Ucedane (carglumic acid) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A16AA05

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ucedane 200 mg dispergeeruvad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 200 mg kargluumhapet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Dispergeeruv tablett.

Valged, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja graveering „LL“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ucedane on näidustatud primaarsest N-atsetüülglutamaadi süntaasi defitsiidist tingitud hüperammoneemia raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ucedane ravikuuri tuleb alustada metaboolsete häirete ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Vastavalt kliinilistele kogemustele võib ravi alustada juba esimesest elupäevast alates. Esialgne päevane annus on 100 mg/kg, vajadusel kuni 250 mg/kg.

Seejärel tuleb annustamist reguleerida individuaalselt, et tagada plasma normaalne ammoniaagisisaldus (vt lõik 4.4).

Pikemas perspektiivis ei pruugi olla vaja annust suurendada vastavalt kehakaalule, et saavutada piisav metaboolne kontroll; ööpäevased annused on 10 mg/kg kuni 100 mg/kg.

Kargluumhappele reageerimise test

Enne pikaajalise ravi alustamist on soovitatav teha individuaalne kargluumhappele reageerimise test. Näiteks

-koomaseisundis lapse korral alustage annusega 100 kuni 250 mg/kg ööpäevas ja mõõtke ammoniaagi kontsentratsiooni plasmas vähemalt enne iga manustamist; see peaks normaliseeruma mõne tunni jooksul peale Ucedane tarvitamist;

-mõõduka hüperammoneemia korral kasutage testannust 100...200 mg/kg ööpäevas kolme päeva jooksul valgu ühetaolise manustamise ja ammoniaagitaseme kontrolliga (enne sööki ja 1 tund pärast sööki), et selgitada välja annus, mis tagab normaalse ammoniaagitaseme.

Manustamisviis

See ravim on AINULT suukaudseks kasutamiseks (allaneelamine või vajadusel süstla abil manustamine läbi nasogastraalsondi).

Farmakokineetiliste andmete ja kliinilise kogemuse põhjal on soovitatav ööpäevane annus jagada kaheks või neljaks manustamiskorraks enne söögiaegu või toitmist. Tablettide poolitamisega on võimalik peaaegu kõigi annusekohanduste kasutamine. Ucedanet ei ole võimalik kasutada patsientidel,

kellel on vaja annust kohandada 50 mg kaupa. Sellisel juhul peab kasutama kargluumhapet sisaldavaid teisi ravimpreparaate, mille ravivorm võimaldab annuse kohandamist 50 mg kaupa.

Tabletid tuleb lahustada vähemalt 5...10 ml vees ning need tuleb kohe alla neelata või manustada kiiresti süstlast nasogastraalsondi.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kargluumhappe kasutuse ajal on imetamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel

Ravi jälgimine

Ammoniaagi ja aminohapete plasma tasemed peavad jääma normaalpiiridesse.

Kuna kargluumhappe ohutuse kohta on väga vähe andmeid, on soovitatav süstemaatiliselt jälgida maksa, neeru, südame funktsioone ja hematoloogilisi parameetreid.

Toitumisalased soovitused

Väikese valgutaluvuse korral võib olla näidustatud valgu piiramine ja arginiini täiendav manustamine.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kargluumhappe kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid.

Loomkatsetes on ilmnenud vähene kahjulik toime arengule (vt lõik 5.3). Raseduse ajal tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Imetamine

Kuigi pole teada, kas kargluumhape eritub inimese rinnapiima, on toimeainet sedastatud lakteerivate rottide piimas (vt lõik 5.3). Seetõttu on kargluumhappe võtmise ajal imetamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Allpool on teatatud kõrvaltoimed esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-

ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass	Esinemissagedus	Kõrvalnäht
Südame häired	aeg-ajalt	bradükardia
Seedetrakti häired	aeg-ajalt	kõhulahtisus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused	sage	suurenenud higistamine
	teadmata	lööve
Üldised häired ja manustamiskoha	aeg-ajalt	palavik
reaktsioonid
Uuringud	aeg-ajalt	suurenenud transaminaaside
		aktiivsus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Ühe kargluumhappega ravitud patsiendi puhul, kui annust suurendati kuni 750 mg/kg ööpäevas, ilmnesid mürgistuse sümptomid, mida võib kirjeldada sümpatomimeetilise reaktsioonina: tahhükardia, tugev higistamine, suurenenud bronhiaalsekretsioon, kehatemperatuuri tõus ja rahutus. Sümptomid lahenesid annuse vähendamisel kohe.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: aminohapped ja nende derivaadid, ATC-kood: A16AA05.

Toimemehhanism

Kargluumhape on N-atsetüülglutamaadi, mis on uureatsükli esimese ensüümi karbamoüülfosfaadi süntetaasi looduslik aktivaator, struktuuriline analoog.

Kargluumhape on in vitro näidanud maksa karbamoüülfosfaadi süntetaasi aktiveerimist. Vaatamata karbamoüülfosfaadi süntetaasi madalamale afiinsusele kargluumhappe, kui N-atsetüülglutamaadi suhtes, on kargluumhape näidanud in vivo karbamoüülfosfaadi süntetaasi stimuleerimist ja suuremat efektiivsust rottidel ammoniaagist tingitud toksiliste toimete ärahoidmisel kui N-atsetüülglutamaat. Seda võib seletada järgmiste tähelepanekute abil:

1)mitokondri membraan on kargluumhappe jaoks kergemini läbitav kui N-atsetüülglutamaadi jaoks;

2)kargluumhape on N-atsetüülglutamaadiga võrreldes resistentsem tsütosooli aminoatsülaasi vahendatud hüdrolüüsi suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Rottidel on mitmesugustes katsetingimustes tehtud uuringuid, mille käigus suurendati ammoniaagi tootmist organismis (nälgimine, proteiinivaba või kõrge proteiinisisaldusega dieet). Kargluumhape vähendas ammoniaagi taset ja tõstis uurea taset veres ning uriinis, kusjuures maksa karbamoüülfosfaadi süntetaasi aktivaatorite sisaldus oli märkimisväärselt tõusnud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

N-atsetüülglutamaadi süntaasi defitsiidiga patsientidel tekitas kargluumhape ammoniaagitaseme kiire normaliseerumise tavaliselt 24 tunni jooksul. Kui ravi ordineeriti enne püsiva ajukahjustuse teket, oli patsientide kasv ja psühhomotoorne areng normaalne.

5.2Farmakokineetilised omadused

Kargluumhappe farmakokineetikat on uuritud tervetel meessoost vabatahtlikel, kasutades nii radioaktiivselt märgistatud kui ka märgistamata toimeainet.

Imendumine

Ühekordsest suukaudsest 100 mg/kg kargluumhappe annusest imendub ligikaudu 30%. Selle annuse puhul saavutati kargluumhappe tabletti saanud 12 vabatahtlikul maksimaalne plasmakontsentratsioon 2,6 µg/ml (mediaan; vahemik 1,8...4,8) 3 tunni möödudes (mediaan; vahemik 2...4).

Jaotumine

Kargluumhappe plasmast eliminatsiooni kõver on kahefaasiline, esimesele kiirele faasile (12 tundi pärast manustamist) järgneb aeglane faas (terminaalne poolväärtusaeg 28 tundi). Erütrotsüütidesse toimeaine ei difundeeru. Valkudega seondumist ei ole kinnitatud.

Metabolism

Osa kargluumhappest metaboliseeritakse. Arvatakse, et aktiivsusest sõltuvalt võib soolemikrofloora soodustada lõhustumisprotsesside käivitumist, mille tulemuseks on molekuli varieeruva ulatusega metabolism. Üks roojas kindlaks tehtud metaboliit on glutaamhape. Metaboliitide sisaldus plasmas on suurim 36...48 tunni möödudes ja see näitaja langeb väga aeglaselt (poolväärtusaeg ligikaudu

100 tundi).

Kargluumhappe metabolismi lõppsaadus on süsinikdioksiid, mis eemaldub organismist kopsude kaudu.

Eritumine

Ühekordse suukaudse 100 mg/kg kargluumhappe annuse võtmise järel eritub 9% toimeainet muutumatul kujul uriiniga ja 60% roojaga.

Kargluumhappe taset plasmas mõõdeti kõikide vanusekategooriate puhul alates vastsündinutest kuni noorukiteni, kellele manustati mitmesuguseid ööpäevaseid annuseid (7...122 mg/kg ööpäevas). Eliminatsiooni ajavahemik oli isegi vastsündinutel sarnane tervetel täiskasvanutel mõõdetuga. Sõltumata ööpäevase annuse suurusest täheldati aeglast alanemist 15 tunni jooksul tasemeni ligikaudu 100 ng/ml.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse uuringud näitasid, et kargluumhappe suukaudsel manustamisel annustes 250, 500 ja 1000 mg/kg puudus statistiliselt oluline mõju hingamisele, kesknärvisüsteemile ja südame- veresoonkonnale.

In vitro genotoksilisuse uuringutes (Amesi test, inimese lümfotsüütide metafaasi analüüs) ja in vivo (mikrotuuma uuring rottidel) ei näidanud kargluumhape olulist mutageenset toimet.

Kargluumhappe suukaudsed kuni 2800 mg/kg ja intravenoossed 239 mg/kg üksikannused ei põhjustanud täiskasvanud rottide suremust ega ebanormaalseid kliinilisi nähte. Vastsündinud rottide puhul, kes said igapäevaselt suu kaudu kargluumhapet 18 päeva jooksul, ega noorte rottide puhul, kes said suukaudse sondiga iga päev kargluumhapet 26 nädala jooksul, määrati mittetuvastatava mõju tasemeks kogus 500 mg/kg ööpäevas ja mittetuvastatava ebasoodsa mõju tasemeks 1000 mg/kg ööpäevas.

Kahjulikku toimet emas- ja isasloomade viljakusele ei ole täheldatud. Rottidel ja küülikutel tehtud uuringutes pole saadud viiteid kahjulike toimete kohta embrüole, lootele ega väärarengute teket, kui kasutati emasloomale toksilisi annuseid, mis olid rottide puhul viiskümmend korda ja küülikute puhul seitse korda suuremad kui inimesele mõeldud vastavad annused. Kargluumhape eritub lakteerivate rottide rinnapiima ja kuigi arengunäitajaid ei mõjutatud, täheldati mõningaid toimeid kehakaalu / kehakaalu iibe osas nendel rotipoegadel, kelle emad said kargluumhapet annuses 500 mg/kg ööpäevas, ja suremus oli kõrgem nende rotipoegade seas, kelle emad said kargluumhapet annuses 2000 mg/kg

ööpäevas (emale toksiline annus). Emasloomade süsteemsed kontsentratsioonid pärast annuste 500 ja 2000 mg/kg ööpäevas saamist olid kakskümmend viis ja seitsekümmend korda suuremad inimesel eeldatust.

Kargluumhappega ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos

Mannitool

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumstearüülfumaraat

B-tüüpi krospovidoon

Kopovidoon K 28

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

36 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Ei kohaldata.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Karpidesse pakitud blisterpakend (ALU/ALU).

Üks pakend sisaldab 60 dispergeeruvat tabletti.

6.6Erihoiatused hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 Pariis

Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1202/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: