad. Võrreldes platseeboravi saanud patsientidega leiti, et Tecfidera-ravi patsientidel tõusis hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR), sealhulgas patsientidel, kellel oli 2 korda järjest esinenud proteinuuria (≥1+).

Hematoloogia

Platseebokontrollitud uuringutes oli enamikul patsientidel (>98%) enne ravi alustamist normaalne lümfotsüütide arv. Tecfidera-ravi esimese aasta jooksul vähenes lümfotsüütide keskmine arv, misjärel tekkis platoo. Keskmiselt langes lümfotsüütide arv umbes 30%-ni algväärtusest. Lümfotsüütide arvu keskmine ja mediaanväärtus jäid normi piiridesse. Lümfotsüütide arvu <0,5x109/l täheldati vähem kui 1%-l platseeboravi saanud ja 6%-l Tecfidera-ravi saanud patsientidel. Lümfotsüütide arv <0,2x109/l leiti ühel Tecfidera-ravi saanud patsiendil ja mitte ühelgi platseeboravi patsiendil. Infektsioonide ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli Tecfidera’t ja platseebot saanud patsientidel sarnane, vastavalt 60% ja 58% ning 2% ja 2%. Patsientidel, kelle lümfotsüütide arv oli <0,8x109/l või <0,5x109/l, ei täheldatud infektsioonide ja tõsiste infektsioonide esinemissageduse suurenemist. Tecfidera kasutamisel on mõõduka kuni raske pikaajalise lümfopeeniaga patsientidel tekkinud PML (vt lõik 4.4). Ravi esimese 2 kuu jooksul täheldati mööduvat eosinofiilide keskmise arvu tõusu.

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Platseebokontrollitud uuringutes mõõdeti ketoonide sisaldus uriinis (1+ või kõrgem), mida esines Tecfidera-ravi saanud patsientidel rohkem (45%) võrreldes platseeborühmaga (10%). Kliinilistes uuringutes ei täheldatud ebasoovitavaid kliinilisi tagajärgi.

1,25-dihüdroksüvitamiin D tasemed alanesid Tecfidera-ravi saanud patsientidel rohkem võrreldes platseeborühmaga (keskmine protsentuaalne langus võrreldes algväärtusega oli 2 aasta jooksul vastavalt 25% ja 15%) ning parathormooni (PTH) tasemed tõusid Tecfidera-ravi saanud patsientidel rohkem võrreldes platseeborühmaga (keskmine protsentuaalne tõus võrreldes algväärtusega oli 2 aasta jooksul vastavalt 29% ja 15%). Nende parameetrite keskmised väärtused jäid normi piiridesse.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Teatatud on Tecfidera üleannustamise juhtudest. Neil juhtudel kirjeldatud sümptomid vastasid Tecfidera teadaolevale kõrvaltoimete profiilile. Terapeutilisi sekkumismeetmeid Tecfidera eritumise intensiivistamiseks ei teata ja puudub kindel antidoot. Üleannustamisel soovitatakse alustada sümptomaatilist toetavat ravi kliiniliste näidustuste järgi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX09

Toimemehhanism

Mehhanism, mille kaudu dimetüülfumaraat avaldab toimet sclerosis multiplex’ile, ei ole täielikult teada. Prekliinilised uuringud näitavad, et dimetüülfumaraadi farmakodünaamilist vastust vahendatakse peamiselt juhtgeeni Nrf2 – nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 – transkriptsioonitee aktiveerimise kaudu. On leitud, et dimetüülfumaraat reguleerib patsientidel Nrf2-st sõltuvaid antioksüdatiivseid geene (nt NAD(P)H dehüdrogenaas, kinoon 1; NQO1]).

Farmakodünaamilised toimed

Toime immuunsüsteemile

Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes näitas Tecfidera põletikuvastaseid ja immunomoduleerivaid toimeid. Dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat, dimetüülfumaraadi peamine metaboliit, alandasid prekliinilistes mudelites märkimisväärselt immuunrakkude aktiveerimist ja sellele järgnevat põletikueelset tsütokinoonide vabanemist vastuseks põletikulistele stiimulitele. Kliinilistes uuringutes psoriaasi põdevate patsientidega avaldas dimetüülfumaraat toimet lümfotsüütide fenotüüpidele põletikueelsete tsütokinoonide profiilide (TH1, TH17) pärssimisega ja kaldumisega põletikuvastaste (TH2) tootmisele. Dimetüülfumaraat näitas ravitoimet mitmes põletikuliste ja närvisüsteemi põletikuliste kahjustuste mudelites. III faasi uuringutes langes lümfotsüütide keskmine tase Tecfidera- ravi esimese aasta jooksul järkjärgult keskmiselt umbes 30%-ni algväärtusest.

Toime kardiovaskulaarsüsteemile

QTc-uuringus ei avaldanud Tecfidera 240 mg või 360 mg üksikud annused võrreldes platseeborühmaga QTc-intervallile mõju.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Viidi läbi kaks 2-aastast randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrollitud uuringut [Uuring 1 (DEFINE) 1234 patsiendiga ja Uuring 2 (CONFIRM) 1417 patsiendiga] ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i (RRMS) patsientidega. Nendesse uuringutesse ei kaasatud progresseeruva SMi vormiga patsiente. Efektiivsust (vt allolevat tabelit) ja ohutust näidati järgmiste näitajatega patsientidel: laiendatud invaliidsusseisundi skaala (EDSS) skoor 0 kuni 5, vähemalt 1 ägenemine aasta jooksul enne randomiseerimist või randomiseerimise 6 nädala jooksul tehtud aju magnetresonantstomograafiline (MRT) uuring, mis näitas vähemalt ühte gadoliinium- kontrasteeruvat (Gd+) kollet. Uuringus 2 kasutati võrdlusravimina glatirameeratsetaati ja tulemusi hinnati pimemeetodiga (st uuringu arst/uurija hindas ravivastust pimedalt).

Uuringus 1 olid patsientidel järgmised keskmised tunnused uuringu alustamisel: vanus 39 eluaastat, haiguse kestus 7 aastat ja EDSS skoor 2,0. Lisaks oli 16%-l patsientidel EDSS skoor >3,5, 28%-l oli olnud ≥2 ägenemist eelneval aastal ja 42% patsientidest oli eelnevalt saanud mõnda muud heaks kiidetud SM ravi. MRT rühma lisatud patsientidest 36%-l olid alghetkel Gd+ kolded (keskmine Gd+ kollete arv 1,4).

Uuringus 2 olid patsientidel järgmised keskmised alghetke tunnused: vanus 37 eluaastat, haiguse kestus 6 aastat ja EDSS skoor 2,5. Lisaks oli 17%-l patsientidel EDSS skoor >3,5, 32%-l oli olnud ≥ 2 ägenemist eelneval aastal ja 30% patsientidest oli eelnevalt saanud mõnda muud heaks kiidetud SM ravi. MRT rühma lisatud patsientidest 45%-l olid alghetkel Gd+ kolded (keskmine Gd+ kollete arv 2,4).

Võrreldes platseeborühmaga ilmnes Tecfidera-ravi saanud patsientidel kliiniliselt oluline ja statistilise tähendusega vähenemine järgmiste näitajate osas: Uuringu 1 esmane tulemusnäitaja, ägenemisega patsientide osakaal 2 aasta jooksul; Uuringu 2 esmane tulemusnäitaja, aasta keskmine ägenemiste määr 2 aasta jooksul.

Uuringus 2 oli glatirameeratsetaadiga ravitud patsientide aasta keskmine ägenemiste määr võrreldes platseeboga vastavalt 0,286 ja 0,401,vähenemine vastavalt 29% (p=0,013), mis on kooskõlas ravimiomaduste kokkuvõttega.

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

 

Platseebo

Tecfidera

Platseebo

 

Tecfidera

Glatirameeratsetaat

 

 

240 mg

 

 

240 mg

 

 

 

kaks

 

 

kaks korda

 

 

 

korda

 

 

päevas

 

 

 

päevas

 

 

 

 

Kliinilised

 

 

 

 

 

 

tulemusnäitajada

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

 

Aasta keskmine

0,364

0,172***

0,401

 

0,224***

0,286*

ägenemiste määr

 

 

 

 

 

 

Ägenemiste määra

 

0,47

 

 

0,56

0,71

suhe

 

(0,37;

 

 

(0,42; 0,74)

(0,55; 0,93)

(CI95%)

 

0,61)

 

 

 

 

Ägenemiste osakaal

0,461

0,270***

0,410

 

0,291**

0,321**

Riski suhtarv (ing k

 

0,51

 

 

0,66

0,71

hazard ratio, HR)

 

(0,40;

 

 

(0,51; 0,86)

(0,55; 0,92)

(CI95%)

 

0,66)

 

 

 

 

12 nädala järel kinnitatud

0,271

0,164**

0,169

 

0,128#

0,156#

puude progresseerumise

 

 

 

 

 

 

osakaal

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarv (HR)

 

0,62

 

 

0,79

0,93

(CI95%)

 

(0,44;

 

 

(0,52; 1,19)

(0,63; 1,37)

 

 

0,87)

 

 

 

 

24 nädala järel kinnitatud

0,169

0,128#

0,125

 

0,078#

0,108#

puude progresseerumise

 

 

 

 

 

 

osakaal

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarv (HR)

 

0,77

 

 

0,62

0,87

(CI95%)

 

(0,52;

 

 

(0,37; 1,03)

(0,55; 1,38)

 

 

1,14)

 

 

 

 

MRT tulemusnäitajadb

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

 

 

Platseebo

Tecfidera

Platseebo

Tecfidera

Glatirameeratsetaat

 

 

 

240 mg

 

240 mg

 

 

 

 

kaks

 

kaks korda

 

 

 

 

korda

 

päevas

 

 

 

 

päevas

 

 

 

 

Uute või suurenevate T2-

16,5

3,2

19,9

5,7

9,6

 

kollete keskmine

(7,0)

(1,0)***

(11,0)

(2,0)***

(3,0)***

 

(mediaan) 2 aasta jooksul

 

 

 

 

 

 

T2-kollete keskmiste suhe

 

0,15

 

0,29

0,46

 

(CI95%)

 

(0,10;

 

(0,21; 0,41)

(0,33; 0,63)

 

 

 

0,23)

 

 

 

 

Gd-kontrasteeruvate

1,8

0,1

2,0

0,5

0,7

 

kollete keskmine

(0)

(0)***

(0,0)

(0,0)***

(0,0)**

 

(mediaan) 2 aasta jooksul

 

 

 

 

 

 

Šansside suhe (ing

 

0,10

 

0,26

0,39

 

k odds ratio, OR)

 

(0,05;

 

(0,15; 0,46)

(0,24; 0,65)

 

(CI95%)

 

0,22)

 

 

 

 

Uute T1 hüpointensiivsete

5,7

2,0

8,1

3,8

4,5

 

kollete keskmine

(2,0)

(1,0)***

(4,0)

(1,0)***

(2,0)**

 

(mediaan) 2 aasta jooksul

 

 

 

 

 

 

T1-kollete keskmiste suhe

 

0,28

 

0,43

0,59

 

(CI95%)

 

(0,20;

 

(0,30; 0,61)

(0,42; 0,82)

 

 

 

0,39)

 

 

 

 

aKõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsusliku populatsiooni alusel; bMRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit.

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,0001; #statistiliselt mitteoluline

Efektiivsus haiguse kõrge aktiivsusega patsientidel:

Haiguse kõrge aktiivsusega patsientide alarühmas ilmnes pideva ravi mõju retsidiividele, samas 3 kuu järel püsiva puude tekkimisele antud ajaline mõju ei olnud selgelt väljendunud. Uuringute mudelite tõttu määratleti haiguse kõrge aktiivsus järgnevalt:

-Patsiendid, kellel esines 2 või enam retsidiivi ühe aasta jooksul ja kellel oli üks või rohkem Gd -kontrastseid koldeid aju MRT uuringul (n=42 DEFINE uuringus; n=51 CONFIRM uuringus) või

-Patsiendid, kelle ravivastus beeta-interferooni täispika ja adekvaatse ravikuuriga (vähemalt ühe aasta pikkune raviaeg) ebaõnnestus ning oli esinenud vähemalt 1 retsidiiv eelneva aasta jooksul ravi käigus ning kellel esines vähemalt 9 T2-hüperintensiivset kollet aju MRT uuringul või vähemalt 1 Gd-kontrastne kolle või patsiendid, kellel oli muutumatu või suurenenud retsidiivide määr eelneval aasta võrreldes 2 eelneva aastaga (n=177 DEFINE uuringus; n=141 CONFIRM uuringus).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Tecfidera’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta SMi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Suukaudselt manustatav Tecfidera (dimetüülfumaraat) allub kiirele presüsteemsele hüdrolüüsile esteraaside poolt ja muudetakse selle peamiseks metaboliidiks monometüülfumaraadiks, mis on samuti aktiivne. Pärast Tecfidera suukaudset manustamist ei ole dimetüülfumaraat plasmas mõõdetav. Seetõttu tehti kõik dimetüülfumaraadiga seotud farmakokineetilised analüüsid plasma monometüülfumaraadi kontsentratsioonidega. Farmakokineetilised andmed saadi sclerosis multiplex’iga patsientidelt ja tervetelt vabatahtlikelt.

Imendumine

Monometüülfumaraadi Tmax on 2 kuni 2,5 tundi. Kuna Tecfidera gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad enterokattega kaitstud mikrotablette, siis ei toimu imendumist enne nende maost väljumist (üldiselt vähem kui 1 tund). SMi patsientidel oli 240 mg annuse kaks korda päevas koos toiduga manustamise järel maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 1,72 mg/l ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 8,02 tundi mg/l. Kokkuvõttes tõusid Cmax ja AUC uuritud annuste vahemikus (120 mg kuni 360 mg) proportsionaalselt annuste suurusele. Sclerosis multiplex’iga uuritavatel tehtud uuringus, mille annustamisskeem oli kolm korda päevas, manustati 4-tunnise vahega kaks 240 mg annust. Selle tulemuseks oli minimaalne kuhjumine, mis ei ole ohutuse seisukohalt oluline. Nende maksimaalne plasmakontsentratsioon Cmax oli 12% kõrgem võrreldes patsientidega, kellele annustati kaks korda päevas (1,72 mg/l annusega kaks korda päevas võrreldes 1,93 mg/l annusega kolm korda päevas).

Toidul ei ole kliiniliselt olulist toimet dimetüülfumaraadi plasmakontsentratsioonile. Siiski tuleks Tecfidera’t võtta koos toiduga, sest see vähendab õhetust või seedetraktiga seotud kõrvalnähte (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Pärast 240 mg Tecfidera suukaudset manustamist jääb jaotusruumala vahemikku 60 l kuni 90 l. Monometüülfumaraadi seonduvus plasmavalkudega on üldiselt 27% kuni 40%.

Biotransformatsioon

Inimesel metaboliseerub dimetüülfumaraat ulatuslikult ja muutumatul kujul väljub uriiniga vähem kui 0,1% annusest. Enne süsteemsesse ringesse jõudmist metaboliseeritakse see seedetraktis, veres ja kudedes olevate esteraaside poolt. Edasine metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu ning see ei sõltu tsütokroom P450 (CYP) süsteemist. 14C-dimetüülfumaraadi 240 mg üksikannuse manustamise järgselt oli inimese plasma peamine metaboliit glükoos. Muud ringlevad metaboliidid olid fumaarhape, sidrunhape ja monometüülfumaraat. Fumaarhappe metabolismi lõppfaas toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu, sealjuures on väljahingatava õhu CO2 eliminatsiooni põhiline tee.

Eritumine

Dimetüülfumaraadi põhiline eritumine toimub väljahingatava õhu CO2 kaudu, mis moodustab annusest 60%. Eritumine neerude kaudu ja väljaheitega on teisese tähtsusega ning moodustab vastavalt 15,5% ja 0,9% annusest.

Monometüülfumaraadi lõplik poolväärtusaeg on lühike (umbes 1 tund) ja enamasti ei tuvastata inimesel 24 tunni pärast organismis monometüülfumaraati. Dimetüülfumaraadi korduvate annuste manustamisel vastavalt raviskeemile ei esinenud lähteravimi ehk monometüülfumaraadi kuhjumist.

Lineaarsus

Üksiku ja mitme annusega uuring annustega vahemikus 120 mg kuni 360 mg näitas, et dimetüülfumaraadi plasmakontsentratsioon tõuseb annustega ligikaudu proportsionaalselt.

Farmakokineetika patsientide erirühmadel

Dispersioonanalüüsi (ANOVA) tulemustest lähtudes on ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga (RRMS) patsientidel plasmakontsentratsiooni (Cmax ja AUC põhjal) peamiseks muutujaks kehakaal, kuid see ei mõjutanud kliinilistes uuringutes hinnatud ohutuse ja tõhususe näitajaid.

Sugu ja vanus ei oma dimetüülfumaraadi farmakokineetikas kliiniliselt olulist mõju. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Lapsed

Alla 18-aastastel patsientidel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Neerukahjustus

Kuna eritumine neerude kaudu on dimetüülfumaraadi elimineerimisel teisese tähtsusega, moodustades vähem kui 16% manustatud annusest, siis neerukahjustusega patsientidel farmakokineetika hindamist ei toimunud.

Maksakahjustus

Kuna dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat metaboliseeritakse esteraaside poolt CYP450 süsteemi osaluseta, siis maksakahjustusega patsientidel farmakokineetika hindamist ei toimunud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevates lõikudes – toksilisus ja reproduktsioonitoksilisus – kirjeldatud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele.

Mutagenees

Dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat olid negatiivsed in vitro testide seerias (Ames, kromosoomaberratsioon imetajarakkudes). Dimetüülfumaraat oli negatiivne in vivo rottide mikronukleuste testis.

Kartsinogenees

Dimetüülfumaraadi kartsinogeensuse uuringud viidi läbi hiirtel ja rottidel 2 aasta jooksul. Dimetüülfumaraati manustati suukaudselt hiirtele annustes 25, 75, 200 ja 400 mg kilogrammi kohta päevas ja rottidele annustes 25, 50, 100 ja 150 mg kilogrammi kohta päevas. Hiirtel suurenes tubulaarse neerukartsinoomi esinemine annusega 75 mg/kg/päevas, mis on ekvivalentne (AUC põhjal) soovituslikule inimese päevasele annusele. Rottidel suurenes tubulaarse neerukartsinoomi esinemine annusega 100 mg/kg/päevas, mis on inimese soovituslikust päevasest annusest umbes 2 korda kõrgem. Nende leidude seos inimeste terviseriskiga ei ole veel selge.

Hiirtel suurenes mao mitteglandulaarse osa (eesmagu) lamerakulise papilloomi ja kartsinoomi esinemine inimesele soovitatava annuse manustamisel, rottidel aga alla inimesele soovitatava annuse (AUC põhjal) manustamisel. Inimestel ei ole näriliste eesmaole vastavat organit.

Toksilisus

Mittekliinilistes uuringutes manustati rottidele, küülikutele ja ahvidele suukaudselt sondiga dimetüülfumaraadi suspensiooni (dimetüülfumaraat 0,8% hüdroksüpropüülmetüültselluloosis). Kroonilise toksilisuse uuring viidi läbi dimetüülfumaraadi kapslite suukaudse manustamisega koertele.

Hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel täheldati pärast korduvat suukaudset dimetüülfumaraadi manustamist muudatusi neerudes. Kõikidel liikidel täheldati neerutuubulite epiteelkoe regeneratsiooni, mis viitab kahjustusele. Rottidel leiti pärast eluaja vältel annustamist (2-aastane uuring) neerutuubulite hüperplaasia. Koertel, kellele manustati 11 kuu jooksul üks kord ööpäevas suukaudselt dimetüülfumaraadi annuseid, täheldati soovitatavast annusest 3 korda suurema annuse puhul (AUC alusel) kortikaalse atroofia arvutatud piirini jõudmist. Ahvidel, kellele manustati 12 kuu jooksul iga päev suukaudselt dimetüülfumaraati, täheldati soovitatavast 2 korda suuremate annuste kasutamisel (AUC alusel) üksikute rakkude nekroosi. 6-kordse soovitatava annuse kasutamisel (AUC alusel) täheldati interstitsiaalset fibroosi ja kortikaalset atroofiat. Nende andmete asjakohasus inimesele ei ole teada.

Rottidel ja koertel leiti munandites seminaalse epiteeli degeneratsioon. Rottidel ilmnesid muutused ligikaudse soovitusliku annuse manustamisel ja koertel 3-kordse soovitusliku annuse (AUC alusel) manustamisel. Nende andmete asjakohasus inimesele ei ole teada.

Kolm kuud või kauem kestnud hiirte ja rottide eesmao uuringute tulemuste leidudes sisaldusid lameepiteeli hüperplaasia ja hüperkeratoos, põletik ja lamerakuline papilloom ja kartsinoom. Inimestel ei ole näriliste eesmaole vastavat organit.

Reproduktsioonitoksilisus

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine isastele rottidele annustes 75, 250 ja 375 mg/kg/päevas enne paaritumist ja selle ajal ei mõjutanud kuni kõrgeima testitud annuseni (vähemalt 2-kordne soovituslik annus AUC alusel) isaste viljakust. Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine emastele rottidele annustes 25, 100 ja 250 mg/kg/päevas enne paaritumist ja selle ajal ning jätkuvalt tiinuse

7. päevani põhjustas kõrgeima testitud annuse juures (11-kordne soovituslik annus AUC alusel) indlustsüklite arvu vähenemist 14 päeva kohta ja tõstis pikenenud innavaba ajaga loomade arvu. Need muutused ei mõjutanud viljakust või elujõuliste loodete arvu.

Dimetüülfumaraat imendub rottidel ja küülikutel läbi platsentaarbarjääri loote verre, uuringus oli loote ja emaslooma plasmakontsentratsiooni suhe vastavalt 0,48 kuni 0,64 ja 0,1. Väärarenguid ei tuvastatud rottidel ja küülikutel mis tahes dimetüülfumaraadi annuste juures. Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil annustes 25, 100 ja 250 mg/kg/päevas põhjustas 4-kordse soovitusliku annuse (AUC alusel) juures kõrvaltoimeid emasloomale ning 11-kordse soovitusliku annuse (AUC alusel) juures vähendas loote kehakaalu ja aeglustas luustumist (pöialuud ja tagajäseme varbalülid). Eeldatakse, et madal loote kaal ja aeglustunud luustumine tuleneb sekundaarselt emaslooma toksilisusest (kehakaalu langus ja vähenenud toitumine).

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine tiinetele küülikutele organogeneesi perioodil annustes 25, 75 ja 150 mg/kg/päevas ei avaldanud toimet embrüo-loote arengule. 7-kordse soovitusliku annuse manustamine põhjustas emaslooma kehakaalu langust ja 16-kordse soovitusliku annuse (AUC alusel) manustamisel suurenes tiinuse enneaegsete katkemiste arv.

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine rottidele tiinuse ja laktatsiooni perioodil annustes 25, 100 ja 250 mg/kg/päevas põhjustas F1-põlvkonna järglaste madalama kehakaalu ja 11-kordse soovitusliku annuse (AUC alusel) juures F1-isaste sugulise küpsemise aeglustumise. Toimet F1-põlvkonna järglaste viljakusele ei olnud. Eeldatakse, et järglaste madal kehakaal tuleneb sekundaarselt emaslooma toksilisusest.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Gastroresistentse kattega mikrotabletid

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Talk

Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Trietüültsitraat

Metakrüülhappe – metüülmetakrülaadi kopolümeer (1:1) Metakrüülhappe – etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) 30% dispersioon Simetikoon

Naatriumlaurüülsulfaat Polüsorbaat 80

Kapsli kest

Želatiin Titaandioksiid (E171)

Briljantsinine FCF (E133) Kollane raudoksiid (E172)

Kapslite trükivärv (must tint)

Šellak

Kaaliumhüdroksiid Must raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

120 mg gastroresistentsed kõvakapslid: 4 aastat

240 mg gastroresistentsed kõvakapslid: 4 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

Hoida blistrid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

120 mg kapslid: 14 kapslit PVC/PE/PVDC-PVC alumiinium blisterpakendis.

240 mg kapslid: 56 või 168 kapslit PVC/PE/PVDC-PVC/alumiiniumist blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Biogen Idec Ltd Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire

SL6 4AY Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. jaanuar 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu