Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tractocile (atosiban acetate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - G02CX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusTractocile
ATC koodG02CX01
Toimeaineatosiban acetate
TootjaFerring Pharmaceuticals A/S

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 0,9 ml lahusega viaal sisaldab 6,75 mg atosibaani (atsetaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus (süstelahus).

Selge, värvitu lahus ilma osakesteta.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Tractocile on näidustatud ähvardava enneaegse sünnituse edasilükkamiseks rasedatel täiskasvanud naistel, kellel on:

emaka regulaarsed kokkutõmbed kestusega vähemalt 30 sekundit, sagedusega 4 kontraktsiooni 30 minuti jooksul

emakakael avanenud 1…3 cm (0…3 mittesünnitanutel) ja lühenenud 50%

gestatsiooniaeg 24 kuni 33 täisnädalat

loote südame löögisagedus normaalne

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi Tractocile’iga tohib alustada ja läbi viia arst, kellel on kogemusi enneaegsete sünnituste ravis.

Tractocile’i manustatakse intravenoosselt kolmes järjestikuses astmes: algne boolusannus (6,75 mg), Tractocile 6,75 mg/0,9 ml süstelahusega, sellele järgneb vahetult 3 tunni jooksul suureannuseline infusioon (infusioon küllastusannusega 300 mikrogrammi/min) Tractocile 37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega, millele järgneb madalamaannuseline infusioon Tractocile 37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega (püsiinfusioonina 100 mikrogrammi/min) kuni 45 tundi. Ravi kestus ei tohi ületada 48 tundi. Tractocile’i koguannus täieliku ravikuuri ajal ei tohiks eelistatult ületada 330,75 mg atosibaani.

Intravenoosset ravi algse boolussüstega tuleb alustada võimalikult kohe pärast enneaegse sünnituse diagnoosimist. Kui boolusannus on süstitud, jätkake infusiooniga (vt ravimi omaduste kokkuvõtet Tractocile 37,5 mg/5 ml, kontsentraadist valmistatud infusioonilahus). Juhul kui emaka kontraktsioonid ravi ajal Tractocile’iga jätkuvad, tuleb kaaluda teiste ravimeetodite rakendamist.

Alljärgnevas tabelis on toodud täielik annustamisskeem alates boolussüstest, millele järgneb infusioon.

Aste

Skeem

Infusiooni kiirus

Atosibaani annus

0,9 ml intravenoosne

Ei ole kohaldatav

6,75 mg

 

boolussüste üle 1 minuti

 

 

 

jooksul

 

 

3 tundi intravenoosne infusioon

24 ml tunnis (300 µg/min)

54 mg

 

löökannusega

 

 

Järgnev intravenoosne

8 ml tunnis (100 µg/min)

kuni 270 mg

 

infusioon kuni 45 tunni jooksul

 

 

Korduvravi

Kui vajatakse korduvravi atosibaaniga, tuleb seda alustada boolussüstena Tractocile 6,75 mg/0,9 ml süstelahusega, millele järgneb infusioon Tractocile 37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad. Neerukahjustus ei ole ilmselt põhjus annuse kohandamiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega.

Lapsed

Tractocile’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel rasedatel ei ole tõestatud.

Andmed puuduvad

Manustamisviis

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Tractocile’i ei tohi kasutada järgmistes situatsioonides:

gestatsiooniaeg alla 24 või üle 33 täisnädala

lootevete enneaegse puhkemise korral gestatsiooniajaga > 30 nädalat

loote südame löögisageduse häirete korral

rasedusaegne emakaverejooks, mis nõuab kohest raseduse lõpetamist

eklampsia ja tõsine preeklampsia, mis nõuab kohest raseduse lõpetamist

loote üsasisene surm

intrauteriinse infektsiooni kahtlus

Placenta praevia

platsenta irdumine

ema või loote mingi muu seisund, mille jätkumise korral on raseduse säilitamine ohtlik

ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui atosibaani kasutatakse naistel, kellel ei saa välistada lootevete enneaegset puhkemist, tuleb kaaluda sünnituse edasilükkamisest saadavat kasu võimaliku koorionamnioniidi tekke riski suhtes.

Neeru- või maksafunktsioonihäirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad. Neerupuudulikkus ei ole ilmselt põhjus annuse korrigeerimiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Piiratud kliinilised andmed on atosibaani kasutamise kohta mitmikraseduse puhul või gestatsiooniajaga 24...27 nädalat, sest selliselt ravitud patsientide arv on väike. Atosibaani kasu patsientide selles alagrupis on teadmata.

Korduvravi Tractocile’iga on võimalik, kuid sellise ravimikasutuse kohta, kuni 3 ravikuuri, on vaid piiratud arv kliinilisi kogemusi (vt lõik 4.2).

Loote üsasisese kasvupeetuse korral sõltub otsus Tractocile’iga teostatava ravi jätkamise või uuesti alustamise kohta loote küpsuse hindamise tulemustest.

Atosibaani manustamise ajal tuleb jälgida emaka kontraktsioone ja loote südamelöögisagedust, seda ka juhul, kui emaka kontraktsioonid jätkuvad.

Olles oksütotsiini antagonist, võib atosibaan teoreetiliselt kutsuda esile emaka lõõgastumise ja sünnitusjärgse verejooksu, mistõttu tuleb jälgida sünnitusjärgset verekaotust.

Kliinilistes uuringutes siiski sünnitusjärgset puudulikku emaka kontraktsiooni esinemist ei täheldatud.

Mitmikrasedus ja tokolüütilise toimega ravimid (nagu kaltsiumikanali blokaatorid ja beetamimeetikumid) on teadaolevalt seotud kopsuturse riski suurenemisega. Seetõttu tuleb atosibaani kasutada mitmikraseduse ja/või teiste tokolüütilise toimega ravimite kaasuva manustamise korral ettevaatusega (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

On ebatõenäoline, et atosibaan oleks kaasatud tsütokroom P450 kaudu vahendatud ravim-ravim koostoimetesse, sest nagu in vitro uuringud on näidanud, ei ole atosibaan tsütokroom P450 süsteemi substraadiks ning ei inhibeeri ravimeid metaboliseeriva tsütokroom P450 ensüüme.

Tervetel naissoost vabatahtlikel on läbi viidud koostoime uuringud labetalooli ja betametasooniga. Kliiniliselt olulisi koostoimeid atosibaani ja betametasooni või labetalooli vahel ei täheldatud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Atosibaani tohib kasutada ainult siis, kui enneaegne sünnitus on diagnoositud gestatsiooniaja 24 ja 33 täisnädala vahel. Kui naine raseduse ajal veel toidab eelmist last rinnaga, tuleb Tractocile’iga teostatava ravi ajaks imetamine katkestada, sest imetamise ajal vabanev oksütotsiin võib kutsuda esile emaka kokkutõmbeid ning neutraliseerida tokolüütilise ravitoime.

Kliinilistes uuringutes atosibaaniga ei ole mingit toimet imetamisele leitud. Imetavatel naistel on täheldatud vähese koguse atosibaani imendumist plasmast rinnapiima.

Embrüo-lootetoksilisuse uuringud ei ole näidanud atosibaani toksilist toimet. Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu kohta uuringuid teostatud ei ole (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud atosibaani kasutamise ajal emal tekkinud kõrvaltoimeid. Kokku tekkis kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid 48% atosibaaniga ravitud patsientidest. Täheldatud kõrvaltoimed olid üldiselt mõõduka raskusega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime emal oli iiveldus (14 %).

Vastsündinutel ei täheldatud kliinilistes uuringutes ühtegi atosibaanist tingitud spetsiifilist kõrvaltoimet. Vastsündinute kõrvaltoimed olid normaalse varieeruvuse vahemikus ning olid võrreldavad nii platseebo kui beetamimeetikumide grupis esinenud juhtudega.

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

(SOC)

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Allergilised

 

 

 

 

reaktsioonid

Ainevahetus ja

 

Hüperglükeemia

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

Unetus

 

Närvisüsteemi häired

 

Peavalu,

 

 

 

 

pearinglus

 

 

Südamehäired

 

Tahhükardia

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Hüpotensioon,

 

 

 

 

kuumahood

 

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Oksendamine

 

 

Naha ja nahaaluskoe

 

 

Pruuritus,

 

kahjustused

 

 

nahalööve

 

Reproduktiivse süsteemi ja

 

 

 

Emaka verejooks,

rinnanäärme häired

 

 

 

emaka atoonia

Üldised häired ja

 

Süstekoha

Palavik

 

manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Turuletulekujärgsed andmed

 

 

 

 

Turuletulekujärgselt on teatatud respiratoorsetest tüsistustest (nagu kopsuturse), eriti seoses teiste tokolüütilise toimega ravimite (nt kaltsiumi antagonistid ja beetamimeetikumid) kasutamisega ja/või mitmikrasedusega naistel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Teatatud on üksikutest atosibaani üleannustamise juhtudest, need on tekkinud ilma spetsiifiliste nähtude ja sümptomiteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised günekoloogilised preparaadid, ATC-kood: G02CX01

Tractocile sisaldab atosibaani (INN), sünteetilist peptiidi ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oksütotsiin) mis on inimese osaline oksütotsiin-retseptori antagonist. Rottidel ja merisigadel seondus atosibaan

oksütotsiin-retseptoritega, langetas emaka kontraktsioonide sagedust ja emakalihaste toonust, mille tulemusel emaka kontraktsioonid pärsiti.

Atosibaan seondus ka vasopressiin-retseptoriga, inhibeerides sellega ka vasopressiini toimet. Atosibaani kardiovaskulaarsed toimed loomadel ei avaldunud.

Enneaegse sünnituse korral inimesel toimib atosibaan soovitatud annustes emaka kontraktsioonidesse vastupidiselt ja tekitab emakalihase lõõgastumise. Emakalihase lõõgastumise tekke algus pärast atosibaani manustamist on kiire, emaka kontraktsioonid vähenesid tunduvalt 10 minuti jooksul ning

stabiilne lõõgastumine (4 kontraktsiooni tunnis) saavutati 12 tunniga.

III faasi kliinilised uuringud (CAP-001 uuringud) sisaldavad 742 naise andmeid, kellel diagnoositi enneaegne sünnitus gestatsiooni 23...33 nädalal ja kes said randomiseeritult kas atosibaani (vastavalt siintoodud juhisele) või β-agonisti (annuse tiitrimisega).

Esmane tulemusnäitaja: esmane väljund oli naiste arv, kellel jäi sünnitus toimumata ja kes ei vajanud alternatiivset tokolüüsi 7 päeva jooksul alates ravi algusest.

Andmed näitasid, et 59,6% (n = 201) ja 47,7% (n = 163) vastavalt atosibaani ja β-agonistiga ravitud naistest (p = 0.0004) ei sünnitanud ega vajanud alternatiivset tokolüüsi 7 päeva jooksul alates ravi algusest.

Enamik ravi ebaõnnestumistest uuringus CAP-001 oli põhjustatud ravimi halvast talutavusest. Ravi ebaõnnestumine ebapiisavast toimest oli märkimisväärselt (p = 0,0003) sagedasem atosibaani (n = 48, 14,2%) kui β-agonistiga ravitud naiste grupis (n = 20, 5,8%).

CAP-001 uuringus oli tõenäosus mitte sünnitada ja alternatiivse tokolüüsi vajaduse puudumine 7 päeva jooksul alates ravi algusest atosibaani ja beetamimeetikumidega ravitud naiste puhul sarnane, kui gestatsiooniaeg oli 24...28 nädalat. Need leiud põhinevad väga väikesel patsientide arvul (n = 129 patsienti).

Teisene tulemusnäitaja: teiseste efektiivsusnäitajate hulka kuulub proportsionaalne naiste arv, kes ei sünnitanud 48 tunni jooksul alates ravi algusest. Selle näitaja osas atosibaani ja beetamimeetikumi gruppide vahel erinevust ei olnud.

Keskmine (SD) gestatsiooniaeg sünnituse ajaks oli mõlemas grupis sama: 35,6 (3,9) ja 35,3 (4,2) nädalat vastavalt atosibaani ja β-agonisti grupis (p = 0,37). Vajadus raviks vastsündinute intensiivraviosakonnas oli sarnane mõlemas ravigrupis (ligikaudu 30%), nagu ka raviaja pikkus ja kunstliku hingamise vajadus. Keskmine (SD) sünnikaal oli atosibaani grupis 2491 (813) grammi ja beeta-agonisti grupis 2461 (831) grammi (p = 0,58).

Loote ja ema seisund atosibaani ja beeta-agonisti grupi vahel märkimisväärselt ei erinenud, kuid kliinilised uuringud ei ole olnud piisava võimsusega, et neid võimalikke erinevusi välja tuua.

III faasi uuringus 361 naisest, kes said atosibaan-ravi, 73 said vähemalt ühe korduvravikuuri, 8 said vähemalt 2 korduvravikuuri ja 2 said 3 korduvravikuuri (vt lõik 4.4).

Kuna atosibaani ohutust ja efektiivsust naistel gestatsiooniajaga alla 24 täiskantud nädala ei ole randomiseeritud kontrollitud uuringutega tõestatud, ei ole atosibaani kasutamine selles patsientide grupis soovitatav (vt lõik 4.3).

Platseebo-kontrollitud uuringus oli loote/vastsündinu surmade suhe 5/295 (1,7%) platseebogrupis ja 15/288 (5,2%) atosibaani grupis, millest kaks juhtu olid 5 ja 8 kuu vanuses. Üksteist 15-st surmajuhtumist atosibaani grupis esinesid raseduste korral gestatsiooniajaga 20...24 nädalat, kuigi selles alagrupis oli patsientide jaotus ebavõrdne (19 naist atosibaani grupis ja 4 platseebogrupis) Gestatsiooniajaga üle 24 nädala suremuse määras erinevusi ei olnud (1,7% platseebogrupis ja 1,5% atosibaani grupis).

5.2Farmakokineetilised omadused

Tervetel mitterasedatel isikutel, kes said atosibaani infusiooni (10…300 mikrogrammi/min üle 12 tunni), suurenes ravimi püsikontsentratsioon plasmas proportsionaalselt annusega.

Leiti, et kliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg ei sõltu annusest.

Enneaegsetel sünnitajatel, kes said atosibaani infusiooni (300 mikrogrammi/min 6…12 tundi), saabus ravimi püsikontsentratsioon plasmas ühe tunni jooksul pärast infusiooni algust (keskmine 442 ±73 ng/ml, vahemikus 298 kuni 533 ng/ml).

Pärast infusiooni lõppu langes plasmakontsentratsioon kiiresti esialgsele (tα) ja lõplikule (tβ) poolväärtusajale, vastavalt 0,21 ±0,01 ja 1,7 ±0,3 tundi. Kliirensi keskmine väärtus oli 41,8 ±8,2 liitrit tunnis. Jaotusruumala keskmine väärtus oli 18,3 ±6,8 liitrit.

Rasedatel on atosibaani seonduvus plasmavalkudega 46...48%. Ei ole teada, kas vaba fraktsioon ema ja loote organismi vedelikes jaotub erinevalt. Atosibaan ei tungi vere punalibledesse.

Atosibaan läbib platsentaarbarjääri. Pärast infusiooni 300 mikrogrammi/min tervetele rasedatele oli atosibaani kontsentratsiooni suhe loote/ema organismis 0,12.

Inimese plasmas ja uriinis on leitud kaks metaboliiti. Peamise metaboliidi, M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)- [Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksütotsiini) suhe atosibaani kontsentratsiooni plasmas oli teisel tunnil 1,4 ja infusiooni lõppedes 2,8. Ei ole teada kas M1 kumuleerub kudedesse. Uriinis on atosibaani leitud ainult väikestes kogustes, selle kontsentratsioon uriinis on 50 korda väiksem kui M1 kontsentratsioon. Ei ole teada, kui suures koguses eritub atosibaan roojaga. Peamine metaboliit M1 toimib oksütotsiini poolt in vitro tekitatud emaka kontraktsioonidesse ligikaudu 10 väiksema aktiivsusega. Metaboliit M1 eritub rinnapiima (vt lõik 4.6).

Neeru- või maksafunktsioonihäirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad. Neerupuudulikkus ei ole ilmselt põhjus annuse korrigeerimiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ning 4.4).

On ebatõenäoline, et atosibaan inhibeeriks inimesel hepaatilist tsütokroom P450 isovorme (vt lõik 4.5).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kahenädalase intravenoosse toksilisuse uuringu ajal (rottidel ja koertel) annustes, mis olid peaaegu 10 korda suuremad inimesele manustatavatest terapeutilistest annustest, ja kolmekuulises toksilisuse uuringus rottidel ja koertel (annuses kuni 20 mg/kg päevas s.c) ei avaldunud süsteemset toksilist toimet. Atosibaani suurim nahaalune annus, mis ei tekitanud mingeid kõrvaltoimeid, oli peaaegu kaks korda suurem inimesele manustatavast terapeutilisest annusest.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu kohta uuringuid teostatud ei ole. Reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud, annustatuna implanteerumisest kuni raseduse hilisstaadiumini, ei näidanud toimet ei emale ega lootele. Annused, mida manustati roti lootele, olid peaaegu 4 korda suuremad nendest, mida saab inimese loode emale tehtava intravenoosse infusiooni ajal. Loomkatsed on näidanud laktatsiooni inhibeerumist, nagu seda ongi oodata oksütotsiini toime pärssimisel.

Atosibaan ei oma onkogeenseid ega mutageenseid omadusi in vitro ja in vivo testides.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool

1M vesinikkloriidhape Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Kui viaal on avatud, tuleb ravimit kohe kasutada.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ...8 °C).

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks viaal sisaldab 0,9 ml süstelahust, mis vastab 6,75 mg atosibaanile.

Värvitu klaasviaal, selge borosilikaat (tüüp I), kaetud halli silikoniseeritud bromobutüülkummist punnkorgiga, tüüp I, ning polüpropüleenist ja alumiiniumist flip-off kate.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaale tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste ja värvuse muutuse osas.

Esialgse intravenoosse süstelahuse valmistamine:

Võtke 0,9 ml Tractocile 6,75 mg/0,9 ml süstelahuse viaalist 0,9 ml süstelahust ja manustage see aeglase intravenoosse boolussüstena 1 minuti jooksul pädeva meditsiinilise järelvalve all sünnitusabi osakonnas.

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml süstelahus tuleb koheselt kasutada.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Taani

Tel: +45 88 33 88 34

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/124/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.01.2000

Müügiloa uuendamise kuupäev: 20.01.2010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tractocile 37,5 mg/5 ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 5 ml lahusega viaal sisaldab 37,5 mg atosibaani (atsetaadina). Üks milliliiter süstelahust sisaldab 7,5 mg atosibaani.

Pärast lahjendamist on atosibaani kontsentratsioon 0,75 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks ( steriilne kontsentraat ).

Selge, värvitu lahus ilma osakesteta.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tractocile on näidustatud ähvardava enneaegse sünnituse edasilükkamiseks rasedatel täiskasvanud naistel, kellel on:

emaka regulaarsed kokkutõmbed kestusega vähemalt 30 sekundit, sagedusega 4 kontraktsiooni 30 minuti jooksul

emakakael avanenud 1…3 cm (0…3 mittesünnitanutel) ja lühenenud 50%

gestatsiooniaeg 24 kuni 33 täisnädalat

lootel normaalne südame löögisagedus

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi Tractocile’iga tohib alustada ja läbi viia arst, kellel on kogemusi enneaegsete sünnituste ravis.

Tractocile’i manustatakse intravenoosselt kolmes järjestikuses astmes: algne boolusannus (6,75 mg), Tractocile 6,75 mg/0,9 ml süstelahusega, sellele järgneb vahetule 3 tunni jooksul suureannuseline infusioon (infusioon küllastusannusega 300 mikrogrammi/min) Tractocile 37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega, millele järgneb madalamaannuseline infusioon Tractocile 37,5 mg/5ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega (püsiinfusioonina 100 mikrogrammi/min) kuni 45 tundi. Ravi kestus ei tohi ületada 48 tundi. Tractocile’i koguannus täieliku ravikuuri ajal ei tohiks eelistatult ületada 330,75 mg atosibaani.

Intravenoosset ravi algse boolussüstega Tractocile 6,75 mg/0,9 ml süstelahusega (vt selle ravimi ravimi omaduste kokkuvõtet) tuleb alustada võimalikult kohe pärast enneaegse sünnituse diagnoosimist. Kui boolusannus on süstitud, jätkake infusiooniga. Juhul kui emaka kontraktsioonid ravi ajal Tractocile’iga jätkuvad, tuleb kaaluda teiste ravimeetodite rakendamist.

Alljärgnevas tabelis on toodud täielik annustamisskeem alates boolussüstest, millele järgneb infusioon.

Aste

Skeem

Infusiooni kiirus

Atosibaani annus

0,9 ml intravenoosne

Ei ole kohaldatav

6,75 mg

 

boolussüste üle 1 minuti

 

 

 

jooksul

 

 

3 tundi intravenoosne infusioon

24 ml tunnis (300 µg/min)

54 mg

 

löökannusega

 

 

Järgnev intravenoosne

8 ml tunnis (100 µg/min)

kuni 270 mg

 

infusioon kuni 45 tunni jooksul

 

 

Korduv ravi

Kui vajatakse korduvravi atosibaaniga, tuleb seda samuti alustada boolussüstena Tractocile 6,75 mg/0,9 ml süstelahusega, millele järgneb infusioon Tractocile 37,5 mg/5 ml kontsentraadist valmistatud infusioonilahusega.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Neeru- või maksatalitluse häirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad. Neerupuudulikkus ei ole ilmselt põhjus annuse kohandamiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene kogus atosibaani. Maksatalitluse häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega..

Lapsed

Tractocile’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel rasedatel ei ole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Tractocile’i ei tohi kasutada järgmistes situatsioonides:

gestatsiooniaeg alla 24 või üle 33 täisnädala

lootevete enneaegse puhkemise korral gestatsiooniajaga > 30 nädalat

loote südame löögisageduse häirete korral

rasedusaegne emakaverejooks, mis nõuab kohest raseduse lõpetamist

eklampsia ja tõsine preeklampsia, mis nõuab kohest raseduse lõpetamist

loote üsasisene surm

intrauteriinse infektsiooni kahtlus

Placenta praevia

platsenta irdumine

ema või loote mingi muu seisund, mille jätkumise korral on raseduse säilitamine ohtlik

ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui atosibaani kasutatakse naistel, kellel ei saa välistada lootevete enneaegset puhkemist, tuleb kaaluda sünnituse edasilükkamisest saadavat kasu võimaliku koorionamnioniidi tekke riski suhtes.

Neeru- või maksafunktsioonihäirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad. Neerupuudulikkus ei ole ilmselt põhjus annuse korrigeerimiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Piiratud kliinilised andmed on atosibaani kasutamise kohta mitmikraseduse puhul või gestatsiooniajaga, mis on kestnud 24...27 nädalat, sest selliste ravitud patsientide arv on väike. Atosibaani kasu patsientide selles alagrupis on teadmata.

Korduvravi Tractocile’iga on võimalik, kuid sellise ravimikasutuse kohta, kuni 3 ravikuuri, on vaid piiratud arv kliinilisi kogemusi (vt lõik 4.2).

Loote üsasisese kasvupeetuse korral sõltub otsus Tractocile’iga teostatava ravi jätkamise või uuesti alustamise kohta loote küpsuse hindamise tulemustest.

Atosibaani manustamise ajal tuleb jälgida emaka kontraktsioone ja loote südamelöögisagedust ning seda ka juhul, kui emaka kontraktsioonid jätkuvad.

Olles oksütotsiini antagonist, võib atosibaan teoreetiliselt kutsuda esile emaka lõõgastumise ja sünnitusjärgse verejooksu, mistõttu tuleb jälgida sünnitusjärgset verekaotust.

Kliinilistes uuringutes siiski sünnitusjärgset puudulikku emaka kontraktsiooni esinemist ei täheldatud.

Mitmikrasedused ja tokolüütilise toimega ravimid (nagu kaltsiumikanalite blokaatorid ja beetamimeetikumid) on teadaolevalt seotud kopsuturse riski suurenemisega. Seetõttu tuleb atosibaani kasutada mitmikraseduse ja/või teiste tokolüütilise toimega ravimite kaasuva manustamise korral ettevaatlikult (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

On ebatõenäoline, et atosibaan oleks kaasatud tsütokroom P450 kaudu vahendatud ravim-ravim koostoimetesse, sest nagu in vitro uuringud on näidanud, ei ole atosibaan tsütokroom P450 süsteemi substraadiks ning ei inhibeeri ravimeid metaboliseeriva tsütokroom P450 ensüüme.

Tervetel naissoost vabatahtlikel on läbi viidud koostoime uuringud labetalooli ja betametasooniga. Kliiniliselt olulisi koostoimeid atosibaani ja betametasooni või labetalooli vahel ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Atosibaani tohib kasutada ainult siis, kui enneaegne sünnitus on diagnoositud gestatsiooniaja 24 ja 33 nädala vahel. Kui naine raseduse ajal veel toidab eelmist last rinnaga, tuleb Tractocile’iga teostatava ravi ajaks imetamine katkestada, sest imetamise ajal vabanev oksütotsiin võib kutsuda esile emaka kokkutõmbeid ning neutraliseerida tokolüütilise ravitoime.

Kliinilistes uuringutes atosibaaniga ei ole mingit toimet imetamisele leitud. Imetavatel naistel on täheldatud vähese koguse atosibaani imendumist plasmast rinnapiima.

Embrüo-lootetoksilisuse uuringud ei ole näidanud atosibaani toksilist toimet. Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu kohta uuringuid teostatud ei ole (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud atosibaani kasutamise ajal emal tekkinud kõrvaltoimeid. Kokku tekkis kõrvaltoimeid 48% atosibaaniga ravitud patsientidest. Täheldatud kõrvaltoimed olid üldiselt mõõduka raskusega. Täheldatud kõrvaltoimed olid üldiselt mõõduka raskusega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime emal oli iiveldus (14%).

Vastsündinutel ei täheldatud kliinilistes uuringutes ühtegi atosibaanist tingitud spetsiifilist kõrvaltoimet. Vastsündinute kõrvatoimed olid normaalse varieeruvuse vahemikus ning olid võrreldavad nii platseebo kui beetamimeetikumide grupis esinenud juhtudega.

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

(SOC)

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

Allergilised

 

 

 

 

reaktsioonid

Ainevahetus ja

 

Hüperglükeemia

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

Unetus

 

Närvisüsteemi häired

 

Peavalu,

 

 

 

 

pearinglus

 

 

Südamehäired

 

Tahhükardia

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Hüpotensioon,

 

 

 

 

kuumahood

 

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Oksendamine

 

 

Naha ja nahaaluskoe

 

 

Pruuritus,

 

kahjustused

 

 

nahalööve

 

Reproduktiivse süsteemi ja

 

 

 

Emaka verejooks,

rinnanäärme häired

 

 

 

emaka atoonia

Üldised häired ja

 

Süstekoha

Palavik

 

manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Turuletulekujärgsed andmed

 

 

 

 

Turustamisjärgselt on teatatud respiratoorsetest tüsistustest (nagu kopsuturse), eriti seoses teiste tokolüütilise toimega ravimite (nt kaltsiumi antagonistid ja beetamimeetikumid) kasutamisega ja/või mitmikrasedusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on üksikutest atosibaani üleannustamise juhtumistest, need on tekkinud ilma spetsiifiliste nähtude ja sümptomiteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised günekoloogilised preparaadid, ATC-kood: G02CX01

Tractocile sisaldab atosibaani (INN), sünteetilist peptiidi ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oksütotsiin) mis on inimese osaline oksütotsiin-retseptori antagonist. Rottidel ja merisigadel seondus atosibaan

oksütotsiin-retseptoritega, langetas emaka kontraktsioonide sagedust ja emakalihaste toonust, mille tulemusel emaka kontraktsioonid pärsiti.

Atosibaan seondus ka vasopressiin-retseptoriga, inhibeerides sellega ka vasopressiini toimet. Atosibaani kardiovaskulaarsed toimed loomadel ei avaldunud.

Enneaegse sünnituse korral inimesel toimib atosibaan soovitatud annustes emaka kontraktsioonidesse vastupidiselt ja tekitab emakalihase lõõgastumise. Emakalihase lõõgastumise tekke algus pärast atosibaani manustamist on kiire, emaka kontraktsioonid vähenesid tunduvalt 10 minuti jooksul ning

stabiilne lõõgastumise (4 kontraktsiooni tunnis) saavutati 12 tunniga.

III faasi kliinilised uuringud (CAP-001 uuringud) sisaldavad 742 naise andmeid, kellel diagnoositi enneaegne sünnitus gestatsiooni 23...33 nädalal ja kes said randomiseeritult kas atosibaani (vastavalt siintoodud juhisele) või β-agonisti (annuse tiitrimisega).

Esmane tulemusnäitaja: esmane väljund oli naiste arv, kellel jäi sünnitus toimumata ja kes ei vajanud alternatiivset tokolüüsi 7 päeva jooksul alates ravi algusest.

Andmed näitasid, et 59,6% (n = 201) ja 47,7% (n = 163) vastavalt atosibaani ja β-agonistiga ravitud naistest (p = 0,0004) ei sünnitanud ega vajanud alternatiivset tokolüüsi 7 päeva jooksul alates ravi algusest.

Enamik ravi ebaõnnestumistest uuringus CAP-001 oli põhjustatud ravimi halvast talutavusest. Ravi ebaõnnestumine ebapiisavast toimest oli märkimisväärselt (p = 0,0003) sagedasem atosibaani (n = 48, 14,2%) kui β-agonistiga ravitud naiste grupis (n = 20, 5,8%).

CAP-001 uuringus oli tõenäosus mitte sünnitada ja alternatiivse tokolüüsi vajaduse puudumine

7 päeva jooksul alates ravi algusest atosibaani ja beetamimeetikumidega ravitud naiste puhul sarnane, kui gestatsiooniaeg oli 24...28 nädalat. Need leiud põhinevad väga väikesel patsientide arvul (n = 129 patsienti).

Teisene tulemusnäitaja: teiseste efektiivsusnäitajate hulka kuulub proportsionaalne naiste arv, kes ei sünnitanud 48 tunni jooksul alates ravi algusest. Selle näitaja osas atosibaani ja beetamimeetikumi gruppide vahel erinevust ei olnud.

Keskmine (SD) raseduse kestus sünnituse ajaks oli mõlemas grupis sama: 35,6 (3,9) ja 35,3 (4,2) nädalat vastavalt atosibaani ja β-agonisti grupis (p = 0,37). Vajadus raviks vastsündinute intensiivraviosakonnas oli sarnane mõlemas ravigrupis (ligikaudu 30%), nagu ka raviaja pikkus seal ja kunstliku hingamise vajadus. Keskmine (SD) sünnikaal oli atosibaani grupis 2491 (813) grammi ja beeta-agonisti grupis 2461 (831) grammi (p = 0,58).

Loote ja ema seisund atosibaani ja beeta-agonisti grupi vahel märkimisväärselt ei erinenud, kuid kliinilised uuringud ei ole olnud piisava võimsusega, et neid võimalikke erinevusi välja tuua.

III faasi uuringus 361 naisest, kes said atosibaanravi, 73 said vähemalt ühe korduvravikuuri, 8 said vähemalt 2 korduvravikuuri ja 2 said 3 korduvravikuuri (vt lõik 4.4).

Kuna atosibaani ohutust ja efektiivsust naistel alla 24 täiskantud rasedusnädala ei ole randomiseeritud kontrollitud uuringutega tõestatud, ei ole atosibaani kasutamine selles patsientide grupis soovitatav (vt lõik 4.3).

Platseebo-kontrollitud uuringus oli loote/vastsündinu surmade suhe 5/295 (1,7%) platseebogrupis ja 15/288 (5,2%) atosibaani grupis, millest kaks juhtu olid 5 ja 8 kuu vanuses. Üksteist 15-st surmajuhtumist atosibaani grupis esinesid raseduste korral gestatsiooniajaga 20...24 nädalat, kuigi selles alagrupis oli patsientide jaotus ebavõrdne (19 naist atosibaani grupis ja 4 platseebogrupis) Gestatsiooniajaga üle 24 nädala suremuse määras erinevusi ei olnud (1,7% platseebogrupis ja 1,5% atosibaani grupis).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel mitterasedatel isikutel, kes said atosibaani infusiooni (10…300 mikrogrammi/min üle 12 tunni) suurenes ravimi püsikontsentratsioon plasmas proportsionaalselt annusega.

Leiti, et kliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg ei sõltu annusest.

Enneaegsetel sünnitajatel, kes said atosibaani infusiooni (300 mikrogrammi/min 6…12 tundi), saabus ravimi püsikontsentratsioon plasmas ühe tunni jooksul pärast infusiooni algust (keskmine 442 ±73 ng/ml, vahemikus 298 kuni 533 ng/ml).

Pärast infusiooni lõppu langes plasmakontsentratsioon kiiresti esialgsele (tα) ja lõplikule (tβ) poolväärtusajale, vastavalt 0,21 ±0,01 and 1,7 ±0,3 tundi. Kliirensi keskmine väärtus oli 41,8 ±8,2 liitrit tunnis. Jaotusruumala keskmine väärtus oli 18,3 ±6,8 liitrit.

Rasedatel on atosibaani seonduvus plasmavalkudega 46...48%. Ei ole teada, kas vaba fraktsioon ema ja loote organismi vedelikes jaotub erinevalt. Atosibaan ei tungi vere punalibledesse.

Atosibaan läbib platsentaarbarjääri. Pärast infusiooni 300 mikrogrammi/min tervetele rasedatele oli atosibaani kontsentratsiooni suhe loote/ema organismis 0,12.

Inimese plasmas ja uriinis on leitud kaks metaboliiti. Peamise metaboliidi, M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)- [Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksütotsiini, suhe atosibaani kontsentratsiooni plasmas oli teisel tunnil 1,4 ja ja infusiooni lõppedes 2,8. Ei ole teada kas M1 kumuleerub kudedesse. Uriinis on atosibaani leitud ainult väikestest kogustes, selle kontsentratsioon uriinis on 50 korda väiksem kui M1 kontsentratsioon. Ei ole teada kui suures koguses eritub atosibaan roojaga. Peamine metaboliit M1 toimib oksütotsiini poolt in vitro tekitatud emaka kontraktsioonidesse ligikaudu 10 väiksema aktiivsusega. Metaboliit M1 eritub rinnapiima (vt lõik 4.6).

Neeru- või maksafunktsioonihäirega patsientide ravikogemused atosibaaniga puuduvad. Neerupuudulikkus ei ole ilmselt põhjus annuse korrigeerimiseks, sest uriiniga eritub ainult vähene kogus atosibaani. Maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb atosibaani kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ning 4.4).

On ebatõenäoline, et atosibaan inhibeeriks inimesel hepaatilist tsütokroom P450 isovorme (vt lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kahenädalase intravenoosse toksilisuse uuringu ajal (rottidel ja koertel) annustes, mis olid peaaegu 10 korda suuremad inimesele manustatavatest terapeutilistest annustest, ja kolmekuulises toksilisuse uuringus rottidel ja koertel (annuses kuni 20 mg/kg/päevas s.c) ei avaldunud süsteemset toksilist toimet. Atosibaani suurim nahaalune annus, mis ei tekitanud mingeid kõrvaltoimeid, oli peaaegu kaks korda suurem inimesele manustatavast terapeutilisest annusest.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu kohta uuringuid teostatud ei ole. Reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud, annustatuna implanteerumisest kuni raseduse hilisstaadiumini, ei näidanud toimet ei emale ega lootele. Annused, mida manustati roti lootele, olid peaaegu 4 korda suuremad nendest, mida saab inimese loode emale tehtava intravenoosse infusiooni ajal. Loomkatsed on näidanud laktatsiooni inhibeerumist, nagu seda ongi oodata oksütotsiini toime pärssimisel.

Atosibaan ei oma onkogeenseid ega mutageenseid omadusi in vitro ja in vivo testides.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

1M vesinikkloriidhape Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimit manustada koos teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud punktis 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Kui viaal on juba avatud, tuleb ravim koheselt kasutada.

Lahus intravenoosseks manustamiseks tuleb kasutada 24 tunni jooksul pärast valmistamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ...8 °C).

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks viaal sisaldab 5 ml süstelahuse kontsentraati infusioonilahuse valmistamiseks, mis vastab 6,75 ml atosibaanile.

Värvitu klaasviaal, selge borosilikaat (tüüp I), kaetud halli silikoniseeritud bromobutüülkummist punnkorgiga, tüüp I, ning polüpropüleenist ja alumiiniumist flip-off kate.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaale tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste ja värvuse muutuse osas.

Intravenoosse infusioonilahuse valmistamine:

Tractocile 37,5 mg/5 ml boolusannuse süstele järgneva intravenoosse infusioonilahuse valmistamiseks lahjendatakse kontsentraati ühes järgnevatest lahustest:

-naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus

-Ringerlaktaadi lahus

-5% glükoosi lahus

Eemaldage 100 ml infusioonikotist 10 ml lahust ja visake ära. Asendage see 10 ml Tractocile 37,5 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraadiga, mis on saadud kahest 5 ml viaalist, et saada atosibaani kontsentratsiooniks 75 mg/100 ml.

Manustamisvalmis lahus on selge, värvitu ja ilma osakesteta.

Infusiooni küllastusannus manustatakse, infundeerides 24 ml tunnis (s.t 18 mg tunnis) ülalkirjeldatud valmistamisviisi järgi tehtud lahust 3-tunnise perioodi jooksul pädeva meditsiinilise kontrolli all sünnitusabi osakonnas. Kolme tunni pärast vähendatakse infusioonikiirust 8 ml tunnis.

Infusiooni jätkamiseks valmistage ette uus 100 ml kott samal moel, nagu kirjeldatud.

Kui kasutatakse erineva mahuga infusioonikotte, tuleb lahuse valmistamiseks teha proportsionaalne arvutus.

Täpse annuse saavutamiseks võib kasutada kontrollitud infusiooniseadet, et tagada täpne infusiooni kiirus tilkades minutis. Intravenoosse perfuusori kasutamine võib tagada sobiva infusioonikiiruse Tractocile’i soovitatud annuste saamiseks.

Kui samal ajal on vajadus teisi ravimeid intravenoosselt manustada, tuleb kasutada mitmeharulist kanüüli või rajada teine veenitee. See võimaldab pidada infusooni üle pidevat sõltumatut kontrolli.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Taani

Tel: +45 88 33 88 34

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/124/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.01.2000

Müügiloa uuendamise kuupäev: 20.01.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu