Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vectibix (panitumumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC08

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusVectibix
ATC koodL01XC08
Toimeainepanitumumab
TootjaAmgen Europe B.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vectibix 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg panitumumabi.

Üks ühekordselt kasutatav viaal sisaldab 100 mg panitumumabi 5 ml-s või 400 mg panitumumabi 20 ml-s.

Valmistatuna vastavalt lõigus 6.6 antud juhistele, ei ületa panitumumabi lõplik kontsentratsioon 10 mg/ml.

Panitumumab on täielikult inimese monoklonaalne IgG2 antikeha, mis on toodetud imetaja rakukultuuris (CHO) rekombinantse DNA tehnika abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks ml kontsentraati sisaldab 0,150 mmol naatriumi, mis vastab 3,45 mg naatriumile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Värvitu lahus, mis võib sisaldada poolläbipaistvaid kuni valgeid, nähtavaid, amorfseid, valgulisi panitumumabi osakesi.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Vectibix on näidustatud metsikut tüüpi RAS-iga, metastaseerunud kolorektaalkartsinoomiga (mKRK) täiskasvanud patsientidele:

esimese rea ravina kombinatsioonis FOLFOX või FOLFIRI keemiaraviskeemidega,

teise rea ravina kombinatsioonis FOLFIRI keemiaraviskeemiga patsientidele, kes on saanud fluoropürimidiin-põhist esimese rea keemiaravi (v.a irinotekaan),

monoteraapiana pärast fluoropürimidiini, oksaliplatiini ja irinotekaani sisaldavate keemiaraviskeemide ebaõnnestumist.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Vectibix’iga peab toimuma vähivastases ravis kogenud arsti järelevalve all. Enne ravi alustamist

Vectibix’iga on nõutav metsikut tüüpi RAS (KRAS ja NRAS) staatuse tõendatus. Mutatsioonstaatust peab määrama kogemustega laboratoorium, kasutades valideeritud uurimismeetodit KRAS-i (2., 3. ja 4. eksoni) ja NRAS-i (2., 3. ja 4. eksoni) mutatsioonide määramiseks.

Annustamine

Vectibix’i soovitatav annus on 6 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga kahe nädala järel. Enne infusiooni tuleb Vectibix’i lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses lõpliku kontsentratsioonini, mis ei ületa 10 mg/ml (valmistamisjuhendit vt lõik 6.6).

Tõsiste (≥ 3. raskusastmega) nahareaktsioonide korral võib osutuda vajalikuks Vectibix’i annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Eripopulatsioonid

Vectibix’i ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

Annuse kohandamise kohta eakatel patsientidel puuduvad kliinilised andmed.

Lapsed

Puudub Vectibix’i asjakohane kasutus lastel kolorektaalkartsinoomi näidustusel.

Manustamisviis

Vectibix’i tuleb manustada veenisisese infusioonina infusioonipumbaga läbi perifeerse veenitee või püsikateetri, kasutades madala valgusiduvusega 0,2 või 0,22 mikromeetrise pooriavaga süsteemisisest filtrit. Soovitatav infusiooniaeg on ligikaudu 60 minutit. Kui esimene infusioon on talutav, võib järgmiste infusioonide kestus olla 30...60 minutit. Üle 1000 mg annuseid tuleb manustada ligikaudu 90 minuti jooksul (käsitsemisjuhiseid vt lõik 6.6).

Teiste ravimite või intravenoossete lahustega segunemise vältimiseks tuleb enne ja pärast Vectibix’i manustamist infusioonisüsteem naatriumkloriidi lahusega läbi pesta.

Infusiooniga seotud reaktsioonide korral võib osutuda vajalikuks Vectibix’i infusioonikiiruse aeglustamine (vt lõik 4.4).

Vectibix’i ei tohi manustada intravenoosse süsti või boolusena.

Juhiseid ravimi lahjendamise kohta enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Patsiendid, kellel on olnud tõsine või eluohtlik ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalse pneumoonia või kopsufibroosiga patsiendid (vt lõik 4.4).

Vectibix’i kombinatsioon oksaliplatiini sisaldava keemiaraviga on vastunäidustatud patsientidele, kellel on muteerunud RAS-iga mKRK või kelle mKRK RAS-staatus ei ole teada (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nahareaktsioonid ja toksilisus pehmetele kudedele

Peaaegu kõigil (ligikaudu 90%) Vectibix’iga ravitud patsientidel on esinenud nahareaktsioone, mis on epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) inhibiitoritel täheldatud farmakoloogiline toime. Tõsistest nahareaktsioonidest (3. raskusaste NCI-CTC järgi) teatati 34% ja eluohtlikest nahareaktsioonidest (4. raskusaste NCI-CTC järgi) < 1% patsientidest, kellele manustati Vectibix’i kombinatsioonis keemiaraviga (n = 1536), vt lõik 4.8. Kui patsiendil tekivad 3. või kõrgema raskusastme (CTCAE v 4.0) nahareaktsioonid või reaktsioon osutub talumatuks, soovitatakse annuse kohandamist alljärgnevalt:

≥ 3. raskusastme1

Vectibix’i manustamine

Tulemus

Annuse kohandamine

nahasümptomite

 

 

 

teke

 

 

 

Algne avaldumine

Jätke 1 või 2

Paranenud

Jätkake infusioone 100%

 

manustamiskorda vahele

(< 3. raskusaste)

algsest annusest

 

 

Ei paranenud

Katkestage ravi

Teistkordne

Jätke 1 või 2

Paranenud

Jätkake infusioone 80%

avaldumine

manustamiskorda vahele

(< 3. raskusaste)

algsest annusest

 

 

Ei paranenud

Katkestage ravi

Avaldumine

Jätke 1 või 2

Paranenud

Jätkake infusioone 60%

kolmandat korda

manustamiskorda vahele

(< 3. raskusaste)

algsest annusest

 

 

Ei paranenud

Katkestage ravi

Avaldumine

Katkestage ravi

-

-

neljandat korda

 

 

 

1 3. või kõrgem raskusaste on määratletud kui tõsine või eluohtlik

 

Kliinilistes uuringutes teatati rasketele nahareaktsioonidele (sh stomatiidile) järgnenud infektsioossetest tüsistustest, sh sepsis ja nekrotiseeruv fastiit, mis harva lõppes letaalselt, ja lokaalsed abstsessid, mis vajasid lõikust ja drenaaži. Patsientidel, kellel on rasked nahareaktsioonid või toksilisus pehmetele kudedele või need reaktsioonid süvenevad ravi ajal Vectibix’iga, tuleb jälgida põletikuliste ja infektsioossete järelnähtude (k.a tselluliit ja nekrotiseeruv fastsiit) teket ning vajadusel alustada koheselt adekvaatset ravi. Vectibix’iga ravitud patsientidel on täheldatud eluohtlikke ja fataalseid infektsioosseid tüsistusi, k.a nekrotiseeruv fastsiit ja sepsis. Turuletulekujärgselt on

Vectibix’iga ravitud patsientidel harva teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilise nekrolüüsi juhtudest. Juhul, kui toksilisus nahale või pehmetele kudedele seondub raske või eluohtliku põletikulise infektsioosse tüsistusega, lükake ravi Vectibix’iga edasi või lõpetage ravi.

Nahareaktsioonide ravi peab põhinema nende raskusastmel ning võib hõlmata niisutava vahendi, päikesekaitsevahendi (kaitsefaktor > 15 UVA ja UVB) ning steroidkreemi (mitte tugevam kui 1% hüdrokortisoon) paikset kasutamist kahjustatud nahapiirkondadel ja/või suukaudseid antibiootikume. Samuti on soovitatav, et nahalööbe/dermatoloogilise toksilisusega patsiendid kannaksid päevavarju ja mütsi ning piiraksid päikese käes olemist, sest päikesekiirgus võib ägestada võimalikke nahareaktsioone.

Dermatoloogiliste reaktsioonide käsitlemisel võib osutuda kasulikuks proaktiivne naharavi, k.a niisutava vahendi, päikesekaitsevahendi (kaitsefaktor > 15 UVA ja UVB), paikse steroidkreemi (mitte tugevam kui 1% hüdrokortisoon) ja suukaudse antibiootikumi (nt doksütsükliini) kasutamine. Patsientidele võib soovitada kanda niisutavat ja päikesekaitsevahendit näole, kätele, jalgadele, kaelale, seljale ja rindkerele igal hommikul ravi ajal ning paikset steroidkreemi näole, kätele, jalgadele, kaelale, seljale ja rindkerele igal õhtul ravi ajal.

Pulmonaalsed tüsistused

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente olemasoleva või varasemalt esinenud interstitsiaalse pneumoonia või kopsufibroosiga. Peamiselt jaapanlaste populatsioonis on täheldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse fataalseid ja mittefataalseid juhte. Kopsusümptomite järsu tekke või süvenemise korral tuleb ravi Vectibix’iga katkestada ning neid sümptomeid koheselt uurida. Interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoosimisel tuleb Vectibix’i manustamine lõpetada ning patsienti vastavalt ravida. Varasema interstitsiaalse pneumoonia või kopsufibroosiga patsientidel peab hoolikalt kaaluma ravist panitumumabiga saadavat kasu, võrreldes kopsutüsistuste tekkeriskiga.

Elektrolüütide häired

Mõnedel patsientidel on täheldatud seerumi magneesiumisisalduse progresseeruvat langust, mis viib tõsise (4. raskusastme) hüpomagneseemia tekkele. Patsiente peab perioodiliselt kontrollima hüpomagneseemia ja kaasuva hüpokaltseemia suhtes enne ravi alustamist Vectibix’iga ja seejärel

perioodiliselt kuni 8 nädalat pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8). Vajadusel on soovitatav manustada täiendavalt magneesiumi.

Täheldatud on ka teisi elektrolüütide häireid, kaasa arvatud hüpokaleemiat. Soovitatav on jälgimine vastavalt ülalkirjeldatule ning vajadusel manustada täiendavalt ka neid elektrolüüte.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kõikides mKRK monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringutes kokku (n = 2588) täheldati infusiooniga seotud reaktsioone (mis tekkisid 24 tunni jooksul pärast infusiooni) ligikaudu 4% Vectibix’iga ravitud patsientidest, millest < 1% olid tõsised (3. ja 4. raskusaste NCI-CTC järgi).

Turustusjärgselt on teatatud tõsistest infusioonireaktsioonidest, kaasa arvatud harvad teated surmaga lõppenud juhtudest. Tõsise või eluohtliku reaktsiooni tekkides infusiooni vältel või mistahes ajal pärast infusiooni (nt. bronhospasm, angioödeem, hüpotensioon, parenteraalse ravi vajadus või anafülaksia), tuleb ravi Vectibix’iga püsivalt lõpetada (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Kerge või mõõduka raskusastmega (1. ja 2. raskusaste CTCAE v 4.0 järgi) infusioonireaktsiooniga patsientidel tuleb infusioonikiirust selle infusiooni ajaks vähendada. Seda aeglasemat infusioonikiirust on soovitatav kasutada ka järgmiste infusioonide korral.

On teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest rohkem kui 24 tundi pärast infusiooni, sh surmaga lõppenud angioödeemi juht, mis tekkis hiljem kui 24 tundi pärast infusiooni. Patsiente tuleb hoiatada hilisreaktsioonide tekke võimalusest ja instrueerida neid arstiga ühendust võtma, kui ilmnevad ülitundlikkusreaktsiooni sümptomid.

Äge neerupuudulikkus

Raskekujulise diarröa ja dehüdratsiooniga patsientidel on täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Patsiente tuleb juhendada, et nad tõsise kõhulahtisuse tekkimisel konsulteeriksid kiiresti tervishoiutöötajaga.

Vectibix kombinatsioonis irinotekaani, boolusena manustatud 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga (IFL)

Patsientidel, kellele manustati Vectibix’i kombinatsioonis IFL raviskeemiga (boolusena 5-fluorouratsiili (500 mg/m2), leukovoriini (20 mg/m2) ja irinotekaani (125 mg/m2)), esines sageli raske kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb hoiduda Vectibix’i manustamisest kombinatsioonis IFL-ga (vt lõik 4.5).

Vectibix kombinatsioonis bevatsizumabi ja keemiaraviskeemidega

Randomiseeritud, avatud, mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 1053 patsienti, hinnati bevatsizumabi ja oksaliplatiini või irinotekaani sisaldavate keemiaraviskeemide efektiivsust koos Vectibix’iga või ilma metastaseerunud kolorektaalse vähi esimese rea ravina. Patsientidel, kellele manustati Vectibix’i kombinatsioonis bevatsizumabi ja keemiaraviga, täheldati progressioonivaba elulemuse lühenemist ja suremuse tõusu. Vectibix’i ning bevatsizumabi ja keemiaravi ravihaaras täheldati samuti kopsuarteri emboolia, infektsioonide (peamiselt dermatoloogilise päritoluga), kõhulahtisuse, elektrolüütide tasakaaluhäirete, iivelduse, oksendamise ja dehüdratsiooni sagenemist. KRAS-staatuse täiendavas analüüsis ei tuvastatud patsientide alarühma, kellele oli kasulik Vectibix’i kombinatsioon oksaliplatiinil või irinotekaanil põhineva keemiaravi ja bevatsizumabiga. Metsikut tüüpi KRAS alarühma bevatsizumabi ja oksaliplatiini kohordis täheldati Vectibix’iga suundumust elulemuse halvanemisele ning bevatsizumabi ja irinotekaani kohordis täheldati Vectibix’iga suundumust elulemuse halvenemisele sõltumata KRAS-i mutatsioonstaatusest. Seetõttu ei tohi

Vectibix’i manustada kombinatsioonis bevatsizumabi sisaldava keemiaraviga (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Vectibix kombinatsioonis oksaliplatiinil põhineva keemiaraviga muteerunud RAS-iga mKRK-ga patsientidel või kelle kasvaja RAS-staatus ei ole teada

Vectibix’i kombinatsioon oksaliplatiini sisaldava keemiaraviga on vastunäidustatud muteerunud

RAS-iga mKRK-ga patsientidele või kelle mKRK RAS-staatus ei ole teada (vt lõigud 4.3 ja 5.1).

Esmane analüüs uuringust, milles hinnati panitumumabi kombinatsioonis infusioonina manustatud 5-fluorouratsiili, leukovoriini ja oksaliplatiiniga (FOLFOX), võrreldes ainult FOLFOX-iga, mKRK esimese rea ravis (n = 1183, neist 656 patsienti metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) ja 440 patsienti mutantse KRAS-iga tuumoriga), täheldati mutantse KRAS-iga patsientidel, kellele manustati panitumumabi ja FOLFOX-i (n = 221), progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse (OS) lühenemist, võrreldes ainult FOLFOX-iga (n = 219).

Plaaniline retrospektiivne alarühma analüüs 641 patsiendi kohta selle uuringu 656 patsiendist, kellel oli metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) kasvaja, tuvastas 16% (n = 108) patsientidest täiendavad RAS mutatsioonid (KRAS (3. ja 4. ekson) või NRAS (2., 3. ja 4 ekson)). Mutantse RAS-iga kasvajaga patsientidel, kellele manustati panitumumabi ja FOLFOX-i (n = 51), täheldati PFS ja OS lühenemist, võrreldes ainult FOLFOX-iga (n = 57).

RAS-i mutatsioonistaatust peab määrama kogemustega laboratoorium, kasutades valideeritud uurimismeetodit (vt lõik 4.2). Vectibix’i kasutamisel kombinatsioonist FOLFOX keemiaraviskeemiga on soovitatav, et mutatsioonistaatust määraks laboratoorium, mis osaleb RAS-i välises kvaliteeditagamisprogrammis, või metsik tüüp peab olema kinnitatud topeltuuringuga.

Toksilisus silmadele

Turustusjärgselt on harva teatatud tõsistest keratiidi ja ultseratiivse keratiidi juhtudest. Keratiidile viitavate nähtude ja sümptomitega, nt ägeda või süvenenud silmapõletiku, pisaravooluse, valgustundlikkuse, hägusa nägemise, silmavalu ja/või silmade punetusega patsiendid tuleb kiiresti suunata oftalmoloogi konsultatsioonile.

Kui ultseratiivse keratiidi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi Vectibix’iga katkestada või lõpetada.

Keratiidi diagnoosimisel tuleb hoolikalt kaaluda ravi jätkamise kasulikkust ja ohte.

Varasema keratiidi, haavandilise keratiidi või tõsise silmade kuivusega patsientidel tuleb Vectibix’i kasutada ettevaatusega. Kontaktläätsede kasutamine on samuti keratiidi ja haavandumise ohutegur.

ECOG 2 sooritusvõimega patsiendid, keda raviti Vectibix’iga kombinatsioonis keemiaraviga

ECOG 2 sooritusvõimega patsientide puhul soovitatakse riski-kasu hindamist enne mKRK ravi alustamist Vectibix’iga kombinatsioonis keemiaraviga. ECOG 2 sooritusvõimega patsientide puhul ei ole positiivset riski-kasu suhet dokumenteeritud.

Eakad patsiendid

Vectibix’i monoteraapiat saanud eakatel patsientidel (vanuses ≥ 65 aastat) ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses või efektiivsuses. Eakatel patsientidel, kellele manustati Vectibix’i kombinatsioonis

FOLFIRI või FOLFOX keemiaraviskeemidega, teatati tõsistest kõrvaltoimetest suuremal arvul kui ainult keemiaravi saanutel (vt lõik 4.8).

Muud ettevaatusabinõud

See ravimpreparaat sisaldab 0,150 mmol naatriumi (vastab 3,45 mg naatriumile) ühe ml kontsentraadi kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Andmed koostoimeuuringust Vectibix’i ja irinotekaaniga mKRK-ga patsientidel näitasid, et ravimite koosmanustamine ei mõjuta irinotekaani ja selle aktiivse metaboliidi, SN-38 farmakokineetikat. Uuringutevahelise võrdluse tulemused näitasid, et irinotekaani sisaldavad raviskeemid (IFL või FOLFIRI) ei mõjuta panitumumabi farmakokineetikat.

Vectibix’i ei tohi manustada kombinatsioonis IFL keemiaraviga või bevatsizumabi sisaldava keemiaraviga. Panitumumabi manustamisel kombinatsioonis IFL-iga (vt lõik 4.4) täheldati raskekujulise diarröa kõrget esinemissagedust ning panitumumabi kombineerimisel bevatsizumabi ja keemiaraviga täheldati toksilisuse ja suremuse tõusu (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Vectibix’i kombinatsioon oksaliplatiini sisaldava keemiaraviga on vastunäidustatud muteerunud RAS- iga mKRK-ga patsientidele või kelle mKRK RAS-staatus ei ole teada. Kliinilises uuringus täheldati mutantse RAS-iga tuumoriga patsientidel, keda raviti panitumumabi ja FOLFOX-iga, lühenenud progressioonivaba elulemust ja üldist elulemuskestust (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vectibix’i kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. EGFR osaleb prenataalse arengu reguleerimises ja võib omada tähtsust normaalses organogeneesis, proliferatsioonis ja areneva loote diferentseerumises. Seetõttu on võimalik, et Vectibix, manustatuna raseduse ajal, kahjustab loodet.

On teada, et inimese IgG läbib platsentaarbarjääri, mistõttu panitumumab võib kanduda emalt arenevale lootele. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Vectibix’iga ja 2 kuud pärast viimast annust rakendama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid. Kui Vectibix’i kasutatakse raseduse ajal või kui patsient ravi ajal rasestub, peab patsienti teavitama raseduse katkemise või lootekahjustuse potentsiaalsest riskist.

Imetamine

Ei ole teada, kas panitumumab eritub rinnapiima. Kuna inimese IgG eritub rinnapiima, võib ka panitumumab erituda. Imendumise võimalus ja suukaudsest manustamisest tulenev kahju imikule ei ole teada. Naistel soovitatakse ravi ajal Vectibix’iga ja 2 kuud pärast viimast annust mitte imetada.

Fertiilsus

Loomkatsetes on ilmenud pöörduv toime ahvide menstruaaltsüklile ja fertiilsusele (vt lõik 5.3). Panitumumab võib avaldada mõju rasestumisvõimele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kui ravi põhjustab patsiendile sümptomeid, mis kahjustavad tema nägemist ja/või kontsentratsiooni- ja reaktsioonivõimet, siis on soovitav selle toime möödumiseni autot mitte juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Analüüsi põhjal kõikide patsientide kohta, kellele mKRK kliinilistes uuringutes manustati Vectibix ’i monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga (n = 2588), on kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks nahareaktsioonid, mida esineb 93% patsientidest. Need reaktsioonid on seotud

Vectibix’i farmakoloogiliste toimetega ning enamik neist on olemuselt kerged või mõõdukad; 25% on rasked (3. raskusaste, NCI-CTC) ja < 1% on eluohtlikud (4. raskusaste, NCI-CTC). Nahareaktsioonide kliinilist käsitlust, k.a soovitusi annuse kohandamiseks vt lõik 4.4.

Väga sageli teatatud kõrvaltoimed, mis tekkisid ≥ 20% patsientidest, olid seedetrakti häired (diarröa (50%), iiveldus (41%), oksendamine (27%), kõhukinnisus (23%) ja kõhuvalu (23%)); üldised häired (väsimus (37%), püreksia (20%)); ainevahetus- ja toitumishäired (anoreksia (27%)); infektsioonid ja infestatsioonid (paronühhia (20%)) naha ja nahaaluskoe kahjustused (lööve (45%), akneformne dermatiit (39%), sügelus (35%), erüteem (30%) ja nahakuivus (22%)).

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina

Alljärgnevas tabelis esitatud andmed kõrvaltoimete kohta pärinevad kliinilistest uuringutest, milles manustati panitumumabi mKRK-ga patsientidele (n = 2588) ainsa ravimina või kombinatsioonis keemiaraviga, ja kõrvaltoimeteatistel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

MedDRA

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

organsüsteemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 kuni < 1/10)

(≥ 1/1000 kuni

(≥ 1/10 000

teadmata*

klass

 

 

< 1/100)

kuni

 

 

 

 

 

< 1/1000)

 

Infektsioonid ja

Paronühhia1

Mädavilliline lööve

Silmainfektsioon

 

 

infestatsioonid

 

Tselluliit1

Silmalau

 

 

 

 

Kuseteede

infektsioon

 

 

 

 

infektsioon

 

 

 

 

 

Follikuliit

 

 

 

 

 

Paikne infektsioon

 

 

 

Vere ja

Aneemia

Leukopeenia

 

 

 

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

Ülitundlikkus1

 

Anafülaktiline

 

häired

 

 

 

reaktsioon1

 

Ainevahetus- ja

Hüpokaleemia

Hüpokaltseemia

 

 

 

toitumishäired

Anoreksia

Dehüdratsioon

 

 

 

 

Hüpomagneseemia

Hüperglükeemia

 

 

 

 

 

Hüpofosfateemia

 

 

 

Psühhiaatrilised

Insomnia

Ärevus

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Peavalu

 

 

 

häired

 

Pööritustunne

 

 

 

Silma kahjustused

Konjunktiviit

Blefariit

Silmalaugude

Ultseratiivne

 

 

 

Ripsmekasv

ärritus

keratiit1

 

 

 

Suurenenud

Keratiit1

 

 

 

 

pisaravoolus

 

 

 

 

 

Silmade hüpereemia

 

 

 

 

 

Silmade kuivus

 

 

 

 

 

Silmade sügelus

 

 

 

 

 

Silmade ärritus

 

 

 

Südame häired

 

Tahhükardia

Tsüanoos

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Süvaveeni-tromboos

 

 

 

 

 

Hüpotensioon

 

 

 

 

 

Hüpertensioon

 

 

 

 

 

Õhetus

 

 

 

Respiratoorsed,

Düspnoe

Kopsuarteri

Bronhospasm

 

Inter-

rindkere ja

Köha

trombemboolia

Ninakuivus

 

stitsiaalne

mediastiinumi

 

Ninaverejooks

 

 

kopsu-

häired

 

 

 

 

haigus3

Seedetrakti häired

Diarröa1

Verejooks pärakust

Huulte lõhenemine

 

 

 

Iiveldus

Suukuivus

Huulte kuivus

 

 

 

Oksendamine

Düspepsia

 

 

 

 

 

Kõrvaltoimed

 

 

MedDRA

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

organsüsteemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 kuni < 1/10)

(≥ 1/1000 kuni

(≥ 1/10 000

teadmata*

klass

 

 

< 1/100)

kuni

 

 

 

 

 

< 1/1000)

 

 

Kõhuvalu

Aftiline stomatiit

 

 

 

 

Stomatiit

Keiliit

 

 

 

 

Kõhukinnisus

Gastroösofageaalne

 

 

 

 

 

reflukshaigus

 

 

 

Naha ja

Akneformne

Palmaar-plantaarse

Angioödeem1

Nahanekroos1

 

nahaaluskoe

dermatiit

erütrodüsesteesia

Hirsutism

Stevensi-

 

kahjustused

Lööve1,2

sündroom

Küünte

Johnsoni

 

 

Erüteem

Nahahaavand

sissekasvamine

sündroom1

 

 

Sügelus

Koorikud

Onühholüüs

Epidermise

 

 

Nahakuivus

Hüpertrihhoos

 

toksiline

 

 

Nahafissuurid

Onühhoklaasia

 

nekrolüüs1

 

 

Akne

Küünte kahjustus

 

 

 

 

Alopeetsia

Liighigistamine

 

 

 

 

 

Dermatiit

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Seljavalu

Valu jäsemetes

 

 

 

sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Väsimus

Valu rindkeres

Infusiooniga seotud

 

 

manustamiskoha

Püreksia

Valu

reaktsioon1

 

 

reaktsioonid

Asteenia

Külmavärinad

 

 

 

 

Limaskestapõletik

 

 

 

 

 

Perifeerne turse

 

 

 

 

Uuringud

Kehakaalu langus

Vere magneesiumi-

 

 

 

 

 

sisalduse langus

 

 

 

1Vaata lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“

2Lööve hõlmab üldisi nahatoksilisusilminguid, naha eksfoliatsiooni, eksfoliatiivset löövet, papulaarset löövet, sügelevat löövet, erütematoosset löövet, generaliseerunud löövet, makulaarset löövet, makulo-papulaarset löövet, nahakahjustusi

3Vaata lõik 4.4 „Pulmonaalsed tüsistused“

* Olemasolevate andmete alusel ei saa esinemissagedust hinnata

Vectibix’i ohutusprofiil kombinatsioonis keemiaraviga koosneb Vectibix’i kohta (monoteraapiana) teatatud kõrvaltoimetest ja kaasuva keemiaraviskeemi toksilistest toimetest. Ei täheldatud uusi toksilisi toimeid või varasemalt teada olnud toksiliste toimete süvenemist üle ootuspärase aditiivse toime. Nahareaktsioonid olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed patsientidel, kellele manustati panitumumabi kombinatsioonis keemiaraviga. Teised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui monoteraapia korral, olid hüpomagneseemia, diarröa ja stomatiit. Toksilised toimed viisid harva Vectibix’i või keemiaravi katkestamiseni.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti häired

Täheldatud kõhulahtisus oli peamiselt kerge või mõõdukas. Tõsisest diarröast (3. või 4. raskusaste NCI-CTC järgi) teatati 2% patsientidest, kes said Vectibix’i monoteraapiat, ja 17% patsientidest kes said Vectibix’i kombinatsioonis keemiaraviga.

Diarröa ja dehüdratsiooniga patsientidel on teatatud ägeda neerupuudulikkuse tekkest (vt lõik 4.4).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kõikides mKRK monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringutes kokku (n = 2588) täheldati infusiooniga seotud reaktsioone (mis tekkisid 24 tunni jooksul pärast infusiooni) ligikaudu 4% Vectibix’iga ravitud patsientidest, millest < 1% olid tõsised (3. ja 4. raskusaste NCI-CTC järgi).

Taastekkinud ja metastaatilise sarvrakulise pea- ja kaelapiirkonna kartsinoomiga patsiendil, keda raviti kliinilise uuringu käigus Vectibix’iga, tekkis fataalne angioödeem. Surmaga lõppenud juht ilmnes

pärast taasmanustamist eelneva angioödeemi episoodi järgselt; mõlemad episoodid tekkisid hiljem kui 24 tundi pärast manustamist (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Turustusjärgselt on teatatud tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide tekkest rohkem kui 24 tundi pärast infusiooni.

Infusiooniga seotud reaktsioonide kliinilist käsitlust vt lõik 4.4.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Nahalööve esines kõige sagedamini näol, rinna ja selja ülaosal, kuid võis ulatuda ka jäsemetele. Raskete naha ja nahaaluskoe reaktsioonide tekke järgselt registreeriti infektsioosseid tüsistusi, sh sepsist, mis harvadel juhtudel lõppes surmaga, tselluliiti või lokaalseid abstsesse, mis vajasid kirurgilist avamist ja drenaaži. Aja mediaan dermatoloogilise reaktsiooni esimese sümptomini oli 10 päeva ja selle paranemiseni pärast Vectibix’i viimast annust 28 päeva.

Paronühhia oli seotud sõrmede ja varvaste lateraalsete küünevallide tursumisega.

Vectibix’i või teiste EGFR-inhibiitoritega ravitavate patsientide dermatoloogilised kõrvaltoimed (k.a toimed küüntele) on teadaolevalt seotud ravimite farmakoloogilise toimega.

Kõikides kliinilistes uuringutes kokku tekkisid nahareaktsioonid 93% patsientidest, kellele manustati

Vectibix’i monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga (n = 2588). Need juhtumid seisnesid peamiselt lööbe ja akneformse dermatiidi tekkes ning olid raskusastmelt kerged või mõõdukad. Tõsistest nahareaktsioonidest (3. raskusaste NCI-CTC järgi) teatati 34% ja eluohtlikest nahareaktsioonidest (4. raskusaste NCI-CTC järgi) < 1% patsientidest, kellele manustati Vectibix’i kombinatsioonis keemiaraviga (n = 1536). Vectibix’iga ravitud patsientidel on täheldatud eluohtlikke ja fataalseid infektsioosseid tüsistusi, k.a nekrotiseeruv fastsiit ja sepsis (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonide kliinilist käsitlust, k.a soovitusi annuse kohandamiseks vt lõik 4.4.

Turuletulekujärgselt on harva teatatud nahanekroosi, Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilisest nekrolüüsi juhtudest (vt lõik 4.4).

Toksilisus silmadele

Kliinilistes uuringutes täheldati 0,2%...0,7% patsientidest mittetõsiseid keratiidijuhte. Turustusjärgselt on harva teatatud tõsistest keratiidi ja ultseratiivse keratiidi juhtudest (vt lõik 4.4).

Teised eripopulatsioonid

Vectibix’i monoteraapiat saanud eakatel patsientidel (vanuses ≥ 65 aastat) ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses või efektiivsuses. Eakatel patsientidel, kellele manustati Vectibix’i kombinatsioonis

FOLFIRI või FOLFOX keemiaraviskeemidega, teatati tõsistest kõrvaltoimetest suuremal arvul kui ainult keemiaravi saanutel (FOLFIRI: 45% versus 37%; FOLFOX: 52% versus 37%, vt lõik 4.4).

Kõige rohkem sagenenud kõrvalnähud Vectibix’i manustamisel kombinatsioonis FOLFOX või FOLFIRI keemiaraviskeemidega oli diarröa ning Vectibix’i manustamisel kombinatsioonis FOLFIRI keemiaraviskeemiga dehüdratsioon ja kopsuarteri trombemboolia.

Vectibix’i ohutust neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on katsetatud annuseid kuni 9 mg/kg. Üleannustamist on registreeritud ligikaudu kuni kahekordsete soovituslike terapeutiliste annuste puhul (12 mg/kg). Kõrvaltoimetena täheldati dermatoloogilist toksilisust, kõhulahtisust, dehüdratsiooni ja väsimust, mis on kooskõlas soovitusliku annuse ohutusprofiiliga.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajatevastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC08

Toimemehhanism

Panitumumab on rekombinantne, täielikult inimese IgG2 monoklonaalne antikeha, mis seondub suure afiinsuse ja spetsiifilisusega inimese EGFR-ga. EGFR on transmembraanne glükoproteiin, mis kuulub 1. tüüpi retseptori türosiinkinaaside alamperekonda, mis hõlmab ka EGFR-i (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 ja HER4. EGFR soodustab raku kasvu normaalses epiteelkoes, sh nahas ja karvanääpsus, ning avaldub mitmesugustes kasvajarakkudes.

Panitumumab seondub EGFR-i domeeni siduva ligandiga ja inhibeerib retseptori autofosforüülimist, mida kutsuvad esile kõik teada olevad EGFR ligandid. Panitumumabi EGFR-ga seondumise tulemuseks on retseptori sissepoole tõmbumine, raku kasvu inhibeerimine, apoptoosi põhjustamine ning interleukiin-8 ja veresoonte endoteeli kasvufaktori produktsiooni vähenemine.

KRAS (Kirsteni roti sarkoom 2 viiruslik onkogeeni homoloog) ja NRAS (neuroblastoomi RAS viiruslik onkogeeni homoloog) on RAS onkogeenide perekonna lähedalt seotud liikmed. KRAS ja NRAS geenid kodeerivad väikseid, GTP-ga seonduvaid valke, mis osalevad signaali ülekandes. Mitmesugused stiimulid, sh EGFR-st tulenevad, aktiveerivad KRAS-i ja NRAS-i, mis omakorda stimuleerivad teisi rakusiseseid valke soodustama rakkude proliferatsiooni, rakuelulemust ja angiogeneesi.

Inimese mitmesuguste tuumorite korral tekivad sageli RAS-geenide aktiveerivad mutatsioonid, millel on oma osa nii onkogeneesis kui tuumori progresseerumises.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro katsed ja in vivo loomuuringud on näidanud, et panitumumab inhibeerib EGFR-positiivsete kasvajarakkude kasvu ja elulemust. Panitumumabil ei ole täheldatud kasvajavastast toimet EGFR- negatiivsetetele inimtuumori ksenograftidele. Panitumumabi lisamine kiiritusele, keemiaravile või teistele suunatud ravidele põhjustas loomuuringutes tuumorivastaste toimete tugevnemist, võrreldes kiirituse, keemiaravi või suunatud ravidega üksikult.

Vectibix’i või teiste EGFR-inhibiitoritega ravitud patsientidel täheldatud nahareaktsioonid (k.a toime küüntele) on teadaolevalt seotud ravi farmakoloogilise toimega (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Immunogeensus

Sarnaselt kõigi raviotstarbeliste valkudega on võimalik immunogeensus. Panitumumabivastaste antikehade moodustumist on hinnatud kahes erinevas immunoloogilises sõeluuringus panitumumabivastaste seonduvate antikehade kindlakstegemiseks (ELISA, milles uuriti kõrge afiinsusega antikehade teket, ja Biosensor Immuunanalüüs, milles vaadeldi nii kõrge kui madala afiinsusega antikehade teket). Patsientidele, kelle seerum osutus ükskõik kummas sõeluuringus positiivseks, tehti in vitro bioloogiline uuring, et teha kindlaks neutraliseerivad antikehad.

Monoteraapiana:

seonduvaid antikehi leiti < 1% ELISA happe-dissotsiatsiooniuuringus ja 3,8% Biacore mõõtmismeetodil (välja arvatud manustamiseelselt ja mööduvalt positiivsed patsiendid);

neutraliseerivaid antikehi esines < 1% (välja arvatud manustamiseelselt ja mööduvalt positiivsed patsiendid);

võrreldes patsientidega, kel antikehi ei moodustunud, ei täheldatud mingit seost

panitumumabivastaste antikehade olemasolu ning ravimi farmakokineetika, efektiivsuse ja ohutuse vahel.

Kombinatsioonis irinotekaanil või oksaliplatiinil põhineva keemiaraviga:

seonduvaid antikehi leiti 1% ELISA happe-dissotsiatsiooniuuringus ja < 1% Biacore mõõtmismeetodil (välja arvatud manustamiseelselt positiivsed patsiendid);

neutraliseerivaid antikehi esines < 1% (välja arvatud manustamiseelselt positiivsed patsiendid);

Vectibix’i suhtes positiivse antikehade leiuga patsientidel ei leitud tõendeid ohutusprofiili muutumise kohta.

Antikehade moodustumise avastamine sõltub analüüsi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Antikehade leiu esinemissagedust analüüsis võivad mõjutada mitmed tegurid, k.a mõõtmismetoodika, kogutud proovi käsitsemine, proovi võtmise aeg, samaaegselt kasutatavad ravimid ja kaasuvad haigused, mistõttu antikehade esinemise võrdlus teiste preparaatidega võib olla eksitav.

Kliiniline efektiivsus monoteraapiana

Vectibix’i efektiivsust monoteraapiana uuriti kahes randomiseeritud kontrollitud uuringus võrdlusena parim toetav ravi (463 patsienti) ja võrdlusena tsetuksimab (1010 patsienti) ning avatud ühe raviharuga uuringus (585 patsienti) metastaseerunud kolorektaalkartsinoomiga (mKRK) patsientidel, kelle haigus progresseerus eelneva kemoteraapia ajal või selle järgselt.

Teostatud rahvusvaheline randomiseeritud kontrollitud kliiniline uuring hõlmas 463 patsienti EGFR- positiivse käärsoole või pärasoole metastaseerunud kartsinoomiga, kellel oli kinnitust leidnud oksaliplatiini ja irinotekaani sisaldavate raviskeemide ebaõnnestumine. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 saama Vectibix’i annuses 6 mg/kg üks kord iga kahe nädala kohta koos parima toetava raviga ilma kemoteraapiata, või ainult parimat toetavat ravi. Patsiente raviti kuni haiguse progresseerumiseni või aktsepteerimatu toksilisuse avaldumiseni. Pärast haiguse progresseerumist olid võis ainult parimat toetavat ravi saanud patsiendid üle viia paralleeluuringusse ja saada ravi Vectibix’iga annuses 6 mg/kg üks iga kahe nädala järel.

Esmane tulemusnäitaja oli PFS. Uuringutulemusi analüüsiti tagasivaatavalt metsikut tüüpi KRAS-staatuse (2. ekson) ja mutantse KRAS-staatuse (2.ekson) suhtes. Kolorektaalvähi esmasest resektsioonist saadud kasvajaproove analüüsiti seitsme kõige sagedasema aktiveeriva mutatsiooni olemasolu osas KRAS koodonites 12 ja 13. 427 patsiendil (92%) oli võimalik KRAS staatust hinnata, ning 184 patsiendil esines mutatsioon. Plaaniväliste hinnangute võimaliku mõju kohandatud analüüsi tulemused efektiivsuse kohta on esitatud allolevas tabelis. Üldine elulemus (OS, ingl overall survival) kummaski rühmas ei erinenud.

 

Metsikut tüüpi KRAS-iga

Muteerunud KRAS-iga

 

(2. ekson) populatsioon

(2. ekson) populatsioon

 

Vectibix pluss

 

Parim toetav

Vectibix

 

Parim toetav

 

parim toetav

 

ravi

pluss parim

 

ravi

 

ravi

 

(n = 119)

toetav ravi

 

(n = 100)

 

(n = 124)

 

 

(n = 84)

 

 

Objektiivne ravivastuse

17%

 

0%

0%

 

0%

määr (%)

 

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr (uurija

22%

 

 

0%

hinnang)a (95% CI)

(14, 32)

 

(0, 4)

Stabiilne haigus

34%

 

12%

12%

 

8%

PFS

 

 

 

 

 

 

 

Metsikut tüüpi KRAS-iga

Muteerunud KRAS-iga

 

(2. ekson) populatsioon

(2. ekson) populatsioon

 

Vectibix pluss

Parim toetav

Vectibix

Parim toetav

 

parim toetav

ravi

pluss parim

ravi

 

ravi

(n = 119)

toetav ravi

(n = 100)

 

(n = 124)

 

(n = 84)

 

Riskide suhe (95% CI)

0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001

1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880

Mediaan (nädalad)

16,0

8,0

8,0

8,0

CI = usaldusvahemik

a Patsiendid, kes läksid üle ravile panitumumabiga pärast progresseerumist parima toetava ravi ajalvahetati ravi panitumumabi vastu

Selle uuringu säilitatud kasvajaproovide uurimuslikus analüüsis oli objektiivne ravivastus panitumumabile 11 patsiendil 72-st (15%), kellel oli metsikut tüüpi RAS-iga kasvaja, võrreldes ainult 1 patsiendiga 95-st (1%), kelle kasvaja oli muteerunud RAS-iga. Lisaks sellele paranes panitumumabiga ravitud metsikut tüüpi RAS-iga kasvajaga patsientide progressioonivaba elulemus, võrreldes parimat toetavat ravi saanud patsientidega (HR = 0,38 (95% CI: 0,27; 0,56)), kuid muteerunud RAS-iga kasvajaga patsientide elulemus ei paranenud (HR = 0,98 (95% CI: 0,73; 1,31)).

Avatud uuringus hinnati ka Vectibix’i efektiivsust metsikut tüüpi KRAS-iga (2.ekson) mKRK patsientidel. 1010 patsienti, kes olid refraktoorsed keemiaravile, randomiseeriti Vectibix’i või tsetuksimabi rühma suhtega 1:1, et uurida Vectibix’i samaväärsust tsetuksimabiga. Esmane tulemusnäitaja oli OS. Teisesed tulemusnäitajad olid PFS ja objektiivne ravivastuse määr (ingl ORR).

Allolevas tabelis on esitatud uuringu tulemused efektiivsuse kohta.

Metsikut tüüpi KRAS-iga

Vectibix

Tsetuksimab

(2.ekson) populatsioon

(n = 499)

(n = 500)

OS

 

 

 

 

 

Mediaan (kuud) (95% CI)

10,4 (9,4; 11,6)

10,0 (9,3; 11,0)

 

 

 

Riskide suhe (95% CI)

0,97 (0,84; 1,11)

PFS

 

 

 

 

 

Mediaan (kuud) (95% CI)

4,1 (3,2; 4,8)

4,4 (3,2; 4,8)

 

 

 

Riskide suhe (95% CI)

1,00 (0,88; 1,14)

 

 

 

ORR

 

 

 

 

 

n (%) (95% CI)

22% (18%; 26%)

20% (16%; 24%)

Riskide suhe (95% CI)

1,15 (0,83; 1,58)

Kokkuvõttes oli panitumumabi ohutusprofiil sarnane tsetuksimabile, eriti nahatoksilisuse osas. Infusiooniga seotud reaktsioonid olid sagedasemad tsetuksimabi korral (13% versus 3%), kuid panitumumabil olid sagedasemad elektrolüütide tasakaaluhäired, eriti hüpomagneseemia (29% versus 19%).

Kliiniline efektiivsus kombinatsioonis keemiaraviga

Metsikut tüüpi RAS-iga mKRK-ga patsientidel, keda raviti panitumumabiga kombinatsioonis keemiaraviga (FOLFOX või FOLFIRI), paranesid progressioonivaba elulemus, üldine elulemus ja objektiivse ravivastuse määr, võrreldes ainult keemiaravi saanutega. Patsiendid, kellel oli täiendavaid RAS mutatsioone lisaks KRAS 2. eksonile, ei saanud panitumumabi lisamisest FOLFIRI keemiaravile tõenäoliselt kliinilist kasu ning panitumumabi lisamisel FOLFOX keemiaravile ilmnes nendel patsientidel kahjulik mõju. BRAF 15. eksoni mutatsioon osutus prognostiliseks halvema ravitulemuse suhtes. BRAF mutatsioonid ei võimaldanud ennustada negatiivset ravitulemust panitumumabi kombineerimisel FOLFOX raviskeemiga ega kasu puudumist panitumumabi kombineerimisel FOLFIRI keemiaraviga.

Kombinatsioon FOLFOX keemiaraviskeemiga esimeses raviliinis

Vectibix’i efektiivsust kombinatsioonis oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili (5-FU) ja leukovoriiniga (FOLFOX) hinnati randomiseeritud kontrollitud uuringus 1183 mKRK-ga patsiendil esmaseks tulemusnäitajaks olnud PFS alusel. Teised peamised tulemusnäitajad olid OS, ORR, aeg ravivastuseni, aeg progressioonini (TTP) ja ravivastuse kestus. Uuringut analüüsiti ettevaatavalt kasvaja KRAS-i (2. eksoni) staatuse suhtes, mis oli hinnatav 93% patsientidest.

Plaaniline retrospektiivne alarühma analüüs hõlmas 641 patsienti selle uuringu 656 patsiendist, kellel oli metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) mKRK. Metsikut tüüpi KRAS-i 2. eksoni (koodonid 12/13) staatusega kasvajaproovides uuriti täiendavaid RAS mutatsioone KRAS-i 3. eksonis (koodon 61) ja 4. eksonis (koodonid 117/146) ning NRAS-i 2. eksonis (koodonid 12/13), 3. eksonis (koodon 61) ja 4. eksonis (koodonid 117/146) ning BRAF-i 15 eksonis (koodon 600). Metsikut tüüpi KRAS-i 2. eksoniga populatsioonis leiti täiendavaid RAS mutatsioone ligikaudu 16%.

Metsikut tüüpi RAS-iga mKRK ja muteerunud RAS-iga mKRK-ga patsientide tulemused on esitatud järgnevas tabelis.

 

Vectibix pluss

FOLFOX

Erinevus

Riskide suhe

 

FOLFOX

(kuud)

(kuud)

(95% CI)

 

(kuud)

Mediaan (95%

 

 

 

Mediaan (95%

CI)

 

 

 

CI)

 

 

 

Metsikut tüüpi RAS-iga populatsioon

 

 

 

PFS

10,1

7,9

2,2

0,72

 

(9,3; 12,0)

(7,2; 9,3)

 

(0,58; 0,90)

OS

26,0

20,2

5,8

0,78

 

(21,7; 30,4)

(17,7; 23,1)

 

(0,62; 0,99)

Muteerunud RAS-iga populatsioon

 

 

 

PFS

7,3

8,7

-1,4

1,31

 

(6,3; 7,9)

(7,6; 9,4)

 

(1,07; 1,60)

OS

15,6

19,2

-3,6

1,25

 

(13,4; 17,9)

(16,7; 21,8)

 

(1,02; 1,55)

Järgnevalt tehti kindlaks täiendavad mutatsioonid KRAS-i ja NRAS-i 3. eksonis (koodon 59); (n = 7). Uurimuslik analüüs näitas sarnaseid tulemusi eelnevas tabelis esitatutega.

Kombinatsioon FOLFIRI keemiaraviskeemiga

Vectibix’i efektiivsust teise rea ravimina kombinatsioonis irinotekaani, 5-fluorouratsiili (5-FU) ja leukovoriiniga (FOLFIRI) hinnati randomiseeritud kontrollitud uuringus 1186, mKRK-ga patsiendil esmasteks tulemusnäitajateks olnud OS ja PFS alusel. Teised peamised tulemusnäitajad olid ORR, aeg ravivastuseni, TTP ja ravivastuse kestus. Uuringut analüüsiti ettevaatavalt kasvaja KRAS (2. eksoni) staatuse suhtes, mis oli hinnatav 91% patsientidest.

Plaanilises retrospektiivses alarühma analüüsis 586 patsiendi kohta 597 patsiendist, kellel oli metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) mKRK, uuriti neilt patsientidelt võetud kasvaja koeproove RAS ja BRAF täiendavate mutatsioonide suhtes vastavalt eelnevalt kirjeldatule. RAS/BRAF tuvastati 85% patsientidest (1014 randomiseeritud patsienti 1186-st). Nende täiendavate RAS mutatsioonide (KRAS 3., 4. ekson ja NRAS 2., 3., 4. ekson) esinemissagedus metsikut tüüpi KRAS-iga (2.ekson) populatsioonis oli ligikaudu 19%. Metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) populatsioonis oli BRAF 15. eksoni mutatsiooni esinemissagedus ligikaudu 8%. Allolevas tabelis on esitatud tulemused efektiivsuse kohta metsikut tüüpi RAS-iga mKRK-ga ja muteerunud RAS-iga mKRK-ga patsientidel.

 

Vectibix pluss

FOLFIRI

Riskide suhe

 

FOLFIRI

(kuud)

(95% CI)

 

(kuud)

Mediaan (95% CI)

 

 

Mediaan (95% CI)

 

 

 

Metsikut tüüpi RAS-iga populatsioon

 

 

 

 

 

 

 

PFS

6,4

4,6

0,70

 

(5,5;

7,4)

(3,7;

5,6)

(0,54; 0,91)

OS

16,2

13,9 (11,9; 16,0)

0,81

 

(14,5;

19,7)

 

 

(0,63; 1,02)

Muteerunud RAS-iga populatsioon

 

 

 

 

 

 

 

PFS

4,8

4,0

0,86

 

(3,7;

5,5)

(3,6;

5,5)

(0,70; 1,05)

OS

11,8

11,1

0,91

 

(10,4;

13,1)

(10,2;

12,4)

(0,76; 1,10)

Vectibix’i efektiivsust esimese rea ravimina kombinatsioonis FOLFIRI keemiaraviskeemiga hinnati

154 patsiendil kontrollrühmata uuringus, mille esmaseks tulemusnäitajaks oli objektiivse ravivastuse määr (ORR). Teised olulised tulemusnäitajad olid muuhulgas PFS, aeg ravivastuseni, TTP ja ravivastuse kestus.

Eelnevalt määratletud retrospektiivses alarühma analüüsis, mis hõlmas 143 patsienti 154-st, kellel oli metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) metastaatiline kolorektaalkartsinoom, uuriti täiendavaid RAS mutatsioone neilt patsientidelt võetud kasvajaproovides. Nende täiendavate RAS mutatsioonide (KRAS-i 3. ja 4. ekson; NRAS-i 2., 3. ja 4. ekson) sagedus metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) populatsioonis oli ligikaudu 10%.

Tulemused metsikut tüüpi RAS-iga ja muteerunud RAS-iga kolorektaalkartsinoomiga patsientidel on esitatud järgnevas tabelis.

 

Panitumumab + FOLFIRI

 

 

Metsikut tüüpi RAS

Muteerunud RAS (n = 74)

 

(n = 69)

 

 

ORR (%)

(95% CI)

(46; 71)

(30;

53)

Mediaanne PFS (kuud)

11,2

7,3

(95% CI)

(7,6; 14,8)

(5,8;

7,5)

Mediaanne ravivastuse kestus (kuud)

13,0

5,8

(95% CI)

(9,3; 15,7)

(3,9;

7,8)

Mediaanne TTP (kuud)

13,2

7,3

(95% CI)

(7,8; 17,0)

(6,1;

7,6)

Kombinatsioonravi bevatsizumabi ja oksaliplatiinil või irinotekaanil põhineva keemiaraviga esimeses raviliinis

Randomiseeritud, avatud, kontrollitud kliinilises uuringus manustati metastaseerunud kolorektaalvähiga patsientidele (n = 1053 (n = 823 oksaliplatiini kohort, n = 230 irinotekaani kohort)) esmavalikuna keemiaravi (oksaliplatiin või irinotekaan) ja bevatsizumabi koos panitumumabiga või ilma. Ravi panitumumabiga katkestati seoses vaheanalüüsis täheldatud PFS statistiliselt olulise langusega panitumumabiga ravitud patsientidel.

Uuringu peamine eesmärk oli PFS võrdlus oksaliplatiini kohordis. Lõppanalüüsis oli PFS riskide suhe 1,27 (95% CI: 1,06; 1,52). PFS mediaan oli panitumumabi haaras 10,0 kuud (95% CI: 8,9; 11,0) ja mitte-panitumumabi haaras vastavalt 11,4 kuud (95% CI: 10,5; 11,9). Panitumumabi haaras suremus tõusis. Üldise elulemuse riskide suhe oli 1,43 (95% CI: 1,11; 1,83). Üldise elulemuse mediaan oli panitumumabi haaras 19,4 kuud (95% CI: 18,4; 20,8) ja mitte-panitumumabi haaras 24,5 kuud (95% CI: 20,4; 24,5).

Efektiivsusandmete täiendavas analüüsis KRAS (2. eksoni) staatuse alusel ei tuvastatud patsientide alarühma, kellele oli kasulik panitumumabi kombinatsioon oksaliplatiinil või irinotekaanil põhineva keemiaravi ja bevatsizumabiga. Metsikut tüüpi KRAS-iga alarühma oksaliplatiini kohordis oli PFS riskide suhe oli 1,36; 95% CI: 1,04...1,77. Muteerunud KRAS-iga alarühmas oli PFS riskide suhe 1,25; 95% CI: 0,91...1,71. Metsikut tüüpi KRAS-iga alarühma oksaliplatiini kohordis täheldati suundumust üldise elulemuse paranemisele kontrollrühmas (riskide suhe = 1,89; 95% CI: 1,30; 2,75). Samuti täheldati suundumust üldise elulemuse halvenemisele panitumumabiga irinotekaani kohordis, sõltumata KRAS-i mutatsioonstaatusest. Panitumumabi kombineerimine kemoteraapia ja bevatsizumabiga on üldiselt seotud ebasoodsa kasu-riski suhtega, sõltumata KRAS-i mutatsioonstaatusest.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Vectibix’iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta kolorektaalvähi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Ainuravimina või kombinatsioonis kemoteraapiaga manustatud Vectibix’i farmakokineetika on mittelineaarne.

Pärast panitumumabi ühekordse annuse manustamist 1-tunnise infusioonina suurenes kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) kiiremini kui annusest sõltuval moel ning kui annust suurendati 0,75-lt 9 mg/kg-ni, vähenes panitumumabi kliirens (CL) 30,6-lt kuni 4,6 ml/ööpäev/kg. Üle 2 mg/kg annuste korral suureneb panitumumabi AUC ligikaudu annusega proportsionaalselt.

Pärast soovitatavat annustamisskeemi (6 mg/kg üks kord 2 nädala jooksul 1-tunnise infusioonina) saavutas panitumumabi kontsentratsioon tasakaalutaseme kolmandaks infusiooniks; keskmine

(± standardhälve (SD)) maksimaalne kontsentratsioon oli 213 ± 59 μg/ml ja minimaalne vastavalt 39 ±

14 μg/ml. Keskmine (± SD) AUC0-τ oli 1306 ± 374 μg•ööpäev/ml ja CL vastavalt ja 4,9 ±

1,4 ml/kg/ööpäevas. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 7,5 päeva (vahemikus 3,6...10,9 päeva).

On teostatud populatsiooni farmakokineetiline analüüs eesmärgiga uurida valikuliste tegurite võimalikke toimeid panitumumabi farmakokineetikale. Tulemused näitasid, et vanus (21...88), sugu, rass, maksafunktsioon, neerufunktsioon, kemoterapeutikumid ja kasvajarakkude EGFR membraani värvumisintensiivsus (1+, 2+, 3+) ei avalda märgatavat mõju panitumumabi farmakokineetikale.

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole panitumumabi farmakokineetika uurimiseks kliinilisi uuringuid teostatud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mida täheldati loomadel süsteemse saadavuse tasemetel, mis on samaväärsed kliiniliste tasemetega ja mis võivad omada tähtsust kliinilises kasutamises, on kirjeldatud alljärgnevalt.

Nahalööve ja kõhulahtisus olid peamised nähud, mida täheldati kuni 26-nädalase kestusega korduvannuse toksikoloogilistes uuringutes Cynomolgus ahvidel. Need toimed olid ligikaudu ekvivalentsed inimesele näidustatud annustega ja olid pöörduvad pärast panitumumabi manustamise lõppu. Ahvidel täheldatud nahalööve ja kõhulahtisus on arvatavalt seotud panitumumabi farmakoloogilise toimega ning need on kooskõlas toksikoloogiliste omadustega, mida on täheldatud teiste EGFR inhibiitorite puhul.

Panitumumabi mutageenset ja kartsinogeenset potentsiaali hindavaid uuringuid ei ole teostatud.

Loomuuringutest ei piisa potentsiaalse embrüofetaalse riski hindamiseks, kuna panitumumabi ülekandumist lootele ei ole uuritud. Cynomolgus ahvidel põhjustas panitumumab loote aborte ja/või loote surma, kui seda manustati organogeneesi perioodil annustena, mis olid ligikaudu ekvivalentsed soovitusliku annusega inimesel.

Formaalseid meesviljakuse uuringuid ei ole teostatud; siiski, korduvannuse toksikoloogilised uurinud isaste Cynomolgus ahvidega annustes, mis ületasid inimese annust mg/kg arvestuses ligikaudu kuni 5-kordselt, ei näidanud mingeid mikroskoopilisi erinevusi reproduktiivsetes organites, võrreldes kontrollrühma isasahvidega. Emaste Cynomolgus ahvidega teostatud viljakusuuringud näitasid, et panitumumab võib esile kutsuda pikenenud menstruaaltsükli ja/või amenorröa ja rasestumisvõime alanemise, mis esines kõikide uuringus hinnatud annuste korral.

Panitumumabiga ei ole teostatud pre- ega postnataalse arengu uuringuid loomadel. Enne ravi alustamist Vectibix’iga tuleb kõiki patsiente teavitada panitumumabi potentsiaalsest ohust pre- ja postnataalsele arengule.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriumatsetaattrihüdraat

Jää-äädikhape (pH kohandamiseks)

Süstevesi.

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Viaal

3 aastat.

Lahjendatud lahus

Vectibix ei sisalda mingeid antibakteriaalseid konservante ega bakteriostaatilisi aineid. Ravim tuleb pärast lahjendamist kohe ära kasutada. Kui seda koheselt ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusvalmis ravimi säilitusaja ja –tingimuste eest, mis ei tohiks ületada, 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C. Lahjendatud lahust ei tohi külmutada.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

1. tüüpi klaasist viaal elastomeerist korgi, alumiiniumpitseri ja plastikkaanega.

Üks viaal sisaldab: 100 mg panitumumabi 5 ml-s või 400 mg panitumumabi 20 ml-s infusioonilahuse kontsentraadis.

Pakendis 1 viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vectibix on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Meditsiinitöötaja peab aseptika nõudeid järgides lahjendama Vectibix’i 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Ärge raputage ega loksutage viaali. Vectibix’i peab enne manustamist visuaalselt kontrollima. Lahus peab olema värvitu ning võib sisaldada nähtavaid poolläbipaistvaid kuni valgeid amorfseid valgulisi osakesi (mis eemaldatakse infusioonisüsteemi filtri läbimisel). Ärge manustage Vectibix’i, kui selle välimus erineb eelnevast kirjeldusest. Kasutades hüpodermilist nõela mõõduga 21 või sellest väiksemat, tõmmake süstlasse vajalik kogus Vectibix’i annustamiseks 6 mg/kg. Ärge kasutage ilma nõelata abivahendeid, nt viaaliadapterit viaali sisu väljutamiseks. Lahjendage üldkoguseni 100 ml. Lõplik kontsentratsioon ei tohi olla kõrgem kui 10 mg/ml. Annused üle 1000 mg tuleb lahjendada 150 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega (vt lõik 4.2). Lahjendatud lahust tuleb segada õrnalt keerates. Mitte raputada.

Visake viaal ära koos sellesse jäänud lahusejäägiga pärast ühekordset kasutamist.

Vectibix’il pole täheldatud sobimatust naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis on polüvinüülkloriidkottides või polüolefiinkottides.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/423/001

EU/1/07/423/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. detsember 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. jaanuar 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu