Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – Ravimi omaduste kokkuvõte - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusUrorec
ATC koodG04CA04
Toimeainesilodosin
TootjaRecordati Ireland Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Urorec 4 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 4 mg silodosiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Kollane matt želatiin-kõvakapsel, suurus 3.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Healoomulise prostatahüperplaasia (benign prostatic hyperplasia - BPH) nähtude ja sümpomite ravi täiskasvanud meestel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks kapsel Urorec 8 mg üks kord päevas. Patsientide erirühmadele soovitatav annus on üks kapsel Urorec 4 mg üks kord päevas (vt altpoolt).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vajalik annuse kohandamine (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega patsientidel (CLCR ≥50 kuni ≤80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka neerukahjustusega (CLCR ≥30 kuni <50 ml/min) patsientidel on soovitatavaks algannuseks 4 mg üks kord ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest võib annust pärast ühte ravinädalat suurendada annuseni 8 mg üks kord ööpäevas. Tõsise neerukahjustusega (CLCR <30 ml/min) patsientidel ei ole ravimi kasutamine soovitatav (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Andmed ravimi kasutamise kohta tõsise maksakahjustusega patsientidel puuduvad ja seega ei ole kasutamine soovitatav (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Puudub Urorec’i asjakohane kasutus lastel eeltoodud näidustusel.

Manustamisviis

Suukaudne.

Kapsel tuleb võtta toidukorra ajal, soovitatavalt iga päev ligikaudu samal kellaajal. Kapslit ei tohi katki teha ega närida, vaid tuleb tervena alla neelata soovitatavalt ühe klaasi veega.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom (Intraoperative Floppy Iris Syndrome - IFIS)

IFIS (kitsa pupilli sündroomi variant) täheldatud mõnedel patsientidel, kes saavad α1-blokaatoreid või keda on eelnevalt ravitud α1-blokaatoritega. See võib suurendada operatsiooniaegsete tüsistuste ohtu. Silodosiinravi ei soovitata alustada patsientidel, kellele on plaanis teha katarakti operatsioon. Ravi α1-blokaatoritega soovitatakse katkestada üks kuni kaks nädalat enne katarakti operatsiooni, kuid ravi lõpetamisega seotud kasu ja kestust ei ole kindlaks tehtud.

Operatsioonieelse hindamise käigus peab silmakirurgide ja oftalmoloogide meeskond kindlaks tegema, kas katarakti operatsioonile minev patsient saab või on saanud silodosiinravi, et tagada sobivate meetmete rakendamine IFIS-i kontrollimiseks operatsiooni ajal.

Ortostaatilised toimed

Ortostaatilised toimed on silodosiinravi ajal esinenud väga harva. Siiski võib üksikutel patsientidel esineda vererõhu langus, mis põhjustab harvadel juhtudel minestamist. Ortostaatilise hüpotensiooni esimeste sümptomite ilmumisel (pearinglus püstiasendis) peab patsient istuma või pikali heitma kuni sümptomite taandumiseni. Ortostaatilise hüpotensiooniga patsiente ei soovitata ravida silodosiiniga.

Neerukahjustus

Tõsise neerukahjustusega (CLCR <30 ml/min) patsientidel ei ole silodosiini kasutamine soovitatav (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Andmed tõsise maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad ja seega ei soovitata nendel patsientidel silodosiini kasutada (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Prostata kartsinoom

Et BPH ja prostata kartsinoomi sümptomid võivad olla ühesugused ja esineda samaaegselt, tuleb BPH kahtlusega patsiente uurida enne silodosiinravi alustamist, et välistada prostata kartsinoomi olemasolu. Digitaalne rektaalne uuring ja vajadusel prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) määramine tuleb teha enne ravi algust ja korrapäraste ajavahemike järel ravi vältel.

Ravi silodosiiniga vähendab orgasmi ajal vabastatavat seemnevedeliku kogust ja see võib ajutiselt mõjutada mehe fertiilsust. See toime kaob pärast silodosiini võtmise lõpetamist (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Silodosiin metaboliseerub laiaulatuslikult peamiselt CYP3A4, alkoholdehüdrogenaasi ja UGT2B7 kaudu. Silodosiin on ka P-glükoproteiini substraat. Ained, mis inhibeerivad (nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir või tsüklosporiin) või indutseerivad (nagu rifampitsiin, barbituraadid, karbamasepiin, fenütoiin) neid ensüüme ja transportereid, võivad mõjutada silodosiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioone plasmas.

Alfa-blokaatorid

Silodosiini ohutu kasutamise kohta koos teiste α-adrenoretseptorite antagonistidega ei ole piisavalt andmeid. Seega ei ole teiste α-adrenoretseptorite antagonistide samaaegne kasutamine soovitatav.

CYP3A4 inhibiitorid

Koostoimete uuringus täheldati potentsiaalse CYP3A4 inhibiitori (ketokonasool 400 mg) samaaegsel manustamisel silodosiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni 3,7-kordset suurenemist ja silodosiini ekspositsiooni (s.t AUC) 3,1-kordset suurenemist. Samaaegne kasutamine potentsiaalsete CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasooli, itrakonasooli, ritonaviiri või tsüklosporiiniga) ei ole soovitatav.

Silodosiini koosmanustamisel mõõduka potentsiga CYP3A4 inhibiitoriga, nt diltiaseemiga, täheldati silodosiini AUC ligikaudu 30% suurenemist, kuid Cmax ja poolestusaeg ei muutunud. See muutus on kliiniliselt ebaoluline ja annuse kohandamine ei ole vajalik.

PDE-5 inhibiitorid

Silodosiini ja sildenafiili või tadalafiili maksimaalsete annuste vahel täheldati minimaalseid farmakodünaamilisi koostoimeid. Silodosiini saava 24 patsiendiga (vanuses 45-78 eluaastat) läbi viidud platseebokontrollitud uuringus ei indutseerinud 100 mg sildenafiili või 20 mg tadalafiili samaaegne manustamine kliiniliselt oluliselt süstoolse ega diastoolse vererõhu keskmist vähenemist. Hindamine toimus ortostaatilise testi (seismine versus selili lamamine) alusel. Üle 65-aastastel patsientidel oli keskmine vähenemine erinevatel ajahetkedel vahemikus 5…15 mmHg (süstoolne) ja 0…10 mmHg (diastoolne). Samaaegsel manustamisel ilmnesid positiivsed ortostaatilised testid ainult natuke sagedamini, kuid sümptomaatilist ortostaasi ega pearinglust siiski ei esinenud. PDE-5 inhibiitoreid samaaegselt koos silodosiiniga tarvitavaid patsiente tuleb jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Antihüpertensiivsed ained

Kliinilises uuringuprogrammis osales palju patsiente, kes said samaaegselt antihüpertensiivset ravi (peamiselt ainetega, mis toimisid reniini-angiotensiini süsteemile, beetablokaatoritega, kaltsiumi antagonistidega ja diureetikumidega), kuid kellel ortostaatilise hüpotensiooni juhud ei sagenenud. Siiski tuleb antihüpertensiivsete ravimite samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik ja patsiente tuleb jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Digoksiin

8 mg silodosiini samaaegne manustamine üks kord ööpäevas ei mõjuta märkimisväärselt digoksiini (P-glükoproteiini substraadi) püsikontentratsiooni. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja imetamine

Ei ole kohaldatav, sest silodosiin on näidustatud ainult meessoost patsientidele.

Fertiilsus

Kliinilistes uuringutes täheldati silodosiinravi ajal vähenenud seemnevedelikuga või seemnevedelikuta ejakulatsiooni ilmnemist (vt lõik 4.8) seoses silodosiini farmakodünaamiliste omadustega. Enne ravi alustamist tuleb patsienti teavitada sellest võimalikust toimest, mis ajutiselt mehe fertiilsust mõjutab.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Urorec’il on kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb teavitada posturaalse hüpotensiooni (nt pearinglus) sümptomite võimalikust ilmnemisest ja hoiatada neid autojuhtimise või masinatega töötamise suhtes, kuni selgub silodosiini individuaalne toime.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Silodosiini ohutust on hinnatud neljas II…III faasi topeltpimedas kontrollitud kliinilises uuringus (931 patsiendiga, kes said üks kord ööpäevas 8 mg silodosiini; ja 733 patsiendiga, kes said platseeboravimit) ja kahes pikaajalises avatud jätku-uuringus. Kokku oli 1581 patsienti, kes said silodosiini annuses 8 mg üks kord ööpäevas, sh 961 patsienti, kes võtsid ravimit vähemalt kuus kuud ja 384 patsienti, kes võtsid ravimit üks aasta.

Silodosiiniga kaasnevad kõige sagedasemad kõrvaltoimed platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ja pikaajalisel kasutamisel olid ejakulatsioonihäired, nt retrograadne ejakulatsioon ja anejakulatsioon (ejakulatsioonivedeliku kogus vähenenud või puudub), mida esines 23% patsientidest. See võib ajutiselt kahjustada mehe fertiilsust. See toime kaob paar päeva pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loend tabeli kujul

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi loendatud kõrvaltoimed, mida täheldati kõikides kliinilistes uuringutes ning ülemaailmselt turuletulekujärgselt ja mille kohta on olemas põhjuslikud seosed: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on täheldatud kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

 

Allergilist

 

häired

 

 

 

 

tüüpi

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid,

 

 

 

 

 

 

sh näoturse,

 

 

 

 

 

 

keeleturse ja

 

 

 

 

 

 

farüngeaalne

 

 

 

 

 

 

ödeem1

 

Psühhiaatrilised

 

 

Vähenenud

 

 

 

häired

 

 

libiido

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Pearinglus

 

Minestus

 

 

häired

 

 

 

Teadvuse

 

 

 

 

 

 

kadu1

 

 

Südame häired

 

 

Tahhükardia

Palpitatsio

 

 

 

 

 

onid1

 

 

Vaskulaarsed

 

Ortostaatiline

Hüpotensioo

 

 

 

häired

 

hüpotensioon

n1

 

 

 

Respiratoorsed,

 

Ninakinnisus

 

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Kõhulahtisus

Iiveldus

 

 

 

häired

 

 

Suukuivus

 

 

 

Maksa ja

 

 

Maksafunkt

 

 

 

sapiteede häired

 

 

siooni

 

 

 

 

 

 

näitajate

 

 

 

 

 

 

normist

 

 

 

 

 

 

kõrvalekald

 

 

 

 

 

 

ed1

 

 

 

Naha ja

 

 

Nahalööve1,

 

 

 

nahaaluskoe

 

 

Sügelus1

 

 

 

kahjustused

 

 

Nõgestõbi1

 

 

 

 

 

 

Ravimist

 

 

 

 

 

 

tingitud

 

 

 

 

 

 

lööve1

 

 

 

Reproduktiivse

Ejakulatsioo

 

Erektsioonih

 

 

 

süsteemi ja

ni häired, sh

 

äire

 

 

 

rinnanäärme

retrograadne

 

 

 

 

 

häired

ejakulatsioon

 

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

 

anejakulatsio

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

 

 

 

Operatsioonia

mürgistus ja

 

 

 

 

 

egne lõdva

protseduuri

 

 

 

 

 

iirise

tüsistused

 

 

 

 

 

sündroom

1 - ülemaailmselt turuletulekujärgselt teavitatud spontaansed kõrvaltoimed (sageduse arvestamisel lähtuti I-IV faasi kliiniliste uuringute ja mitteinterventsionaalsete uuringute käigus teatatud kõrvaltoimetest).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ortostaatiline hüpotensioon

Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes esines ortostaatiline hüpotensioon silodosiini korral 1,2% patsientidest ja platseebo korral 1,0% patsientidest. Aeg-ajalt võib ortostaatiline hüpotensioon põhjustada minestamist (vt lõik 4.4).

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom (IFIS)

Teada on antud katarakti operatsiooni ajal esinenud operatsiooniaegse lõdva iirise sündroomist (IFIS) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Silodosiini hinnati tervetel meespatsientidel annustes kuni 48 mg/ööpäevas. Annust limiteeriv kõrvaltoime oli posturaalne hüpotensioon. Kui kapslid on sisse võetud hiljuti, võib kaaluda oksendamise esile kutsumist või maoloputust. Kui silodosiini üleannustamine põhjustab hüpotensiooni, tuleb tagada südame-veresoonkonna toetus. Dialüüs ei anna tõenäoliselt märkimisväärset tulemust, sest silodosiin seondub ulatuslikult (96,6%) plasmavalkudega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogilised alfa-adrenoretseptori antagonistid, ATC-kood: G04CA04.

Toimemehhanism

Silodosiin seondub väga selektiivselt α1A-adrenoretseptoritega, mis paiknevad peamiselt inimese eesnäärmes, kusepõie põhimikus, kusepõie kaelas, eesnäärme kapslis ja kusitis. Nende α1A-adrenoretseptorite blokeerimine lõõgastab silelihaseid nimetatud kudedes ja vähendab seega kusepõie tühjendamise takistust, mõjutamata detrusor’i silelihase kontraktiilsust. See omab positiivset toimet nii säilitamise (ärritavatele) kui ka tühjendamise (obstruktiivsetele) sümptomitele (alumiste kuseteede sümptomitele, Lower urinary tract symptoms - LUTS), mis on seotud healoomulise prostatahüperplaasiaga.

Silodosiin seondub oluliselt vähem α1B-adrenoretseptoritega, mis paiknevad peamiselt südame-veresoonkonna süsteemis. In vitro uuringud on näidanud, et silodosiini α1A1B–seondumisuhe on väga suur (162:1).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Üks kord ööpäevas manustatava 4 mg või 8 mg silodosiiniga läbi viidud II faasi topeltpimedas platseebokontrollitud optimaalset annust kindlaks tegevas kliinilises uuringus täheldati Ameerika Uroloogialiidu (American Urologic Association - AUA) sümptomite indeksskoori alusel suuremat paranemist silodosiini 8 mg annuse (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) ja silodosiini 4 mg annuse (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) korral võrreldes platseeboga (-4,0±5,5, n=83).

Üle 800 patsiendi mõõdukate kuni tõsiste BPH sümptomitega (rahvusvaheline prostatasümptomite skoor, International Prostate Symptom Score - IPSS, lähteväärtus ≥13) said silodosiini annuses 8 mg üks kord ööpäevas kahes Ameerika Ühendriikides läbi viidud III faasi platseebokontrollitud kliinilises uuringus ja ühes Euroopas läbi viidud platseebokontrollitud ja aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus. Kõikides uuringutes, milles patsientidel puudus ravivastus platseebole 4-nädalase ettevalmistava faasi ajal platseeboga, randomiseeriti need patsiendid uuringuravimit saavasse rühma. Kõikides uuringutes vähenesid silodosiinravi saanud patsientidel nii BHP säilitamise (ärritavad) kui ka tühjendamise

(obstruktiivsed) sümptomid suuremal määral kui platseebot saavatel patsientidel, nagu selgus pärast 12 ravinädala hindamist. Alljärgnevas tabelis on esitatud iga uuringu ravikavatsuslikus populatsioonis täheldatud andmed.

 

 

 

IPSS-i

 

 

Ärritavad sümptomid

Obstruktiivsed

 

 

 

 

 

sümptomid

 

 

 

 

koguskoor

 

 

IPSS-i järgi

 

 

 

 

 

 

IPSS-i järgi

 

 

Patsien-

 

 

 

 

 

 

Uuring

Ravirühm

 

 

Muutus

Erinevus

Muutus

Erinevus

Muutus

 

Erinevus

tide arv

Lähte-

 

võrreldes

võrreldes

võrreldes

 

 

 

 

(95% CI)

(95% CI)

 

(95% CI)

 

 

 

väärtus

 

lähte-

lähte-

lähte-

 

 

 

 

 

vs

vs

 

vs

 

 

 

(±SD)

 

väärtu-

väärtu-

väärtu-

 

 

 

 

 

platseebo

platseebo

 

platseebo

 

 

 

 

 

sega

sega

sega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Silodosiin

22±5

 

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

 

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

21±5

 

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

 

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosiin

21±5

 

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

 

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

21±5

 

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

 

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosiin

19±4

 

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

 

-1,7*

 

Tamsulo-

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,2; -1,1)

 

 

 

 

 

-2,0*

 

-0,6°

 

 

-1,4*

Europe

siin

19±4

 

-6,7

-2,4

-4,2

 

 

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,0; -0,8)

 

Platseebo

19±4

 

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 vs platseebo; ° p =0,002 vs platseebo

Euroopas läbi viidud aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus ei jäänud üks kord ööpäevas manustatav silodosiini 8 mg annus statistiliselt alla üks kord päevas manustatavale 0,4 mg tamsulosiinile: kohandatud keskmine vahe (95% CI) ravide vahel oli IPSS-i koguskooris protokollipõhises populatsioonis 0,4 (-0,4...1,1). Ravivastuse koefitsient (st IPSS-i paranemine koguskoori alusel vähemalt 25% võrra) oli märkimisväärselt suurem silodosiini (68%) ja tamsulosiini (65%) rühmas võrreldes platseeboga (53%).

Nende kontrollitud uuringute pikaajalises avatud jätku-uuringus, kus patsiendid said silodosiini kuni üks aasta, säilis 12. ravinädalal tekkinud silodosiini positiivne ravitoime sümptomitele ühe aasta vältel.

Euroopas läbi viidud IV faasi kliinilises uuringus IPSS-i keskmise algse üldskooriga 18,9 punkti, ilmnes ravivastus silodosiinile 77,1% osalejatest (hinnatuna vähemalt 25% muutusena IPSS-i lähtekoguskoorist). Nagu selgus ICS-i (ingl k International Continence Society) meestele suunatud küsimustikust, teatasid ligikaudu pooled patsientidest kõige häirivamate sümptomite paranemisest, mille üle nad olid kurtnud uuringu alguses (s.t öine urineerimine, urineerimissagedus, uriinijoa nõrgenemine, urineerimispakitsus, järeltilkumine ja ebatäielik põietühjendus).

Üheski silodosiiniga läbi viidud kliinilises uuringus ei täheldatud märkimisväärset vererõhu langust seliliasendis mõõdetuna.

Silodosiini 8 mg ja 24 mg ööpäevastel annustel ei ole võrreldes platseeboga märkimisväärset toimet EKG intervallidele ega südame repolarisatsioonile.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Urorec’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta BPH-s (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Silodosiini ja selle peamiste metaboliitide farmakokineetikat on hinnatud BPH-ga ja BPH-ta täiskasvanud meestel pärast ravimi ühekordset ja mitmekordset manustamist annusevahemikus 0,1 mg kuni 48 mg ööpäevas. Silodosiini farmakokineetilised omadused on lineaarsed kogu annusevahemiku ulatuses.

Peamise metaboliidi – silodosiinglükuroniidi (KMD-3213G) – püsikontsentratsioon plasmas on ligikaudu kolm korda suurem kui lähteainel. Silodosiin ja selle glükuroniid saavutavad püsikontsentratsiooni vastavalt pärast kolmandat ja viiendat ravipäeva.

Imendumine

Suukaudselt manustatav silodosiin imendub hästi ja imendumine on annusega võrdeline. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 32%.

Caco-2 rakkudega läbi viidud in vitro uuringud näitasid, et silodosiin on P-glükoproteiini substraat. Toit vähendab Cmax-i ligikaudu 30%, suurendab tmax-i ligikaudu ühe tunni võrra ja omab vähest toimet AUC-le.

Sihtvanusevahemikus (n=16, keskmine iga 55±8 eluaastat) tervetele meestele üks kord päevas kohe pärast hommikusööki seitsme päeva vältel suukaudselt manustatud 8 mg ravimi korral saadi järgmised farmakokineetilised parameetrid: Cmax 87±51 ng/ml (SD - standardhälve), tmax 2,5 tundi (vahemik 1,0...3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.

Jaotumine

Silodosiini jaotusruumala on 0,81 l/kg ja 96,6% seondub plasmavalkudega. See ei jaotu vererakkudesse.

Silodosiinglükuroniid seondub plasmavalkudega 91% ulatuses.

Biotransformatsioon

Silodosiin metaboliseerub ulatuslikult glükuronidatsiooni (UGT2B7), alkoholi ja aldehüüdi dehüdrogenaasi ning oksüdatiivsete protsesside, peamiselt CYP3A4, kaudu. In vitro uuringutes aktiivsena ilmnenud peamisel plasmametaboliidil – silodosiini glükuroniidkonjugaadil (KMD-3213G)

– on pikenenud poolestusaeg (ligikaudu 24 tundi) ja kontsentratsioon plasmas on ligikaudu neli korda suurem kui silodosiinil. In vitro andmed näitavad, et silodosiinil puudub võime inhibeerida või indutseerida tsütokroomi P450 ensüümisüsteeme.

Eritumine

Pärast 14C-märgistusega silodosiini suukaudset manustamist oli radioaktiivne leid seitsme päeva pärast uriinis ligikaudu 33,5% ja roojas 54,9%. Silodosiini kliirens organismis oli ligikaudu 0,28 l/h/kg. Silodosiin eritub peamiselt metaboliitidena, uriinis leidub vaid väga väike kogus muutumata kujul ravimit. Lähteravimi ja selle glükuroniidi terminaalne poolestusaeg oli vastavalt ligikaudu 11 tundi ja 18 tundi.

Patsientide erirühmad

Eakad

Silodosiini ja selle peamiste metaboliitide ekspositsioon ei muutu vanusega märkimisväärselt, isegi mitte üle 75-aastastel patsientidel.

Lapsed

Silodosiini ei ole hinnatud alla 18-aastastel patsientidel.

Maksakahjustus

Ühekordse annuse uuringus ei muutunud silodosiini farmakokineetilised omadused üheksal mõõduka maksakahjustusega patsiendil (Child-Pugh’i skoorid 7 kuni 9), võrrelduna üheksa terve vabatahtlikuga. Selle uuringu tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega, sest osalenud patsientidel olid normaalsed biokeemilised näitajad, mis osutavad normaalsele metaboolsele funktsioonile, ja nad loeti mõõdukat maksakahjustust omavateks astsiidi ja maksa entsefalopaatia alusel.

Silodosiini farmakokineetikat ei ole uuritud tõsise maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Ühekordse annuse uuringus põhjustas silodosiin (seondumata) kerge (n=8) ja mõõduka (n=8) neerukahjustusega patsientidel keskmiselt Cmax-i (1,6-kordset) suurenemist ja AUC (1,7-kordset) suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (n=8). Tõsise neerukahjustusega patsientidel (n=5) suurenes Cmax 2,2 korda ja AUC 3,7 korda. Samuti suurenes ekspositsioon peamiste metaboliitide, silodosiinglükuroniidi ja KMD-3293, suhtes.

Plasmakontsentratsiooni jälgimine III faasi kliinilises uuringus näitas, et kogu silodosiini kontsentratsioonid ei muutunud pärast nelja ravinädalat kerge kahjustusega patsientidel (n=70) võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (n=155), kuid mõõduka neerukahjustusega patsientidel kontsentratsioon plasmas keskmiselt kahekordistus (n=7).

Kõikides kliinilistes uuringutes osalenud patsientide ohutusandmete läbivaatamisel ei ilmnenud, et kerge neerukahjustus (n=487) kujutab täiendavat ohtu silodosiin-ravi ajal (nt pearingluse või ortostaatilise hüpotensiooni suurenemine) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (n=955). Seega, kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Et mõõduka neerukahjustusega patsientidega (n=35) on ainult piiratud kogemused, on soovitatav kasutada väiksemat algannust, milleks on 4 mg. Tõsise neerukahjustusega patsientidele ei soovitata Urorec’i manustada.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kartsinogeensuse, mutageensuse ja teratogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Toimeid loomadele (kilpnääret mõjutavat toimet närilistele) täheldati ainult inimese maksimaalsest annusest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis osutab vähesele tähtsusele kliinilises kasutuses.

Isastel rottidel täheldati vähenenud fertiilsust annuste korral, mis vastasid ligikaudu inimese kahekordsele maksimaalsele soovitatud annusele. Täheldatud toime oli pöörduv.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Tärklis, eelgeelistatud (mais)

Mannitool (E421)

Magneesiumstearaat

Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest Želatiin

Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on müügil PVC/PVDC/alumiiniumkilest blistrites, mis on pakendatud karpidesse.

Pakendites on 5, 10, 20, 30, 50, 90 või 100 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Iirimaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29/01/2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18/09/2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Urorec 8 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 8 mg silodosiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Valge matt želatiin-kõvakapsel, suurus 0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Healoomulise prostatahüperplaasia (benign prostatic hyperplasia - BPH) nähtude ja sümpomite ravi täiskasvanud meestel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks kapsel Urorec 8 mg üks kord päevas. Patsientide erirühmadele soovitatav annus on üks kapsel Urorec 4 mg üks kord päevas (vt altpoolt).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vajalik annuse kohandamine (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega patsientidel (CLCR ≥50 kuni ≤80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka neerukahjustusega (CLCR ≥30 kuni <50 ml/min) patsientidel on soovitatavaks algannuseks 4 mg üks kord ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest võib annust pärast ühte ravinädalat suurendada annuseni 8 mg üks kord ööpäevas. Tõsise neerukahjustusega (CLCR <30 ml/min) patsientidel ei ole ravimi kasutamine soovitatav (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Andmed ravimi kasutamise kohta tõsise maksakahjustusega patsientidel puuduvad ja seega ei ole kasutamine soovitatav (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Puudub Urorec’i asjakohane kasutus lastel eeltoodud näidustusel.

Manustamisviis

Suukaudne.

Kapsel tuleb võtta toidukorra ajal, soovitatavalt iga päev ligikaudu samal kellaajal. Kapslit ei tohi katki teha ega närida, vaid tuleb tervena alla neelata soovitatavalt ühe klaasi veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom (Intraoperative Floppy Iris Syndrome - IFIS)

IFIS (kitsa pupilli sündroomi variant) täheldatud mõnedel patsientidel, kes saavad α1-blokaatoreid või keda on eelnevalt ravitud α1-blokaatoritega. See võib suurendada operatsiooniaegsete tüsistuste ohtu. Silodosiinravi ei soovitata alustada patsientidel, kellele on plaanis teha katarakti operatsioon. Ravi α1-blokaatoritega soovitatakse katkestada üks kuni kaks nädalat enne katarakti operatsiooni, kuid ravi lõpetamisega seotud kasu ja kestust ei ole kindlaks tehtud.

Operatsioonieelse hindamise käigus peab silmakirurgide ja oftalmoloogide meeskond kindlaks tegema, kas katarakti operatsioonile minev patsient saab või on saanud silodosiinravi, et tagada sobivate meetmete rakendamine IFIS-i kontrollimiseks operatsiooni ajal.

Ortostaatilised toimed

Ortostaatilised toimed on silodosiinravi ajal esinenud väga harva. Siiski võib üksikutel patsientidel esineda vererõhu langus, mis põhjustab harvadel juhtudel minestamist. Ortostaatilise hüpotensiooni esimeste sümptomite ilmumisel (pearinglus püstiasendis) peab patsient istuma või pikali heitma kuni sümptomite taandumiseni. Ortostaatilise hüpotensiooniga patsiente ei soovitata ravida silodosiiniga.

Neerukahjustus

Tõsise neerukahjustusega (CLCR <30 ml/min) patsientidel ei ole silodosiini kasutamine soovitatav (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Andmed tõsise maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad ja seega ei soovitata nendel patsientidel silodosiini kasutada (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Prostata kartsinoom

Et BPH ja prostata kartsinoomi sümptomid võivad olla ühesugused ja esineda samaaegselt, tuleb BPH kahtlusega patsiente uurida enne silodosiinravi alustamist, et välistada prostata kartsinoomi olemasolu. Digitaalne rektaalne uuring ja vajadusel prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) määramine tuleb teha enne ravi algust ja korrapäraste ajavahemike järel ravi vältel.

Ravi silodosiiniga vähendab orgasmi ajal vabastatavat seemnevedeliku kogust ja see võib ajutiselt mõjutada mehe fertiilsust. See toime kaob pärast silodosiini võtmise lõpetamist (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Silodosiin metaboliseerub laiaulatuslikult peamiselt CYP3A4, alkoholdehüdrogenaasi ja UGT2B7 kaudu. Silodosiin on ka P-glükoproteiini substraat. Ained, mis inhibeerivad (nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir või tsüklosporiin) või indutseerivad (nagu rifampitsiin, barbituraadid, karbamasepiin, fenütoiin) neid ensüüme ja transportereid, võivad mõjutada silodosiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioone plasmas.

Alfa-blokaatorid

Silodosiini ohutu kasutamise kohta koos teiste α-adrenoretseptorite antagonistidega ei ole piisavalt andmeid. Seega ei ole teiste α-adrenoretseptorite antagonistide samaaegne kasutamine soovitatav.

CYP3A4 inhibiitorid

Koostoimete uuringus täheldati potentsiaalse CYP3A4 inhibiitori (ketokonasool 400 mg) samaaegsel manustamisel silodosiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni 3,7-kordset suurenemist ja silodosiini ekspositsiooni (s.t AUC) 3,1-kordset suurenemist. Samaaegne kasutamine potentsiaalsete CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasooli, itrakonasooli, ritonaviiri või tsüklosporiiniga) ei ole soovitatav.

Silodosiini koosmanustamisel mõõduka potentsiga CYP3A4 inhibiitoriga, nt diltiaseemiga, täheldati silodosiini AUC ligikaudu 30% suurenemist, kuid Cmax ja poolestusaeg ei muutunud. See muutus on kliiniliselt ebaoluline ja annuse kohandamine ei ole vajalik.

PDE-5 inhibiitorid

Silodosiini ja sildenafiili või tadalafiili maksimaalsete annuste vahel täheldati minimaalseid farmakodünaamilisi koostoimeid. Silodosiini saava 24 patsiendiga (vanuses 45-78 eluaastat) läbi viidud platseebokontrollitud uuringus ei indutseerinud 100 mg sildenafiili või 20 mg tadalafiili samaaegne manustamine kliiniliselt oluliselt süstoolse ega diastoolse vererõhu keskmist vähenemist. Hindamine toimus ortostaatilise testi (seismine versus selili lamamine) alusel. Üle 65-aastastel patsientidel oli keskmine vähenemine erinevatel ajahetkedel vahemikus 5…15 mmHg (süstoolne) ja 0…10 mmHg (diastoolne). Samaaegsel manustamisel ilmnesid positiivsed ortostaatilised testid ainult natuke sagedamini, kuid sümptomaatilist ortostaasi ega pearinglust siiski ei esinenud. PDE-5 inhibiitoreid samaaegselt koos silodosiiniga tarvitavaid patsiente tuleb jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Antihüpertensiivsed ained

Kliinilises uuringuprogrammis osales palju patsiente, kes said samaaegselt antihüpertensiivset ravi (peamiselt ainetega, mis toimisid reniini-angiotensiini süsteemile, beetablokaatoritega, kaltsiumi antagonistidega ja diureetikumidega), kuid kellel ortostaatilise hüpotensiooni juhud ei sagenenud. Siiski tuleb antihüpertensiivsete ravimite samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik ja patsiente tuleb jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Digoksiin

8 mg silodosiini samaaegne manustamine üks kord ööpäevas ei mõjuta märkimisväärselt digoksiini (P-glükoproteiini substraadi) püsikontentratsiooni. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja imetamine

Ei ole kohaldatav, sest silodosiin on näidustatud ainult meessoost patsientidele.

Fertiilsus

Kliinilistes uuringutes täheldati silodosiinravi ajal vähenenud seemnevedelikuga või seemnevedelikuta ejakulatsiooni ilmnemist (vt lõik 4.8) seoses silodosiini farmakodünaamiliste omadustega. Enne ravi alustamist tuleb patsienti teavitada sellest võimalikust toimest, mis ajutiselt mehe fertiilsust mõjutab.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Urorec’il on kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb teavitada posturaalse hüpotensiooni (nt pearinglus) sümptomite võimalikust ilmnemisest ja hoiatada neid autojuhtimise või masinatega töötamise suhtes, kuni selgub silodosiini individuaalne toime.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Silodosiini ohutust on hinnatud neljas II…III faasi topeltpimedas kontrollitud kliinilises uuringus (931 patsiendiga, kes said üks kord ööpäevas 8 mg silodosiini; ja 733 patsiendiga, kes said platseeboravimit) ja kahes pikaajalises avatud jätku-uuringus. Kokku oli 1581 patsienti, kes said silodosiini annuses 8 mg üks kord ööpäevas, sh 961 patsienti, kes võtsid ravimit vähemalt kuus kuud ja 384 patsienti, kes võtsid ravimit üks aasta.

Silodosiiniga kaasnevad kõige sagedasemad kõrvaltoimed platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ja pikaajalisel kasutamisel olid ejakulatsioonihäired, nt retrograadne ejakulatsioon ja anejakulatsioon (ejakulatsioonivedeliku kogus vähenenud või puudub), mida esines 23% patsientidest. See võib ajutiselt kahjustada mehe fertiilsust. See toime kaob paar päeva pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loend tabeli kujul

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi loendatud kõrvaltoimed, mida täheldati kõikides kliinilistes uuringutes ning ülemaailmselt turuletulekujärgselt ja mille kohta on olemas põhjuslikud seosed: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on täheldatud kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

 

Allergilist

 

häired

 

 

 

 

tüüpi

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid,

 

 

 

 

 

 

sh näoturse,

 

 

 

 

 

 

keeleturse ja

 

 

 

 

 

 

farüngeaalne

 

 

 

 

 

 

ödeem1

 

Psühhiaatrilised

 

 

Vähenenud

 

 

 

häired

 

 

libiido

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Pearinglus

 

Minestami

 

 

häired

 

 

 

ne

 

 

 

 

 

 

Teadvuse

 

 

 

 

 

 

kadu1

 

 

Südame häired

 

 

Tahhükardia

Palpitatsio

 

 

 

 

 

onid1

 

 

Vaskulaarsed

 

Ortostaatiline

Hüpotensioo

 

 

 

häired

 

hüpotensioon

n1

 

 

 

Respiratoorsed,

 

Ninakinnisus

 

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Kõhulahtisus

Iiveldus

 

 

 

häired

 

 

Suukuivus

 

 

 

Maksa ja

 

 

Maksafunkt

 

 

 

sapiteede häired

 

 

siooni

 

 

 

 

 

 

näitajate

 

 

 

 

 

 

normist

 

 

 

 

 

 

kõrvalekald

 

 

 

 

 

 

ed1

 

 

 

Naha ja

 

 

Nahalööve1,

 

 

 

nahaaluskoe

 

 

Sügelus1

 

 

 

kahjustused

 

 

Nõgestõbi1

 

 

 

 

 

 

Ravimist

 

 

 

 

 

 

tingitud

 

 

 

 

 

 

lööve1

 

 

 

Reproduktiivse

Ejakulatsioo

 

Erektsioonih

 

 

 

süsteemi ja

ni häired, sh

 

äire

 

 

 

rinnanäärme

retrograadne

 

 

 

 

 

häired

ejakulatsioon

 

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

 

anejakulatsio

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

 

 

 

Operatsioonia

mürgistus ja

 

 

 

 

 

egne lõdva

protseduuri

 

 

 

 

 

iirise

tüsistused

 

 

 

 

 

sündroom

1 - ülemaailmselt turuletulekujärgselt teavitatud spontaansed kõrvaltoimed (sageduse arvestamisel lähtuti I-IV faasi kliiniliste uuringute ja mitteinterventsionaalsete uuringute käigus teatatud kõrvaltoimetest).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ortostaatiline hüpotensioon:

Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes esines ortostaatiline hüpotensioon silodosiini korral 1,2% patsientidest ja platseebo korral 1,0% patsientidest. Aeg-ajalt võib ortostaatiline hüpotensioon põhjustada minestamist (vt lõik 4.4).

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom (IFIS):

Teada on antud katarakti operatsiooni ajal esinenud operatsiooniaegse lõdva iirise sündroomist (IFIS) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Silodosiini hinnati tervetel meespatsientidel annustes kuni 48 mg/ööpäevas. Annust limiteeriv kõrvaltoime oli posturaalne hüpotensioon. Kui kapslid on sisse võetud hiljuti, võib kaaluda oksendamise esile kutsumist või maoloputust. Kui silodosiini üleannustamine põhjustab hüpotensiooni, tuleb tagada südame-veresoonkonna toetus. Dialüüs ei anna tõenäoliselt märkimisväärset tulemust, sest silodosiin seondub ulatuslikult (96,6%) plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogilised alfa-adrenoretseptori antagonistid, ATC-kood: G04CA04.

Toimemehhanism

Silodosiin seondub väga selektiivselt α1A-adrenoretseptoritega, mis paiknevad peamiselt inimese eesnäärmes, kusepõie põhimikus, kusepõie kaelas, eesnäärme kapslis ja kusitis. Nende α1A-adrenoretseptorite blokeerimine lõõgastab silelihaseid nimetatud kudedes ja vähendab seega kusepõie tühjendamise takistust, mõjutamata detrusor’i silelihase kontraktiilsust. See omab positiivset toimet nii säilitamise (ärritavatele) kui ka tühjendamise (obstruktiivsetele) sümptomitele (alumiste kuseteede sümptomitele, Lower urinary tract symptoms - LUTS), mis on seotud healoomulise prostatahüperplaasiaga.

Silodosiin seondub oluliselt vähem α1B-adrenoretseptoritega, mis paiknevad peamiselt südame-veresoonkonna süsteemis. In vitro uuringud on näidanud, et silodosiini α1A1B–seondumisuhe on väga suur (162:1).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Üks kord ööpäevas manustatava 4 mg või 8 mg silodosiiniga läbi viidud II faasi topeltpimedas platseebokontrollitud optimaalset annust kindlaks tegevas kliinilises uuringus täheldati Ameerika Uroloogialiidu (American Urologic Association - AUA) sümptomite indeksskoori alusel suuremat paranemist silodosiini 8 mg annuse (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) ja silodosiini 4 mg annuse (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) korral võrreldes platseeboga (-4,0±5,5, n=83).

Üle 800 patsiendi mõõdukate kuni tõsiste BPH sümptomitega (rahvusvaheline prostatasümptomite skoor, International Prostate Symptom Score - IPSS, lähteväärtus ≥13) said silodosiini annuses 8 mg üks kord ööpäevas kahes Ameerika Ühendriikides läbi viidud III faasi platseebokontrollitud kliinilises uuringus ja ühes Euroopas läbi viidud platseebokontrollitud ja aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus. Kõikides uuringutes, milles patsientidel puudus ravivastus platseebole 4-nädalase ettevalmistava faasi ajal platseeboga, randomiseeriti need patsiendid uuringuravimit saavasse rühma. Kõikides uuringutes vähenesid silodosiinravi saanud patsientidel nii BHP säilitamise (ärritavad) kui ka tühjendamise

(obstruktiivsed) sümptomid suuremal määral kui platseebot saavatel patsientidel, nagu selgus pärast 12 ravinädala hindamist. Alljärgnevas tabelis on esitatud iga uuringu ravikavatsuslikus populatsioonis täheldatud andmed.

 

 

 

IPSS-i

 

 

Ärritavad sümptomid

Obstruktiivsed

 

 

 

 

 

sümptomid

 

 

 

 

koguskoor

 

 

IPSS-i järgi

 

 

 

 

 

 

IPSS-i järgi

 

 

Patsien-

 

 

 

 

 

 

Uuring

Ravirühm

 

 

Muutus

Erinevus

Muutus

Erinevus

Muutus

 

Erinevus

tide arv

Lähte-

 

võrreldes

võrreldes

võrreldes

 

 

 

 

(95% CI)

(95% CI)

 

(95% CI)

 

 

 

väärtus

 

lähte-

lähte-

lähte-

 

 

 

 

 

vs

vs

 

vs

 

 

 

(±SD)

 

väärtu-

väärtu-

väärtu-

 

 

 

 

 

platseebo

platseebo

 

platseebo

 

 

 

 

 

sega

sega

sega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Silodosiin

22±5

 

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

 

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

21±5

 

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

 

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosiin

21±5

 

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

 

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

21±5

 

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

 

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosiin

19±4

 

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

 

-1,7*

 

Tamsulo-

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,2; -1,1)

 

 

 

 

 

-2,0*

 

-0,6°

 

 

-1,4*

Europe

siin

19±4

 

-6,7

-2,4

-4,2

 

 

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

 

(-2,0; -0,8)

 

Platseebo

19±4

 

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 vs platseebo; ° p =0,002 vs platseebo

Euroopas läbi viidud aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus ei jäänud üks kord ööpäevas manustatav silodosiini 8 mg annus statistiliselt alla üks kord päevas manustatavale 0,4 mg tamsulosiinile: kohandatud keskmine vahe (95% CI) ravide vahel oli IPSS-i koguskooris protokollipõhises populatsioonis 0,4 (-0,4...1,1). Ravivastuse koefitsient (st IPSS-i paranemine koguskoori alusel vähemalt 25% võrra) oli märkimisväärselt suurem silodosiini (68%) ja tamsulosiini (65%) rühmas võrreldes platseeboga (53%).

Nende kontrollitud uuringute pikaajalises avatud jätku-uuringus, kus patsiendid said silodosiini kuni üks aasta, säilis 12. ravinädalal tekkinud silodosiini positiivne ravitoime sümptomitele ühe aasta vältel.

Euroopas läbi viidud IV faasi kliinilises uuringus IPSS-i keskmise algse üldskooriga 18,9 punkti, ilmnes ravivastus silodosiinile 77,1% osalejatest (hinnatuna vähemalt 25% muutusena IPSS-i lähtekoguskoorist). Nagu selgus ICS-i (ingl k International Continence Society) meestele suunatud küsimustikust, teatasid ligikaudu pooled patsientidest kõige häirivamate sümptomite paranemisest, mille üle nad olid kurtnud uuringu alguses (s.t öine urineerimine, urineerimissagedus, nõrgenenud uriinijuga, urineerimispakitsus, järeltilkumine ja ebatäielik põietühjendus).

Üheski silodosiiniga läbi viidud kliinilises uuringus ei täheldatud märkimisväärset vererõhu langust seliliasendis mõõdetuna.

Silodosiini 8 mg ja 24 mg ööpäevastel annustel ei ole võrreldes platseeboga märkimisväärset toimet EKG intervallidele ega südame repolarisatsioonile.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Urorec’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta BPH-s (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Silodosiini ja selle peamiste metaboliitide farmakokineetikat on hinnatud BPH-ga ja BPH-ta täiskasvanud meestel pärast ravimi ühekordset ja mitmekordset manustamist annusevahemikus 0,1 mg kuni 48 mg ööpäevas. Silodosiini farmakokineetilised omadused on lineaarsed kogu annusevahemiku ulatuses.

Peamise metaboliidi – silodosiinglükuroniidi (KMD-3213G) – püsikontsentratsioon plasmas on ligikaudu kolm korda suurem kui lähteainel. Silodosiin ja selle glükuroniid saavutavad püsikontsentratsiooni vastavalt pärast kolmandat ja viiendat ravipäeva.

Imendumine

Suukaudselt manustatav silodosiin imendub hästi ja imendumine on annusega võrdeline. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 32%.

Caco-2 rakkudega läbi viidud in vitro uuringud näitasid, et silodosiin on P-glükoproteiini substraat. Toit vähendab Cmax-i ligikaudu 30%, suurendab tmax-i ligikaudu ühe tunni võrra ja omab vähest toimet AUC-le.

Sihtvanusevahemikus (n=16, keskmine iga 55±8 eluaastat) tervetele meestele üks kord päevas kohe pärast hommikusööki seitsme päeva vältel suukaudselt manustatud 8 mg ravimi korral saadi järgmised farmakokineetilised parameetrid: Cmax 87±51 ng/ml (SD - standardhälve), tmax 2,5 tundi (vahemik 1,0...3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.

Jaotumine

Silodosiini jaotusruumala on 0,81 l/kg ja 96,6% seondub plasmavalkudega. See ei jaotu vererakkudesse.

Silodosiinglükuroniid seondub plasmavalkudega 91% ulatuses.

Biotransformatsioon

Silodosiin metaboliseerub ulatuslikult glükuronidatsiooni (UGT2B7), alkoholi ja aldehüüdi dehüdrogenaasi ning oksüdatiivsete protsesside, peamiselt CYP3A4, kaudu. In vitro uuringutes aktiivsena ilmnenud peamisel plasmametaboliidil – silodosiini glükuroniidkonjugaadil (KMD-3213G)

– on pikenenud poolestusaeg (ligikaudu 24 tundi) ja kontsentratsioon plasmas on ligikaudu neli korda suurem kui silodosiinil. In vitro andmed näitavad, et silodosiinil puudub võime inhibeerida või indutseerida tsütokroomi P450 ensüümisüsteeme.

Eritumine

Pärast 14C-märgistusega silodosiini suukaudset manustamist oli radioaktiivne leid seitsme päeva pärast uriinis ligikaudu 33,5% ja roojas 54,9%. Silodosiini kliirens organismis oli ligikaudu 0,28 l/h/kg. Silodosiin eritub peamiselt metaboliitidena, uriinis leidub vaid väga väike kogus muutumata kujul ravimit. Lähteravimi ja selle glükuroniidi terminaalne poolestusaeg oli vastavalt ligikaudu 11 tundi ja 18 tundi.

Patsientide erirühmad

Eakad

Silodosiini ja selle peamiste metaboliitide ekspositsioon ei muutu vanusega märkimisväärselt, isegi mitte üle 75-aastastel patsientidel.

Lapsed

Silodosiini ei ole hinnatud alla 18-aastastel patsientidel.

Maksakahjustus

Ühekordse annuse uuringus ei muutunud silodosiini farmakokineetilised omadused üheksal mõõduka maksakahjustusega patsiendil (Child-Pugh’i skoorid 7 kuni 9), võrrelduna üheksa terve vabatahtlikuga. Selle uuringu tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega, sest osalenud patsientidel olid normaalsed biokeemilised näitajad, mis osutavad normaalsele metaboolsele funktsioonile, ja nad loeti mõõdukat maksakahjustust omavateks astsiidi ja maksa entsefalopaatia alusel.

Silodosiini farmakokineetikat ei ole uuritud tõsise maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Ühekordse annuse uuringus põhjustas silodosiin (seondumata) kerge (n=8) ja mõõduka (n=8) neerukahjustusega patsientidel keskmiselt Cmax-i (1,6-kordset) suurenemist ja AUC (1,7-kordset) suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (n=8). Tõsise neerukahjustusega patsientidel (n=5) suurenes Cmax 2,2 korda ja AUC 3,7 korda. Samuti suurenes ekspositsioon peamiste metaboliitide, silodosiinglükuroniidi ja KMD-3293, suhtes.

Plasmakontsentratsiooni jälgimine III faasi kliinilises uuringus näitas, et kogu silodosiini kontsentratsioonid ei muutunud pärast nelja ravinädalat kerge kahjustusega patsientidel (n=70) võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (n=155), kuid mõõduka neerukahjustusega patsientidel kontsentratsioon plasmas keskmiselt kahekordistus (n=7).

Kõikides kliinilistes uuringutes osalenud patsientide ohutusandmete läbivaatamisel ei ilmnenud, et kerge neerukahjustus (n=487) kujutab täiendavat ohtu silodosiin-ravi ajal (nt pearingluse või ortostaatilise hüpotensiooni suurenemine) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (n=955). Seega, kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Et mõõduka neerukahjustusega patsientidega (n=35) on ainult piiratud kogemused, on soovitatav kasutada väiksemat algannust, milleks on 4 mg. Tõsise neerukahjustusega patsientidele ei soovitata Urorec’i manustada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kartsinogeensuse, mutageensuse ja teratogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Toimeid loomadele (kilpnääret mõjutavat toimet närilistele) täheldati ainult inimese maksimaalsest annusest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis osutab vähesele tähtsusele kliinilises kasutuses.

Isastel rottidel täheldati vähenenud fertiilsust annuste korral, mis vastasid ligikaudu inimese kahekordsele maksimaalsele soovitatud annusele. Täheldatud toime oli pöörduv.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Tärklis, eelgeelistatud (mais)

Mannitool (E421)

Magneesiumstearaat

Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest Želatiin

Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on müügil PVC/PVDC/alumiiniumkilest blistrites, mis on pakendatud karpidesse.

Pakendites on 5, 10, 20, 30, 50, 90 või 100 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29/01/2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18/09/2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu