Artikli sisu
- 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
- 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
- 3. RAVIMVORM
- 4. KLIINILISED ANDMED
- 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
- 96. nädal
- 144. nädal
- 1000...10,000 koopiat/ml
- 6. FARMATSEUTILISED ANDMED
- 7. MÜÜGILOA HOIDJA
- 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
- 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
- 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
- 48. nädala AAUCMB

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Telzir 700 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 700 mg fosamprenaviiri fosamprenaviirkaltsiumina (vastab ligikaudu 600 mg amprenaviirile).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett
Roosad kapslikujulised kaksikkumerad kaetud tabletid, mille ühele küljele on märgitud GXLL7.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Telzir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse 1. tüübi viiruse
Mõõdukat retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanutel ei ole tõestatud, et Telzir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga oleks sama efektiivne kui lopinaviir/ritonaviir. Lastel ja noorukitel ei ole võrdlevaid uuringuid läbi viidud.
Varem intensiivset ravi saanud patsientidel ei ole Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiri kombinatsiooni kasutamist piisavalt uuritud.
Proteaasi inhibiitoriga (PI) ravi saanud patsientidel peab Telzir’i valik baseeruma individuaalsetel viiruse resistentsuse määramise tulemustel ja kasutatud ravil (vt lõik 5.1).
4.2Annustamine ja manustamisviis
Telzir’i tohib manustada ainult koos väikeses annuses ritonaviiriga, mis soodustab amprenaviiri farmakokineetikat, ning kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. Enne
Ravi peab alustama
Fosamprenaviir on amprenaviiri eelravim ja seda ei tohi manustada koos teiste amprenaviiri sisaldavate ravimpreparaatidega.
Kõigile patsientidele tuleb rõhutada annustamisjuhiste täpse järgimise tähtsust.
Telzir’i ja ritonaviiri soovitatust suuremate annuste kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Telzir’i tablett manustatakse suu kaudu.
Telzir’i tableti võib võtta söögi ajal või söögiaegadest sõltumatult.
Telzir on saadaval ka suukaudse suspensioonina kasutamiseks täiskasvanutel, kes ei saa tablette neelata, ning lastel kehakaaluga alla 39 kg (palun vt Telzir’i suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtet).
Täiskasvanud
Soovitatav annus on 700 mg fosamprenaviiri kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.
Lapsed alates 6. eluaastast
Lastel kehakaaluga vähemalt 39 kg, kes on võimelised tablette neelama, võib kasutada täiskasvanu annust – Telzir’i 700 mg tablett kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas. Lastel kehakaaluga alla 39 kg soovitatakse kasutada Telzir’i suukaudset suspensiooni, mis võimaldab kõige täpsemat annustamist kehakaalu alusel (palun vt Telzir’i suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtet).
Alla
Ebapiisavate
Eakad patsiendid (üle 65 eluaasta)
Selle vanusegrupi patsientidel ei ole fosamprenaviiri farmakokineetikat uuritud (vt lõik 5.2). Seetõttu ei saa anda soovitusi nendele patsientidele.
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Kerge maksakahjustusega täiskasvanutele
Mõõduka maksakahjustusega täiskasvanutele
Raske maksakahjustusega patsiendid
Üldiselt isegi pärast kirjeldatud annuse kohandamisi maksakahjustusega täiskasvanutel võib mõnel patsiendil suuremate individuaalsete erinevuste tõttu olla oodatust suurem või väiksem amprenaviiri ja/või ritonaviiri plasmakontsentratsioon võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõik 5.2), mistõttu on vajalik ravimi ohutuse ja viroloogilise ravivastuse hoolikas jälgimine.
Puuduvad annustamissoovitused maksakahjustusega lastele ja noorukitele, sest nendes vanuserühmades ei ole uuringuid läbi viidud.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus fosamprenaviiri, amprenaviiri või ritonaviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Telzir’i ei tohi manustada koos kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mis on tsütokroom P450 3A4 (CYP 3A4) substraadid, nt alfusosiin, amiodaroon, astemisool, bepridiil, tsisapriid, dihüdroergotamiin, ergotamiin, pimosiid, kvetiapiin, kinidiin, terfenadiin, suukaudne midasolaam (ettevaatus parenteraalselt manustatava midasolaami puhul vt lõik 4.5), suukaudne triasolaam, pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatav sildenafiil (sildenafiili kasutamine erektsioonihäiretega patsientidel, vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Paritapreviiri ja fosamprenaviiri/ritonaviiri koosmanustamine on vastunäidustatud paritapreviiri ekspositsiooni oodatava suurenemise ja selle ulatust hindavate kliiniliste andmete puudumise tõttu (vt lõik 4.5).
Telzir’i kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga on vastunäidustatud lovastatiini ja simvastatiini kõrgenenud plasmakontsentratsiooni tõttu, mis võib tõsta müopaatia, kaasa arvatud rabdomüolüüsi, riski (vt lõik 4.5).
Telzir’i ja ritonaviiri kombinatsiooni ei tohi manustada koos kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mis on suurel määral sõltuvad CYP2D6 metabolismist, nt flekainiid ja propafenoon (vt lõik 4.5).
Rifampitsiini kasutamine kombinatsioonis Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.
Patsiente tuleb hoiatada, et ravi Telzir’i või ükskõik millise muu retroviirusevastase ravimiga ei ravi
Fosamprenaviir sisaldab sulfoonamiidkomponenti. Sulfoonamiidide ja fosamprenaviiri vahel ei ole ristuvat tundlikkust täheldatud. Telzir’i uuringutes ei kirjeldatud lööbeohu suurenemist fosamprenaviiri koos ritonaviiriga kasutavatel patsientidel, kellel oli või ei olnud anamneesis allergiat sulfoonamiidide suhtes. Sellele vaatamata tuleb teadaoleva sulfoonamiidallergiaga patsientidel Telzir’i kasutada ettevaatusega.
Telzir’i (700 mg kaks korda ööpäevas) ja ritonaviiri (annustes üle 100 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamist ei ole kliiniliselt uuritud. Suuremate ritonaviiriannuste kasutamine võib muuta selle kombinatsiooni ohutusprofiili, mistõttu seda ei soovitata.
Maksahaigus
Telzir’i koos ritonaviiriga peab ettevaatusega ja vähendatud annustes kasutama kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega täiskasvanutel (vt lõik 4.2).
Patsientidel, kellel on krooniline B- või
viirusevastase ravi puhul B- või
Olemasoleva maksafunktsiooni häirega (sh krooniline aktiivne hepatiit) patsientidel on kombineeritud retroviirusevastase ravi ajal suurenenud maksafunktsiooni häirete esinemissagedus ning neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui neil patsientidel avastatakse maksahaiguse süvenemine, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.
Ravimid – koostoimed
Telzir’i kasutamine koos halofantriini või (süsteemse) lidokaiiniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: Telzir’i kasutamine koos PDE5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil) ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiri manustamisel koos nimetatud ravimitega on oodata nende kontsentratsiooni olulist suurenemist, mis võib viia PDE5 inhibiitoriga seotud kõrvaltoimete tekkeni, nagu hüpotensioon, nägemishäired ja priapism (vt lõik 4.5). Tähtis on teada, et Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiri manustamine koos pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatava sildenafiiliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Koos Telzir’i ja ritonaviiriga manustamisel on soovitatav rifabutiini annust vähendada vähemalt 75%. Vajalikuks võib osutuda annuse edasine vähendamine (vt lõik 4.5).
Kuna fosamprenaviiri, ritonaviiri ja suukaudsete kontratseptiivide samaaegsel manustamisel võib suureneda risk maksaensüümide aktiivsuse tõusu ja hormoonisisalduse muutuste tekkeks, soovitatakse fertiilses eas naistel kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik 4.5).
Puuduvad andmed fosamprenaviiri ja ritonaviiri samaaegse manustamise kohta koos östrogeenide ja/või progestogeenidega, mida kasutatakse hormoonasendusraviks. Nende ravimite efektiivsus ja ohutus koos fosamprenaviiri ja ritonaviiriga manustamisel ei ole kindlaks tehtud.
Antikonvulsante (karbamasepiin, fenobarbitaal) tuleb kasutada ettevaatusega. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel võib väheneda Telzir’i toime amprenaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemise tõttu (vt lõik 4.5).
Telzir’iga koosmanustamisel on soovitatav immuunsupressantide (tsüklosporiin, takroliimus, rapamütsiin) terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine (vt lõik 4.5).
Telzir’iga koosmanustamisel on soovitatav tritsükliliste antidepressantide (nt desipramiin ja nortriptülliin) terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine (vt lõik 4.5).
Varfariini või teiste suukaudsete antikoagulantide manustamisel koos Telzir’iga on soovitatav
Telzir’i koos ritonaviiriga ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Lööve/nahareaktsioonid
Enamik kerge või mõõduka lööbega patsiente võib jätkata Telzir’i kasutamist. Sobivad antihistamiinikumid (nt tsetirisiindivesinikkloriid) aitavad vähendada sügelust ja kiirendada lööbe taandumist. Kliinilises uuringus osalevatest patsientidest vähem kui
Hemofiiliaga patsiendid
Proteaasi inhibiitoritega (PI) ravi saavatel A- ja
Kehakaal ja metaboolsed näitajad
Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.
Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom
Raskekujulise immuunpuudulikkusega
Osteonekroos
Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamist, rasket immuunsupressiooni ja kõrget kehamassi indeksit), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Fosamprenaviiri ja ritonaviiri koosmanustamisel võivad ülekaalus olla ritonaviiri metaboolsed koostoimed, sest ritonaviir on tugevam CYP3A4 inhibiitor. Seetõttu tuleb enne Telzir’i ja ritonaviiri kooskasutamise alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Ritonaviir inhibeerib ka CYP2D6, kuid vähemal määral kui CYP3A4. Ritonaviir indutseerib CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 ja glükuronosüültransferaasi.

Lisaks metaboliseeruvad nii fosamprenaviiri aktiivne metaboliit amprenaviir kui ritonaviir põhiliselt maksas CYP3A4 vahendusel. Seetõttu võivad kõik ravimid, mis metaboliseeruvad samal teel või muudavad CYP3A4 aktiivsust, muuta amprenaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat. Sarnaselt võib fosamprenaviiri ja ritonaviiri koosmanustamine muuta teiste samal teel metaboliseeruvate toimeainete farmakokineetikat.
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Kui ei ole teisiti täpsustatud, on allpool toodud uuringud läbi viidud fosamprenaviiri/ritonaviiri soovitatud annustega (st 700/100 mg kaks korda päevas) ja koostoimeid on hinnatud püsikontsentratsiooni tingimustes pärast ravimite manustamist 10...21 päeva vältel.
Ravimrühm | Koostoimed | Soovitused seoses |
| Geomeetriline keskmine | koosmanustamisega |
|
| |
| muutus (%) |
|
| (Võimalik mehhanism) |
|
RETROVIIRUSEVASTASED |
|
|
RAVIMID |
|
|
|
| |
inhibiitorid: |
|
|
|
|
|
Efavirens | Kliiniliselt olulisi | Annuse korrigeerimine ei |
600 mg üks kord päevas | koostoimeid ei ole | ole vajalik. |
| täheldatud. |
|
Nevirapiin | Kliiniliselt olulisi | Annuse korrigeerimine ei |
200 mg kaks korda päevas | koostoimeid ei ole | ole vajalik. |
| täheldatud. |
|
|
|
|
Etraviriin | Amprenaviir AUC ↑ 69% | Telzir’i annus võib vajada |
| Amprenaviir Cmin ↑ 77% | vähendamist (suukaudse |
(Uuring läbi viidud 8 patsiendil) | Amprenaviir Cmax ↑ 62% | (suspensiooni kasutamisel). |
Etraviriin AUC ↔a |
| |
|
| |
| Etraviriin Cmin↔a |
|
| Etraviriin Cmax↔a |
|
| a võrdlus põhineb |
|
| varasematel kontrollandmetel |
|
|
| |
pöördtranskriptaasi inhibiitorid: |
|
|
Abakaviir | Kliiniliselt olulisi | Annuse korrigeerimine ei |
Lamivudiin | koostoimeid ei ole oodata. | ole vajalik. |
Zidovudiin |
|
|
Amprenaviiriga läbi viidud uuring. |
|
|
FPV/RTV koostoimeuuringuid ei |
|
|
ole läbi viidud. |
|
|
|
|
|

Didanosiini närimistablett | Kliiniliselt olulisi | Annuste eraldamine või |
| koostoimeid ei ole oodata. | korrigeerimine ei ole vajalik |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi |
| (vt antatsiidid). |
viidud. |
|
|
|
|
|
Didanosiini gastroresistentne | Kliiniliselt olulisi | Annuse korrigeerimine ei |
kapsel | koostoimeid ei ole oodata. | ole vajalik. |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi |
|
|
viidud. |
|
|
|
|
|
Tenofoviir | Kliiniliselt olulisi | Annuse korrigeerimine ei |
300 mg üks kord päevas | koostoimeid ei ole | ole vajalik. |
| täheldatud. |
|
Proteaasi inhibiitorid:
Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei soovitata üldiselt kahe proteaasi inhibiitori kooskasutamist
Lopinaviir / ritonaviir | Lopinaviir: Cmax ↑ 30% | Samaaegne kasutamine ei |
400 mg/100 mg | Lopinaviir: AUC ↑ 37% | ole soovitatav. |
kaks korda päevas | Lopinaviir: Cmin ↑ 52% |
|
| Amprenaviir: Cmax ↓ 58% |
|
| Amprenaviir: AUC ↓ 63% |
|
| Amprenaviir: Cmin ↓ 65% |
|
| Lopinaviir: Cmax ↔* |
|
| Lopinaviir: AUC ↔* |
|
| Lopinaviir: Cmin ↔* |
|
| * võrreldes lopinaviiri / |
|
| ritonaviiriga 400 mg/100 mg |
|
| kaks korda päevas |
|
Lopinaviir / ritonaviir | Amprenaviir: Cmax ↓ 13%* |
|
533 mg/133 mg kaks korda päevas | Amprenaviir: AUC ↓ 26%* |
|
| Amprenaviir: Cmin ↓ 42 %* |
|
(Telzir 1400 mg kaks korda päevas) | * võrreldes fosamprenaviiri / |
|
| ritonaviiriga 700 mg/100 mg |
|
| kaks korda päevas |
|
| (Kombineeritud CYP3A4 |
|
| indutseerimine/inhibeerimine, |
|
| Pgp indutseerimine) |
|
Indinaviir |
| Ei saa anda |
Sakvinaviir |
| annustamissoovitusi. |
Nelfinaviir |
|
|
Koostoimeuuringuid ei ole läbi |
|
|
viidud. |
|
|
|
|
|
Atazanaviir | Atazanaviir: Cmax ↓ 24%* | Annuse korrigeerimine ei |
| Atazanaviir: AUC ↓ 22%* | ole vajalik. |
300 mg üks kord päevas | Atazanaviir: Cmin ↔* |
|
| *võrreldes atazanaviiri/ |
|
| ritonaviiriga 300 mg/ 100 mg |
|
| üks kord päevas |
|
| Amprenaviir: Cmax ↔ |
|
| Amprenaviir: AUC ↔ |
|
| Amprenaviir: Cmin ↔ |
|
|
|
|
Integraasi inhibiitorid |
|
|
|
|
|
Raltegraviir | Tühja kõhuga | Samaaegne kasutamine ei |
400 mg kaks korda päevas |
| ole soovitatav. Nii |
Amprenaviir: | amprenaviiri kui | |
| Cmax ↓ 14% | raltegraviiri puhul |
| AUC ↓ 16% | täheldatud ekspositsiooni ja |
| Cmin ↓ 19% | Cmin väärtuste oluline |
| Raltegraviir: | vähenemine (eriti täis |
| kõhuga) võib viia | |
| Cmax ↓ 51% | viroloogilise ravivastuse |
| AUC ↓ 55% | kadumiseni patsientidel. |
| Cmin ↓ 36 % |
|
| Täis kõhuga |
|
| Amprenaviir: |
|
| Cmax ↓ 25% |
|
| AUC ↓ 25% |
|
| Cmin ↓ 33% |
|
| Raltegraviir: |
|
| Cmax ↓ 56% |
|
| AUC ↓ 54% |
|
| Cmin ↓ 54 % |
|
|
|
|
Dolutegraviir | Dolutegraviir | Kliiniliste andmete põhjal |
50 mg üks kord päevas | Cmax ↓ 24% | täheldatud ekspositsiooni- |
ravivastuse suhete alusel ei | ||
| AUC ↓ 35% | ole fosamprenaviiri ega |
| Cτ ↓ 49% | dolutegraviiri annuse |
| Amprenaviir: Cmax ↔ | kohandamine soovitatav. |
| Peab olema ettevaatlik ning | |
| Amprenaviir: AUC ↔ | on soovitatav hoolikas |
| Amprenaviir: Cmin ↔ | jälgimine juhul, kui seda |
|
| kombinatsiooni kasutatakse |
|
| integraasi inhibiitori suhtes |
|
| resistentsetel patsientidel. |
|
| |
|
|
|
Maravirok | Maravirok: AUC12 ↑ 2,49 | Samaaegne kasutamine ei |
300 mg kaks korda päevas | Maravirok: Cmax ↑ 1,52 | ole soovitatav. Täheldatud |
Maravirok: C12 ↑ 4,74 | on amprenaviiri minimaalse | |
| Amprenaviir: AUC12 ↓ 0,65 | plasmakontsentratsiooni |
| (Cmin) märkimisväärset | |
| Amprenaviir: Cmax ↓ 0,66 | vähenemist, mis võib viia |
| Amprenaviir: C12 ↓ 0,64 | viroloogilise ravivastuse |
| Ritonaviiri AUC12 ↓ 0,66 | kadumiseni. |
|
| |
| Ritonaviiri Cmax ↓ 0,61 |
|
| Ritonaviiri C12 ↔ 0,86 |
|
|
|
|
Hepatiit C viiruse vastased ravimid |
|
|
|
|
|
Telapreviir | Amprenaviir ↓ | Ei ole soovitatav. |
| AUC 0,53 |
|
(Farmakokineetika andmed | Cmax 0,65 |
|
telapreviiri ravimi omaduste | Cmin 0,44 |
|
kokkuvõttest) | Telapreviir ↓ |
|
|
| |
| AUC 0,68 |
|
| Cmax 0,67 |
|
| Cmin 0,70 |
|
| Mehhanism teadmata. |
|
|
|
|
Botsepreviir | Ei ole uuritud. | Ei ole soovitatav. |
| Teiste HIV proteaasi |
|
| inhibiitorite ja botsepreviiriga |
|
| läbi viidud uuringute |
|
| tulemused näitavad, et |
|
| fosamprenaviiri/ritonaviiri |
|
| manustamine koos |
|
| botsepreviiriga viib |
|
| tõenäoliselt fosamprenaviiri |
|
| ja botsepreviiri |
|
| subterapeutiliste |
|
| kontsentratsioonide |
|
| saavutamiseni. |
|
Simepreviir | Ei ole uuritud. | Ei ole soovitatav. |
Daklatasviir | Teiste HIV proteaasi |
|
| inhibiitorite ja simepreviiri |
|
| või daklatasviiriga läbi viidud |
|
| uuringute tulemused |
|
| näitavad, et manustamine |
|
| koos |
|
| fosamprenaviiri/ritonaviiriga |
|
| viib tõenäoliselt simepreviiri |
|
| või daklatasviiri |
|
| plasmakontsentratsiooni |
|
| suurenemiseni ensüümi |
|
| CYP3A4 inhibeerimise tõttu. |
|
Paritapreviir | Ei ole uuritud. | Vastunäidustatud (vt |
(ritonaviiri ja ombitasviiriga | Teiste HIV proteaasi | lõik 4.3). |
sama ravimpreparaadi koostises | inhibiitorite ja |
|
ja manustatakse koos | paritapreviiri/ritonaviiri/ |
|
dasabuviiriga) | ombitasviiri +/- dasabuviiriga |
|
| läbi viidud uuringute |
|
| tulemused näitavad, et |
|
| fosamprenaviiri/ritonaviiri |
|
| manustamine koos |
|
| paritapreviiri/ritonaviiri/ |
|
| ombitasviiri +/- dasabuviiriga |
|
| viib tõenäoliselt paritapreviiri |
|
| plasmakontsentratsiooni |
|
| suurenemiseni ensüümi |
|
| CYP3A4 inhibeerimise ja |
|
| ritonaviiri suurema annuse |
|
| tõttu. |
|
ANTIARÜTMIKUMID |
|
|
|
|
|
Amiodaroon | Amiodaroon: oodatav ↑ | Vastunäidustatud (vt lõik |
Bepridiil | Bepridiil: oodatav ↑ | 4.3). Võimalik tõsiste ja/või |
Kinidiin | Kinidiin: oodatav ↑ | eluohtlike reaktsioonide (nt |
Flekainiid |
| südame rütmihäirete) teke. |
Propafenoon | (CYP3A4 inhibeerimine |
|
| FPV/RTV poolt) |
|
| Flekainiid: oodatav ↑ |
|
| Propafenoon: oodatav ↑ |
|
| (CYP2D6 inhibeerimine |
|
| RTV poolt) |
|
ERGOTAMIINI DERIVAADID |
|
|
|
|
|
Dihüdroergotamiin | Dihüdroergotamiin: | Vastunäidustatud (vt lõik |
Ergotamiin | oodatav ↑ | 4.3). Võimalik tõsiste ja/või |
Ergonoviin | Ergonoviin: oodatav ↑ | eluohtlike reaktsioonide teke |
Metüülergonoviin | Ergotamiin: oodatav ↑ | (nt äge |
| Methüülergonoviin: | ergotamiinimürgistus, mida |
| oodatav ↑ | iseloomustab perifeerne |
| (CYP3A4 inhibeerimine | vasospasm ning jäsemete ja |
| muude kudede isheemia). | |
| FPV/RTV poolt) |
|

SEEDETRAKTI MOTOORIKAT SOODUSTAVAD AINED
Tsisapriid | Tsisapriid: oodatav ↑ | Vastunäidustatud (vt lõik |
| (CYP3A4 inhibeerimine | 4.3). Võimalik tõsiste ja/või |
| eluohtlike reaktsioonide (nt | |
| FPV/RTV poolt) | südame rütmihäirete) teke. |
ANTIHISTAMIIINIKUMID (HISTAMIINI H1 RETSEPTORITE ANTAGONISTID) | ||
|
|
|
Astemisool | Astemisool: oodatav ↑ | Vastunäidustatud (vt lõik |
Terfenadiin | Terfenadiin: oodatav ↑ | 4.3). Võimalik tõsiste ja/või |
| (CYP3A4 inhibeerimine | eluohtlike reaktsioonide (nt |
| südame rütmihäirete) teke. | |
| FPV/RTV poolt) |
|
NEUROLEPTIKUMID |
|
|
|
|
|
Pimosiid | Pimosiid: oodatav ↑ | Vastunäidustatud (vt lõik |
| (CYP3A4 inhibeerimine | 4.3). Võimalik tõsiste ja/või |
| eluohtlike reaktsioonide (nt | |
| FPV/RTV poolt) | südame rütmihäirete) teke. |
ANTIPSÜHHOOTIKUMID |
|
|
|
|
|
Kvetiapiin | CYP3A inhibeerimise tõttu | Telzir’i ja kvetiapiini |
| Telzir’i poolt on oodata | samaaegne manustamine on |
| kvetiapiini kontsentratsiooni | vastunäidustatud, sest |
| suurenemist. | suureneda võib kvetiapiiniga |
|
| seotud toksilisus. |
|
| Kvetiapiini |
|
| plasmakontsentratsiooni |
|
| suurenemine võib viia |
|
| kooma tekkeni. |
INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID |
| |
|
|
|
Antibakteriaalsed ravimid: |
|
|
|
|
|
Klaritromütsiin | Klaritromütsiin: oodatav | Kasutada ettevaatlikult. |
Amprenaviiriga läbi viidud uuring. | mõõdukas ↑ |
|
(CYP3A4 inhibeerimine) |
| |
FPV/RTV koostoimeuuringuid ei |
| |
|
| |
ole läbi viidud. |
|
|
Erütromütsiin | Erütromütsiin: oodatav ↑ | Kasutada ettevaatlikult. |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine |
|
viidud. | FPV/RTV poolt) |
|
|
|
|

Mükobakterivastased ravimid:
Rifabutiin | Rifabutiin: Cmax ↓ 14%* | |
150 mg ülepäeviti | Rifabutiin: | (aktiivne metaboliit) |
|
| sisalduse suurenemine võib |
| viia rifabutiiniga seotud | |
| Cmax | kõrvaltoimete (eriti uveiidi) |
| esinemissageduse | |
| suurenemiseni. | |
| *võrreldes rifabutiiniga | Soovitatav on rifabutiini |
| 300 mg üks kord päevas | |
|
| tavaannuse 75% |
| Võrreldes varasemate | vähendamine (st 150 |
| andmetega amprenaviiri | ülepäeviti). Vajalikuks võib |
| ekspositsioon ei muutu. | osutuda annuse täiendav |
|
| vähendamine (vt lõik 4.4). |
| (kombineeritud CYP3A4 |
|
| indutseerimine/inhibeeri- |
|
| mine) |
|
Rifampitsiin | Amprenaviir: AUC ↓ 82% | Vastunäidustatud (vt |
600 mg üks kord päevas |
| lõik 4.3). |
(Amprenaviir ilma ritonaviirita) | Oodatav märkimisväärne | Amprenaviiri AUC langus |
| APV ↓ | võib viia viroloogilise |
FPV/RTV koostoimeuuringuid ei |
| ravivastuse kadumiseni ja |
ole läbi viidud |
| resistentsuse tekkimiseni. |
| (CYP3A4 indutseerimine | Kui ekspositsiooni langust |
| rifampitsiini poolt) | püüti ületada teiste koos |
|
| ritonaviiriga manustatavate |
|
| proteaasi inhibiitorite annuse |
|
| suurendamise teel, täheldati |
|
| maksakõrvaltoimete suurt |
|
| esinemissagedust. |
Seentevastased ravimid: |
|
|
|
|
|
Ketokonasool | Ketokonasool: Cmax ↑ 25% | Ei soovitata kasutada |
200 mg üks kord päevas nelja | Ketokonasool: AUC ↑ 2,69 | ketokonasooli või |
päeva jooksul | korda. | itrakonasooli suuri annuseid |
| Amprenaviir: Cmax ↔ | (>200 mg ööpäevas). |
|
| |
| Amprenaviir: AUC ↔ |
|
| Amprenaviir: Cmin ↔ |
|
Itrakonasool | Itrakonasool: oodatav ↑ |
|
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine |
|
viidud. | FPV/RTV poolt) |
|
|
|
|

ANTATSIIDID, HISTAMIINI H2 RETSEPTORITE ANTAGONISTID JA
PROOTONPUMBA INHIBIITORID
Antatsiidi suspensiooni | Amprenaviir: Cmax ↓ 35% | Antatsiidide, prootonpumba |
ühekordne 30 ml annus (vastab | Amprenaviir: AUC ↓ 18% | inhibiitorite või histamiini H2 |
3,6 grammile | Amprenaviir: Cmin (C12h) ↔ | retseptori antagonistide |
alumiiniumhüdroksiidile ja |
| annust ei ole vaja muuta. |
1,8 grammile |
|
|
magneesiumhüdroksiidile) |
|
|
(Telzir’i 1400 mg ühekordne |
|
|
annus) |
|
|
Ranitidiin | Amprenaviir: Cmax ↓ 51% |
|
300 mg ühekordne annus | Amprenaviir: AUC ↓ 30% |
|
(Telzir’i 1400 mg ühekordne | Amprenaviir: Cmin (C12h) ↔ |
|
|
| |
annus) |
|
|
Esomeprasool | Amprenaviiri Cmax ↔ |
|
20 mg üks kord päevas | Amprenaviiri AUC ↔ |
|
| Amprenaviiri Cmin (C12h) ↔ |
|
| (Mao pH tõus) |
|
ANTIKONVULSANDID |
|
|
|
|
|
Fenütoiin | Fenütoiin: Cmax ↓ 20% | Soovitatav on fenütoiini |
300 mg üks kord päevas | Fenütoiin: AUC ↓ 22% | plasmakontsentratsiooni |
| Fenütoiin: Cmin ↓ 29% | jälgimine ja vajadusel |
| (CYP3A4 mõõdukas | fenütoiini annuse |
| suurendamine. | |
| indutseerimine FPV/RTV |
|
| poolt) |
|
| Amprenaviir: Cmax ↔ |
|
| Amprenaviir: AUC ↑ 20% |
|
| Amprenaviir: Cmin ↑ 19% |
|
Fenobarbitaal | Amprenaviir: oodatav ↓ | Kasutada ettevaatlikult (vt |
Karbamasepiin | (mõõdukas CYP3A4 | lõik 4.4). |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi |
| |
indutseerimine) |
| |
viidud. |
|
|
Lidokaiin | Lidokaiin: oodatav ↑ | Samaaegne kasutamine ei ole |
(süsteemne manustamine) |
| soovitatav. Võib põhjustada |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine | tõsiseid kõrvaltoimeid (vt |
FPV/RTV poolt) | lõik 4.4). | |
viidud. |
|
|
Halofantriin | Halofantriin: oodatav ↑ | Samaaegne kasutamine ei ole |
|
| soovitatav. Võib põhjustada |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine | tõsiseid kõrvaltoimeid (vt |
viidud. | FPV/RTV poolt) | lõik 4.4). |
|
|
|

PDE5 INHIBIITORID
Sildenafiil | PDE5 inhibiitorid: | Samaaegne kasutamine ei ole |
Vardenafiil | oodatav ↑ | soovitatav. Võib põhjustada PDE5 |
Tadalafiil | (CYP3A4 inhibeerimine | inhibiitoriga seotud kõrvaltoimete, |
| sealhulgas hüpotensiooni, | |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | FPV/RTV poolt) | nägemishäirete ja priapismi |
viidud. |
| sagenemist (vt PDE5 inhibiitori |
|
| ravimi omaduste kokkuvõte). |
|
| PDE5 inhibiitorite kasutamisel |
|
| koos Telzir’i/ritonaviiriga tuleb |
|
| patsiente hoiatada nende |
|
| võimalike kõrvaltoimete suhtes (vt |
|
| lõik 4.4). Tähtis on teada, et |
|
| Telzir’i ja väikeses annuses |
|
| ritonaviiri manustamine koos |
|
| pulmonaalse arteriaalse |
|
| hüpertensiooni raviks kasutatava |
|
| sildenafiiliga on vastunäidustatud |
|
| (vt lõik 4.3). |
INHALEERITAVAD/NASAALSED STEROIDID |
| |
|
|
|
Flutikasoonpropionaat | Flutikasoonpropionaat: ↑ | Samaaegne kasutamine ei ole |
50 µg ninasiseselt 4 korda | Organismi kortisooli tase: ↓ | soovitatav, välja arvatud juhul, kui |
päevas 7 päeva jooksul | ravist saadav võimalik kasu ületab | |
| 86%. | kortikosteroidi süsteemse toimega |
(Ritonaviiri 100 mg kapslid |
| seotud ohud (vt lõik 4.4). Kaaluda |
kaks korda päevas 7 päeva | Flutikasooni kõrge | tuleb glükokortikoidi annuse |
jooksul) | süsteemse ekspositsiooni | vähendamist, jälgides hoolikalt |
| mõju ritonaviiri | lokaalseid ja süsteemseid toimeid, |
| plasmakontsentratsioonile | või üleminekut glükokortikoidile, |
| on teadmata. | mis ei ole CYP3A4 substraat (nt |
|
| beklometasoon). |
| Tugevamat toimet võib | Glükokortikoidide ärajätmisel võib |
| oodata | olla vaja annust pikema perioodi |
| flutikasoonpropionaadi | vältel |
| inhaleerimisel. | lõik 4.4). |
| (CYP3A4 inhibeerimine |
|
| FPV/RTV poolt) |
|
| ||
Alfusosiin | Võimalik on alfusosiini | TELZIR’i/ritonaviiri manustamine |
| kontsentratsiooni | koos alfusosiiniga on |
| suurenemine, mille | vastunäidustatud (vt lõik 4.3). |
| tagajärjel võib tekkida |
|
| hüpotensioon. Koostoime |
|
| mehhanism on CYP3A4 |
|
| inhibeerimine |
|
| fosamprenaviiri/ritonaviiri |
|
| poolt. |
|

TAIMSED PREPARAADID
Naistepuna (Hypericum | Amprenaviir: oodatav ↓ | Naistepuna sisaldavaid taimseid |
perforatum) |
| preparaate ei tohi Telzir’iga |
| (CYP3A4 indutseerimine | kombineerida (vt lõik 4.3). Kui |
| naistepuna poolt) | patsient juba kasutab naistepuna, |
|
| kontrollida amprenaviiri, |
|
| ritonaviiri sisaldust ja HIV RNA |
|
| taset ning lõpetada naistepuna |
|
| kasutamine. Pärast naistepuna |
|
| ärajätmist võib suureneda |
|
| amprenaviiri ja ritonaviiri sisaldus. |
|
| Indutseeriv toime võib püsida |
|
| vähemalt 2 nädalat pärast |
|
| naistepunaga ravi lõpetamist. |
INHIBIITORID |
| |
|
|
|
Lovastatiin | Lovastatiin: oodatav ↑ | Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). |
Simvastatiin | Simvastatiin: oodatav ↑ | |
| ||
|
| võivad suurtes |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine | kontsentratsioonides põhjustada |
viidud. | FPV/RTV poolt) | müopaatiat, kaasa arvatud |
|
| rabdomüolüüsi. |
|
| Soovitatav on pravastatiini või |
|
| fluvastatiini kasutamine, sest |
|
| nende metabolism ei sõltu |
|
| |
|
| koostoimeid proteaasi |
|
| inhibiitoritega (vt lõik 4.4). |
|
|
|
Atorvastatiin | Atorvastatiin: Cmax ↑ 184% | Atorvastatiini ei tohi kasutada |
10 mg üks kord päevas 4 | Atorvastatiin: AUC ↑ 153% | suuremas annuses kui 20 mg |
päeva jooksul | Atorvastatiin: Cmin ↑ 73% | ööpäevas ning hoolikalt tuleb |
| Amprenaviir: Cmax ↔ | jälgida atorvastatiini võimalikku |
| toksilisust. | |
| Amprenaviir: AUC ↔ |
|
| Amprenaviir: Cmin ↔ |
|
| (CYP3A4 inhibeerimine |
|
| FPV/RTV poolt) |
|
|
|
|
IMMUNOSUPPRESSANDID |
|
|
|
|
|
Tsüklosporiin | Tsüklosporiin: oodatav ↑ | Soovitatav on immunosupressandi |
Rapamütsiin | Rapamütsiin: oodatav ↑ | terapeutilise kontsentratsiooni sage |
Takroliimus | Takroliimus: oodatav ↑ | jälgimine kuni taseme |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine | stabiliseerumiseni (vt lõik 4.4). |
| ||
viidud. | FPV/RTV poolt) |
|
|
|
|

BENSODIASEPIINID
Midasolaam | Midasolaam: oodatav ↑ | Telzir’i/ritonaviiri ei tohi kasutada |
| (3...4 korda parenteraalse | koos suukaudselt manustatava |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | midasolaami puhul) | midasolaamiga (vt lõik 4.3) ning |
viidud. | Teiste proteaasi inhibiitorite | Telzir’i/ritonaviiri manustamisel |
| koos parenteraalse midasolaamiga | |
| kasutamisel saadud andmete | peab olema ettevaatlik. |
| põhjal on midasolaami | Kui Telzir’i/ritonaviiri |
| oodatav | |
| plasmakontsentratsioon | manustatakse koos parenteraalse |
| oluliselt suurem | midasolaamiga, peab see aset |
| midasolaami suukaudsel | leidma intensiivravi- või sarnases |
| manustamisel. | osakonnas, kus on tagatud |
|
| hoolikas kliiniline jälgimine ja |
| (CYP3A4 inhibeerimine | vajalik ravi hingamisdepressiooni |
| FPV/RTV poolt) | ja/või pikaajalise sedatsiooni |
|
| tekkimisel. Kaaluda tuleb |
|
| midasolaami annuse |
|
| korrigeerimist, eriti kui |
|
| manustatakse rohkem kui |
|
| midasolaami ühekordne annus. |
TRITSÜKLILISED ANTIDEPRESSANDID |
| |
|
|
|
Desipramiin | Tritsükliline antidepressant: | Soovitatav on tritsükliliste |
Nortirptüliin | oodatav ↑ | antidepressantide ravi- ja |
| (kerge CYP2D6 | kõrvaltoimete hoolikas jälgimine |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (vt lõik 4.4). | |
viidud. | inhibeerimine RTV poolt) |
|
|
|
|
OPIOIDID |
|
|
|
|
|
Metadoon | ||
≤200 mg üks kord päevas | enantiomeer) oodatav langus ei ole | |
|
| kliiniliselt oluline. |
| (CYP indutseerimine | Ettevaatusabinõuna tuleb patsiente |
| FPV/RTV poolt) | jälgida võõrutussündroomi suhtes. |
|
|
|
SUUKAUDSED ANTIKOAGULANDID |
| |
|
|
|
Varfariin | Antitrombootilise toime | Rahvusvahelise normaliseeritud |
Teised suukaudsed | võimalik ↓ või ↑. | suhte (INR) sagedasem jälgimine |
antikoagulandid | (CYP2C9 indutseerimine | (vt lõik 4.4). |
|
| |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | ja/või inhibeerimine RTV |
|
viidud. | poolt) |
|
|
|
|

SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID
Etinüülöstradiool 0,035 mg/ | Etinüülöstradiool: Cmax | Viljastumisvõimelistel naistel |
noretisteroon 0,5 mg üks | ↓28% | soovitatakse kasutada |
kord päevas | Etinüülöstradiool: AUC | alternatiivseid rasestumisvastaseid |
| ↓37% | meetodeid (vt lõik 4.4). |
| Noretisteroon: Cmax ↓ 38% |
|
| Noretisteroon: AUC ↓ 34% |
|
| Noretisteroon: Cmin ↓ 26 |
|
| (CYP3A4 indutseerimine |
|
| FPV/RTV poolt) |
|
| Amprenaviir: Cmax ↔* |
|
| Amprenaviir: AUC ↔* |
|
| Amprenaviir: Cmin ↔* |
|
| * võrreldes varasemate |
|
| andmetega |
|
| Ritonaviir: Cmax ↑ 63%* |
|
| Ritonaviir: AUC ↑ 45%* |
|
| * võrreldes varasemate |
|
| andmetega |
|
| Mõnedel inimestel on |
|
| tekkinud kliiniliselt oluline |
|
| maksaensüümide aktiivsuse |
|
| suurenemine. |
|
|
|
|
SELEKTIIVSED SEROTONIINI TAGASIHAARDE INHIBIITORID (SSRId) | ||
|
|
|
Paroksetiin | Paroksetiin: Cmax ↓ 51% | Soovitatav on paroksetiini annuse |
| Paroksetiin: AUC ↓ 55% | tiitrimine antidepressiivse toime |
20 mg üks kord päevas | Amprenaviir: Cmax ↔* | kliinilise hinnangu alusel. |
| Püsiannuses paroksetiini saavatel | |
| Amprenaviir: AUC ↔* | patsientidel, kes alustavad Telzir’i |
| Amprenaviir: Cmin ↔* | ja ritonaviiri kasutamist, tuleb |
| * võrreldes varasemate | jälgida antidepressiivset toimet. |
| andmetega |
|
| Mehhanism teadmata. |
|
|
|
|
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Puudub fosamprenaviiri kliinilise kasutamise kogemus rasedatel. Loomkatsetes täheldati mõningaid arenguhäireid amprenaviiri süsteemsete plasmakontsentratsioonide (AUC) juures, mis on madalamad terapeutilistest kontsentratsioonidest
Telzir’i tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud lootele.
Imetamine
Rottide rinnapiimast leiti amprenaviiriga seotud materjali, kuid ei ole teada, kas amprenaviir eritub inimese rinnapiima. Pre- ja postnataalselt amprenaviiri ja fosamprenaviiriga kokku puutunud rotipoegadel ilmnesid arenguhäired (vt lõik 5.3).
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Telzir’i ja ritonaviiri kombinatsiooni toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kaaludes patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, tuleb arvesse võtta Telzir’i kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Kõrvaltoimete profiil oli sarnane kõikides täiskasvanutega läbi viidud uuringutes: varem retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel (APV30002, ESS100732) ja proteaasi inhibiitoriga ravi saanud (kaks korda päevas manustamine, APV30003) patsientidel. See põhineb nendes kolmes uuringus fosamprenaviiri/ritonaviiriga ravitud kokku 864 patsiendilt saadud ohutusandmetel.
Kõige sagedamini (> 5% ravi saanud täiskasvanutest) kirjeldatud kõrvaltoimed fosamprenaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisel olid seedetrakti reaktsioonid (iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu ja oksendamine) ning peavalu. Enamus fosamprenaviiri/ritonaviiri kombinatsioonraviga seotud kõrvaltoimeid olid kerge kuni keskmise raskusega, tekkisid ravi alguses ja olid harva ravi limiteerivad. Kirjeldatud on ka tõsisemaid kõrvaltoimeid, nagu raskekujulised nahalööbed ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (vt lõik Valitud kõrvaltoimete kirjeldus).
Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis
Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
Järgnevalt toodud kõrvaltoimete kategooriad baseeruvad kliinilistel uuringutel ja müügiloa saamise järgsetel andmetel.
Enamikku järgnevalt toodud kõrvaltoimetest kirjeldati kolmes suures täiskasvanutega läbiviidud kliinilises uuringus, kus kõrvaltoimed, mis olid vähemalt keskmise raskusega (2. aste või rohkem) ja mida esines vähemalt 1% patsientidest ning mis olid uurijate hinnangul tingitud uuringutes kasutatud ravimitest.
Elundsüsteem | Kõrvaltoime | Esinemissagedus |
Närvisüsteemi häired | Peavalu, pearinglus, suu | Sage |
| paresteesia |
|
Seedetrakti häired | Kõhulahtisus | Väga sage |
| Vedel iste, iiveldus, | Sage |
| oksendamine, kõhuvalu |
|
|
|
|
Naha ja nahaaluskoe | Harv | |
kahjustused | Angioödeem | |
| ||
| Lööve (vt tekst „lööve/ | Sage |
| nahareaktsioonid” allpool) |
|
|
|
|
Üldised häired ja | Väsimus | Sage |
manustamiskoha reaktsioonid |
|
|
Uuringud | Vere kolesteroolisisalduse | Väga sage |
| suurenemine |
|
| Vere triglütseriidide sisalduse | Sage |
| suurenemine |
|
| Alaniinaminotransferaasi | Sage |
| aktiivsuse suurenemine |
|
| Aspartaataminotransferaasi | Sage |
| aktiivsuse suurenemine |
|
| Lipaasisisalduse suurenemine | Sage |
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus |
|
|
Lööve / nahareaktsioonid: ravi ajal võivad tekkida erütematoossed või makulopapuloossed nahalööbed koos sügelusega või ilma. Lööve taandub üldjuhul spontaanselt, ilma et oleks vaja katkestada ravi fosamprenaviiri ja ritonaviiriga.
Harva on tekkinud raske või eluohtliku lööbe juhud, sealhulgas
Kõrvalekalded vere biokeemilistes analüüsides: kõrvalekalded vere biokeemilistes analüüsides (3. või 4. aste), mis olid võimalikult fosamprenaviiri ja ritonaviiriga seotud ja mida kirjeldati 1% või enamal patsientidest, olid järgmised: ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine (sage), seerumi lipaasi (sage) ja triglütseriidide (sage) sisalduse suurenemine.
Metaboolsed näitajad: retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).
Rabdomüolüüs: proteaasi inhibiitorite, täpsemalt nukleosiidi analoogide kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi.
Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega
Osteonekroos: Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud

Lapsed / muud patsiendirühmad
Lapsed ja noorukid: andmed kõrvaltoimete kohta lastel ja noorukitel pärinevad kahe uuringu (APV29005 24. nädala andmed ja APV20003 168. nädala andmed [lõplikud andmed]) integreeritud ohutusandmebaasist, milles 158
Üldiselt olid nimetatud 158 lapsel ja noorukil täheldatud kõrvaltoimed sarnased täiskasvanute omadega. Oksendamist esines sagedamini laste seas. Ravimiga seotud kõrvaltoimed olid sagedasemad uuringus APV20003 (57%), kus fosamprenaviiri/ritonaviiri manustati üks kord ööpäevas, võrreldes uuringuga APV29005 (33%), kus fosamprenaviiri/ritonaviiri manustati kaks korda ööpäevas. Uuringutes APV29005 või APV20002 said 54 last vanuses 4 nädalat kuni <2 aastat kaks korda ööpäevas fosamprenaviiri / ritonaviiri koos
Hemofiiliaga patsiendid: retroviirusevastaseid proteaasi inhibiitoreid saavatel hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud spontaansete verejooksude esinemissageduse suurenemist (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9Üleannustamine
Telzir’il teadaolev antidoot puudub. Ei ole teada, kas amprenaviir on organismist eemaldatav peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi teel. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes (vt lõik 4.8) ja vajadusel rakendada standardset toetavat ravi.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: viirustevastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitor,
Toimemehhanism
Fosamprenaviiri puhul täheldatud in vitro viirusevastane aktiivsus on tingitud amprenaviiri minimaalsest sisaldusest. Amprenaviir on
Kombinatsiooni 700 mg fosamprenaviiri kaks korda päevas ja 100 mg ritonaviiri kaks korda päevas kasutamisel saavutatakse amprenaviiri plasmakontsentratsioonid (andmed uuringust APV30003 varem retroviirusevastast ravi saanud patsientidel), mille tulemusena on Cmin/IC50 ja Cmin/IC95 proteiin - kohandatud keskmised suhted vastavalt 21,7 (vahemik 1,19...240) ja 3,21 (vahemik 0,26...30,0).
In vitro viirusevastane aktiivsus
Amprenaviiri in vitro viirusevastast aktiivsust
rakkudes ja 0,41 M krooniliselt infitseeritud rakkudes (1 M = 0,50 g/ml). Seos amprenaviiri in vitro
Resistentsus
In vivo
a) Varem retroviirusevastast ravi või
Amprenaviiri/fosamprenaviiri arendusprogrammide käigus on hinnatud mitmesuguseid raviskeeme koos samaaegselt kasutatava ritonaviiriga või ilma. Nende raviskeemide kasutamisel viroloogilise ravivastuseta proovide analüüsimisel on kindlaks tehtud neli põhilist resistentsuse rada: V32I+I47V, I50V, I54L/M ja I84V. Lisaks täheldati järgmisi mutatsioone, mis võivad kaasa aidata resistentsuse tekkimisele: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.
Kui varem retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel kasutati fosamprenaviiri/ritonaviiri heakskiidetud annuseid, siis nagu teistegi ritonaviiriga potentseeritud PI raviskeemide puhul, täheldati kirjeldatud mutatsioone harva.
81 varem
b) Varem
Amprenaviir
Varem
Fosamprenaviir
Varem
Laste uuringutes APV20003 ja APV29005 said 77 varem
Antiviraalne aktiivsus vastavalt genotüübilisele/fenotüübilisele resistentsusele
Genotüübilise resistentsuse testimisel põhinevad analüüsid
Amprenaviiri/ritonaviiri või fosamprenaviiri/ritonaviiri aktiivsuse hindamiseks
Fenotüübilise resistentsuse testimisel põhinevad analüüsid
Amprenaviiri/ritonaviiri või fosamprenaviiri/ritonaviiri aktiivsuse hindamiseks
Kliiniline kogemus
Ritonaviiriga potentseeritud fosamprenaviiri kasutamise kliiniline kogemus on saadud põhiliselt kahest avatud uuringust, üks viidi läbi retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel (uuring ESS100732) ja üks uuring retroviirusevastast ravi saanud patsientidel võrdluses lopinaviiri/ritonaviiriga (uuring APV30003). Mõlemas nendes uuringutes võrreldi fosamprenaviir/ritonaviiri lopinaviiri/ritonaviiriga.
Retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid
Randomiseeritud avatud uuringus
Koos ritonaviiriga manustatud fosamprenaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri samaväärsust demonstreeriti patsientide arvu põhjal, kes saavutasid 48. nädalaks plasma
Allolevas tabelis on kirjeldatud efektiivsusnäitajad alagruppide kaupa.
Tabel 1. Efektiivsusnäitajad 48. nädalal uuringus ESS100732 (retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid)
| FPV/RTV 700 mg/100 mg | LPV/RTV 400 mg/100 mg BID |
| BID (n=434) | (n=444) |
|
|
|
TLOVR analüüs |
|
|
|
|
|
Kõik isikud | 72,5 % | 71,4% |
|
|
|
69,5 % (n=197) | 69,4% (n=209) | |
< 100,000 koopia/ml |
|
|
|
|
|
75,1% (n=237) | 73,2% (n=235) | |
≥ 100,000 koopia /ml |
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
Kõik isikud | 66% | 65% |
|
|
|
67% (n=197) | 64% (n=209) | |
< 100,000 koopia /ml |
|
|
|
|
|
65% (n=237) | 66% (n=235) | |
≥ 100,000 koopia /ml |
|
|
|
|
|
| Keskmine muutus algväärtusest CD4 rakkudes (rakku/ l) | |
|
|
|
176 (n=323) | 191 (n=336) | |
|
|
|
Efektiivsusnäitajad on kirjeldatud allolevas tabelis.
Tabel 2 Efektiivsusnäitajad 96. ja 144. nädalal uuringu ESS100732 jätkuuringus (retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid)
| FPV/RTV 700 mg/100 mg | LPV/RTV 400 mg/100 mg BID |
| BID (n= 105) | (n=91) |
|
|
|
ITT (Ext) populatsioon | ||
TLOVR analüüs |
|
|
|
|
|
96. nädal | 93% | 87% |
|
|
|
144. nädal | 83% | 70% |
|
|
|
| ||
|
|
|
96. nädal | 85% | 75% |
|
|
|
144. nädal | 73% | 60% |
|
|
|
ITT (Ext) | Keskmine muutus algväärtusest CD4 rakkudes (rakku/ l) | |
Vaatlusanalüüs |
|
|
|
|
|
96. nädal | 292 (n=100) | 286 (n=84) |
|
|
|
144. nädal | 300 (n=87) | 335 (n=66) |
|
|
|
Varem retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid
Varem
Kõigil selles uuringus osalevatel patsientidel oli eelnev proteaasi inhibiitori raviskeem olnud ebaefektiivne (seda defineeriti kui plasma
Uuringu populatsioon koosnes põhiliselt varem mõõdukat retroviirusevastast ravi saanud patsientidest. Eelneva
Alljärgnevas tabelis on toodud keskmised AAUCMB väärtused (log10 koopiat/ml) ITT (E) populatsioonis (vaatlusanalüüs) 48. nädalal (primaarne tulemusnäitaja) ja teised efektiivsuse näitajad alagruppide kaupa:
Tabel 3 Efektiivsusnäitajad 48. nädala uuringus APV30003 ITT(E) populatsioonis (varem retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid)
| FPV/RTV BID | LPV/RTV BID |
| (N=107) | (N=103) |
|
|
|
AAUCMB vaatlusanalüüs | Keskmine (n) | Keskmine (n) |
|
|
|
Kõik patsiendid | ||
|
|
|
1000...10,000 koopiat/ml | ||
|
|
|

>10,000...100,000 koopiat/ml | ||||
|
|
|
| |
>100,000 koopiat/ml |
| |||
|
|
| ||
FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID | AAUCMB Mean Diff (97,5% CI) | |||
|
|
| ||
Kõik patsiendid |
| 0,244 | ||
|
| |||
1000...10,000 koopiat/ml | ||||
|
| |||
>10,000...100,000 koopiat/ml | 0,216 | |||
|
|
| ||
>100,000 koopiat/ml |
| 1,232 (0,512, 1,952) | ||
|
|
| ||
AAUCMB vaatlusanalüüs | Keskmine (n) | Keskmine (n) | ||
|
|
|
| |
Kõik patsiendid |
| |||
|
|
|
|
|
<50 |
| |||
|
|
|
|
|
| ≥50 |
| ||
|
|
|
|
|
| <200 |
| ||
|
|
|
|
|
| ≥ 200 |
| ||
|
|
|
| |
GSS kuni OBT1 | ||||
|
| |||
|
|
|
|
|
| ≥ 2 |
| ||
|
|
| ||
Kõik patsiendid, RD=F analüüs2 | n (%) | n(%) | ||
Isikute % plasma | 49 (46%) | 52 (50%) | ||
| koopiat/ml |
|
| |
|
|
| ||
Isikute % plasma | 62 (58%) | 63 (61%) | ||
| koopiat/ml |
|
| |
|
|
|
| |
Isikud >1 log10 | 62 (58%) | 71 (69%) | ||
| algväärtusest plasmas |
|
| |
|
|
| ||
Keskmine muutus algväärtusest CD4 | Keskmine (n) | Keskmine (n) | ||
| rakkudes (rakku/ l) |
|
| |
|
|
|
| |
Kõik patsiendid |
| 81 (79) | 91 (85) |
Selgitus: 1GSS kuni OBT: Genotüübilise tundlikkuse skoor kuni optimeeritud taustani. GSS tuletati ANRS 2007 juhiseid kasutades. 2RD=F: Tagasilöök või katkestamine võrdub analüüsi nurjumisega , mis on võrdne TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenaviir koos ritonaviiriga kaks korda päevas, LPV/RTV BID – Lopinaviir/ritonaviir kaks korda päevas.
Tabel 4. AAUCMB (keskmise kontsentratsioonikõvera alune pindala miinus algväärtus) 48. nädala genotüübilise tundlikkuse skoor OBT ja algväärtuse resistentsus
|
| 48. nädala AAUCMB |
| |
|
| (n) |
| |
|
|
|
|
|
Genotüüpilise | Kõik isikud | Tundlikkus |
| Resistentsus |
tundlikkuse |
| < 4 mutatsiooni skoorist |
| |
|
| ≥ 4 mutatsiooni | ||
skoor OBTs |
|
|
| |
|
|
| skoorist | |
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
≥ 2 |
| |||
|
|
|
|
|
Kõik patsiendid |
| |||
|
|
|
|
|
Nagu ülatoodud tabel näitab, oli ainult 16 patsienti, kes kandsid algselt vastavalt ANRS skoorile FPV/RTV resistentset viirust. Sellest väikesest alagrupist saadud andmeid, mida analüüsiti edasi GSS alagruppide alusel, tuleb interpreteerida ettevaatusega.
Puuduvad piisavad andmed selleks, et soovitada fosamprenaviiri ja ritonaviiri kasutamist varem intensiivset ravi saanud patsientidel.
Üle
Fosamprenaviiri tablette ja suukaudset suspensiooni koos ritonaviiri ning
APV29005 uuringusse kaasati 30 patsienti vanuses 6…11 aastat (enamus sai fosamprenaviiri/ritonaviiri annuses 18/3 mg/kg kehakaalu kohta kaks korda ööpäevas või täiskasvanute tablettravi skeemi järgi) ja 40 patsienti vanuses 12…18 aastat (enamus sai fosamprenaviiri/ritonaviiri täiskasvanute tablettravi annuses).
Tabel 5. Ravieelsed tunnused ja efektiivsusnäitajad 48. nädalal uuringu APV29005 ITT(E) populatsioonis
| Patsiendid vanuses | Patsiendid vanuses |
| 6...11 aastat | 12...18 aastat |
| N=30 | N=40 |
Ravieelsed tunnused |
|
|
ART/PI staatus, n (%) |
|
|
Varem | 2 (7) | 14 (35) |
Varem | 8 (27) | 12 (30) |
Varem | 20 (67) | 14 (35) |
Eelneva |
|
|
NRTI | ||
PI | ||
Keskmine plasma | 4,6 (n=29) | 4,7 |
>100 000 koopiat/ml, n (%) | 9 (31) | 13 (33) |
Keskmine CD4 rakkude arv/μl | ||
CD4 arv < 350 rakku/μl, n (%) | 10 (33) | 27 (68) |
Efektiivsusnäitajad |
|
|
Patsiendid plasma | 16 (53%) | 25 (63%) |
<400 koopiat/ml, Snapshot analüüs |
|
|
CD4 rakkude arvu keskmine muutus võrreldes | 210 (n=21) | 140 (n=35) |
ravieelsega (rakkude arv/μl), vaatlusanalüüs |
|
|
Esitatud andmeid kinnitas ka täiendav uuring APV20003, milles kasutati aga APV29005 uuringust erinevat annustamisskeemi.
5.2Farmakokineetilised omadused
Pärast suukaudset manustamist hüdrolüüsitakse fosamprenaviir enne süsteemsesse vereringesse jõudmist kiiresti ja peaaegu täielikult amprenaviiriks ja anorgaaniliseks fosfaadiks. Fosamprenaviiri konversioon amprenaviiriks leiab aset põhiliselt sooleepiteelis.
Pärast Telzir’i ja ritonaviiri koosmanustamist on amprenaviiri farmakokineetilisi omadusi hinnatud tervetel täiskasvanutel ja
Telzir’i tablettide ja suukaudse suspensiooni tühja kõhuga manustamise järgselt olid amprenaviiri AUC∞ väärtused ühesugused, suukaudse suspensiooni manustamise järgselt oli amprenaviiri Cmax 14% kõrgem kui tablettide puhul.
Imendumine
Pärast fosamprenaviiri ühekordse annuse manustamist saabub amprenaviiri maksimaalne kontsentratsioon plasmas umbes 2 tundi pärast manustamist. Fosamprenaviiri AUC väärtused moodustavad üldjuhul alla 1% amprenaviiri vastavatest väärtustest. Fosamprenaviiri absoluutne biosaadavus inimestel ei ole kindlaks tehtud.
Pärast fosamprenaviiri ja amprenaviiri ekvivalentsete annuste korduvat suukaudset manustamist saadi võrreldavad amprenaviiri AUC väärtused; samas olid fosamprenaviiri puhul Cmax väärtused umbes 30% madalamad ja Cmin väärtused umbes 28% kõrgemad.
Ritonaviiri manustamisel koos fosamprenaviiriga suureneb amprenaviiri plasma AUC umbes 2 korda ja plasma Cτ,ss 4...6 korda võrreldes väärtustega, mis saadi fosamprenaviiri kasutamisel monoteraapiana.
Pärast 700 mg fosamprenaviiri ja 100 mg ritonaviiri korduvat suukaudset manustamist kaks korda päevas imendus amprenaviir kiiresti, geomeetriline keskmine (95% CI) püsikontsentratsiooni faasi maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 6,08 (5,38...6,86) g/ml saabub umbes 1,5 (0,75...5,0) tundi pärast manustamist (tmax). Amprenaviiri keskmine püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon (Cmin) oli 2,12 (1,77...2,54) g/ml ja
Fosamprenaviiri tablettide manustamisel pärast sööki (standardiseeritud rasvarikas toit: 967 kcal, 67 g rasvu, 33 g valke, 58 g süsivesikuid) ei muutunud amprenaviiri farmakokineetika (Cmax, Tmax või
Amprenaviiri manustamist koos greipfruudimahlaga ei seostatud amprenaviiri farmakokineetika kliiniliselt oluliste muutustega.
Jaotumine
Amprenaviiri jaotusruumala pärast Telzir’i manustamist on ligikaudu 430 liitrit (6 l/kg 70 kg kehakaalu puhul), mis näitab suurt jaotusmahtu ja amprenaviiri vaba tungimist süsteemsest vereringest kudedesse. Telzir’i manustamisel koos ritonaviiriga väheneb see väärtus umbes 40% võrra, mis on tõenäoliselt tingitud amprenaviiri biosaadavuse suurenemisest.
In vitro uuringutes oli amprenaviiri seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 90%. Amprenaviir seondub
Inimestel tungib amprenaviir tserebrospinaalvedelikku ebaolulistes kogustes. Amprenaviir tungib spermasse, kus selle kontsentratsioon on madalam kui plasmas.
Biotransformatsioon
Pärast suukaudset manustamist hüdrolüüsitakse fosamprenaviir läbi sooleepiteeli imendumisel kiiresti ja peaaegu täielikult amprenaviiriks ja anorgaaniliseks fosfaadiks. Amprenaviir metaboliseerub põhiliselt maksas, alla 1% ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga. Metabolism toimub peamiselt tsütokroom P450 isoensüümi 3A4 vahendusel. Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 ja seeläbi amprenaviiri metabolismi, mille tulemuseks on amprenaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemine. Ka amprenaviir on CYP3A4 inhibiitor, kuigi vähemal määral kui ritonaviir. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kui Telzir’i ja ritonaviiriga samaaegselt manustatakse ravimeid, mis on CYP3A4 indutseerijad, inhibiitorid või substraadid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
Eritumine
Pärast Telzir’i manustamist on amprenaviiri poolväärtusaeg 7,7 tundi. Telzir’i manustamisel koos ritonaviiriga pikeneb amprenaviiri poolväärtusaeg 15...22 tunnini. Amprenaviiri eliminatsiooni põhimehhanism hõlmab metabolismi maksas, mille tulemusena eritub alla 1% ravimist muutumatul kujul uriiniga, roojas ei ole amprenaviiri sisaldus määratav. Metaboliidid moodustavad ligikaudu 14% manustatud amprenaviiri annusest uriinis ja umbes 75% roojas.
Patsientide erigrupid
Lapsed
Lastel läbi viidud fosamprenaviiri farmakokineetika uuringus manustati 8 lapsele vanuses 12…18 aastat fosamprenaviiri standardses täiskasvanute tablettravi annuses 700 mg kaks korda ööpäevas (koos ritonaviiriga annuses 100 mg kaks korda ööpäevas). Võrreldes varem uuritud täiskasvanud
patsientide populatsiooniga, kes said fosamprenaviiri/ritonaviiri annuses 700/100 mg kaks korda ööpäevas, täheldati
APV20002 on 48 nädalane II faasi avatud uuring milles hinnati fosamprenaviiri farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja retroviirusevastast toimet manustamisel koos või ilma ritonaviiriga(ta) 4 nädala kuni
Eakad
Üle
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsiente ei ole eraldi uuritud. Alla 1% amprenaviiri terapeutilisest annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Ritonaviiri renaalne kliirens on samuti ebaoluline; seetõttu peaks neerukahjustuse mõju amprenaviiri ja ritonaviiri eliminatsioonile olema minimaalne.
Maksakahjustus
Fosamprenaviir konverteerub inimese organismis amprenaviiriks. Amprenaviiri ja ritonaviiri eliminatsiooni põhimehhanism on metabolism maksas.
Plasma amprenaviiri farmakokineetikat hinnati
Kerge maksakahjustusega isikutel
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel
Raske maksakahjustusega isikutel
Fosamprenaviir koos ritonaviiriga oli kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel üldiselt hästi talutav ning nende raviskeemide kasutamisel oli kõrvaltoimete ja
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Toksilisus oli sarnane amprenaviirile ja ilmnes amprenaviiri plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad kui pärast fosamprenaviiri ja ritonaviiri soovitatud annuste kasutamist inimesel saavutatud plasmakontsentratsioonid.
Kroonilise toksilisuse uuringutes täiskasvanud rottide ja koertega põhjustas fosamprenaviir seedetrakti häireid (suurenenud süljeeritus, oksendamine ja pehme kuni vedel väljaheide) ja maksamuutusi (maksa kaalu suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja mikroskoopilised muutused, sh hepatotsüütide nekroos). Manustamisel noorematele loomadele ei täheldatud vanemate loomadega võrreldes suuremat toksilisust, ent annuse ja toime vaheline seos oli järsem.
Rottidega läbi viidud fosamprenaviiri reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud mõju isasloomade viljakusele, samas vähenes emasloomadel tiine emaka kaal, munasarja kollaskehade ja emaka implantatsioonikohtade arv. Tiinetel rottidel ja küülikutel ei täheldatud olulisi toimeid embrüo- loote arengule. Samas suurenes abortide arv. Küülikutel oli suurte annuste kasutamisel süsteemne kontsentratsioon vaid 0,3 korda suurem plasmakontsentratsioonist inimesel pärast maksimaalse soovitatud annuse manustamist ja siiani ei ole fosamprenaviiri arengutoksilisus täielikult kindlaks tehtud. Rotipoegadel, kes puutusid fosamprenaviiriga kokku nii pre- kui postnataalselt, ilmnesid füüsilise ja funktsionaalse arengu häired ning kasvupeetus. Vähenes rotipoegade elulemus. Lisaks täheldati implantatsioonikohtade arvu vähenemist pesakonna kohta ja gestatsiooniaja pikenemist, kui järglased paaritusid pärast küpsuse saavutamist.
Fosamprenaviir ei olnud in vivo ja in vitro testides mutageenne ega genotoksiline. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes, kus fosamprenaviiri manustati hiirtele ja rottidele, täheldati hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissageduse suurenemist hiirtel ravimi ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,1...0,3 korda suuremad vastavatest väärtustest 700 mg fosamprenaviiri pluss 100 mg ritonaviiri kaks korda päevas saanud inimestel, ning hepatotsellulaarsete adenoomide ja kilpnäärme follikulaarsete adenoomide esinemissageduse suurenemist rottidel ravimi ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,3...0,6 korda suuremad vastavatest väärtustest 700 mg fosamprenaviiri pluss 100 mg ritonaviiri kaks korda päevas saanud inimestel. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsete leidude tähtsus inimestele ei ole selge; samas ei ole kliinilistest uuringutest või ravimi müügiletuleku järgselt saadud andmeid, mis näitaksid nende leidude kliinilist tähtsust. Rottidega läbi viidud fosamprenaviiri kroonilise toksilisuse uuringutes ilmnenud leiud ühtisid maksaensüümide induktsiooniga, mis soodustab kilpnäärmekasvajate teket rottidel. Kilpnäärmekasvajate teket soodustav toime loetakse liigispetsiifiliseks. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. Ainult isastel rottidel täheldati interstitsiaalsete rakkude hüperplaasia sagenemist ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,5 korda suuremad kui inimestel, ning emastel rottidel endomeetriumi adenokartsinoomi esinemissageduse suurenemist ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 1,1 korda suuremad kui inimestel. Endomeetriumi leidude esinemissagedus oli veidi suurem kui kontrollgrupis, kuid jäi emastel rottidel täheldatava üldise esinemissageduse piiridesse.
Endomeetriumi adenokartsinoomide tähtsus inimestele ei ole selge; samas ei ole kliinilistest uuringutest või ravimi müügiletuleku järgselt saadud andmeid, mis näitaksid nende leidude kliinilist tähtsust.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos
Kroskarmelloosnaatrium
Povidoon K30
Magneesiumstearaat
Veevaba kolloidne ränidioksiid
Tableti kate:
Hüpromelloos
Titaandioksiid (E171)
Glütserooltriatsetaat
Punane raudoksiid (E172)
6.2Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
Lastekindla polüpropüleenkorgiga HDPE pudelid, mis sisaldavad 60 tabletti.
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford
Middlesex
TW8 9GS Ühendkuningriik
8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/282/001
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. juuli 2004
Müügiloa uuendamise kuupäev: 15. mai 2009
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Telzir 50 mg/ml suukaudne suspensioon
- Combivir - ViiV Healthcare UK Limited
- Celsentri - ViiV Healthcare UK Limited
- Trizivir - ViiV Healthcare UK Limited
- Epivir - ViiV Healthcare UK Limited
Retseptiravimite loetelu. Tootja: "ViiV Healthcare UK Limited "
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Suukaudse suspensiooni 1 ml sisaldab 50 mg fosamprenaviiri fosamprenaviirkaltsiumina (vastab ligikaudu 43 mg amprenaviirile).
Abiained: |
| |
Metüülparahüdroksübensoaat (E218) | 1,5 mg/ml | |
Propüülparahüdroksübensoaat (E216) | 0,2 mg/ml | |
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. |
| |
3. | RAVIMVORM |
|
Suukaudne suspensioon
Suspensioon on valget või tuhmvalget värvi.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Telzir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse 1. tüübi viiruse
Mõõdukat retroviiruste vastast ravi saanud patsientidel ei ole tõestatud, et Telzir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga oleks sama efektiivne kui lopinaviir / ritonaviir. Lastel ja noorukitel ei ole võrdlevaid uuringuid läbi viidud.
Varem intensiivset ravi saanud patsientidel ei ole Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiri kombinatsiooni kasutamist piisavalt uuritud.
Proteaasi inhibiitoriga (PI) ravi saanud patsientidel peab Telzir’i valik baseeruma individuaalsetel viiruse resistentsuse määramise tulemustel ja kasutatud ravil (vt lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Telzir’i tohib manustada ainult koos väikeses annuses ritonaviiriga, mis soodustab amprenaviiri farmakokineetikat, ning kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega. Enne
Ravi peab alustama
Fosamprenaviir on amprenaviiri eelravim ja seda ei tohi manustada koos teiste amprenaviiri sisaldavate ravimpreparaatidega.
Kõigile patsientidele tuleb rõhutada annustamisjuhiste täpse järgimise tähtsust.
Fosamprenaviiri ja ritonaviiri soovitatust suuremate annuste kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Telzir’i suspensiooni manustatakse suu kaudu.
Pudelit tuleb korralikult loksutada 20 sekundit enne esimese annuse väljavõtmist ja 5 sekundit enne iga järgnevat annust.
Telzir on saadaval ka 700 mg õhukese polümeerikattega tablettidena.
Täiskasvanud
Täiskasvanud peavad suukaudset suspensiooni võtma tühja kõhuga ja ilma toiduta.
Annustamissoovitused täiskasvanutele, palun vt allpool toodud tabel.
Lapsed (alates 6. eluaastast)
Lapsed peavad suukaudset suspensiooni võtma koos toiduga, et maskeerida ravimi maitset ja seeläbi parandada ravisoostumust (vt lõik 5.2).
Telzir’i suukaudne suspensioon on soovitatav ravimvorm lastele kõige täpsemaks annustamiseks kehakaalu alusel.
Annustamissoovitused lastele, palun vt allpool toodud tabel.
Alla 25 kg kaaluvate laste kohta annustamissoovitused puuduvad.
Alla
Ebapiisavate
Annustamissoovitused Telzir’i kasutamisel koos ritonaviiriga
Vanus | Kehakaal | Telzir’i annus | Ritonaviiri annus |
|
| (KAKS KORDA | (KAKS KORDA |
|
| ÖÖPÄEVAS) | ÖÖPÄEVAS) |
|
|
|
|
Täiskasvanu |
| Tablett või suukaudne | Kapsel või lahus |
(>18 aastat) |
| suspensioon |
|
|
| 700 mg (1 tablett või 14 ml | 100 mg |
|
| suspensiooni) |
|
|
| Suukaudset suspensiooni |
|
|
| tuleb võtta ilma toiduta |
|
6...17 aastat | >39 kg | Tablett või suukaudne | Kapsel või lahus |
|
| suspensioon |
|
|
| 700 mg (1 tablett või 14 ml | 100 mg |
|
| suspensiooni) |
|
|
| Suukaudset suspensiooni |
|
|
| tuleb võtta koos toiduga |
|
| 33...38 kg | Suukaudne suspensioon | Kapsel või lahus |
|
| 18 mg/kg (0,36 ml/kg); | 100 mg |
|
| maksimaalselt 700 mg ehk |
|
|
| 14 ml |
|
|
| Suukaudset suspensiooni |
|
|
| tuleb võtta koos toiduga |
|
| 25...32 kg | Suukaudne suspensioon | Lahus |
|
| 18 mg/kg (0,36 ml/kg) | 3 mg/kg |
|
| Suukaudset suspensiooni |
|
|
| tuleb võtta koos toiduga |
|
| <25 kg | Annustamissoovitused |
|
|
| puuduvad |
|
|
|
|
|
<6 aastat |
| Ei soovitata |
|
|
|
|
|
Eakad patsiendid (üle 65 eluaasta)
Selle vanusegrupi patsientidel ei ole fosamprenaviiri farmakokineetikat uuritud (vt lõik 5.2). Seetõttu ei saa anda soovitusi nendele patsientidele.
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Kerge maksakahjustusega täiskasvanutele
Mõõduka maksakahjustusega täiskasvanutele
Raske maksakahjustusega patsiendid
Üldiselt isegi pärast kirjeldatud annuse kohandamisi maksakahjustusega täiskasvanutel võib mõnel patsiendil suuremate individuaalsete erinevuste tõttu olla oodatust suurem või väiksem amprenaviiri ja/või ritonaviiri plasmakontsentratsioon võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõik 5.2), mistõttu on vajalik ravimi ohutuse ja viroloogilise ravivastuse hoolikas jälgimine.
Need patsiendid peavad suukaudset suspensiooni võtma tühja kõhuga ja ilma toiduta.
Puuduvad annustamissoovitused maksakahjustusega lastele ja noorukitele, sest nendes vanuserühmades ei ole uuringuid läbi viidud.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus fosamprenaviiri, amprenaviiri või ritonaviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Telzir’i ei tohi manustada koos kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mis on tsütokroom P450 3A4 (CYP 3A4) substraadid, nt alfusosiin, amiodaroon, astemisool, bepridiil, tsisapriid, dihüdroergotamiin, ergotamiin, pimosiid, kvetiapiin, kinidiin, terfenadiin, suukaudne midasolaam (ettevaatus parenteraalselt manustatava midasolaami puhul vt lõik 4.5), suukaudne triasolaam, pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatav sildenafiil (sildenafiili kasutamine erektsioonihäiretega patsientidel, vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Paritapreviiri ja fosamprenaviiri/ritonaviiri koosmanustamine on vastunäidustatud paritapreviiri ekspositsiooni oodatava suurenemise ja selle ulatust hindavate kliiniliste andmete puudumise tõttu (vt lõik 4.5).
Telzir’i kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga on vastunäidustatud lovastatiini ja simvastatiini kõrgenenud plasmakontsentratsiooni tõttu, mis võib tõsta müopaatia, kaasa arvatud rabdomüolüüsi, riski (vt lõik 4.5).
Telzir’i ja ritonaviiri kombinatsiooni ei tohi manustada koos kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mis on suurel määral sõltuvad CYP2D6 metabolismist, nt flekainiid ja propafenoon (vt lõik 4.5).
Rifampitsiini kasutamine kombinatsioonis Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.
Patsiente tuleb hoiatada, et ravi Telzir’i või ükskõik millise muu retroviiruste vastase ravimiga ei ravi
Fosamprenaviir sisaldab sulfoonamiidkomponenti. Sulfoonamiidide ja fosamprenaviiri vahel ei ole ristuvat tundlikkust täheldatud. Telzir’i uuringutes ei kirjeldatud lööbeohu suurenemist fosamprenaviiri koos ritonaviiriga kasutavatel patsientidel, kellel oli või ei olnud anamneesis allergiat sulfoonamiidide suhtes. Sellele vaatamata tuleb teadaoleva sulfoonamiidallergiaga patsientidel Telzir’i kasutada ettevaatusega.
Telzir suukaudne suspensioon sisaldab propüül- ja metüülparahüdroksübensoaati. Need ained võivad mõnel inimesel põhjustada allergilist reaktsiooni. See reaktsioon võib olla hilise tekkega.
Telzir’i (700 mg kaks korda ööpäevas) ja ritonaviiri (annustes üle 100 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamist ei ole kliiniliselt uuritud. Suuremate ritonaviiriannuste kasutamine võib muuta selle kombinatsiooni ohutusprofiili, mistõttu seda ei soovitata.
Maksahaigus
Telzir’i koos ritonaviiriga peab ettevaatusega ja vähendatud annustes kasutama kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega täiskasvanutel (vt lõik 4.2).
Patsientidel, kellel on krooniline B- või
Olemasoleva maksafunktsiooni häirega (sh krooniline aktiivne hepatiit) patsientidel on kombineeritud retroviiruste vastase ravi ajal suurenenud maksafunktsiooni häirete esinemissagedus ning neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui neil patsientidel avastatakse maksahaiguse süvenemine, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.
Ravimid – koostoimed
Telzir’i kasutamine koos halofantriini või (süsteemse) lidokaiiniga ei ole soovitatav.
Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: Telzir’i kasutamine koos PDE5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil) ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiri manustamisel koos nimetatud ravimitega on oodata nende kontsentratsiooni olulist suurenemist, mis võib viia PDE5 inhibiitoriga seotud kõrvaltoimete tekkeni, nagu hüpotensioon, nägemishäired ja priapism (vt lõik 4.5). Tähtis on teada, et Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiri manustamine koos pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatava sildenafiiliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Koos Telzir’i ja ritonaviiriga manustamisel on soovitatav rifabutiini annuse vähemalt 75% vähendamine. Vajalikuks võib osutuda annuse edasine vähendamine (vt lõik 4.5)
Kuna fosamprenaviiri, ritonaviiri ja suukaudsete kontratseptiivide samaaegsel manustamisel võib suureneda risk maksaensüümide aktiivsuse tõusu ja hormoonisisalduse muutuste tekkeks, soovitatakse fertiilses eas naistel kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik 4.5).
Puuduvad andmed fosamprenaviiri ja ritonaviiri samaaegse manustamise kohta koos östrogeenide ja/või progestogeenidega, mida kasutatakse hormoonasendusraviks. Nende ravimite efektiivsus ja ohutus koos fosamprenaviiri ja ritonaviiriga manustamisel ei ole kindlaks tehtud.
Antikonvulsante (karbamasepiin, fenobarbitaal) tuleb kasutada ettevaatusega. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel võib väheneda Telzir’i toime amprenaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemise tõttu (vt lõik 4.5).
Telzir’iga koosmanustamisel on soovitatav immunosupressantide (tsüklosporiin, takroliimus, rapamütsiin) terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine (vt lõik 4.5).
Telzir’iga koosmanustamisel on soovitatav tritsükliliste antidepressantide (nt desipramiin ja nortriptülliin) terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine (vt lõik 4.5).
Varfariini või teiste suukaudsete antikoagulantide manustamisel koos Telzir’iga on soovitatav
Telzir´i koos ritonaviiriga ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Lööve / nahareaktsioonid
Enamik kerge või mõõduka lööbega patsiente võib jätkata Telzir’i kasutamist. Sobivad antihistamiinikumid (nt tsetirisiindivesinikkloriid) aitavad vähendada sügelust ja kiirendada lööbe taandumist. Kliinilises uuringus osalevatest patsientidest vähem kui
Hemofiiliaga patsiendid
Proteaasi inhibiitoritega (PI) ravi saavatel A- ja
Kehakaal ja metaboolsed näitajad
Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.
Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom
Raskekujulise immuunpuudulikkusega
Osteonekroos
Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immuunsupressiooni ja kõrget kehamassi indeksit), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Fosamprenaviiri ja ritonaviiri koosmanustamisel võivad ülekaalus olla ritonaviiri metaboolsed koostoimed, sest ritonaviir on tugevam CYP3A4 inhibiitor. Seetõttu tuleb enne Telzir’i ja ritonaviiri kooskasutamise alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Ritonaviir inhibeerib ka CYP2D6, kuid vähemal määral kui CYP3A4. Ritonaviir indutseerib CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 ja glükuronosüültransferaasi.

Lisaks metaboliseeruvad nii fosamprenaviiri aktiivne metaboliit amprenaviir kui ritonaviir põhiliselt maksas CYP3A4 vahendusel. Seetõttu võivad kõik ravimid, mis metaboliseeruvad samal teel või muudavad CYP3A4 aktiivsust, muuta amprenaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat. Sarnaselt võib fosamprenaviiri ja ritonaviiri koosmanustamine muuta teiste samal teel metaboliseeruvate toimeainete farmakokineetikat.
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Kui ei ole teisiti täpsustatud, on allpool toodud uuringud läbi viidud fosamprenaviiri/ritonaviiri soovitatud annustega (st 700/100 mg kaks korda päevas) ja koostoimeid on hinnatud püsikontsentratsiooni tingimustes pärast ravimite manustamist 10...21 päeva vältel.
Ravimrühm | Koostoimed | Soovitused seoses |
| Geomeetriline keskmine | koosmanustamisega |
|
| |
| muutus (%) |
|
| (Võimalik mehhanism) |
|
RETROVIIRUSEVASTASED |
|
|
RAVIMID |
|
|
|
| |
inhibiitorid: |
|
|
|
|
|
Efavirens | Kliiniliselt olulisi | Annuse korrigeerimine ei |
600 mg üks kord päevas | koostoimeid ei ole | ole vajalik. |
| täheldatud. |
|
Nevirapiin | Kliiniliselt olulisi | Annuse korrigeerimine ei |
200 mg kaks korda päevas | koostoimeid ei ole | ole vajalik. |
| täheldatud. |
|
|
|
|
Etraviriin | Amprenaviir AUC ↑ 69% | Telzir’i annus võib vajada |
| Amprenaviir Cmin ↑ 77% | vähendamist (suukaudse |
(Uuring läbi viidud 8 patsiendil) | Amprenaviir Cmax ↑ 62% | (suspensiooni kasutamisel). |
Etraviriin AUC ↔a |
| |
|
| |
| Etraviriin Cmin↔a |
|
| Etraviriin Cmax↔a |
|
| a võrdlus põhineb |
|
| varasematel kontrollandmetel |
|
|
| |
pöördtranskriptaasi inhibiitorid: |
|
|
Abakaviir | Kliiniliselt olulisi | Annuse korrigeerimine ei |
Lamivudiin | koostoimeid ei ole oodata. | ole vajalik. |
Zidovudiin |
|
|
Amprenaviiriga läbi viidud uuring. |
|
|
FPV/RTV koostoimeuuringuid ei |
|
|
ole läbi viidud. |
|
|
|
|
|

Didanosiini närimistablett | Kliiniliselt olulisi | Annuste eraldamine või |
| koostoimeid ei ole oodata. | korrigeerimine ei ole vajalik |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi |
| (vt antatsiidid). |
viidud. |
|
|
|
|
|
Didanosiini gastroresistentne | Kliiniliselt olulisi | Annuse korrigeerimine ei |
kapsel | koostoimeid ei ole oodata. | ole vajalik. |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi |
|
|
viidud. |
|
|
|
|
|
Tenofoviir | Kliiniliselt olulisi | Annuse korrigeerimine ei |
300 mg üks kord päevas | koostoimeid ei ole | ole vajalik. |
| täheldatud. |
|
Proteaasi inhibiitorid:
Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei soovitata üldiselt kahe proteaasi inhibiitori kooskasutamist
Lopinaviir / ritonaviir | Lopinaviir: Cmax ↑ 30% | Samaaegne kasutamine ei |
400 mg/100 mg | Lopinaviir: AUC ↑ 37% | ole soovitatav. |
kaks korda päevas | Lopinaviir: Cmin ↑ 52% |
|
| Amprenaviir: Cmax ↓ 58% |
|
| Amprenaviir: AUC ↓ 63% |
|
| Amprenaviir: Cmin ↓ 65% |
|
| Lopinaviir: Cmax ↔* |
|
| Lopinaviir: AUC ↔* |
|
| Lopinaviir: Cmin ↔* |
|
| * võrreldes lopinaviiri / |
|
| ritonaviiriga 400 mg/100 mg |
|
| kaks korda päevas |
|
Lopinaviir / ritonaviir | Amprenaviir: Cmax ↓ 13%* |
|
533 mg/133 mg kaks korda päevas | Amprenaviir: AUC ↓ 26%* |
|
| Amprenaviir: Cmin ↓ 42 %* |
|
(Telzir 1400 mg kaks korda päevas) | * võrreldes fosamprenaviiri / |
|
| ritonaviiriga 700 mg/100 mg |
|
| kaks korda päevas |
|
| (Kombineeritud CYP3A4 |
|
| indutseerimine/inhibeerimine, |
|
| Pgp indutseerimine) |
|
Indinaviir |
| Ei saa anda |
Sakvinaviir |
| annustamissoovitusi. |
Nelfinaviir |
|
|
Koostoimeuuringuid ei ole läbi |
|
|
viidud. |
|
|
|
|
|
Atazanaviir | Atazanaviir: Cmax ↓ 24%* | Annuse korrigeerimine ei |
| Atazanaviir: AUC ↓ 22%* | ole vajalik. |
300 mg üks kord päevas | Atazanaviir: Cmin ↔* |
|
| *võrreldes atazanaviiri/ |
|
| ritonaviiriga 300 mg/ 100 mg |
|
| üks kord päevas |
|
| Amprenaviir: Cmax ↔ |
|
| Amprenaviir: AUC ↔ |
|
| Amprenaviir: Cmin ↔ |
|
|
|
|
Integraasi inhibiitorid |
|
|
|
|
|
Raltegraviir | Tühja kõhuga | Samaaegne kasutamine ei |
400 mg kaks korda päevas |
| ole soovitatav. Nii |
Amprenaviir: | amprenaviiri kui | |
| Cmax ↓ 14% | raltegraviiri puhul |
| AUC ↓ 16% | täheldatud ekspositsiooni ja |
| Cmin ↓ 19% | Cmin väärtuste oluline |
| Raltegraviir: | vähenemine (eriti täis |
| kõhuga) võib viia | |
| Cmax ↓ 51% | viroloogilise ravivastuse |
| AUC ↓ 55% | kadumiseni patsientidel. |
| Cmin ↓ 36 % |
|
| Täis kõhuga |
|
| Amprenaviir: |
|
| Cmax ↓ 25% |
|
| AUC ↓ 25% |
|
| Cmin ↓ 33% |
|
| Raltegraviir: |
|
| Cmax ↓ 56% |
|
| AUC ↓ 54% |
|
| Cmin ↓ 54 % |
|
|
|
|
Dolutegraviir | Dolutegraviir | Kliiniliste andmete põhjal |
50 mg üks kord päevas | Cmax ↓ 24% | täheldatud ekspositsiooni- |
ravivastuse suhete alusel ei | ||
| AUC ↓ 35% | ole fosamprenaviiri ega |
| Cτ ↓ 49% | dolutegraviiri annuse |
| Amprenaviir: Cmax ↔ | kohandamine soovitatav. |
| Peab olema ettevaatlik ning | |
| Amprenaviir: AUC ↔ | on soovitatav hoolikas |
| Amprenaviir: Cmin ↔ | jälgimine juhul, kui seda |
|
| kombinatsiooni kasutatakse |
|
| integraasi inhibiitori suhtes |
|
| resistentsetel patsientidel. |
|
| |
|
|
|
Maravirok | Maravirok: AUC12 ↑ 2,49 | Samaaegne kasutamine ei |
300 mg kaks korda päevas | Maravirok: Cmax ↑ 1,52 | ole soovitatav. Täheldatud |
Maravirok: C12 ↑ 4,74 | on amprenaviiri minimaalse | |
| Amprenaviir: AUC12 ↓ 0,65 | plasmakontsentratsiooni |
| (Cmin) märkimisväärset | |
| Amprenaviir: Cmax ↓ 0,66 | vähenemist, mis võib viia |
| Amprenaviir: C12 ↓ 0,64 | viroloogilise ravivastuse |
| Ritonaviiri AUC12 ↓ 0,66 | kadumiseni. |
|
| |
| Ritonaviiri Cmax ↓ 0,61 |
|
| Ritonaviiri C12 ↔ 0,86 |
|
|
|
|

Hepatiit C viiruse vastased ravimid
Telapreviir | Amprenaviir ↓ | Ei ole soovitatav. |
| AUC 0,53 |
|
(Farmakokineetika andmed | Cmax 0,65 |
|
telapreviiri ravimi omaduste | Cmin 0,44 |
|
kokkuvõttest) | Telapreviir ↓ |
|
|
| |
| AUC 0,68 |
|
| Cmax 0,67 |
|
| Cmin 0,70 |
|
| Mehhanism teadmata. |
|
|
|
|
Botsepreviir | Ei ole uuritud. | Ei ole soovitatav. |
| Teiste HIV proteaasi |
|
| inhibiitorite ja botsepreviiriga |
|
| läbi viidud uuringute |
|
| tulemused näitavad, et |
|
| fosamprenaviiri/ritonaviiri |
|
| manustamine koos |
|
| botsepreviiriga viib |
|
| tõenäoliselt fosamprenaviiri |
|
| ja botsepreviiri |
|
| subterapeutiliste |
|
| kontsentratsioonide |
|
| saavutamiseni. |
|
Simepreviir | Ei ole uuritud. | Ei ole soovitatav. |
Daklatasviir | Teiste HIV proteaasi |
|
| inhibiitorite ja simepreviiri |
|
| või daklatasviiriga läbi viidud |
|
| uuringute tulemused |
|
| näitavad, et manustamine |
|
| koos fosamprenaviiri/ |
|
| ritonaviiriga viib tõenäoliselt |
|
| simepreviiri või daklatasviiri |
|
| plasmakontsentratsiooni |
|
| suurenemiseni ensüümi |
|
| CYP3A4 inhibeerimise tõttu. |
|
Paritapreviir | Ei ole uuritud. | Vastunäidustatud (vt |
(ritonaviiri ja ombitasviiriga sama | Teiste HIV proteaasi | lõik 4.3). |
ravimpreparaadi koostises ja | inhibiitorite ja |
|
manustatakse koos dasabuviiriga) | paritapreviiri/ritonaviiri/ |
|
| ombitasviiri +/- dasabuviiriga |
|
| läbi viidud uuringute |
|
| tulemused näitavad, et |
|
| fosamprenaviiri/ritonaviiri |
|
| manustamine koos |
|
| paritapreviiri/ritonaviiri/ |
|
| ombitasviiri +/- dasabuviiriga |
|
| viib tõenäoliselt paritapreviiri |
|
| plasmakontsentratsiooni |
|
| suurenemiseni ensüümi |
|
| CYP3A4 inhibeerimise ja |
|
| ritonaviiri suurema annuse |
|
| tõttu. |
|

ANTIARÜTMIKUMID
Amiodaroon | Amiodaroon: oodatav ↑ | Vastunäidustatud (vt lõik |
Bepridiil | Bepridiil: oodatav ↑ | 4.3). Võimalik tõsiste ja/või |
Kinidiin | Kinidiin: oodatav ↑ | eluohtlike reaktsioonide (nt |
Flekainiid |
| südame rütmihäirete) teke. |
Propafenoon | (CYP3A4 inhibeerimine |
|
| FPV/RTV poolt) |
|
| Flekainiid: oodatav ↑ |
|
| Propafenoon: oodatav ↑ |
|
| (CYP2D6 inhibeerimine |
|
| RTV poolt) |
|
ERGOTAMIINI DERIVAADID |
|
|
|
|
|
Dihüdroergotamiin | Dihüdroergotamiin: | Vastunäidustatud (vt lõik |
Ergotamiin | oodatav ↑ | 4.3). Võimalik tõsiste ja/või |
Ergonoviin | Ergonoviin: oodatav ↑ | eluohtlike reaktsioonide teke |
Metüülergonoviin | Ergotamiin: oodatav ↑ | (nt äge |
| Methüülergonoviin: | ergotamiinimürgistus, mida |
| oodatav ↑ | iseloomustab perifeerne |
| (CYP3A4 inhibeerimine | vasospasm ning jäsemete ja |
| muude kudede isheemia). | |
| FPV/RTV poolt) |
|
|
|
|
SEEDETRAKTI MOTOORIKAT SOODUSTAVAD AINED |
| |
|
|
|
Tsisapriid | Tsisapriid: oodatav ↑ | Vastunäidustatud (vt lõik |
| (CYP3A4 inhibeerimine | 4.3). Võimalik tõsiste ja/või |
| eluohtlike reaktsioonide (nt | |
| FPV/RTV poolt) | südame rütmihäirete) teke. |
ANTIHISTAMIIINIKUMID (HISTAMIINI H1 RETSEPTORITE ANTAGONISTID) | ||
|
|
|
Astemisool | Astemisool: oodatav ↑ | Vastunäidustatud (vt lõik |
Terfenadiin | Terfenadiin: oodatav ↑ | 4.3). Võimalik tõsiste ja/või |
| (CYP3A4 inhibeerimine | eluohtlike reaktsioonide (nt |
| südame rütmihäirete) teke. | |
| FPV/RTV poolt) |
|

NEUROLEPTIKUMID
Pimosiid | Pimosiid: oodatav ↑ | Vastunäidustatud (vt lõik | ||
|
| (CYP3A4 inhibeerimine | 4.3). Võimalik tõsiste ja/või | |
|
| eluohtlike reaktsioonide (nt | ||
|
| FPV/RTV poolt) | südame rütmihäirete) teke. | |
ANTIPSÜHHOOTIKUMID |
|
|
| |
|
|
|
|
|
Kvetiapiin | CYP3A inhibeerimise tõttu | Telzir’i ja kvetiapiini | ||
|
| Telzir’i poolt on oodata | samaaegne manustamine on | |
|
| kvetiapiini kontsentratsiooni | vastunäidustatud, sest | |
|
| suurenemist. | suureneda võib kvetiapiiniga | |
|
|
|
| seotud toksilisus. |
|
|
|
| Kvetiapiini |
|
|
|
| plasmakontsentratsiooni |
|
|
|
| suurenemine võib viia |
|
|
|
| kooma tekkeni. |
INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID |
| |||
|
|
|
|
|
Antibakteriaalsed ravimid: |
|
|
| |
|
|
|
|
|
Klaritromütsiin | Klaritromütsiin: oodatav | Kasutada ettevaatlikult. | ||
Amprenaviiriga läbi viidud uuring. | mõõdukas ↑ |
| ||
(CYP3A4 inhibeerimine) |
| |||
FPV/RTV koostoimeuuringuid ei |
| |||
|
|
| ||
ole läbi viidud. |
|
|
| |
Erütromütsiin | Erütromütsiin: oodatav ↑ | Kasutada ettevaatlikult. | ||
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine |
| ||
viidud. | FPV/RTV poolt) |
| ||
|
|
|
|
|
Mükobakterivastased ravimid: |
|
|
| |
|
|
|
|
|
Rifabutiin |
| Rifabutiin: Cmax ↓ 14%* |
| |
150 mg ülepäeviti |
| Rifabutiin: |
| (aktiivne metaboliit) |
|
|
|
| sisalduse suurenemine võib |
|
|
| viia rifabutiiniga seotud | |
|
| Cmax |
| kõrvaltoimete (eriti uveiidi) |
|
|
| esinemissageduse | |
|
|
| suurenemiseni. | |
|
| *võrreldes rifabutiiniga |
| Soovitatav on rifabutiini |
|
| 300 mg üks kord päevas |
| |
|
|
|
| tavaannuse 75% |
|
| Võrreldes varasemate |
| vähendamine (st 150 |
|
| andmetega amprenaviiri |
| ülepäeviti). Vajalikuks võib |
|
| ekspositsioon ei muutu. |
| osutuda annuse täiendav |
|
|
|
| vähendamine (vt lõik 4.4). |
|
| (kombineeritud CYP3A4 |
|
|
|
| indutseerimine/inhibeeri- |
|
|
|
| mine) |
|
|
Rifampitsiin | Amprenaviir: AUC ↓ 82% | Vastunäidustatud (vt lõik |
600 mg üks kord päevas |
| 4.3). |
(Amprenaviir ilma ritonaviirita) | Oodatav märkimisväärne | Amprenaviiri AUC langus |
| APV ↓ | võib viia viroloogilise |
FPV/RTV koostoimeuuringuid ei |
| ravivastuse kadumiseni ja |
ole läbi viidud |
| resistentsuse tekkimiseni. |
| (CYP3A4 indutseerimine | Kui ekspositsiooni langust |
| rifampitsiini poolt) | püüti ületada teiste koos |
|
| ritonaviiriga manustatavate |
|
| proteaasi inhibiitorite annuse |
|
| suurendamise teel, täheldati |
|
| maksakõrvaltoimete suurt |
|
| esinemissagedust. |
Seentevastased ravimid: |
|
|
|
|
|
Ketokonasool | Ketokonasool: Cmax ↑ 25% | Ei soovitata kasutada |
200 mg üks kord päevas nelja | Ketokonasool: AUC ↑ 2,69 | ketokonasooli või |
päeva jooksul | korda. | itrakonasooli suuri annuseid |
| Amprenaviir: Cmax ↔ | (>200 mg ööpäevas). |
|
| |
| Amprenaviir: AUC ↔ |
|
| Amprenaviir: Cmin ↔ |
|
Itrakonasool | Itrakonasool: oodatav ↑ |
|
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine |
|
viidud. | FPV/RTV poolt) |
|
|
|
|

ANTATSIIDID, HISTAMIINI H2 RETSEPTORITE ANTAGONISTID JA
PROOTONPUMBA INHIBIITORID
Antatsiidi suspensiooni | Amprenaviir: Cmax ↓ 35% | Antatsiidide, prootonpumba |
ühekordne 30 ml annus (vastab | Amprenaviir: AUC ↓ 18% | inhibiitorite või histamiini H2 |
3,6 grammile | Amprenaviir: Cmin (C12h) ↔ | retseptori antagonistide |
alumiiniumhüdroksiidile ja |
| annust ei ole vaja muuta. |
1,8 grammile |
|
|
magneesiumhüdroksiidile) |
|
|
(Telzir’i 1400 mg ühekordne |
|
|
annus) |
|
|
Ranitidiin | Amprenaviir: Cmax ↓ 51% |
|
300 mg ühekordne annus | Amprenaviir: AUC ↓ 30% |
|
(Telzir’i 1400 mg ühekordne | Amprenaviir: Cmin (C12h) ↔ |
|
|
| |
annus) |
|
|
Esomeprasool | Amprenaviiri Cmax ↔ |
|
20 mg üks kord päevas | Amprenaviiri AUC ↔ |
|
| Amprenaviiri Cmin (C12h) ↔ |
|
| (Mao pH tõus) |
|
ANTIKONVULSANDID |
|
|
|
|
|
Fenütoiin | Fenütoiin: Cmax ↓ 20% | Soovitatav on fenütoiini |
300 mg üks kord päevas | Fenütoiin: AUC ↓ 22% | plasmakontsentratsiooni |
| Fenütoiin: Cmin ↓ 29% | jälgimine ja vajadusel |
| (CYP3A4 mõõdukas | fenütoiini annuse |
| suurendamine. | |
| indutseerimine FPV/RTV |
|
| poolt) |
|
| Amprenaviir: Cmax ↔ |
|
| Amprenaviir: AUC ↑ 20% |
|
| Amprenaviir: Cmin ↑ 19% |
|
Fenobarbitaal | Amprenaviir: oodatav ↓ | Kasutada ettevaatlikult (vt |
Karbamasepiin | (mõõdukas CYP3A4 | lõik 4.4). |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi |
| |
indutseerimine) |
| |
viidud. |
|
|
Lidokaiin | Lidokaiin: oodatav ↑ | Samaaegne kasutamine ei ole |
(süsteemne manustamine) |
| soovitatav. Võib põhjustada |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine | tõsiseid kõrvaltoimeid (vt |
FPV/RTV poolt) | lõik 4.4). | |
viidud. |
|
|
Halofantriin | Halofantriin: oodatav ↑ | Samaaegne kasutamine ei ole |
|
| soovitatav. Võib põhjustada |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine | tõsiseid kõrvaltoimeid (vt |
viidud. | FPV/RTV poolt) | lõik 4.4). |
|
|
|

PDE5 INHIBIITORID
Sildenafiil | PDE5 inhibiitorid: | Samaaegne kasutamine ei ole |
Vardenafiil | oodatav ↑ | soovitatav. Võib põhjustada PDE5 |
Tadalafiil | (CYP3A4 inhibeerimine | inhibiitoriga seotud kõrvaltoimete, |
| sealhulgas hüpotensiooni, | |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | FPV/RTV poolt) | nägemishäirete ja priapismi |
viidud. |
| sagenemist (vt PDE5 inhibiitori |
|
| ravimi omaduste kokkuvõte). |
|
| PDE5 inhibiitorite kasutamisel |
|
| koos Telzir’i/ritonaviiriga tuleb |
|
| patsiente hoiatada nende |
|
| võimalike kõrvaltoimete suhtes (vt |
|
| lõik 4.4). Tähtis on teada, et |
|
| Telzir’i ja väikeses annuses |
|
| ritonaviiri manustamine koos |
|
| pulmonaalse arteriaalse |
|
| hüpertensiooni raviks kasutatava |
|
| sildenafiiliga on vastunäidustatud |
|
| (vt lõik 4.3). |
INHALEERITAVAD/NASAALSED STEROIDID |
| |
|
|
|
Flutikasoonpropionaat | Flutikasoonpropionaat: ↑ | Samaaegne kasutamine ei ole |
50 µg ninasiseselt 4 korda | Organismi kortisooli tase: ↓ | soovitatav, välja arvatud juhul, kui |
päevas 7 päeva jooksul | ravist saadav võimalik kasu ületab | |
| 86%. | kortikosteroidi süsteemse toimega |
(Ritonaviiri 100 mg kapslid |
| seotud ohud (vt lõik 4.4). Kaaluda |
kaks korda päevas 7 päeva | Flutikasooni kõrge | tuleb glükokortikoidi annuse |
jooksul) | süsteemse ekspositsiooni | vähendamist, jälgides hoolikalt |
| mõju ritonaviiri | lokaalseid ja süsteemseid toimeid, |
| plasmakontsentratsioonile | või üleminekut glükokortikoidile, |
| on teadmata. | mis ei ole CYP3A4 substraat (nt |
|
| beklometasoon). |
| Tugevamat toimet võib | Glükokortikoidide ärajätmisel võib |
| oodata | olla vaja annust pikema perioodi |
| flutikasoonpropionaadi | vältel |
| inhaleerimisel. | lõik 4.4). |
| (CYP3A4 inhibeerimine |
|
| FPV/RTV poolt) |
|
| ||
Alfusosiin | Võimalik on alfusosiini | TELZIR’i/ritonaviiri manustamine |
| kontsentratsiooni | koos alfusosiiniga on |
| suurenemine, mille | vastunäidustatud (vt lõik 4.3). |
| tagajärjel võib tekkida |
|
| hüpotensioon. Koostoime |
|
| mehhanism on CYP3A4 |
|
| inhibeerimine |
|
| fosamprenaviiri/ritonaviiri |
|
| poolt. |
|

TAIMSED PREPARAADID
Naistepuna (Hypericum | Amprenaviir: oodatav ↓ | Naistepuna sisaldavaid taimseid |
perforatum) |
| preparaate ei tohi Telzir’iga |
| (CYP3A4 indutseerimine | kombineerida (vt lõik 4.3). Kui |
| naistepuna poolt) | patsient juba kasutab naistepuna, |
|
| kontrollida amprenaviiri, |
|
| ritonaviiri sisaldust ja HIV RNA |
|
| taset ning lõpetada naistepuna |
|
| kasutamine. Pärast naistepuna |
|
| ärajätmist võib suureneda |
|
| amprenaviiri ja ritonaviiri sisaldus. |
|
| Indutseeriv toime võib püsida |
|
| vähemalt 2 nädalat pärast |
|
| naistepunaga ravi lõpetamist. |
INHIBIITORID |
| |
|
|
|
Lovastatiin | Lovastatiin: oodatav ↑ | Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). |
Simvastatiin | Simvastatiin: oodatav ↑ | |
| ||
|
| võivad suurtes |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine | kontsentratsioonides põhjustada |
viidud. | FPV/RTV poolt) | müopaatiat, kaasa arvatud |
|
| rabdomüolüüsi. |
|
| Soovitatav on pravastatiini või |
|
| fluvastatiini kasutamine, sest |
|
| nende metabolism ei sõltu |
|
| |
|
| koostoimeid proteaasi |
|
| inhibiitoritega (vt lõik 4.4). |
|
|
|
Atorvastatiin | Atorvastatiin: Cmax ↑ 184% | Atorvastatiini ei tohi kasutada |
10 mg üks kord päevas 4 | Atorvastatiin: AUC ↑ 153% | suuremas annuses kui 20 mg |
päeva jooksul | Atorvastatiin: Cmin ↑ 73% | ööpäevas ning hoolikalt tuleb |
| Amprenaviir: Cmax ↔ | jälgida atorvastatiini võimalikku |
| toksilisust. | |
| Amprenaviir: AUC ↔ |
|
| Amprenaviir: Cmin ↔ |
|
| (CYP3A4 inhibeerimine |
|
| FPV/RTV poolt) |
|
|
|
|
IMMUNOSUPPRESSANDID |
|
|
|
|
|
Tsüklosporiin | Tsüklosporiin: oodatav ↑ | Soovitatav on immunosupressandi |
Rapamütsiin | Rapamütsiin: oodatav ↑ | terapeutilise kontsentratsiooni sage |
Takroliimus | Takroliimus: oodatav ↑ | jälgimine kuni taseme |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (CYP3A4 inhibeerimine | stabiliseerumiseni (vt lõik 4.4). |
| ||
viidud. | FPV/RTV poolt) |
|
|
|
|

BENSODIASEPIINID
Midasolaam | Midasolaam: oodatav ↑ | Telzir’i/ritonaviiri ei tohi kasutada |
| (3...4 korda parenteraalse | koos suukaudselt manustatava |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | midasolaami puhul) | midasolaamiga (vt lõik 4.3) ning |
viidud. | Teiste proteaasi inhibiitorite | Telzir’i/ritonaviiri manustamisel |
| koos parenteraalse midasolaamiga | |
| kasutamisel saadud andmete | peab olema ettevaatlik. |
| põhjal on midasolaami | Kui Telzir’i/ritonaviiri |
| oodatav | |
| plasmakontsentratsioon | manustatakse koos parenteraalse |
| oluliselt suurem | midasolaamiga, peab see aset |
| midasolaami suukaudsel | leidma intensiivravi- või sarnases |
| manustamisel. | osakonnas, kus on tagatud |
|
| hoolikas kliiniline jälgimine ja |
| (CYP3A4 inhibeerimine | vajalik ravi hingamisdepressiooni |
| FPV/RTV poolt) | ja/või pikaajalise sedatsiooni |
|
| tekkimisel. Kaaluda tuleb |
|
| midasolaami annuse |
|
| korrigeerimist, eriti kui |
|
| manustatakse rohkem kui |
|
| midasolaami ühekordne annus. |
TRITSÜKLILISED ANTIDEPRESSANDID |
| |
|
|
|
Desipramiin | Tritsükliline antidepressant: | Soovitatav on tritsükliliste |
Nortirptüliin | oodatav ↑ | antidepressantide ravi- ja |
| (kerge CYP2D6 | kõrvaltoimete hoolikas jälgimine |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | (vt lõik 4.4). | |
viidud. | inhibeerimine RTV poolt) |
|
|
|
|
OPIOIDID |
|
|
|
|
|
Metadoon | ||
≤200 mg üks kord päevas | enantiomeer) oodatav langus ei ole | |
|
| kliiniliselt oluline. |
| (CYP indutseerimine | Ettevaatusabinõuna tuleb patsiente |
| FPV/RTV poolt) | jälgida võõrutussündroomi suhtes. |
|
|
|
SUUKAUDSED ANTIKOAGULANDID |
| |
|
|
|
Varfariin | Antitrombootilise toime | Rahvusvahelise normaliseeritud |
Teised suukaudsed | võimalik ↓ või ↑. | suhte (INR) sagedasem jälgimine |
antikoagulandid | (CYP2C9 indutseerimine | (vt lõik 4.4). |
|
| |
Koostoimeuuringuid ei ole läbi | ja/või inhibeerimine RTV |
|
viidud. | poolt) |
|
|
|
|

SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID
Etinüülöstradiool 0,035 mg/ | Etinüülöstradiool: Cmax | Viljastumisvõimelistel naistel |
noretisteroon 0,5 mg üks | ↓28% | soovitatakse kasutada |
kord päevas | Etinüülöstradiool: AUC | alternatiivseid rasestumisvastaseid |
| ↓37% | meetodeid (vt lõik 4.4). |
| Noretisteroon: Cmax ↓ 38% |
|
| Noretisteroon: AUC ↓ 34% |
|
| Noretisteroon: Cmin ↓ 26 |
|
| (CYP3A4 indutseerimine |
|
| FPV/RTV poolt) |
|
| Amprenaviir: Cmax ↔* |
|
| Amprenaviir: AUC ↔* |
|
| Amprenaviir: Cmin ↔* |
|
| * võrreldes varasemate |
|
| andmetega |
|
| Ritonaviir: Cmax ↑ 63%* |
|
| Ritonaviir: AUC ↑ 45%* |
|
| * võrreldes varasemate |
|
| andmetega |
|
| Mõnedel inimestel on |
|
| tekkinud kliiniliselt oluline |
|
| maksaensüümide aktiivsuse |
|
| suurenemine. |
|
SELEKTIIVSED SEROTONIINI TAGASIHAARDE INHIBIITORID (SSRId) | ||
|
|
|
Paroksetiin | Paroksetiin: Cmax ↓ 51% | Soovitatav on paroksetiini annuse |
| Paroksetiin: AUC ↓ 55% | tiitrimine antidepressiivse toime |
20 mg üks kord päevas | Amprenaviir: Cmax ↔* | kliinilise hinnangu alusel. |
| Püsiannuses paroksetiini saavatel | |
| Amprenaviir: AUC ↔* | patsientidel, kes alustavad Telzir’i |
| Amprenaviir: Cmin ↔* | ja ritonaviiri kasutamist, tuleb |
| * võrreldes varasemate | jälgida antidepressiivset toimet. |
| andmetega |
|
| Mehhanism teadmata. |
|
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Puudub fosamprenaviiri kliinilise kasutamise kogemus rasedatel. Loomkatsetes täheldati mõningaid arenguhäireid amprenaviiri süsteemsete plasmakontsentratsioonide (AUC) juures, mis on madalamad terapeutilistest kontsentratsioonidest
Telzir’i tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud lootele.
Imetamine
Rottide rinnapiimast leiti amprenaviiriga seotud materjali, kuid ei ole teada, kas amprenaviir eritub inimese rinnapiima. Pre- ja postnataalselt amprenaviiri ja fosamprenaviiriga kokku puutunud rotipoegadel ilmnesid arenguhäired (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Telzir’i ja ritonaviiri kombinatsiooni toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kaaludes patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, tuleb arvesse võtta Telzir’i kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Tuleb märkida, et Telzir suukaudset suspensiooni ei ole täiskasvanutel kliiniliselt hinnatud ning et selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed põhinevad Telzir õhukese polümeerikilega kaetud tablettide kasutamiskogemusel täiskasvanutel.
Ohutusandmete kokkuvõte
Kõrvaltoimete profiil oli sarnane kõikides täiskasvanutega läbi viidud uuringutes: varem retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel (APV30002, ESS100732) ja proteaasi inhibiitoriga ravi saanud (kaks korda päevas manustamine, APV30003) patsientidel. See põhineb nendes kolmes uuringus fosamprenaviiri/ritonaviiriga ravitud kokku 864 patsiendilt saadud ohutusandmetel.
Kõige sagedamini (> 5% ravi saanud täiskasvanutest) kirjeldatud kõrvaltoimed fosamprenaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisel olid seedetrakti reaktsioonid (iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu ja oksendamine) ning peavalu. Enamus fosamprenaviiri/ritonaviiri kombinatsioonraviga seotud kõrvaltoimeid olid kerge kuni keskmise raskusega, tekkisid ravi alguses ja olid harva ravi limiteerivad. Kirjeldatud on ka tõsisemaid kõrvaltoimeid, nagu raskekujulised nahalööbed ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (vt lõik Valitud kõrvaltoimete kirjeldus).
Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis
Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
Järgnevalt toodud kõrvaltoimete kategooriad baseeruvad kliinilistel uuringutel ja müügiloa saamise järgsetel andmetel.
Enamikku järgnevalt toodud kõrvaltoimetest kirjeldati kolmes suures täiskasvanutega läbiviidud kliinilises uuringus, kus kõrvaltoimed, mis olid vähemalt keskmise raskusega (2. aste või rohkem) ja mida esines vähemalt 1% patsientidest ning mis olid uurijate hinnangul tingitud uuringutes kasutatud ravimitest.
Elundsüsteem | Kõrvaltoime | Esinemissagedus |
Närvisüsteemi häired | Peavalu, pearinglus, suu | Sage |
| paresteesia |
|
Seedetrakti häired | Kõhulahtisus | Väga sage |
| Vedel iste, iiveldus, | Sage |
| oksendamine, kõhuvalu |
|
Naha ja nahaaluskoe | Harv | |
kahjustused | Angioödeem | |
| ||
| Lööve (vt tekst „lööve/ | Sage |
| nahareaktsioonid” allpool) |
|
|
|
|
Üldised häired ja | Väsimus | Sage |
manustamiskoha reaktsioonid |
|
|
Uuringud | Vere kolesteroolisisalduse | Väga sage |
| suurenemine |
|
| Vere triglütseriidide sisalduse | Sage |
| suurenemine |
|
| Alaniinaminotransferaasi | Sage |
| aktiivsuse suurenemine |
|
| Aspartaataminotransferaasi | Sage |
| aktiivsuse suurenemine |
|
| Lipaasisisalduse suurenemine | Sage |
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus |
|
|
Lööve / nahareaktsioonid: ravi ajal võivad tekkida erütematoossed või makulopapuloossed nahalööbed koos sügelusega või ilma. Lööve taandub üldjuhul spontaanselt, ilma et oleks vaja katkestada ravi fosamprenaviiri ja ritonaviiriga.
Harva on tekkinud raske või eluohtliku lööbe juhud, sealhulgas
Kõrvalekalded vere biokeemilistes analüüsides: kõrvalekalded vere biokeemilistes analüüsides (3. või 4. aste), mis olid võimalikult fosamprenaviiri ja ritonaviiriga seotud ja mida kirjeldati 1% või enamal patsientidest, olid järgmised: ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine (sage), seerumi lipaasi (sage) ja triglütseriidide (sage) sisalduse suurenemine.
Metaboolsed näitajad: retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).
Rabdomüolüüs: proteaasi inhibiitorite, täpsemalt nukleosiidi analoogide kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega
Osteonekroos: Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud
Lapsed / muud patsiendirühmad
Lapsed ja noorukid: andmed kõrvaltoimete kohta lastel ja noorukitel pärinevad kahe uuringu (APV29005 24. nädala andmed ja APV20003 168. nädala andmed [lõplikud andmed]) integreeritud ohutusandmebaasist, milles 158
Üldiselt olid nimetatud 158 lapsel ja noorukil täheldatud kõrvaltoimed sarnased täiskasvanute omadega. Oksendamist esines sagedamini laste seas. Ravimiga seotud kõrvaltoimed olid sagedasemad uuringus APV20003 (57%), kus fosamprenaviiri/ritonaviiri manustati üks kord ööpäevas, võrreldes uuringuga APV29005 (33%), kus fosamprenaviiri/ritonaviiri manustati kaks korda ööpäevas. Uuringutes APV29005 või APV20002 said 54 last vanuses 4 nädalat kuni <2 aastat kaks korda ööpäevas fosamprenaviiri / ritonaviiri koos
Hemofiiliaga patsiendid: retroviirusevastaseid proteaasi inhibiitoreid saavatel hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud spontaansete verejooksude esinemissageduse suurenemist (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Telzir’il teadaolev antidoot puudub. Ei ole teada, kas amprenaviir on organismist eemaldatav peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi teel. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes (vt lõik 4.8) ja vajadusel rakendada standardset toetavat ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: viirustevastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitor,
Toimemehhanism
Fosamprenaviiri puhul täheldatud in vitro viirusevastane aktiivsus on tingitud amprenaviiri minimaalsest sisaldusest. Amprenaviir on
Kombinatsiooni 700 mg fosamprenaviiri kaks korda päevas ja 100 mg ritonaviiri kaks korda päevas kasutamisel saavutatakse amprenaviiri plasmakontsentratsioonid (andmed uuringust APV30003 varem retroviirusevastast ravi saanud patsientidel), mille tulemusena on Cmin/IC50 ja Cmin/IC95 proteiin - kohandatud keskmised suhted vastavalt 21,7 (vahemik 1,19...240) ja 3,21 (vahemik 0,26...30,0).
In vitro viirusevastane aktiivsus
Amprenaviiri in vitro viirusevastast aktiivsust
Resistentsus
In vivo
a) Varem retroviirusevastast ravi või
Amprenaviiri/fosamprenaviiri arendusprogrammide käigus on hinnatud mitmesuguseid raviskeeme koos samaaegselt kasutatava ritonaviiriga või ilma. Nende raviskeemide kasutamisel viroloogilise ravivastuseta proovide analüüsimisel on kindlaks tehtud neli põhilist resistentsuse rada: V32I+I47V, I50V, I54L/M ja I84V. Lisaks täheldati järgmisi mutatsioone, mis võivad kaasa aidata resistentsuse tekkimisele: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.
Kui varem retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel kasutati fosamprenaviiri/ritonaviiri heakskiidetud annuseid, siis nagu teistegi ritonaviiriga potentseeritud PI raviskeemide puhul, täheldati kirjeldatud mutatsioone harva.
81 varem
b) Varem
Amprenaviir
Varem
Fosamprenaviir
Varem
Laste uuringutes APV20003 ja APV29005 said 77 varem
Antiviraalne aktiivsus vastavalt genotüübilisele/fenotüübilisele resistentsusele
Genotüübilise resistentsuse testimisel põhinevad analüüsid
Amprenaviiri/ritonaviiri või fosamprenaviiri/ritonaviiri aktiivsuse hindamiseks
Fenotüübilise resistentsuse testimine
Amprenaviiri/ritonaviiri või fosamprenaviiri/ritonaviiri aktiivsuse hindamiseks
Kliiniline kogemus
Ritonaviiriga potentseeritud fosamprenaviiri kasutamise kliiniline kogemus on saadud põhiliselt kahest avatud uuringust, üks viidi läbi retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel (uuring ESS100732) ja üks uuring retroviirusevastast ravi saanud patsientidel võrdluses lopinaviiri/ritonaviiriga (uuring APV30003). Mõlemas uuringus võrreldi fosamprenaviir/ritonaviiri lopinaviiri/ritonaviiriga.
Retroviiruste vastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid
Randomiseeritud avatud uuringus
Koos ritonaviiriga manustatud fosamprenaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri samaväärsust demonstreeriti patsientide arvu põhjal, kes saavutasid 48. nädalaks plasma
Allolevas tabelis on kirjeldatud efektiivsusnäitajad alagruppide kaupa.
Tabel 1. Efektiivsusnäitajad 48. nädalal uuringus ESS100732 (retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid)
| FPV/RTV 700 mg/100 mg | LPV/RTV 400 mg/100 mg BID |
| BID (n= 434) | (n=444) |
|
|
|
TLOVR analüüs |
|
|
|
|
|
Kõik isikud | 72,5 % | 71,4% |
|
|
|
69,5 % (n=197) | 69,4% (n=209) | |
< 100,000 koopiatml |
|
|
|
|
|
75,1% (n=237) | 73,2% (n=235) | |
≥ 100,000 koopiat/ml |
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
Kõik isikud | 66% | 65% |
|
|
|
67% (n=197) | 64% (n=209) | |
< 100,000 koopiat/ml |
|
|
|
|
|
65% (n=237) | 66% (n=235) | |
≥ 100,000 koopiat/ml |
|
|
|
|
|
| Keskmine muutus algväärtusest CD4 rakkudes (rakku/ l) | |
|
|
|
176 (n=323) | 191 (n=336) | |
|
|
|
Efektiivsusnäitajad on kirjeldatud allolevas tabelis.
Tabel 2 Efektiivsusnäitajad 96. ja 144. nädalal uuringu ESS100732 jätkuuringus (retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid)
| FPV/RTV 700 mg/100 mg | LPV/RTV 400 mg/100 mg BID |
| BID (n= 105) | (n=91) |
|
|
|
ITT (Ext) populatsioon | ||
TLOVR analüüs |
|
|
|
|
|
96. nädal | 93% | 87% |
|
|
|
144. nädal | 83% | 70% |
|
|
|
| ||
|
|
|
96. nädal | 85% | 75% |
|
|
|
144. nädal | 73% | 60% |
|
|
|
ITT (Ext) | Keskmine muutus algväärtusest CD4 rakkudes (rakku/ l) | |
Vaatlusanalüüs |
|
|
|
|
|
96. nädal | 292 (n=100) | 286 (n=84) |
|
|
|
144. nädal | 300 (n=87) | 335 (n=66) |
|
|
|
Varem retroviiruste vastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid
Varem
Kõigil selles uuringus osalevatel patsientidel oli eelnev proteaasi inhibiitori raviskeem olnud ebaefektiivne (seda defineeriti kui plasma
Uuringu populatsioon koosnes põhiliselt varem mõõdukat retroviiruste vastast ravi saanud patsientidest. Eelneva
Alljärgnevas tabelis on toodud keskmised AAUCMB väärtused (log10 koopiat/ml) ITT (E) populatsioonis (vaatlusanalüüs) 48. nädalal (primaarne tulemusnäitaja) ja teised efektiivsuse näitajad alagruppide kaupa:
Tabel 3 Efektiivsusnäitajad 48. nädala uuringus APV30003 ITT(E) populatsioonis (varem retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid)
|
| FPV/RTV BID | LPV/RTV BID |
|
| (N=107) | (N=103) |
|
|
| |
AAUCMB vaatlusanalüüs | Keskmine (n) | Keskmine (n) | |
|
|
| |
Kõik patsiendid | |||
|
|
| |
1000...10,000 koopiat/ml | |||
|
|
| |
>10,000...100,000 koopiat/ml | |||
|
|
| |
>100,000 koopiat/ml | |||
|
|
| |
FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID | AAUCMB Mean Diff (97,5% CI) | ||
|
| ||
Kõik patsiendid | 0,244 | ||
|
| ||
1000...10,000 koopiat/ml | |||
|
| ||
>10,000...100,000 koopiat/ml | 0,216 | ||
|
| ||
>100,000 koopiat/ml | 1,232 (0,512, 1,952) | ||
|
|
| |
AAUCMB vaatlusanalüüs | Keskmine (n) | Keskmine (n) | |
|
|
| |
Kõik patsiendid | |||
|
|
|
|
<50 | |||
|
|
|
|
| ≥50 | ||
|
|
|
|
| <200 | ||
|
|
|
|
| ≥ 200 | ||
|
|
| |
GSS kuni OBT1 0 | |||
| |||
|
|
|
|
| ≥ 2 | ||
|
|
| |
Kõik patsiendid, RD=F analüüs2 | n (%) | n(%) | |
Isikute % plasma | 49 (46%) | 52 (50%) | |
| koopiat/ml |
|
|
|
|
| |
Isikute % plasma | 62 (58%) | 63 (61%) | |
| koopiat/ml |
|
|
|
|
|
|
Isikud >1 log10 | 62 (58%) | 71 (69%) | |
| algväärtusest plasmas |
|
|
|
|
|
|

Keskmine muutus algväärtusest CD4 | Keskmine (n) | Keskmine (n) |
rakkudes (rakku/ l) |
|
|
|
|
|
Kõik patsiendid | 81 (79) | 91 (85) |
Selgitus: 1GSS kuni OBT: Genotüübilise tundlikkuse skoor kuni optimiseeritud taustani. GSS tuletati ANRS 2007 juhiseid kasutades. 2RD=F: Tagasilöök või katkestamine võrdub analüüsi nurjumisega, mis on võrdne TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenaviir koos ritonaviiriga kaks korda päevas, LPV/RTV BID – Lopinaviir/ritonaviir kaks korda päevas.
Tabel 4. AAUCMB (keskmise kontsentratsioonikõvera alune pindala miinus algväärtus) 48. nädala genotüübilise tundlikkuse skoor OBT ja algväärtuse resistentsus
|
| 48. nädala AAUCMB | |
|
| (n) |
|
|
|
|
|
Genotüüpilise | Kõik isikud | Tundlikkus | |
tundlikkuse |
| < 4 mutatsiooni skoorist | ≥ 4 mutatsiooni skoorist |
skoor OBTs |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
≥ 2 | |||
|
|
|
|
Kõik patsiendid | |||
|
|
|
|
Nagu ülatoodud tabel näitab, oli ainult 16 patsienti, kes kandsid algselt vastavalt ANRS skoorile FPV/RTV resistentset viirust. Sellest väikesest alagrupist saadud andmeid, mida analüüsiti edasi GSS alagruppide alusel, tuleb interpreteerida ettevaatusega.
Puuduvad piisavad andmed selleks, et soovitada fosamprenaviiri ja ritonaviiri kasutamist varem intensiivset ravi saanud patsientidel.
Üle
Fosamprenaviiri tablette ja suukaudset suspensiooni koos ritonaviiri ning
APV29005 uuringusse kaasati 30 patsienti vanuses 6…11 aastat (enamus sai fosamprenaviiri/ritonaviiri annuses 18/3 mg/kg kehakaalu kohta kaks korda ööpäevas või täiskasvanute tablettravi skeemi järgi) ja 40 patsienti vanuses 12…18 aastat (enamus sai fosamprenaviiri/ritonaviiri täiskasvanute tablettravi annuses).
Tabel 5. Ravieelsed tunnused ja efektiivsusnäitajad 48. nädalal uuringu APV29005 ITT(E) populatsioonis
| Patsiendid vanuses | Patsiendid vanuses |
| 6...11 aastat | 12...18 aastat |
| N=30 | N=40 |
Ravieelsed tunnused |
|
|
ART/PI staatus, n (%) |
|
|
Varem | 2 (7) | 14 (35) |
Varem | 8 (27) | 12 (30) |
Varem | 20 (67) | 14 (35) |
Eelneva |
|
|
NRTI | ||
PI | ||
Keskmine plasma | 4,6 (n=29) | 4,7 |
>100 000 koopiat/ml, n (%) | 9 (31) | 13 (33) |
Keskmine CD4 rakkude arv/μl | ||
CD4 arv < 350 rakku/μl, n (%) | 10 (33) | 27 (68) |
Efektiivsusnäitajad |
|
|
Patsiendid plasma | 16 (53%) | 25 (63%) |
<400 koopiat/ml, Snapshot analüüs |
|
|
CD4 rakkude arvu keskmine muutus võrreldes | 210 (n=21) | 140 (n=35) |
ravieelsega (rakkude arv/μl), vaatlusanalüüs |
|
|
Esitatud andmeid kinnitas ka täiendav uuring APV20003, milles kasutati aga APV29005 uuringust erinevat annustamisskeemi.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Pärast suukaudset manustamist hüdrolüüsitakse fosamprenaviir enne süsteemsesse vereringesse jõudmist kiiresti ja peaaegu täielikult amprenaviiriks ja anorgaaniliseks fosfaadiks. Fosamprenaviiri konversioon amprenaviiriks leiab aset põhiliselt sooleepiteelis.
Pärast Telzir’i ja ritonaviiri koosmanustamist on amprenaviiri farmakokineetilisi omadusi hinnatud tervetel täiskasvanutel ja
Telzir’i tablettide ja suukaudse suspensiooni tühja kõhuga manustamise järgselt olid amprenaviiri AUC∞ väärtused ühesugused, suukaudse suspensiooni manustamise järgselt oli amprenaviiri Cmax 14% kõrgem kui tablettide puhul.
Imendumine
Pärast fosamprenaviiri ühekordse annuse manustamist saabub amprenaviiri maksimaalne kontsentratsioon plasmas umbes 2 tundi pärast manustamist. Fosamprenaviiri AUC väärtused moodustavad üldjuhul alla 1% amprenaviiri vastavatest väärtustest. Fosamprenaviiri absoluutne biosaadavus inimestel ei ole kindlaks tehtud.
Pärast fosamprenaviiri ja amprenaviiri ekvivalentsete annuste korduvat suukaudset manustamist saadi võrreldavad amprenaviiri AUC väärtused; samas olid fosamprenaviiri puhul Cmax väärtused umbes 30% madalamad ja Cmin väärtused umbes 28% kõrgemad.
Ritonaviiri manustamisel koos fosamprenaviiriga suureneb amprenaviiri plasma AUC umbes 2 korda ja plasma Cτ,ss 4...6 korda võrreldes väärtustega, mis saadi fosamprenaviiri kasutamisel monoteraapiana.
Pärast 700 mg fosamprenaviiri ja 100 mg ritonaviiri korduvat suukaudset manustamist kaks korda päevas imendus amprenaviir kiiresti, geomeetriline keskmine (95% CI) püsikontsentratsiooni faasi maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 6,08 (5,38...6,86) g/ml saabub umbes 1,5 (0,75...5,0) tundi pärast manustamist (tmax). Amprenaviiri keskmine püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon (Cmin) oli 2,12 (1,77...2,54) g/ml ja
Fosamprenaviiri suukaudse suspensiooni manustamisel koos rasvarikka toiduga (967 kcal, 67 g rasvu, 33 g valke, 58 g süsivesikuid) vähenes plasma amprenaviiri
Amprenaviiri manustamist koos greipfruudimahlaga ei seostatud amprenaviiri farmakokineetika kliiniliselt oluliste muutustega.
Jaotumine
Amprenaviiri jaotusruumala pärast Telzir’i manustamist on ligikaudu 430 liitrit (6 l/kg 70 kg kehakaalu puhul), mis näitab suurt jaotusmahtu ja amprenaviiri vaba tungimist süsteemsest vereringest kudedesse. Telzir’i manustamisel koos ritonaviiriga väheneb see väärtus umbes 40% võrra, mis on tõenäoliselt tingitud amprenaviiri biosaadavuse suurenemisest.
In vitro uuringutes oli amprenaviiri seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 90%. Amprenaviir seondub
Inimestel tungib amprenaviir tserebrospinaalvedelikku ebaolulistes kogustes. Amprenaviir tungib spermasse, kus selle kontsentratsioon on madalam kui plasmas.
Biotransformatsioon
Pärast suukaudset manustamist hüdrolüüsitakse fosamprenaviir läbi sooleepiteeli imendumisel kiiresti ja peaaegu täielikult amprenaviiriks ja anorgaaniliseks fosfaadiks. Amprenaviir metaboliseerub põhiliselt maksas, alla 1% ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga. Metabolism toimub peamiselt tsütokroom P450 isoensüümi 3A4 vahendusel. Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 ja seeläbi amprenaviiri metabolismi, mille tulemuseks on amprenaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemine. Ka amprenaviir on CYP3A4 inhibiitor, kuigi vähemal määral kui ritonaviir. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kui Telzir’i ja ritonaviiriga samaaegselt manustatakse ravimeid, mis on CYP3A4 indutseerijad, inhibiitorid või substraadid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
Eritumine
Pärast Telzir’i manustamist on amprenaviiri poolväärtusaeg 7,7 tundi. Telzir’i manustamisel koos ritonaviiriga pikeneb amprenaviiri poolväärtusaeg 15...22 tunnini. Amprenaviiri eliminatsiooni põhimehhanism hõlmab metabolismi maksas, mille tulemusena eritub alla 1% ravimist muutumatul kujul uriiniga, roojas ei ole amprenaviiri sisaldus määratav. Metaboliidid moodustavad ligikaudu 14% manustatud amprenaviiri annusest uriinis ja umbes 75% roojas.
Patsientide erigrupid
Lapsed
Lastel läbi viidud fosamprenaviiri farmakokineetika uuringus manustati 8 lapsele vanuses 12…18 aastat fosamprenaviiri standardses täiskasvanute tablettravi annuses 700 mg kaks korda ööpäevas (koos ritonaviiriga annuses 100 mg kaks korda ööpäevas). Võrreldes varem uuritud täiskasvanud patsientide populatsiooniga, kes said fosamprenaviiri/ritonaviiri annuses 700/100 mg kaks korda ööpäevas, täheldati
APV20002 on
Eakad
Üle
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsiente ei ole eraldi uuritud. Alla 1% amprenaviiri terapeutilisest annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Ritonaviiri renaalne kliirens on samuti ebaoluline; seetõttu peaks neerukahjustuse mõju amprenaviiri ja ritonaviiri eliminatsioonile olema minimaalne.
Maksakahjustus
Fosamprenaviir konverteerub inimese organismis amprenaviiriks. Amprenaviiri ja ritonaviiri eliminatsiooni põhimehhanism on metabolism maksas.
Plasma amprenaviiri farmakokineetikat hinnati
Kerge maksakahjustusega isikutel
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel
amprenaviiri C12 väärtused ligikaudu 88% suuremad kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel, kes said tavaannustes fosamprenaviiri / ritonaviiri 700 mg/100 mg kaks korda ööpäevas. Arvutuslikud ekspositsiooni väärtused põhinevad mõõduka maksakahjustusega isikutele 300 mg kaks korda ööpäevas fosamprenaviiri ja 100 mg üks kord ööpäevas ritonaviiri manustamise järgselt täheldatud andmete ekstrapolatsioonil.
Raske maksakahjustusega isikutel
Fosamprenaviir koos ritonaviiriga oli kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel üldiselt hästi talutav ning nende raviskeemide kasutamisel oli kõrvaltoimete ja
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksilisus oli sarnane amprenaviirile ja ilmnes amprenaviiri plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad kui pärast fosamprenaviiri ja ritonaviiri soovitatud annuste kasutamist saavutatud plasmakontsentratsioonid.
Kroonilise toksilisuse uuringutes täiskasvanud rottide ja koertega põhjustas fosamprenaviir seedetrakti häireid (suurenenud süljeeritus, oksendamine ja pehme kuni vedel väljaheide) ja maksamuutusi (maksa kaalu suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja mikroskoopilised muutused, sh hepatotsüütide nekroos). Manustamisel noorematele loomadele ei täheldatud vanemate loomadega võrreldes suuremat toksilisust, ent annuse ja toime vaheline seos oli järsem.
Rottidega läbi viidud fosamprenaviiri reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud mõju isasloomade viljakusele, samas vähenes emastel loomadel tiine emaka kaal, munasarja kollaskehade ja emaka implantatsioonikohtade arv. Tiinetel rottidel ja küülikutel ei täheldatud olulisi toimeid embrüo- loote arengule. Samas suurenes abortide arv. Küülikutel oli suurte annuste kasutamisel süsteemne kontsentratsioon vaid 0,3 korda suurem plasmakontsentratsioonist inimesel pärast maksimaalse soovitatud annuse manustamist ja siiani ei ole fosamprenaviiri arengutoksilisus täielikult kindlaks tehtud. Rotipoegadel, kes puutusid fosamprenaviiriga kokku nii pre- kui postnataalselt, ilmnesid füüsilise ja funktsionaalse arengu häired ning kasvupeetus. Vähenes rotipoegade elulemus. Lisaks täheldati implantatsioonikohtade arvu vähenemist pesakonna kohta ja gestatsiooniaja pikenemist, kui järglased paaritusid pärast küpsuse saavutamist.
Fosamprenaviir ei olnud in vivo ja in vitro testides mutageenne ega genotoksiline. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes, kus fosamprenaviiri manustati hiirtele ja rottidele, täheldati hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissageduse suurenemist hiirtel ravimi ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,1...0,3 korda suuremad vastavatest väärtustest 700 mg fosamprenaviiri pluss 100 mg ritonaviiri kaks korda päevas saanud inimestel, ning hepatotsellulaarsete adenoomide ja kilpnäärme follikulaarsete adenoomide esinemissageduse suurenemist rottidel ravimi ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,3...0,6 korda suuremad vastavatest väärtustest 700 mg fosamprenaviiri pluss 100 mg ritonaviiri kaks korda päevas saanud inimestel. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsete leidude tähtsus inimestele ei ole selge; samas ei ole kliinilistest uuringutest või ravimi müügiletuleku järgselt saadud andmeid, mis näitaksid nende leidude kliinilist tähtsust. Rottidega läbi viidud fosamprenaviiri kroonilise toksilisuse uuringutes ilmnenud leiud ühtisid maksaensüümide induktsiooniga, mis soodustab kilpnäärmekasvajate teket rottidel.
Kilpnäärmekasvajate teket soodustav toime loetakse liigispetsiifiliseks. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. Ainult isastel rottidel täheldati interstitsiaalsete rakkude hüperplaasia sagenemist ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,5 korda suuremad kui inimestel, ning emastel rottidel endomeetriumi adenokartsinoomi esinemissageduse suurenemist ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 1,1 korda suuremad kui inimestel. Endomeetriumi leidude esinemissagedus oli veidi suurem kui kontrollgrupis, kuid jäi emastel rottidel täheldatava üldise esinemissageduse piiridesse. Endomeetriumi adenokartsinoomide tähtsus inimestele ei ole selge; samas ei ole kliinilistest uuringutest või ravimi müügiletuleku järgselt saadud andmeid, mis näitaksid nende leidude kliinilist tähtsust.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Hüpromelloos
Sukraloos
Propüleenglükool
Metüülparahüdroksübensoaat (E218)
Propüülparahüdroksübensoaat (E216)
Polüsorbaat 80
Kaltsiumkloriiddihüdraat
Kunstlik viinamarja närimiskummi maitselisand
Looduslik piparmündi maitselisand
Puhastatud vesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
Kõlblik 28 päeva pärast esmakordset avamist.
6.4 Säilitamise eritingimused
Mitte hoida sügavkülmas.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Lastekindla polüpropüleenkorgiga HDPE pudel, mis sisaldab 225 ml suukaudset suspensiooni. Pakend sisaldab ka polüetüleenist süstla adapterit ja 10 ml suukaudse annustamise süstalt, mis koosneb polüpropüleensilindrist (ml gradeeringuga) ja polüetüleenkolvist.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford
Middlesex
TW8 9GS Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/282/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.juuli 2004
Müügiloa uuendamise kuupäev: 15. mai 2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/
Kommentaarid