Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Teysuno (tegafur / gimeracil / oteracil) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01BC53

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusTeysuno
ATC koodL01BC53
Toimeainetegafur / gimeracil / oteracil
TootjaNordic Group BV

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 15 mg tegafuuri, 4,35 mg gimeratsiili ja 11,8 mg oteratsiili (monokaaliumina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga kõvakapsel sisaldab 70,2 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Kapslil on läbipaistmatu valge alaosa ja läbipaistmatu pruun ülaosa, mille peale on halli värviga trükitud “TC448”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Teysuno on näidustatud kaugelearenenud maovähi raviks täiskasvanutel manustatuna kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Teysuno’t tohib välja kirjutada ainult kvalifitseeritud arst, kes on kogenud kasvajaga patsientide ravis kasvajavastaste ravimitega.

Annustamine

Teysuno soovitatav standardannus manustatuna kombinatsioonis tsisplatiiniga on 25 mg/m2 (väljendatuna tegafuuri sisaldusena) kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul 21 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood (üks ravitsükkel). Sellist ravitsüklit korratakse iga 4 nädala järel.

Standardsed ja vähendatud Teysuno ja tsisplatiini annused ning Teysuno annused manustamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga kalkuleerituna kehapindala järgi (BSA – Body Surface Area) on esitatud vastavalt tabelites 1 ja 2. Patsiendi kehapindala tuleb uuesti arvutada ja Teysuno annust tuleb vastavalt kohandada, kui patsiendi kaal tõuseb või langeb ≥10% võrra eelnevalt kasutatud kehapindala kalkulatsioonist ning muutus ei ole selgelt seotud vedelikupeetusega.

Soovitatav tsisplatiini annus sellisel režiimil on 75 mg/m2 manustatuna veenisisese infusioonina kord 4 nädala jooksul. Tsisplatiini manustamine tuleb 6 tsükli järel lõpetada, jätkates Teysuno manustamist. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse enne 6 tsüklit, võib ravi ainult Teysuno’ga jätkata, kui on täidetud uue kuuri alustamise kriteeriumid.

Patsiente, kes saavad kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga, tuleb hoolikalt jälgida ning neil tuleb sageli kontrollida laboratoorseid näitajaid, k.a hematoloogilisi, maksa- ja neerutalitluse näitajaid ja seerumi elektrolüütidesisaldust. Kui haiguse progresseerub või tekib talumatu toksilisus, tuleb ravi lõpetada.

Ravieelse hüperhüdratsiooni kohta lugege tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Patsientidele tuleb väljastada ambulatoorsed retseptid antiemeetilistele ja diarröavastastele ravimitele.

Teysuno annused

Tabel 1: Teysuno ja/või tsisplatiini standardannus ja lubatav vähendatud annus

Ravimpreparaat

Standardannus

 

Vähendatud

annus 1

 

Vähendatud annus 2

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

Teysuno

25a

20a

 

15a

ja/või

 

 

 

 

 

 

Tsisplatiin

 

a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena.

Teysuno annuse arvutamine

Tabel 2: Standardsed ja vähendatud annused arvutatuna kehapindala kohta (m2)

Teysuno annus

Iga annus mg (igal

Ööpäevane

Kapslite arv iga annuse kohta

 

 

manustamisel)a

koguannus mga

(2 annust ööpäevas)

Standardannusa:

 

 

 

15 mg kapsela

20 mg kapsela

25 mg/m2

 

 

 

(pruun/valge)

(valge)

BSA 2,30 m2

 

BSA = 2,10-2,29

m2

BSA = 1,90-2,09

m2

BSA = 1,70-1,89

m2

BSA = 1,50-1,69

m2

BSA = 1,30-1,49

m2

BSA ≤ 1,29 m2

 

Esimene annuse vähendusa: kuni 20 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,13 m2

 

BSA = 1,88-2,12

m2

BSA = 1,63-1,87

m2

BSA = 1,30-1,62

m2

BSA ≤ 1,29 m2

 

Teistkordne annuse vähendus a: kuni 15 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,17 m2

 

BSA = 1,67-2,16

m2

BSA = 1,30-1,66

m2

BSA ≤ 1,29 m2

 

Kehapindala (BSA) arvutada 2 kümnendkoha täpsusega. a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena.

Kohandused ravi ajal

Üldine

Teysuno manustamisega kaasneva toksilisuse puhul peab rakendama sümptomaatilist ravi ja/või katkestama ravi või vähendama annust. Teysuno’ga ravitavaid patsiente peab riskidest informeerima ning andma neile juhised võtta keskmiste või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel kohe ühendust arstiga.

Toksilisuse tõttu ära jäänud annuseid ei asendata ja kui patsient pärast annuse võtmist oksendab, siis seda annust ei asendata.

Kui Teysuno annust on kord vähendatud, ei tohi seda uuesti tõsta.

Teysuno annuse muutmise kriteeriumid

Toksilisusest tingitud annuse kohandamine tuleb teha vastavalt tabelitele 1, 3, 4 ja 5. Toksilisuse korral on iga ravimpreparaadi kohta lubatud rakendada maksimaalselt kaht järjestikust annuse vähendust, nagu kirjeldatud tabelis 1. Iga annuse vähendamise tulemusel väheneb annus ligikaudu 20%...25%. Igal annuse tasemel manustatavate Teysuno kapslite arv on toodud tabelis 2. Miinimumkriteeriumeid ravi taasalustamiseks Teysuno’ga vt tabel 6.

Toksilisusest tingitud Teysuno annuste kohandusi kombinatsioonis tsisplatiiniga on võimalik teha kahel viisil.

4-nädalase ravitsükli ajal

Teysuno’t tuleb manustada ainult iga tsükli 1. kuni 21. päevani, st 22. kuni 28. tsükli päeval ravimit manustada ei tohi. Ravitsüklis vahelejäänud päevade kohta toksilisuse tõttu võtmata jäänud annuseid ei asendata.

Ravitsükli ajal tuleb muuta iga üksiku ravimpreparaadi annust, mille kohta eeldatakse, et see on põhjuslikus seoses toksilisusega, kui sellist vahet on võimalik teha. Kui eeldatakse, et mõlemad ravimpreparaadid põhjustavad toksilisust või kui neid ei ole võimalik eristada, tuleb kummagi annust vähendada vastavalt soovituslikule annuse vähendamise graafikule.

Järgnevate ravitsüklite alustamine

Kui Teysuno või tsisplatiini osas on näidustatud ravi edasilükkamine, siis tuleb edasi lükata mõlema ravimpreparaadi manustamine, kuni mõlema osas on täidetud taasalustamise tingimused, välja arvatud juhul kui ühe ravimpreparaadi manustamine on jäädavalt lõpetatud.

Teysuno annuse kohandamine üldiste kõrvaltoimete tõttu, v.a hematoloogilise ja renaalse toksilisuse puhul.

Tabel 3: Teysuno annuse vähendamise graafik raviga seotud üldise toksilisuse tõttu, v.a hematoloogiline ja renaalne toksilisus

Toksilisuse

Teysuno annuse muudatused 21-

Teysuno annuse

astmeda

päevase ravitsükli jooksul

reguleerimine järgmise

 

 

annuse / järgmise tsükli

 

 

jaoks

Aste 1

 

 

Iga esinemine

Jätkata ravi samade annustega

Puudub

 

 

 

Aste 2b,c

 

 

Iga esinemine

Katkestada ravi kuni astme 0 või 1

Puudub

 

saavutamiseni

 

 

 

 

Aste 3 või kõrgemc

 

 

Esmane esinemine

Katkestada ravi kuni astme 0 või 1

Vähendada eelmiselt tasemelt

 

saavutamiseni

1 annuse taseme võrra

 

 

 

Teine esinemine

Katkestada ravi kuni astme 0 või 1

Vähendada eelmiselt tasemelt

 

saavutamiseni

1 annuse taseme võrra

Kolmas esinemine

Lõpetada ravi

Lõpetada ravi

 

 

 

a Vastavalt vähiravi hindamise programmi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE), USA riiklik vähiinstituut (US National Cancer Institute), versioon 3.0.

b Astme 2 iivelduse ja/või oksendamise korral tuleb enne Teysuno-ravi katkestamist kasutada optimaalset antiemeetilist ravi.

c Raviarsti äranägemisel võivad patsiendid kõrvaltoimete ilmnemisel (astmest sõltumata) jätkata ravi ilma annust vähendamata või katkestamata, kõrvaltoimete muutumine tõs iseks või eluohtlikuks on ebatõenäoline (nt alopeetsia, muutused seksuaalfunktsioonis ja kuiv nahk).

Annuse muutmine renaalse toksilisuse korral

Iga tsükli jaoks tuleb enne ravi algust esimesel päeval määrata kreatiniini kliirens (CrCl).

Tabel 4: Ravitsükli algul Teysuno ja tsisplatiini annuse muutmine vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele

 

Kreatiniini

Teysuno annuse muutmine

Tsisplatiini annuse muutmine

 

kliirens

ravitsükli algul

ravitsükli algul

 

≥50 ml/min

Annus ei muutu

Annus ei muutu

 

 

 

 

 

30…49 ml/min

Ravi alustatakse ühe taseme võrra

Tsisplatiinravi alustatakse eelmise

 

 

vähendatud annusega

tsükliga võrreldes 50% vähendatud

 

 

 

annusega

 

 

 

 

 

<30 ml/mina

Ravi katkestatakse kuni uue kuuri

Tsisplatiinravi katkestatakse kuni uue

 

 

alustamise kriteeriumi (≥30 ml/min)

kuuri alustamise kriteeriumi

 

 

saavutamiseni ning alustatakse uuesti

(≥30 ml/min) saavutamiseni ning

 

 

ühe annuse võrra vähendatud

alustatakse uuesti eelmise tsükliga

 

 

tasemel

võrreldes 50% vähendatud annusega

 

a Teysuno’ga ei ole soovitatav ravida patsiente, kelle CrCl on <30 ml/min, välja arvatud juhul, kui ravist

 

saadav kasu kaalub riskid selgelt üles. Vt juhiseid lõigust Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel /

 

Neerukahjustus.

 

 

Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse korral

 

Tabel 5: Hematoloogiline toksilisus, mille tõttu tuleb ravi Teysuno’ga katkestada

Ühikud

Neutrofiilid

Trombotsüüdid

Hemoglobiin

Teysuno annuse muutmine

 

 

 

 

Ravi katkestatakse kuni uue

<0,5 x 109/l

<25 x 109/l

4,0 mmol/l

kuuri alustamise kriteeriumi (vt

 

 

 

 

tabel 6) saavutamiseni ning

 

 

 

 

alustatakse uuesti ühe taseme

 

 

 

 

võrra vähendatud annusega

 

 

 

 

 

Uue kuuri alustamise kriteeriumid ravimisel Teysuno’ga

Tabel 6: Toksilisuse tõttu katkestatud Teysuno’ga ravi taasalustamise minimaalsed kriteeriumid

Mittehematoloogilised

Hematoloogilised

Alampiir või aste 1

Trombotsüütide hulk ≥100 x 109/l

Arvutuslik kreatiniini kliirens ≥30 ml/mina

Neutrofiile ≥1,5 x 109/l

 

Hemoglobiin ≥6,2 mmol/l

Kreatiniini kliirens (CrCl) tuleb arvutada iga ravitsükli alguses enne ravi alustamist Teysuno’ga, esimesel päeval.

a Teysuno’ga ei ole soovitatav ravida patsiente, kelle CrCl on <30 ml/min, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu kaalub riskid selgelt üles. Vt juhiseid lõigust Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel / Neerukahjustus.

Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustus (CrCl 51 kuni 80 ml/min)

Kerge neerukahjustusega patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Mõõdukas neerukahjustus (CrCl 30 kuni 50 ml/min)

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav standardannus 20 mg/m2 kaks korda ööpäevas (väljendatuna tegafuuri sisaldusena; vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Raske neerukahjustus (CrCl alla 30 ml/min)

Kuigi 5-FU ööpäevane süsteemne saadavus on raske neerukahjustusega patsientidel annusega 20 mg/m2 üks kord ööpäevas ja normaalse neerutalitusega patsientidel annusega 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas eeldatavasti ligikaudu sarnane (vt lõik 5.2), ei soovitata Teysuno’t manustada seoses vere ja lümfisüsteemi häirete esinemissageduse võimaliku suurenemisega, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub riskid selgelt üles (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Teysuno manustamise kohta hemodialüüsi vajavatele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele puuduvad andmed (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid

Patsientidel vanuses >70 aastat ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Etnilisus

Aasia rahvustest patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Lapsed

Teysuno kasutuse ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad. Seepärast ei tohi Teysuno’t manustada lastele ja noorukitele vanuses kuni 18 aastat.

Manustamisviis

Kapsleid tuleb võtta suukaudselt koos veega vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast sööki (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete (tegafuur, gimeratsiil ja oteratsiil) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

Haigusloos tõsised ja ootamatud reaktsioonid ravimisel fluoropürimidiiniga.

Teadaolev dihüdropürimidiindehüdrogenaasi vaegus (DPD).

Rasedus ja imetamine.

Raske luuüdi supressioon (raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia; vt lõik 4.2, tabel 5).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid, kes vajavad hemodialüüsi.

Teysuno’ga teiste fluoropürimidiinide koosmanustamine.

Ravi DPD inhibiitoritega 4 nädala jooksul, sealhulgas sorivudiini või selle keemiliste analoogidega nagu brivudiin.

Vastunäidustused tsisplatiinile; vt tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Diarröa ja dehüdratsioon kuuluvad annust piirava toksilisuse hulka. Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad ning neid saab reguleerida sümptomaatilise raviga; annuste manustamise katkestamise ning vähendamisega.

Luuüdi supressioon

Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud patsientidel on teatatud raviga seotud luuüdi supressioonist, k.a neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia ja pantsütopeenia. Leukotsüütide vähesusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide ja teiste neutropeenia komplikatsioonide riski tõttu ning ravida nagu meditsiiniliselt on ette nähtud (nt antibiootikumidega, granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva (G-CSF) faktoriga). Trombotsüütide vähesusega patsientidel on suurem veritsusrisk ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Annuseid tuleb muuta vastavalt lõigu 4.2 soovitustele.

Diarröa

Diarröaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja dehüdratsiooni korral manustada vedelikke ning asendada elektrolüüte. Diarröa profülaktilisi ravimeid tuleb manustada nagu ette nähtud. Standardset diarröavastast ravi (nt loperamiid) ja veenisiseselt vedelike/elektrolüütide manustamist tuleb alustada varakult diarröa algusjärgus. Teise või kõrgema astme diarröa esinemisel vaatamata adekvaatsele ravile tuleb sümptomite püsimisel rakendada manustamise katkestamist või annuse kohandamist.

Dehüdratsioon

Dehüdratsiooni ja kõiki seonduvaid elektrolüütide häireid tuleb ennetada või algusjärgus korrigeerida. Dehüdratsiooni märkide osas tuleb hoolikalt jälgida patsiente, kel on anoreksia, asteenia, iiveldus, oksendus, diarröa, stomatiit ja seedetrakti obstruktsioon. Dehüdratsiooni tuleb jõuliselt ravida rehüdratsiooni teel ning teiste sobivate meetmetega. Teise (või kõrgema) astme dehüdratsiooni esinemisel tuleb ravi kohe katkestada ja dehüdratsiooni korrigeerida. Uut kuuri ei tohi alustada enne, kui dehüdratsioon ja selle põhjused on korrigeeritud või adekvaatselt kontrolli all. Kõrvaltoimete suurenemisel tuleb vajadusel annust muuta (vt lõik 4.2).

Renaalne toksilisus

Kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga võib olla seotud glomerulaarfiltratsiooni määra mööduva langusega, mis on peamiselt põhjustatud neerude eelsetest teguritest (nt dehüdratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired jne). Kõikidest kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimetest nagu vere kõrgenenud kreatiniinisisaldus, vähenenud kreatiniinikliirens, toksiline nefropaatia ja äge neerupuudulikkus on teatatud patsientidel, kes said kombinatsiooonravi Teysuno ja tsisplatiiniga (vt lõik 4.8). Neerutalitluste varajaste muutuste avastamiseks ravi ajal peab hoolikalt jälgima neerutalitluse laboratoorseid näitajaid (nt kreatiniin seerumis, CrCl). Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemisel tuleb Teysuno ja/või tsisplatiini annust kohandada vastavalt tabelile 4 ning rakendada asjakohaseid toetusmeetmeid (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon ja diarröa võivad tõsta renaalse toksilisuse riski tsisplatiini puhul. Tsisplatiiniga seonduva renaalse toksilisuse vähendamiseks tuleb kasutada hüperhüdratsiooni (sunnitud diurees) vastavalt tsisplatiini omaduste kokkuvõttele.

Gimeratsiil suurendab 5-fluorouratsiili (5-FU) süsteemset saadavust, pärssides DPD-d, peamist ensüümi, mis vahendab 5-FU biotransformatsiooni. Gimeratsiil eritub peamiselt neerude kaudu (vt lõik 5.2); st neerupuudulikkusega patsientidel gimeratsiili renaalne kliirens väheneb ja 5-FU saadavus

seega suureneb. 5-FU saadavuse suurenemisel on oodata raviga seonduva toksilisuse tõusu (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustus

Ravi Teysuno’ga ei soovitata raske neerukahjustusega patsientidele seoses vere ja lümfisüsteemiga seotud kõrvalnähtude esinemissageduse võimaliku suurenemisega ja 5-FU võimaliku oodatust kõrgema ekspositsiooniga kõnealustel patsientidel esineva neerutalitluse ebastabiilsuse tagajärjel, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub riskid selgelt üles (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Toskilisus silmadele

Kõige sagedasemad raviga seotud silmade kahjustused Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud patsientidel Euroopa ja Ameerika Ühendriikide (EL, USA) uuringutes olid pisaravoolu häired (8,8%), sealhulgas suurenenud pisaravool, kuiva silma sündroom ja omandatud dakrüostenoos (vt lõik 4.8).

Enamik silmareaktsioone kaovad või vähenevad ravimpreparaadi manustamise katkestamisel ja vastava raviga (kunstpisarate instillatsioon, antibiootilised silmatilgad, klaasist või silikoonist šuntide implanteerimine pisarapunktidesse või pisarakanalisse ja/või prillide kasutamine kontaktläätsede asemel). Tuleb püüda avastada silmareaktsioonid varakult, sealhulgas saada varakult oftalmoloogilist konsultatsiooni püsivate või nägemist halvendavate okulaarsete sümptomite korral nagu pisaravool või sarvkesta sümptomid.

Tsisplatiinravi käigus ilmnevate silmahäirete korral vaadake tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

Kumariintüüpi antikoagulant

Patsientidel, kes saavad suukaudset ravi kumariintüüpi antikoagulantidega, tuleb hoolikalt jälgida hüübivuse ravivastust (protrombiiniaja rahvusvaheline normaliseeritud indeks [INR – International Normalized Ratio] või protrombiiniaeg [PT]) ja antikoagulandi annust vastavalt kohandada (vt lõik 4.5). Kliinilistes uuringutes seondus kumariintüüpi antikoagulantide kasutamine Tensyno’ga ravitavatel patsientidel INR’i tõusu, seedetrakti verejooksu, veritsuskalduvuse, hematuuria ning aneemiaga.

DPD indutseerijad

Kui samaaegselt Teysuno’ga manustatakse DPD indutseerijaid, ei pruugi 5-FU süsteemne saadavus saavutada efektiivset taset. Kuivõrd DPD indutseerijaid ei ole praegu teada, siis DPD indutseerija ja Teysuno koostoimet ei saa hinnata.

Mikrosatelliitmarkerite ebastabiilsus (MSI)

Teysuno’t ei ole uuritud mikrosatelliitmarkeritega maovähki põdevatel patsientidel. Seos 5-FU tundlikkuse ja MSI vahel maovähiga patsientidel on ebaselge ja seos Teysuno ja MSI vahel maovähi korral on teadmata.

Glükoosi/galaktoosi talumatus/imendumishäire

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Patsiendid, kel on harvaesinev pärilik haigus nagu galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi/galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimpreparaati võtta.

Muud suukaudsed fluoropürimidiinid

Teysuno’t teiste suukaudselt manustatavate 5-FU ühenditega võrdlevad kliinilised uuringud puuduvad. Seetõttu ei tohi Teysuno’t kasutada teiste suukaudsete 5-FU preparaatide asemel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta täiskasvanud patsientidel ja lastel läbi viidud ei ole.

Teised fluoropürimidiinid

Teiste fluoropürimidiinide nagu kapetsitabiin, 5-FU, tegafuur või flutsütosiin koosmanustamine võib põhjustada aditiivset toksilisust ja on vastunäidustatud. Teysuno ja teiste fluoropürimidiinide manustamise vaheline soovitatav minimaalne organismist väljaviimise periood on 7 päeva. Teiste fluoropürimidiinipreparaatide omaduste kokkuvõttes kirjeldatud väljaviimise perioodist tuleb kinni pidada, kui Teysuno’t manustatakse teiste fluoropürimidiinipreparaatide järgselt.

Sorivudiin ja brivudiin

Sorivudiin või selle keemiliselt lähedased analoogid nagu brivudiin pärsivad pöördumatult DPD-d, põhjustades 5-FU saadavuse märgatavat suurenemist. See võib viia fluoropürimidiiniga seonduva kliiniliselt olulise suurenenud toksilisuseni ja potentsiaalselt eluohtlike tagajärgedeni. Teysuno’t ei tohi kasutada koos sorivudiini või brivudiiniga või 4 nädala jooksul alates viimasest sorivudiini või brivudiini manustatud annusest.

CYP2A6 inhibiitorid

Kuna CYP2A6 on peamine ensüüm, mis vastutab tegafuuri konversiooni eest 5-fluorouratsiiliks, tuleb vältida teadaoleva CYP2A6 inhibiitori ja Teysuno koosmanustamist, sest Teysuno efektiivsus võib väheneda (vt lõik 5.2).

Folinaat/foliinhape

Foliinhappe kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga ja tsisplatiini kombinatsioonraviga andmed puuduvad. Folinaadi/foliinhapete metaboliidid moodustavad siiski kolmekomponentse struktuuri tümidülaatsüntaasi ja fluoro-desoksüuridiini monofosfaadiga (FdUMP), mis potentsiaalselt tõstavad 5-FU tsütotoksilisust. Kuna foliinhape teadaolevalt suurendab 5-FU aktiivsust, tuleb olla ettevaatlik.

Nitromidasoolid, sealhulgas metronidasool ja misonidasool

Nitromidasoolide kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski võivad nitromidasoolid vähendada 5-FU välja viimist ning seega tõsta 5-FU taset vereplasmas. Kuna koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, tuleb olla ettevaatlik.

Metotreksaat

Metotreksaadi kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski polüglutameeritud metotreksaat pärsib tümidülaatsüntaasi ja dihüdrofolaadi reduktaasi, tõstes potentsiaalselt 5-FU tsütotoksilisust. Kuna koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, tuleb olla ettevaatlik.

Klosapiin

Klosapiini kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Ent seoses võimaliku aditiivse farmakodünaamilise efektiga (müelotoksilisus) tuleb olla ettevaatlik, kuna koosmanustamine võib tõsta Teysuno hematoloogilise toksilisuse riski ja selle raskusastet.

Tsimetidiin

Tsimetidiini kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski võib koosmanustamine vähendada väljaviimist ja seega tõsta 5-FU taset vereplasmas. Koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, mistõttu tuleb olla ettevaatlik.

Kumariintüüpi antikoagulandid

Teysuno tugevdas kumariintüüpi antikoagulantide aktiivsust. Tuleb olla ettevaatlik, sest Teysuno samaaegne manustamine kumariintüüpi antikoagulandiga võib suurendada veritsusohtu (vt lõik 4.4).

Fenütoiin

Fluoropürimidiinid võivad tõsta fenütoiini kontsentratsiooni vereplasmas, kui neid manustatakse samaaegselt fenütoiiniga, mis põhjustab fenütoiini toksilisust. Teysuno ja fenüotoiini samaaegsel manustamisel on soovitatav vereplasma fenütoiinitaseme sage jälgimine. Näidustuse korral tuleb fenütoiini annust kohandada vastavalt fenütoiini ravimi omaduste kokkuvõttele. Fenütoiini toksilisuse tekkel tuleb kasutusele võtta asjakohased meetmed.

Muud

Mittekliinilistel andmetel võib allopurinool kasvajatevastast toimet nõrgendada, tingituna 5-FU fosforüleerimise pärssimisest. Seepärast tuleb samaaegset manustamist Teysuno’ga vältida.

Toit

Teysuno võtmine koos toiduga vähendab oteratsiili ja gimeratsiili saadavust, mis on enam väljendunud oteratsiili kui gimeratsiili puhul (vt lõik 5.2). Ravimit tuleb võtta koos veega vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast sööki (vt lõik 4.2).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumise võimalusega naistele tuleb soovitada selle ravimpreparaadiga ravimise ajal rasestumist vältida.

Nii mees- kui naispatsientidel tuleb Teysuno’ga ravi jooksul ja kuni 6 kuud pärast selle lõppu kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Teysuno on raseduse korral vastunäidustatud (vt lõik 4.3). On teatatud mõnest lootekahjustuse juhust. Loomkatsed on näidanud toksilisust reproduktiivsusele. Sarnaselt teiste fluoropürimidiinidega, põhjustas Teysuno manustamine loomadel lootesurma ja teratogeensust (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Teysuno’ga ravi ajal, tuleb ravi lõpetada ja selgeks teha potentsiaalne risk lootele. Tuleb kaaluda geneetilist nõustamist.

Imetamine

Teysuno on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas Teysuno või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta näitavad, et Teysuno või selle metaboliid erituvad rinnapiima (täpsema informatsiooni saamiseks vt lõik 5.3).

Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ravi ajal Teysuno’ga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi mõju kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Mittekliinilised uuringud on näidanud, et Teysuno ei avaldanud nähtavat mõju isaste ega emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Tsisplatiini mõju kohta fertiilsusele, rasedusele ja imetamisele vt tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Teysuno’l on mõõdukas mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele nagu nõrkus, pearinglus, ähmane nägemine ja iiveldus, mis on tavalised kõrvaltoimed Teysuno manustamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Teysuno üldine ohutusprofiil kombinatsioonis tsisplatiiniga tugineb peamiselt kliinilise uuringu andmetele kaugelearenenud maovähi ravist selle raviskeemiga 593 patsiendil. Lisaks on olemas turustamisjärgsed kogemused enam kui 866 000 Aasia (peamiselt Jaapani) patsiendilt.

593 patsiendil, kes said kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga, olid kõige sagedasemateks rasketeks kõrvaltoimeteks (kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimed vähemalt 10% esinemissagedusega) neutropeenia, aneemia ja väsimus.

Kõrvaltoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest nende esinemissageduse järgi: väga sage

(≥1/10); sage (≥1/100…<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000…<1/100); harv (≥1/10000…<1/1000) ja väga harv

(<1/10000) ja teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmetega). Andmed väga sageli, sageli ja aeg-ajalt esinevate kõrvaltoimete esinemisssageduse kohta pärinevad kliinilistes uuringutes Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud 593 patsiendilt. Andmed meditsiiniliselt suhteliselt harvade ja väga harvade kõrvaltoimete kohta on saadud 866 000 Aasia (peamiselt Jaapani) patsiendi turustamisjärgsel jälgimisel, kelle puhul kasutati Teysuno-põhist ravi. Iga kõrvaltoime on ära toodud ainult selle kõige levinumas esinemise kategoorias ja igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 7: Kõrvaltoimed igas esinemissageduse rühmas raskusastme vähenemise järjekorras

Organsüsteemi

Väga sage

S age

Aeg-ajalt

Harv / väga

klassa

 

 

 

harv

Infektsioonid ja

 

 

Neutropeeniline sepsis, septiline šokk,

 

infestatsioonid

 

 

sepsis, infektsioon, kopsupõletik,

 

 

 

 

baktereemia, hingamisteede infektsioon,

 

 

 

 

ülemiste hingamisteede infektsioon, äge

 

 

 

 

püelonefriit, kuseteede infektsioon,

 

 

 

 

farüngiit, nasofarüngiit, riniit, hammaste

 

 

 

 

infektsioon, kandidoos, oraalne herpes,

 

 

 

 

paronühhia, furunkul

 

 

 

 

 

 

Hea-,

 

 

Tuumori hemorraagia, vähivalu

 

pahaloomulised

 

 

 

 

ja täpsustamata

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

(sealhulgas

 

 

 

 

tsüstid ja

 

 

 

 

polüübid)

 

 

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

S age

Aeg-ajalt

Harv / väga

klassa

 

 

 

harv

Vere ja

Neutropeenia,

Febriilne

Pantsütopeenia, pikenenud

Dissemineeritud

lümfisüsteemi

leukopeenia,

neutropeenia,

protrombiiniaeg, kõrgenenud

intravaskulaarne

häired

aneemia,

lümfopeenia,

rahvusvaheline normaliseeritud indeks

koagulatsioon

 

trombotsütop

 

[INR – International Normalized Ratio],

 

 

eenia

 

hüperprotrombineemia, lühenenud

 

 

 

 

protrombiiniaeg, granulotsütoos,

 

 

 

 

leukotsütoos, eosinofiilia, lümfotsütoos,

 

 

 

 

vähenenud monotsüütide arv,

 

 

 

 

suurenenud monotsüütide arv,

 

 

 

 

trombotsüteemia

 

Immuun-

 

 

Ülitundlikkus

 

süsteemi häired

 

 

 

 

Endokriinsüstee

 

 

Adrenaalne hemorraagia

 

mi häired

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Anoreksia

Dehüdratsioon,

Hüperglükeemia, kõrgenenud vere

 

toitumishäired

 

hüpokaleemia,

alkaalne fosfataas, kõrgenenud vere

 

 

 

hüponatreemia,

laktaadi dehüdrogenaas,

 

 

 

hüpokaltseemia,

hüpofosfateemia, hüpermagneseemia,

 

 

 

hüpomagneseemia,

podagra, hüpoproteineemia,

 

 

 

hüpoalbumineemia,

hüperglobulineemia, hüperlipideemia,

 

 

 

hüperkaleemia

vähenenud suukaudne manustamine

 

Psühhiaatrilised

 

Unetus

Segasusseisund, rahutus. isiksusehäire,

 

häired

 

 

ärevus, hallutsinatsioonid, depressioon,

 

 

 

 

ärevus, libiido langus, seksuaalne

 

 

 

 

inhibitsioon

 

Närvisüsteemi

Perifeerne

Pearinglus,

Ajuinsult, minestus, afaasia, ataksia,

Leukoentsefalop

häired

neuropaatia

peavalu, düsgeusia

väikeaju infarkt, aju häire, krambid,

aatia, anosmia

 

 

 

isheemiline insult, hemiparees, teadvuse

 

 

 

 

kaotus, akustiline neuriit, ageusia,

 

 

 

 

tasakaaluhäired, põletustunne, taktiilsed

 

 

 

 

hallutsinatsioonid (formikatsioon),

 

 

 

 

mäluhäired, metaboolne entsefalopaatia,

 

 

 

 

parosmia, somnolentsus, treemor

 

Silma

 

Nägemishäired,

Silmalau erüteem, silma allergia,

 

kahjustused

 

pisaravoolu häire,

silmalau ptoos

 

 

 

silma kahjustus,

 

 

 

 

konjunktiviit,

 

 

 

 

sarvkesta kahjustus

 

 

 

 

b

 

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja

 

Kuulmislangus,

Vertigo, kõrvade turse,

 

labürindi

 

kurtus

ebamugavustunne kõrvas

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

Stenokardia, kodade virvendus,

 

 

 

 

südamepuudulikkus, perikardiaalne

 

 

 

 

efusioon, äge müokardi infarkt, südame

 

 

 

 

fibrillatsioon, tahhükardia,

 

 

 

 

palpitatsioonid

 

Vaskulaarsed

 

Hüpertensioon,

Jäseme arteriaalne tromboos,

 

häired

 

süvaveenide

hüpovoleemiline šokk, nahaõhetus,

 

 

 

tromboos,

niudearteri tromboos, tromboflebiit,

 

 

 

hüpotensioon

tromboos, flebiit, pindmine flebiit,

 

 

 

 

kuumahood, ortostaatiline hüpotensioon,

 

 

 

 

hematoom, hüpereemia, vaagna

 

 

 

 

süvaveenide tromboos

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

 

Hingeldus,

Kopsuemboolia, hingamisteede

Interstitsiaalne

rindkere ja

 

ninaverejooks,

verejooks, pingutusdüspnoe,

kopsuhaigus

mediastiinumi

 

luksumine, köha

farüngolarüngeaalne valu, rinorröa,

 

häired

 

 

neelu punetus, allergiline riniit,

 

 

 

 

düsfoonia, produktiivne köha,

 

 

 

 

ninakinnisus

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

S age

Aeg-ajalt

Harv / väga

klassa

 

 

 

harv

Seedetrakti

Diarröa,

Seedetrakti

Astsiit, seedetrakti obstruktsioon,

Äge pankreatiit

häired

oksendamine,

verejooks,

seedetrakti perforatsioon,

 

 

iiveldus,

stomatiit,

söögitorupõletik, seedetrakti infektsioon,

 

 

kõhukinnisus

seedetrakti põletik,

iileus, huulte ödeem, gastroösofageaalne

 

 

 

kõhuvalu,

reflukshaigus, hemorroidid, suurenenud

 

 

 

düsfaagia,

süljeeritus, okserefleks, aerofaagia,

 

 

 

ebamugavustunne

päraku verejooks, keiliit, röhitised,

 

 

 

kõhus, düspepsia,

maohaavand, seedetrakti häired,

 

 

 

kõhupuhitus,

glossodüünia, söögitoru spasm, oraalne

 

 

 

suukuivus

valu, refluks gastriit, retroperitoneaalne

 

 

 

 

fibroos, süljenäärmete häired, hammaste

 

 

 

 

haprus

 

M aksa ja

 

Hüperbilirubineemi

M aksafunktsiooni test normist

Äge

sapiteede häired

 

a,

kõrvalekalduv, suurenenud gamma-

maksapuudulikk

 

 

alaniinaminotransfe

glutamüültransferaas,

us

 

 

raasi tõus,

 

 

 

 

suurenenud

 

 

 

 

aspartaataminotrans

 

 

 

 

feraas

 

 

Naha ja

 

Palmaar-plantaarse

Hüperhidroos, aknelaadne dermatiit,

Stevens-

nahaaluskoe

 

erütrodüsesteesia

erüteem, eksfoliatiivne lööve,

Johnsoni

kahjustused

 

sündroom, naha

pigmentatsiooni häire, naha

sündroom,

 

 

hüperpigmentatsioo

värvimuutus, allergiline dermatiit,

toksiline

 

 

n, lööve, naha

verevalum, hüpertrihhoos, suurenenud

epidermolüüs,

 

 

kuivus,

kalduvus verevalumitele, küünte

valgustundlikkus

 

 

nahasügelus,

atroofia, nekrolüütiline migreeruv

, küünte

 

 

alopeetsia,

erüteem, öine higistamine, purpur, naha

kahjustused

 

 

 

eksfoliatsioon, naha reaktsioonid

 

Lihas-skeleti ja

 

Lihas-skeleti valu

Valu jäsemetes, lihaskrambid, liigesvalu,

Rabdomüolüüs

sidekoe

 

 

lihaste nõrkus, seljavalu, kaelavalu,

 

kahjustused

 

 

luuvalu, liigeste turse, ebamugavustunne

 

 

 

 

jäsemetes, lihaste pingsus

 

Neerude ja

 

Neerupuudulikkus,

Toksiline nefropaatia, neerukahjustus,

 

kuseteede

 

vere

vere kreatiniini sisalduse vähenemine,

 

häired

 

kreatiniinisisalduse

pollakisuuria, vere kreatiniini sisalduse

 

 

 

suurenemine,

suurenemine, hematuuria, oliguuria

 

 

 

glomerulaarfiltratsi

 

 

 

 

ooni kiiruse

 

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

 

suurenenud vere

 

 

 

 

uurea

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Erektsioonihäired, rindade hellus,

 

süsteemi ja

 

 

rinnanibude valulikkus

 

rinnanäärme

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired

Väsimus,

Limaskesta põletik,

M itme organi puudulikkus,

 

ja manustamis-

asteenia

kaalulangus,

sooritusvõime vähenemine, valu,

 

koha

 

palavik, perifeersed

ödeem/turse, valu rinnus,

 

reaktsioonid

 

tursed, külmatunne

generaliseerunud tursed, näo turse,

 

 

 

 

lokaalne paistetus, lokaalne turse,

 

 

 

 

kehakaalu suurenemine, varajane

 

 

 

 

täiskõhutunne, ebamugavustunne

 

 

 

 

rindkeres, külmatunne, süstekoha

 

 

 

 

reaktsioon, halb enesetunne

 

 

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

Kontusioon, ravi viga

 

mürgistus ja

 

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

a Kõrvaltoimed on organsüsteemi klassis (Investigations system organ class – SOC) paigutatud kliiniliselt sobivatesse organsüsteemi klassidesse sihtorgani järgi.

Erinevad M eDRA poolt eelistatud terminid, mida loeti kliiniliselt sarnasteks, on grupeeritud ühte terminisse.

b sealhulgas sarvkesta epiteeli defekt, sarvkesta erosioon, sarvkesta lesioon, sarvkesta läbipaistmatus, sarvkesta perforatsioon, keratiit, tähniline keratiit, haavandiline keratiit, limbaalsete tüvirakkude defitsiit, nägemisteravuse langus, nägemisvaegus, ähmane nägemine.

Muud kliinilised uuringud Teysuno kohta kombinatsioonis tsisplatiiniga

Ehkki Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi uuringud viidi läbi Jaapanis, kasutades sellest režiimist erinevaid annuseid ja annustamise graafikuid, on nende uuringute ohutusprofiilid sarnased.

Kõige sagedasemad toksilisused olid hematoloogiline, gastrointestinaalne, väsimus ja anoreksia.

Turustamisjärgsed kogemused maovähiga patsientidel

Jaapanis ravitud kaugelearenenud maovähiga 4177 patsiendil, kellele anti Teysuno’t, oli turustamisjärgse ohutuse jälgimise uuringu tulemus üldiselt sarnane selles režiimis nähtuga ning Jaapani turu-uuringutes leituga (so peamisteks toksilisusteks olid leukotsütopeenia, anoreksia ja iiveldus/oksendus).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Toksilisus silmadele

Raviga seonduva okulaarse toksilisuse kõrvaltoimed on jaotatud järgmiselt. Ainsaks kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimeks oli nägemisteravuse langus.

Nägemishäirete hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on ähmane nägemine, diploopia, fotopsia, nägemisteravuse langus ja pimedus;

Pisaravoolu häirete hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on suurenenud pisaravool, kuivsilmsus ja omandatud dakrüostenoos;

Silmakahjustuste hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on silmade sügelus, okulaarne hüpereemia, silmade ärritus, silma häire ja silmas oleva võõrkeha aisting.

Neuropaatia

Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud patsientide puhul on teatatud tsentraalsest ja perifeersest neuropaatiast. Perifeerse neuropaatia hulka kuuluvad järgmised teatatud kõrvaltoimed: Perifeerne sensoorne neuropaatia, paresteesia, hüpesteesia, perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, neurotoksilisus ja düsesteesia.

Erinevad populatsioonid

Eakad (vt lõik 4.2)

Ohutuse võrdlus 71 patsiendil vanuses ≥70 aastat (eakad) ja 450 patsiendil vanuses <70 aastat, kes said kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga uuringus FLAGS, näitas, et kõigi 3. või kõrgema astme kõrvaltoimete sagedus (vastavalt 62% ja 52%), kõigi tõsiste kõrvaltoimete sagedus (vastavalt 30% ja 19%) ja ravimi enneaegse ärajätmise määr nii Teysuno kui ka tsisplatiini (vastavalt 21% ja 12%) kõrvaltoimete tõttu olid suuremad patsientidel vanuses ≥ 70 aastat. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitab, et 5-FU süsteemne saadavus kaldub samuti vanusega tõusma, kuid suurenemise ulatus jäi individuaalsete variatsioonide piiresse. Need vanusega seotud muutused olid seotud muutustega neerutalitluses, mis ilmnesid kreatiniini kliirensi mõõtmisel (vt lõik 5.2).

Sugu

FLAGS uuringus ei ilmnenud meeste (N=382) ja naiste (N=139) ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.2)

Uuringus FLAGS Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud lähteseisundis kerge neerukahjustusega (CrCl 51 kuni 80 ml/min) 218 patsiendi ja normaalse neerutalitlusega

(CrCl >80 ml/min) 297 patsiendi võrdlus näitas, et kerge neerukahjustusega patsientide ja normaalse neerutalitlusega patsientide vahel ei ole ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerukahjustusega patsientidel läbi viidud uuringus mainiti kõigis rühmades kõigi ravitsüklite jooksul kõige levinumate kõrvalnähtudena kõhulahtisust (57,6%), iiveldust (42,4%), oksendamist (36,4%), väsimust (33,3%) ja aneemiat (24,2%). Kõnealuses uuringus said 7 mõõduka neerukahjustusega patsienti ravi Teysuno’ga annuses 20 mg/m2 kaks korda ööpäevas ja 7 raske neerukahjustusega patsienti said ravi Teysuno’ga annuses 20 mg/m2 üks kord ööpäevas. 1. ravitsüklis ei täheldatud mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel annust piiravat toksilisust. Vere ja lümfisüsteemi häireid täheldati kõrvalnähtudena kõigi ravitsüklite jooksul mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel vastavalt 28,6% ja 44,4%. 11. ravitsüklis tekkinud kõrvalnähu (2. astme kõhulahtisus) tõttu vähendati ühel patsiendil raske neerukahjustusega patsientide rühmas 12. ravitsükli alguses annust 13,2 mg/m2-ni üks kord päevas.

Lapsed

Teysuno’t monoravimina või kombinatsioonis tsisplatiiniga ei ole lastel uuritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kõrgeim manustatud Teysuno annus oli 1400 mg; sellel patsiendil tekkis leukopeenia (kolmas aste). Teatatud ägedate üleannustamise nähtude hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, diarröa, mukosiit gastrointestinaalne ärritus, verejooks, luuüdi supressioon ja hingamispuudulikkus. Üleannustamise meditsiiniline käsitlus peab hõlmama tavapärast terapeutilist ja toetavat arstlikku sekkumist, mis on suunatud olemasolevate kliiniliste nähtude korrektsioonile ja võimalike komplikatsioonide ennetamisele.

Teadaolevaid antidoote üleannustamise puhuks ei ole.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antineoplastilised ained, antimetaboliidid, ATC-kood: L01BC53.

Toimemehhanism

Teysuno on fluoropürimidiinil põhinev suukaudne vähivastane ravimpreparaat. See on kolme toimeaine fikseeritud kombinatsioon, milledeks on tegafuur, mis pärast imendumist muundatakse vähivastaseks aineks 5-FU; gimeratsiil, dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) inhibiitor, mis takistab 5-FU lagundamist organismi poolt ja oteratsiil, orotaat-fosforibosüültransferaasi (OPRT) inhibiitor, mis vähendab 5-FU aktiivsust normaalses seedetrakti limaskestas. Tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili kombinatsioon on määratud moolsuhtega 1:0,4:1, sest see on optimaalne 5-fluorouratsiili (5-FU) saadavuse säilitamiseks ning seega säilitab vähivastase toime, vähendades samas üksnes 5-fluorouratsiiliga seostatavat toksilisust.

Tegafuur on hea suukaudse biosaadavusega 5-FU eelravim. Pärast suukaudset manustamist muundatakse tegafuur järk-järgult in vivo 5-fluorouratsiiliks, peamiselt CYP2A6 ensüümi vahendusel maksas. 5-fluorouratsiili metaboliseerib maksasensüüm DPD. 5-FU aktiveeritakse rakkudes fosforülatsiooni teel aktiivseks metaboliidiks, 5-fluoro-deoksüuridiinmonofosfaadiks (FdUMP). FdUMP ja vähenenud folaat on seotud tümidülaadi süntaasiga, põhjustades kolmekomponentse kompleksi moodustumise, mis omakorda pärsib DNA sünteesi. Lisaks ühendub 5-fluorouridiin- trifosfaat (FUTP) ribonukleiinhapetesse, põhjustades RNA funktsioonide katkestuse.

Gimeratsiil pidurdab 5-FU metabolismi, pärssides pöörduvalt ja valikuliselt DPD-d, peamist ensüümi, mis vahendab 5-FU biotransformatsiooni, nii et 5-FU kõrgem kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse väiksema tegafuuri annuse manustamisega.

Loomkatsetes suukaudse manustamise järel levis oteratsiil normaalsetes seedetrakti kudedes kõrgemates kontsentratsioonides, veres ja kasvaja koes leiti märgatavalt madalamaid kontsentratsioone.

Farmakodünaamilised toimed

Annuse järk-järgulise tõstmise uuringus, mis võrdles 5-FU talutavust Teysuno ja tegafuuri + gimeratsiili (ilma oteratsiilita) puhul, ei saavutatud 25 mg/m2 annuse taset oteratsiili puudumisel, seoses annust piirava toksilisuse ilmnemisega (kolmanda astme diarröa 2 patsiendil ja südame - ja hingamisseiskus 1 patsiendil) tegafuuri+gimeratsiili kombinatsioonis. 5-fluorouratsiili farmakokineetiline profiil oteratsiili juuresolekul ja puudumisel oli sarnane.

5-FU maksimaalse plasmakontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) keskmised väärtused olid pärast Teysuno manustamist ligikaudu 3 korda kõrgemad kui pärast ainult tegafuuri manustamist, vaatamata 16 korda madalamale Teysuno annusele (50 mg tegafuuri) võrreldes ainult tegafuuriga (800 mg) ning seda seostatakse gimeratsiili poolt DPD pärssimisega. Maksimaalne uratsiili kontsentratsioon plasmas püsis 4 tunni jooksul, 48 tunni jooksul pärast annuse manustamist toimus tagasipöördumine lähtetasemele, mis näitab gimeratsiili poolt DPD pärssimise pöörduvust.

Uuring Teysuno mõju kohta südame repolarisatsioonile, mis viidi läbi kaugelearenenud vähiga patsientidel, vastab negatiivse uuringu definitsioonile vastavalt rahvusvahelise kooskõlastamise konverentsi (International Conference on Harmonisation – ICH) juhistele. Järjepidevat seost QTcF- intervalli absoluutsete väärtuste või lähteväärtuste muutuse ja Teysuno komponentide maksimaalse plasmakontsentratsiooni vahel ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esimese faasi uuring rakendas kasutatavaks režiimiks Teysuno ja tsisplatiini kogused vastavalt

30 mg/m2 ja 60 mg/m2 (ilmnenud annust piiravaks toksilisuseks (DLT) olid väsimus ja diarröa ning dehüdratsioon); 25 mg/m2 ja 60 mg/m2; ning 25 mg/m2 ja 75 mg/m2. Vaatamata viimases koguses annust piirava toksilisuse puudumisele, tsisplatiini annust üle 75 mg/m2 ei tõstetud.

III faasi FLAGS uuringu esimeses tsüklis puudus ilmne seos 5-FU kontsentratsioonikõvera aluse pinna (Teysuno/tsisplatiini kombinatsioon) ja 5-FU kontsentratsiooni (5-FU/tsisplatiini kombinatsioon) ning üldise elulemuse või progressioonivaba elulemuse tulemusnäitajate vahel.

Teysuno komponentide ja nende metaboliitide farmakokineetika hindamiseks neerutalitluse kahjustusega vähipatsientidel võrreldes normaalse neerutalitlusega vähipatsientidega viidi läbi I faasi uuring, mille käigus mõõdeti kasvajavastast toimet kasvaja parima üldise ravivastuse põhjal. Enamikul patsientidel (70,4%) oli parim ravivastus haiguse stabiliseerumine (vastavalt uuringu läbiviija hinnangule RECIST-kriteeriumide alusel), 29,6% patsientidest oli parim üldine ravivastus haiguse progresseerumine. Esimeses ravitsüklis ei täheldatud annust piiravat toksilisust.

Kaugelearenenud maovähk:

Andmed mitmekeskuselisest, mitmerahvuselisest (välja arvatud Aasia), randomiseeritud, kontrollitud ja avatud III faasi kliinilisest uuringust (FLAGS) toetavad kaugelearenenud maovähiga patsientide raviks Teysuno kasutamist kombinatsioonis tsisplatiiniga. Selles uuringus valiti juhuslikult

521 patsienti, keda raviti Teysuno (25 mg/m2 suukaudselt kaks korda ööpäevas 21 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood) ja tsisplatiiniga (75 mg/m2 veenisisese infusioonina üks kord 4 nädala jooksul) ning 508 patsienti, keda raviti 5-fluorouratsiiliga (1000 mg/m2/24 tunni jooksul pideva intravenoosse infusioonina 1. kuni 5. päevani, mida korrati iga 4 nädala järel) ja tsisplatiiniga

(100 mg/m2 veenisisese infusioonina

1. päeval, mida korrati iga 4 nädala järel). Patsientide näitajad on

ära toodud tabelis 8.

 

 

 

Tabel 8: FLAGS uuringu patsientide demograafilised ja lähtetaseme näitajad

 

 

 

 

 

 

Teysuno + tsisplatiin 75 mg/m2

5-FU + tsisplatiin 100 mg/m2

 

 

(N=521)

(N=508)

Sugu, n (%)

 

 

 

 

M ees

 

382 (73)

347 (68)

Naine

 

139 (27)

161 (32)

Vanus, aastates

 

 

 

 

M ediaan (vahemik)

 

59 (18–83)

60 (20–85)

≥65, n (%)

 

160 (31)

164 (32)

Rass, n (%)

 

 

 

 

Valge

 

(86)

438 (86)

M ust või afroameerika

 

(1,0)

7 (1,4)

Aasia

 

(0,8)

4 (0,8)

Ameerika indiaani või Alaska

 

(0,8)

6 (1,2)

päritolu

 

(12)

53 (10)

M uud

 

 

 

 

ECOG sooritusvõime staatus, n (%)

 

 

 

 

 

226 (43)

200 (39)

 

295 (57)

308 (61)

Peamise kahjustuse asukoht, n (%)

 

 

 

 

Kõht

 

(84)

417 (82)

M ao-söögitoru ühendus

 

(16)

88 (17)

M õlemad

 

(0,2)

3 (0,6)

M etastaatilised haigused, n (%)

 

497 (95)

488 (96)

≥2 metastaasi kohta

 

340 (65)

327 (64)

Üldise elulemuse esmase tulemusnäitaja osas ei olnud Teysuno kombinatsioonis tsisplatiiniga halvem 5-fluorouratsiilist kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt tabel 9). Esmasel analüüsil kestis üldise elulemuse järelkontroll kogu analüüside komplektis 18,3 kuud.

Tabel 9: Üldine elulemus ja progressioonivaba elulemus FLAGS uuringus

 

 

Teysuno + tsisplatiin

 

5-FU + tsisplatiin

 

 

 

 

 

 

 

Tulemusnäitaja

 

Mediaan [95% CI],

 

Mediaan [95% CI],

 

Populatsioon

N

kuud

N

kuud

Riskisuhe [95% CI]

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

 

 

 

 

 

Ravikavatsuslik (ITT)

8,5 [7,9; 9,3]

7,9 [7,2; 8,5]

0,94 [0,82; 1,07]

Kogu analüüsitav

8,6 [7,9; 9,5]

7,9 [7,2; 8,5]

0,92 [0,80; 1,05]

kogum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Progressioonivaba

 

 

 

 

 

elulemus

 

 

 

 

 

Kogu analüüsitav

4,8 [4,0; 5,5]

5,5 [4,4; 5,8]

0,99 [0,86; 1,14]

kogum

 

 

 

 

 

CI = usaldusintervalli arvutus; kogu analüüside komplekt = kõik ravitud patsiendid randomiseeritud, jaotuse järgi analüüsitud (esmase analüüsi populatsioon)

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Teysuno kohta läbi viidud uuringute tulemusi mao adenokartsinoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Teysuno kombinatsioonis tsisplatiiniga ühe ja mitmekordse annuse farmakokineetikat hinnati kolmes uuringus. Viidi läbi 18 täiendavat farmakokineetika uuringut, kus kasutati monoteraapiana vastavat režiimi. Kõik uuringud viidi läbi kasvajapatsientidel.

Imendumine

Pärast Teysuno ühekordset manustamist inimesele annuses 50 mg (väljendatuna tegafuuri sisaldusena; ligikaudu 30 mg/m2 kehapindala 1,56 kuni 2,10 m2 alusel tüüpilisele patsiendile; N=14) oli Teysuno komponentide tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili mediaanne Tmax (aeg maksimaalse kontsentratsioonini) vastavalt 0,5, 1,0 ja 2,0 tundi ning AUC0-inf (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) ja Cmax (maksimaalne plasmakontsentratsioon) keskmine ± standardhälve (SD) olid

14595 ± 4340 ng.h/ml ja 1762 ± 279 ng/ml tegafuuri, 1884 ± 640 ng.hr/ml ja 452 ± 102 ng/ml gimeratsiili, 556 ± 281 ng.h/ml ja 112 ± 52 ng/ml oteratsiili puhul. 5-FU mediaanne Tmax oli 2,0 tundi, keskmine AUC0-inf ja Cmax olid vastavalt 842 ± 252 ng.h/ml ja 174 ± 58 ng/ml. Tegafuuri, gimeratsiili

ja oteratsiili ja 5-FU tasemed olid mõõdetavad 10 tunni jooksul manustamisest. 30 mg/m2

annuste

manustamise järel saavutatakse tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili püsikontsentratsioonid

hiljemalt

8. päeval.

 

Pärast mitme annuse manustamist (30 mg/m2, väljendatuna tegafuuri sisaldusena, kaks korda päevas 14 päeva jooksul; N=10), oli keskmine tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili Tmax vastavalt 0,8; 1,0 ja 2,0 tundi ning AUC(0-12h) ja Cmax vastavad keskmised ± standardhälve (SD) olid 19967 ± 6027 ng.h/ml ja 2970 ± 852 ng/ml tegafuuri, 1483 ± 527 ng.h/ml ja 305 ± 116 ng/ml gimeratsiili ja

692 ± 529 ng.h/ml ja 122 ± 82 ng/ml oteratsiili puhul. 5-FU mediaanne Tmax oli 2,0 tundi ja keskmine AUC(0-12h) ja Cmax olid vastavalt 870 ± 405 ng.h/ml ja 165 ± 62 ng/ml.

Teysuno manustamine täis kõhuga põhjustas AUC0-inf vähenemise oteratsiili puhul ligikaudu 71% võrra ja gimeratsiili puhul ligikaudu 25% võrra, võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Samaaegne prootonpumba inhibiitori (PPI) manustamine vähendas toidu mõju oteratsiili farmakokineetilisele profiilile, kuid ebapiisavalt, et toidu mõju täielikult välistada. 5-FU manustamisel täis kõhuga vähenes AUC0-inf 15%, võrreldes tühja kõhuga ja tegafuuri süsteemset saadavust toit ei mõjutanud (mis näitab seega toidu mõju puudumist).

5-FU keskmine AUC0-inf ja Cmax olid pärast Teysuno manustamist (50 mg, väljendatuna tegafuuri sisaldusena) ligikaudu 3 korda suuremad kui pärast ainult tegafuuri manustamist (800 mg), samas olid pärast Teysuno manustamist 5-FU metaboliidi α-fluoro-β-alaniini (FBAL) AUC0-inf ja Cmax väärtused ligikaudu 15 kuni 22 korda madalamad kui pärast tegafuuri manustamist.

Teysuno oteratsiili komponent ei mõjutanud 5-FU, tegafuuri, gimeratsiili, α-fluoro-β-alaniini (FBAL) ega uratsiili farmakokineetilisi profiile. Gimeratsiili komponent ei mõjutanud tegafuuri farmakokineetilist profiili.

Jaotumine

Oteratsiil, gimeratsiil, 5-FU ja tegafuur olid valkudega seotud vastavalt 8,4%, 32,2%, 18,4% ja 52,3%. 0,1 kuni 1,0 µg/ml oteratsiili, gimeratsiili ja 5-FU ja 1,2 kuni 11,8 µg/ml tegafuuri sisaldusel ei olnud valkude sidumine inimese seerumis kontsentratsioonist sõltuv.

Kliinilised andmed Teysuno radioaktiivselt märgistatud komponentide jaotuse kohta puuduvad. Ehkki andmeid Teysuno veenisisese kasutamise kohta inimestel ei ole, võib jaotusruumala ligikaudselt hinnata ilmse jaotusruumala ja uriiniga eritumise andmete järgi, mis on tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili puhul vastavalt 16 l/m2, 17 l/m2 ja 23 l/m2.

Biotransformatsioon

Tegafuuri peamine metaboolne rada on biotransformatsioon 5-fluorouratsiiliks CYP2A6 vahendusel maksas, sest gimeratsiil oli stabiilne inimese maksa homogenaadis (S9 fraktsioon) adenosiin-3’-fosfaadi 5’-fosfosulfaadi liitiumsoolaga (PAPS; sulfotransferaasi kaasfaktor) või nikotiinamiid-adeniindinukleotiid-fosfaadis (NADPH). Tuginedes in vitro uuringute tulemustele lagundatakse maohapetega osa oteratsiilist mitte-ensümaatiliselt 5-asauratsiiliks (5-AZU) ning muundatakse seejärel seedetraktis tsüanuurhappeks (CA). 5-asauratsiil ja tsüanuurhape ei pärsi OPRT ensüümi aktiivsust. Madala läbilaskvuse tõttu metaboliseerub maksas ainult väike kogus oteratsiili.

Inimese maksa mikrosoomide kasutusega in vitro hinnang näitas, et ei tegafuur, gimeratsiil ega oteratsiil ei avaldanud mingit olulist pärssivat mõju testitud tsütokroomi P450 isoensüümide aktiivsusele (so CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4).

Inimese hepatotsüütide primaarsete kultuuride kasutusega in vitro hinnang näitas, et tegafuuril (0,7…70 µM), gimeratsiilil (0,2…25 µM) ja oteratsiilil (0,04…4 µM) oli vähene või puudus induktiivne mõju CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4/5 metaboolsele tegevusele.

Uratsiili plasmakontsentratsioonide kasutamisel DPD aktiivsuse hindamiseks ei ilmnenud kliinilistes uuringutes pärast ühe 800 mg annuse tegafuuri manustamist märgatavaid muutusi uratsiili plasmakontsentratsioonis, samas kui pärast ühekordse 50 mg annuse Teysuno manustamist tõusid uratsiili kontsentratsioonid plasmas märkimisväärselt (mis näitab DPD pärssimist gimeratsiili poolt). Nii ühe annuse Teysuno (50 mg) kui mitme annuse (30 mg/m2 kaks korda päevas) manustamise järgselt inimesele ilmnesid maksimaalsed uratsiili kontsentratsioonid, mis näitavad DPD pärssimist, ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Sarnast inhibitsiooni täheldati ühekordse ja mitmekordse manustamise järel. Uratsiili plasmakontsentratsioonide tagasipöördumine lähtetasemele toimus umbes 48 tundi pärast manustamist, mis näitab gimeratsiili poolt DPD pärssimise pöörduvust.

Eliminatsioon

Inimesel pärast Teysuno manustamist (tegafuuri sisaldusega, 5-FU eelravim) vaadeldud 5-FU terminaalse eliminatsiooni poolestusaeg (T1/2) oli pikem (ligikaudu 1,6…1,9 tundi) kui varem teatatud 5-FU veenisisese manustamise järel (10…20 minutit). Pärast Teysuno ühekordset annust jäid T1/2 väärtused tegafuuril 6,7 kuni 11,3 tunni, gimeratsiilil 3,1 kuni 4,1 tunni ja oteratsiilil 1,8 kuni 9,5 tunni piiresse.

Pärast Teysuno ühekordset manustamist eritati ligikaudu 3,8% kuni 4,2% tegafuurist, 65% kuni 72% gimeratsiilist ja 3,5% kuni 3,9% oteratsiilist muutumatul kujul uriiniga. Metaboliitide hulgas, 9,5% kuni 9,7% manustatud tegafuurist eritati uriiniga 5-FU kujul ja ligikaudu 70% kuni 77% FBAL kujul, mis moodustab ligikaudu 83% kuni 91% manustatud Teysuno annusest (tegafuur + 5-FU + FBAL kokku). Pärast Teysuno manustamist ei avaldanud gimeratsiil tegafuuri, FBAL ja 5-FU renaalsele kliirensile mõju võrreldes ainult tegafuuri manustamise järgse kliirensiga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Esimese faasi uuringus Jaapanis, kus kasutati 5 annustamise rühma, kus annused jäid vahemikku 25 kuni 200 mg/keha kohta, esines annusele proportsionaalne tegafuuri, gimeratsiili, oteratsiili saadavuse tõus. Ehkki 5-FU saadavuse tõus kaldus olema suurem, kui tõusva tegafuuri annusega proportsioonis.

Farmakokineetika erinevatel populatsioonidel

Teysuno komponentide ja metaboliitide populatsiooni farmakokineetika analüüs hindas 315 patsiendil erinevate tegurite mõju, sealhulgas sugu, vanus, toitumine, etnilisus (europiidne versus mongoliidne rass), neerutalitlus ja maksafunktsioon. Neerutalitlus, mida näitab kreatiniini kliirens, oli primaarne faktor, mis mõjutas gimeratsiili ja 5-fluorouratsiili saadavust. Kui neerutalitlus vähenes, tõusis 5- fluorouratsiili püsikontsentratsiooni saadavus. Analüüs näitas ka, et vanuse kasvamisel ilmnenud Teysuno farmakokineetika muutumise trend oli mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi seoses neerutalitlusega.

Neerukahjustus

Teysuno monoteraapia esimese faasi uuringus, kus uuriti komponentide ja metaboliitide farmakokineetikat normaalse ja kahjustatud neerutalitlusega, kerge neerukahjustusega patsientidel (CrCl 51…80 ml/min)), kes said sama monoteraapiat annusega 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas (monoteraapias maksimaalselt talutav annus) ja normaalse neerutalitlusega patsientidel

(CrCl >80 ml/min) tõusis keskmine 5-FU AUC0-inf võrreldes normaalsete patsientidega. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CrCl 30…50 ml/min) keda raviti vähendatud annusega 20 mg/m2 kaks korda päevas, ei ilmnenud võrreldes normaalse grupiga keskmise 5-fluorouratsiili AUC0-inf märkimisväärset tõusu. Selles uuringus 5-FU saadavuse tõus kerge neerukahjustusega patsientidel koos populatsiooni farmakokineetika analüüsi simulatsiooni tulemustega viitavad sellele, et Teysuno annusega 25 mg/m2 kaks korda ööpäevas kerge neerukahjustusega patsientidel võib saavutada plasmas 5-FU kontsentratsiooni taseme, mis sarnaneb sellega, mis saadi normaalse neerutalitlusega patsientidel keda raviti monoteraapiana 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas ja samuti mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kellele manustati 20 mg/m2 kaks kordas ööpäevas.

Pärast Teysuno vähendatud annuse 20 mg/m2 manustamist üks kord ööpäevas raske neerukahjustusega patsientidele (CrCl <30 ml/min) olid 5-FU ühekordse annuse AUC0-inf ja mitmekordse annuse AUC0-τ väärtused raske neerukahjustusega patsientide rühmas ligikaudu kaks korda kõrgemad kui normaalse neerutalitlusega patsientide rühmas, kellele manustati Teysuno’t 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Seega võib eeldada, et 5-FU ööpäevane süsteemne saadavus on kõnealustes ravirühmades võrreldav, sest ööpäevane süsteemne saadavus raske neerukahjustusega patsientide rühmas põhineb Teysuno manustamisel üks kord ööpäevas, samas kui 5-FU ööpäevane süsteemne saadavus normaalse neerutalitlusega patsientidel põhineb Teysuno manustamisel kaks korda ööpäevas. Samas peab märkima, et 5-FU süsteemne saadavus võib raske neerukahjustusega patsientidel varieeruda ja olla oodatust suurem seoses kõnealustel patsientidel esineva neerutalitluse ebastabiilsusega.

Maksakahjustus

Pärast Teysuno ühekordset või korduvat manustamist 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele, ei erinenud 5-FU, tegafuuri, gimeratsiili või oteratsiili

AUC oluliselt

normaalse maksatalitlusega patsientide omast. Pärast ühekordset manustamist olid 5-FU

ja gimeratsiili

Cmax raske maksakahjustusega rühmas oluliselt madalamad kui normaalse

maksatalitlusega rühmas, kuid pärast korduvat manustamist seda erinevust ei täheldatud.

Etnilised erinevused

Esimese faasi uuring uuris Teysuno monoteraapia farmakokineetikat mongoliidsetel (Hiina/Malai) ja europiidsetel (USA) patsientidel. Võrreldes europiidse rühmaga oli mongoliidse rühma patsientidel madalam CYP2A6 aktiivsus, mis oli kooskõlas kõrgema tegafuuri AUC0-12 ja pikema T1/2-ga. Gimeratsiili ja uratsiili AUC0-12 väärtused olid kahe rühma vahel võrreldavad, viidates sellele, et DPD inhibitsioon on mongoliidsel ja europiidsel rühmal sarnane. 5-FU saadavus ei olnud kahe rühma vahel statistiliselt oluliselt erinev. Oteratsiili AUC0-12 mongoliidses rühmas oli ligikaudu pool europiidse rühma omast, ehkki selline erinevus ei olnud suurte individuaalsete erinevuste tõttu statistiliselt märkimisväärne.

Jaapani patsientide uuringud viitavad CYP2A6*4 polümorfismi mõjule Teysuno farmakokineetikas. Kuigi CYP2A6 teisendeid seostatakse tegafuuri farmakokineetilise varieeruvusega, on gimeratsiili kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC), mida mõjutab renaalne funktsioon, 5-FU farmakokineetilises varieeruvuses peamiseks determineerivaks teguriks. III faasi (FLAGS) uuringus oli CYP2A6*4 alleeliga patsientidel tegafuuri kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) oluliselt kõrgem kuid märkimisväärseid erinevusi 5-FU kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) ja kõrvaltoimete osas ei leitud. Seetõttu Aasia ja Lääne rahvaste vahelised CYP2A6 polümorfismi erinevused ei näi olevat populatsioonidevahelise MTD erinevuste peamine determineeriv tegur. Piiratud andmed, mis on saadaval Teysuno’ga ravitud Jaapani CYP2A6*4/*4 genotüübiga patsientide kohta, viitavad siiski 5-FU taseme märkimisväärsele vähenemisele selles alampopulatsioonis. Selles alampopulatsioonis soovitused annustamise kohta puuduvad. CYP2A6*4 alleel on europiidses populatsioonis harvaesinev.

Lapsed

Teysuno farmakokineetilisi uuringuid lastel läbi viidud ei ole.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduva manustamise toksilisuse uuringud rottidel, koertel ja ahvidel näitasid muutusi, mida tüüpiliselt seostatakse vähivastaste ravimpreparaatide manustamisega, avaldades populatsioonidele tsütotoksilisi mõjusid nagu kiiresti jagunevad rakud, aneemia, immuun- ja seedesüsteemi funktsioonide langus, spermatogeneesi häired ja isas- ning emasloomade reproduktiivsete organite atroofia.

Teysuno-ravi põhjustas rottidel (keratoos taldadel) ja koertel (naha koorumine ja erosioonid) erinevaid nahanähte. Lisaks täheldati korduval manustamisel koertel naha ja silmade hüperpigmentatsiooni ning sarvkesta läbipaistmatust ja rottidel katarakte. Need muutused olid pöörduvad.

Teysuno ei mõjuta rottidel isaste ega emaste fertiilsust; siiski manustamine ükskõik millisel ajal viljastumisjärgselt põhjustas rottide ja küülikute loodetel mitmeid väliseid, siseelundite ja luustiku kõrvalekaldeid. Seepärast on kliiniliste annustega arenguhäireid põhjustava toksilisuse risk kõrge, peamiselt seoses tegafuuriga (5-FU) ja vähemal määral oteratsiiliga.

Teysuno ei olnud ei rottide ega hiirte puhul kantserogeenne. In vitro Amesi testis uurimisel ei leitud Teysuno mutageensust Teysuno oli in vitro Hiina hamstri kopsurakkudes klastogeense toimega ja in vivo hiire luuüdis nõrgalt klastogeenne.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Želatiin

Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Naatriumlaurüülsulfaat Talk

Trükitint

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Indigokarmiin (E132)

Karnaubavaha

Pleegitatud šellak

Glütserüülmonooleaat

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks PCTFE/PVC/Al läbipaistmatu blister sisaldab 14 kapslit. Üks pakk sisaldab 42, 84 või 126 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast kapslite käsitsemist tuleb käed pesta.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/669/001

EU/1/11/669/002

EU/1/11/669/005

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 14. märts 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. november 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 20 mg tegafuuri, 5,8 mg gimeratsiili ja 15,8 mg oteratsiili (monokaaliumina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga kõvakapsel sisaldab 93,6 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Kapslil on läbipaistmatu valge alaosa ja läbipaistmatu pruun ülaosa, mille peale on halli värviga trükitud “TC448”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Teysuno on näidustatud kaugelearenenud maovähi raviks täiskasvanutel manustatuna kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Teysuno’t tohib välja kirjutada ainult kvalifitseeritud arst, kes on kogenud kasvajaga patsientide ravis kasvajavastaste ravimitega.

Annustamine

Teysuno soovitatav standardannus manustatuna kombinatsioonis tsisplatiiniga on 25 mg/m2 (väljendatuna tegafuuri sisaldusena) kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul 21 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood (üks ravitsükkel). Sellist ravitsüklit korratakse iga 4 nädala järel.

Standardsed ja vähendatud Teysuno ja tsisplatiini annused ning Teysuno annused manustamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga kalkuleerituna kehapindala järgi (BSA – Body Surface Area) on esitatud vastavalt tabelites 1 ja 2. Patsiendi kehapindala tuleb uuesti arvutada ja Teysuno annust tuleb vastavalt kohandada, kui patsiendi kaal tõuseb või langeb ≥10% võrra eelnevalt kasutatud kehapindala kalkulatsioonist ning muutus ei ole selgelt seotud vedelikupeetusega.

Soovitatav tsisplatiini annus sellisel režiimil on 75 mg/m2 manustatuna veenisisese infusioonina kord 4 nädala jooksul. Tsisplatiini manustamine tuleb 6 tsükli järel lõpetada, jätkates Teysuno manustamist. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse enne 6 tsüklit, võib ravi ainult Teysuno’ga jätkata, kui on täidetud uue kuuri alustamise kriteeriumid.

Patsiente, kes saavad kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga, tuleb hoolikalt jälgida ning neil tuleb sageli kontrollida laboratoorseid näitajaid, k.a hematoloogilisi, maksa- ja neerutalitluse näitajaid ja seerumi elektrolüütidesisaldust. Kui haiguse progresseerub või tekib talumatu toksilisus, tuleb ravi lõpetada.

Ravieelse hüperhüdratsiooni kohta lugege tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Patsientidele tuleb väljastada ambulatoorsed retseptid antiemeetilistele ja diarröavastastele ravimitele.

Teysuno annused

Tabel 1: Teysuno ja/või tsisplatiini standardannus ja lubatav vähendatud annus

Ravimpreparaat

Standardannus

 

Vähendatud

annus 1

 

Vähendatud annus 2

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

Teysuno

25a

20a

 

15a

ja/või

 

 

 

 

 

 

Tsisplatiin

 

a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena.

Teysuno annuse arvutamine

Tabel 2: Standardsed ja vähendatud annused arvutatuna kehapindala kohta (m2)

Teysuno annus

Iga annus mg (igal

Ööpäevane

Kapslite arv iga annuse kohta

 

 

manustamisel)a

koguannus mga

(2 annust ööpäevas)

Standardannusa:

 

 

 

15 mg kapsela

20 mg kapsela

25 mg/m2

 

 

 

(pruun/valge)

(valge)

BSA 2,30 m2

 

BSA = 2,10-2,29

m2

BSA = 1,90-2,09

m2

BSA = 1,70-1,89

m2

BSA = 1,50-1,69

m2

BSA = 1,30-1,49

m2

BSA ≤ 1,29 m2

 

Esimene annuse vähendusa: kuni 20 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,13 m2

 

BSA = 1,88-2,12

m2

BSA = 1,63-1,87

m2

BSA = 1,30-1,62

m2

BSA ≤ 1,29 m2

 

Teistkordne annuse vähendus a: kuni 15 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,17 m2

 

BSA = 1,67-2,16

m2

BSA = 1,30-1,66

m2

BSA ≤ 1,29 m2

 

Kehapindala (BSA) arvutada 2 kümnendkoha täpsusega. a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena.

Kohandused ravi ajal

Üldine

Teysuno manustamisega kaasneva toksilisuse puhul peab rakendama sümptomaatilist ravi ja/või katkestama ravi või vähendama annust. Teysuno’ga ravitavaid patsiente peab riskidest informeerima ning andma neile juhised võtta keskmiste või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel kohe ühendust arstiga.

Toksilisuse tõttu ära jäänud annuseid ei asendata ja kui patsient pärast annuse võtmist oksendab, siis seda annust ei asendata.

Kui Teysuno annust on kord vähendatud, ei tohi seda uuesti tõsta.

Teysuno annuse muutmise kriteeriumid

Toksilisusest tingitud annuse kohandamine tuleb teha vastavalt tabelitele 1, 3, 4 ja 5. Toksilisuse korral on iga ravimpreparaadi kohta lubatud rakendada maksimaalselt kaht järjestikust annuse vähendust, nagu kirjeldatud tabelis 1. Iga annuse vähendamise tulemusel väheneb annus ligikaudu 20%...25%. Igal annuse tasemel manustatavate Teysuno kapslite arv on toodud tabelis 2.

Miinimumkriteeriumeid ravi taasalustamiseks Teysuno’ga vt tabel 6.

Toksilisusest tingitud Teysuno annuste kohandusi kombinatsioonis tsisplatiiniga on võimalik teha kahel viisil.

4-nädalase ravitsükli ajal

Teysuno’t tuleb manustada ainult iga tsükli 1. kuni 21. päevani, st 22. kuni 28. tsükli päeval ravimit manustada ei tohi. Ravitsüklis vahelejäänud päevade kohta toksilisuse tõttu võtmata jäänud annuseid ei asendata.

Ravitsükli ajal tuleb muuta iga üksiku ravimpreparaadi annust, mille kohta eeldatakse, et see on põhjuslikus seoses toksilisusega, kui sellist vahet on võimalik teha. Kui eeldatakse, et mõlemad ravimpreparaadid põhjustavad toksilisust või kui neid ei ole võimalik eristada, tuleb kummagi annust vähendada vastavalt soovituslikule annuse vähendamise graafikule.

Järgnevate ravitsüklite alustamine

Kui Teysuno või tsisplatiini osas on näidustatud ravi edasilükkamine, siis tuleb edasi lükata mõlema ravimpreparaadi manustamine, kuni mõlema osas on täidetud taasalustamise tingimused, välja arvatud juhul kui ühe ravimpreparaadi manustamine on jäädavalt lõpetatud.

Teysuno annuse kohandamine üldiste kõrvaltoimete tõttu, v.a hematoloogilise ja renaalse toksilisuse puhul.

Tabel 3: Teysuno annuse vähendamise graafik raviga seotud üldise toksilisuse tõttu, v.a hematoloogiline ja renaalne toksilisus

Toksilisuse

Teysuno annuse muudatused 21-

Teysuno annuse

astmeda

päevase ravitsükli jooksul

reguleerimine järgmise

 

 

annuse / järgmise tsükli

 

 

jaoks

Aste 1

 

 

Iga esinemine

Jätkata ravi samade annustega

Puudub

 

 

 

Aste 2b,c

 

 

Iga esinemine

Katkestada ravi kuni astme 0 või 1

Puudub

 

saavutamiseni

 

 

 

 

Aste 3 või kõrgemc

 

 

Esmane esinemine

Katkestada ravi kuni astme 0 või 1

Vähendada eelmiselt tasemelt

 

saavutamiseni

1 annuse taseme võrra

 

 

 

Teine esinemine

Katkestada ravi kuni astme 0 või 1

Vähendada eelmiselt tasemelt

 

saavutamiseni

1 annuse taseme võrra

Kolmas esinemine

Lõpetada ravi

Lõpetada ravi

 

 

 

a Vastavalt vähiravi hindamise programmi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE), USA riiklik vähiinstituut (US National Cancer Institute), versioon 3.0.

b Astme 2 iivelduse ja/või oksendamise korral tuleb enne Teysuno -ravi katkestamist kasutada optimaalset antiemeetilist ravi.

c Raviarsti äranägemisel võivad patsiendid kõrvaltoimete ilmnemisel (astmest sõltumata) jätkata ravi ilma annust vähendamata või katkestamata, kõrvaltoimete muutumine tõsiseks või eluohtlikuks on ebatõenäoline (nt alopeetsia, muutused seksuaalfunktsioonis ja kuiv nahk).

Annuse muutmine renaalse toksilisuse korral

Iga tsükli jaoks tuleb enne ravi algust esimesel päeval määrata kreatiniini kliirens (CrCl).

Tabel 4: Ravitsükli algul Teysuno ja tsisplatiini annuse muutmine vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele

 

Kreatiniini

Teysuno annuse muutmine

Tsisplatiini annuse muutmine

 

kliirens

ravitsükli algul

ravitsükli algul

 

≥50 ml/min

Annus ei muutu

Annus ei muutu

 

 

 

 

 

30…49 ml/min

Ravi alustatakse ühe taseme võrra

Tsisplatiinravi alustatakse eelmise

 

 

vähendatud annusega

tsükliga võrreldes 50% vähendatud

 

 

 

annusega

 

 

 

 

 

<30 ml/mina

Ravi katkestatakse kuni uue kuuri

Tsisplatiinravi katkestatakse kuni uue

 

 

alustamise kriteeriumi (≥30 ml/min)

kuuri alustamise kriteeriumi

 

 

saavutamiseni ning alustatakse uuesti

(≥30 ml/min) saavutamiseni ning

 

 

ühe annuse võrra vähendatud

alustatakse uuesti eelmise tsükliga

 

 

tasemel

võrreldes 50% vähendatud annusega

 

a Teysuno’ga ei ole soovitatav ravida patsiente, kelle CrCl on <30 ml/min, välja arvatud juhul, kui ravist

 

saadav kasu kaalub riskid selgelt üles. Vt juhiseid lõigust Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel /

 

Neerukahjustus.

 

 

Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse korral

 

Tabel 5: Hematoloogiline toksilisus, mille tõttu tuleb ravi Teysuno’ga katkestada

Ühikud

Neutrofiilid

Trombotsüüdid

Hemoglobiin

Teysuno annuse muutmine

 

 

 

 

Ravi katkestatakse kuni uue

<0,5 x 109/l

<25 x 109/l

4,0 mmol/l

kuuri alustamise kriteeriumi (vt

 

 

 

 

tabel 6) saavutamiseni ning

 

 

 

 

alustatakse uuesti ühe taseme

 

 

 

 

võrra vähendatud annusega

 

 

 

 

 

Uue kuuri alustamise kriteeriumid ravimisel Teysuno’ga

Tabel 6: Toksilisuse tõttu katkestatud Teysuno’ga ravi taasalustamise minimaalsed kriteeriumid

Mittehematoloogilised

Hematoloogilised

Alampiir või aste 1

Trombotsüütide hulk ≥100 x 109/l

Arvutuslik kreatiniini kliirens ≥30 ml/mina

Neutrofiile ≥1,5 x 109/l

 

Hemoglobiin ≥6,2 mmol/l

Kreatiniini kliirens (CrCl) tuleb arvutada iga ravitsükli alguses enne ravi alustamist Teysuno’ga, esimesel päeval.

a Teysuno’ga ei ole soovitatav ravida patsiente, kelle CrCl on <30 ml/min, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu kaalub riskid selgelt üles. Vt juhiseid lõigust Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel / Neerukahjustus.

Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustus (CrCl 51 kuni 80 ml/min)

Kerge neerukahjustusega patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Mõõdukas neerukahjustus (CrCl 30 kuni 50 ml/min)

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav standardannus 20 mg/m2 kaks korda ööpäevas (väljendatuna tegafuuri sisaldusena; vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Raske neerukahjustus (CrCl alla 30 ml/min)

Kuigi 5-FU ööpäevane süsteemne saadavus on raske neerukahjustusega patsientidel annusega 20 mg/m2 üks kord ööpäevas ja normaalse neerutalitusega patsientidel annusega 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas eeldatavasti ligikaudu sarnane (vt lõik 5.2), ei soovitata Teysuno’t manustada seoses vere ja lümfisüsteemi häirete esinemissageduse võimaliku suurenemisega, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub riskid selgelt üles (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Teysuno manustamise kohta hemodialüüsi vajavatele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele puuduvad andmed (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid

Patsientidel vanuses >70 aastat ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Etnilisus

Aasia rahvustest patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Lapsed

Teysuno kasutuse ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad. Seepärast ei tohi Teysuno’t manustada lastele ja noorukitele vanuses kuni

18 aastat.

Manustamisviis

Kapsleid tuleb võtta suukaudselt koos veega vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast sööki (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete (tegafuur, gimeratsiil ja oteratsiil) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

Haigusloos tõsised ja ootamatud reaktsioonid ravimisel fluoropürimidiiniga.

Teadaolev dihüdropürimidiindehüdrogenaasi vaegus (DPD).

Rasedus ja imetamine.

Raske luuüdi supressioon (raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia; vt lõik 4.2, tabel 5).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid, kes vajavad hemodialüüsi.

Teysuno’ga teiste fluoropürimidiinide koosmanustamine.

Ravi DPD inhibiitoritega 4 nädala jooksul, sealhulgas sorivudiini või selle keemiliste analoogidega nagu brivudiin.

Vastunäidustused tsisplatiinile; vt tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Diarröa ja dehüdratsioon kuuluvad annust piirava toksilisuse hulka. Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad ning neid saab reguleerida sümptomaatilise raviga; annuste manustamise katkestamise ning vähendamisega.

Luuüdi supressioon

Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud patsientidel on teatatud raviga seotud luuüdi supressioonist, k.a neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia ja pantsütopeenia. Leukotsüütide vähesusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide ja teiste neutropeenia komplikatsioonide riski tõttu ning ravida nagu meditsiiniliselt on ette nähtud (nt antibiootikumidega, granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva (G-CSF) faktoriga). Trombotsüütide vähesusega patsientidel on suurem veritsusrisk ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Annuseid tuleb muuta vastavalt lõigu 4.2 soovitustele.

Diarröa

Diarröaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja dehüdratsiooni korral manustada vedelikke ning asendada elektrolüüte. Diarröa profülaktilisi ravimeid tuleb manustada nagu ette nähtud. Standardset diarröavastast ravi (nt loperamiid) ja veenisiseselt vedelike/elektrolüütide manustamist tuleb alustada varakult diarröa algusjärgus. Teise või kõrgema astme diarröa esinemisel vaatamata adekvaatsele ravile tuleb sümptomite püsimisel rakendada manustamise katkestamist või annuse kohandamist.

Dehüdratsioon

Dehüdratsiooni ja kõiki seonduvaid elektrolüütide häireid tuleb ennetada või algusjärgus korrigeerida. Dehüdratsiooni märkide osas tuleb hoolikalt jälgida patsiente, kel on anoreksia, asteenia, iiveldus, oksendus, diarröa, stomatiit ja seedetrakti obstruktsioon. Dehüdratsiooni tuleb jõuliselt ravida rehüdratsiooni teel ning teiste sobivate meetmetega. Teise (või kõrgema) astme dehüdratsiooni esinemisel tuleb ravi kohe katkestada ja dehüdratsiooni korrigeerida. Uut kuuri ei tohi alustada enne, kui dehüdratsioon ja selle põhjused on korrigeeritud või adekvaatselt kontrolli all. Kõrvaltoimete suurenemisel tuleb vajadusel annust muuta (vt lõik 4.2).

Renaalne toksilisus

Kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga võib olla seotud glomerulaarfiltratsiooni määra mööduva langusega, mis on peamiselt põhjustatud neerude eelsetest teguritest (nt dehüdratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired jne). Kõikidest kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimetest nagu vere kõrgenenud kreatiniinisisaldus, vähenenud kreatiniinikliirens, toksiline nefropaatia ja äge neerupuudulikkus on teatatud patsientidel, kes said kombinatsiooonravi Teysuno ja tsisplatiiniga (vt lõik 4.8). Neerutalitluste varajaste muutuste avastamiseks ravi ajal peab hoolikalt jälgima neerutalitluse laboratoorseid näitajaid (nt kreatiniin seerumis, CrCl). Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemisel tuleb Teysuno ja/või tsisplatiini annust kohandada vastavalt tabelile 4 ning rakendada asjakohaseid toetusmeetmeid (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon ja diarröa võivad tõsta renaalse toksilisuse riski tsisplatiini puhul. Tsisplatiiniga seonduva renaalse toksilisuse vähendamiseks tuleb kasutada hüperhüdratsiooni (sunnitud diurees) vastavalt tsisplatiini omaduste kokkuvõttele.

Gimeratsiil suurendab 5-fluorouratsiili (5-FU) süsteemset saadavust, pärssides DPD-d, peamist ensüümi, mis vahendab 5-FU biotransformatsiooni. Gimeratsiili eritub peamiselt neerude kaudu (vt lõik 5.2); st neerupuudulikkusega patsientidel gimeratsiili renaalne kliirens väheneb ja 5-FU saadavus

seega suureneb. 5-FU saadavuse suurenemisel on oodata raviga seonduva toksilisuse tõusu (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustus

Ravi Teysuno’ga ei soovitata raske neerukahjustusega patsientidele seoses vere ja lümfisüsteemiga seotud kõrvalnähtude esinemissageduse võimaliku suurenemisega ja 5-FU võimaliku oodatust kõrgema ekspositsiooniga kõnealustel patsientidel esineva neerutalitluse ebastabiilsuse tagajärjel, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub riskid selgelt üles (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Toskilisus silmadele

Kõige sagedasemad raviga seotud silmade kahjustused Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud patsientidel Euroopa ja Ameerika Ühendriikide (EL, USA) uuringutes olid pisaravoolu häired (8,8%), sealhulgas suurenenud pisaravool, kuiva silma sündroom ja omandatud dakrüostenoos (vt lõik 4.8).

Enamik silmareaktsioone kaovad või vähenevad ravimpreparaadi manustamise katkestamisel ja vastava raviga (kunstpisarate instillatsioon, antibiootilised silmatilgad, klaasist või silikoonist šuntide implanteerimine pisarapunktidesse või pisarakanalisse ja/või prillide kasutamine kontaktläätsede asemel). Tuleb püüda avastada silmareaktsioonid varakult, sealhulgas saada varakult oftalmoloogilist konsultatsiooni püsivate või nägemist halvendavate okulaarsete sümptomite korral nagu pisaravool või sarvkesta sümptomid.

Tsisplatiinravi käigus ilmnevate silmahäirete korral vaadake tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

Kumariintüüpi antikoagulant

Patsientidel, kes saavad suukaudset ravi kumariintüüpi antikoagulantidega, tuleb hoolikalt jälgida hüübivuse ravivastust (protrombiiniaja rahvusvaheline normaliseeritud indeks [INR – International Normalized Ratio] või protrombiiniaeg [PT]) ja antikoagulandi annust vastavalt kohandada (vt lõik 4.5). Kliinilistes uuringutes seondus kumariintüüpi antikoagulantide kasutamine Tensyno’ga ravitavatel patsientidel INR’i tõus, seedetrakti verejooksu, veritsuskalduvuse, hematuuria ning aneemiaga.

DPD indutseerijad

Kui samaaegselt Teysuno’ga manustatakse DPD indutseerijaid, ei pruugi 5-FU süsteemne saadavus saavutada efektiivset taset. Kuivõrd DPD indutseerijaid ei ole praegu teada, siis DPD indutseerija ja Teysuno koostoimet ei saa hinnata.

Mikrosatelliitmarkerite ebastabiilsus (MSI)

Teysuno’t ei ole uuritud mikrosatelliitmarkeritega maovähki põdevatel patsientidel. Seos 5-FU tundlikkuse ja MSI vahel maovähiga patsientidel on ebaselge ja seos Teysuno ja MSI vahel maovähi korral on teadmata.

Glükoosi/galaktoosi talumatus/imendumishäire

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Patsiendid, kel on harvaesinev pärilik haigus nagu galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi/galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimpreparaati võtta.

Muud suukaudsed fluoropürimidiinid

Teysuno’t teiste suukaudselt manustatavate 5-FU ühenditega võrdlevad kliinilised uuringud puuduvad.

Seetõttu ei tohi Teysuno’t kasutada teiste suukaudsete 5-FU preparaatide asemel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta täiskasvanud patsientidel ja lastel läbi viidud ei ole.

Teised fluoropürimidiinid

Teiste fluoropürimidiinide nagu kapetsitabiin, 5-FU, tegafuur või flutsütosiin koosmanustamine võib põhjustada aditiivset toksilisust ja on vastunäidustatud. Teysuno ja teiste fluoropürimidiinide manustamise vaheline soovitatav minimaalne organismist väljaviimise periood on 7 päeva. Teiste fluoropürimidiinipreparaatide omaduste kokkuvõttes kirjeldatud väljaviimise perioodist tuleb kinni pidada, kui Teysuno’t manustatakse teiste fluoropürimidiinipreparaatide järgselt.

Sorivudiin ja brivudiin

Sorivudiin või selle keemiliselt lähedased analoogid nagu brivudiin pärsivad pöördumatult DPD-d, põhjustades 5-FU saadavuse märgatavat suurenemist. See võib viia fluoropürimidiiniga seonduva kliiniliselt olulise suurenenud toksilisuseni ja potentsiaalselt eluohtlike tagajärgedeni. Teysuno’t ei tohi kasutada koos sorivudiini või brivudiiniga või 4 nädala jooksul alates viimasest sorivudiini või brivudiini manustatud annusest.

CYP2A6 inhibiitorid

Kuna CYP2A6 on peamine ensüüm, mis vastutab tegafuuri konversiooni eest 5-fluorouratsiiliks, tuleb vältida teadaoleva CYP2A6 inhibiitori ja Teysuno koosmanustamist, sest Teysuno efektiivsus võib väheneda (vt lõik 5.2).

Folinaat/foliinhape

Foliinhappe kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga ja tsisplatiini kombinatsioonraviga andmed puuduvad. Folinaadi/foliinhapete metaboliidid moodustavad siiski kolmekomponentse struktuuri tümidülaatsüntaasi ja fluoro-desoksüuridiini monofosfaadiga (FdUMP), mis potentsiaalselt tõstavad 5-FU tsütotoksilisust. Kuna foliinhape teadaolevalt suurendab 5-FU aktiivsust, tuleb olla ettevaatlik.

Nitromidasoolid, sealhulgas metronidasool ja misonidasool

Nitromidasoolide kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski võivad nitromidasoolid vähendada 5-FU välja viimist ning seega tõsta 5-FU taset vereplasmas. Kuna koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, tuleb olla ettevaatlik.

Metotreksaat

Metotreksaadi kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski polüglutameeritud metotreksaat pärsib tümidülaatsüntaasi ja dihüdrofolaadi reduktaasi, tõstes potentsiaalselt 5-FU tsütotoksilisust. Kuna koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, tuleb olla ettevaatlik.

Klosapiin

Klosapiini kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Ent seoses võimaliku aditiivse farmakodünaamilise efektiga (müelotoksilisus) tuleb olla ettevaatlik, kuna koosmanustamine võib tõsta Teysuno hematoloogilise toksilisuse riski ja selle raskusastet.

Tsimetidiin

Tsimetidiini kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski võib koosmanustamine vähendada väljaviimist ja seega tõsta 5-FU taset vereplasmas. Koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, mistõttu tuleb olla ettevaatlik.

Kumariintüüpi antikoagulandid

Teysuno tugevdas kumariintüüpi antikoagulantide aktiivsust. Tuleb olla ettevaatlik, sest Teysuno samaaegne manustamine kumariintüüpi antikoagulandiga võib suurendada veritsusohtu (vt lõik 4.4).

Fenütoiin

Fluoropürimidiinid võivad tõsta fenütoiini kontsentratsiooni vereplasmas, kui neid manustatakse samaaegselt fenütoiiniga, mis põhjustab fenütoiini toksilisust. Teysuno ja fenüotoiini samaaegsel manustamisel on soovitatav vereplasma fenütoiinitaseme sage jälgimine. Näidustuse korral tuleb fenütoiini annust kohandada vastavalt fenütoiini ravimi omaduste kokkuvõttele. Fenütoiini toksilisuse tekkel tuleb kasutusele võtta asjakohased meetmed.

Muud

Mittekliinilistel andmetel võib allopurinool kasvajatevastast toimet nõrgendada, tingituna 5-FU fosforüleerimise pärssimisest. Seepärast tuleb samaaegset manustamist Teysuno’ga vältida.

Toit

Teysuno võtmine koos toiduga vähendab oteratsiili ja gimeratsiili saadavust, mis on enam väljendunud oteratsiili kui gimeratsiili puhul (vt lõik 5.2). Ravimit tuleb võtta koos veega vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast sööki (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumise võimalusega naistele tuleb soovitada selle ravimpreparaadiga ravimise ajal rasestumist vältida.

Nii mees- kui naispatsientidel tuleb Teysuno’ga ravi jooksul ja kuni 6 kuud pärast selle lõppu kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Teysuno on raseduse korral vastunäidustatud (vt lõik 4.3). On teatatud mõnest lootekahjustuse juhust Loomkatsed on näidanud toksilisust reproduktiivsusele. Sarnaselt teiste fluoropürimidiinidega, põhjustas Teysuno manustamine loomadel lootesurma ja teratogeensust (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Teysuno’ga ravi ajal , tuleb ravi lõpetada ja selgeks teha potentsiaalne risk lootele. Tuleb kaaluda geneetilist nõustamist.

Imetamine

Teysuno on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kasTeysuno või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta näitavad, et Teysuno või selle metaboliid erituvad rinnapiima (täpsema informatsiooni saamiseks vt lõik 5.3).

Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ravi ajal Teysuno’ga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi mõju kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Mittekliinilised uuringud on näidanud, et Teysuno ei avaldanud nähtavat mõju isaste ega emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Tsisplatiini mõju kohta fertiilsusele, rasedusele ja imetamisele vt tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teysuno’l on mõõdukas mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele nagu nõrkus, pearinglus, ähmane nägemine ja iiveldus, mis on tavalised kõrvaltoimed Teysuno manustamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Teysuno üldine ohutusprofiil kombinatsioonis tsisplatiiniga tugineb peamiselt kliinilise uuringu andmetele kaugelearenenud maovähi ravist selle raviskeemiga 593 patsiendil. Lisaks on olemas turustamisjärgsed kogemused enam kui 866 000 Aasia (peamiselt Jaapani) patsiendilt.

593 patsiendil, kes said kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga, olid kõige sagedasemateks rasketeks kõrvaltoimeteks (kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimed vähemalt 10% esinemissagedusega) neutropeenia, aneemia ja väsimus.

Kõrvaltoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest nende esinemissageduse järgi: väga sage

(≥1/10); sage (≥1/100…<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000…<1/100); harv (≥1/10000…<1/1000) ja väga harv

(<1/10000) ja teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmetega). Andmed väga sageli, sageli ja aeg-ajalt esinevate kõrvaltoimete esinemisssageduse kohta pärinevad kliinilistes uuringutes

Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud 593 patsiendilt. Andmed meditsiiniliselt suhteliselt harvade ja väga harvade kõrvaltoimete kohta on saadud 866 000 Aasia (peamiselt Jaapani) patsiendi turustamisjärgsel jälgimisel, kelle puhul kasutati Teysuno-põhist ravi. Iga kõrvaltoime on ära toodud ainult selle kõige levinumas esinemise kategoorias ja igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 7: Kõrvaltoimed igas esinemissageduse rühmas raskusastme vähenemise järjekorras

Organsüsteemi

Väga sage

S age

Aeg-ajalt

Harv / väga

klassa

 

 

 

harv

Infektsioonid ja

 

 

Neutropeeniline sepsis, septiline šokk,

 

infestatsioonid

 

 

sepsis, infektsioon, kopsupõletik,

 

 

 

 

baktereemia, hingamisteede infektsioon,

 

 

 

 

ülemiste hingamisteede infektsioon, äge

 

 

 

 

püelonefriit, kuseteede infektsioon,

 

 

 

 

farüngiit, nasofarüngiit, riniit, hammaste

 

 

 

 

infektsioon, kandidoos, oraalne herpes,

 

 

 

 

paronühhia, furunkul

 

 

 

 

 

 

Hea-,

 

 

Tuumori hemorraagia, vähivalu

 

pahaloomulised

 

 

 

 

ja täpsustamata

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

(sealhulgas

 

 

 

 

tsüstid ja

 

 

 

 

polüübid)

 

 

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

S age

Aeg-ajalt

Harv / väga

klassa

 

 

 

harv

Vere ja

Neutropeenia,

Febriilne

Pantsütopeenia, pikenenud

Dissemineeritud

lümfisüsteemi

leukopeenia,

neutropeenia,

protrombiiniaeg, kõrgenenud

intravaskulaarne

häired

aneemia,

lümfopeenia,

rahvusvaheline normaliseeritud indeks

koagulatsioon

 

trombotsütop

 

[INR – International Normalized Ratio],

 

 

eenia

 

hüperprotrombineemia, lühenenud

 

 

 

 

protrombiiniaeg, granulotsütoos,

 

 

 

 

leukotsütoos, eosinofiilia, lümfotsütoos,

 

 

 

 

vähenenud monotsüütide arv,

 

 

 

 

suurenenud monotsüütide arv,

 

 

 

 

trombotsüteemia

 

Immuun-

 

 

Ülitundlikkus

 

süsteemi häired

 

 

 

 

Endokriinsüstee

 

 

Adrenaalne hemorraagia

 

mi häired

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Anoreksia

Dehüdratsioon,

Hüperglükeemia, kõrgenenud vere

 

toitumishäired

 

hüpokaleemia,

alkaalne fosfataas, kõrgenenud vere

 

 

 

hüponatreemia,

laktaadi dehüdrogenaas,

 

 

 

hüpokaltseemia,

hüpofosfateemia, hüpermagneseemia,

 

 

 

hüpomagneseemia,

podagra, hüpoproteineemia,

 

 

 

hüpoalbumineemia,

hüperglobulineemia, hüperlipideemia,

 

 

 

hüperkaleemia

vähenenud suukaudne manustamine

 

Psühhiaatrilised

 

Unetus

Segasusseisund, rahutus. isiksusehäire,

 

häired

 

 

ärevus, hallutsinatsioonid, depressioon,

 

 

 

 

ärevus, libiido langus, seksuaalne

 

 

 

 

inhibitsioon

 

Närvisüsteemi

Perifeerne

Pearinglus,

Ajuinsult, minestus, afaasia, ataksia,

Leukoentsefalop

häired

neuropaatia

peavalu, düsgeusia

väikeaju infarkt, aju häire, krambid,

aatia, anosmia

 

 

 

isheemiline insult, hemiparees, teadvuse

 

 

 

 

kaotus, akustiline neuriit, ageusia,

 

 

 

 

tasakaaluhäired, põletustunne, taktiilsed

 

 

 

 

hallutsinatsioonid (formikatsioon),

 

 

 

 

mäluhäired, metaboolne entsefalopaatia,

 

 

 

 

parosmia, somnolentsus, treemor

 

Silma

 

Nägemishäired,

Silmalau erüteem, silma allergia,

 

kahjustused

 

pisaravoolu häire,

silmalau ptoos

 

 

 

silma kahjustus,

 

 

 

 

konjunktiviit,

 

 

 

 

sarvkesta kahjustus

 

 

 

 

b

 

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja

 

Kuulmislangus,

Vertigo, kõrvade turse,

 

labürindi

 

kurtus

ebamugavustunne kõrvas

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

Stenokardia, kodade virvendus,

 

 

 

 

südamepuudulikkus, perikardiaalne

 

 

 

 

efusioon, äge müokardi infarkt, südame

 

 

 

 

fibrillatsioon, tahhükardia,

 

 

 

 

palpitatsioonid

 

Vaskulaarsed

 

Hüpertensioon,

Jäseme arteriaalne tromboos,

 

häired

 

süvaveenide

hüpovoleemiline šokk, nahaõhetus,

 

 

 

tromboos,

niudearteri tromboos, tromboflebiit,

 

 

 

hüpotensioon

tromboos, flebiit, pindmine flebiit,

 

 

 

 

kuumahood, ortostaatiline hüpotensioon,

 

 

 

 

hematoom, hüpereemia, vaagna

 

 

 

 

süvaveenide tromboos

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

 

Hingeldus,

Kopsuemboolia, hingamisteede

Interstitsiaalne

rindkere ja

 

ninaverejooks,

verejooks, pingutusdüspnoe,

kopsuhaigus

mediastiinumi

 

luksumine, köha

farüngolarüngeaalne valu, rinorröa,

 

häired

 

 

neelu punetus, allergiline riniit,

 

 

 

 

düsfoonia, produktiivne köha,

 

 

 

 

ninakinnisus

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

S age

Aeg-ajalt

Harv / väga

klassa

 

 

 

harv

Seedetrakti

Diarröa,

Seedetrakti

Astsiit, seedetrakti obstruktsioon,

Äge pankreatiit

häired

oksendamine,

verejooks,

seedetrakti perforatsioon,

 

 

iiveldus,

stomatiit,

söögitorupõletik, seedetrakti infektsioon,

 

 

kõhukinnisus

seedetrakti põletik,

iileus, huulte ödeem, gastroösofageaalne

 

 

 

kõhuvalu,

reflukshaigus, hemorroidid, suurenenud

 

 

 

düsfaagia,

süljeeritus, okserefleks, aerofaagia,

 

 

 

ebamugavustunne

päraku verejooks, keiliit, röhitised,

 

 

 

kõhus, düspepsia,

maohaavand, seedetrakti häired,

 

 

 

kõhupuhitus,

glossodüünia, söögitoru spasm, oraalne

 

 

 

suukuivus

valu, refluks gastriit, retroperitoneaalne

 

 

 

 

fibroos, süljenäärmete häired, hammaste

 

 

 

 

haprus

 

M aksa ja

 

Hüperbilirubineemi

M aksafunktsiooni test normist

Äge

sapiteede häired

 

a,

kõrvalekalduv, suurenenud gamma-

maksapuudulikk

 

 

alaniinaminotransfe

glutamüültransferaas,

us

 

 

raasi tõus,

 

 

 

 

suurenenud

 

 

 

 

aspartaataminotrans

 

 

 

 

feraas

 

 

Naha ja

 

Palmaar-plantaarse

Hüperhidroos, aknelaadne dermatiit,

Stevens-

nahaaluskoe

 

erütrodüsesteesia

erüteem, eksfoliatiivne lööve,

Johnsoni

kahjustused

 

sündroom, naha

pigmentatsiooni häire, naha

sündroom,

 

 

hüperpigmentatsioo

värvimuutus, allergiline dermatiit,

toksiline

 

 

n, lööve, naha

verevalum, hüpertrihhoos, suurenenud

epidermolüüs,

 

 

kuivus,

kalduvus verevalumitele, küünte

valgustundlikkus

 

 

nahasügelus,

atroofia, nekrolüütiline migreeruv

, küünte

 

 

alopeetsia,

erüteem, öine higistamine, purpur, naha

kahjustused

 

 

 

eksfoliatsioon, naha reaktsioonid

 

Lihas-skeleti ja

 

Lihas-skeleti valu

Valu jäsemetes, lihaskrambid, liigesvalu,

Rabdomüolüüs

sidekoe

 

 

lihaste nõrkus, seljavalu, kaelavalu,

 

kahjustused

 

 

luuvalu, liigeste turse, ebamugavustunne

 

 

 

 

jäsemetes, lihaste pingsus

 

Neerude ja

 

Neerupuudulikkus,

Toksiline nefropaatia, neerukahjustus,

 

kuseteede

 

vere

vere kreatiniini sisalduse vähenemine,

 

häired

 

kreatiniinisisalduse

pollakisuuria, vere kreatiniini sisalduse

 

 

 

suurenemine,

suurenemine, hematuuria, oliguuria

 

 

 

glomerulaarfiltratsi

 

 

 

 

ooni kiiruse

 

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

 

suurenenud vere

 

 

 

 

uurea

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Erektsioonihäired, rindade hellus,

 

süsteemi ja

 

 

rinnanibude valulikkus

 

rinnanäärme

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired

Väsimus,

Limaskesta põletik,

M itme organi puudulikkus,

 

ja manustamis-

asteenia

kaalulangus,

sooritusvõime vähenemine, valu,

 

koha

 

palavik, perifeersed

ödeem/turse, valu rinnus,

 

reaktsioonid

 

tursed, külmatunne

generaliseerunud tursed, näo turse,

 

 

 

 

lokaalne paistetus, lokaalne turse,

 

 

 

 

kehakaalu suurenemine, varajane

 

 

 

 

täiskõhutunne, ebamugavustunne

 

 

 

 

rindkeres, külmatunne, süstekoha

 

 

 

 

reaktsioon, halb enesetunne

 

 

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

Kontusioon, ravi viga

 

mürgistus ja

 

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

a Kõrvaltoimed on organsüsteemi klassis (Investigations system organ class – SOC) paigutatud kliiniliselt sobivatesse organsüsteemi klassidesse sihtorgani järgi.

Erinevad M eDRA poolt eelistatud terminid, mida loeti kliiniliselt sarnasteks, on grupeeritud ühte terminisse.

b sealhulgas sarvkesta epiteeli defekt, sarvkesta erosioon, sarvkesta lesioon, sarvkesta läbipaistmatus, sarvkesta perforatsioon, keratiit, tähniline keratiit, haavandiline keratiit, limbaalsete tüvirakkude defitsiit, nägemisteravuse langus, nägemisvaegus, ähmane nägemine.

Muud kliinilised uuringud Teysuno kohta kombinatsioonis tsisplatiiniga

Ehkki Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi uuringud viidi läbi Jaapanis, kasutades sellest režiimist erinevaid annuseid ja annustamise graafikuid, on nende uuringute ohutusprofiilid sarnased.

Kõige sagedasemad toksilisused olid hematoloogiline, gastrointestinaalne, väsimus ja anoreksia.

Turustamisjärgsed kogemused maovähiga patsientidel

Jaapanis ravitud kaugelearenenud maovähiga 4177 patsiendil, kellele anti Teysuno’t, oli turustamisjärgse ohutuse jälgimise uuringu tulemus üldiselt sarnane selles režiimis nähtuga ning Jaapani turu-uuringutes leituga (so peamisteks toksilisusteks olid leukotsütopeenia, anoreksia ja iiveldus/oksendus).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Toksilisus silmadele

Raviga seonduva okulaarse toksilisuse kõrvaltoimed on jaotatud järgmiselt. Ainsaks kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimeks oli nägemisteravuse langus.

Nägemishäirete hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on ähmane nägemine, diploopia, fotopsia, nägemisteravuse langus ja pimedus;

Pisaravoolu häirete hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on suurenenud pisaravool, kuivsilmsus ja omandatud dakrüostenoos;

Silmakahjustuste hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on silmade sügelus, okulaarne hüpereemia, silmade ärritus, silma häire ja silmas oleva võõrkeha aisting.

Neuropaatia

Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud patsientide puhul on teatatud tsentraalsest ja perifeersest neuropaatiast. Perifeerse neuropaatia hulka kuuluvad järgmised teatatud kõrvaltoimed: Perifeerne sensoorne neuropaatia, paresteesia, hüpesteesia, perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, neurotoksilisus ja düsesteesia.

Erinevad populatsioonid

Eakad (vt lõik 4.2)

Ohutuse võrdlus 71 patsiendil vanuses ≥70 aastat (eakad) ja 450 patsiendil vanuses <70 aastat, kes said kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga uuringus FLAGS, näitas, et kõigi 3. või kõrgema astme kõrvaltoimete sagedus (vastavalt 62% ja 52%), kõigi tõsiste kõrvaltoimete sagedus(vastavalt 30% ja 19%) ja ravimi enneaegse ärajätmise määr nii Teysuno kui ka tsisplatiini (vastavalt 21% ja 12%) kõrvaltoimete tõttu olid suuremad patsientidel vanuses ≥ 70 aastat. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitab, et 5-FU süsteemne saadavus kaldub samuti vanusega tõusma, kuid suurenemise ulatus jäi individuaalsete variatsioonide piiresse. Need vanusega seotud muutused olid seotud muutustega neerutalitluses, mis ilmnesid kreatiniini kliirensi mõõtmisel (vt lõik 5.2).

Sugu

FLAGS uuringus ei ilmnenud meeste (N=382) ja naiste (N=139) ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.2)

Uuringus FLAGS Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud lähteseisundis kerge neerukahjustusega (CrCl 51 kuni 80 ml/min) 218 patsiendi ja normaalse neerutalitlusega

(CrCl >80 ml/min) 297 patsiendi võrdlus näitas, et kerge neerukahjustusega patsientide ja normaalse neerutalitlusega patsientide vahel ei ole ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerukahjustusega patsientidel läbi viidud uuringus mainiti kõigis rühmades kõigi ravitsüklite jooksul kõige levinumate kõrvalnähtudena kõhulahtisust (57,6%), iiveldust (42,4%), oksendamist (36,4%), väsimust (33,3%) ja aneemiat (24,2%). Kõnealuses uuringus said 7 mõõduka neerukahjustusega patsienti ravi Teysuno’ga annuses 20 mg/m2 kaks korda ööpäevas ja 7 raske neerukahjustusega patsienti said ravi Teysuno’ga annuses 20 mg/m2 üks kord ööpäevas. 1. ravitsüklis ei täheldatud mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel annust piiravat toksilisust. Vere ja lümfisüsteemi häireid täheldati kõrvalnähtudena kõigi ravitsüklite jooksul mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel vastavalt 28,6% ja 44,4%. 11. ravitsüklis tekkinud kõrvalnähu (2. astme kõhulahtisus) tõttu vähendati ühel patsiendil raske neerukahjustusega patsientide rühmas 12. ravitsükli alguses annust 13,2 mg/m2-ni üks kord päevas.

Lapsed

Teysuno’t monoravimina või kombinatsioonis tsisplatiiniga ei ole lastel uuritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõrgeim manustatud Teysuno annus oli 1400 mg; sellel patsiendil tekkis leukopeenia (kolmas aste). Teatatud ägedate üleannustamise nähtude hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, diarröa, mukosiit gastrointestinaalne ärritus, verejooks, luuüdi supressioon ja hingamispuudulikkus. Üleannustamise meditsiiniline käsitlus peab hõlmama tavapärast terapeutilist ja toetavat arstlikku sekkumist, mis on suunatud olemasolevate kliiniliste nähtude korrektsioonile ja võimalike komplikatsioonide ennetamisele.

Teadaolevaid antidoote üleannustamise puhuks ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antineoplastilised ained, antimetaboliidid, ATC-kood: L01BC53.

Toimemehhanism

Teysuno on fluoropürimidiinil põhinev suukaudne vähivastane ravimpreparaat. See on kolme toimeaine fikseeritud kombinatsioon, milledeks on tegafuur, mis pärast imendumist muundatakse vähivastaseks aineks 5-FU; gimeratsiil, dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) inhibiitor, mis takistab 5-FU lagundamist organismi poolt ja oteratsiil, orotaat-fosforibosüültransferaasi (OPRT) inhibiitor, mis vähendab 5-FU aktiivsust normaalses seedetrakti limaskestas. Tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili kombinatsioon on määratud moolsuhtega 1:0,4:1, sest see on optimaalne 5-fluorouratsiili (5-FU) saadavuse säilitamiseks ning seega säilitab vähivastase toime, vähendades samas üksnes 5-fluorouratsiiliga seostatavat toksilisust.

Tegafuur on hea suukaudse biosaadavusega 5-FU eelravim. Pärast suukaudset manustamist muundatakse tegafuur järk-järgult in vivo 5-fluorouratsiiliks, peamiselt CYP2A6 ensüümi vahendusel maksas. 5-fluorouratsiili metaboliseerib maksasensüüm DPD. 5-FU aktiveeritakse rakkudes fosforülatsiooni teel aktiivseks metaboliidiks, 5-fluoro-deoksüuridiinmonofosfaadiks (FdUMP). FdUMP ja vähenenud folaat on seotud tümidülaadi süntaasiga, põhjustades kolmekomponentse kompleksi moodustumise, mis omakorda pärsib DNA sünteesi. Lisaks ühendub 5-fluorouridiin- trifosfaat (FUTP) ribonukleiinhapetesse, põhjustades RNA funktsioonide katkestuse.

Gimeratsiil pidurdab 5-FU metabolismi, pärssides pöörduvalt ja valikuliselt DPD-d, peamist ensüümi, mis vahendab 5-FU biotransformatsiooni, nii et 5-FU kõrgem kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse väiksema tegafuuri annuse manustamisega.

Loomkatsetes suukaudse manustamise järel levis oteratsiil normaalsetes seedetrakti kudedes kõrgemates kontsentratsioonides, veres ja kasvaja koes leiti märgatavalt madalamaid kontsentratsioone.

Farmakodünaamilised toimed

Annuse järk-järgulise tõstmise uuringus, mis võrdles 5-FU talutavust Teysuno ja tegafuuri + gimeratsiili (ilma oteratsiilita) puhul, ei saavutatud 25 mg/m2 annuse taset oteratsiili puudumisel, seoses annust piirava toksilisuse ilmnemisega (kolmanda astme diarröa 2 patsiendil ja südame - ja hingamisseiskus 1 patsiendil) tegafuuri+gimeratsiili kombinatsioonis. 5-fluorouratsiili farmakokineetiline profiil oteratsiili juuresolekul ja puudumisel oli sarnane.

5-FU maksimaalse plasmakontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) keskmised väärtused olid pärast Teysuno manustamist ligikaudu 3 korda kõrgemad kui pärast ainult tegafuuri manustamist, vaatamata 16 korda madalamale Teysuno annusele (50 mg tegafuuri) võrreldes ainult tegafuuriga (800 mg) ning seda seostatakse gimeratsiili poolt DPD pärssimisega. Maksimaalne uratsiili kontsentratsioon plasmas püsis 4 tunni jooksul, 48 tunni jooksul pärast annuse manustamist toimus tagasipöördumine lähtetasemele, mis näitab gimeratsiili poolt DPD pärssimise pöörduvust.

Uuring Teysuno mõju kohta südame repolarisatsioonile, mis viidi läbi kaugelearenenud vähiga patsientidel, vastab negatiivse uuringu definitsioonile vastavalt rahvusvahelise kooskõlastamise konverentsi (International Conference on Harmonisation – ICH) juhistele. Järjepidevat seost QTcF- intervalli absoluutsete väärtuste või lähteväärtuste muutuse ja Teysuno komponentide maksimaalse plasmakontsentratsiooni vahel ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esimese faasi uuring rakendas kasutatavaks režiimiks Teysuno ja tsisplatiini kogused vastavalt

30 mg/m2 ja 60 mg/m2 (ilmnenud annust piiravaks toksilisuseks (DLT) olid väsimus ja diarröa ning dehüdratsioon); 25 mg/m2 ja 60 mg/m2; ning 25 mg/m2 ja 75 mg/m2. Vaatamata viimases koguses annust piirava toksilisuse puudumisele, tsisplatiini annust üle 75 mg/m2 ei tõstetud.

III faasi FLAGS uuringu esimeses tsüklis puudus ilmne seos 5-FU kontsentratsioonikõvera aluse pinna (Teysuno/tsisplatiini kombinatsioon) ja 5-FU kontsentratsiooni (5-FU/tsisplatiini kombinatsioon) ning üldise elulemuse või progressioonivaba elulemuse tulemusnäitajate vahel.

Teysuno komponentide ja nende metaboliitide farmakokineetika hindamiseks neerutalitluse kahjustusega vähipatsientidel võrreldes normaalse neerutalitlusega vähipatsientidega viidi läbi I faasi uuring, mille käigus mõõdeti kasvajavastast toimet kasvaja parima üldise ravivastuse põhjal. Enamikul patsientidel (70,4%) oli parim ravivastus haiguse stabiliseerumine (vastavalt uuringu läbiviija hinnangule RECIST-kriteeriumide alusel), 29,6% patsientidest oli parim üldine ravivastus haiguse progresseerumine. Esimeses ravitsüklis ei täheldatud annust piiravat toksilisust.

Kaugelearenenud maovähk:

Andmed mitmekeskuselisest, mitmerahvuselisest (välja arvatud Aasia), randomiseeritud, kontrollitud ja avatud III faasi kliinilisest uuringust (FLAGS) toetavad kaugelearenenud maovähiga patsientide raviks Teysuno kasutamist kombinatsioonis tsisplatiiniga. Selles uuringus valiti juhuslikult

521 patsienti, keda raviti Teysuno (25 mg/m2 suukaudselt kaks korda ööpäevas 21 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood) ja tsisplatiiniga (75 mg/m2 veenisisese infusioonina üks kord 4 nädala jooksul) ning 508 patsienti, keda raviti 5-fluorouratsiiliga (1000 mg/m2/24 tunni jooksul pideva intravenoosse infusioonina 1. kuni 5. päevani, mida korrati iga 4 nädala järel) ja tsisplatiiniga

(100 mg/m2 veenisisese infusioonina

1. päeval, mida korrati iga 4 nädala järel). Patsientide näitajad on

ära toodud tabelis 8.

 

 

 

Tabel 8: FLAGS uuringu patsientide demograafilised ja lähtetaseme näitajad

 

 

 

 

 

 

Teysuno + tsisplatiin 75 mg/m2

5-FU + tsisplatiin 100 mg/m2

 

 

(N=521)

(N=508)

Sugu, n (%)

 

 

 

 

M ees

 

382 (73)

347 (68)

Naine

 

139 (27)

161 (32)

Vanus, aastates

 

 

 

 

M ediaan (vahemik)

 

59 (18–83)

60 (20–85)

≥65, n (%)

 

160 (31)

164 (32)

Rass, n (%)

 

 

 

 

Valge

 

(86)

438 (86)

M ust või afroameerika

 

(1,0)

7 (1,4)

Aasia

 

(0,8)

4 (0,8)

Ameerika indiaani või Alaska

 

(0,8)

6 (1,2)

päritolu

 

(12)

53 (10)

M uud

 

 

 

 

ECOG sooritusvõime staatus, n (%)

 

 

 

 

 

226 (43)

200 (39)

 

295 (57)

308 (61)

Peamise kahjustuse asukoht, n (%)

 

 

 

 

Kõht

 

(84)

417 (82)

M ao-söögitoru ühendus

 

(16)

88 (17)

M õlemad

 

(0,2)

3 (0,6)

M etastaatilised haigused, n (%)

 

497 (95)

488 (96)

≥2 metastaasi kohta

 

340 (65)

327 (64)

Üldise elulemuse esmase tulemusnäitaja osas ei olnud Teysuno kombinatsioonis tsisplatiiniga halvem 5-fluorouratsiilist kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt tabel 9). Esmasel analüüsil kestis üldise elulemuse järelkontroll kogu analüüside komplektis 18,3 kuud.

Tabel 9: Üldine elulemus ja progressioonivaba elulemus FLAGS uuringus

 

 

Teysuno + tsisplatiin

 

5-FU + tsisplatiin

 

 

 

 

 

 

 

Tulemusnäitaja

 

Mediaan [95% CI],

 

Mediaan [95% CI],

Riskisuhe [95%

Populatsioon

N

kuud

N

kuud

CI]

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

 

 

 

 

 

Ravikavatsuslik (ITT)

8,5 [7,9; 9,3]

7,9 [7,2; 8,5]

0,94 [0,82; 1,07]

Kogu analüüsitav

8,6 [7,9; 9,5]

7,9 [7,2; 8,5]

0,92 [0,80; 1,05]

kogum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Progressioonivaba

 

 

 

 

 

elulemus

 

 

 

 

 

Kogu analüüsitav

4,8 [4,0; 5,5]

5,5 [4,4; 5,8]

0,99 [0,86; 1,14]

kogum

 

 

 

 

 

CI = usaldusintervalli arvutus; kogu analüüside komplekt = kõik ravitud patsiendid randomiseeritud, jaotuse järgi analüüsitud (esmase analüüsi populatsioon)

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Teysuno kohta läbi viidud uuringute tulemusi mao adenokartsinoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Teysuno kombinatsioonis tsisplatiiniga ühe ja mitmekordse annuse farmakokineetikat hinnati kolmes uuringus. Viidi läbi 18 täiendavat farmakokineetika uuringut, kus kasutati monoteraapiana vastavat režiimi. Kõik uuringud viidi läbi kasvajapatsientidel.

Imendumine

Pärast Teysuno ühekordset manustamist inimesele annuses 50 mg (väljendatuna tegafuuri sisaldusena; ligikaudu 30 mg/m2 kehapindala 1,56 kuni 2,10 m2 alusel tüüpilisele patsiendile; N=14) oli Teysuno komponentide tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili mediaanne Tmax(aeg maksimaalse kontsentratsioonini) vastavalt 0,5, 1,0 ja 2,0 tundi ning AUC0-inf (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) ja Cmax (maksimaalne plasmakontsentratsioon) keskmine ± standardhälve (SD) olid

14595 ± 4340 ng.h/ml ja 1762 ± 279 ng/ml tegafuuri, 1884 ± 640 ng.hr/ml ja 452 ± 102 ng/ml gimeratsiili, 556 ± 281 ng.h/ml ja 112 ± 52 ng/ml oteratsiili puhul. 5-FU mediaanne Tmax oli 2,0 tundi, keskmine AUC0-inf ja Cmax olid vastavalt 842 ± 252 ng.h/ml ja 174 ± 58 ng/ml. Tegafuuri, gimeratsiili

ja oteratsiili ja 5-FU tasemed olid mõõdetavad 10 tunni jooksul manustamisest. 30 mg/m2

annuste

manustamise järel saavutatakse tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili püsikontsentratsioonid

hiljemalt

8. päeval.

 

Pärast mitme annuse manustamist (30 mg/m2, väljendatuna tegafuuri sisaldusena, kaks korda päevas 14 päeva jooksul; N=10), oli keskmine tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili Tmax vastavalt 0,8; 1,0 ja 2,0 tundi ning AUC(0-12h) ja Cmax vastavad keskmised ± standardhälve (SD) olid 19967 ± 6027 ng.h/ml ja 2970 ± 852 ng/ml tegafuuri, 1483 ± 527 ng.h/ml ja 305 ± 116 ng/ml gimeratsiili ja

692 ± 529 ng.h/ml ja 122 ± 82 ng/ml oteratsiili puhul. 5-FU mediaanne Tmax oli 2,0 tundi ja keskmine AUC(0-12h) ja Cmax olid vastavalt 870 ± 405 ng.h/ml ja 165 ± 62 ng/ml.

Teysuno manustamine täis kõhuga põhjustas AUC0-inf vähenemise oteratsiili puhul ligikaudu 71% võrra ja gimeratsiili puhul ligikaudu 25% võrra, võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Samaaegne prootonpumba inhibiitori (PPI) manustamine vähendas toidu mõju oteratsiili farmakokineetilisele profiilile, kuid ebapiisavalt, et toidu mõju täielikult välistada. 5-FU manustamisel täis kõhuga vähenes AUC0-inf 15%, võrreldes tühja kõhuga ja tegafuuri süsteemset saadavust toit ei mõjutanud (mis näitab seega toidu mõju puudumist).

5-FU keskmine AUC0-inf ja Cmax olid pärast Teysuno manustamist (50 mg, väljendatuna tegafuuri sisaldusena) ligikaudu 3 korda suuremad kui pärast ainult tegafuuri manustamist (800 mg), samas olid pärast Teysuno manustamist 5-FU metaboliidi α-fluoro-β-alaniini (FBAL) AUC0-inf ja Cmax väärtused ligikaudu 15 kuni 22 korda madalamad kui pärast tegafuuri manustamist.

Teysuno oteratsiili komponent ei mõjutanud 5-FU, tegafuuri, gimeratsiili, α-fluoro-β-alaniini (FBAL) ega uratsiili farmakokineetilisi profiile. Gimeratsiili komponent ei mõjutanud tegafuuri farmakokineetilist profiili.

Jaotumine

Oteratsiil, gimeratsiil, 5-FU ja tegafuur olid valkudega seotud vastavalt 8,4%, 32,2%, 18,4% ja 52,3%. 0,1 kuni 1,0 µg/ml oteratsiili, gimeratsiili ja 5-FU ja 1,2 kuni 11,8 µg/ml tegafuuri sisaldusel ei olnud valkude sidumine inimese seerumis kontsentratsioonist sõltuv.

Kliinilised andmed Teysuno radioaktiivselt märgistatud komponentide jaotuse kohta puuduvad. Ehkki andmeid Teysuno veenisisese kasutamise kohta inimestel ei ole, võib jaotusruumala ligikaudselt hinnata ilmse jaotusruumala ja uriiniga eritumise andmete järgi, mis on tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili puhul vastavalt 16 l/m2, 17 l/m2 ja 23 l/m2.

Biotransformatsioon

Tegafuuri peamine metaboolne rada on biotransformatsioon 5-fluorouratsiiliks CYP2A6 vahendusel maksas, sest gimeratsiil oli stabiilne inimese maksa homogenaadis (S9 fraktsioon) adenosiin-3’-fosfaadi 5’-fosfosulfaadi liitiumsoolaga (PAPS; sulfotransferaasi kaasfaktor) või nikotiinamiid-adeniindinukleotiid-fosfaadis (NADPH). Tuginedes in vitro uuringute tulemustele lagundatakse maohapetega osa oteratsiilist mitte-ensümaatiliselt 5-asauratsiiliks (5-AZU) ning muundatakse seejärel seedetraktis tsüanuurhappeks (CA). 5-asauratsiil ja tsüanuurhape ei pärsi OPRT ensüümi aktiivsust. Madala läbilaskvuse tõttu metaboliseerub maksas ainult väike kogus oteratsiili.

Inimese maksa mikrosoomide kasutusega in vitro hinnang näitas, et ei tegafuur, gimeratsiil ega oteratsiil ei avaldanud mingit olulist pärssivat mõju testitud tsütokroomi P450 isoensüümide aktiivsusele (so CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4).

Inimese hepatotsüütide primaarsete kultuuride kasutusega in vitro hinnang näitas, et tegafuuril

(0,7…70 µM), gimeratsiilil (0,2…25 µM) ja oteratsiilil (0,04…4 µM) oli vähene või puudus induktiivne mõju CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4/5 metaboolsele tegevusele.

Uratsiili plasmakontsentratsioonide kasutamisel DPD aktiivsuse hindamiseks ei ilmnenud kliinilistes uuringutes pärast ühe 800 mg annuse tegafuuri manustamist märgatavaid muutusi uratsiili plasmakontsentratsioonis, samas kui pärast ühekordse 50 mg annuse Teysuno manustamist tõusid uratsiili kontsentratsioonid plasmas märkimisväärselt (mis näitab DPD pärssimist gimeratsiili poolt). Nii ühe annuse Teysuno (50 mg) kui mitme annuse (30 mg/m2 kaks korda päevas) manustamise järgselt inimesele ilmnesid maksimaalsed uratsiili kontsentratsioonid, mis näitavad DPD pärssimist, ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Sarnast inhibitsiooni täheldati ühekordse ja mitmekordse manustamise järel. Uratsiili plasmakontsentratsioonide tagasipöördumine lähtetasemele toimus umbes 48 tundi pärast manustamist, mis näitab gimeratsiili poolt DPD pärssimise pöörduvust.

Eliminatsioon

Inimesel pärast Teysuno manustamist (tegafuuri sisaldusega, 5-FU eelravim) vaadeldud 5-FU terminaalse eliminatsiooni poolestusaeg (T1/2) oli pikem (ligikaudu 1,6…1,9 tundi) kui varem teatatud 5-FU veenisisese manustamise järel (10…20 minutit). Pärast Teysuno ühekordset annust jäid T1/2 väärtused tegafuuril 6,7 kuni 11,3 tunni, gimeratsiilil 3,1 kuni 4,1 tunni ja oteratsiilil 1,8 kuni 9,5 tunni piiresse.

Pärast Teysuno ühekordset manustamist eritati ligikaudu 3,8% kuni 4,2% tegafuurist, 65% kuni 72% gimeratsiilist ja 3,5% kuni 3,9% oteratsiilist muutumatul kujul uriiniga. Metaboliitide hulgas, 9,5% kuni 9,7% manustatud tegafuurist eritati uriiniga 5-FU kujul ja ligikaudu 70% kuni 77% FBAL kujul, mis moodustab ligikaudu 83% kuni 91% manustatud Teysuno annusest (tegafuur + 5-FU + FBAL kokku). Pärast Teysuno manustamist ei avaldanud gimeratsiil tegafuuri, FBAL ja 5-FU renaalsele kliirensile mõju võrreldes ainult tegafuuri manustamise järgse kliirensiga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Esimese faasi uuringus Jaapanis, kus kasutati 5 annustamise rühma, kus annused jäid vahemikku 25 kuni 200 mg/keha kohta, esines annusele proportsionaalne tegafuuri, gimeratsiili, oteratsiili saadavuse tõus. Ehkki 5-FU saadavuse tõus kaldus olema suurem, kui tõusva tegafuuri annusega proportsioonis.

Farmakokineetika erinevatel populatsioonidel

Teysuno komponentide ja metaboliitide populatsiooni farmakokineetika analüüs hindas 315 patsiendil erinevate tegurite mõju, sealhulgas sugu, vanus, toitumine, etnilisus (europiidne versus mongoliidne rass), neerutalitlus ja maksafunktsioon. Neerutalitlus, mida näitab kreatiniini kliirens, oli primaarne faktor, mis mõjutas gimeratsiili ja 5-fluorouratsiili saadavust. Kui neerutalitlus vähenes, tõusis 5- fluorouratsiili püsikontsentratsiooni saadavus. Analüüs näitas ka, et vanuse kasvamisel ilmnenud Teysuno farmakokineetika muutumise trend oli mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi seoses neerutalitlusega.

Neerukahjustus

Teysuno monoteraapia esimese faasi uuringus, kus uuriti komponentide ja metaboliitide farmakokineetikat normaalse ja kahjustatud neerutalitlusega, kerge neerukahjustusega patsientidel (CrCl 51…80 ml/min)), kes said sama monoteraapiat annusega 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas (monoteraapias maksimaalselt talutav annus) ja normaalse neerutalitlusega patsientidel

(CrCl >80 ml/min) tõusis keskmine 5-FU AUC0-inf võrreldes normaalsete patsientidega. Mõõduka

neerukahjustusega patsientidel (CrCl 30…50 ml/min) keda raviti vähendatud annusega 20 mg/m2 kaks korda päevas, ei ilmnenud võrreldes normaalse grupiga keskmise 5-fluorouratsiili AUC0-inf märkimisväärset tõusu. Selles uuringus 5-FU saadavuse tõus kerge neerukahjustusega patsientidel koos populatsiooni farmakokineetika analüüsi simulatsiooni tulemustega viitavad sellele, et Teysuno annusega 25 mg/m2 kaks korda ööpäevas kerge neerukahjustusega patsientidel võib saavutada plasmas 5-FU kontsentratsiooni taseme, mis sarnaneb sellega, mis saadi normaalse neerutalitlusega patsientidel keda raviti monoteraapiana 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas ja samuti mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kellele manustati 20 mg/m2 kaks kordas ööpäevas.

Pärast Teysuno vähendatud annuse 20 mg/m2 manustamist üks kord ööpäevas raske neerukahjustusega patsientidele (CrCl <30 ml/min) olid 5-FU ühekordse annuse AUC0-inf ja mitmekordse annuse AUC0-τ väärtused raske neerukahjustusega patsientide rühmas ligikaudu kaks korda kõrgemad kui normaalse neerutalitlusega patsientide rühmas, kellele manustati Teysuno’t 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Seega võib eeldada, et 5-FU ööpäevane süsteemne saadavus on kõnealustes ravirühmades võrreldav, sest ööpäevane süsteemne saadavus raske neerukahjustusega patsientide rühmas põhineb Teysuno manustamisel üks kord ööpäevas, samas kui 5-FU ööpäevane süsteemne saadavus normaalse neerutalitlusega patsientidel põhineb Teysuno manustamisel kaks korda ööpäevas. Samas peab märkima, et 5-FU süsteemne saadavus võib raske neerukahjustusega patsientidel varieeruda ja olla oodatust suurem seoses kõnealustel patsientidel esineva neerutalitluse ebastabiilsusega.

Maksakahjustus

Pärast Teysuno ühekordset või korduvat manustamist 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele ei erinenud 5-FU, tegafuuri, gimeratsiili või oteratsiili AUC oluliselt normaalse maksatalitlusega patsientide omast. Pärast ühekordset manustamist olid 5-FU ja gimeratsiili Cmax raske maksakahjustusega rühmas oluliselt madalamad kui normaalse maksatalitlusega rühmas, kuid pärast korduvat manustamist seda erinevust ei täheldatud.

Etnilised erinevused

Esimese faasi uuring uuris Teysuno monoteraapia farmakokineetikat mongoliidsetel (Hiina/Malai) ja europiidsetel (USA) patsientidel. Võrreldes europiidse rühmaga oli mongoliidse rühma patsientidel madalam CYP2A6 aktiivsus, mis oli kooskõlas kõrgema tegafuuri AUC0-12 ja pikema T1/2-ga. Gimeratsiili ja uratsiili AUC0-12 väärtused olid kahe rühma vahel võrreldavad, viidates sellele, et DPD inhibitsioon on mongoliidsel ja europiidsel rühmal sarnane. 5-FU saadavus ei olnud kahe rühma vahel statistiliselt oluliselt erinev. Oteratsiili AUC0-12 mongoliidses rühmas oli ligikaudu pool europiidse rühma omast, ehkki selline erinevus ei olnud suurte individuaalsete erinevuste tõttu statistiliselt märkimisväärne.

Jaapani patsientide uuringud viitavad CYP2A6*4 polümorfismi mõjule Teysuno farmakokineetikas. Kuigi CYP2A6 teisendeid seostatakse tegafuuri farmakokineetilise varieeruvusega, on gimeratsiili kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC), mida mõjutab renaalne funktsioon, 5-FU farmakokineetilises varieeruvuses peamiseks determineerivaks teguriks. III faasi (FLAGS) uuringus oli CYP2A6*4 alleeliga patsientidel tegafuuri kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) oluliselt kõrgem kuid märkimisväärseid erinevusi 5-FU kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) ja kõrvaltoimete osas ei leitud. Seetõttu Aasia ja Lääne rahvaste vahelised CYP2A6 polümorfismi erinevused ei näi olevat populatsioonidevahelise MTD erinevuste peamine determineeriv tegur. Piiratud andmed, mis on saadaval Teysuno’ga ravitud Jaapani CYP2A6*4/*4 genotüübiga patsientide kohta, viitavad siiski 5-FU taseme märkimisväärsele vähenemisele selles alampopulatsioonis. Selles alampopulatsioonis soovitused annustamise kohta puuduvad. CYP2A6*4 alleel on europiidses populatsioonis harvaesinev.

Lapsed

Teysuno farmakokineetilisi uuringuid lastel läbi viidud ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva manustamise toksilisuse uuringud rottidel, koertel ja ahvidel näitasid muutusi, mida tüüpiliselt seostatakse vähivastaste ravimpreparaatide manustamisega, avaldades populatsioonidele tsütotoksilisi mõjusid nagu kiiresti jagunevad rakud, aneemia, immuun- ja seedesüsteemi funktsioonide langus, spermatogeneesi häired ja isas- ning emasloomade reproduktiivsete organite atroofia.

Teysuno-ravi põhjustas rottidel (keratoos taldadel) ja koertel (naha koorumine ja erosioonid) erinevaid nahanähte. Lisaks täheldati korduval manustamisel koertel naha ja silmade hüperpigmentatsiooni ning sarvkesta läbipaistmatust ja rottidel katarakte. Need muutused olid pöörduvad.

Teysuno ei mõjuta rottidel isaste ega emaste fertiilsust; siiski manustamine ükskõik millisel ajal viljastumisjärgselt põhjustas rottide ja küülikute loodetel mitmeid väliseid, siseelundite ja luustiku kõrvalekaldeid. Seepärast on kliiniliste annustega arenguhäireid põhjustava toksilisuse risk kõrge, peamiselt seoses tegafuuriga (5-FU) ja vähemal määral oteratsiiliga.

Teysuno ei olnud ei rottide ega hiirte puhul kantserogeenne. In vitro Amesi testis uurimisel ei leitud Teysuno mutageensust Teysuno oli in vitro Hiina hamstri kopsurakkudes klastogeense toimega ja in vivo hiire luuüdis nõrgalt klastogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Želatiin

Titaandioksiid (E171) Naatriumlaurüülsulfaat Talk

Trükitint

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Indigokarmiin (E132)

Karnaubavaha

Pleegitatud šellak

Glütserüülmonooleaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks PCTFE/PVC/Al läbipaistmatud blister sisaldab 14 kapslit. Üks pakk sisaldab 42 või 84 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast kapslite käsitsemist tuleb käed pesta.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/669/003

EU/1/11/669/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 14. märts 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. november 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu