Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tysabri (natalizumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AA23

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusTysabri
ATC koodL04AA23
Toimeainenatalizumab
TootjaBiogen Idec Limited

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TYSABRI 300 mg infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg natalizumabi (natalizumabum).

Lahjendatuna (vt lõik 6.6) sisaldab infusioonilahus ligikaudu 2,6 mg/ml natalizumabi.

Natalizumab on rekombinantne humaniseeritud anti-α4-integriini antikeha, mis on toodetud hiire rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks viaal sisaldab 2,3 mmol (ehk 52 mg) naatriumi. Pärast lahjendamist 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses sisaldab ravim 17,7 mmol (ehk 406 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Värvitu, selge kuni kergelt opalestseeruv lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

TYSABRI on näidustatud haigust modifitseeriva monoteraapiana täiskasvanutel väga aktiivse, retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex’i (SM) raviks järgmistele patsiendirühmadele:

patsiendid, kelle haigus on väga aktiivne vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile vähemalt ühe haigust modifitseeriva ravimiga (erandid ja teave eliminatsiooniperioodide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1);

või

patsiendid, kellel on kiiresti välja kujunenud raske, retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex, nt kaks või enam töövõimetust põhjustavat ägenemist aastas ja üks või enam gadoliinium- kontrasteeruvat kollet aju MRT-uuringul või oluliselt enam T2 kahjustuskoldeid võrreldes varasema hiljutise MRT-ülesvõttega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

TYSABRI ravi peab alustama ja selle kulgu pidevalt jälgima ainult neuroloogiliste haiguste ravi kogemusega eriarst haiglas, kus on ettenähtud ajal võimalik teha MRT-uuringut.

TYSABRI’ga ravitavatele patsientidele tuleb anda spetsiaalne hoiatuskaart ning neid tuleb teavitada ravimpreparaadi kasutamisega kaasnevatest riskidest (vt ka pakendi infolehte). Patsiente tuleb pärast 2 aastat kestnud ravi TYSABRI kasutamisega kaasnevatest riskidest uuesti teavitada, eriti suurenenud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkimise riskist, ning neile ja nende hooldajatele tuleb õpetada patsiendi jälgimist PML-i varaste nähtude ja sümptomite suhtes.

Käepärast peavad olema ülitundlikkusreaktsioonide raviks vajalikud vahendid ning võimalus MRT uuringuks.

Osad patsiendid võivad olla saanud immunosupressante (nt mitoksantrooni, tsüklofosfamiidi, asatiopriini). Nende ravimite puhul võib immunosupressioon jääda püsima ka pärast ravi lõppu. Seetõttu peavad arstid veenduma, et vastavate patsientide immuunsus poleks enne TYSABRI-ravi pärsitud (vt ka lõik 4.4).

Annustamine

TYSABRI 300 mg manustatakse veenisisese infusioonina üks kord iga nelja nädala järel.

Kui kuuekuuline ravi pole andnud tulemusi, tuleb edasise ravi vajadus hoolikalt üle hinnata.

Andmed natalizumabi ohutuse ja tõhususe kohta pärast kaheaastast ravi on saadud kontrollitud topeltpimedatest uuringutest. Enne ravi jätkamist pärast kaheaastast ravi tuleb võimalikud ohud ja oodatav kasu üle hinnata. Patsienti tuleb uuesti teavitada PML-i riskiteguritest nagu ravi pikaajalisus, immunosupressantide kasutamine enne TYSABRI saamist ja John Cunninghami viiruse (JC-viiruse) vastaste antikehade olemasolu (vt lõik 4.4).

Korduv manustamine

Korduva manustamise ohutus ja tõhusus ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Erirühmad

Vanemad inimesed

TYSABRI’t ei soovitata kasutada üle 65-aastastel, sest andmed selle vanuserühma kohta ei ole piisavad.

Neeru- ja maksapuudulikkus

Neeru- või maksapuudulikkuse mõju ei ole uuritud.

Eliminatsioonimehhanismi ja farmakokineetiliste populatsiooniuuringute tulemuste põhjal ei tule neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel annust kohandada.

Lapsed

TYSABRI ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1.

Manustamisviis

TYSABRI’t manustatakse intravenoosselt.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Pärast lahjendust (vt lõik 6.6) tuleb infusioon manustada umbes ühe tunni jooksul ja patsiente tuleb infusiooni ajal ja ühe tunni kestel pärast infusiooni lõppu jälgida ülitundlikkusreaktsiooni nähtude suhtes.

Ärge manustage TYSABRI’t boolussüstena.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus natalizumabi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML).

Suurenenud oportunistlike infektsioonide oht, sh immunosupresseeritud patsiendid (sh hetkel immunosupressante saavad või saanud patsiendid) (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kombineeritud ravi teiste haigust modifitseerivate ravimitega.

Teadaolev aktiivne pahaloomuline haigus, v.a basaalrakuline nahakartsinoom.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

TYSABRI kasutamist on seostatud suurenenud PML-i riskiga, mis on JC-viiruse põhjustatud oportunistlik infektsioon, mille tekkimine võib surmaga lõppeda või põhjustada rasket puuet. Selle PML-i tekkimise suurenenud riski tõttu peab eriarst TYSABRI’ga ravimise kasulikkust ja sellega kaasnevaid riske koos patsiendiga uuesti individuaalselt hindama. Patsiente tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida ning patsientidele ja nende hooldajatele tuleb anda teavet PML-i varaste nähtude ja sümptomite kohta. JC-viirus põhjustab ka JC-viiruse graanulrakkude neuronopaatiat (GCN), millest on TYSABRI’ga ravitud patsientidel teatatud. JC-viiruse GCN-i sümptomid sarnanevad PML-i (st tserebellaarse sündroomi) sümptomitega.

PML-i suurenenud tekkeriskiga on seostatavad järgmised riskitegurid.

JC-viiruse vastaste antikehade olemasolu.

Ravi pikaajalisus, eriti üle 2 aasta. Pärast 2 aasta pikkust ravi tuleb patsiente TYSABRI’ga kaasnevast PML-i riskist uuesti teavitada.

Immunosupressantide kasutamine enne TYSABRI-ravi.

JC-viiruse antikehade suhtes positiivsetel patsientidel on suurem PML-i tekkerisk võrreldes patsientidega, kes on JC-viiruse antikehade suhtes negatiivsed. Patsientidel, kellel on kõik kolm PML- i riskitegurit (st tal on JC-viiruse vastased antikehad ja ta on saanud TYSABRI-ravi kauem kui

2 aastat ja on saanud varem immunosupressantravi), on oluliselt suurem PML-i tekkerisk.

JC-viiruse vastaste antikehade suhtes positiivsetel patsientidel, keda on ravitud TYSABRI’ga ja kes pole varem kasutanud immunosupressante, seostatakse JC-viiruse vastaste antikehade reaktsioonitaset (indeksit) PML-i riskitasemega.

Suure riskiga patsientidel võib ravi TYSABRI’ga jätkata ainult sel juhul, kui selle kasulikkus ületab riske. PML-i riski hindamiseks patsientide erinevates alarühmades vt „Arstidele suunatud teave ja ravijuhis“.

Testimine JC-viiruse vastaste antikehade suhtes

Testimine JC-viiruse vastaste antikehade suhtes annab abistavat teavet TYSABRI-raviga kaasnevate riskide suhtes stratifitseerimiseks. Soovitatav on testida patsiente seerumi JC-viiruse vastaste antikehade suhtes enne TYSABRI-ravi alustamist või testida ravimpreparaati saavaid patsiente, kelle staatus antikehade suhtes ei ole teada. JC-viiruse vastaste antikehade suhtes negatiivsetel patsientidel võib siiski olla PML-i tekkerisk põhjustel nagu uus JC-viiruse infektsioon, kõikuv antikehade staatus või valenegatiivne testitulemus. JC-viiruse vastaste antikehade suhtes negatiivseid patsiente on soovitatav iga 6 kuu järel uuesti testida. Madala indeksiga patsiente, kes pole varem immunosupressante kasutanud, on soovitatav pärast 2 aasta pikkust ravi iga 6 kuu tagant uuesti testida.

JC-viiruse vastaste antikehade testi (ELISA) ei tohi kasutada PML-i diagnoosimiseks. Plasmafereesi (PLEX) või intravenoosse immunoglobuliini (IVIg) kasutamine võib mõjutada JC-viiruse vastaste antikehade testide õiget tõlgendamist. Patsiente ei tohi testida JC-viiruse vastaste antikehade suhtes 2 nädala jooksul pärast PLEX-i, sest antikehad on seerumist eemaldatud, ega 6 kuu jooksul pärast IVIg kasutamist (st 6 kuud = 5x immunoglobuliinide poolväärtusaeg).

Lisateavet JC-viiruse vastaste antikehade suhtes testimise kohta vt „Arstidele suunatud teave ja ravijuhis“.

MRT-uuring PML-i tuvastamiseks

Enne TYSABRI-ravi alustamist peab hiljuti (tavaliselt kolme kuu jooksul) olema läbitud MRT-uuring lähteandmete saamiseks ning seda tuleb korrata rutiinselt vähemalt üks kord aastas. Suurema PML-i riskiga patsientide puhul tuleb kaaluda sagedasemate MRT-uuringute tegemist (nt iga 3 või 6 kuu tagant), kasutades lühendatud protokolli. Suurema PML-i riskiga patsientide hulka kuuluvad:

PML-i kõigi kolme riskiteguriga patsiendid (st patsiendid, kes on JC-viiruse antikehade suhtes positiivsed ja on saanud TYSABRI-ravi kauem kui 2 aastat ja on saanud varem immunosupressantravi)

või

kõrge JC-viiruse vastaste antikehade indeksiga patsiendid, kes on saanud TYSABRI-ravi kauem kui 2 aastat ja pole saanud varem immunosupressantravi.

Praegused tõendid viitavad, et PML-i risk on madal indeksi korral, mis jääb alla 0,9 või on sellega võrdne, ning ületab märkimisväärselt 1,5 patsientide puhul, keda on ravitud TYSABRI’ga üle 2 aasta (lisateavet vt „Arstidele suunatud teave ja ravijuhis“).

Ei ole läbi viidud uuringuid, et hinnata TYSABRI efektiivsust ja ohutust patsientide üleviimisel immunosupressiivse toimega haigust modifitseerivatelt ravimitelt. On teadmata, kas neilt ravimitelt TYSABRI’le üleviidud patsientidel on PML-i tekkerisk suurenenud, seetõttu tuleb neid patsiente sagedamini jälgida (st sarnaselt immunosupressantidelt TYSABRI’le üleviidud patsientidega).

PML-i tuleb kaaluda eristusdiagnoosina kõigil SM-i põdevatel patsientidel, kes võtavad TYSABRI’t ja kellel esinevad neuroloogilised sümptomid ja/või kellel tuvastatakse MRT-uuringu käigus ajus uusi koldeid. MRT-uuringu ja tserebrospinaalvedelikus oleva positiivse JC-viiruse DNA põhjal on teatatud asümptomaatilise PML-i juhtudest.

Raviarstid peavad vaatama lisateavet PML-i riskijuhtimise kohta TYSABRI’ga ravitud patsientidel juhendist „Arstidele suunatud teave ja ravijuhis“.

PML-i või JC-viiruse GCN-i kahtluse korral tuleb ravi katkestada ajani, mil PML-i võimalus on välistatud.

Arst peab patsiendi seisundit hindama, et teha kindlaks, kas sümptomid võivad viidata neuroloogilise funktsiooni häirele ning nende olemasolul välja selgitama, kas sümptomid on tüüpilised SM-ile või võivad viidata PML-ile või JC-viiruse GCN-ile. Kui tekib vastav kahtlus, tuleb teha edasised uuringud. Siia alla kuuluvad MRT uuring (võrdlus ravieelsete algsete MRT-ülesvõtetega) eelistatavalt kontrastainega, liikvoriuuring JC-viiruse DNA suhtes ja korduvad neuroloogilised läbivaatused, nagu on kirjeldatud „Teabes arstile ja ravijuhistes“ (vt „Teabematerjalid“). Kui PML ja/või JC-viiruse GCN on välistatud (kliinilise kahtluse püsimisel vajaduse korral kliinilisi, piltdiagnostika ja/või laboratoorseid uuringuid korrates), võib TYSABRI-ravi taasalustada.

Arst peab eriti tähelepanelik olema PML-i või JC-viiruse GCN-i hoiatusnähtude suhtes, mida patsient võib enda juures mitte märgata (nt kognitiivsed sümptomid, psühhiaatrilised sümptomid või tserebellaarne sündroom). Patsiente tuleb ka juhendada, et nad teavitaksid ravist ka oma partnerit ja hooldajaid, kes võivad tähele panna sümptomeid, millest patsient ise ei pruugi ole teadlik.

PML-ist on teatatud pärast TYSABRI-ravi lõpetamist patsientidel, kellel ei olnud ravi lõpetamise ajal PML-ile viitavaid leide. Patsiendid ja arstid peavad jätkuvalt järgima sama jälgimisprotokolli ja olema tähelepanelikud mis tahes uute nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata PML-ile, ligikaudu 6 kuu jooksul pärast TYSABRI-ravi lõppu.

Kui patsiendil on tekkinud PML, ei tohi TYSABRI’t enam kasutada.

PML-iga immunosupresseeritud patsientidel on pärast immuunseisundi taastumist täheldatud seisundi paranemist.

PML ja IRIS (immuunsuse taastumise põletikuline sündroom)

Peaaegu kõikidel TYSABRI’ga ravitavatel PML-iga patsientidel tekib pärast ravi katkestamist TYSABRI’ga või ravimpreparaadi eemaldamist, nt plasmavahetuse teel, immuunsuse taastumise põletikuline sündroom (IRIS) (vt lõik 5.2). IRIS arvatakse tekkivat immuunfunktsiooni taastumise tulemusena patsientidel, kellel on PML, mis võib tekitada tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi ning võib surmaga lõppeda. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida IRIS-e tekkimise suhtes, mida on tekkinud TYSABRI’ga ravitud PML-iga patsientidel mõne päeva kuni mitme nädala möödumisel plasmavahetusest, ning alustada PML-ist paranemise ajal sellega seotud põletiku sobivat ravi (lisateavet vt „Teave arstile ja ravijuhised“).

Infektsioonid, k.a muud oportunistlikud infektsioonid

TYSABRI’ga seoses on teatatud muudest oportunistlikest infektsioonidest. Seda peamiselt Crohni tõvega patsientidel, kelle immuunsus oli pärsitud või kellel oli olulisi kaasnevaid haigusi. Siiski ei saa ravimpreparaadi kasutusega seotud muude oportunistlike infektsioonide võimalikku sagenemist välistada neil patsientidel, kellel kaasuvad haigused puuduvad. Oportunistlikke infektsioone on tuvastatud ka TYSABRI monoteraapiat saavatel SM patsientidel (vt lõik 4.8).

TYSABRI suurendab herpes simplex ja varicella zoster viiruste poolt põhjustatud entsefaliidi ja meningiidi tekkeriski. Sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel, keda raviti TYSABRI’ga, on turuletulekujärgselt teatatud rasketest, eluohtlikest ja mõnel juhul surmaga lõppenud juhtumitest (vt lõik 4.8). Herpesentsefaliidi või -meningiidi avaldumise korral tuleb ravimpreparaadi kasutamine katkestada ja alustada sobilikku herpesentsefaliidi või -meningiidi ravi.

Äge reetina nekroos on harvaesinev fulminantse kuluga reetina viirusinfektsioon, mida põhjustab herpesviiruste sugukond (nt Varicella zoster). Patsientidel, kellele on manustatud TYSABRI’t, on täheldatud ägedat reetina nekroosi, mis võib potentsiaalselt põhjustada nägemise kaotuse. Silmadega

seotud sümptomitega, näiteks nägemisteravuse vähenemisega, silmade punetuse ja valulikkusega patsiendid tuleb suunata reetina sõeluuringule ägeda reetina nekroosi suhtes. Ägeda reetina nekroosi kliinilise diagnoosi kinnitumisel tuleb kaaluda TYSABRI’ga ravi lõpetamist neil patsientidel.

Ravimit määravad arstid peavad teadma, et TYSABRI-ravi ajal võivad tekkida muud oportunistlikud infektsioonid ja neid tuleb arvestada TYSABRI’t saavatel patsientidel tekkinud infektsioonide diferentsiaaldiagnoosis. Oportunistlike infektsioonide kahtlusel tuleb TYSABRI-ravi katkestada ajani, mil sellised infektsioonid on edasiste uuringutega välistatud.

Kui TYSABRI’t saaval patsiendil tekib oportunistlik infektsioon, ei tohi ravimpreparaati enam kasutada.

Teabematerjalid

Enne TYSABRI määramist peab arst tutvuma „Teabega arstile ja ravijuhistega“.

Arstid peavad patsiendiga koos läbi arutama TYSABRI-ravist saadava kasu ning sellega kaasnevad riskid, samuti tuleb patsiendile anda hoiatuskaart. Patsienti tuleb juhendada, et ükskõik millise infektsiooni tekkides peab ta raviarsti teavitama, et saab TYSABRI-ravi.

Arstid peavad patsiente teavitama järjepideva ravi olulisusest, seda eriti ravi esimestel kuudel (vt „Ülitundlikkus“).

Ülitundlikkus

TYSABRI manustamisega on seostatud ülitundlikkusreaktsioonide, sealhulgas tõsiste süsteemsete reaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid on tavaliselt tekkinud infusiooni ajal või kuni üks tund pärast infusiooni lõppu. Ülitundlikkuse võimalus oli suurim esimeste infusioonide puhul ja patsientidel, kes taasalustasid TYSABRI-ravi pärast eelmist lühikest manustamist (üks või kaks infusiooni) ning olid pikemat aega (kolm kuud või rohkem) ilma ravita. Sellest hoolimata tuleb ülitundlikkuse võimalusega arvestada iga infusiooni korral.

Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja ühe tunni jooksul pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.8). Ülitundlikkusreaktsioonide raviks vajalikud vahendid peavad olema käepärast.

Esimeste ülitundlikkuse ilmingute tekkides lõpetage TYSABRI manustamine ja alustage asjakohast ravi.

Kui patsiendil on tekkinud ülitundlikkusreaktsioon, ei tohi TYSABRI’t enam manustada.

Samaaegne ravi immunosupressantidega

TYSABRI ohutust ja tõhusust üheaegsel kasutusel teiste immunosupresseerivate ja kasvajavastaste ravimitega ei ole täielikult kinnitatud. Nende ainete manustamine samal ajal TYSABRI’ga võib suurendada infektsioonide (sh oportunistlike infektsioonide) riski ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sclerosis multiplex’i kolmanda faasi kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud, et ägenemise samaaegne ravi lühiajalise kortikosteroidide kuuriga oleks põhjustanud infektsioonide sagenemist. Lühiajalised kortikosteroidide kuurid on TYSABRI-ravi ajal lubatud.

Varasem immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi

Kui patsient on varem saanud immunosupressante, on tal suurenenud PML-i tekkeoht.

Ei ole läbi viidud uuringuid, et hinnata TYSABRI efektiivsust ja ohutust patsientide üleviimisel immunosupressiivse toimega haigust modifitseerivatelt ravimitelt. On teadmata, kas neilt ravimitelt

TYSABRI’le üleviidud patsientidel on PML-i tekkerisk suurenenud, seetõttu tuleb neid patsiente sagedamini jälgida (st sarnaselt immunosupressantidelt TYSABRI’le üleviidud patsientidega, vt „MRT-uuring PML-i tuvastamiseks“).

Immunosupressante saanud patsiente ravides tuleb olla ettevaatlik, võimaldades piisavalt aega immuunsuse taastumiseks. Arstid peavad kõikidele juhtudele lähenema individuaalselt, selgitades välja võimaliku immunosupressiivse seisundi enne, kui patsient hakkab saama ravi TYSABRI’ga (vt lõik 4.3).

Patsientide üleviimisel teiselt haigust modifitseerivalt ravimilt TYSABRI’le tuleb võtta arvesse selle teise ravimi poolväärtusaega ja toimemehhanismi, et vältida lisanduvat toimet immuunsüsteemile ja samal ajal võimalikult vähendada riski haiguse ägenemiseks. Enne ravi alustamist TYSABRI’ga on soovitatav teha täielik vereanalüüs (CBC, sh lümfotsüüdid), et veenduda eelmise ravimi immuunsüsteemi toimete (st tsütopeenia) taandumises.

Patsiendid võivad beeta-interferoonilt või glatirameeratsetaadilt otse TYSABRI’le üle minna eeldusel, et puuduvad olulistele ravist tingitud muutustele viitavad nähud nagu neutropeenia ja lümfopeenia.

Dimetüülfumaraadilt üleviimisel peab TYSABRI-ravi alustamisele eelnema eliminatsiooniperiood, mis on piisav lümfotsüütide arvu taastumiseks.

Pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga taastub lümfotsüütide arv järk-järgult, jõudes normaalsesse vahemikku 1 kuni 2 kuu jooksul pärast ravi lõppu. TYSABRI-ravi alustamisele peab eelnema eliminatsiooniperiood, mis on piisav lümfotsüütide arvu taastumiseks.

Teriflunomiid elimineerub plasmast aeglaselt. Kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi kliirens plasmast toimuda mitme kuu kuni 2 aasta jooksul. Soovitatav on kasutada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri, mis on määratletud teriflunomiidi ravimi omaduste kokkuvõttes, või teise võimalusena jätta eliminatsiooniperioodiks vähemalt 3,5 kuud. Patsientide üleviimisel teriflunomiidilt TYSABRI’le tuleb olla ettevaatlik võimalike kaasnevate immuunsüsteemi toimete tõttu.

Alemtuzumabi immunosupressiivne toime on äärmiselt pikaajaline. Kuna toime tegelik kestus on teadmata, ei ole pärast alemtuzumabi kasutamist soovitatav alustada ravi TYSABRI’ga, välja arvatud juhul kui konkreetse patsiendi jaoks kasu ületab selgelt riske.

Immunogeensus

Haiguse ägenemised või infusiooniga seotud reaktsioonid võivad viidata natalizumabivastaste antikehade tekkele. Neil juhtudel tuleb määrata antikehi ning kui testi tulemus püsib positiivsena ka vähemalt kuue nädala möödudes, tuleb ravi katkestada, kuna antikehade püsimine on seotud TYSABRI-ravi tõhususe olulise vähenemisega ja ülitundlikkusreaktsioonide sagenemisega (vt

lõik 4.8).

Kuna patsientidel, kellele on lühemaaegselt manustatud TYSABRI’t ning kes on seejärel olnud pikemat aega ilma ravita, on ravi taasalustamisel suurem risk natalizumabivastaste antikehade ja/või ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks, tuleb neil määrata antikehi ning kui testi tulemus püsib positiivsena vähemalt kuue nädala möödudes, ei tohi patsiendile enam TYSABRI’t manustada.

Maksa reaktsioonid

Turuletulekujärgses faasis on teatatud spontaansetest tõsistest maksakahjustusega seotud kõrvaltoimetest. Maksakahjustus võib tekkida ükskõik millisel ravi hetkel, isegi pärast esimest annustamist. Mõningatel juhtudel tekkis kõrvaltoime, kui TYSABRI’t hakati uuesti manustama. Mõningatel, haigusloos maksatesti kõrvalekalletega patsientidel on TYSABRI-ravi ajal esinenud maksatesti kõrvalekalde edasine suurenemine. Patsiente tuleb nõuetekohaselt jälgida kahjustunud maksafunktsiooni osas ning instrueerida koheselt arstiga ühendust võtma, kui tekivad

maksakahjustusele viitavad sümptomid, nagu kollasus ja oksendamine. Tõsise maksakahjustuse korral tuleb TYSABRI-ravi katkestada.

TYSABRI-ravi lõpetamine

Kui natalizumab-ravi on otsustatud lõpetada, peab arst arvestama, et natalizumab püsib veres ja omab farmakodünaamilist toimet (nt lümfotsüütide arvu suurenemine) ligikaudu 12 nädalat pärast viimast annust. Kui sellel ajal hakata võtma muid ravimeid, tuleb arvestada natalizumabi olemasoluga veres. Kliinilistes uuringutes ei seostatud selliste ravimite nagu interferoon ja glatirameeratsetaat manustamist sel perioodil ohutuseprobleemidega. Samaaegse immunosupressantide võtmise kohta andmed puuduvad. Kui neid ravimeid kasutada vahetult pärast natalizumabi ärajätmist, võivad immunosupressiivsed toimed liituda. Seda võimalust tuleb igal konkreetsel juhul hoolikalt kaaluda ning vajadusel rakendada natalizumabi washout“-perioodi. Ägenemiste puhul lühiajalise kortikosteroidikuuri kasutamisel ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud infektsioonide sagenemist.

TYSABRI naatriumisisaldus

TYSABRI sisaldab 2,3 mmol (ehk 52 mg) naatriumi ravimi viaali kohta. Pärast lahjendamist 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses sisaldab ravim 17,7 mmol (ehk 406 mg) naatriumi ühes annuses. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

TYSABRI on vastunäidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate ravimitega (vt lõik 4.3).

Immuniseerimine

Avatud randomiseeritud uuringus 60 patsiendiga, kellel oli retsidiveeruva kuluga SM, ei olnud humoraalses immuunvastuses esilekutsuvale antigeenile (teetanuse toksoid) olulisi erinevusi ning patsientidel, keda oli ravitud TYSABRI’ga 6 kuud, oli humoraalne immuunvastus neoantigeenile (meriteo hemotsüaniin) võrreldes ravimata kontrollrühmaga vaid veidi aeglasem ja väiksem. Elusvaktsiinide kasutamist ei ole uuritud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Kliiniliste uuringute andmete, prospektiivse rasedusregistri, turuletulekujärgsete juhtumite ja avaldatud kirjandusallikate alusel ei ole ekspositsioon TYSABRI’le mõjutanud raseduste tulemusi.

TYSABRI täielik prospektiivne rasedusregister hõlmas andmeid 355 raseduse kohta koos teadaolevate tulemustega. Siia kuulusid 316 elussündi, millest 29 puhul teatati kaasasündinud väärarengutest. Neist 29-st kuusteist liigitus suurteks väärarenguteks. Väärarengute esinemissagedus on võrdväärne teistes SM patsiente hõlmavates rasedusregistrites registreerituga. Puuduvad tõendid spetsiifiliste sünnidefektide mustri kohta TYSABRI kasutamisel.

Kirjandusallikates avaldatud juhtumites teatati mööduvast kergest kuni mõõdukast trombotsütopeeniast ja aneemiast imikutel, kelle emad olid raseduse kolmandal trimestril eksponeeritud TYSABRI’le. Vastsündinuid, kelle ema on kasutanud raseduse kolmandal trimestril ravimpreparaati, on seepärast soovitatav jälgida võimalike hematoloogiliste kõrvalekallete suhtes.

Kui naine rasestub TYSABRI kasutamise ajal, tuleb ravimpreparaadi kasutamine lõpetada. Raseduse ajal tuleb TYSABRI kasu-riski suhte hindamisel arvestada patsiendi kliinilise seisundiga ja võimaliku haiguse taasägenemisega pärast ravimpreparaadi kasutamise lõpetamist.

Imetamine

Natalizumab eritub inimese rinnapiima. Natalizumabi toime vastsündinutele/imikutele on teadmata. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada TYSABRI-ravi ajaks.

Fertiilsus

Ühes uuringus, milles kasutati inimese annusest suuremaid annuseid, täheldati emaste merisigade fertiilsuse vähenemist; isasloomade viljakust natalizumab ei mõjutanud. Natalizumabi toimet inimeste viljakusele maksimaalse soovitatud annuse kasutamise järgselt tõenäoliseks ei loeta.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

TYSABRI toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna aga esineb sageli pearinglust, tuleb patsientidele soovitada selle kõrvaltoime tekkimisel mitte juhtida autot või käsitseda masinaid kuni selle möödumiseni.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebo-kontrollitud uuringutes sai natalizumabi 1617 SM patsienti kuni kaks aastat (platseebo: 1135), ravi katkestamise tinginud kõrvaltoimeid tekkis 5,8% natalizumabi saanutest (platseebo: 4,8%). Üle kahe aasta kestnud uuringute jooksul teatas ravimi kõrvaltoimest 43,5% patsientidest (platseebo: 39,6%).

Sclerosis multiplex’iga patsientidel platseebo-kontrollitud uuringutes natalizumabi kasutamisel soovitatud annuses kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on pearinglus, iiveldus, nõgestõbi ja vappekülm seoses infusioonidega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Allpool on toodud kõrvaltoimed, millest natalizumabi puhul teatati 0,5% sagedamini kui platseebo puhul.

Kõrvaltoimete/reaktsioonide esitamisel on kasutatud MedDRA soovitatud termineid ja jaotust MedDRA organsüsteemi põhiklassidesse. Sagedusi määratleti järgmiselt:

Sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA organsüsteemi

Kõrvaltoime

Esinemissageduse kategooria

klassid

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

Kuseteede infektsioon

Sage

 

Ninaneelupõletik

Sage

Immuunsüsteemi häired

Urtikaaria

Sage

 

Ülitundlikkus

Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Sage

 

Pearinglus

Sage

 

Progresseeruv multifokaalne

Aeg-ajalt

 

leukoentsefalopaatia (PML)

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Oksendamine

Sage

 

Iiveldus

Sage

Lihas-skeleti ja sidekoe

Liigesevalu

Sage

kahjustused

 

 

Üldised häired ja

Külmavärinad

Sage

manustamiskoha reaktsioonid

Püreksia

Sage

 

Väsimus

Sage

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusiooniga seotud reaktsioonid

SM patsientidel tehtud kahe-aastastes kontrollitud kliinilistes uuringutes oli infusiooniga seotud kõrvaltoime defineeritud kui kõrvaltoime, mis tekib infusiooni ajal või ühe tunni jooksul pärast infusiooni lõppu. Need tekkisid 23,1% SM patsientidest, keda raviti natalizumabiga (platseebo: 18,7%). Platseebost sagedamini teatatud natalizumabi kõrvaltoimete hulka kuulusid pearinglus, iiveldus, urtikaaria ja külmavärinad.

Ülitundlikkusreaktsioonid

SM patsientidel tehtud kahe-aastastes kliinilistes uuringutes tekkisid ülitundlikkusreaktsioonid kuni 4% patsientidest. Anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid tekkisid vähem kui 1% TYSABRI’t saanud patsientidest. Ülitundlikkusreaktsioonid tekkisid tavaliselt infusiooni ajal või kuni üks tund pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, mida on esinenud koos ühe või mitme järgmise sümptomiga: hüpotensioon, hüpertensioon, valu rindkeres, ebamugavustunne rindkeres, düspnoe, angioödeem lisaks tavalisematele sümptomitele nagu lööve ja nõgestõbi.

Immunogeensus

SM patsientidel tehtud kahe-aastastes kliinilistes uuringutes tekkisid 10% patsientidest püsivad natalizumabivastased antikehad. Püsivad natalizumabivastased antikehad (üks positiivne test, mis andis sama tulemuse kordustestil vähemalt kuus nädalat hiljem) tekkisid ligikaudu 6% patsientidest. Antikehi leiti vaid ühel korral eelnenule lisaks veel 4% patsientidest. Püsivad antikehad olid seotud TYSABRI tõhususe olulise vähenemisega ja ülitundlikkusreaktsioonide sageduse suurenemisega. Püsivate antikehadega seostatud lisa infusioonireaktsioonide hulka kuulusid külmavärinad, iiveldus, oksendamine ja õhetus (vt lõik 4.4).

Kui pärast ligikaudu kuus kuud kestnud ravi kahtlustatakse püsivaid antikehi (kas tõhususe vähenemise või infusiooniga seotud reaktsioonide tõttu), saab neid tuvastada ja seejärel ka kinnitada järgmise testiga kuus nädalat pärast esimest positiivset testi. Arvestades, et püsivate antikehadega patsiendil võib ravitõhusus olla vähenenud ning ülitundlikkus- või infusioonireaktsioonide sagedus suurenenud, tuleb püsivate antikehade tekkides ravi katkestada.

Infektsioonid, k.a PML, ja oportunistlikud infektsioonid

SM patsientidel tehtud kahe-aastastes kliinilistes uuringutes oli infektsioonide sagedus patsiendiaasta kohta ligikaudu 1,5 nii natalizumabiga kui ka platseeboga ravitud patsientidel. Üldiselt olid infektsioonid natalizumabi ja platseebot saavatel patsientidel samasugused. SM kliinilistes uuringutes on teatatud cryptosporidium kõhulahtisuse tekkest. Teistes kliinilistes uuringutes on teatatud täiendavatest oportunistlike infektsioonide juhtudest, millest osad on lõppenud surmaga. Suurem osa patsiente ei katkestanud infektsiooni ajal natalizumab-ravi ja paranesid asjakohase ravi toimel.

Kliinilistes uuringutes esines herpes-infektsioone (Varicella-Zoster viirus, Herpes-simplex viirus) natuke sagedamini natalizumabi saavatel patsientidel, võrreldes platseebo grupiga. Sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel, keda raviti TYSABRI’ga, on turuletulekujärgsel perioodil teatatud herpes simplex või varicella zoster viiruste poolt põhjustatud rasketest, eluohtlikest ja mõnel juhul surmaga lõppenud entsefaliidi ja meningiidi juhtumitest. TYSABRI-ravi kestis enne haiguse avaldumist mõnest kuust kuni mitme aastani (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgse kogemuse käigus on TYSABRI’t saanud patsientidel harvadel juhtudel täheldatud ägedat reetina nekroosi. Mõnel juhul tekkis see kesknärvisüsteemi herpesinfektsioonidega (nt herpesmeningiit ja -entsefaliit) patsientidel. Tõsised ägeda reetina nekroosi juhud, mis kahjustasid üht või mõlemat silma, põhjustasid mõne patsiendi pimedaksjäämise. Neil juhtudel kasutati viirusevastast ravi ja mõnel juhul kirurgilist ravi (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes vaatlusuuringutes ja turuletulekujärgse passiivse järelevalve käigus on teatatud PML-i juhtudest. PML põhjustab tavajuhul puuet ja võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4). TYSABRI turuletulekujärgse kasutamise käigus on teatatud ka JC-viiruse GCN-i juhtudest. JC-viiruse GCN-i sümptomid sarnanevad PML-i sümptomitega.

Maksa reaktsioonid

Turuletulekujärgses faasis on teatatud spontaansetest tõsistest maksakahjustustest, kõrgenenud maksaensüümidest ja hüperbilirubineemiast (vt lõik 4.4).

Aneemia ja hemolüütiline aneemia

Turuletulekujärgsetes jälgimisuuringutes on harva teatatud aneemia ja hemolüütilise aneemia tõsistest juhtudest TYSABRI’ga ravitud patsientidel.

Pahaloomulised kasvajad

Natalizumabi ja platseeboga ravitud patsientidel, keda jälgiti kahe-aastase ravi jooksul, ei ilmnenud erinevusi pahaloomuliste kasvajate liigi ega sageduse vahel. Sellegipoolest on vaja jälgida pikemaid raviperioode, enne kui välistada natalizumabi mistahes mõju kasvajatele. Vt lõik 4.3.

Toime laboratoorsetele testidele

SM-i patsientidega läbi viidud 2–aastastes kontrollitud kliinilistes uuringutes seostati TYSABRI-ravi tsirkuleerivate lümfotsüütide, monotsüütide, eosinofiilide, basofiilide ja tuumaga erütrotsüütide arvu tõusuga. Neutrofiilide arvu suurenemist ei täheldatud. Lümfotsüütide, monotsüütide, eosinofiilide ja basofiilide arv suurenes algnäitajalt üksikute rakutüüpide osas 35% kuni 140%, kuid keskmine rakkude arv jäi normi piiridesse. TYSABRI-ravi ajal on täheldatud vähest hemoglobiini (keskmiselt 0,6 g/dl), hematokriti (keskmiselt 2%) ja punaste vereliblede arvu (keskmiselt 0,1 x 106/l) langust. Kõik hematoloogiliste parameetrite muutused taaspöördusid ravieelsetele väärtustele üldjuhul

16 nädalaga viimasest ravimpreparaadi annusest ega põhjustanud kliinilisi sümptomeid. Turuletulekujärgselt on esinenud ka eosinofiiliat (eosinofiilide arv >1500/mm3) ilma kliiniliste sümptomiteta. Neil juhtudel, kui TYSABRI-ravi katkestati, eosinofiilide tasemete tõusud kadusid.

Lapsed

Tõsiseid kõrvaltoimeid hinnati metaanalüüsiga hõlmatud 621 SM-iga lapsel (vt ka lõik 5.1). Nende andmete piires sellel patsiendirühmal uusi ohutussignaale ei tuvastatud. Metaanalüüsis esines üks herpesmeningiidi juhtum. PML-i juhtumeid metaanalüüsis ei sisaldunud, kuid turuletulekujärgselt on teatatud PML-i esinemisest natalizumabiga ravitud lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressiivsed ained, ATC-kood: L04AA23

Farmakodünaamilised toimed

Natalizumab on selektiivne adhesioonimolekuli inhibiitor, mis seondub inimese integriinide α4-alaühikuga. Viimased on tugevalt ekspresseeritud kõigi leukotsüütide pinnal, v.a neutrofiilid.

Natalizumab seondub spetsiifiliselt α4β1 integriiniga, blokeerides selle spetsiifilise retseptori: veresooneseina adhesioonimolekul-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) interaktsiooni ligandide osteopontiini ja alternatiivse splaissinguga fibronektiini domeeni: ühendussegment-1 (connecting segment-1, CS-1) vahel. Natalizumab blokeerib α4β7 integriini toime limaskesta adressiini raku adhesioonimolekuliga-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MadCAM-1). Nende molekulide vastastikuse toime katkemine takistab mononukleaarsete leukotsüütide migratsiooni läbi endoteeli põletikulisse parenhümatooskoesse. Natalizumabi toimemehhanism võib olla ka põletikureaktsiooni allasurumine haigusest haaratud kudedes, inhibeerides α4-ekspresseerivate leukotsüütide koostoime nende ligandidega ekstratsellulaarses maatriksis ja parenhüümirakkudel. Selliselt võib natalizumab pärssida põletikulisi protsesse haiguskoldes ja inhibeerida edasist immuunrakkude liikumist põletikulisse koesse.

Arvatakse, et sclerosis multiplex’i kahjustused tekivad, kui aktiveeritud T-lümfotsüüdid läbivad hematoentsefaalbarjääri. Leukotsüütide liikumisel läbi hematoentsefaalbarjääri on oma osa adhesioonimolekulide ja põletikurakkude ning veresoone seina endoteelirakkude vastastikuses mõjus.

Vastastikune mõju α4β1 ja selle märklaudmolekulide vahel on aju patoloogilise põletiku oluline komponent ja nende vastasmõjude katkestamisel põletik väheneb. Tavaolukorras ei ole VCAM-1 aju parenhüümis ekspresseeritud. Kuid pro-inflammatoorsete tsütokiinide juuresolekul on VCAM-1 ülesreguleeritud endoteelirakkudel ja võib-olla ka põletikukollete lähedal asuvatel gliiarakkudel. Kesknärvisüsteemis SM-i põletiku korral α4β1 interaktsioon VCAM-1, CS-1 ja ostepontiiniga vahendab leukotsüütide püsivat adhesiooni ja transmigratsiooni ajuparenhüümi ning see võib soodustada põletikukaskaadi püsimist KNS-i koes. α4β1 ja selle sihtmärkide molekulaarsete koostoimete blokaad vähendab SM-ist tingitud põletikulisi muutusi ajus ja pärsib immuunrakkude edasist migratsiooni põletikulisse koesse, vähendades nii SM-i kahjustuskollete teket ja suurenemist.

Kliiniline efektiivsus

Monoteraapia efektiivsust on hinnatud kaks aastat kestnud randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus (AFFIRM uuring), mis hõlmas SM-i ägenemiste ja remissioonidega kulgeva vormiga patsiente: neil oli uuringusse võtmisele eelnenud aasta jooksul olnud vähemalt üks kliiniline ägenemine ja Kurtzke laiendatud puudestaatuse skaala (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS) skoor 0 ja 5 vahel. Patsientide vanus oli keskmiselt 37 aastat ning haigus oli kestnud keskmiselt viis aastat. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 manustamaks 300 mg TYSABRI’t

(n = 627) või platseebot (n = 315) iga nelja nädala järel kuni 30 infusiooni. Neuroloogiline staatus määrati iga 12 nädala järel ja ägenemise kahtluse korral. Magnetresonantstomograafial (MRT)

määrati igal aastal T1-režiimis gadoliiniumiga (Gd) kontrasteeruvad kolded ja T2-režiimis hüperintensiivse signaaliga kolded.

Uuringu täpsem tutvustus ja tulemused on toodud allolevas tabelis.

 

AFFIRM uuring: põhitunnused ja tulemused

Disain

 

Monoteraapia, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud

 

paralleelrühmades tehtud uuring kestusega 120 nädalat

 

 

Uuritavad

 

 

RRMS (McDonald’i kriteerium)

Ravi

 

Platseebo / natalizumab 300 mg i.v. iga 4 nädala järel

Esimese aasta

 

 

Ägenemiste sagedus

tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

Teise aasta tulemusnäitaja

 

 

Progressioon EDSS alusel

Sekundaarsed

 

Ägenemistega seotud muutujad / MRT-uuringuga seotud muutujad

tulemusnäitajad

 

 

 

 

 

Uuritavad

 

Platseebo

 

Natalizumab

Randomiseeritud

 

 

Ühe aasta läbinud

 

 

Kaks aastat läbinud

 

 

 

 

 

 

 

Vanus aastates, mediaan

 

37 (19…50)

 

36 (18…50)

(vahemik)

 

 

 

 

 

 

SM-i kestus aastates,

 

6,0 (0…33)

 

5,0 (0…34)

mediaan (vahemik)

 

 

 

 

 

 

Aeg diagnoosini aastates,

 

2,0 (0…23)

 

2,0 (0…24)

mediaan (vahemik)

 

 

 

 

 

 

Ägenemisi viimasel 12 kuul,

 

 

 

 

mediaan (vahemik)

 

1,0 (0…5)

 

1,0 (0…12)

EDSS-algnäitaja, mediaan

 

2 (0…6,0)

 

2 (0…6,0)

(vahemik)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TULEMUSED

 

 

 

 

Ägenemisi aastas

 

 

 

 

Ühe aasta lõppedes

 

0,805

 

0,261

(primaarne tulemusnäitaja)

 

 

 

 

 

 

Kahe aasta lõppedes

 

0,733

 

0,235

Üks aasta

 

Kordajate suhe 0,33 CI95% 0,26 ; 0,41

Kaks aastat

 

Kordajate suhe 0,32 CI95% 0,26 ; 0,40

Hoovaba

 

 

 

 

Ühe aasta lõppedes

 

53%

 

76%

 

 

 

 

 

Kahe aasta lõppedes

 

41%

 

67%

 

 

 

 

 

Puue

 

 

 

 

Progresseerunute osakaal1

 

 

 

 

(12. nädala kinnitus; esmane

 

29%

 

17%

tulemus)

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001

Progresseerunute osakaal1

 

23%

 

11%

(24. nädala kinnitus)

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe 0,46; CI95% 0,33; 0,64, p<0,001

MRT (0-2 aastat)

 

 

 

 

T2-režiimis hüperintensiivse

 

 

 

-9,4%

signaaliga kolde mahu

 

+8,8%

 

 

 

(p<0,001)

keskmine muutus (%)

 

 

 

 

 

 

 

Uute või laienema hakanud

 

1,9

T2-režiimis hüperintensiivse

11,0

signaaliga kollete keskmine

(p<0,001)

 

arv

 

 

T1-režiimis hüpointensiivse

 

1,1

signaaliga kollete keskmine

4,6

(p<0,001)

arv

 

 

 

Gd-kontrasteeruvate kollete

1,2

0,1

keskmine arv

(p<0,001)

 

1 Puude progressioonina defineeriti ägenemisaegset EDSS skoori vähemalt 1-punktilist suurenemist algnäitajast EDSS>=1,0, mis püsis 24 nädalat, või vähemalt 1,5-punktilist tõusu EDSS =0 algnäitajast, mis püsis 24 nädalat.

Kiiresti süveneva retsidiveeruva kuluga (kahe või enama ägenemise ja ühe või enama Gd+koldega) SM patsientide alarühmas oli aastane ägenemiste sagedus TYSABRI-rühmas (n= 148) 0,282 ja platseeborühmas (n= 61) (p <0,001) 1,455. Puude progressiooni riskisuhe oli 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p=0,008. Need tulemused on saadud post hoc (tagantjärgi) analüüsil ja neid tuleks interpreteerida ettevaatusega. Uuringueelse ägenemiste raskusastme kohta andmed puuduvad.

Käimasoleva TYSABRI vaatlusprogrammi (TYSABRI Observational Program, TOP), IV faasi mitmekeskuselise ühe ravirühmaga uuringu (n = 5770) tulemuste vaheanalüüs (2015. aasta mai seisuga) näitas, et beeta-interferoonilt (n = 3255) või glatirameeratsetaadilt (n = 1384) TYSABRI’le üleviidud patsientidel vähenes püsivalt ja olulisel määral ägenemiste esinemissagedus aastas

(p < 0,0001). Keskmised EDSS-skoorid jäid 5 aasta jooksul stabiilseteks. Kooskõlas efektiivsustulemustega, mida täheldati beeta-interferoonilt või glatirameeratsetaadilt TYSABRI’le üleviidud patsientidel, täheldati ka fingolimoodilt (n = 147) TYSABRI’le üleviidud patsientidel olulist vähenemist ägenemiste aastastes esinemissagedustes (annualised relapse rate, ARR), mis püsisid 2 aasta jooksul stabiilsed, ning keskmised EDSS-skoorid püsisid kuni 2. aastani ravieelse tasemega sarnased. Nende andmete tõlgendamisel tuleb võtta arvesse valimi piiratud suurust ja TYSABRI-ravi lühemat kestust selles patsientide alarühmas.

TYSABRI’ga ravitud 621 SM-iga laste (mediaanne vanus 17 aastat, vahemik 7…18 aastat, 91% vanuses ≥14 aastat) andmete põhjal koostati turuletulekujärgne metaanalüüs. Selles analüüsis vähenes patsientide piiratud alarühmal, kelle kohta olid kättesaadavad ravieelsed andmed (158 patsienti 621-st), ARR ravieelselt 1,466-lt (95% usaldusvahemik 1,337; 1,604) 0,110-ni (95% usaldusvahemik 0,094; 0,128).

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast natalizumabi 300 mg annuse korduvat veenisisest manustamist SM patsientidele oli keskmine maksimaalne seerumi kontsentratsioon 110 ± 52 μg/ml. Annustamisperioodi keskmine tasakaalukontsentratsioon vahetult enne järgmise annuse manustamist jäi vahemikku 23 μg/ml kuni

29 μg/ml. Arvatav tasakaalukontsentratsiooni saabumise aeg oli ligikaudu 36 nädalat.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti proovidega, mis saadi üle 1100 SM patsiendilt, kes said natalizumabi annustes 3 kuni 6 mg/kg. Nende hulgas said 581 patsienti monoteraapiat fikseeritud annusega 300 mg. Keskmine tasakaaluoleku kliirens (standardhälbega) 13,1 ± 5,0 ml/h ja keskmine poolväärtusaeg (standardhälbega) 16 ± 4 päeva. Analüüsis uuriti valitud muutujate, sh kehakaalu, vanuse, soo, maksa- ja neerufunktsiooni ja natalizumabi vastaste antikehade olemasolu mõju farmakokineetikale. Leiti, et natalizumabi jaotumist mõjutavad ainult kehakaal ja natalizumabi vastased antikehad. Kehakaal mõjutas kliirensit proportsionaalsest väiksemal määral, näiteks kehakaalu muutudes 43% võrra muutus kliirens 31% kuni 34%. Kliirensi muutus ei olnud kliiniliselt oluline. Püsivate natalizumabi vastaste antikehade olemasolu suurendas natalizumabi kliirensit ligikaudu kolm korda, mis on vastavuses vähenenud natalizumabi kontsentratsiooniga seerumis patsientidel, kellel on antikehad püsivalt positiivsed (vt lõik 4.8).

Natalizumabi farmakokineetika SM-iga lastel ei ole tõestatud. Neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole natalizumabi farmakokineetikat uuritud.

Plasmavahetuse mõju natalizumabi kliirensile ja farmakodünaamikale hinnati uuringus 12 SM patsiendiga. Natalizumabi täielik eliminatsioon pärast 3 plasmavahetust (5…8-päevaste intervallidega) oli hinnanguliselt 70…80%-line. Võrreldes varasemate uuringutega, milles mõõtmised toimusid pärast natalizumabi kasutamise lõpetamist sarnase vaatlusperioodi jooksul, toimus ravimi eliminatsioon ligikaudu 40%-liselt. Plasmavahetuse mõju lümfotsüütide migratsiooni taastumisele ja selle kliiniline kasulikkus lõppkokkuvõttes ei ole teada.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kooskõlas natalizumabi farmakoloogilise toimega ilmnes enamikus in vivo uuringutest lümfotsüütide liikumise muutus valgevererakkude hulga ning põrna kaalu suurenemisena. Need muutused olid taaspöörduvad ning toksikoloogilist toimet ei täheldatud.

Hiirtega tehtud uuringutes ei suurendanud natalizumabi manustamine melanoomi metastaaside ja lümfoblastilise leukeemia kasvajarakkude kasvu.

Natalizumabil ei ilmnenud klastogeenset ega mutageenset toimet vaatlustes Ames’i või inimese kromosomaalsete aberratsioonide testides. Natalizumabil ei olnud in vitro testides toimet α4-integriin- positiivse tuumori rakuliini proliferatsiooni või tsütotoksilisusesse.

Ühes uuringus täheldati emaste merisigade fertiilsuse langust annustes, mis ületasid vastavad inimeste annused; isasloomade fertiilsust natalizumab ei mõjutanud .

Natalizumabi toimeid paljunemisele hinnati viies uuringus, kolmel juhul merisigadel ja kahel juhul cynomolgus ahvidel. Need uuringud ei näidanud teratogeenseid ega kasvu mõjutavaid toimeid järglastele. Ühes merisigadega tehtud uuringus täheldati vähest poegade elulemuse langust. Ahvidel tehtud uuringus oli 30 mg/kg natalizumabi saanute seas abortide arv kaks korda suurem kui kontrollrühmas . See tulenes esimese kohordi ravirühmas olnud suurest abortide sagedusest, mida teises kohordis ei täheldatud. Üheski teises uuringus ei täheldatud toimeid tiinuse katkemistele. Tiinete Cynomolgus ahvidega tehtud uuringus täheldati loodetel natalizumabiga seotud muutusi, sh kergekujuline aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine, põrna massi suurenemine ning maksa ja tüümuse massi vähenemine. Nende muutuste põhjused olid ekstramedullaarse vereloome tõus põrnas, tüümuse atroofia ja maksa hematopoeesi vähenemine. Trombotsüütide arv oli vähenenud ka nende emade järeltulijatel, kellele manustati natalizumabi kuni sünnituseni; see toime taandus natalizumabi kliirensiga. Kõik täheldatud muutused ilmnesid inimesele mõeldud annustest suuremate juures ja taaspöördusid natalizumabi väljutamisel organismist.

Osadel sünnituseni natalizumabi saanud cynomolgus ahvidel tuvastati rinnapiimas väike toimeaine sisaldus.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Ühealuseline naatriumfosfaatmonohüdraat Kahealuseline naatriumfosfaatheptahüdraat Naatriumkloriid

Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2Sobimatus

TYSABRI’t ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 4 aastat

Lahjendatud lahus

Soovitatav on kasutada lahus ära kohe pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Kui lahjendatud lahust ei kasutata kohe, tuleb seda hoida temperatuuril 2°C…8°C ja manustada infusioonina 8 tunni jooksul pärast lahjendamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks 15 ml kontsentraadi viaal (I tüüpi klaas), millel on kork (klorobutüülkumm) ja flip-off-kaanega (alumiinium)kate.

Karbis on üks viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutusjuhend:

Enne lahjendust ja manustamist kontrollige TYSABRI viaali osakeste suhtes. Kui lahuses leidub osakesi ja/või kui vedelik viaalis ei ole värvusetu ning selge kuni kergelt opalestseeruv, ei tohi seda viaali kasutada.

Kasutage TYSABRI intravenoosset (IV) lahust valmistades aseptilist tehnikat. Eemaldage viaalilt flip-off-kaas. Sisestage süstlanõel viaali läbi kummikorgi keskosa ja võtke 15 ml infusioonilahuse kontsentraati.

Lisage 15 ml infusioonilahuse kontsentraati 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusele. Pöörake lahusega viaali ülemine pool ettevaatlikult allapoole, et lahus täielikult seguneks. Ärge loksutage.

TYSABRI’t ei tohi segada teiste ravimite ega lahustitega.

Kontrollige lahjendatud ravimit enne manustamist visuaalselt osakeste ja värvimuutuste suhtes. Ärge kasutage, kui lahuse värvus on muutunud või kui näete seal võõrosakesi.

Lahjendatud ravim tuleb ära kasutada niipea kui võimalik, hiljemalt 8 tunni jooksul pärast lahjendust. Kui lahjendatud ravimit hoitakse temperatuuril 2°C...8°C (mitte lasta külmuda), tuleb lahusel enne infusiooni lasta soojeneda toatemperatuurile.

Lahjendatud lahus tuleb manustada veenisisese infusioonina ühe tunni jooksul kiirusega ligikaudu 2 ml/minutis.

Kui infusioon on lõppenud, voolutage veeniteed naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Iga viaal on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire,

SL6 4AY Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/346/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. juuni 2006

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. aprill 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

<KK/AAAA>

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu