Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Translarna (ataluren) – Ravimi omaduste kokkuvõte - PTC Therapeutic

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusTranslarna
ATC koodPTC Therapeutic
Toimeaineataluren
TootjaAuthorised

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Translarna 125 mg suukaudse suspensiooni graanulid

Translarna 250 mg suukaudse suspensiooni graanulid

Translarna 1000 mg suukaudse suspensiooni graanulid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Translarna 125 mg suukaudse suspensiooni graanulid

Iga kotike sisaldab 125 mg atalureeni.

Translarna 250 mg suukaudse suspensiooni graanulid

Iga kotike sisaldab 250 mg atalureeni.

Translarna 1000 mg suukaudse suspensiooni graanulid

Iga kotike sisaldab 1000 mg atalureeni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni graanulid.

Valged kuni tuhmvalged graanulid.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Translarna on näidustatud düstrofiini geeni nonsenss-mutatsioonist põhjustatud Duchenne’i lihasdüstroofia (nmDMD) raviks vähemalt 5 aastastel kõndimisvõimega patsientidel (vt lõik 5.1). Efektiivsus kõndimisvõimetutel patsientidel ei ole tõestatud.

Düstrofiini geeni nonsenss-mutatsioon tehakse kindlaks geneetiliste analüüsidega (vt lõik 4.4).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Translarnaga tohib alustada ainult eriarst, kes on spetsialiseerunud Duchenne/Beckeri lihasdüstroofia ravile.

Annustamine

Atalureen manustatakse suukaudselt iga päev 3 annusena.

Esimene annus tuleb võtta hommikul, teine keskpäeval ja kolmas õhtul. Soovitatav annustamisintervall on 6 tundi hommikuse ja keskpäevase annuse vahel, 6 tundi keskpäevase ja õhtuse annuse vahel ning 12 tundi õhtuse ja järgmise päeva esimese annuse vahel.

Soovitatav annus on 10 mg kehamassi kg kohta hommikul, 10 mg kehamassi kg kohta keskpäeval ja 20 mg kehamassi kg kohta õhtul (päevane koguannus 40 mg kehamassi kg kohta).

Translarnat turustatakse 125 mg, 250 mg või 1000 mg kotikestes. Allolevas tabelis on teave selle kohta, millise tugevusega kotikest/kotikesi tuleb kasutada soovitatava annuse valmistamiseks kehakaalu järgi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kotikeste arv

 

 

 

 

 

Kaaluvahemik

 

Hommik

 

 

Keskpäev

 

 

Õhtu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(kg)

125 mg

250 mg

1000 mg

125 mg

250 mg

 

1000 mg

125 mg

250 mg

1000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kotikesed

kotikesed

kotikesed

kotikesed

kotikesed

 

kotikesed

kotikesed

kotikesed

kotikesed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hilinenud või vahelejäänud annus

Kui atalureeni hommikuse või keskpäevase annuse võtmisega jäädakse alla 3 tunni hiljaks või õhtuse annuse võtmisega alla 6 tunni hiljaks, tuleb annus võtta ja jätkata tavalise annustamisgraafikuga. Kui hommikuse või keskpäevase annuse võtmisega jäädakse üle 3 tunni hiljaks või õhtuse annuse võtmisega üle 6 tunni hiljaks, ei tohi annust võtta ja patsiendid peavad jätkama tavalise annustamisgraafikuga. Annuse vahelejäämisel ei tohi võtta topelt- või lisaannust. Oluline on võtta õige annus. Annuse suurendamine üle soovitatava annuse võib efektiivsust vähendada.

Eripopulatsioonid

Eakad

Atalureeni ohutus ja efektiivsus 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole veel tõestatud. (Vt lõik 5.2.)

Neeru- ja maksakahjustus

Atalureeni ohutus ja efektiivsus neeru- ja maksakahjustusega patsientidel ei ole veel tõestatud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Translarna ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 6 kuud kuni 5 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Translarna manustatakse suukaudselt pärast suspensiooniks segamist vedela või poolvedela toiduga. Kotikesed tuleb avada alles annuse ettevalmistamise ajal. Iga kotikese kogu sisu tuleb segada vähemalt 30 ml vedelikuga (vesi, piim, mahl), või 3 supilusikatäie poolvedela toiduga (jogurt või õunamoos). Ettevalmistatud annus tuleb enne manustamist korralikult segada. Vedeliku või poolvedela toidu kogust võib patsiendi soovi kohaselt suurendada. Patsiendid peavad võtma kogu annuse.

Juhised preparaadi lahustamise kohta enne kasutamist vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Intravenoossete aminoglükosiidide samaaegne kasutamine (vt lõik 4.4 ja 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiendid, kellel ei ole nonsenss-mutatsiooni

Geneetiliste analüüsidega kindlaksmääratud düstrofiini geeni nonsenss-mutatsioon peab olema patsiendi haiguse põhjuseks. Patsientidele, kellel ei ole nonsenss-mutatsiooni, ei tohi atalureeni anda.

Maksa- ja neerukahjustus

Neeru- ja maksakahjustusega patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida.

Lipiidiprofiili muutused

Et kliinilistes uuringutes on mõnel patsiendil teatatud lipiidiprofiili muutustest (triglütseriidide ja kolesterooli taseme tõus), on soovituslik kord aastas või vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile sagedamini kontrollida atalureeni saavate nmDMD patsientide üldkolesterooli, LDL-i, HDL-i ja triglütseriide taset.

Süsteemsete kortikosteroidide samaaegsest kasutusest põhjustatud hüpertensioon

Et kliinilistes uuringutes on mõnel patsiendil teatatud süsteemsete kortikosteroidide samaaegsest kasutusest põhjustatud hüpertensioonist, on soovituslik iga 6 kuu järel või vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile tihedamini kontrollida atalureeni ja kortikosteroide saavate nonsenss- mutatsioonist tingitud Duchenne’i lihasdüstroofia (nmDMD) patsientide rahuoleku süstoolset ja diastoolset vererõhku.

Neerufunktsiooni jälgimine

Et nmDMD kontrollitud uuringutes täheldati seerumi keskmise kreatiniini, vere jääklämmastiku (BUN) ja tsüstatiin C tasemete väikest tõusu, on soovituslik iga 6 kuni 12 kuu järel või vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile tihedamini kontrollida atalureeni saavate nmDMD patsientide seerumi kreatiniini, BUN-i ja tsüstatiin C taset.

Võimalikud koostoimed teiste ravimitega

Atalureeni koosmanustamisel UGT1A9 indutseerijate, või OAT1, OAT3 või OATP1B3 substraatidega tuleb olla tähelepanelik (vt lõik 4.5).

Aminoglükosiidid

Aminoglükosiidid on in vitro vähendanud atalureeni supresseerivat toimet. Lisaks leiti, et atalureen suurendab intravenoossete aminoglükosiidide nefrotoksilisust. Nende ravimite manustamist koos atalureeniga tuleb vältida (vt lõik 4.3). Et mehhanism, mille kaudu atalureen intravenoossete aminoglükosiidide nefrotoksilisust suurendab, ei ole teada, ei soovitata atalureeni koos teiste nefrotoksiliste ravimitega kasutada. Kui seda ei saa vältida (nt MRSA ravis kasutatava vankomütsiini korral), tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Aminoglükosiidid

Et nmCF patsientidega tehtud kliinilises uuringus esinesid neerufunktsiooni vähenemise juhud, ei tohi atalureeni koos intravenoossete aminoglükosiididega manustada (vt lõik 4.3).

Mitmel nmCF patsiendil, keda raviti atalureeni ja intravenoossete aminoglükosiididega koos teiste tsüstilise fibroosi ägenemise puhul kasutatavate antibiootikumidega, tõusis seerumi kreatiniin. Seerumi kreatiniin langes taas kõigil juhtudel, kui intravenoossete aminoglükosiidide manustamine lõpetati ja Translarna kasutamist jätkati või ka see katkestati. Need leiud viitavad sellele, et Translarna ja intravenoossete aminoglükosiidide koosmanustamine võib tõsta aminoglükosiidide nefrotoksilist mõju. Seega tuleb juhul, kui ravi intravenoossete aminoglükosiididega on vajalik, ravi Translarnaga peatada ja sellega võib jätkata 2 päeva pärast aminoglükosiidide manustamise lõpetamist. Atalureeni ja teiste nefrotoksiliste ravimite koosmanustamise mõju ei ole teada.

Mõnel juhul võib soodustav tegur olla dehüdratsioon. Patsiendid peavad atalureeni manustamise ajal piisavalt jooma (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite mõju atalureeni farmakokineetikale

In vitro uuringute põhjal on atalureen UGT1A9 substraat. Samaaegne manustamine rifampitsiini kui metaboolsete ensüümide, sh UGT1A9, tugeva indutseerijaga, vähendas atalureeni kontsentratsiooni 30%. Nende leidude tähtsus inimesele ei ole teada. Tähelepanelik peab olema atalureeni manustamisel koos ravimitega, mis on UGT1A9 indutseerijad (nt rifampitsiin).

Atalureeni mõju teiste ravimite farmakokineetikale

In vitro uuringute põhjal on atalureen UGT1A9, orgaaniliste anioonide transporter 1 (OAT1), orgaaniliste anioonide transporter 3 (OAT3) ja orgaaniliste anioonide transporter-polüpeptiid 1B3 (OATP1B3) potentsiaalne inhibiitor. Atalureeni samaaegne manustamine mükofenolaatmofetiiliga tervetele uuringus osalejatele ei mõjutanud selle aktiivse metaboliidi mükofenoolhappe (UGT1A9 substraat) kontsentratsiooni. Atalureeni samaaegsel manustamisel ravimitega, mis on UGT1A9 substraadid, ei ole annuse kohandamine vajalik. Tähelepanelik peab olema atalureeni manustamisel koos ravimitega, mis on OAT1, OAT3 ja OATP1B3 substraadid, sest nende ravimite (nt oseltamiviir, atsükloviir, tsiprofloksatsiin, kaptopriil, furosemiid, bumetaniid, valsartaan, pravastatiin, rosuvastatiin, atorvastatiin, pitavastatiin) kontsentratsioon võib suureneda.

Kliinilises uuringus oli adefoviiri kontsentratsioon atalureeni kasutamisel 60% suurem. Atalureeni samaaegsel kasutamisel adefoviiriga tuleb olla ettevaatlik.

In vitro uuringute põhjal ei ole atalureen tõenäoliselt p-gp vahendatava transportimise ega tsütokroom P450 vahendatava metabolismi inhibiitor. Samamoodi ei ole atalureen in vivo tsütokroom P450 isoensüümide indutseerija.

Kortikosteroidide (deflasakort, prednisoon või prednisoloon) ja atalureeni koosmanustamine ei mõjutanud atalureeni plasmakontsentratsiooni. Atalureeniga koosmanustamisel ei täheldatud kortikosteroidide plasmakontsentratsioonide kliiniliselt olulist muutust. Need andmed ei näita selget koostoimet kortikosteroidide ja atalureeni vahel ning annust ei ole vaja muuta.

Ravimid, mis mõjutavad p-glükoproteiini transporterit

Atalureen ei ole in vitro p-glükoproteiini transporteri substraat. P-glükoproteiini transporterit inhibeerivad ravimid ei mõjuta tõenäoliselt atalureeni farmakokineetikat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Atalureeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust ainult annuste korral, mis põhjustasid toksilist toimet emasloomal (vt lõik 5.3). Ettevaatusmeetmena on parem vältida atalureeni kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas atalureen/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta on näidanud, et atalureen/metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmine tuleb lõpetada atalureeniravi ajal.

Fertiilsus

Rottidel tehtud isas- ja emasloomade fertiilsuse standarduuringute mittekliinilised andmed ei näidanud ohtu inimestele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Atalureeni toimet autojuhtimisele, jalgrattaga sõitmisele või masinate käsitsemisele ei ole uuritud. Patsiendid, kellel esineb pearinglust, peavad autojuhtimisel, jalgrattaga sõitmisel või masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Atalureeni ohutusprofiil põhineb koondandmetel kahest randomiseeritud topeltpimedast 48-nädalasest platseebokontrolliga uuringust, hõlmates kokku 232 meespatsienti nonsenss-mutatsioonist põhjustatud Duchenne’i lihasdüstroofiaga (nmDMD), keda raviti soovitatava annusega 40 mg/kg ööpäevas (10, 10, 20 mg/kg; n=172) või annusega 80 mg/kg ööpäevas (20, 20, 40 mg/kg; n=60), võrrelduna platseebot saanud patsientidega (n=172).

Kõige sagedamad kõrvaltoimed kahes platseebokontrolliga uuringus olid oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, peavalu, ülakõhuvalu ning kõhupuhitus, mida kõiki esines ≥5% kõigist atalureeniga ravitud patsientidest. Mõlema uuringu kokkuvõttes katkestas ravi atalureeniga 1/232 (0,43%) patsiendist kõrvaltoimena tekkinud kõhukinnisuse tõttu ning 1/172 (0,58%) platseebo-patsiendist katkestas ravi kõrvaltoimena haiguse süvenemise tõttu (liikumisvõime kadumine).

Kõrvaltoimed olid reeglina kerge või mõõduka raskusega ning ühtegi tõsist raviga seotud kõrvaltoimet atalureeniga ravitud patsientide hulgas nendes kahes uuringus ei kirjeldatud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed, mida kirjeldati kahes platseebokontrolliga uuringus nmDMD patsientidel, keda raviti soovitatava ööpäevase atalureeni annusega 40 mg/kg ööpäevas, on esitatud tabelis 1. Kõrvaltoimed, mida kirjeldati >1 patsiendil, keda raviti 40 mg/kg ööpäevas, sagedamini kui platseebo-grupi on esitatud MedDRA organsüsteemide klasside, soovituslike terminite ning esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10) ning sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida kirjeldati kahes platseebokontrolliga uuringus (koondanalüüs) >1 atalureeniga ravitud nmDMD-patsiendil sagedamini kui platseeborühmas

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Teadmata

 

 

 

Lipiidiprofiili

 

 

Vähenenud isu,

muutus

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

(triglütseriidide ja

 

hüpertriglütserideemia

 

 

kolesterooli taseme

 

 

 

tõus)

Närvisüsteemi häired

 

Peavalu

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Hüpertensioon

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

 

Köha, ninaverejooks

 

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

 

 

Iiveldus, ülakõhuvalu,

 

Seedetrakti häired

Oksendamine

kõhupuhitus,

 

ebamugavustunne

 

 

 

 

 

 

kõhus, kõhukinnisus

 

Naha ja nahaaluskoe

 

Erütematoosne lööve

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

Valu jäsemetes,

 

 

muskuloskeletaalne

 

kahjustused

 

 

 

valu rinnus

 

 

 

 

 

 

 

Neerufunktsiooni

 

 

 

analüüside muutused

Neerude ja kuseteede häired

 

Hematuuria, enurees

(kreatiniini, vere

 

jääklämmastiku,

 

 

 

 

 

 

tsüstatiin C taseme

 

 

 

tõus)

Üldised häired ja

 

Palavik, kehakaalu

 

manustamiskoha reaktsioonid

 

langus

 

48-nädalases avatud jätku-uuringus nmDMD-ga ambulatoorsetel või mitteambulatoorsetel patsientidel oli nende ohutusprofiil sarnane. Pikaajalised ohutusandmed ei ole kättesaadavad.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus (laboratoorsed kõrvalekalded)

Seerumi lipiidid

nmDMD randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutes olid üldkolesterool ja triglütseriidid uuringu alguses normaalsel tasemel ja tõusid, ulatudes piiripealselt kõrgete või kõrgete väärtusteni. Lipiidide tase tõusis algsest referentsväärtusest kõrgemale (üle ülemise referentspiiri) 48. nädalaks natuke suuremal määral patsientidel, kes said atalureeni, võrreldes nendega, kes said platseebot (vastavalt üldkolesterool 15,1% vs. 6,1%, triglütseriidid 21,1% vs. 13,4%). Väärtused stabiliseerusid uuringu varases etapis ega tõusnud enam ravi jätkamisel.

Neerufunktsiooni analüüsid

nmDMD randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutes täheldati seerumi keskmise kreatiniini, BUN ja tsüstatiin C taseme väikest tõusu. Väärtused stabiliseerusid uuringu varases etapis ega tõusnud enam ravi jätkamisel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati üks suukaudne annus 200 mg/kg atalureeni, esinesid peavalu, iivelduse, oksendamise ja kõhulahtisuse mööduvad ning kerged sümptomid. Nendel uuritavatel ei täheldatud tõsiseid kõrvaltoimeid. Kui kahtlustate üleannustamist, tuleb tagada vajalik meditsiiniabi, mis hõlmab tervishoiutöötajaga konsulteerimist ja patsiendi kliinilise seisundi põhjalikku jälgimist.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised skeleti-lihassüsteemi häirete korral kasutatavad ained, ATC-kood: M09AX03

Toimemehhanism

DNA nonsenss-mutatsiooni tõttu tekib mRNA-s enneaegne stoppkoodon. See mRNA enneaegne stoppkoodon põhjustab haiguse, lõpetades transleerimise enne täispika proteiini loomist. Atalureen võimaldab sellise enneaegse stoppkoodoniga mRNA ribosomaalse ülelugemise, mille tulemusel luuakse täispikk proteiin.

Farmakodünaamilised toimed

Mittekliinilised in vitro katsed nonsenss-mutatsiooni rakuanalüüside ja atalureeni lahuses kasvatatud kalavastsetega näitasid, et tänu atalureenile toimuv ribosomaalne ülelugemine oli kellakujulise (tagurpidi U kujulise) kontsentratsiooni ja vastuse seosega. Oletatakse, et annuse ja vastuse in vivo seos võib ka kellakujuline olla, aga in vivo andmeid oli hüpoteesi kinnitamiseks nmDMD hiiremudelil ja inimestel liiga vähe.

Mittekliinilised in vitro uuringud viitavad, et pidev kokkupuude atalureeniga võib olla oluline toime maksimeerimiseks ja toimeaine mõju enneaegsete stoppkoodonite ribosomaalsele ülekirjutamisele kaob varsti pärast atalureeni võtmise lõpetamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Translarna efektiivsust ja ohutust hinnati 2 randomiseeritud topelpimedas platseebokontrolliga nmDMD uuringus. Mõlemas uuringus oli peamiseks tulemusnäitajaks muutus 6 minuti kõnnitestis (6MWD) 48. nädalal. Teised tulemusnäitajad, mida kasutati mõlemas uuringus, olid aeg püsiva 10% halvenemise tekkeks 6MWD-s, muutus 10 meetri käimise/jooksmise ajas 48. nädalal, muutus 4 trepiastme tõusmise ja laskumise ajas 48. nädalal. Patsientidel pidi olema ka dokumenteeritud kinnitus düstrofiini geeni nonsenss-mutatsiooni kohta, mis on määratud geenide järjestuse alusel.

Uuring 1 hindas 174 meespatsienti vanuses 5 kuni 20 aastat. Kõigil patsientidel pidi olema kõndimisvõime, mis on määratletud kui võime kõndida ≥ 75 meetrit ilma abivahenditeta 6-minutilise kõndimiskatse ajal. Suurem osa kõigi rühmade patsientidest olid europiidsest rassist (90%). Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 : 1 suhtega ja neile manustati 48 nädala jooksul atalureeni või platseebot 3 korda ööpäevas (hommikul, keskpäeval ja õhtul). 57 patsiendile manustati atalureeni 40 mg/kg ööpäevas (10, 10 ja 20 mg/kg) , 60 patsiendile manustati atalureeni 80 mg/kg ööpäevas (20, 20 ja 40 mg/kg) ning 57 patsiendile platseebot.

Uuringus 1 näitas peamise tulemusnäitaja post hoc analüüs, et alates uuringu algusest kuni 48. nädalani vähenes atalureeni 40 mg/kg ööpäevas saanud patsientide kõnnitud vahemaa 6-minutilises kõndimiskatses keskmiselt 12,9 meetrit ning platseebot saanud patsientide kõnnitud vahemaa vähenes keskmiselt 44,1 meetrit (joonis 1). Seega oli 6-minutilises kõndimiskatses täheldatud muutus uuringu algusest kuni 48. nädalani 40 mg/kg ööpäevas atalureeni saanud patsientide rühmas 31,3 meetrit parem kui platseeborühmas (p = 0,056). Statistilise mudeli põhjal tehtud hindamise kohaselt oli

keskmine erinevus 31,7 meetrit (kohandatud p = 0,0367). Atalureeni 80 mg/kg ööpäevas ja platseebo vahel erinevust ei olnud.

Need tulemused näitavad, et atalureeni 40 mg/kg ööpäevas aeglustab nmDMD patsientide invaliidistumist.

Joonis 1. Vahemaa keskmine muutus 6-minutilises kõndimiskatses (Uuring 1)

Muutus 6-minutilises kõndimiskatses (keskmine ± standardviga, meetrid)

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57) Platseebo (N=57)

Uuringu algus

Nädalad

Post hoc analüüs, mille käigus hinnati aega, mis kulus 6-minutilise kõndimiskatse tulemuse püsiva 10% halvenemiseni, näitas, et atalureeni 40 mg/kg ööpäevas rühmas oli haigus 48. nädalal edasi arenenud 26%-l patsientidest, võrreldes 44%-ga patsientidest platseeborühmas (p=0,0652) (joonis 2). Atalureeni 80 mg/kg ööpäevas ja platseebo vahel erinevust ei olnud. Need tulemused näitavad, et pärast 48. nädalat halvenes 6-minutilise kõndimiskatse põhjal vähem nende patsientide seisund, kes said 40 mg/kg ööpäevas atalureeni.

Joonis 2. Kaplan-Meieri püsiva 10% halvenemise ajakõver 6-minutilise kõndimiskatse põhjal (Uuring 1)

Patsientide protsent, kelle seisund ei halvenenud 10%

26% halvenemine

44% halvenemine

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)

Platseebo (N=57)

Nädalad

Ajavõtuga funktsioonikatsed (TFT), 10 meetri läbimiseks joostes/kõndides kuluva aja katsed ja 4 trepiastmest ülesminemiseks ja allatulemiseks kuluva aja katsed, näitasid, et atalureeniga ravitud patsientidel kasvas 10 meetri läbimiseks (joostes/kõndides),4 trepiastmest ülesminemiseks ja allatulemiseks kuluv aeg vähem: see näitab, et nmDMD ägenes platseeboga võrreldes aeglasemalt.

Ajavõtuga funktsioonikatsete keskmine muutus uuringu algusest kuni 48. nädalani oli atalureeni 40 mg/kg ööpäevas rühmas parem kui platseeborühmas: 10 meetri läbimiseks (joostes/kõndides) kulunud aeg oli 1,5 sekundit parem, 4 trepiastmest ülesminemiseks kulunud aeg oli 2,4 sekundit parem ja 4 trepiastmest allatulemiseks kulunud aeg oli 1,6 sekundit parem (vt joonis 3).

Joonis 3. Ajavõtuga funktsioonikatsete keskmine muutus (Uuring 1)

6-minutilise kõndimiskatse tulemused patsientidel, kelle kõndimisvõime uuringu algul oli < 350 meetrit.

Patsientidel, kelle kõndimisvõime 6-minutilises katses oli uuringu algul < 350 meetrit, oli kõndimiskatses täheldatud keskmine muutus uuringu algusest kuni 48. nädalani 40 mg/kg ööpäevas atalureeni rühmas 68 meetrit parem kui platseeborühmas (p=0,0053).

Ajavõtuga funktsioonikatsete keskmine muutus uuringu algusest kuni 48. nädalani oli atalureeni 40 mg/kg ööpäevas rühmas parem kui platseeborühmas: 10 meetri läbimiseks (joostes/kõndides) kulunud aeg oli 3,5 sekundit parem, 4 trepiastmest ülesminemiseks kulunud aeg oli 6,4 sekundit parem ja 4 trepiastmest allatulemiseks kulunud aeg oli 5,0 sekundit parem.

Uuring 2 hindas 230 meespatsienti vanuses 7...14 aastat. Kõik patsiendid pidid olema võimelised kõndima ≥150 meetrit ning vähem kui 80% eeldatavalt abivahendi vajaduseta algse 6MWT käigus.

Enamus patsiente kummaski ravimirühmas olid europiidid (76%). Patsiendid randomiseeriti 1:1 suhtega ning said atalureeni 40 mg/kg ööpäevas (n=115) või platseebot (n=115) 3 korda ööpäevas (hommikul, keskpäeval ja õhtul).

Atalureeniga ravitud patsientidel esines kliiniline parenemine, mõõdetuna numbriliselt soodsa muutusena peamise ning teiseste tulemusnäitajate osas võrdluses platseeborühmaga. Kuna peamine tulemusnäitaja (muutus 6MWD-s 48. nädalaks võrreldes esmase testiga) ei osutunud statistiliselt oluliseks (p≤0,05), tuleks kõiki teisi p-väärtusi pidada nominaalseks.

Ravikavatsuslikus populatsioonis oli atalureeni-rühma ja platseeborühma võrdluses keskmine muutus 6MWD-s algtasemelt 48. nädalaks 15,4 meetrit parem rühmas, mida raviti atalureeniga annuses 40 mg/kg ööpäevas. Statistilises mudelis oli eeldatav keskmine erinevus 13,0 meetrit (p=0,213), Joonis 4. Atalureeni ja platseebo vahet hoiti alates 16. nädalast kuni uuringu lõpuni.

Joonis 4. Keskmine muutus 6 minuti kõnnitestis (Uuring 2)

Platseebo (N=114)

48 nädala jooksul esines atalureeni-patsientidel vähem lihasfunktsiooni langust, mida näitavad väiksem 10 meetri kõndimise/jooksmise, 4 trepiastme tõusmise ning laskumise aja pikenemine atalureeniga ravitud rühmas, võrreldes platseeborühmaga. Atalureeni soodsat toimet, võrdluses platseeboga, näitavad keskmised muutused ajapõhistes funktsionaalsetes testides 48. nädalaks ravikavatsuslikus populatsioonis ületasid kliiniliselt olulise erinevuse piiri (muutused ligikaudu 1...1,5 sekundit).

Keskmised muutused ajapõhistes funktsionaalsetes testides algtasemelt 48. nädalaks olid paremad 40 mg/kg ööpäevas atalureeni saavas rühmas kui platseebo korral, hinnatuna 10 meetri jooksmise/kõndimise aja (1,2 sekundit parem, p=0,117), 4 trepiastme tõusmise aja (1,8 sekundit parem, p=0,058) ning 4 astme laskumise aja (1,8 sekundit parem, p=0,012), Joonis 5.

Joonis 5. Keskmised muutused ajapõhistes funktsionaalsetes testides (Uuring 2)

-1,2 s

Aeg 10% halvenemiseni 6MWD-s määratleti kui viimane moment, mil 6MWD ei olnud 10% halvem, võrreldes algtasemega. Ravikavatsuslikus populatsioonis oli riskide suhe atalureeni jaoks, võrreldes platseeboga, 0,75 (p=0,160), mis väljendab 25% väiksemat riski 10% 6MWD halvenemiseni langemiseks.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama atalureeniga läbiviidud uuringute tulemusi nmDMD-ga laste kahes alarühmas (vastusündinud kuni alla 28-päevased imikud ja 28-päevased kuni 6-kuused imikud) pediaatriliste uuringute programmi alusel kinnitatud näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada atalureeniga läbiviidud uuringute tulemused nmDMD-ga laste ühes alarühmas (vanuses 6 kuud kuni 5 aastat) pediaatriliste uuringute programmi alusel kinnitatud näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Atalureeni manustamisel kehakaalu põhjal (mg/kg) saadi sarnased püsikontsentratsioonid (AUC) erineva kehakaaluga nmDMD-iga lastel ja noorukitel. Kuigi atalureen on veres peaaegu lahustumatu, imendub see pärast suspensioonina suukaudset manustamist.

Atalureeni üldised omadused pärast manustamist

Imendumine

Atalureeni kõrgeimaid plasmakontsentratsioonid ilmnesid ligikaudu 1,5 tundi pärast manustamist uuritavatel, kes võtsid ravimit 30 minuti jooksul pärast söömist. Radioaktiivselt märgistatud atalureeni ühe annuse uuringus leiti, et uriini eritunud radioaktiivsuse põhjal on atalureeni suukaudne biosaadavus hinnanguliselt ≥ 55%. Atalureeni plasmakontsentratsioon tõuseb püsikontsentratsioonil võrdeliselt annuse suurendamisega. Plasma püsikontsentratsioonid on atalureeni 10...50 mg/kg annustel annusega võrdelised ja pärast korduvat annustamist ei ole täheldatud atalureeni kogunemist.

Jaotumine

99,6% atalureenist seotakse in vitro inimese plasma proteiinidega ja seondumine ei olene plasmakontsentratsioonist. Atalureen ei jaotu punastesse verelibledesse.

Biotransformatsioon

Atalureen metaboliseeritakse konjugatsiooni teel uridiinfosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümide, peamiselt UGT1A9 abil maksas ja seedekulglas.

In vivo oli ainus plasmas tuvastatud metaboliit pärast radioaktiivselt märgistatud atalureeni suukaudset manustamist atalureen-O-1β-atsüüli glükuroniid. Inimestel oli selle metaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 8% atalureeni plasma AUC-st.

Eritumine

Atalureeni poolväärtusaeg plasmas on vahemikus 2–6 tundi ja seda ei mõjuta annus ega korduv manustamine. Atalureeni eritumine oleneb tõenäoliselt atalureeni glükuronidatsioonist maksas ja seedekulglas, millele järgneb glükuroniidi metaboliidi ekskretsioon neerudest.

Pärast radioaktiivselt märgistatud atalureeni ühte suukaudset annust leiti ligikaudu pool manustatud radioaktiivsest annusest roojast ja ülejäänud uriinist. Uriinist leitud muutumatu atalureen moodustab manustatud annusest < 1% ja atsüülglükuroniidi metaboliit 49%.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Plasma püsikontsentratsioonid on atalureeni 10...50 mg/kg annuste juures annusega võrdelised ja pärast korduvat annustamist ei ole täheldatud atalureeni kogunemist. Tervetelt vabatahtlikelt saadud andmete põhjal on atalureeni suhteline biosaadavus püsikontsentratsioonil 40% madalam kui pärast algset annust. Suhteline biosaadavus hakkab hinnanguliselt langema ligikaudu 60 tundi pärast algse annuse manustamist. Püsikontsentratsioon saavutatakse kolme annuse manustamisel ööpäevas ligikaudu kahe nädala pärast.

Omadused uuritavate või patsientide erirühmades

Vanus

5- kuni 57-aastastelt uuritavatelt kogutud andmete põhjal ei mõjuta vanus atalureeni plasmakontsentratsiooni. Annust ei ole vaja vanuse tõttu muuta.

Sugu

nmDMD kliinilistes uuringutes ei uuritud naisi. Teistes populatsioonides ei täheldatud soopõhist mõju atalureeni plasmakontsentratsioonile.

Rass

Europiidses populatsioonis esinevad UTG1A9 polümorfismid ei mõjuta tõenäoliselt atalureeni farmakokineetilisi omadusi märkimisväärselt. Et kliinilistes uuringutes osales vähe teiste rasside esindajaid, ei saa teha järeldusi UTG1A9 mõju kohta teistes etnilistes rühmades.

Neeru- või maksakahjustus

Translarna kasutamist neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Neeru- või maksakahjustusega patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida.

Kõndimisvõimetud patsiendid

Invaliidistumine ei põhjustanud nähtavaid erinevusi püsikontsentratsiooni suhtelises biosaadavuses ega kliirensis. Annust ei pea kõndimisvõimetutel patsientidel muutma.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud erilist kahjulikku mõju inimestele.

Korraldatud on standardseid reproduktiivtoksilisuse uuringuid. Uuringute käigus ei täheldatud mõju meeste ega naiste fertiilsusele, aga varases nooruses saadud ravi mõju fertiilsusele täiskasvanueas ei uuritud. Toksilise toime korral emasloomale täheldati rottidel ja küülikutel toksilist mõju embrüo/loote faasis (nt suurem resorptsioon varases faasis, implantatsioonijärgne katkemine, elujõuliste loodete väiksem arv) ja hilinenud arengu sümptomeid (suuremad erinevused skeleti arengus). Täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldaval tasemel (no observed adverse effect level, NOAEL) oli plasmakontsentratsioon sarnane (küülikutel) või sellest 4 korda kõrgem (rottidel) kui inimeste süsteemne kokkupuude (40 mg/kg ööpäevas). Radioaktiivselt märgistatud atalureen läbis platsentat rottidel. Ühekordselt analüüsitud suhteliselt madala annuse (30 mg/kg) manustamisel emasloomale oli loote radioaktiivsuse kontsentratsioon ≤ 27% emaslooma kontsentratsioonist. Rottide sünnieelse ja - järgse arengutoksilisuse uuringus täheldati märkimisväärset toksilist toimet emasloomale ja mõju järglase kehakaalule ning liikumise arengule, kui nad puutusid kokku 5-kordse inimestele ettenähtud annusega. Maternaalne plasmakontsentratsioon vastsündinu toksilisuse täheldatavat toimet mitteavaldaval tasemel (no observed effect level, NOEL) oli inimkokkupuutest 3 korda suurem. Ühe suhteliselt madala radioaktiivselt märgistatud atalureeni annuse (30 mg/kg) manustamisel emasloomale oli radioaktiivsuse kõrgeim mõõdetud kontsentratsioon rotipiimas 37% emaslooma plasmakontsentratsioonist. Poja plasmast leitud radioaktiivsus kinnitab, et ravim imendub piimast poegadele.

Neerutoksilisus (nefroos distaalses nefronis) esines korduvate suukaudselt manustatud annuste uuringutes hiirtel, kui plasmakontsentratsioon oli võrdväärne 0,3-kordse püsikontsentratsiooni AUC- ga patsientidel, kellele manustati hommikul, keskpäeval ja õhtul vastavalt Translarna 10, 10 ja 20 mg/kg annused ja sellest kõrgemad annused.

26-nädalases transgeensete hiirte kantserogeensuse mudelis ei leitud tõendeid kantserogeensuse kohta. 2-aastases rottidel tehtud kantserogeensuse uuringus leiti üks hibernoomi juhtum. Kui kokkupuude ravimiga oli patsientide omast oluliselt kõrgem, leiti, et (harvaesinevate) kusepõie kasvajate arv kasvas. Kusepõie kasvajate teke ei ole inimeste puhul tõenäoline.

Ühes kahest 26-nädalasest korduvannuste uuringust rottidega, millega alustati 4–5-nädalastel rottidel, täheldati rottide harvaesineva kasvaja halvaloomulise hibernoomi juhtude arvu tõusu. Lisaks leiti kantserogeensuse uuringus üks halvaloomulise hibernoomi juhtum kõrgeima annuse kasutamisel 2- aastasel rotil. Selle kasvaja esinemissagedus on taustteabe põhjal rottidel ja inimestel väga madal ning mehhanism, mis rottide uuringus neid kasvajaid tekitas (sh seos atalureenraviga), ei ole teada. Andmete olulisus inimestele ei ole teada.

1-aastases uuringus 10–12 nädala vanuste koertega esinesid leiud neerupealistes (koldeline põletik ja suurajukoore glükokortikoidi tootvate piirkondade degeneratiivsed muutused) ja kortisooli tootmine oli veidi häiritud pärast eksogeenset stimuleerimist adrenokortikotroopse hormooniga. Need leiud esinesid koertel, kui süsteemne kokkupuude oli võrdväärne 0,8-kordse püsikontsentratsiooni AUC-ga patsientidel, kellele manustati hommikul, keskpäeval ja õhtul vastavalt Translarna 40 mg/kg ööpäevas ning sellest kõrgemad annused. Jaotusuuringus täheldati rottidel atalureeni kõrget kontsentratsiooni neerupealises.

Lisaks ülalnimetatud mõjudele leiti korduvate annuste uuringutes veel mitu mõõdukamat kõrvaltoimet, näiteks kehakaalu tõusu aeglustumine, söögiisu vähenemine ja maksa kaalu tõus ilma histoloogiliste korrelaatideta ja ebaselge kliinilise tähtsusega. Rottide ja koerte uuringutes täheldati ka

muudatusi plasmalipiidides (kolesterool ja triglütseriidid), mis viitab muutustele rasvade metabolismis.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Polüdekstroos (E1200) Makrogool Poloksameer Mannitool (E421) Krospovidoon Hüdroksüetüültselluloos

Vanilli kunstlik lõhna- ja maitseaine: maltodekstriin, kunstlikud lõhna- ja maitseained ja propüleenglükool

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat

Iga ette valmistatud annus tuleks kohe manustada. Ettevalmistatud annus tuleb ära visata, kui seda ei manustata 24 tunni jooksul pärast valmistamist (säilitamisel külmkapis (2–8 °C)) või kui seda ei manustata 3 tunni jooksul (säilitamisel toatemperatuuril (15–30 °C)).

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Kuumtihendatud lamineeritud alumiiniumfooliumist kotike: polüetüleentereftalaat (lastekindel), polüetüleen (värv ja polüestri-/fooliumiliim), alumiiniumfoolium (niiskustõke), liimaine (polüuretaanliim), etüleeni kopolümeer ja metakrüülhape (hermeetiku polümeer pakendi terviklikkuse tagamiseks).

Pakendis on 30 kotikest.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kotikesed tuleb avada alles annuse ettevalmistamise ajaks. Iga kotikese kogu sisu tuleb segada vähemalt 30 ml vedelikuga (vesi, piim, mahl) või 3 supilusikatäie poolvedela toiduga (jogurt või õunamoos). Ettevalmistatud annus tuleb enne manustamist korralikult segada. Vedeliku või poolvedela toidu kogust võib patsiendi soovi kohaselt suurendada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

PTC Therapeutics International Limited 5th Floor

3 Grand Canal Plaza Grand Canal Street Upper Dublin 4

D04 EE70 Iirimaa

8.MÜÜGILOA NUMBRID

Translarna 125 mg suukaudse suspensiooni graanulid

EU/1/13/902/001

Translarna 250 mg suukaudse suspensiooni graanulid

EU/1/13/902/002

Translarna 1000 mg suukaudse suspensiooni graanulid

EU/1/13/902/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. juuli 2014

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. jaanuar 2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu