Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Velcade (bortezomib) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XX32

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusVelcade
ATC koodL01XX32
Toimeainebortezomib
TootjaJanssen-Cilag International NV

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 viaal sisaldab 1 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina) (bortezomibum).

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas kook või pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

VELCADE on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kelle raviks on rakendatud vähemalt 1 eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon või on see vastunäidustatud.

VELCADE on kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga.

VELCADE kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga.

VELCADE kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon.

4.2Annustamine ja manustamisviis

VELCADE-ravi peab alustama vähipatsientide ravi kogemusega arsti järelevalve all, kuid VELCADE’t tohib manustada ka kemoterapeutiliste ainete kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. VELCADET’t tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja (vt lõik 6.6).

Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi ravis (patsiendid, kes on eelnevalt saanud ravi vähemalt ühel korral)

Monoteraapia

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja

11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Patsientidele on soovitatav teostada 2 ravikuuri VELCADE’ga pärast täieliku ravivastuse kinnitamist. Nende patsientide puhul, kellel

saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik remissioon, on soovitatav läbi viia kokku 8 VELCADE- ravikuuri. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamisel monoteraapia korral

VELCADE-ravi tuleb katkestada 3. raskusastme mittehematoloogiliste või 4. raskusastme hematoloogiliste toksilisusnähtude ilmnemisel, välja arvatud neuropaatia, nagu allpool näidatud (vt ka lõik 4.4). Toksilisuse sümptomite lahenemisel võib ravi jätkata, vähendades annust 25% võrra (annuselt 1,3 mg/m2 kuni 1,0 mg/m2-ni; annuselt 1,0 mg/m2 kuni 0,7 mg/m2-ni). Kui toksilisusnähud ei taandu või tekivad madalaima annuse kasutamisel uuesti, tuleb kaaluda VELCADE-ravi lõpetamist, välja arvatud juhtudel, kui ravist saadav kasu on selgelt suurem kaasuvast riskist.

Neuropaatiline valu ja/või perifeerne neuropaatia

Bortesomiib-raviga seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral on soovitatav annuse kohandamine tabeli 1 järgi (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel esines juba ravieelselt raskekujuline neuropaatia, võib VELCADE-ravi alustada vaid pärast hoolikat riski/kasu vahekorra hindamist.

Tabel 1: Soovitatav* annustamise kohandamine bortesomiib-raviga seotud neuropaatia esinemisel.

Neuropaatia raskusaste

Annustamise muutus

1. aste (asümptomaatiline; süvakõõlusreflekside

Ei

kadu või paresteesia), valu ega funktsioonihäireid

 

ei esine

 

1. aste koos kaasuva valuga või 2. aste

Vähendada VELCADE annust kuni 1,0 mg/m2-ni

(mõõdukad sümptomid; piiratud instrumentaalsed

või

igapäevased tegevused (ADL))**

Muuta VELCADE raviskeemi 1,3 mg/m2-ni üks

 

kord nädalas

2. aste koos kaasuva valuga või 3. aste (rasked

Katkestada VELCADE-ravi kuni toksilisusnähtude

sümptomid; piiratud enesehooldus ADL ***)

taandumiseni. Siis taasalustada VELCADE-ravi,

 

vähendades annust kuni 0,7 mg/m2-ni üks kord

 

nädalas

4. aste (eluohtlikud tagajärjed; näidustatud on kiire

Lõpetada VELCADE-ravi

sekkumine)

 

ja/või raske autonoomne neuropaatia.

 

*põhineb annustamise kohandamisel hulgimüeloomi II ja III faasi uuringutes ja turustamisjärgsel kogemusel. Astmete liigitus põhineb NCI üldistel toksilisuse kriteeriumitel CTCAE v 4.0.

**Instrumentaalne ADL: siia alla kuuluvad söögivalmistamine, riiete või toidukaupade ostmine, telefoni kasutamine, sularahaga arveldamine jne.

***Enesehoolduse ADL: siia kuuluvad pesemine, riietumine ja lahtiriietumine, söömine, tualeti kasutamine, ravimite võtmine ja mitte voodihaige olemine.

Kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja

11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin manustatakse annuses 30 mg/m2 VELCADE ravitsükli 4. päeval 1-tunnise intravenoosse infusioonina, mis manustatakse pärast VELCADE süstimist.

Sellist kombineeritud ravi võib teha kuni 8 tsüklit, tingimusel, et patsient talub ravi ning haigus ei ole progresseerunud. Täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel jätkatakse ravi vähemalt 2 tsüklit pärast täieliku ravivastuse esimesi tunnuseid, isegi juhul kui selleks tuleb teha rohkem kui 8 ravitsüklit. Ka neil patsientidel, kellel pärast 8 ravitsüklit paraproteiini taseme langus jätkub, jätkatakse ravi, kuni see on talutav ning säilib ravivastus.

Lisainfot pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta leiate vastavast Ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kombinatsioon deksametasooniga

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja

11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni annus 20 mg manustatakse suukaudselt VELCADE ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval.

Patsientidel, kellel pärast 4 tsüklit sellist kombineeritud ravi on saavutatud ravivastus või haiguse stabiliseerumine, jätkatakse sama kombinatsiooni manustamist veel maksimaalselt 4 täiendava tsükli jooksul.

Lisainfot deksametasooni kohta leiate vastavast Ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuste kohandamised kombineeritud ravi korral progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel

Kombineeritud ravi korral toimub VELCADE annuste kohandamine vastavalt annuse muutmise juhistele, mida on kirjeldatud eespool monoteraapia lõigus.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon

Kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena kombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis 2. Ravitsükli pikkuseks on 6 nädalat. Tsüklite 1…4 jooksul manustatakse VELCADE’t kaks korda nädalas, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Tsüklite 5…9 jooksul manustatakse VELCADE’t üks kord nädalas, 1., 8., 22. ja 29. päeval.

VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Nii melfalaan kui ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga VELCADE ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval. Sellist kombineeritud ravi manustatakse üheksa ravitsüklit.

Tabel 2:

Soovitatav VELCADE annustamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

 

 

 

 

 

VELCADE kaks korda nädalas (tsüklid 1…4)

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

1.

--

--

4.

8.

11.

ravivaba

22.

25.

29.

32.

ravivaba

(1,3 mg/m2)

 

päev

 

 

päev

päev

päev

 

päev

päev

päev

päev

 

M (9 mg/m2)

 

1.

2.

3.

4.

--

--

ravivaba

--

--

--

--

ravivaba

P (60 mg/m2)

 

päev

päev

päev

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VELCADE üks kord nädalas (tsüklid 5…9)

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

1.

--

--

--

8. päev

ravivaba

22. päev

29. päev

ravivaba

(1,3 mg/m2)

 

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m2)

 

1.

2.

3.

4.

 

--

ravivaba

--

 

 

--

ravivaba

P (60 mg/m2)

 

päev

päev

päev

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

Vc = VELCADE; M = melfalaan, P = prednisoon

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga

Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 70 × 109/l ja absoluutne neutrofiilide arv (Absolute neutrophil count - ANC) peab olema ≥ 1,0 × 109/l

Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni

Tabel 3: Annustamise muutmine järgnevate VELCADE ravitsüklite jooksul kombineeritud ravi korral melfalaani ning prednisooniga

 

Toksilisus

Annustamise muutmine või edasilükkamine

Hematoloogiline toksilisus tsükli jooksul

 

 

Kui eelneva tsükli jooksul täheldatakse

Kaaluge melfalaani annuse vähendamist 25%

 

pikaajalist 4. astme neutropeeniat või

järgmise tsükli ajal.

 

trombotsütopeeniat või

 

 

trombotsütopeeniat koos veritsusega

 

 

Kui trombotsüütide arv VELCADE

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata

 

annustamispäeval ≤ 30 × 109/l või ANC

 

 

≤ 0,75 × 109/l (erinev 1. päevast)

 

 

Kui mitmed VELCADE annused on

VELCADE annust tuleb vähendada 1 annuse

 

jäänud tsükli jooksul manustamata

taseme võrra (annuselt 1,3 mg/m2 annuseni

 

(≥ 3 annust kaks korda nädalas

1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m2 annuseni

 

manustamise korral või ≥ 2 annust üks

0,7 mg/m2)

 

kord nädalas manustamise korral)

 

 

 

 

≥ 3. astme mittehematoloogiline toksilisus

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata kuni

toksilisuse sümptomite taandumiseni astmeni

 

 

1 või ravieelse algtasemeni. Seejärel võib

 

 

VELCADE-ravi uuesti alustada, kasutades üks

 

 

tase madalamat annust (annuselt

 

 

1,3 mg/m2 annusele 1 mg/m2 või annuselt

 

 

1 mg/m2 annusele 0,7 mg/m2). VELCADE’ga

 

 

seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse

 

 

neuropaatia korral kasutage ja/või muutke

 

 

VELCADE annuseid, nagu on näidatud

 

 

tabelis 1.

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon (induktsioonravi)

Kombinatsioonravi deksametasooniga

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse VELCADE ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit.

Kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 28-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 4-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse VELCADE ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Talidomiidi suukaudne annus 50 mg manustatakse päevadel 1…14 ning hea taluvuse korral suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel võib alates 2. tsüklist annust suurendada veel kuni 200 mg-ni ööpäevas (vt tabel 4).

Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Vähemalt osalise ravivastusega patsientidele on soovitatav manustada veel 2 ravitsüklit.

Tabel 4: Annustamine VELCADE kombinatsioonravi korral eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon

Vc+Dx

 

Tsüklid 1 kuni 4

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Päevad 1, 4

 

 

Päevad 8, 11

Ravivaba periood

 

 

Dx 40 mg

Päevad 1,2, 3, 4

 

 

Päevad 8, 9, 10,

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vc+Dx +T

 

 

 

 

Tsükkel 1

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Päevad 1, 4

 

 

Päevad 8, 11

Ravivaba

 

Ravivaba

 

 

 

 

 

 

periood

 

periood

 

T 50 mg

Ööpäevas

 

 

Ööpäevas

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

 

-

Ööpäevas

 

Ööpäevas

 

Dx 40 mg

Päevad 1,2, 3, 4

 

 

Päevad 8, 9, 10,

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsüklid 2 kuni 4b

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Päevad 1, 4

 

 

Päevad 8, 11

Ravivaba

 

Ravivaba

 

 

 

 

 

 

periood

 

periood

 

T 200 mga

Ööpäevas

 

 

Ööpäevas

Ööpäevas

 

Ööpäevas

 

Dx 40 mg

Päevad 1,2, 3, 4

 

 

Päevad 8, 9, 10,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vc = VELCADE; Dx = deksametasoon; T = talidomiid

 

 

 

 

 

 

aAlates 1. tsükli 3. nädalast suurendatakse talidomiidi annust 100 mg-ni, kuid ainult juhul kui annus 50 mg oli hästi talutav ja alates 2. tsüklist 200 mg-ni, juhul kui annus 100 mg oli hästi talutav

bPatsientidele, kellel pärast 4 ravitsüklit on saavutatud vähemalt osaline ravivastus, manustatakse kuni 6 ravikuuri.

Annuse kohandamine transplantatsiooniks sobivatele patsientidele

VELCADE annuse kohandamisel tuleb järgida monoteraapia puhul kirjeldatud annuse kohandamise juhiseid.

Toksilisuse esinemisel tuleb VELCADE manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ravimitega lisaks kaaluda nende teiste ravimite annuste vastavat vähendamist, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõtetes antud soovitustest.

Annustamine eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidele

Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele

järgneb 10-päevane puhkeperiood 12…21. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Soovitatav on teha kuus VELCADE ravitsüklit, kuid patsientidele, kelle ravivastus dokumenteeritakse esmakordselt 6. tsükli ajal, võib teha veel kaks VELCADE ravitsüklit. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Järgmised ravimid manustatakse iga VELCADE 3-päevase ravitsükli 1. päeval intravenoossete infusioonidena järgmistes annustes: rituksimab 375 mg/m2, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m2.

Prednisooni manustatakse suukaudselt annuses 100 mg/m2 iga VELCADE ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Annuste kohandamised ravi ajal eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel

Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 100 000 rakku/µl ja absoluutne neutrofiilide arv (ANC) peab olema ≥ 1500 rakku/µl;

Luuüdi infiltraatidega või põrna sekvestratsiooniga patsientidel peab trombotsüütide arv olema ≥ 75 000 rakku/µl;

Hemoglobiin ≥ 8 g/dl;

Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni.

VELCADE-ravi tuleb peatada, kui tekib mis tahes VELCADE-raviga seotud ≥ 3. raskusastme mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või ≥ 3. raskusastme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik 4.4). Annuste kohandamise kohta vt tabel 5 allpool.

Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist. Kliinilise sobivuse korral tuleb kaaluda trombotsütopeenia ravi trombotsüütide transfusiooniga.

Tabel 5: Raviaegsed annuste kohandamised eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel

Toksilisus

Annuste muutmine või ravi edasilükkamine

Hematoloogiline toksilisus

 

 

 

≥ 3. raskusastme neutropeenia palavikuga,

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata kuni 2 nädala

 

4. raskusastme neutropeenia, mis kestab

võrra, kuni patsiendi ANC on ≥ 750 rakku/μl ja

 

üle 7 päeva, trombotsüütide hulk

trombotsüütide hulk on ≥ 25 000 rakku/μl.

 

< 10 000 rakku/μl

 

Kui pärast VELCADE ärajätmist

 

 

 

toksilisus ei taandu eespool defineeritud

 

 

 

tasemeni, siis tuleb ravi VELCADE’ga

 

 

 

lõpetada.

 

 

Kui toksilisus taandub, st patsiendi ANC

 

 

 

on ≥ 750 rakku/μl ja trombotsüütide hulk

 

 

 

on ≥ 25 000 rakku/μl, võib ravi

 

 

 

VELCADE’ga uuesti alustada annustega,

 

 

 

mida on vähendatud ühe annusetaseme

 

 

 

võrra (annuselt 1,3 mg/m2 annuseni

 

 

 

1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m2 annuseni

 

 

 

0,7 mg/m2).

 

Kui VELCADE annustamise päeval (välja

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata

 

arvatud iga tsükli 1. päev) on

 

 

 

trombotsüütide hulk < 25 000 rakku/μl või

 

 

 

ANC < 750 rakku/μl

 

 

≥ 3. raskusastme mittehematoloogilised

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata, kuni

toksilised toimed, mis on tõenäoliselt seotud

toksilisuse sümptomid on leevendunud vähemalt

VELCADE-raviga

2. raskusastmeni. Siis võib VELCADE-ravi

 

 

uuesti alustada annustega, mida on vähendatud

 

 

ühe annusetaseme võrra (annuselt 1,3 mg/m2

 

 

annuseni 1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m2

 

 

annuseni 0,7 mg/m2). VELCADE-raviga seotud

 

 

neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia

 

 

korral tuleb VELCADE-ravi peatada ja/või

 

 

muuta nagu kirjeldatud tabelis 1.

Lisaks tuleb meeles pidada, et kui VELCADE’t manustatakse kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, siis tuleb toksilisuse ilmnemisel kaaluda ka nende ravimite annuste vähendamist nagu soovitatud vastavate preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Patsientide erirühmad

Eakad

Puuduvad andmed, mis tõendaksid annuse muutmise vajadust üle 65-aastastel hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomiga patsientidel.

Puuduvad uuringud VELCADE kasutamise kohta eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga eakatel patsientidel, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. Seetõttu ei saa anda annustamissoovitusi selles populatsioonis.

Uuringus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel olid 42,9% VELCADE-ravi saanud patsientidest vanuses 65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. Mõlemad raviskeemid, nii VcR-CAP kui ka R-CHOP olid ≥ 75-aastastele patsientidele halvemini talutavad (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ja neid tuleb ravida soovitatavate annustega. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada VELCADE vähendatud annusega 0,7 mg/m2 süste kohta esimese ravitsükli jooksul ning patsiendi taluvuse alusel võib kaaluda järgneva annuse suurendamist 1,0 mg/m2-ni või annuse täiendavat vähendamist

0,5 mg/m2-ni (vt tabel 6 ning lõigud 4.4 ja 5.2).

Tabel 6:

VELCADE algannuse soovitatav modifitseerimine maksakahjustusega patsientidel

Maksakahjustuse

Bilirubiini tase

SGOT (ASAT)

Algannuse modifitseerimine

aste*

 

 

tase

 

Kerge

 

≤ 1,0x ULN

> ULN

Ei

 

> 1,0x...1,5x ULN

Iga tase

Ei

 

 

Mõõdukas

 

> 1,5x...3x ULN

Iga tase

Esimese ravitsükli ajal vähendada

Raske

 

> 3x ULN

Iga tase

VELCADE annust 0,7 mg/m2-ni.

 

 

 

 

Vastavalt patsiendi taluvusele kaaluda

 

 

 

 

järgmiste tsüklite ajal annuse

 

 

 

 

suurendamist 1,0 mg/m2-ni või

 

 

 

 

annuse täiendavat vähendamist

 

 

 

 

0,5 mg/m2-ni.

Lühendid: SGOT = seerumi glutamaat-oksaaläädikhappe transaminaas;

ASAT = aspartaataminotransferaas; ULN = normi ülemine piirväärtus.

*NCI organpuudulikkuse töögrupi klassifikatsiooni alusel liigitatud maksakahjustus (kerge, mõõdukas, raske)

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2) ei mõjuta bortesomiibi farmakokineetikat, mistõttu ei ole neil patsientidel vajalik annust kohandada. On teadmata, kas raske neerukahjustus (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2) patsientidel, kes ei saa dialüüsravi, mõjutab bortesomiibi farmakokineetikat. Kuna dialüüs võib vähendada bortesomiibi sisaldust, tuleb VELCADE’t manustada pärast dialüüsi protseduuri (vt lõik 5.2).

Lapsed

VELCADE ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber on saadaval ainult intravenoosseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber on saadaval intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

VELCADE manustamisel ei tohi kasutada teistsuguseid manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

Intravenoosne süste

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber on ainult intravenoosseks manustamiseks. Valmislahus manustatakse 3…5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või tsentraalse

intravenoosse kateetri; sellele järgneb loputus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Kui VELCADE’t manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, siis vaadake juhiseid nende ravimite manustamiseks vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, boori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

Kui VELCADE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, vaadake nende ravimite omaduste kokkuvõtetest täiendavaid vastunäidustusi.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui VELCADE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, tuleb enne VELCADE-ravi alustamist tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik 4.6).

Intratekaalne manustamine

VELCADE tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhtumeid. VELCADE 1 mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks, VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. VELCADE’t ei tohi manustada intratekaalselt.

Gastrointestinaalne toksilisus

VELCADE-ravi ajal esineb väga sageli gastrointestinaalset toksilisust, sh iiveldust, kõhulahtisust, oksendamist ja kõhukinnisust. Kõhukinnisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, kuna aeg-ajalt on kirjeldatud iileuse teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogiline toksilisus

VELCADE-ravi põhjustab väga sageli hematoloogilist toksilisust (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Uuringutes retsidiveerunud hulgimüeloomiga, VELCADE-ravi saanud patsientidel ja eelnevalt ravimata MRL-ga, VELCADE ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (VcR-CAP) ravitud patsientidel oli üheks kõige tavalisemaks hematoloogiliseks toksilisuseks mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüütide hulk oli madalaim iga VELCADE ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus ravieelsele tasemele järgmise tsükli alguseks. Kumulatiivse trombotsütopeenia juhte ei esinenud. Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi alustamist hulgimüeloomi monoteraapia uuringutes ja 50% MRL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli < 75 000/µl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤ 25 000/µl, sealhulgas 14% patsientidel oli trombotsüütide arv < 10 000/µl. Samas oli neil patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli > 75 000/µl, ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤ 25 000/µl.

MRL patsientidel (uuring LYM-3002) esines ≥ 3. raskusastme trombotsütopeeniat suurema sagedusega (56,7% versus 5,8%) VELCADE ravirühmas (VcR-CAP) võrreldes mitte-VELCADE ravirühmaga (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon [R-CHOP]). Mõlemas ravirühmas oli üldine esinemissagedus samasugune iga raskusastme veritsuste puhul (6,3% VcR-CAP rühmas ja 5,0% R-CHOP rühmas) ja ka 3. või suurema raskusastme veritsuste puhul (VcR- CAP: 4 patsienti [1,7%]; R-CHOP: 3 patsienti [1,2%]). Trombotsüütide transfusiooni sai VcR-CAP rühmas 22,5% patsientidest, võrreldes 2,9%-ga R-CHOP rühmas.

Seoses VELCADE-raviga on teatatud seedetrakti ja intratserebraalsetest veritsustest. Seepärast tuleb enne iga VELCADE annust määrata trombotsüütide hulk. Kui trombotsüütide hulk on < 25 000/µl või,

juhul kui kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga on trombotsüütide hulk ≤ 30 000/ l, tuleb VELCADE-ravi katkestada (vt lõik 4.2). Ravist saadavat potentsiaalset kasu tuleb hoolikalt kaaluda, võrreldes seda võimalike ohtudega, eriti mõõduka või tõsise trombotsütopeenia ja verejooksuriski korral.

VELCADE-ravi ajal tuleb teha regulaarselt täisvereanalüüse koos valgeverevalemiga, sh trombotsüütide arvu määramine. Kliinilise vajaduse korral tuleb kaaluda trombotsüütide transfusiooni (vt lõik 4.2).

MRL patsientidel täheldati mööduvat neutropeeniat, mis tsüklite vahelisel ajal taandus ning neil ei esinenud kumulatiivset neutropeeniat. Neutrofiilide hulk oli väikseim iga VELCADE ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus algtasemeni järgmiseks ravitsükliks. Uuringus LYM-3002 said toetusravi kolooniat stimuleeriva faktoriga (CSF) 78% patsientidest VcR-CAP harus ja 61% patsientidest R-CHOP harus. Kuna neutropeenilistel patsientidel on suurem infektsioonide risk, siis

tuleb neid jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja kõrvalekallete tekkimisel kohe ravida. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist (vt lõik 4.2).

Herpes zoster viiruse reaktiveerumine

VELCADE ravi saavatel patsientidel on soovitatav kasutada viirusevastast profülaktikat.

III faasi uuringus eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel oli herpes zoster’i reaktiveerumise üldine esinemissagedus suurem VELCADE+melfalaan+prednisoon ravi saanud patsientide seas võrreldes melfalaan+prednisoon ravi saanutega (vastavalt 14% versus 4%).

MRL patsientidel (uuring LYM-3002) oli herpes zoster infektsiooni esinemissagedus VcR-CAP harus 6,7% ja R-CHOP harus 1,2% (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

VELCADE kasutamisel koos rituksimabiga tuleb HBV infektsiooni riskiga patsientidel enne ravi alustamist alati teha HBV sõeluuring. B-hepatiidi kandjaid ja anamneesis B-hepatiidi diagnoosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi VELCADE ja rituksimabi kombinatsiooniga. Kaaluda võib viirusevastast profülaktikat. Rohkem infot vt rituksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

VELCADE-ravi saanud patsientidel on väga harvadel juhtudel teatatud ebaselge kausaalse seosega John Cunningham’i (JC) viirusinfektsioonist, mis põhjustas PML ja surma. Patsiendid, kellel diagnoositi PML, olid eelnevalt või samaaegselt saanud immunosupressiivset ravi. Enamik PML juhtudest diagnoositi 12 kuu jooksul pärast esimese VELCADE annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarselt kontrollida mistahes uute või süvenenud neuroloogiliste sümptomite ja nähtude suhtes, mis võivad viidata PML-le, arvestades selle võimalusega KNS probleemide diferentsiaaldiagnostikas. Kui kahtlustatakse PML diagnoosi, tuleb patsient suunata PML-le spetsialiseerunud eriarsti juurde ning alustada asjakohaste PML diagnostikavõtete rakendamist. PML diagnoosi kinnitumisel tuleb VELCADE-ravi lõpetada.

Perifeerne neuropaatia

VELCADE-ravi põhjustab väga sageli perifeerset neuropaatiat, mis on domineerivalt sensoorset tüüpi. Siiski on teateid ka raske motoorse neuropaatia kohta, mis on esinenud nii koos sensoorse perifeerse neuropaatiaga kui ka eraldi. Perifeerse neuropaatia sagedus suureneb ravi algul ning kõige sagedamini on seda esinenud 5. tsükli ajal.

Patsiente on soovitatav neuropaatia nähtude nagu põletustunde, hüper- või hüpesteesia, paresteesia, ebamugavustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes hoolikalt jälgida.

Uute neuropaatia nähtude ilmnemisel või olemasolevate süvenemisel tuleb antud seisundit neuroloogilisest aspektist hinnata ning vajadusel muuta VELCADE annust ja manustamisskeemi (vt lõik 4.2). Neuropaatia leevendamiseks rakendati toetavat ravi ja teisi ravimeetmeid.

Patsientide puhul, kes saavad VELCADE’t kombinatsioonis ravimitega, mis võivad põhjustada neuropaatiat (nt talidomiid), tuleb kaaluda varajast ja regulaarset jälgimist ravist tingitud neuropaatiliste sümptomite suhtes koos neuroloogilise seisundi hindamisega ning vastavalt tulemustele kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Lisaks perifeersele neuropaatiale võib esineda ka autonoomne neuropaatia, millest tingitud kõrvaltoimeteks on posturaalne hüpotensioon ja raskekujuline kõhukinnisus koos iileusega. Teave autonoomse neuropaatia tekkest ja selle seotusest loetletud kõrvaltoimetega on piiratud.

Krambid

Krampide teket on aeg-ajalt kirjeldatud patsientidel, kel eelnevalt ei ole esinenud krambihooge ega epilepsiat. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kel esinevad riskifaktorid krambihoogude tekkeks.

Hüpotensioon

VELCADE-ravi ajal on sageli täheldatud ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni. Enamus kõrvaltoimetest on olnud kerge kuni keskmise raskusega ning esinenud kogu ravikuuri ajal. Patsientidel, kellel intravenoosselt süstitava VELCADE-ravi ajal ilmnes ortostaatiline hüpotensioon, polnud seda enne VELCADE-ravi kirjeldatud. Enamus patsientidest vajas ortostaatilise hüpotensiooni ravi. Vähestel ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidest esines minestamist. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni teke ei olnud akuutselt seotud VELCADE boolussüstega. Selle kõrvaltoime tekkemehhanism ei ole teada, kuigi see võib osaliselt olla seotud autonoomse neuropaatiaga. Autonoomne neuropaatia võib olla seotud bortesomiibiga või võib bortesomiib süvendada juba kaasuvana esinevat häiret nagu diabeetiline või amüloidne neuropaatia. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kelle anamneesis esineb minestamisi teadaolevalt vererõhku langetavate ravimite kasutamisel või kes on dehüdreeritud kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni ravi seisneb muuhulgas antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamises, patsiendi rehüdreerimises või mineralokortikosteroidide ja/või sümpatomimeetikumide manustamises. Patsiente tuleb nõustada meditsiinilist abi otsima, kui neil tekib uimasus, joobnud tunne või minestushoog.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PRES)

VELCADE’t saavatel patsientidel on teatatud PRES (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) juhtudest. PRES on harvaesinev pöörduv kiirelt välja kujunev neuroloogiline seisund, mille puhul võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu, letargia, segasus, pimedus ja teised nägemis- ja neuroloogilised häired. Diagnoosi kinnitamiseks kasutatakse aju skaneeringut, eelistatult magnetresonantstomograafiat (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, tuleb VELCADE-ravi lõpetada.

Südamepuudulikkus

Bortesomiibravi ajal on kirjeldatud südame ägeda paispuudulikkuse teket või süvenemist ja/või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni taasvähenemist. Vedelikupeetus võib olla soodustav tegur südamepuudulikkuse sümptomite tekkel. Patsiente, kes põevad mõnd südamehaigust või kellel esinevad südamehaiguse riskifaktorid, tuleb hoolikalt jälgida.

Muutused elektrokardiogrammil

Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost pole kindlaks tehtud.

Kopsufunktsiooni häired

VELCADE’t tarvitavatel patsientidel on harva esinenud teadmata etioloogiaga ägeda difuusse infiltratiivse kopsuhaiguse juhtumeid nagu pneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, kopsu infiltratsioon ja ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (vt lõik 4.8). Mõned neist juhtudest on

lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist on soovitatav teha rindkere röntgenpilt, et saada lähteandmed võimalike ravijärgsete kopsumuutuste hindamiseks.

Uute pulmonaalsete sümptomite (sh köha ja düspnoe) tekkimisel või olemasolevate sümptomite süvenemisel tuleb koheselt hinnata sümptomaatikat ja rakendada sobiv ravi. Enne ravi jätkamist VELCADE’ga tuleb hinnata kasu/riski suhet.

Kliinilises uuringus manustati kahele (kahest) ägenenud akuutse müelogeense leukeemiaga patsiendile üle 24 tunni jooksul püsiinfusioonina suures annuses tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas) koos daunorubitsiini ja VELCADE’ga ning need patsiendid surid ARDS-i tõttu ravi varajases staadiumis. Uuring lõpetati. Seega ei ole taoline spetsiifiline režiim, kus samaaegselt manustatakse enam kui

24 tunni jooksul suures annuses püsiinfusioonina tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas), soovitatav.

Neerukahjustus

Hulgimüeloomi korral on renaalsed tüsistused sagedased. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide vahendusel. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on ekspositsioon bortesomiibile suurenenud; neid patsiente tuleb ravida VELCADE vähendatud annustega ning jälgida hoolikalt toksiliste toimete suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häired

Harva on esinenud maksapuudulikkuse juhud patsientidel, kes saavad VELCADE’t ja samaaegselt manustatavaid ravimeid ja kelle üldseisund on raske. Lisaks on kirjeldatud järgmisi maksufunktsiooni häireid: maksaensüümide taseme tõus, hüperbilirubineemia ja hepatiit. Need reaktsioonid võivad taanduda bortesomiibravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom

Kuna bortesomiib on tsütotoksiline ravim ja võib kiirelt hävitada pahaloomulisi plasmarakke ja MRL rakke, on võimalik tuumori lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste teke. Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem patsientidel, kel enne ravi esineb kaugelearenenud kasvajaline protsess. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Samaaegselt manustatavad ravimid

Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellele samaaegselt bortesomiibiga manustatakse tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid. Ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi kombineerimisel CYP3A4 või

CYP2C19 substraatidega (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, on vaja kontrollida, et maksafunktsioon oleks normis (vt lõik 4.5).

Potentsiaalsed immuunkompleksidega seotud reaktsioonid

Harva on esinenud potentsiaalselt immuunkompleksidega seotud reaktsioone, nagu seerumtõve sarnane reaktsioon, lööbega polüartriit ja proliferatiivne glomerulonefriit. Tõsise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrk inhibiitor. Kuna ravim metaboliseerub CYP2D6 vahendusel vaid vähesel määral (7%), siis CYP2D6 ensüümi madala aktiivsuse korral (nn aeglastel metaboliseerijatel) ei suurene bortesomiibi sisaldus organismis.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, milles hinnati tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi AUC keskmist suurenemist 35% (CI90% [1,032…1,772]) ja põhines 12 patsiendi andmetel. Seetõttu

peab patsiente hoolikalt jälgima, kui bortesomiibi manustatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir).

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati tugevatoimelise CYP2C19 inhibiitori omeprasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei täheldatud olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale, uuring põhines 17 patsiendi andmetel.

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näidati 6 patsiendi andmetel bortesomiibi AUC keskmist vähenemist 45%. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada bortesomiibi koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiini, karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdiga), sest ravimi toime võib väheneda.

Samas vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati ka deksametasooni toimet (nõrgem CYP3A4 indutseerija) bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei esinenud 7 patsiendilt saadud andmete alusel olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis põhines 21 patsiendi andmetel ja hindas melfalaani- prednisooni toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi keskmise AUC suurenemist 17% võrra. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes on diabeeti põdevatel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, aeg-ajalt ja sageli kirjeldatud hüpo- ja hüperglükeemia teket. Sellistel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, võib olla VELCADE-ravi ajal vajalik hoolikas veresuhkru taseme jälgimine ning diabeediravimite annuste kohaldamine.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas nais- ja meespatsiendid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja sellele järgneva 3 kuu vältel.

Rasedus

Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada.

Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes emasloomale talutavates annustes loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik 5.3). VELCADE’t tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi VELCADE’ga.

Kui VELCADE’t manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, on teda vajalik teavitada võimalikest riskidest lootele.

Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid eluohtlikke sünnidefekte. Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, v.a juhul, kui talidomiidi rasedusest hoidumise programmi kõik tingimused on täidetud. Patsiendid, kes saavad VELCADE’t kombinatsioonis talidomiidiga peavad kinni pidama talidomiidi rasedusest hoidumise programmist. Täiendavat teavet vt talidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Imetamine

Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. Kuna ravim võib rinnaga toidetavale imikule tõsiseid kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb VELCADE-ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

VELCADE’ga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

VELCADE võib mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. VELCADE võib väga sageli põhjustada väsimust, sageli pearinglust, aeg-ajalt sünkoopi, sageli ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni ja nägemise ähmaseks muutumist. Seetõttu tuleb patsientidel olla ettevaatlik masinate käsitsemisel või autojuhtimisel ning selliste sümptomite esinemisel ei ole neil soovitav juhtida autot ega käsitseda masinaid (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

VELCADE-ravi ajal on aeg-ajalt teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, mille hulka kuuluvad südamepuudulikkus, tuumorilahustussündroom, pulmonaalne hüpertensioon, pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom, äge difuusne infiltratiivne kopsuhaigus ja harvadel juhtudel autonoomne neuropaatia.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks VELCADE-ravi ajal on iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, püreksia, trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia, perifeerne neuropaatia (sh sensoorne), peavalu, paresteesia, vähenenud söögiisu, düspnoe, lööve, herpes zoster ja müalgia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Hulgimüeloom

Tabelis 7 on esitatud kõrvaltoimed, millel oli uuringu läbiviijate hinnangul vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos VELCADE kasutamisega. Kõrvaltoimed on saadud 5476 patsiendi koondandmetest, kellest 3996 patsienti said raviks VELCADE’t annuses 1,3 mg/m2 ja toodud tabelis 7.

Kokku manustati VELCADE’t hulgimüeloomi raviks 3974 patsiendile.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 7 loomisel lähtuti MedDRA versioonist 14.1.

Lisatud on ka kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei esinenud.

Tabel 7: Kõrvaltoimed, mis esinesid VELCADE monoteraapiat või kombineeritud ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

 

 

Infektsioonid ja

Sage

Herpes zoster (sh dissemineeritud & silma),

infestatsioonid

 

kopsupõletik*, Herpes simplex*, seeninfektsioon*

 

Aeg-ajalt

Infektsioon*, bakteriaalsed infektsioonid*,

 

 

viirusinfektsioonid*, sepsis (sh septiline šokk)*,

 

 

bronhopneumoonia, herpesviirusinfektsioon*,

 

 

herpesmeningoentsefaliit#, baktereemia (sh stafülokokk),

 

 

odraiva, gripp, tselluliit, instrumendiga seotud

 

 

infektsioon, nahainfektsioon*, kõrvainfektsioon*,

 

 

stafülokokkinfektsioon, hambainfektsioon*

 

Harv

Meningiit (sh bakteriaalne), Epstein-Barri

 

 

viirusinfektsioon, genitaalherpes, tonsilliit, mastoidiit,

 

 

viirusjärgse kurnatuse sündroom

Hea-, pahaloomulised

Harv

Pahaloomuline kasvaja, plasmotsütaarne leukeemia,

ja täpsustamata

 

neerurakuline kartsinoom, tuumor, fungoidne mükoos,

kasvajad (sealhulgas

 

healoomuline kasvaja*

tsüstid ja polüübid)

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

Trombotsütopeenia*, neutropeenia*, aneemia*

häired

Sage

Leukopeenia*, lümfopeenia*

 

Aeg-ajalt

Pantsütopeenia*, febriilne neutropeenia, koagulopaatia*,

 

 

leukotsütoos*, lümfadenopaatia, hemolüütiline aneemia#

 

Harv

Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon,

 

 

trombotsütoos*, hüperviskoossuse sündroom, MK

 

 

trombotsüütide häire, trombotsütopeeniline purpur*, MK

 

 

verehäire, hemorraagiline diatees, lümfotsütaarne

 

 

infiltratsioon

Immuunsüsteemi

Aeg-ajalt

Angioödeem#, ülitundlikkus*

häired

Harv

Anafülaktiline šokk, amüloidoos, III tüüpi

 

 

immuunkompleksi poolt vahendatud reaktsioon

Endokriinsüsteemi

Aeg-ajalt

Cushing’i sündroom*, hüpertüreoidism*, antidiureetilise

häired

 

hormooni liignõristuse sündroom

 

Harv

Hüpotüreoidism

Ainevahetus- ja

Väga sage

Söögiisu vähenemine

toitumishäired

Sage

Dehüdratsioon, hüpokaleemia*, hüponatreemia*, vere

 

 

glükoosisisalduse kõrvalekalded*, hüpokaltseemia*,

 

 

ensüümide kõrvalekalded*

 

Aeg-ajalt

Tuumori lüüsi sündroom, kasvupeetus*,

 

 

hüpomagneseemia*, hüpofosfateemia*, hüperkaleemia*,

 

 

hüperkaltseemia*, hüpernatreemia*, kusihappe sisalduse

 

 

kõrvalekalded*, suhkurtõbi*, vedelikupeetus

 

Harv

Hüpermagneseemia*, atsidoos, elektrolüütide tasakaalu

 

 

häired*, tursed, hüpokloreemia*, hüpovoleemia,

 

 

hüperkloreemia*, hüperfosfateemia*, metaboolne häire,

 

 

vitamiin B kompleksi puudus, vitamiin B12 puudus,

 

 

podagra, söögiisu suurenemine, alkoholitalumatus

Psühhiaatrilised

Sage

Meeleolu häired ja kõrvalekalded*, ärevushäire*,

häired

 

unehäired ja kõrvalekalded*

 

Aeg-ajalt

Vaimne häire*, hallutsinatsioonid*, psühhootiline häire*,

 

 

segasus*, rahutus

 

Harv

Suitsiidimõtted*, kohandumishäire, deliirium, libiido

 

 

vähenemine

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Neuropaatiad*, perifeerne sensoorne neuropaatia,

 

 

düsesteesia*, neuralgia*

 

Sage

Motoorne neuropaatia, teadvuskadu (sh minestus),

 

 

pearinglus*, düsgeusia*, letargia, peavalu*

 

Aeg-ajalt

Treemor, perifeerne sensorimotoorne neuropaatia,

 

 

düskineesia*, tserebellaarsed koordinatsiooni- ja

 

 

tasakaaluhäired*, mälukaotus (v.a dementsus)*,

 

 

entsefalopaatia*, posterioorse pöörduva entsefalopaatia

 

 

sündroom#, neurotoksilisus, krambivalmidus*, post-

 

 

herpeetiline neuralgia, kõnehäire*, rahutute jalgade

 

 

sündroom, migreen, ishias, tähelepanuhäire,

 

 

ebanormaalsed refleksid*, parosmia

 

Harv

Ajuverejooks*, intrakraniaalne hemorraagia (sh

 

 

subarahnoidaalne)*, ajuturse, transitoorse isheemia hoog,

 

 

kooma, autonoomse närvisüsteemi tasakaalu häire,

 

 

autonoomne neuropaatia, kraniaalnärvi halvatus*,

 

 

paralüüs*, parees*, presünkoop, ajutüve sündroom,

 

 

tserebrovaskulaarne häire, närvijuure kahjustus,

 

 

psühhomotoorne hüperaktiivsus, seljaaju kompressioon,

 

 

MK kognitiivne häire, motoorse funktsiooni häire, MK

 

 

närvisüsteemi häire, radikuliit, süljevool, hüpotoonia

Silma kahjustused

Sage

Silma turse*, nägemishäired*, konjunktiviit*

 

Aeg-ajalt

Silmaverejooks*, silmalau infektsioon*, silmapõletik*,

 

 

diploopia, kuivsilmsus*, silmaärritus*, silmavalu,

 

 

suurenenud pisaravool, eritis silmast

 

Harv

Sarvkesta kahjustus*, eksoftalmia, retiniit, skotoomid,

 

 

MK silmakahjustus (sh silmalau), omandatud

 

 

dakrüoadeniit, fotofoobia, fotopsia, optiline neuropaatia#,

 

 

nägemiskahjustus erinevas astmes (kuni pimeduseni*)

Kõrva ja labürindi

Sage

Peapööritus*

kahjustused

Aeg-ajalt

Düsakuusia (sh tinnitus)*, kuulmiskahjustus (kuni

 

 

kurtuseni, k.a.), ebamugavustunne kõrvas*

 

Harv

Kõrva verejooks, vestibulaarne neuroniit, MK kõrva

 

 

kahjustus

Südame häired

Aeg-ajalt

Südame tamponaad#, kardiopulmonaarne seiskus*,

 

 

südame fibrillatsioon (sh atriaalne), südamepuudulikkus

 

 

(sh vasaku ja parema vatsakese puudulikkus)*, arütmia*,

 

 

tahhükardia*, palpitatsioonid, stenokardia, perikardiit (sh

 

 

perikardi efusioon)*, kardiomüopaatia*, ventrikulaarne

 

 

funktsioonihäire*, bradükardia

 

Harv

Kodade laperdus, müokardiinfarkt*, atrioventrikulaarne

 

 

blokaad*, kardiovaskulaarne häire (nt kardiogeenne

 

 

šokk), Torsade de pointes, ebastabiilne stenokardia,

 

 

südameklapirikked*, pärgarterite puudulikkus,

 

 

siinusseiskus

 

Sage

Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon,

 

 

hüpertensioon*

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt

Tserebrovaskulaarne tüsistus#, süvaveenitromboos*,

 

 

hemorraagia*, tromboflebiit (sh pindmine), vereringe

 

 

kollaps (sh hüpovoleemiline šokk), flebiit, õhetus*,

 

 

hematoom (sh perirenaalne)*, perifeersed

 

 

vereringehäired*, vaskuliit, hüpereemia (sh silmades)*

 

Harv

Perifeerne emboolia, lümfödeem, kahvatus,

 

 

erütromelalgia, vasodilatatsioon, veeni värvuse muutus,

 

 

venoosne puudulikkus

 

Sage

Düspnoe*, ninaverejooks, ülemiste/alumiste

 

 

hingamisteede infektsioon*, köha*

Respiratoorsed,

Aeg-ajalt

Kopsuemboolia, pleuraefusioon, kopsuturse (sh akuutne),

rindkere ja

 

kopsu alveolaarne hemorraagia#, bronhospasm,

mediastiinumi häired

 

krooniline obstruktiivne kopsuhaigus*, hüpokseemia*,

 

 

hingamisteede kongestsioon*, hüpoksia, pleuriit*,

 

 

luksumine, nohu, düsfoonia, vilisev hingamine

 

Harv

Hingamispuudulikkus, äge respiratoorse distressi

 

 

sündroom, apnoe, pneumotooraks, atelektaas,

 

 

pulmonaarne hüpertensioon, hemoptüüs,

 

 

hüperventilatsioon, ortopnoe, pneumoniit, respiratoorne

 

 

alkaloos, tahhüpnoe, kopsufibroos, bronhiaalsed häired*,

 

 

hüpokapnia*, interstitsiaalne kopsuhaigus,

 

 

kopsuinfiltraat, pigistus kurgus, kurgu kuivus,

 

 

suurenenud sekretsioon ülemistes hingamisteedes,

 

 

kurguärritus, ülemiste hingamisteede köhasündroom

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus- ja oksendamissümptomid*, kõhulahtisus*,

 

 

kõhukinnisus

 

Sage

Seedetrakti verejooks (sh limaskesta)*, düspepsia,

 

 

stomatiit*, kõhupuhitus, suu- ja neeluvalu*, kõhuvalu (sh

 

 

seedetrakti ja põrna valu)*, suu kahjustus*, meteorism

 

Aeg-ajalt

Pankreatiit (sh krooniline)*, veriokse, huulte turse*,

 

 

seedetrakti obstruktsioon (sh peensoole obstruktsioon,

 

 

iileus)*, ebamugavustunne kõhus, suuhaavandid*,

 

 

enteriit*, gastriit*, igemete veritsus, gastroösofageaalne

 

 

reflukshaigus*, koliit (sh clostridium difficile koliit)*.

 

 

isheemiline koliit#, seedetrakti põletik*, düsfaagia,

 

 

ärritunud soole sündroom, MK seedetrakti häire, katt

 

 

keelel, seedetrakti motiilsuse häire*, süljenäärme

 

 

kahjustus*

 

Harv

Äge pankreatiit, peritoniit*, keeleturse*, astsiit, ösofagiit,

 

 

keiliit, roojapidamatus, anaalsfinkteri atoonia,

 

 

fekaloom*, seedetrakti haavandumine ja perforatsioon*,

 

 

igemete hüpertroofia, megakoolon, eritis pärasoolest,

 

 

villide teke suus ja neelus*, huulte valu, periodontiit,

 

 

anaalfissuur, sooletegevuse muutus, proktalgia,

 

 

ebanormaalne väljaheide

Maksa ja sapiteede

Sage

Maksaensüümide kõrvalekalded*

häired

Aeg-ajalt

Maksatoksilisus (sh maksakahjustus), hepatiit*, kolestaas

 

Harv

Maksapuudulikkus, hepatomegaalia, Budd-Chiari

 

 

sündroom, tsütomegaloviirus-hepatiit, maksaverejooks,

 

 

kolelitiaas

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Lööve*, kihelus*, erüteem, kuiv nahk

kahjustused

Aeg-ajalt

Multiformne erüteem, urtikaaria, akuutne febriilne

 

 

neutrofiilne dermatoos, toksiline nahalööve, toksiline

 

 

epidermise nekrolüüs#, Stevensi-Johnsoni sündroom#,

 

 

dermatiit*, juuste kahjustused*, petehhiad, ekhümoos,

 

 

nahakahjustus, purpur, naha mass*, psoriaas,

 

 

hüperhidroos, öine higistamine, lamatishaavand#, akne*,

 

 

villid*, pigmentatsioonihäire*

 

Harv

Nahareaktsioon, Jessner’i lümfotsütaarne infiltratsioon,

 

 

palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom,

 

 

subkutaanne hemorraagia, retikulaarne varikoos, naha

 

 

induratsioon, paapulid, valgustundlikkusreaktsioon,

 

 

seborröa, külm higi, MK nahakahjustus, erütroos,

 

 

nahahaavand, küünte kahjustused

Lihas-skeleti ja

Väga sage

Lihas-skeleti valu*

sidekoe kahjustused

Sage

Lihasspasmid*, valu jäsemetes, lihasnõrkus

 

Aeg-ajalt

Lihastõmblused, liigeste turse, artriit*, liigeste jäikus,

 

 

müopaatiad*, raskustunne

 

Harv

Rabdomüolüüs, temporomandibulaarse liigese sündroom,

 

 

fistul, liigese efusioon, valu lõualuus, luukahjustus, lihas-

 

 

skeleti ja sidekoe infektsioonid ja põletikud*,

 

 

sünoviaalne tsüst

Neerude ja kuseteede

Sage

Neerukahjustus*

häired

Aeg-ajalt

Äge neerupuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus*,

 

 

kuseteede infektsioon*, kuseteede nähud ja sümptomid*,

 

 

hematuuria*, uriinipeetus, mikturitsiooni häire*,

 

 

proteinuuria, azoteemia, oliguuria*, pollakisuuria

 

Harv

Kusepõie ärritus

Reproduktiivse

Aeg-ajalt

Tupeverejooks, genitaalide valu*, erektsioonihäire

süsteemi ja

Harv

Testikulaarne häire*, prostatiit, rinnanäärme häire naistel,

rinnanäärme häired

 

epididümaalpiirkonna hellus, epididümiit,

 

 

vaagnapiirkonna valu, haavandid vulval

Kaasasündinud,

Harv

Aplaasia, kaasasündinud väärareng, ihtüoos

perekondlikud ja

 

 

geneetilised häired

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Püreksia*, väsimus, asteenia

manustamiskoha

Sage

Ödeem (sh perifeerne), külmavärinad, valu*, halb

reaktsioonid

 

enesetunne*

 

Aeg-ajalt

Üldise füüsilise tervise halvenemine*, näo turse*,

 

 

süstekoha reaktsioon*, limaskesta kahjustus*, valu

 

 

rinnus, kõnnaku häire, külmatunne, ekstravasatsioon*,

 

 

kanüüliga seotud tüsistused*, janutunde muutused*,

 

 

ebamugavustunne rinnus, kehatemperatuuri muutuste

 

 

tunnetamine*, süstekoha valu*

 

Harv

Surm (sh äkksurm), multiorganpuudulikkus, süstekoha

 

 

verejooks*, song (sh hernia hiatus)*, aeglustunud

 

 

paranemine*, põletik, flebiit süstekohal*, hellus,

 

 

haavand, ärrituvus, südamega mitte seotud valu rinnus,

 

 

kanüülikoha valu, võõrkehatunne

Uuringud

Sage

Kehakaalu vähenemine

 

Aeg-ajalt

Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteinogrammis*,

 

 

kehakaalu suurenemine, kõrvalekalded vereanalüüsides*,

 

 

C-reaktiivse valgu tõus

 

Harv

Kõrvalekalded vere gaaside sisalduses*, kõrvalekalded

 

 

elektrokardiogrammil (sh QT intervalli pikenemine)*,

 

 

INR kõrvalekalded*, mao pH langus, trombotsüütide

 

 

agregatsiooni aktiveerumine, troponiin I taseme tõus,

 

 

viiruse tuvastamine ja seroloogia*, kõrvalekalded

 

 

uriinianalüüsis*

Vigastus, mürgistus

Aeg-ajalt

Kukkumine, põrutus

ja protseduuri

Harv

Transfusiooni reaktsioon, luumurrud*, külmavärinad*,

tüsistused

 

näo vigastus, liigesevigastus*, põletused, latseratsioonid,

 

 

protseduurivalu, kiirituskahjustused*

Kirurgilised ja

Harv

Makrofaagide aktiveerumine

meditsiinilised

 

 

protseduurid

 

 

MK = mujal klassifitseerimata

* Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit

#Turuletulekujärgsed teated

Mantelrakuline lümfoom (MRL)

VELCADE ohutusprofiil 240-l MRL patsiendil, kes said ravi VELCADE’ga annuses 1,3 mg/m2 ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (VcR-CAP) ja 242-l patsiendil, kes said ravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga [R- CHOP], oli suhteliselt samasugune hulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga, mõnede erinevustega, mida järgnevalt käsitleme. Seoses kombinatsioonraviga (VcR-CAP) tuvastati täiendavaid kõrvaltoimeid, milleks olid B-hepatiidi infektsioon (< 1%) ja müokardi isheemia (1,3%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased, mis näitab, et nende põhjuseks ei ole ainult VELCADE. Märgatavad erinevused MRL patsiendipopulatsioonis võrreldes hulgimüeloomiga patsientide uuringutega olid järgmised: hematoloogiliste kõrvaltoimete (neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, lümfopeenia), perifeerse sensoorse neuropaatia, hüpertensiooni, püreksia, pneumoonia, stomatiidi ja juuste/kehakarvade kahjustuste ≥ 5 võrra suurem esinemissagedus.

Allpool on tabelis 8 loetletud uuringus identifitseeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus VcR- CAP harus oli ≥ 1%, sarnane või suurem ja millel oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos VcR-CAP komponentidega. Lisatud on ka need kõrvaltoimed, mis tuvastati VcR-CAP harus ja millel uurija hinnangul oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos VELCADE’ga, tuginedes hulgimüeloomi uuringute varasematele andmetele.

Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 8 koostamisel võeti aluseks MedDRA versioon 16.

Tabel 8:

Kõrvaltoimed mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, kes said VcR-CAP ravi

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

 

 

Infektsioonid ja

Väga sage

Kopsupõletik*

infestatsioonid

Sage

Sepsis (sh septiline šokk)*, Herpes zoster (sh

 

 

 

dissemineeritud ja silmainfektsioon),

 

 

 

herpesviirusinfektsioon*, bakteriaalsed

 

 

 

infektsioonid*, ülemiste/alumiste hingamisteede

 

 

 

infektsioon*, seeninfektsioon*, Herpes simplex*

 

 

Aeg-ajalt

B-hepatiit, infektsioon*, bronhopneumoonia

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

Trombotsütopeenia*, palavikuga neutropeenia,

häired

 

 

neutropeenia*, leukopeenia*, aneemia*,

 

 

 

lümfopeenia*

 

 

Aeg-ajalt

Pantsütopeenia*

Immuunsüsteemi

Sage

Ülitundlikkus*

häired

 

Aeg-ajalt

Anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja

Väga sage

Söögiisu vähenemine

toitumishäired

Sage

Hüpokaleemia*, normist erinev vere

 

 

 

glükoosisisaldus*, hüponatreemia*, diabeet*,

 

 

 

vedelikupeetus

 

 

Aeg-ajalt

Tuumori lüüsi sündroom

Psühhiaatrilised häired

Sage

Une- ja uinumishäired*

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Perifeerne sensoorne neuropaatia, düsesteesia*,

 

 

 

neuralgia*

 

 

Sage

Neuropaatiad*, motoorne neuropaatia*, teadvuse

 

 

 

kaotus (sh minestus), entsefalopaatia*, perifeerne

 

 

 

sensorimotoorne neuropaatia, pearinglus*,

 

 

 

düsgeusia*, autonoomne neuropaatia

 

 

Aeg-ajalt

Autonoomse närvisüsteemi tasakaalu häire

Silma kahjustused

Sage

Nägemishäire*

Kõrva ja labürindi

Sage

Düsakuusia (sh tinnitus)*

kahjustused

Aeg-ajalt

Peapööritus*, kuulmislangus kuni kurtuseni (kaasa

 

 

 

arvatud)

Südame häired

Sage

Südame fibrillatsioon (sh kodade virvendus),

 

 

 

arütmia*, südamepuudulikkus (sh vasaku ja parema

 

 

 

vatsakese puudulikkus)*, müokardi isheemia,

 

 

 

vatsakeste funktsiooni häire*

 

 

Aeg-ajalt

Kardiovaskulaarne häire (sh kardiogeenne šokk)

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon*, hüpotensioon*, ortostaatiline

 

 

 

hüpotensioon

Respiratoorsed,

Sage

Düspnoe*, köha*, luksumine

rindkere ja

 

Aeg-ajalt

Ägeda respiratoorse distressi sündroom,

mediastiinumi häired

 

kopsuemboolia, pneumoniit, kopsu hüpertensioon,

 

 

 

kopsuturse (sh akuutne)

Seedetrakti häired

Väga sage

Iivelduse ja oksendamise sümptomid*, kõhulahtisus*,

 

 

 

stomatiit*, kõhukinnisus

 

Sage

Seedetrakti veritsus (sh limaskestadelt)*,

 

 

kõhupuhitus, düspepsia, orofarüngeaalne valu*,

 

 

gastriit*, suuhaavandid*, ebamugavustunne kõhus,

 

 

düsfaagia, mao-soolte põletik*, kõhuvalu (sh mao-

 

 

soolte või põrna valu)*, suu kahjustused*

 

Aeg-ajalt

Koliit (sh clostridium difficile)*

Maksa ja sapiteede

Sage

Hepatotoksilisus (sh maksakahjustus)

häired

Aeg-ajalt

Maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Juuste ja kehakarvade kahjustus*

kahjustused

Sage

Kihelus*, dermatiit*, lööve*

Lihas-skeleti ja

Sage

Lihasspasmid*, lihas-skeleti valu*, valu jäsemetes

sidekoe kahjustused

 

 

Neerude ja kuseteede

Sage

Kuseteede infektsioon*

häired

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Püreksia*, kurnatus, jõuetus

manustamiskoha

Sage

Tursed (sh perifeersed), külmavärinad, süstekoha

reaktsioonid

 

reaktsioon*, halb enesetunne*

Uuringud

Sage

Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteiinide

 

 

sisalduse analüüsides*, kehakaalu vähenemine,

 

 

kehakaalu suurenemine

*Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Herpes zoster viiruse reaktiveerumine

Hulgimüeloom

Viirusevastast profülaktilist ravi sai 26% Vc+M+P grupi patsientidest. Herpes zoster esines Vc+M+P grupis 17% patsientidel, kes ei saanud viirusevastast profülaktilist ravi, ja 3% patsientidel, kes said profülaktilisi viirusevastaseid aineid.

Mantelrakuline lümfoom

240-st VcR-CAP haru patsiendist said viirusevastast profülaktikat 137 (57%). Herpes zoster’i esinemissagedus VcR-CAP haru patsientide seas oli viirusevastast profülaktikat mitte saanud patsientidel 10,7% ja viirusevastast profülaktikat saanutel 3,6% (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

Mantelrakuline lümfoom

Fataalse lõppega HBV infektsioon esines 0,8%-l (n = 2) mitte-VELCADE ravirühma patsientidest (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; R-CHOP) ja 0,4%-l (n = 1) patsientidest, kes said VELCADE’t koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (VcR-CAP). B-hepatiidi infektsiooni üldine esinemus oli sarnane nii VcR-CAP kui ka R-CHOP ravi saanud patsientidel (vastavalt 0,8% vs. 1,2%).

Perifeerne neuropaatia kombinatsioonraviskeemide korral

Hulgimüeloom

Alljärgnevas tabelis on esitatud andmed perifeerse neuropaatia esinemissageduse kohta uuringutes, kus VELCADE’t manustati induktsioonravimina kombinatsioonis deksametasooniga (uuring IFM- 2005-01) või talidomiidi-deksametasooniga (uuring MMY-3010).

Tabel 9: Perifeerse neuropaatia esinemissagedused induktsioonravi ajal vastavalt toksilisusele ja ravi katkestamisele perifeerse neuropaatia tõttu

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

PN esinemissagedus (%)

 

 

 

 

PN igas astmes

≥ 2. astme PN

≥ 3. astme PN

< 1

Ravi lõpetamine seoses PN’ga

< 1

(%)

 

 

 

 

VDDx = vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VcDx = VELCADE, deksametasoon; TDx = talidomiid, deksametasoon; VcTDx = VELCADE, talidomiid, deksametasoon; PN = perifeerne neuropaatia

Märkus: Perifeerne neuropaatia hõlmas järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, motoorne perifeerne neuropaatia, sensoorne perifeerne neuropaatia ja polüneuropaatia.

Mantelrakuline lümfoom

Alljärgnevas tabelis on perifeerse neuropaatia esinemissagedused kombineeritud raviskeemide puhul uuringus LYM-3002, milles VELCADE’t manustati koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (R-CAP):

Tabel 10: Perifeerse neuropaatia esinemissagedus uuringus LYM-3002 vastavalt toksilisuse astmele ja ravi katkestamised perifeerse neuropaatia tõttu

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

PN esinemissagedus (%)

 

 

Iga raskusastme PN

≥ 2. raskusastme PN

≥ 3. raskusastme PN

Ravi katkestamised PN tõttu (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon; R-CHOP = rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; PN = perifeerne neuropaatia

Perifeerse neuropaatia mõiste koondas järgmisi eelistermineid: perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensorimotoorne neuropaatia

Eakad MRL patsiendid

VcR-CAP harus oli 42,9% patsientidest vanuses 65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. ≥ 75-aastased patsiendid talusid nii VcR-CAP kui ka R-CHOP ravi halvemini, kuid tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli VcR-CAP rühmas 68%, võrreldes 42%-ga R-CHOP rühmas.

Retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientide kordusravi

Uuringus, kus VELCADE kordusravi manustati 130 retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsiendile, kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse VELCADE’t sisaldava raviskeemiga, olid kõige levinumad kõikide raskusastmetega kõrvaltoimetest, mis esinesid vähemalt 25% patsientidest trombotsütopeenia (55%), neuropaatia (40%), aneemia (37%), kõhulahtisus (35%) ja kõhukinnisus (28%). Kõikide raskusastmetega perifeerset neuropaatiat ja ≥ 3. raskusastme perifeerset neuropaatiat täheldati vastavalt 40% ja 8,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Patsientidel, kes on saanud VELCADE’t kaks korda suuremas annuses kui ette nähtud, on esinenud sümptomaatilist hüpotensiooni ja letaalse lõppega trombotsütopeeniat. Prekliinilised kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogilised uuringud, vt lõik 5.3.

Bortesomiibi üleannustamise puhuks pole teada spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral jälgida patsiendi vereanalüüsi(de) näitajaid, vererõhku ja kehatemperatuuri ning sellele vastavalt määrata sümptomaatiline ravi (vedelike manustamine, vasopressorid ja/või inotroopsed ravimid) (vt

lõigud 4.2 ja 4.4).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX32.

Toimemehhanism

Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Ravim inhibeerib spetsiifiliselt 26S proteasoomi kümotrüpsiinisarnast aktiivsust imetajarakkudes. 26S proteasoom on suur valgukompleks, mis lagundab ubikitineeritud valke. Ubikitiini-proteasoomi rada omab olulist osa spetsiifiliste proteiinide metabolismis, säilitades rakkudes homeostaasi. 26S proteasoomi inhibeerimine väldib nimetatud spetsiifiliste valkude proteolüüsi ja mõjutab mitmeid rakusiseseid signaalkaskaade, mille tulemusena vähirakk hävib.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes kõrge selektiivsusega. Kontsentratsioonide 10 μM juures ei inhibeeri bortesomiib ühtegi paljudest skriinitud retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi suhtes üle 1500 korra selektiivsem kui järgneva seostuva ensüümi suhtes. Proteasoomi inhibeerimise kineetikat hinnati in vitro ning leiti, et bortesomiib dissotsieerub proteasoomilt poolväärtusajaga t1/2 20 minutit, mis näitab, et proteasoomi inhibeerimine bortesomiibi poolt on pöörduv.

Bortesomiibi põhjustatud proteasoomi inhibeerimine mõjutab vähirakku mitmel viisil, sealhulgas (kuid mitte ainult) regulatoorsete valkude kaudu, mis kontrollivad rakutsükli progressiooni ja nukleaarfaktor kappa B (NF-kB) aktivatsiooni. Proteasoomi inhibeerimine peatab rakutsükli ja põhjustab raku apoptoosi. NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktivatsioon on vajalik erinevates tumorogeneesi etappides nagu rakkude kasv ja elulemus, angiogenees, rakkudevahelised interaktsioonid ja metastaseerumine. Müeloomi puhul mõjutab bortesomiib müeloomiraku interakteerumisvõimet luuüdi mikrokeskkonnaga.

Uuringud on näidanud, et bortesomiib toimib tsütotoksiliselt erinevatele vähirakkude tüüpidele ning et vähirakud on proteasoomi inhibeerimise pro-apoptootilisele toimele tundlikumad kui normaalsed rakud. Mitmetest prekliinilistest tuumorimudelitest on selgunud, et bortesomiib põhjustab tuumori kasvu peatumist in vivo, sh hulgimüeloomi korral.

Andmed in vitro, ex vivo ja loommudelitest näitavad, et bortesomiib suurendab osteoblastide diferentseerumist ja aktiivsust ning inhibeerib osteoklastide funktsiooni. Neid toimeid on täheldatud hulgimüeloomiga ja kaasuva kaugelearenenud osteolüütilise haigusega patsientidel, keda raviti bortesomiibiga.

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral:

682 patsiendiga prospektiivne III faasi rahvusvaheline randomiseeritud (1:1) avatud kliiniline uuring (MMY-3002 VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas VELCADE (1,3 mg/m2 intravenoosse süstena) kasutamisel kombinatsioonis melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooniga (60 mg/m2) paraneb aeg progresseerumiseni (time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooni

(60 mg/m2) kasutamisega eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9 tsüklit (ligikaudu 54 nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tõttu. Uuringus osalenud patsientide keskmine vanus oli 71 aastat, 50% olid meessoost, 88% europiidsest rassist ning keskmine Karnofsky sooritusvõime skoor oli neil patsientidel 80. IgG/IgA/Kergahela müeloom oli 63%/25%/8% juhtudest, keskmine hemoglobiini väärtus oli 105 g/l ning keskmine trombotsüütide hulk oli 221,5 x 109/l. Patsientide hulk, kellel oli kreatiniini kliirens

≤ 30 ml/min, oli mõlemas ravirühmas ühesugune (3%).

Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P grupi patsiendid viidi üle Vc+M+P ravile. Keskmine uuringuperiood oli 16,3 kuud. Lõplikku elulemust hinnati uuesti pärast keskmiselt 60,1 kuu pikkust uuringuperioodi. Vc+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt olulist kasu elulemusele (riskimäär = 0,695; p = 0,00043), vaatamata järgnevatele ravidele, sealhulgas VELCADE-põhistele raviskeemidele. Vc+M+P ravigrupis oli elulemuse mediaan 56,4 kuud, võrreldes 43,1 kuuga M+P ravigrupis. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11:

Tabel 11:

Efektiivsuse tulemused pärast lõpliku elulemuse andmete ajakohastamist VISTA uuringus

Efektiivsuse tulemusnäitaja

Vc+M+P

 

M+P

 

 

 

n = 344

 

n = 338

Aeg progresseerumiseni

 

 

 

Juhud n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Mediaana (95% CI)

20,7 kuud

 

15,0 kuud

 

 

 

(17,6, 24,7)

 

(14,1, 17,9)

Riskimäärb

 

0,54

 

(95% CI)

 

(0,42, 0,70)

p-väärtus c

 

0,000002

Progresseerumisvaba elulemus

 

 

 

Juhud n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Mediaana (95% CI)

18,3 kuud

 

14,0 kuud

 

 

 

(16,6, 21,7)

 

(11,1, 15,0)

Riskimäärb

 

0,61

(95% CI)

 

(0,49, 0,76)

p-väärtus c

 

0,00001

Üldine elulemus*

 

 

 

Juhud (surmad) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Mediaana

56,4 kuud

 

43,1 kuud

(95% CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Riskimäärb

 

0,695

(95% CI)

(0,567, 0,852)

p-väärtus c

 

0,00043

Ravivastuse määr

n = 337

 

n = 331

populatsioone n = 668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf

n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-väärtusd

 

< 10-10

Seerumi M-proteiini taseme langus

n = 336

 

n = 331

populatsioong n = 667

 

 

 

≥ 90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Aeg esimese vastuseni CR + PR korral

 

 

 

Mediaan

 

1,4 kuud

 

4,2 kuud

Mediaannea vastuse kestus

 

 

 

CRf

 

 

24,0 kuud

 

12,8 kuud

CR+PRf

 

19,9 kuud

 

13,1 kuud

Aeg järgmise ravini

 

 

 

Juhud n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Mediaana (95% CI)

27,0 kuud

 

19,2 kuud

 

 

 

(24,7, 31,1)

 

(17,0, 21,0)

Riskimäärb

 

0,557

(95% CI)

(0,462, 0,671)

p-väärtus c

 

< 0,000001

aKaplan-Meieri hinnang.

bRiskimäära hinnang põhineb Coxi proportsionaalsel riskimudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: 2- mikroglobuliin, albumiin ning piirkond. Riskimäär väiksem kui 1 näitab eelist VMP-le

cNominaalne p-väärtus, mis põhineb stratifitseeritud log-ranki analüüsile ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: 2-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond

dp-väärtus ravivastuse määrale (CR+PR), mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks

eRavivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus

fCR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. EBMT kriteeriumid

gKõik sekretoorse haigusega randomiseeritud patsiendid

* Uus elulemuse hinnang põhines keskmiselt 60,1 kuud kestnud uurimisperioodil CI = usaldusintervall

Patsiendid, kellele sobib tüvirakkude transplantatsioon

Kaks avatud mitmekeskuselist randomiseeritud III faasi uuringut (IFM-2005-01, MMY-3010) viidi läbi VELCADE ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel induktsioonravina kahe- ja kolmekomponentse kemoterapeutikumide kombinatsiooniga enne tüvirakkude transplantatsiooni.

Uuringus IFM-2005-01 VELCADE kombinatsiooni deksametasooniga (VcDx, n = 240) võrreldi vinkristiini-doksorubitsiini-deksametasooniga (VDDx, n = 242). VcDx rühma patsiendid said neli 24-päevast ravikuuri, iga tsükkel koosnes VELCADE’st (1,3 mg/m2 manustati intravenoosselt kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11) ja suukaudsest deksametasoonist (40 mg ööpäevas, esimese ja teise tsükli ajal päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 9 kuni 12, kolmanda ja neljanda tsükli ajal päevadel 1 kuni 4).

Autoloogsete tüvirakkude transplantatsioon teostati 198 (82%) VDDx rühma patsiendil ja 208 (87%) VcDx rühma patsiendil; enamusel patsientidest teostati üksainus transplantatsiooni protseduur. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. Uuringupatsientide vanuse mediaanväärtus oli 57 aastat, neist 55% olid meessoost ja 48% patsientidest olid kõrgriski tsütogeneetilised markerid. Ravi kestuse mediaanväärtus oli VDDx rühmas 13 nädalat ja VcDx rühmas 11 nädalat. Mõlemas rühmas oli teostatud ravitsüklite mediaanväärtus

4 tsüklit.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli induktsioonijärgne ravivastuse määr (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati VELCADE ja deksametasooni kombinatsiooni rühma kasuks. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid transplantatsioonijärgse ravivastuse määrad, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 12.

Tabel 12: Efektiivsuse tulemused uuringus IFM-2005-01

Tulemusnäitaja

VcDx

 

VDDx

OR; 95% CI; P

 

 

 

 

väärtusa

IFM-2005-01

N = 240 (ITT

N = 242 (ITT

 

 

populatsioon)

populatsioon)

 

Ravivastuse määr (RR)

 

 

 

 

(induktsioonijärgne)

14,6 (10,4; 19,7)

6,2

(3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

*CR+nCR

77,1 (71,2; 82,2)

60,7

(54,3; 66,9)

2,18 (1,46; 3,24);

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

< 0,001

(95% CI)

 

 

 

 

Ravivastuse määr (RR)

 

 

 

 

(transplantatsioonijärgne)b

37,5 (31,4; 44,0)

23,1

(18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9; 84,5)

74,4

(68,4; 79,8)

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus; ITT = (Intent to treat) ravikavatsuslik; RR = ravivastuse määr; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametasoon; VDDx = vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VGPR = väga hea osaline ravivastus; PR = osaline ravivastus, OR = riski suhe

*Esmane tulemusnäitaja

aRavivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile.

bViitab ravivastusele pärast teist transplantatsiooni patsientidel, kellel teostati teine transplantatsioon (42/240 [18% ]

VcDx grupis ja 52/242 [21%] VDDx grupis).

Märkus: OR > 1 näitab Vc-t sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu

Uuringus MMY-3010 võrreldi VELCADE kombinatsioonravi talidomiidi ja deksametasooniga [VcTDx, n = 130] talidomiid-deksametasoonraviga [TDx, n = 127]. VcTDx rühma patsiendid said kuus 4-nädalast ravikuuri, mille koosseisu kuulusid VELCADE (1,3 mg/m2 kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11, seejärel 17-päevane ravivaba periood päevast 12 kuni päevani 28), deksametasoon (40 mg suukaudselt päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 8 kuni 11) ja talidomiid (suukaudselt 50 mg ööpäevas päevadel 1…14, suurendades annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel kuni annuseni 200 mg ööpäevas).

Üks ühekordne tüvirakkude transplantatsioon teostati 105 (81%) VcTDx rühma patsiendil ja 78 (61%) TDx rühma patsiendil. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. VcTDx ja TDx rühma patsientide vanuse mediaanväärtus oli vastavalt 57 versus 56 aastat, valgest rassist oli 99% versus 98% patsientidest, meessoost patsiente oli 58% versus 54%. 12% VcTDX rühma patsientidest klassifitseerus tsütogeneetiliselt kõrgriskipatsientideks, võrreldes 16%-ga TDx rühma patsientidest. Ravi kestuse mediaanväärtus oli 24,0 nädalat ja manustatud ravitsüklite mediaanväärtus oli 6,0 ja see oli sarnane kõigis ravirühmades.

Uuringu esmasteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid induktsioonijärgsed ja transplantatsioonijärgsed ravivastuse määrad (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati selle ravirühma kasuks, milles rakendati VELCADE kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13.

Tabel 13: Efektiivsuse tulemused uuringus MMY-3010

Tulemusnäitaja

VcTDx

TDx

OR; 95% CI; P väärtusa

MMY-3010

N = 130 (ITT

N = 127 (ITT

 

 

populatsioon)

populatsioon)

 

* Ravivastuse määr (RR)

 

 

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

(induktsioonijärgne)

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

CR+nCR

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

CR+nCR +PR % (95% CI)

 

 

 

* Ravivastuse määr (RR)

 

 

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

(transplantatsioonijärgne)

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

CR+nCR

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CR+nCR +PR % (95% CI)

 

 

 

CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus; ITT = (Intent to treat) ravikavatsuslik; RR = ravivastuse määr; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomiid, deksametasoon; TDx = talidomiid, deksametasoon; PR = osaline ravivastus, OR = erinevuste suhe

*Esmane tulemusnäitaja

a

Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldistel erinevuste suhete määradel stratifitseeritud tabelites;

 

p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile. Märkus: OR > 1 näitab Vc-t sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu

Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi korral

VELCADE (intravenoosse süstena) ohutust ja efektiivsust soovituslikes annustes on uuritud soovitusliku annuse 1,3 mg/m² juures kahes uuringus:

III faasi randomiseeritud, võrdlevas uuringus (APEX) deksametasooniga 669 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi 1...3 skeemi järgi, ja II faasi ilma võrdlusgrupita uuringus 202 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 2 skeemi järgi ning kelle haigus pärast viimast ravi progresseerus.

III faasi uuringus oli VELCADE-ravi järgselt oluliselt pikem aeg progresseerumiseni, elulemus pikenes oluliselt ja ravivastusega patsientide hulk oli märksa suurem deksametasooniga võrreldes (vt tabel 14). Need tulemused esinesid nii kõigi patsientide osas kui ka nende patsientide osas, kes olid saanud eelnevalt ravi 1 skeemi järgi. Uuringueelselt planeeritud tulemuste vaheanalüüsi ajal otsustas uuringut jälgiv komitee lõpetada deksametasoonravi ja kõigile patsientidele, kes said deksametasooni, pakuti VELCADE-ravi sõltumata nende haiguse senisest kulust. Seoses sellise varase ravi ümberlülitamisega on patsientide uuringujärgne keskmine elulemus 8,3 kuud. Üldine elulemus oli oluliselt pikem ja ravivastus oluliselt parem VELCADE-raviga nii eelneva ravi suhtes refraktaarsetel patsientidel kui ka neil, kes seda polnud.

669-st kaasatud patsiendist olid 245 (37%) 65-aastased või vanemad. Ravivastuse parameetrid ja TTP (aeg progresseerumiseni) jäid VELCADE grupis oluliselt paremaks sõltumata vanusest. Sõltumata ravieelsest 2-mikroglobuliini kontsentratsioonist, olid VELCADE grupis kõik efektiivsuse näitajad (TTP ja üldine elulemus, samuti ravivastus) oluliselt paremad.

II faasi refraktaarsete patsientide ravivastust hindas sõltumatu komitee ning selle kriteeriumid vastasid Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi (European Bone Marrow Transplant Group) poolt kehtestatutele. Lisaks kasutati CR IF+ kategooriat. Ravivastus saavutati 35% patsientidest ja keskmine aeg selle saavutamiseni oli 38 päeva. Keskmine elulemus kõigi uuringus osalenud patsientide lõikes oli 17 kuud (vahemik < 1 kuni 36+ kuud). Keskmine elulemus oli pikem, kui eeldasid konsultantideks olnud kliinilised uurijad, kes hindasid eeldatavaks elulemuse pikkuseks sarnasel patsientide kontingendil kuus kuni üheksa kuud. Hinnates tulemusi mitmemuutujalise analüüsi metoodikat kasutades selgus, et ravivastuse saavutamine osutus sõltumatuks müeloomi tüübist, patsiendi seisundist, 13. kromosoomi deletsiooni olemasolust ning eelnevate raviskeemide arvust ja tüübist. Patsientidel, kellel oli eelnevalt kasutatud 2...3 raviskeemi, ilmnes ravivastus 32% (10/32), ning neil, kellel kasutati enam kui 7 raviskeemi, ilmnes vastus 31% (21/67).

Tabel 14:

Haiguse lõpete ülevaade III faasi (APEX) ja II faasi uuringutes

 

 

 

 

 

III faas

 

 

III faas

 

III faas

 

II faas

 

 

Kõik pt

 

1 eelnev raviskeem

 

> 1 eelnev raviskeem

≥ 2 eelnevat

 

 

 

 

 

 

 

 

raviskeemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ajaga seotud

 

Vc

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

sündmused

 

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

TTP,

 

189b

106b

 

212d

 

169d

 

148b

 

87b

 

päevades

 

[148,

[86, 128]

[188, 267]

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

[95% CI]

 

211]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 aasta

 

80d

66d

 

89d

 

72d

 

 

 

elulemus, %

 

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parim

 

Vc

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

 

ravivastus

 

 

 

 

 

 

Vc n = 193

 

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR

 

20 (6) b

2 (< 1) b

8 (6)

 

2 (2)

 

12 (6)

 

0 (0)

 

(4)**

CR + nCR

 

41 (13) b

5 (2) b

 

16 (13)

4 (4)

 

25 (13)

1 (< 1)

 

(10)**

CR+ nCR +

 

121 (38)

56 (18)

b

57 (45)

d

29 (26)

d

64 (34)

b

27 (13)

b

(27)**

PR

 

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR+ nCR+

 

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

R+MR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmine

 

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

kestus

 

päevi (kuid)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastuseni

 

 

 

 

 

 

38*

CR + PR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(päevi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aITT (Intent to treat, ravikavatsuslik) populatsioon

bp-väärtus, mis on saadud stratifitseeritud log-ranki analüüsist; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise, p < 0,0001.

cRavivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus ja kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit.

dp-väärtus, mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks;

ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise.

*CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NA: Not applicable = pole kohaldatav, NE: Not estimated = pole hinnatav

TTP = aeg progresseerumiseni

CI = usaldusintervall

Vc = VELCADE; Dex = deksametasoon

CR = täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus

PR = osaline ravivastus; MR = minimaalne ravivastus

II faasi uuringus manustati neile patsientidele, kes ei saanud ainult VELCADE’ga optimaalset ravivastust, lisaks suurtes annustes deksametasooni. Uuringuprotokoll lubas patsientidele manustada deksametasooni juhtudel, kui neil üksnes VELCADE-raviga ei saavutatud piisavat ravivastust. Lisaks VELCADE’le manustati sellise skeemi järgi deksametasooni kokku 74 patsiendile ja saavutatud ravivastust hinnati. Kombinatsioonraviga saavutati täielik ravivastus või vastuse paranemine [MR (11%) või PR (7%)] 18% patsientidest.

VELCADE kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga (uuring DOXIL-MMY-3001)

III faasi randomiseeritud, paralleelrühmadega, avatud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 646 patsienti, võrreldi VELCADE pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja VELCADE monoteraapia ohutust ja efektiivsust hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi

vähemalt 1 korral ning kelle haigus ei olnud progresseerunud antratsükliinipõhise ravi ajal. Esmaseks tulemusnäitajaks oli TTP (aeg progresseerumiseni), teisesteks tulemusnäitajateks OS ja ORR (CR+PR), vastavalt EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) kriteeriumitele. Protokollitud vaheanalüüs (249 TTP juhu alusel) sai põhjuseks lõpetada efektiivsuse uuring varakult. Selles vaheanalüüsis selgus, et patsientidel, kes said kombineeritud ravi VELCADE ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, vähenes TTP risk 45% (95% CI; 29…57%, p < 0,0001). VELCADE monoteraapiat saanud patsientidel oli TTP mediaanväärtus 6,5 kuud, VELCADE’t koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga saanud patsientidel aga 9,3 kuud. Nende tulemuste alusel, ehkki need ei olnud täielikud, koostati protokollitud lõplik analüüs.

Üldise elulemuse lõplikul analüüsil, mis viidi läbi pärast jälgimisperioodi mediaani 8,6 aastat, ei leitud olulisi erinevusi kahe raviharu üldise elulemuse määrades. Üldise elulemuse mediaan VELCADE monoteraapia patsientide seas oli 30,8 kuud (95% CI; 25,2…36,5 kuud) ja VELCADE pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kombineeritud ravi rühmas 33,0 kuud (95% CI;

28,9…37,1 kuud).

VELCADE kombineeritud ravi deksametasooniga

Kuna puudus vahetu võrdlus VELCADE ja VELCADE ning deksametasooni kombinatsiooni vahel progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel, siis viidi läbi statistiliselt sobitatud paaride analüüs, et võrrelda uuringutulemusi, mis pärinesid VELCADE ja deksametasooni kombinatsiooni mitterandomiseeritud harust (II faasi avatud uuring MMY-2045), tulemustega, mis saadi VELCADE monoteraapia harudest erinevates III faasi randomiseeritud uuringutes (M34101-039 [APEX] ja DOXIL MMY-3001) sama näidustuse korral.

Sobitatud paaride analüüs on statistiline meetod, mille korral ravirühma patsiente (nt VELCADE kombinatsioonis deksametasooniga) ja võrdlusrühma patsiente (nt VELCADE) võrreldakse paarikaupa, kusjuures paaride moodustamisel võetakse aluseks segavad tegurid. See võimaldab minimeerida segavate tegurite mõju ravitoime hindamisel mitterandomiseeritud andmete alusel. Uuringu käigus identifitseeriti sada kakskümmend seitse sobitatud paari. Analüüs näitas, et VELCADE monoteraapiaga võrreldes paranesid VELCADE ja deksametasooni kombineeritud ravi korral ORR (CR+PR) (erinevuste suhe 3,769; 95% CI 2,045…6,947; p < 0,001), PFS (riskisuhe 0,511; 95% CI 0,309…0,845; p = 0,008) ja TTP (riskisuhe 0,385; 95% CI 0,212…0,698; p = 0,001).

VELCADE kordusravi kohta retsidiveerunud hulgimüeloomi korral on olemas piiratud andmed.

II faasi uuring MMY-2036 (RETRIEVE) oli ühe rühmaga avatud uuring, mis viidi läbi tegemaks kindlaks VELCADE kordusravi ohutust ja efektiivsust. Sada kolmkümmend hulgimüeloomiga patsienti (≥ 18-aastased), kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse VELCADE’t sisaldava raviskeemiga, said kordusravi haiguse progresseerumisel. Vähemalt 6 kuud pärast eelnevat ravi alustati VELCADE viimase talutava annusega 1,3 mg/m2 (n = 93) või ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) manustatuna päevadel 1, 4, 8 ja 11 iga 3 nädala järel kuni 8 tsüklit, kas monoravina või kombinatsioonis deksametasooniga vastavalt ravijuhisele. Deksametasooni manustati kombinatsioonis VELCADE’ga 83 patsiendile 1. ravitsüklis ja täiendavalt 11 patsiendile, kes said deksametasooni VELCADE kordusravitsüklite käigus.

Esmane tulemusnäitaja oli parim kinnitatud ravivastus kordusravile hinnatuna EBMT kriteeriumite järgi. Üldine parim ravivastus (CR + PR) kordusravile 130 patsiendil oli 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidel Uuring LYM-3002 oli avatud randomiseeritud III faasi uuring, milles võrreldi VELCADE,

rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooni kombinatsiooni (VcR-CAP; n = 243) ohutust ja efektiivsust rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooni kombinatsiooniga (R-CHOP; n = 244) eelnevalt ravimata täiskasvanud MRL patsientidel (staadiumid II, III või IV). VcR-CAP haru patsiendid said raviks VELCADE’t (1,3 mg/m2 1., 4., 8. ja 11. päeval, puhkeperiood 12. kuni 21. päeval), rituksimabi 375 mg/m2 i.v. 1. päeval, tsüklofosfamiidi 750 mg/m2 i.v. 1. päeval, doksorubitsiini 50 mg/m2 i.v. 1. päeval ja suukaudselt prednisooni 100 mg/m2 VELCADE 21-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval. Patsiendid, kelle ravivastus dokumenteeriti esmakordselt 6. ravitsükli ajal, said ravi veel kahe täiendava ravitsükli ulatuses.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli progresseerumisvaba elulemus sõltumatu uuringukomitee (IRC, Independent Review Committee) hinnangul. Sekundaarsed tulemusnäitajad olid aeg haiguse progresseerumiseni (TTP, time to progression), aeg järgmise lümfoomivastase ravini (TNT, time to next anti-lymphoma treatment), ravivaba intervalli kestus (TFI, duration of treatment free interval), üldine ravivastus (ORR, overall response rate) ja täieliku ravivastuse (CR/CRu, complete response) määr, üldine elulemus (OS, overall survival) ja ravivastuse kestus.

Demograafilised omadused ja ravieelsed haigusnäitajad olid üldiselt kahes ravirühmas hästi tasakaalustatud: patsientide keskmine vanus oli 66 aastat, 74% olid meessoost, 66% europiidsest rassist ja 32% asiaadid, 69%-l patsientidest olid MRL suhtes positiivsed luuüdi aspiraadi uuringutulemused ja/või MRL suhtes positiivsed luuüdi biopsia uuringutulemused, 54% patsientidest oli rahvusvahelise prognostilise indeksi (IPI, International Prognostic Index) skoor ≥ 3 ja 76%-l oli IV staadiumi haigus. Ravi kestus (keskmine = 17 nädalat) ja jälgimisperioodi kestus

(keskmine = 40 kuud) olid mõlemas raviharus võrreldavad. Mõlemas ravirühmas said patsiendid ravi keskmiselt 6 tsükli jooksul, kusjuures 14% VcR-CAP rühma isikutest ja 17% R-CHOP rühma patsientidest said ravi veel täiendavalt 2 tsükli jooksul. Mõlemas ravirühmas läbis täieliku ravi enamus patsientidest: VcR-CAP rühmas 80% ja R-CHOP rühmas 82%. Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 15.

Tabel 15: Efektiivsustulemused uuringus LYM-3002

Efektiivsuse tulemusnäitaja

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

 

 

n: ITT patsiendid

 

 

Progresseerumisvaba elulemus (IRC)a

 

 

 

Sündmused n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)

Mediaanc (95% CI) (kuudes)

24,7

14,4

p-väärtusd < 0,001

 

(19,8; 31,8)

(12; 16,9)

 

 

Ravivastuse määr

 

 

 

 

n: hinnatava ravivastusega

 

 

patsiendid

 

 

 

 

Üldine täielik ravivastus

122 (53,3%)

95(41,7%)

ORe (95% CI) = 1,688

(CR+CRu)f n(%)

 

 

(1,148; 2,481)

 

 

 

p-väärtusg = 0,007

Üldine ravivastus

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI) = 1,428

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

(0,749; 2,722)

 

 

 

p-väärtusg = 0,275

aSõltumatu uuringukomitee (IRC) hinnangul (ainult radioloogilised andmed).

bRiskimäära hinnangu aluseks on Cox’i mudel, mis on stratifitseeritud vastavalt IPI riskile ja haiguse staadiumile. Riski määr < 1 näitab VcR-CAP paremust.

cKaplan-Meieri hinnangu piirväärtuste järgi

dVastavalt logaritmilisele astaktestile, mis on stratifitseeritud IPI riski ja haiguse staadiumi järgi.

eKasutati Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määrade stratifitseeritud tabeleid, stratifikatsioonitegurid olid IPI risk ja haiguse staadium. Riskisuhe (OR) > 1 näitab VcR-CAP paremust.

fKaasa arvatud kõik CR+CRu, vastavalt IRC hinnangule, luuüdi uuringule ja LDH-le.

gP-väärtus Cochran-Mantel-Haenszel hi-ruut testidest, stratifikatsioonitegurid olid IPI ja haiguse staadium.

hKaasa arvatud kõik radioloogilised CR+CRu+PR vastavalt IRC hinnangule, vaatamata luuüdi uuringule ja LDH kinnitusele. CR = täielik ravivastus; Cru = kinnitamata täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus; CI = usaldusintervall, HR = riskimäär; OR = riskisuhe; ITT = ravikavatsuslik

Progresseerumisvaba elulemuse mediaan (PFS, progression free survival) oli VcR-CAP rühmas 30,7 kuud ja R-CHOP rühmas 16,1 kuud (riskimäär [HR] = 0,51; p < 0,001). Statistiliselt olulist paremust (p < 0,001) VcR-CAP ravirühma kasuks võrreldes R-CHOP rühmaga täheldati TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 kuud), TNT (mediaan 44,5 versus 24,8 kuud) ja TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 kuud) puhul. Täieliku ravivastuse kestuse mediaan oli VcR-CAP rühmas 42,1 kuud võrreldes 18 kuuga R-CHOP rühmas. Üldise ravivastuse kestus oli VcR-CAP rühmas 21,4 kuu võrra pikem (mediaan 36,5 kuud versus 15,1 kuud R-CHOP rühmas). Jälgimisperioodil kestuse mediaaniga

40 kuud oli OS mediaan (56,3 kuud R-CHOP rühmas ja ei saabunud VcR-CAP rühmas) VcR-CAP rühma kasuks (arvestuslik HR = 0,80; p = 0,173). Leiti, et VcR-CAP rühmas kaldus üldine elulemus olema pikem; arvestuslik 4 aasta elulemuse määr oli R-CHOP rühmas 53,9% ja VcR-CAP rühmas 64,4%.

Patsiendid, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi

Patsientidel, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi, viidi VELCADE ohutuse ja efektiivsuse määramiseks läbi avatud, mitterandomiseeritud I/II faasi uuring. Uuringu jooksul ei täheldatud ohutuse suhtes midagi uut ja eeskätt ei halvendanud VELCADE sihtorganite (südame, neerude ja maksa) kahjustust. 49-st hinnatavast patsiendist, keda raviti maksimaalsete lubatud annustega 1,6 mg/m2 nädalas või 1,3 mg/m2 kaks korda nädalas, teatati ravivastusest 67,3%-l (sh 28,6% CR-määr), mõõdetuna hematoloogilise vastusena (M-proteiin). Nendes annusekohortides oli kombineeritud 1-aastase elulemuse määr 88,1%.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama VELCADE’ga läbi viidud uuringute tulemusi hulgimüeloomiga ja mantelrakulise lümfoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Lasteonkoloogia grupi (Children’s Oncology Group) poolt läbi viidud II faasi üheharulises toime, ohutuse ja farmakokineetika uuringus hinnati mitme toimeainega reinduktsioonkemoteraapiale lisatud bortesomiibi toimet pahaloomuliste lümfoidsete kasvajatega (pre-B-rakuline äge lümfoblastleukeemia [ALL], T-rakuline äge lümfoblastleukeemia ja T-rakuline lümfoblastlümfoom [LL]) lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel. Efektiivset mitme toimeainega reinduktsioon-kemoteraapiat manustati kolmes blokis. VELCADE’t manustati ainult 1. ja 2. blokis, et ära hoida võimalikku kumuleeruvat toksilisust samaaegselt 3. blokis manustatavate ravimitega.

1. bloki lõpus hinnati täielikku ravivastust (CR). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18 kuu jooksul pärast diagnoosi saamist (n = 27), oli täieliku ravivastuse määr 67% (95% CI: 46; 84); 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 44% (95% CI: 26; 62). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18...36 kuud pärast diagnoosi saamist (n = 33), oli täieliku ravivastuse määr 79% (95% CI: 61; 91) ja 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 73% (95% CI: 54; 85). T-rakulise ALL

esmakordse retsidiiviga patsientide seas (n = 22) oli täieliku ravivastuse määr 68% (95% CI: 45; 86) ja 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 67% (95% CI: 42; 83). Esitatud efektiivsusandmeid ei loeta ammendavaks (vt lõik 4.2).

Ohutusuuring hõlmas 140 ALL või LL diagnoosiga patsienti mediaanvanusega 10 aastat (vahemikus 1 kuni 26 aastat). VELCADE lisamisel standardsele pediaatrilisele pre-B-rakulise ALL kemoteraapia

põhiraviskeemile ei täheldatud uusi ohutusalaseid probleeme. Võrreldes varasema kontrolluuringuga, milles patsientidele manustati ainult põhiraviskeemi, esines VELCADE’t sisaldava raviskeemi korral suurema esinemissagedusega järgmisi (≥ 3. aste) kõrvaltoimeid: 1. blokis perifeerne sensoorne neuropaatia (3% versus 0%); iileus (2,1% versus 0%); hüpoksia (8% versus 2%). Selles uuringus puudus informatsioon võimalike kaugtagajärgede või perifeerse neuropaatia juhtumite lahenemise sageduse kohta. Suurema esinemissagedusega täheldati ka ≥ 3. astme neutropeeniaga infektsioone (1. blokis 24% versus 19% ja 2. blokis 22% versus 11%), ALAT tõusu (2. blokis 17% versus 8%), hüpokaleemiat (1. blokis 18% versus 6% ja 2. blokis 21% versus 12%) ja hüponatreemiat (1. blokis 12% versus 5% ja 2. blokis 4% versus 0).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast intravenoosse annuse 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2 manustamist boolusena 11-le hulgimüeloomiga ja kreatiniini kliirensi väärtustega üle 50 ml/min patsiendile, olid esmasannuse maksimaalsed bortesomiibi kontsentratsioonid plasmas vastavalt 57 ja 112 ng/ml. Järgnevate annuste puhul jäi maksimaalne kontsentratsioon plasmas annuse 1,0 mg/m2 puhul vahemikku 67...106 ng/ml ning annuse 1,3 mg/m2 puhul 89...120 ng/ml.

Jaotumine

Pärast ühe- või mitmekordse 1,0 mg/m2 või 1,3 mg/m2 annuse intravenoosset manustamist hulgimüeloomiga patsientidele jäi bortesomiibi keskmine jaotusruumala (Vd) vahemikku 1659...3294 l. See näitab bortesomiibi laialdast levikut perifeersetesse kudedesse. Bortesomiibi kontsentratsioonide vahemikus 0,01...1,0 μg/ml korral on aine in vitro seonduvuse alusel seonduvus plasmavalkudega keskmiselt 82,9%. Bortesomiibifraktsiooni seonduvus plasmavalkudega ei olnud kontsentratsioonist sõltuv.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud inimmaksa mikrosoomide ja inim-cDNA-ekspresseeritud tsütokroom

P450 ensüümidega on näidanud, et bortesomiib on algselt oksüdatiivselt metaboliseeritud läbi tsütokroom P450 ensüümide 3A4, 2C19 ja 1A2. Peamine metaboolne rada on deboroniseerumine kaheks deboroniseeritud metaboliidi vormiks, mis järgnevalt hüdroksüülitakse mitmeks metaboliidiks. Deboroneeritud bortesomiibi metaboliidid on inaktiivsed kui 2S6 proteasoomi inhibiitorid.

Eritumine

Bortesomiibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) mitmekordsel manustamisel oli vahemikus 40...193 tundi. Bortesomiib eritub pärast esimest annust kiiresti, võrreldes järgnevate annustega. Keskmine totaalne kliirens oli 102 ja 112 l/h esimese annuse järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja

1,3 mg/m2 ning oli vahemikus 15...32 l/h ja 18...32 l/h järgnevate annuste järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2).

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju bortesomiibi farmakokineetikale hinnati I faasi uuringusse värvatud

61 patsiendil, kellel esines peamiselt soliidtuumor koos erinevas astmes maksakahjustusega; esimese ravitsükli jooksul kasutati bortesomiibi annuseid vahemikus 0,5…1,3 mg/m2.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega ei muutnud kerge maksakahjustus bortesomiibi annuse suhtes normaliseeritud AUC-d. Kuid mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel suurenesid keskmised annuse suhtes normaliseeritud AUC väärtused ligikaudu 60% võrra. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatavad väiksemad algannused ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2, tabel 6).

Neerukahjustus

Viidi läbi farmakokineetiline uuring neerukahjustuse erineva astmega patsientide hulgas; patsiendid jagati vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCL) väärtustele järgmistesse gruppidesse: normaalne

(CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), kerge (CrCL = 40…59 ml/min/1,73 m2, n = 10), mõõdukas

(CrCL = 20…39 ml/min/1,73 m2, n = 9) ja raske (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Samuti lülitati uuringusse dialüüsitud patsiendid, kes said ravimit pärast dialüüsi protseduuri (n = 8). Patsientidele manustati VELCADE’t intravenoosselt 0,7...1,3 mg/m2 kaks korda nädalas. VELCADE annus (annus- normaliseeritud AUC ja Cmax) oli kõigis gruppides samaväärne (vt lõik 4.2).

Vanus

Bortesomiibi farmakokineetikat kirjeldati pärast seda, kui 104-le ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) või ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) lapsele (vanuses 2 kuni 16 aastat) manustati kaks korda nädalas bortesomiibi intravenoosseid boolusannuseid 1,3 mg/m2. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal suurenes bortesomiibi kliirens koos kehapindala (KP) suurenemisega. Kliirensi geomeetriline keskmine (%CV) oli 7,79 l/h/m2 (25%), tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala oli 834 l/m2 (39%) ja eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 100 tundi (44%). Pärast KP efekti järgi korrigeerimist ei omanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja sugu kliiniliselt olulist toimet bortesomiibi kliirensile. Bortesomiibi KP-normaliseeritud kliirens oli lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Bortesomiib andis klastogeense (kromosoomide struktuurimuutusi põhjustava) aktiivsuse uuringus Hiina hamstri ovariaalrakkude kultuuril positiivse tulemuse kontsentratsioonis 3,125 μg/ml, mis oli madalaim hinnatud kontsentratsioon. In vitro mutageensustesti (Amesi test) ja in vivo hiire mikronukleuste testi põhjal hinnatuna ei ole bortesomiib genotoksiline.

Toksilisusuuringud rottide ja küülikutega on näidanud embrüofetaalset letaalsust emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, kuid otsest toimet lootele ei leitud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid üldistes toksilisusuuringutes hinnati ka ravimi mõju reproduktiivsetele kudedele. 6-kuulistes uuringutes rottidega leiti degeneratiivseid muutusi nii munandites kui ka munasarjades, mis viitab bortesomiibi võimalikule ebasoodsale mõjule nii meeste kui ka naiste fertiilsusele. Peri- ja postnataalse arengu uuringuid ei ole läbi viidud.

Rottide ja ahvidega läbi viidud üldiste mitmetsükliliste toksilisusuuringute andmetel on toksilisuse sihtelunditeks seedetrakt, väljendudes oksendamise ja/või kõhulahtisusena; vereloome- ja lümfikoed, väljendudes perifeerse vere tsütopeenias, lümfaatilise koe atroofias ja luuüdi rakuvaesuses; perifeerne neuropaatia (ahvidel, hiirtel, koertel), mis haarab sensoorsete närvide aksoneid; ning neerud, kus esines kergeid muutusi. Kõigi nimetatud elundite funktsioon on ravi lõppedes osaliselt või täielikult taastuv.

Loomkatsete andmetel läbib bortesomiib hematoentsefaalbarjääri vaid vähesel määral, kui üldse. Selle kliiniline olulisus inimestele pole teada.

Kardiovaskulaarse ohutuse alased farmakoloogilised uuringud ahvidel ja koertel näitavad, et bortesomiibi manustamine intravenoosselt kaks kuni kolm korda suuremas annuses kui kliiniliselt soovitatavad annused mg/m2 kohta, põhjustab südame löögisageduse tõusu, kontraktiilsuse vähenemist, hüpotensiooni ja surma. Koertel oli vähenenud südame kontraktiilsuse ja hüpotensiooni korral abi positiivsete inotroopsete ravimite ja vasopressorite manustamisest. Koertel läbi viidud uuringutes täheldati ka korrigeeritud QT-intervalli vähest pikenemist.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Lämmastik

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimid tuleb kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamisaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8 tundi.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist 5 ml viaal, millel on alumiiniumplommiga hall bromobutüülist kork ja roheline kaas. Viaal sisaldab 1 mg bortesomiibi.

Viaal on pakendatud läbipaistvasse blisterpakendisse koos aluse ja selle kattega. Üks pakend sisaldab 1 viaali ühekordseks kasutamiseks.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused

Bortesomiib on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb VELCADE’t käsitseda ettevaatusega. Soovitatav on kinnaste ja teiste kaitseriiete kasutamine, vältimaks preparaadi kokkupuudet nahaga.

Kuna VELCADE ei sisalda säilitusaineid, tuleb preparaadi käsitsemisel aseptikanõuetest rangelt kinni pidada.

VELCADE tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhte. VELCADE 1 mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks, VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber intravenoosseks ja subkutaanseks manustamiseks. VELCADE’t ei tohi manustada intratekaalselt.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhend VELCADE’t tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Iga 5 ml VELCADE viaali sisu tuleb ettevaatlikult lahustada 1 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades 1 ml süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 1 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7.

Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Hävitamine

VELCADE on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/04/274/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. aprill 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. jaanuar 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina) (bortezomibum).

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml subkutaanset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas kook või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

VELCADE on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kelle raviks on rakendatud vähemalt 1 eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon või on see vastunäidustatud.

VELCADE on kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga.

VELCADE kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga.

VELCADE kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

VELCADE-ravi peab alustama vähipatsientide ravi kogemusega arsti järelevalve all, kuid VELCADE’t tohib manustada ka kemoterapeutiliste ainete kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. VELCADET’t tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja (vt lõik 6.6).

Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi ravis (patsiendid, kes on eelnevalt saanud ravi vähemalt ühel korral)

Monoteraapia

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli

1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Patsientidele, on soovitatav teostada 2 ravikuuri VELCADE’ga pärast täieliku ravivastuse kinnitamist. Nende patsientide puhul, kellel saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik remissioon, on soovitatav läbi viia kokku

8 VELCADE-ravikuuri. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamisel monoteraapia korral

VELCADE-ravi tuleb katkestada 3. raskusastme mittehematoloogiliste või 4. raskusastme hematoloogiliste toksilisusnähtude ilmnemisel, välja arvatud neuropaatia, nagu allpool näidatud (vt ka lõik 4.4). Toksilisuse sümptomite lahenemisel võib ravi jätkata, vähendades annust 25% võrra (annuselt 1,3 mg/m2 kuni 1,0 mg/m2-ni; annuselt 1,0 mg/m2 kuni 0,7 mg/m2-ni). Kui toksilisusnähud ei taandu või tekivad madalaima annuse kasutamisel uuesti, tuleb kaaluda VELCADE-ravi lõpetamist, välja arvatud juhtudel, kui ravist saadav kasu on selgelt suurem kaasuvast riskist.

Neuropaatiline valu ja/või perifeerne neuropaatia

Bortesomiib-raviga seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral on soovitatav annuse kohandamine tabeli 1 järgi (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel esines juba ravieelselt raskekujuline neuropaatia, võib VELCADE-ravi alustada vaid pärast hoolikat riski/kasu vahekorra hindamist.

Tabel 1: Soovitatav* annustamise kohandamine bortesomiib-raviga seotud neuropaatia esinemisel.

Neuropaatia raskusaste

Annustamise muutus

1. aste (asümptomaatiline; süvakõõlusreflekside

Ei

kadu või paresteesia), valu ega funktsioonihäireid

 

ei esine

 

1. aste koos kaasuva valuga või 2. aste

Vähendada VELCADE annust kuni 1,0 mg/m2-ni

(mõõdukad sümptomid; piiratud instrumentaalsed

või

igapäevased tegevused (ADL)) **

Muuta VELCADE raviskeemi 1,3 mg/m2-ni üks

 

kord nädalas

2. aste koos kaasuva valuga või 3. aste (rasked

Katkestada VELCADE-ravi kuni toksilisusnähtude

sümptomid; piiratud enesehooldus ADL ***)

taandumiseni. Siis taasalustada VELCADE-ravi,

 

vähendades annust kuni 0,7 mg/m2-ni üks kord

 

nädalas

4. aste (eluohtlikud tagajärjed; näidustatud on kiire

Lõpetada VELCADE-ravi

sekkumine)

 

ja/või raske autonoomne neuropaatia.

 

*põhineb annustamise kohandamisel hulgimüeloomi II ja III faasi uuringutes ja turustamisjärgsel kogemusel. Astmete liigitus põhineb NCI üldistel toksilisuse kriteeriumitel CTCAE v 4.0.

**Instrumentaalne ADL: siia alla kuuluvad söögivalmistamine, riiete või toidukaupade ostmine, telefoni kasutamine, sularahaga arveldamine jne.

***Enesehoolduse ADL: siia kuuluvad pesemine, riietumine ja lahtiriietumine, söömine, tualeti kasutamine, ravimite võtmine ja mitte voodihaige olemine.

Kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin manustatakse annuses 30 mg/m2 VELCADE ravitsükli 4. päeval 1-tunnise intravenoosse infusioonina, mis manustatakse pärast VELCADE süstimist.

Sellist kombineeritud ravi võib teha kuni 8 tsüklit, tingimusel, et patsient talub ravi ning haigus ei ole progresseerunud. Täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel jätkatakse ravi vähemalt 2 tsüklit pärast täieliku ravivastuse esimesi tunnuseid, isegi juhul kui selleks tuleb teha rohkem kui 8 ravitsüklit. Ka neil patsientidel, kellel pärast 8 ravitsüklit paraproteiini taseme langus jätkub, jätkatakse ravi, kuni see on talutav ning säilib ravivastus.

Lisainfot pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta leiate vastavast Ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kombinatsioon deksametasooniga

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni annus 20 mg manustatakse suukaudselt VELCADE ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval.

Patsientidel, kellel pärast 4 tsüklit sellist kombineeritud ravi on saavutatud ravivastus või haiguse stabiliseerumine, jätkatakse sama kombinatsiooni manustamist veel maksimaalselt 4 täiendava tsükli jooksul.

Lisainfot deksametasooni kohta leiate vastavast Ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuste kohandamised kombineeritud ravi korral progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel

Kombineeritud ravi korral toimub VELCADE annuste kohandamine vastavalt annuse muutmise juhistele, mida on kirjeldatud eespool monoteraapia lõigus.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon

Kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga

VELCADE 3,5 mg süstelahus manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena kombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis 2. Ravitsükli pikkuseks on 6 nädalat. Tsüklite 1…4 jooksul manustatakse VELCADE’t kaks korda nädalas, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Tsüklite 5…9 jooksul manustatakse VELCADE’t üks kord nädalas, 1., 8., 22. ja

29. päeval. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Nii melfalaan kui ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga VELCADE ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval.

Sellist kombineeritud ravi manustatakse üheksa ravitsüklit.

Tabel 2:

Soovitatav VELCADE annustamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

 

 

 

 

 

VELCADE kaks korda nädalas (tsüklid 1…4)

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

1.

--

--

4.

8.

11.

ravivaba

22.

25.

29.

32.

ravivaba

(1,3 mg/m2)

 

päev

 

 

päev

päev

päev

 

päev

päev

päev

päev

 

M (9 mg/m2)

 

1.

2.

3.

4.

--

--

ravivaba

--

--

--

--

ravivaba

P (60 mg/m2)

 

päev

päev

päev

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VELCADE üks kord nädalas (tsüklid 5…9)

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

1.

--

--

--

8. päev

ravivaba

22. päev

29. päev

ravivaba

(1,3 mg/m2)

 

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m2)

 

1.

2.

3.

4.

 

--

ravivaba

--

 

 

--

ravivaba

P (60 mg/m2)

 

päev

päev

päev

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

Vc = VELCADE; M = melfalaan, P = prednisoon

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga

Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 70 × 109/l ja absoluutne neutrofiilide arv (Absolute neutrophil count - ANC) peab olema ≥ 1,0 × 109/l

Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni

Tabel 3: Annustamise muutmine järgnevate VELCADE ravitsüklite jooksul kombineeritud ravi korral melfalaani ning prednisooniga

Toksilisus

Annustamise muutmine või edasilükkamine

Hematoloogiline toksilisus tsükli jooksul

 

 

Kui eelneva tsükli jooksul täheldatakse

Kaaluge melfalaani annuse vähendamist 25%

 

pikaajalist 4. astme neutropeeniat või

järgmise tsükli ajal.

 

trombotsütopeeniat või

 

 

trombotsütopeeniat koos veritsusega

 

 

Kui trombotsüütide arv VELCADE

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata

 

annustamispäeval ≤ 30 × 109/l või ANC

 

 

≤ 0,75 × 109/l (erinev 1. päevast)

 

 

Kui mitmed VELCADE annused on

VELCADE annust tuleb vähendada 1 annuse

 

jäänud tsükli jooksul manustamata

taseme võrra (annuselt 1,3 mg/m2 annuseni

 

(≥ 3 annust kaks korda nädalas

1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m2 annuseni

 

manustamise korral või ≥ 2 annust üks

0,7 mg/m2)

 

kord nädalas manustamise korral)

 

 

 

 

≥ 3. astme mittehematoloogiline toksilisus

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata kuni

toksilisuse sümptomite taandumiseni astmeni

 

 

1 või ravieelse algtasemeni. Seejärel võib

 

 

VELCADE-ravi uuesti alustada, kasutades üks

 

 

tase madalamat annust (annuselt

 

 

1,3 mg/m2 annusele 1 mg/m2 või annuselt

 

 

1 mg/m2 annusele 0,7 mg/m2). VELCADE’ga

 

 

seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse

 

 

neuropaatia korral kasutage ja/või muutke

 

 

VELCADE annuseid, nagu on näidatud

 

 

tabelis 1.

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon (induktsioonravi)

Kombinatsioonravi deksametasooniga

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse VELCADE ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit.

Kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta 2 korda nädalas 2 nädala vältel, 28-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 4-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse VELCADE ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Talidomiidi suukaudne annus 50 mg manustatakse päevadel 1…14 ning taluvuse korral suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel võib alates 2. tsüklist annust suurendada veel kuni

200 mg-ni ööpäevas (vt tabel 4).

Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Vähemalt osalise ravivastusega patsientidele on soovitatav manustada veel 2 ravitsüklit.

Tabel 4: Annustamine VELCADE kombinatsioonravi korral eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon

Vc+Dx

Tsüklid 1 kuni 4

 

 

 

Nädal

 

Vc (1,3 mg/m2)

Päevad 1, 4

Päevad 8, 11

Ravivaba periood

 

Dx 40 mg

Päevad 1,2, 3, 4

Päevad 8, 9, 10,

-

 

 

 

 

 

Vc+Dx +T

 

 

 

Tsükkel 1

 

 

 

Nädal

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Päevad 1, 4

 

 

Päevad 8, 11

Ravivaba

Ravivaba

 

 

 

 

 

 

periood

periood

 

T 50 mg

Ööpäevas

 

 

Ööpäevas

-

-

 

T 100 mga

-

 

 

-

Ööpäevas

Ööpäevas

 

Dx 40 mg

Päevad 1,2, 3, 4

 

 

Päevad 8, 9, 10,

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsüklid 2 kuni 4b

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Päevad 1, 4

 

 

Päevad 8, 11

Ravivaba

Ravivaba

 

 

 

 

 

 

periood

periood

 

T 200 mga

Ööpäevas

 

 

Ööpäevas

Ööpäevas

Ööpäevas

 

Dx 40 mg

Päevad 1,2, 3, 4

 

 

Päevad 8, 9, 10,

 

 

 

 

 

 

 

 

Vc = VELCADE; Dx = deksametasoon; T = talidomiid

 

 

 

 

 

aAlates 1. tsükli 3. nädalast suurendatakse talidomiidi annust 100 mg-ni, kuid ainult juhul kui annus 50 mg oli hästi talutav ja alates 2. tsüklist 200 mg-ni, juhul kui annus 100 mg oli hästi talutav

bPatsientidele, kellel pärast 4 ravitsüklit on saavutatud vähemalt osaline ravivastus, manustatakse kuni 6 ravikuuri.

Annuse kohandamine transplantatsiooniks sobivatele patsientidele

VELCADE annuse kohandamisel tuleb järgida monoteraapia puhul kirjeldatud annuse kohandamise juhiseid.

Toksilisuse esinemisel tuleb VELCADE manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ravimitega lisaks kaaluda nende teiste ravimite annuste vastavat vähendamist, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõtetes antud soovitustest.

Annustamine eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidele

Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele järgneb 10-päevane puhkeperiood 12…21. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Soovitatav on teha kuus VELCADE ravitsüklit, kuid patsientidele, kelle ravivastus dokumenteeritakse esmakordselt 6. tsükli ajal, võib teha veel kaks VELCADE ravitsüklit. VELCADE järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Järgmised ravimid manustatakse iga VELCADE 3-päevase ravitsükli 1. päeval intravenoossete infusioonidena järgmistes annustes: rituksimab 375 mg/m2, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m2.

Prednisooni manustatakse suukaudselt annuses 100 mg/m2 iga VELCADE ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Annuste kohandamised ravi ajal eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel

Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 100 000 rakku/µl ja absoluutne neutrofiilide arv (ANC) peab olema ≥ 1500 rakku/µl;

Luuüdi infiltraatidega või põrna sekvestratsiooniga patsientidel peab trombotsüütide arv olema ≥ 75 000 rakku/µl;

Hemoglobiin ≥ 8 g/dl;

Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni.

VELCADE-ravi tuleb peatada, kui tekib mis tahes VELCADE-raviga seotud ≥ 3. raskusastme mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või ≥ 3. raskusastme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik 4.4). Annuste kohandamise kohta vt tabel 5 allpool.

Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist. Kliinilise sobivuse korral tuleb kaaluda trombotsütopeenia ravi trombotsüütide transfusiooniga.

Tabel 5: Raviaegsed annuste kohandamised eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel

Toksilisus

Annuste muutmine või ravi edasilükkamine

Hematoloogiline toksilisus

 

 

 

≥ 3. raskusastme neutropeenia palavikuga,

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata kuni 2 nädala

 

4. raskusastme neutropeenia, mis kestab

võrra, kuni patsiendi ANC on ≥ 750 rakku/μl ja

 

üle 7 päeva, trombotsüütide hulk

trombotsüütide hulk on ≥ 25 000 rakku/μl.

 

< 10 000 rakku/μl

 

Kui pärast VELCADE ärajätmist

 

 

 

toksilisus ei taandu eespool defineeritud

 

 

 

tasemeni, siis tuleb ravi VELCADE’ga

 

 

 

lõpetada.

 

 

Kui toksilisus taandub, st patsiendi ANC

 

 

 

on ≥ 750 rakku/μl ja trombotsüütide hulk

 

 

 

on ≥ 25 000 rakku/μl, võib ravi

 

 

 

VELCADE’ga uuesti alustada annustega,

 

 

 

mida on vähendatud ühe annusetaseme

 

 

 

võrra (annuselt 1,3 mg/m2 annuseni

 

 

 

1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m2 annuseni

 

 

 

0,7 mg/m2).

 

Kui VELCADE annustamise päeval (välja

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata

 

arvatud iga tsükli 1. päev) on

 

 

 

trombotsüütide hulk < 25 000 rakku/μl või

 

 

 

ANC < 750 rakku/μl

 

 

≥ 3. raskusastme mittehematoloogilised

VELCADE-ravi tuleb edasi lükata, kuni

toksilised toimed, mis on tõenäoliselt seotud

toksilisuse sümptomid on leevendunud vähemalt

VELCADE-raviga

2. raskusastmeni. Siis võib VELCADE-ravi

 

 

uuesti alustada annustega, mida on vähendatud

 

 

ühe annusetaseme võrra (annuselt 1,3 mg/m2

 

 

annuseni 1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m2

 

 

annuseni 0,7 mg/m2). VELCADE-raviga seotud

 

 

neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia

 

 

korral tuleb VELCADE-ravi peatada ja/või

 

 

muuta nagu kirjeldatud tabelis 1.

Lisaks tuleb meeles pidada, et kui VELCADE’t manustatakse kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, siis tuleb toksilisuse ilmnemisel kaaluda ka nende ravimite annuste vähendamist nagu soovitatud vastavate preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Patsientide erirühmad

Eakad

Puuduvad andmed, mis tõendaksid annuse muutmise vajadust üle 65-aastastel hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomiga patsientidel.

Puuduvad uuringud VELCADE kasutamise kohta eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga eakatel patsientidel, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. Seetõttu ei saa anda annustamissoovitusi selles populatsioonis.

Uuringus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel olid 42,9% VELCADE ravi saanud patsientidest vanuses 65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. Mõlemad raviskeemid, nii VcR-CAP kui ka R-CHOP olid ≥ 75-aastastele patsientidele halvemini talutavad (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ja neid tuleb ravida soovitatavate annustega. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada VELCADE vähendatud annusega 0,7 mg/m2 süste kohta esimese ravitsükli jooksul ning patsiendi taluvuse alusel võib kaaluda järgneva annuse suurendamist 1,0 mg/m2-ni või annuse täiendavat vähendamist

0,5 mg/m2-ni (vt tabel 6 ning lõigud 4.4 ja 5.2).

Tabel 6:

VELCADE algannuse soovitatav modifitseerimine maksakahjustusega patsientidel

Maksakahjustuse

Bilirubiini tase

SGOT (ASAT)

Algannuse modifitseerimine

aste*

 

 

tase

 

Kerge

 

≤ 1,0x ULN

> ULN

Ei

 

> 1,0x...1,5x ULN

Iga tase

Ei

 

 

Mõõdukas

 

> 1,5x...3x ULN

Iga tase

Esimese ravitsükli ajal vähendada

Raske

 

> 3x ULN

Iga tase

VELCADE annust 0,7 mg/m2-ni.

 

 

 

 

Vastavalt patsiendi taluvusele kaaluda

 

 

 

 

järgmiste tsüklite ajal annuse

 

 

 

 

suurendamist 1,0 mg/m2-ni või

 

 

 

 

annuse täiendavat vähendamist

 

 

 

 

0,5 mg/m2-ni.

Lühendid: SGOT = seerumi glutamaat-oksaaläädikhappe transaminaas;

ASAT = aspartaataminotransferaas; ULN = normi ülemine piirväärtus.

*NCI organpuudulikkuse töögrupi klassifikatsiooni alusel liigitatud maksakahjustus (kerge, mõõdukas, raske)

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2) ei mõjuta bortesomiibi farmakokineetikat, mistõttu ei ole neil patsientidel vajalik annust kohandada. On teadmata, kas raske neerukahjustus (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2) patsientidel, kes ei saa dialüüsravi, mõjutab bortesomiibi farmakokineetikat. Kuna dialüüs võib vähendada bortesomiibi sisaldust, tuleb VELCADE’t manustada pärast dialüüsi protseduuri (vt lõik 5.2).

Lapsed

VELCADE ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber on saadaval intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber on saadaval ainult intravenoosseks manustamiseks mõeldud ravimvormina.

VELCADE manustamisel ei tohi kasutada teistsuguseid manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

Intravenoosne süste

VELCADE 3,5 mg valmislahus manustatakse 3…5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri; sellele järgneb loputus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. VELCADE järjestikuste annuste vahe peab olema vähemalt 72 tundi.

Subkutaanne süste

VELCADE 3,5 mg ettevalmistatud lahus manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (paremale või vasakule poole). Lahus tuleb süstida subkutaanselt 45…90° nurga all. Et süstimine oleks edukas, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

Kui pärast VELCADE subkutaanset süstet esineb lokaalseid manustamiskoha kõrvaltoimeid, on edaspidi soovitatav kas manustada subkutaanselt madalama kontsentratsiooniga VELCADE lahust (VELCADE 3,5 mg tuleb lahjendada kontsentratsioonini 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossetele süstetele.

Kui VELCADE’t manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, siis vaadake juhiseid nende ravimite manustamiseks vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, boori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

Kui VELCADE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, vaadake nende ravimite omaduste kokkuvõtetest täiendavaid vastunäidustusi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui VELCADE’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, tuleb enne VELCADE-ravi alustamist tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik 4.6).

Intratekaalne manustamine

VELCADE tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhtumeid. VELCADE 1 mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks, VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. VELCADE’t ei tohi manustada intratekaalselt.

Gastrointestinaalne toksilisus

VELCADE-ravi ajal esineb väga sageli gastrointestinaalset toksilisust, sh iiveldust, kõhulahtisust, oksendamist ja kõhukinnisust. Kõhukinnisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, kuna aeg-ajalt on kirjeldatud iileuse teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogiline toksilisus

VELCADE-ravi põhjustab väga sageli hematoloogilist toksilisust (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Uuringutes retsidiveerunud hulgimüeloomiga, VELCADE-ravi saanud patsientidel ja eelnevalt ravimata MRL-ga, VELCADE ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (VcR-CAP) ravitud patsientidel oli üheks kõige tavalisemaks hematoloogiliseks toksilisuseks mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüütide hulk oli madalaim iga VELCADE ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus ravieelsele tasemele järgmise tsükli alguseks. Kumulatiivse trombotsütopeenia juhte ei esinenud. Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi alustamist hulgimüeloomi monoteraapia uuringutes ja 50% MRL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli < 75 000/µl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤ 25 000/µl, sealhulgas 14% patsientidel oli trombotsüütide arv < 10 000/µl. Samas oli neil patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli > 75 000/µl, ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤ 25 0009/µl.

MRL patsientidel (uuring LYM-3002) esines ≥ 3. raskusastme trombotsütopeeniat suurema sagedusega (56,7% versus 5,8%) VELCADE ravirühmas (VcR-CAP) võrreldes mitte-VELCADE ravirühmaga (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon [R-CHOP]).

Mõlemas ravirühmas oli üldine esinemissagedus samasugune iga raskusastme veritsuste puhul (6,3% VcR-CAP rühmas ja 5,0% R-CHOP rühmas) ja ka 3. või suurema raskusastme veritsuste puhul (VcR- CAP: 4 patsienti [1,7%]; R-CHOP: 3 patsienti [1,2%]). Trombotsüütide transfusiooni sai VcR-CAP rühmas 22,5% patsientidest, võrreldes 2,9%-ga R-CHOP rühmas.

Seoses VELCADE-raviga on teatatud seedetrakti ja intratserebraalsetest veritsustest. Seepärast tuleb enne iga VELCADE annust määrata trombotsüütide hulk. Kui trombotsüütide hulk on < 25 000/µl või, juhul kui kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga on trombotsüütide hulk ≤ 30 000/ l, tuleb VELCADE-ravi katkestada (vt lõik 4.2). Ravist saadavat potentsiaalset kasu tuleb hoolikalt kaaluda, võrreldes seda võimalike ohtudega, eriti mõõduka või tõsise trombotsütopeenia ja verejooksuriski korral.

VELCADE-ravi ajal tuleb teha regulaarselt täisvereanalüüse koos valgeverevalemiga, sh trombotsüütide arvu määramine. Kliinilise vajaduse korral tuleb kaaluda trombotsüütide transfusiooni (vt lõik 4.2).

MRL patsientidel täheldati mööduvat neutropeeniat, mis tsüklite vahelisel ajal taandus ning neil ei esinenud kumulatiivset neutropeeniat. Neutrofiilide hulk oli väikseim iga VELCADE ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus algtasemeni järgmiseks ravitsükliks. Uuringus LYM-3002 said toetusravi kolooniat stimuleeriva faktoriga (CSF) 78% patsientidest VcR-CAP harus ja 61% patsientidest R-CHOP harus. Kuna neutropeenilistel patsientidel on suurem infektsioonide risk, siis

tuleb neid jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja kõrvalekallete tekkimisel kohe ravida. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist (vt lõik 4.2).

Herpes zoster viiruse reaktiveerumine

VELCADE ravi saavatel patsientidel on soovitatav kasutada viirusevastast profülaktikat.

III faasi uuringus eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel oli herpes zoster’i reaktiveerumise üldine esinemissagedus suurem VELCADE+melfalaan+prednisoon ravi saanud patsientide seas võrreldes melfalaan+prednisoon ravi saanutega (vastavalt 14% versus 4%).

MRL patsientidel (uuring LYM-3002) oli herpes zoster infektsiooni esinemissagedus VcR-CAP harus 6,7% ja R-CHOP harus 1,2% (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

VELCADE kasutamisel koos rituksimabiga tuleb HBV infektsiooni riskiga patsientidel enne ravi alustamist alati teha HBV sõeluuring. B-hepatiidi kandjaid ja anamneesis B-hepatiidi diagnoosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi VELCADE ja rituksimabi kombinatsiooniga. Kaaluda võib viirusevastast profülaktikat. Rohkem infot vt rituksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

VELCADE-ravi saanud patsientidel on väga harvadel juhtudel teatatud ebaselge kausaalse seosega John Cunningham’i (JC) viirusinfektsioonist, mis põhjustas PML ja surma. Patsiendid, kellel diagnoositi PML, olid eelnevalt või samaaegselt saanud immunosupressiivset ravi. Enamik PML juhtudest diagnoositi 12 kuu jooksul pärast esimese VELCADE annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarselt kontrollida mistahes uute või süvenenud neuroloogiliste sümptomite ja nähtude suhtes, mis võivad viidata PML-le, arvestades selle võimalusega KNS probleemide diferentsiaaldiagnostikas. Kui kahtlustatakse PML diagnoosi, tuleb patsient suunata PML-le spetsialiseerunud eriarsti juurde ning alustada asjakohaste PML diagnostikavõtete rakendamist. PML diagnoosi kinnitumisel tuleb VELCADE-ravi lõpetada.

Perifeerne neuropaatia

VELCADE-ravi põhjustab väga sageli perifeerset neuropaatiat, mis on domineerivalt sensoorset tüüpi. Siiski on teateid ka raske motoorse neuropaatia kohta, mis on esinenud nii koos sensoorse perifeerse

neuropaatiaga kui ka eraldi. Perifeerse neuropaatia sagedus suureneb ravi algul ning kõige sagedamini on seda esinenud 5. tsükli ajal.

Patsiente on soovitatav neuropaatia nähtude nagu põletustunde, hüper- või hüpesteesia, paresteesia, ebamugavustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes hoolikalt jälgida.

III faasi uuringus, milles võrreldi intravenoosselt versus subkutaanselt manustatud VELCADE’t (MMY-3021), oli vähemalt 2. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus subkutaansete süstete rühmas 24% ja intravenoossete süstete rühmas 41% (p = 0,0124). Vähemalt 3. astme perifeerne neuropaatia esines subkutaansete süstete rühmas 6% patsientidest võrreldes 16%-ga intravenoosse ravi rühmas (p = 0,0264). Kõigi astmete neuropaatiate esinemissagedus intravenoosselt manustatud VELCADE rühmas oli varasemates intravenoosselt manustatud VELCADE uuringutes madalam kui uuringus MMY-3021.

Uute neuropaatia nähtude ilmnemisel või olemasolevate süvenemisel tuleb antud seisundit neuroloogilisest aspektist hinnata ning vajadusel muuta annust ja manustamisskeemi või minna üle subkutaansele manustamisele (vt lõik 4.2). Neuropaatia leevendamiseks rakendati toetavat ravi ja teisi ravimeetmeid.

Patsientide puhul, kes saavad VELCADE’t kombinatsioonis ravimitega, mis võivad põhjustada neuropaatiat (nt talidomiid), tuleb kaaluda varajast ja regulaarset jälgimist ravist tingitud neuropaatiliste sümptomite suhtes koos neuroloogilise seisundi hindamisega ning vastavalt tulemustele kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Lisaks perifeersele neuropaatiale võib esineda ka autonoomne neuropaatia, millest tingitud kõrvaltoimeteks on posturaalne hüpotensioon ja raskekujuline kõhukinnisus koos iileusega. Teave autonoomse neuropaatia tekkest ja selle seotusest loetletud kõrvaltoimetega on piiratud.

Krambid

Krampide teket on aeg-ajalt kirjeldatud patsientidel, kel eelnevalt ei ole esinenud krambihooge ega epilepsiat. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kel esinevad riskifaktorid krambihoogude tekkeks.

Hüpotensioon

VELCADE-ravi ajal on sageli täheldatud ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni. Enamus kõrvaltoimetest on olnud kerge kuni keskmise raskusega ning esinenud kogu ravikuuri ajal. Patsientidel, kellel intravenoosselt süstitava VELCADE-ravi ajal ilmnes ortostaatiline hüpotensioon, polnud seda enne VELCADE-ravi kirjeldatud. Enamus patsientidest vajas ortostaatilise hüpotensiooni ravi. Vähestel ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidest esines minestamist. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni teke ei olnud akuutselt seotud VELCADE boolussüstega. Selle kõrvaltoime tekkemehhanism ei ole teada, kuigi see võib osaliselt olla seotud autonoomse neuropaatiaga. Autonoomne neuropaatia võib olla seotud bortesomiibiga või võib bortesomiib süvendada juba kaasuvana esinevat häiret nagu diabeetiline või amüloidne neuropaatia. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kelle anamneesis esineb minestamisi teadaolevalt vererõhku langetavate ravimite kasutamisel või kes on dehüdreeritud kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni ravi seisneb muuhulgas antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamises, patsiendi rehüdreerimises või mineralokortikosteroidide ja/või sümpatomimeetikumide manustamises. Patsiente tuleb nõustada meditsiinilist abi otsima, kui neil tekib uimasus, joobnud tunne või minestushoog.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PRES)

VELCADE’t saavatel patsientidel on teatatud PRES-i (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) juhtudest. PRES on harvaesinev pöörduv kiirelt välja kujunev neuroloogiline seisund, mille puhul võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu, letargia, segasus, pimedus ja teised nägemis- ja neuroloogilised häired. Diagnoosi kinnitamiseks kasutatakse aju skaneeringut, eelistatult magnetresonantstomograafiat (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, tuleb VELCADE-ravi lõpetada.

Südamepuudulikkus

Bortesomiibravi ajal on kirjeldatud südame ägeda paispuudulikkuse teket või süvenemist ja/või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni taasvähenemist. Vedelikupeetus võib olla soodustav tegur südamepuudulikkuse sümptomite tekkel. Patsiente, kes põevad mõnd südamehaigust või kellel esinevad südamehaiguse riskifaktorid, tuleb hoolikalt jälgida.

Muutused elektrokardiogrammil

Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost pole kindlaks tehtud.

Kopsufunktsiooni häired

VELCADE’t tarvitavatel patsientidel on harva esinenud teadmata etioloogiaga ägeda difuusse infiltratiivse kopsuhaiguse juhtumeid nagu pneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, kopsu infiltratsioon ja ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (vt lõik 4.8). Mõned neist juhtudest on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist on soovitatav teha rindkere röntgenpilt, et saada lähteandmed võimalike ravijärgsete kopsumuutuste hindamiseks.

Uute pulmonaalsete sümptomite (sh köha ja düspnoe) tekkimisel või olemasolevate sümptomite süvenemisel tuleb koheselt hinnata sümptomaatikat ja rakendada sobiv ravi. Enne ravi jätkamist VELCADE’ga tuleb hinnata kasu/riski suhet.

Kliinilises uuringus manustati kahele (kahest) ägenenud akuutse müelogeense leukeemiaga patsiendile üle 24 tunni jooksul püsiinfusioonina suures annuses tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas) koos daunorubitsiini ja VELCADE’ga ning need patsiendid surid ARDS-i tõttu ravi varajases staadiumis. Uuring lõpetati. Seega ei ole taoline spetsiifiline režiim, kus samaaegselt manustatakse enam kui

24 tunni jooksul suures annuses püsiinfusioonina tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas), soovitatav.

Neerukahjustus

Hulgimüeloomi korral on renaalsed tüsistused sagedased. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide vahendusel. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on ekspositsioon bortesomiibile suurenenud; neid patsiente tuleb ravida VELCADE vähendatud annustega ning jälgida hoolikalt toksiliste toimete suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häired

Harva on esinenud maksapuudulikkuse juhud patsientidel, kes saavad VELCADE’t ja samaaegselt manustatavaid ravimeid ja kelle üldseisund on raske. Lisaks on kirjeldatud järgmisi maksufunktsiooni häireid: maksaensüümide taseme tõus, hüperbilirubineemia ja hepatiit. Need reaktsioonid võivad taanduda bortesomiibravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom

Kuna bortesomiib on tsütotoksiline ravim ja võib kiirelt hävitada pahaloomulisi plasmarakke ja MRL rakke, on võimalik tuumori lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste teke. Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem patsientidel, kel enne ravi esineb kaugelearenenud kasvajaline protsess. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Samaaegselt manustatavad ravimid

Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellele samaaegselt bortesomiibiga manustatakse tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid. Ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi kombineerimisel CYP3A4 või

CYP2C19 substraatidega (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, on vaja kontrollida, et maksafunktsioon oleks normis (vt lõik 4.5).

Potentsiaalsed immuunkompleksidega seotud reaktsioonid

Harva on esinenud potentsiaalselt immuunkompleksidega seotud reaktsioone, nagu seerumtõve sarnane reaktsioon, lööbega polüartriit ja proliferatiivne glomerulonefriit. Tõsise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrk inhibiitor. Kuna ravim metaboliseerub CYP2D6 vahendusel vaid vähesel määral (7%), siis CYP2D6 ensüümi madala aktiivsuse korral (nn aeglastel metaboliseerijatel) ei suurene bortesomiibi sisaldus organismis.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis hindas tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi AUC keskmist suurenemist 35% (CI90% [1,032…1,772]) ja põhines 12 patsiendi andmetel. Seetõttu peab patsiente hoolikalt jälgima, kui bortesomiibi manustatakse koos tugevatoimeliste

CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir).

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, mis hindas tugevatoimelise CYP2C19 inhibiitori omeprasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei täheldatud olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale, uuring põhines 17 patsiendi andmetel.

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näidati 6 patsiendi andmetel bortesomiibi AUC keskmist vähenemist 45%. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada bortesomiibi koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiini, karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdiga), sest ravimi toime võib väheneda.

Samas vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati ka deksametasooni toimet (nõrgem CYP3A4 indutseerija) bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei esinenud 7 patsiendilt saadud andmete alusel olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis põhines 21 patsiendi andmetel ja hindas melfalaani- prednisooni toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi keskmise AUC suurenemist 17% võrra. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes on diabeeti põdevatel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, aeg-ajalt ja sageli kirjeldatud hüpo- ja hüperglükeemia teket. Sellistel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, võib olla VELCADE-ravi ajal vajalik hoolikas veresuhkru taseme jälgimine ning diabeediravimite annuste kohaldamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas nais- ja meespatsiendid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja sellele järgneva 3 kuu vältel.

Rasedus

Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada.

Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes emasloomale talutavates annustes loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik 5.3). VELCADE’t tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi VELCADE’ga.

Kui VELCADE’t manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, on teda vajalik teavitada võimalikest riskidest lootele.

Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid eluohtlikke sünnidefekte. Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, v.a juhul, kui talidomiidi rasedusest hoidumise programmi kõik tingimused on täidetud. Patsiendid, kes saavad VELCADE’t kombinatsioonis talidomiidiga peavad kinni pidama talidomiidi rasedusest hoidumise programmist. Täiendavat teavet vt talidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Imetamine

Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. Kuna ravim võib rinnaga toidetavale imikule tõsiseid kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb VELCADE-ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

VELCADE’ga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

VELCADE võib mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. VELCADE võib väga sageli põhjustada väsimust, sageli pearinglust, aeg-ajalt sünkoopi, sageli ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni ja nägemise ähmaseks muutumist. Seetõttu tuleb patsientidel olla ettevaatlik masinate käsitsemisel või autojuhtimisel ning selliste sümptomite esinemisel ei ole neil soovitav juhtida autot ega käsitseda masinaid (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

VELCADE-ravi ajal on aeg-ajalt teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, mille hulka kuuluvad südamepuudulikkus, tuumorilahustussündroom, pulmonaalne hüpertensioon, pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom, äge difuusne infiltratiivne kopsuhaigus ja harvadel juhtudel autonoomne neuropaatia.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks VELCADE-ravi ajal on iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, püreksia, trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia, perifeerne neuropaatia (sh sensoorne), peavalu, paresteesia, vähenenud söögiisu, düspnoe, lööve, herpes zoster ja müalgia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Hulgimüeloom

Tabelis 7 on esitatud kõrvaltoimed, millel oli uuringu läbiviijate hinnangul vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos VELCADE kasutamisega. Kõrvaltoimed on saadud 5476 patsiendi koondandmetest, kellest 3996 patsienti said raviks VELCADE’t annuses 1,3 mg/m2 ja toodud tabelis 7.

Kokku manustati VELCADE’t hulgimüeloomi raviks 3974 patsiendile.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 7 loomisel lähtuti MedDRA versioonist 14.1.

Lisatud on ka kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei esinenud.

Tabel 7: Kõrvaltoimed, mis esinesid VELCADE monoteraapiat või kombineeritud ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

 

 

Infektsioonid ja

Sage

Herpes zoster (sh dissemineeritud & silma),

infestatsioonid

 

kopsupõletik*, Herpes simplex*, seeninfektsioon*

 

Aeg-ajalt

Infektsioon*, bakteriaalsed infektsioonid*,

 

 

viirusinfektsioonid*, sepsis (sh septiline šokk)*,

 

 

bronhopneumoonia, herpesviirusinfektsioon*,

 

 

herpesmeningoentsefaliit#, baktereemia (sh stafülokokk),

 

 

odraiva, gripp, tselluliit, instrumendiga seotud

 

 

infektsioon, nahainfektsioon*, kõrvainfektsioon*,

 

 

stafülokokkinfektsioon, hambainfektsioon*

 

Harv

Meningiit (sh bakteriaalne), Epstein-Barri

 

 

viirusinfektsioon, genitaalherpes, tonsilliit, mastoidiit,

 

 

viirusjärgse kurnatuse sündroom

Hea-, pahaloomulised

Harv

Pahaloomuline kasvaja, plasmotsütaarne leukeemia,

ja täpsustamata

 

neerurakuline kartsinoom, tuumor, fungoidne mükoos,

kasvajad (sealhulgas

 

healoomuline kasvaja*

tsüstid ja polüübid)

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

Trombotsütopeenia*, neutropeenia*, aneemia*

häired

Sage

Leukopeenia*, lümfopeenia*

 

Aeg-ajalt

Pantsütopeenia*, febriilne neutropeenia, koagulopaatia*,

 

 

leukotsütoos*, lümfadenopaatia, hemolüütiline aneemia#

 

Harv

Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon,

 

 

trombotsütoos*, hüperviskoossuse sündroom, MK

 

 

trombotsüütide häire, trombotsütopeeniline purpur*, MK

 

 

verehäire, hemorraagiline diatees, lümfotsütaarne

 

 

infiltratsioon

Immuunsüsteemi

Aeg-ajalt

Angioödeem#, ülitundlikkus*

häired

Harv

Anafülaktiline šokk, amüloidoos, III tüüpi

 

 

immuunkompleksi poolt vahendatud reaktsioon

Endokriinsüsteemi

Aeg-ajalt

Cushing’i sündroom*, hüpertüreoidism*, antidiureetilise

häired

 

hormooni liignõristuse sündroom

 

Harv

Hüpotüreoidism

Ainevahetus- ja

Väga sage

Söögiisu vähenemine

toitumishäired

Sage

Dehüdratsioon, hüpokaleemia*, hüponatreemia*, vere

 

 

glükoosisisalduse kõrvalekalded*, hüpokaltseemia*,

 

 

ensüümide kõrvalekalded*

 

Aeg-ajalt

Tuumori lüüsi sündroom, kasvupeetus*,

 

 

hüpomagneseemia*, hüpofosfateemia*, hüperkaleemia*,

 

 

hüperkaltseemia*, hüpernatreemia*, kusihappe sisalduse

 

 

kõrvalekalded*, suhkurtõbi*, vedelikupeetus

 

Harv

Hüpermagneseemia*, atsidoos, elektrolüütide tasakaalu

 

 

häired*, tursed, hüpokloreemia*, hüpovoleemia,

 

 

hüperkloreemia*, hüperfosfateemia*, metaboolne häire,

 

 

vitamiin B kompleksi puudus, vitamiin B12 puudus,

 

 

podagra, söögiisu suurenemine, alkoholitalumatus

Psühhiaatrilised

Sage

Meeleolu häired ja kõrvalekalded*, ärevushäire*,

häired

 

unehäired ja kõrvalekalded*

 

Aeg-ajalt

Vaimne häire*, hallutsinatsioonid*, psühhootiline häire*,

 

 

segasus*, rahutus

 

Harv

Suitsiidimõtted*, kohandumishäire, deliirium, libiido

 

 

vähenemine

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Neuropaatiad*, perifeerne sensoorne neuropaatia,

 

 

düsesteesia*, neuralgia*

 

Sage

Motoorne neuropaatia, teadvuskadu (sh minestus),

 

 

pearinglus*, düsgeusia*, letargia, peavalu*

 

Aeg-ajalt

Treemor, perifeerne sensorimotoorne neuropaatia,

 

 

düskineesia*, tserebellaarsed koordinatsiooni- ja

 

 

tasakaaluhäired*, mälukaotus (v.a dementsus)*,

 

 

entsefalopaatia*, posterioorse pöörduva entsefalopaatia

 

 

sündroom#, neurotoksilisus, krambivalmidus*, post-

 

 

herpeetiline neuralgia, kõnehäire*, rahutute jalgade

 

 

sündroom, migreen, ishias, tähelepanuhäire,

 

 

ebanormaalsed refleksid*, parosmia

 

Harv

Ajuverejooks*, intrakraniaalne hemorraagia (sh

 

 

subarahnoidaalne)*, ajuturse, transitoorse isheemia hoog,

 

 

kooma, autonoomse närvisüsteemi tasakaalu häire,

 

 

autonoomne neuropaatia, kraniaalnärvi halvatus*,

 

 

paralüüs*, parees*, presünkoop, ajutüve sündroom,

 

 

tserebrovaskulaarne häire, närvijuure kahjustus,

 

 

psühhomotoorne hüperaktiivsus, seljaaju kompressioon,

 

 

MK kognitiivne häire, motoorse funktsiooni häire, MK

 

 

närvisüsteemi häire, radikuliit, süljevool, hüpotoonia

Silma kahjustused

Sage

Silma turse*, nägemishäired*, konjunktiviit*

 

Aeg-ajalt

Silmaverejooks*, silmalau infektsioon*, silmapõletik*,

 

 

diploopia, kuivsilmsus*, silmaärritus*, silmavalu,

 

 

suurenenud pisaravool, eritis silmast

 

Harv

Sarvkesta kahjustus*, eksoftalmia, retiniit, skotoomid,

 

 

MK silmakahjustus (sh silmalau), omandatud

 

 

dakrüoadeniit, fotofoobia, fotopsia, optiline neuropaatia#,

 

 

nägemiskahjustus erinevas astmes (kuni pimeduseni*)

Kõrva ja labürindi

Sage

Peapööritus*

kahjustused

Aeg-ajalt

Düsakuusia (sh tinnitus)*, kuulmiskahjustus (kuni

 

 

kurtuseni, k.a.), ebamugavustunne kõrvas*

 

Harv

Kõrva verejooks, vestibulaarne neuroniit, MK kõrva

 

 

kahjustus

Südame häired

Aeg-ajalt

Südame tamponaad#, kardiopulmonaarne seiskus*,

 

 

südame fibrillatsioon (sh atriaalne), südamepuudulikkus

 

 

(sh vasaku ja parema vatsakese puudulikkus)*, arütmia*,

 

 

tahhükardia*, palpitatsioonid, stenokardia, perikardiit (sh

 

 

perikardi efusioon)*, kardiomüopaatia*, ventrikulaarne

 

 

funktsioonihäire*, bradükardia

 

Harv

Kodade laperdus, müokardiinfarkt*, atrioventrikulaarne

 

 

blokaad*, kardiovaskulaarne häire (nt kardiogeenne

 

 

šokk), Torsade de pointes, ebastabiilne stenokardia,

 

 

südameklapirikked*, pärgarterite puudulikkus,

 

 

siinusseiskus

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon,

 

 

hüpertensioon*

 

Aeg-ajalt

Tserebrovaskulaarne tüsistus#, süvaveenitromboos*,

 

 

hemorraagia*, tromboflebiit (sh pindmine), vereringe

 

 

kollaps (sh hüpovoleemiline šokk), flebiit, õhetus*,

 

 

hematoom (sh perirenaalne)*, perifeersed

 

 

vereringehäired*, vaskuliit, hüpereemia (sh silmades)*

 

Harv

Perifeerne emboolia, lümfödeem, kahvatus,

 

 

erütromelalgia, vasodilatatsioon, veeni värvuse muutus,

 

 

venoosne puudulikkus

Respiratoorsed,

Sage

Düspnoe*, ninaverejooks, ülemiste/alumiste

rindkere ja

 

hingamisteede infektsioon*, köha*

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt

Kopsuemboolia, pleuraefusioon, kopsuturse (sh akuutne),

 

 

kopsu alveolaarne hemorraagia#, bronhospasm,

 

 

krooniline obstruktiivne kopsuhaigus*, hüpokseemia*,

 

 

hingamisteede kongestsioon*, hüpoksia, pleuriit*,

 

 

luksumine, nohu, düsfoonia, vilisev hingamine

 

Harv

Hingamispuudulikkus, äge respiratoorse distressi

 

 

sündroom, apnoe, pneumotooraks, atelektaas,

 

 

pulmonaarne hüpertensioon, hemoptüüs,

 

 

hüperventilatsioon, ortopnoe, pneumoniit, respiratoorne

 

 

alkaloos, tahhüpnoe, kopsufibroos, bronhiaalsed häired*,

 

 

hüpokapnia*, interstitsiaalne kopsuhaigus,

 

 

kopsuinfiltraat, pigistus kurgus, kurgu kuivus,

 

 

suurenenud sekretsioon ülemistes hingamisteedes,

 

 

kurguärritus, ülemiste hingamisteede köhasündroom

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus- ja oksendamissümptomid*, kõhulahtisus*,

 

 

kõhukinnisus

 

Sage

Seedetrakti verejooks (sh limaskesta)*, düspepsia,

 

 

stomatiit*, kõhupuhitus, suu- ja neeluvalu*, kõhuvalu (sh

 

 

seedetrakti ja põrna valu)*, suu kahjustus*, meteorism

 

Aeg-ajalt

Pankreatiit (sh krooniline)*, veriokse, huulte turse*,

 

 

seedetrakti obstruktsioon (sh peensoole obstruktsioon,

 

 

iileus)*, ebamugavustunne kõhus, suuhaavandid*,

 

 

enteriit*, gastriit*, igemete veritsus, gastroösofageaalne

 

 

reflukshaigus*, koliit (sh clostridium difficile koliit)*.

 

 

isheemiline koliit#, seedetrakti põletik*, düsfaagia,

 

 

ärritunud soole sündroom, MK seedetrakti häire, katt

 

 

keelel, seedetrakti motiilsuse häire*, süljenäärme

 

 

kahjustus*

 

Harv

Äge pankreatiit, peritoniit*, keeleturse*, astsiit, ösofagiit,

 

 

keiliit, roojapidamatus, anaalsfinkteri atoonia,

 

 

fekaloom*, seedetrakti haavandumine ja perforatsioon*,

 

 

igemete hüpertroofia, megakoolon, eritis pärasoolest,

 

 

villide teke suus ja neelus*, huulte valu, periodontiit,

 

 

anaalfissuur, sooletegevuse muutus, proktalgia,

 

 

ebanormaalne väljaheide

Maksa ja sapiteede

Sage

Maksaensüümide kõrvalekalded*

häired

Aeg-ajalt

Maksatoksilisus (sh maksakahjustus), hepatiit*, kolestaas

 

Harv

Maksapuudulikkus, hepatomegaalia, Budd-Chiari

 

 

sündroom, tsütomegaloviirus-hepatiit, maksaverejooks,

 

 

kolelitiaas

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Lööve*, kihelus*, erüteem, kuiv nahk

kahjustused

Aeg-ajalt

Multiformne erüteem, urtikaaria, akuutne febriilne

 

 

neutrofiilne dermatoos, toksiline nahalööve, toksiline

 

 

epidermise nekrolüüs#, Stevensi-Johnsoni sündroom#,

 

 

dermatiit*, juuste kahjustused*, petehhiad, ekhümoos,

 

 

nahakahjustus, purpur, naha mass*, psoriaas,

 

 

hüperhidroos, öine higistamine, lamatishaavand#, akne*,

 

 

villid*, pigmentatsioonihäire*

 

Harv

Nahareaktsioon, Jessner’i lümfotsütaarne infiltratsioon,

 

 

palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom,

 

 

subkutaanne hemorraagia, retikulaarne varikoos, naha

 

 

induratsioon, paapulid, valgustundlikkusreaktsioon,

 

 

seborröa, külm higi, MK nahakahjustus, erütroos,

 

 

nahahaavand, küünte kahjustused

Lihas-skeleti ja

Väga sage

Lihas-skeleti valu*

sidekoe kahjustused

Sage

Lihasspasmid*, valu jäsemetes, lihasnõrkus

 

Aeg-ajalt

Lihastõmblused, liigeste turse, artriit*, liigeste jäikus,

 

 

müopaatiad*, raskustunne

 

Harv

Rabdomüolüüs, temporomandibulaarse liigese sündroom,

 

 

fistul, liigese efusioon, valu lõualuus, luukahjustus, lihas-

 

 

skeleti ja sidekoe infektsioonid ja põletikud*,

 

 

sünoviaalne tsüst

Neerude ja kuseteede

Sage

Neerukahjustus*

häired

Aeg-ajalt

Äge neerupuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus*,

 

 

kuseteede infektsioon*, kuseteede nähud ja sümptomid*,

 

 

hematuuria*, uriinipeetus, mikturitsiooni häire*,

 

 

proteinuuria, azoteemia, oliguuria*, pollakisuuria

 

Harv

Kusepõie ärritus

Reproduktiivse

Aeg-ajalt

Tupeverejooks, genitaalide valu*, erektsioonihäire

süsteemi ja

Harv

Testikulaarne häire*, prostatiit, rinnanäärme häire naistel,

rinnanäärme häired

 

epididümaalpiirkonna hellus, epididümiit,

 

 

vaagnapiirkonna valu, haavandid vulval

Kaasasündinud,

Harv

Aplaasia, kaasasündinud väärareng, ihtüoos

perekondlikud ja

 

 

geneetilised häired

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Püreksia*, väsimus, asteenia

manustamiskoha

Sage

Ödeem (sh perifeerne), külmavärinad, valu*, halb

reaktsioonid

 

enesetunne*

 

Aeg-ajalt

Üldise füüsilise tervise halvenemine*, näo turse*,

 

 

süstekoha reaktsioon*, limaskesta kahjustus*, valu

 

 

rinnus, kõnnaku häire, külmatunne, ekstravasatsioon*,

 

 

kanüüliga seotud tüsistused*, janutunde muutused*,

 

 

ebamugavustunne rinnus, kehatemperatuuri muutuste

 

 

tunnetamine*, süstekoha valu*

 

Harv

Surm (sh äkksurm), multiorganpuudulikkus, süstekoha

 

 

verejooks*, song (sh hernia hiatus)*, aeglustunud

 

 

paranemine*, põletik, flebiit süstekohal*, hellus,

 

 

haavand, ärrituvus, südamega mitte seotud valu rinnus,

 

 

kanüülikoha valu, võõrkehatunne

Uuringud

Sage

Kehakaalu vähenemine

 

Aeg-ajalt

Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteinogrammis*,

 

 

kehakaalu suurenemine, kõrvalekalded vereanalüüsides*,

 

 

C-reaktiivse valgu tõus

 

Harv

Kõrvalekalded vere gaaside sisalduses*, kõrvalekalded

 

 

elektrokardiogrammil (sh QT intervalli pikenemine)*,

 

 

INR kõrvalekalded*, mao pH langus, trombotsüütide

 

 

agregatsiooni aktiveerumine, troponiin I taseme tõus,

 

 

viiruse tuvastamine ja seroloogia*, kõrvalekalded

 

 

uriinianalüüsis*

Vigastus, mürgistus

Aeg-ajalt

Kukkumine, põrutus

ja protseduuri

Harv

Transfusiooni reaktsioon, luumurrud*, külmavärinad*,

tüsistused

 

näo vigastus, liigesevigastus*, põletused, latseratsioonid,

 

 

protseduurivalu, kiirituskahjustused*

Kirurgilised ja

Harv

Makrofaagide aktiveerumine

meditsiinilised

 

 

protseduurid

 

 

MK = mujal klassifitseerimata

* Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit

#Turuletulekujärgsed teated

Mantelrakuline lümfoom (MRL)

VELCADE ohutusprofiil 240-l MRL patsiendil, kes said ravi VELCADE’ga annuses 1,3 mg/m2 ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (VcR-CAP) ja 242-l patsiendil, kes said ravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga [R- CHOP], oli suhteliselt samasugune hulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga, mõnede erinevustega, mida järgnevalt käsitleme. Seoses kombinatsioonraviga (VcR-CAP) tuvastati täiendavaid kõrvaltoimeid, milleks olid B-hepatiidi infektsioon (< 1%) ja müokardi isheemia (1,3%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased, mis näitab, et nende põhjuseks ei ole ainult VELCADE. Märgatavad erinevused MRL patsiendipopulatsioonis võrreldes hulgimüeloomiga patsientide uuringutega olid järgmised: hematoloogiliste kõrvaltoimete (neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, lümfopeenia), perifeerse sensoorse neuropaatia, hüpertensiooni, püreksia, pneumoonia, stomatiidi ja juuste/kehakarvade kahjustuste ≥ 5 võrra suurem esinemissagedus.

Allpool on tabelis 8 loetletud uuringus identifitseeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus VcR- CAP harus oli ≥ 1%, sarnane või suurem ja millel oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos VcR-CAP komponentidega. Lisatud on ka need kõrvaltoimed, mis tuvastati VcR-CAP harus ja millel uurija hinnangul oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos VELCADE’ga, tuginedes hulgimüeloomi uuringute varasematele andmetele.

Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 8 koostamisel võeti aluseks MedDRA versioon 16.

Tabel 8:

Kõrvaltoimed mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, kes said VcR-CAP ravi

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

 

 

Infektsioonid ja

Väga sage

Kopsupõletik*

infestatsioonid

Sage

Sepsis (sh septiline šokk)*, Herpes zoster (sh

 

 

 

dissemineeritud ja silmainfektsioon),

 

 

 

herpesviirusinfektsioon*, bakteriaalsed

 

 

 

infektsioonid*, ülemiste/alumiste hingamisteede

 

 

 

infektsioon*, seeninfektsioon*, Herpes simplex*

 

 

Aeg-ajalt

B-hepatiit, infektsioon*, bronhopneumoonia

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

Trombotsütopeenia*, palavikuga neutropeenia,

häired

 

 

neutropeenia*, leukopeenia*, aneemia*,

 

 

 

lümfopeenia*

 

 

Aeg-ajalt

Pantsütopeenia*

Immuunsüsteemi

Sage

Ülitundlikkus*

häired

 

Aeg-ajalt

Anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja

Väga sage

Söögiisu vähenemine

toitumishäired

Sage

Hüpokaleemia*, normist erinev vere

 

 

 

glükoosisisaldus*, hüponatreemia*, diabeet*,

 

 

 

vedelikupeetus

 

 

Aeg-ajalt

Tuumori lüüsi sündroom

Psühhiaatrilised häired

Sage

Une- ja uinumishäired*

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Perifeerne sensoorne neuropaatia, düsesteesia*,

 

 

 

neuralgia*

 

 

Sage

Neuropaatiad*, motoorne neuropaatia*, teadvuse

 

 

 

kaotus (sh minestus), entsefalopaatia*, perifeerne

 

 

 

sensorimotoorne neuropaatia, pearinglus*,

 

 

 

düsgeusia*, autonoomne neuropaatia

 

 

Aeg-ajalt

Autonoomse närvisüsteemi tasakaalu häire

Silma kahjustused

Sage

Nägemishäire*

Kõrva ja labürindi

Sage

Düsakuusia (sh tinnitus)*

kahjustused

Aeg-ajalt

Peapööritus*, kuulmislangus kuni kurtuseni (kaasa

 

 

 

arvatud)

Südame häired

Sage

Südame fibrillatsioon (sh kodade virvendus),

 

 

 

arütmia*, südamepuudulikkus (sh vasaku ja parema

 

 

 

vatsakese puudulikkus)*, müokardi isheemia,

 

 

 

vatsakeste funktsiooni häire*

 

 

Aeg-ajalt

Kardiovaskulaarne häire (sh kardiogeenne šokk)

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon*, hüpotensioon*, ortostaatiline

 

 

 

hüpotensioon

Respiratoorsed,

Sage

Düspnoe*, köha*, luksumine

rindkere ja

Aeg-ajalt

Ägeda respiratoorse distressi sündroom,

mediastiinumi häired

 

kopsuemboolia, pneumoniit, kopsu hüpertensioon,

 

 

 

kopsuturse (sh akuutne)

Seedetrakti häired

Väga sage

Iivelduse ja oksendamise sümptomid*, kõhulahtisus*,

 

 

 

stomatiit*, kõhukinnisus

 

 

Sage

Seedetrakti veritsus (sh limaskestadelt)*,

 

 

 

kõhupuhitus, düspepsia, orofarüngeaalne valu*,

 

 

 

gastriit*, suuhaavandid*, ebamugavustunne kõhus,

 

 

 

düsfaagia, mao-soolte põletik*, kõhuvalu (sh mao-

 

 

 

soolte või põrna valu)*, suu kahjustused*

 

 

Aeg-ajalt

Koliit (sh clostridium difficile)*

Maksa ja sapiteede

Sage

Hepatotoksilisus (sh maksakahjustus)

häired

 

Aeg-ajalt

Maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

Juuste ja kehakarvade kahjustus*

kahjustused

Sage

Kihelus*, dermatiit*, lööve*

Lihas-skeleti ja

Sage

Lihasspasmid*, lihas-skeleti valu*, valu jäsemetes

sidekoe kahjustused

 

 

Neerude ja kuseteede

Sage

Kuseteede infektsioon*

häired

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Püreksia*, kurnatus, jõuetus

manustamiskoha

Sage

Tursed (sh perifeersed), külmavärinad, süstekoha

reaktsioonid

 

reaktsioon*, halb enesetunne*

Uuringud

Sage

Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteiinide

 

 

 

sisalduse analüüsides*, kehakaalu vähenemine,

 

 

 

kehakaalu suurenemine

*

Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Herpes zoster viiruse reaktiveerumine

Hulgimüeloom

Viirusevastast profülaktilist ravi sai 26% Vc+M+P grupi patsientidest. Herpes zoster esines Vc+M+P grupis 17% patsientidel, kes ei saanud viirusevastast profülaktilist ravi, ja 3% patsientidel, kes said profülaktilisi viirusevastaseid aineid.

Mantelrakuline lümfoom

240-st VcR-CAP haru patsiendist said viirusevastast profülaktikat 137 (57%). Herpes zoster’i esinemissagedus VcR-CAP haru patsientide seas oli viirusevastast profülaktikat mitte saanud patsientidel 10,7% ja viirusevastast profülaktikat saanutel 3,6% (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

Mantelrakuline lümfoom

Fataalse lõppega HBV infektsioon esines 0,8%-l (n = 2) mitte-VELCADE ravirühma patsientidest (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; R-CHOP) ja 0,4%-l (n = 1) patsientidest, kes said VELCADE’t koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja

prednisooniga (VcR-CAP). B-hepatiidi infektsiooni üldine esinemus oli sarnane nii VcR-CAP kui ka R-CHOP ravi saanud patsientidel (vastavalt 0,8% vs. 1,2%).

Perifeerne neuropaatia kombinatsioonraviskeemide korral

Hulgimüeloom

Alljärgnevas tabelis on esitatud andmed perifeerse neuropaatia esinemissageduse kohta uuringutes, kus VELCADE’t manustati induktsioonravimina kombinatsioonis deksametasooniga (uuring IFM- 2005-01) või talidomiidi-deksametasooniga (uuring MMY-3010).

Tabel 9:

Perifeerse neuropaatia esinemissagedused induktsioonravi ajal vastavalt toksilisusele ja

 

ravi katkestamisele perifeerse neuropaatia tõttu

 

 

 

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

PN esinemissagedus (%)

 

 

 

 

PN igas astmes

≥ 2. astme PN

≥ 3. astme PN

< 1

Ravi lõpetamine seoses PN’ga

< 1

(%)

 

 

 

 

 

VDDx = vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VcDx = VELCADE, deksametasoon; TDx = talidomiid, deksametasoon; VcTDx = VELCADE, talidomiid, deksametasoon; PN = perifeerne neuropaatia

Märkus: Perifeerne neuropaatia hõlmas järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, motoorne perifeerne neuropaatia, sensoorne perifeerne neuropaatia ja polüneuropaatia.

Mantelrakuline lümfoom

Alljärgnevas tabelis on perifeerse neuropaatia esinemissagedused kombineeritud raviskeemide puhul uuringus LYM-3002, milles VELCADE’t manustati koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (R-CAP):

Tabel 10: Perifeerse neuropaatia esinemissagedus uuringus LYM-3002 vastavalt toksilisuse astmele ja ravi katkestamised perifeerse neuropaatia tõttu

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

PN esinemissagedus (%)

 

 

Iga raskusastme PN

≥ 2. raskusastme PN

≥ 3. raskusastme PN

Ravi katkestamised PN tõttu (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon; R-CHOP = rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; PN = perifeerne neuropaatia

Perifeerse neuropaatia mõiste koondas järgmisi eelistermineid: perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensorimotoorne neuropaatia

Eakad MRL patsiendid

VcR-CAP harus oli 42,9% patsientidest vanuses 65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. ≥ 75-aastased patsiendid talusid nii VcR-CAP kui ka R-CHOP ravi halvemini, kuid tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli VcR-CAP rühmas 68%, võrreldes 42%-ga R-CHOP rühmas.

Märkimisväärsed erinevused VELCADE monoravi ohutusprofiilis subkutaansel versus intravenoossel manustamisel

III faasi uuringus osalenud patsientidel, kellele manustati VELCADE’t subkutaanselt, oli ravist tingitud vähemalt 3. astme toksilisusega kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 13% võrra väiksem kui intravenoossel manustamisel ning VELCADE-ravi katkestamist esines 5% võrra vähem. Subkutaanses rühmas oli kõhulahtisuse, seedetrakti- ja kõhuvalu, asteeniliste seisundite, ülemiste hingamisteede infektsioonide ja perifeersete neuropaatiate üldine esinemissagedus 12%...15% võrra väiksem kui intravenoosses rühmas. Lisaks oli vähemalt 3. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 10%

väiksem ning perifeersete neuropaatiate tõttu ravi katkestamist esines subkutaanses rühmas 8% vähem kui intravenoosses rühmas.

Kuuel protsendil patsientidest esines kõrvaltoimena lokaalne reaktsioon subkutaansele manustamisele, milleks oli enamasti punetus. Nähud taandusid keskmiselt 6 päevaga, mõnedel patsientidel oli vaja annust kohandada. Kahel patsiendil (1%) esinesid rasked reaktsioonid; 1 juhul kihelus ja 1 juhul punetus.

Raviaegne suremus oli subkutaanses rühmas 5% ja intravenoosse ravi rühmas 7%. 18%-l subkutaanses rühmas ja 9%-l intravenoosses rühmas oli surma põhjuseks „progresseeruv haigus“.

Retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientide kordusravi

Uuringus, kus VELCADE kordusravi manustati 130 retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsiendile, kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse VELCADE’t sisaldava raviskeemiga, olid kõige levinumad kõikide raskusastmetega kõrvaltoimetest, mis esinesid vähemalt 25% patsientidest trombotsütopeenia (55%), neuropaatia (40%), aneemia (37%), kõhulahtisus (35%) ja kõhukinnisus (28%). Kõikide raskusastmetega perifeerset neuropaatiat ja ≥ 3. raskusastme perifeerset neuropaatiat täheldati vastavalt 40% ja 8,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Patsientidel, kes on saanud VELCADE’t kaks korda suuremas annuses kui ette nähtud, on esinenud sümptomaatilist hüpotensiooni ja letaalse lõppega trombotsütopeeniat. Prekliinilised kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogilised uuringud, vt lõik 5.3.

Bortesomiibi üleannustamise puhuks pole teada spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral jälgida patsiendi vereanalüüsi(de) näitajaid, vererõhku ja kehatemperatuuri ning sellele vastavalt määrata sümptomaatiline ravi (vedelike manustamine, vasopressorid ja/või inotroopsed ravimid) (vt

lõigud 4.2 ja 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX32.

Toimemehhanism

Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Ravim inhibeerib spetsiifiliselt 26S proteasoomi kümotrüpsiinisarnast aktiivsust imetajarakkudes. 26S proteasoom on suur valgukompleks, mis lagundab ubikitineeritud valke. Ubikitiini-proteasoomi rada omab olulist osa spetsiifiliste proteiinide metabolismis, säilitades rakkudes homeostaasi. 26S proteasoomi inhibeerimine väldib nimetatud spetsiifiliste valkude proteolüüsi ja mõjutab mitmeid rakusiseseid signaalkaskaade, mille tulemusena vähirakk hävib.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes kõrge selektiivsusega. Kontsentratsioonide 10 μM juures ei inhibeeri bortesomiib ühtegi paljudest skriinitud retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi suhtes üle 1500 korra selektiivsem kui järgneva seostuva ensüümi suhtes. Proteasoomi inhibeerimise kineetikat hinnati in vitro ning leiti, et bortesomiib dissotsieerub proteasoomilt poolväärtusajaga t1/2 20 minutit, mis näitab, et proteasoomi inhibeerimine bortesomiibi poolt on pöörduv.

Bortesomiibi põhjustatud proteasoomi inhibeerimine mõjutab vähirakku mitmel viisil, sealhulgas (kuid mitte ainult) regulatoorsete valkude kaudu, mis kontrollivad rakutsükli progressiooni ja nukleaarfaktor kappa B (NF-kB) aktivatsiooni. Proteasoomi inhibeerimine peatab rakutsükli ja põhjustab raku apoptoosi. NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktivatsioon on vajalik erinevates tumorogeneesi etappides nagu rakkude kasv ja elulemus, angiogenees, rakkudevahelised interaktsioonid ja metastaseerumine. Müeloomi puhul mõjutab bortesomiib müeloomiraku interakteerumisvõimet luuüdi mikrokeskkonnaga.

Uuringud on näidanud, et bortesomiib toimib tsütotoksiliselt erinevatele vähirakkude tüüpidele ning et vähirakud on proteasoomi inhibeerimise pro-apoptootilisele toimele tundlikumad kui normaalsed rakud. Mitmetest prekliinilistest tuumorimudelitest on selgunud, et bortesomiib põhjustab tuumori kasvu peatumist in vivo, sh hulgimüeloomi korral.

Andmed in vitro, ex vivo ja loommudelitest näitavad, et bortesomiib suurendab osteoblastide diferentseerumist ja aktiivsust ning inhibeerib osteoklastide funktsiooni. Neid toimeid on täheldatud hulgimüeloomiga ja kaasuva kaugelearenenud osteolüütilise haigusega patsientidel, keda raviti bortesomiibiga.

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral:

682 patsiendiga prospektiivne III faasi rahvusvaheline randomiseeritud (1:1) avatud kliiniline uuring (MMY-3002 VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas VELCADE (1,3 mg/m2 intravenoosse süstena) kasutamisel kombinatsioonis melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooniga (60 mg/m2) paraneb aeg progresseerumiseni (time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9 mg/m2) ja prednisooni

(60 mg/m2) kasutamisega eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9 tsüklit (ligikaudu 54 nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tõttu. Uuringus osalenud patsientide keskmine vanus oli 71 aastat, 50% olid meessoost, 88% europiidsest rassist ning keskmine Karnofsky sooritusvõime skoor oli neil patsientidel 80. IgG/IgA/Kergahela müeloom oli 63%/25%/8% juhtudest, keskmine hemoglobiini väärtus oli 105 g/l ning keskmine trombotsüütide hulk oli 221,5 x 109/l. Patsientide hulk, kellel oli kreatiniini kliirens

≤ 30 ml/min, oli mõlemas ravirühmas ühesugune (3%).

Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P grupi patsiendid viidi üle Vc+M+P ravile. Keskmine uuringuperiood oli 16,3 kuud. Lõplikku elulemust hinnati uuesti pärast keskmiselt 60,1 kuu pikkust uuringuperioodi. Vc+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt olulist kasu elulemusele (riskimäär = 0,695; p = 0,00043), vaatamata järgnevatele ravidele, sealhulgas VELCADE-põhistele raviskeemidele. Vc+M+P ravigrupis oli elulemuse mediaan 56,4 kuud, võrreldes 43,1 kuuga M+P ravigrupis. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11:

Tabel 11: Efektiivsuse tulemused pärast lõpliku elulemuse andmete ajakohastamist VISTA uuringus

Efektiivsuse tulemusnäitaja

Vc+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

Aeg progresseerumiseni

 

 

 

Juhud n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Mediaana (95% CI)

20,7 kuud

 

15,0 kuud

 

(17,6, 24,7)

 

(14,1, 17,9)

Riskimäärb

 

0,54

 

(95% CI)

 

(0,42, 0,70)

p-väärtus c

 

0,000002

Progresseerumisvaba elulemus

 

 

 

Juhud n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Mediaana (95% CI)

18,3 kuud

 

14,0 kuud

 

(16,6, 21,7)

 

(11,1, 15,0)

Riskimäärb

 

0,61

(95% CI)

 

(0,49, 0,76)

p-väärtus c

 

0,00001

Üldine elulemus*

 

 

 

Juhud (surmad) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Mediaana

56,4 kuud

 

43,1 kuud

(95% CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Riskimäärb

0,695

 

(95% CI)

(0,567, 0,852)

 

p-väärtus c

0,00043

 

Ravivastuse määr

n = 337

 

n = 331

populatsioone n = 668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-väärtusd

< 10-10

 

Seerumi M-proteiini taseme langus

n = 336

 

n = 331

populatsioong n = 667

 

 

 

≥ 90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Aeg esimese vastuseni CR + PR korral

 

 

 

Mediaan

1,4 kuud

 

4,2 kuud

Mediaannea vastuse kestus

 

 

 

CRf

 

24,0 kuud

 

12,8 kuud

CR+PRf

19,9 kuud

 

13,1 kuud

Aeg järgmise ravini

 

 

 

Juhud n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Mediaana (95% CI)

27,0 kuud

 

19,2 kuud

 

 

(24,7, 31,1)

 

(17,0, 21,0)

Riskimäärb

0,557

 

(95% CI)

(0,462, 0,671)

 

p-väärtus c

< 0,000001

 

aKaplan-Meieri hinnang.

bRiskimäära hinnang põhineb Coxi proportsionaalsel riskimudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: 2- mikroglobuliin, albumiin ning piirkond. Riskimäär väiksem kui 1 näitab eelist VMP-le

cNominaalne p-väärtus, mis põhineb stratifitseeritud log-ranki analüüsile ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: 2-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond

dp-väärtus ravivastuse määrale (CR+PR), mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks

e

Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus

 

fCR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. EBMT kriteeriumid

gKõik sekretoorse haigusega randomiseeritud patsiendid

*

Uus elulemuse hinnang põhines keskmiselt 60,1 kuud kestnud uurimisperioodil

 

CI = usaldusintervall

Patsiendid, kellele sobib tüvirakkude transplantatsioon

Kaks avatud mitmekeskuselist randomiseeritud III faasi uuringut (IFM-2005-01, MMY-3010) viidi läbi VELCADE ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientide induktsioonravina kahe- ja kolmekomponentse kemoterapeutikumide kombinatsiooniga enne tüvirakkude transplantatsiooni.

Uuringus IFM-2005-01 VELCADE kombinatsiooni deksametasooniga (VcDx, n = 240) võrreldi vinkristiin-doksorubitsiin-deksametasooniga (VDDx, n = 242). VcDx rühma patsiendid said neli 24-päevast ravikuuri, iga tsükkel koosnes VELCADE’st (1,3 mg/m2 manustati intravenoosselt kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11) ja suukaudsest deksametasoonist (40 mg ööpäevas, esimese ja teise tsükli ajal päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 9 kuni 12, kolmanda ja neljanda tsükli ajal päevadel 1 kuni 4).

Autoloogsete tüvirakkude transplantatsioon teostati 198 (82%) VDDx rühma patsiendil ja 208 (87%) VcDx rühma patsiendil; enamusel patsientidest teostati üksainus transplantatsiooni protseduur. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. Uuringupatsientide vanuse mediaanväärtus oli 57 aastat, neist 55% olid meessoost ja 48% patsientidest olid kõrgriski tsütogeneetilised markerid. Ravi kestuse mediaanväärtus oli VDDx rühmas

13 nädalat ja VcDx rühmas 11 nädalat. Mõlemas rühmas oli teostatud ravitsüklite mediaanväärtus 4 tsüklit.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli induktsioonijärgne ravivastuse määr (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati VELCADE ja deksametasooni kombinatsiooni rühma kasuks. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid induktsioonijärgse ja transplantatsioonijärgse ravivastuse määrad, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 12.

Tabel 12: Efektiivsuse tulemused uuringus IFM-2005-01

Tulemusnäitaja

VcDx

 

VDDx

OR; 95% CI; P

 

 

 

 

väärtusa

IFM-2005-01

N = 240 (ITT

N = 242 (ITT

 

 

populatsioon)

populatsioon)

 

Ravivastuse määr (RR)

 

 

 

 

(induktsioonijärgne)

14,6 (10,4; 19,7)

6,2

(3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

*CR+nCR

77,1 (71,2; 82,2)

60,7

(54,3; 66,9)

2,18 (1,46; 3,24);

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

< 0,001

(95% CI)

 

 

 

 

Ravivastuse määr (RR)

 

 

 

 

(transplantatsioonijärgne)b

37,5 (31,4; 44,0)

23,1

(18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9; 84,5)

74,4

(68,4; 79,8)

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus; ITT = (Intent to treat) ravikavatsuslik; RR = ravivastuse määr; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametasoon; VDDx = vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VGPR = väga hea osaline ravivastus; PR = osaline ravivastus, OR = riski suhe

*Esmane tulemusnäitaja

aRavivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile.

bViitab ravivastusele pärast teist transplantatsiooni patsientidel, kellel teostati teine transplantatsioon (42/240 [18% ]

VcDx grupis ja 52/242 [21%] VDDx grupis).

Märkus: OR > 1 näitab Vc-t sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu

Uuringus MMY-3010 võrreldi VELCADE kombinatsioonravi talidomiidi ja deksametasooniga [VcTDx, n = 130] talidomiid-deksametasoonraviga [TDx, n = 127]. VcTDx rühma patsiendid said kuus 4-nädalast ravikuuri, mille koosseisu kuulusid VELCADE (1,3 mg/m2 kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11, seejärel 17-päevane ravivaba periood päevast 12 kuni päevani 28), deksametasoon (40 mg suukaudselt päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 8 kuni 11) ja talidomiid (suukaudselt 50 mg ööpäevas päevadel 1…14, suurendades annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel kuni annuseni 200 mg ööpäevas).

Üks ühekordne tüvirakkude transplantatsioon teostati 105 (81%) VcTDx rühma patsiendil ja 78 (61%) TDx rühma patsiendil. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. VcTDx ja TDx rühma patsientide vanuse mediaanväärtus oli vastavalt 57 versus 56 aastat, valgest rassist oli 99% versus 98% patsientidest, meessoost patsiente oli 58% versus 54%. 12% VcTDX rühma patsientidest klassifitseerus tsütogeneetiliselt kõrgriskipatsientideks, võrreldes 16%-ga TDx rühma patsientidest. Ravi kestuse mediaanväärtus oli 24,0 nädalat ja manustatud ravitsüklite mediaanväärtus oli 6,0 ja see oli sarnane kõigis ravirühmades.

Uuringu esmasteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid induktsioonijärgsed ja transplantatsioonijärgsed ravivastuse määrad (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati selle ravirühma kasuks, milles rakendati VELCADE kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13.

Tabel 13: Efektiivsuse tulemused uuringus MMY-3010

Tulemusnäitaja

VcTDx

TDx

OR; 95% CI; P väärtusa

MMY-3010

N = 130 (ITT

N = 127 (ITT

 

 

populatsioon)

populatsioon)

 

* Ravivastuse määr (RR)

 

 

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

(induktsioonijärgne)

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

CR+nCR

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

CR+nCR +PR % (95% CI)

 

 

 

* Ravivastuse määr (RR)

 

 

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

(transplantatsioonijärgne)

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

CR+nCR

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CR+nCR +PR % (95% CI)

 

 

 

CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus; ITT = (Intent to treat) ravikavatsuslik; RR = ravivastuse määr; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomiid, deksametasoon; TDx = talidomiid, deksametasoon; PR = osaline ravivastus, OR = erinevuste suhe

*Esmane tulemusnäitaja

a

Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldistel erinevuste suhete määradel stratifitseeritud tabelites;

 

p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile. Märkus: OR > 1 näitab Vc-t sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu

Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi korral

VELCADE (intravenoosse süstena) ohutust ja efektiivsust soovituslikes annustes on uuritud soovitusliku annuse 1,3 mg/m² juures kahes uuringus:

III faasi randomiseeritud, võrdlevas uuringus (APEX) deksametasooniga 669 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi 1...3 skeemi järgi, ja II faasi ilma võrdlusgrupita uuringus 202 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 2 skeemi järgi ning kelle haigus pärast viimast ravi progresseerus.

III faasi uuringus oli VELCADE-ravi järgselt oluliselt pikem aeg progresseerumiseni, elulemus pikenes oluliselt ja ravivastusega patsientide hulk oli märksa suurem deksametasooniga võrreldes (vt tabel 14). Need tulemused esinesid nii kõigi patsientide osas kui ka nende patsientide osas, kes olid saanud eelnevalt ravi 1 skeemi järgi. Uuringueelselt planeeritud tulemuste vaheanalüüsi ajal otsustas uuringut jälgiv komitee lõpetada deksametasoonravi ja kõigile patsientidele, kes said deksametasooni, pakuti VELCADE-ravi sõltumata nende haiguse senisest kulust. Seoses sellise varase ravi ümberlülitamisega on patsientide uuringujärgne keskmine elulemus 8,3 kuud. Üldine elulemus oli oluliselt pikem ja ravivastus oluliselt parem VELCADE-raviga nii eelneva ravi suhtes refraktaarsetel patsientidel kui ka neil, kes seda polnud.

669-st kaasatud patsiendist olid 245 (37%) 65-aastased või vanemad. Ravivastuse parameetrid ja TTP (aeg progresseerumiseni) jäid VELCADE grupis oluliselt paremaks sõltumata vanusest. Sõltumata ravieelsest 2-mikroglobuliini kontsentratsioonist, olid VELCADE grupis kõik efektiivsuse näitajad (TTP ja üldine elulemus, samuti ravivastus) oluliselt paremad.

II faasi refraktaarsete patsientide ravivastust hindas sõltumatu komitee ning selle kriteeriumid vastasid Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi (European Bone Marrow Transplant Group) poolt kehtestatutele. Lisaks kasutati CR IF+ kategooriat. Ravivastus saavutati 35% patsientidest ja keskmine aeg selle saavutamiseni oli 38 päeva. Keskmine elulemus kõigi uuringus osalenud patsientide lõikes oli 17 kuud (vahemik < 1 kuni 36+ kuud). Keskmine elulemus oli pikem, kui eeldasid konsultantideks olnud kliinilised uurijad, kes hindasid eeldatavaks elulemuse pikkuseks sarnasel patsientide kontingendil kuus kuni üheksa kuud. Hinnates tulemusi mitmemuutujalise analüüsi metoodikat kasutades selgus, et ravivastuse saavutamine osutus sõltumatuks müeloomi tüübist, patsiendi seisundist, 13. kromosoomi deletsiooni olemasolust ning eelnevate raviskeemide arvust ja tüübist. Patsientidel, kellel oli eelnevalt kasutatud 2...3 raviskeemi, ilmnes ravivastus 32% (10/32), ning neil, kellel kasutati enam kui 7 raviskeemi, ilmnes vastus 31% (21/67).

Tabel 14:

Haiguse lõpete ülevaade III faasi (APEX) ja II faasi uuringutes

 

 

 

 

 

III faas

 

 

III faas

 

III faas

 

II faas

 

 

Kõik pt

 

1 eelnev raviskeem

 

> 1 eelnev raviskeem

≥ 2 eelnevat

 

 

 

 

 

 

 

 

raviskeemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ajaga seotud

 

Vc

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

sündmused

 

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

TTP,

 

189b

106b

 

212d

 

169d

 

148b

 

87b

 

päevades

 

[148,

[86, 128]

[188, 267]

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

[95% CI]

 

211]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 aasta

 

80d

66d

 

89d

 

72d

 

 

 

elulemus, %

 

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parim

 

Vc

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

 

ravivastus

 

 

 

 

 

 

Vc n = 193

 

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR

 

20 (6) b

2 (< 1) b

8 (6)

 

2 (2)

 

12 (6)

 

0 (0)

 

(4)**

CR + nCR

 

41 (13) b

5 (2) b

 

16 (13)

4 (4)

 

25 (13)

1 (< 1)

 

(10)**

CR+ nCR +

 

121 (38)

56 (18)

b

57 (45)

d

29 (26)

d

64 (34)

b

27 (13)

b

(27)**

PR

 

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR+ nCR+

 

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

R+MR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmine

 

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

kestus

 

 

(8,0)

päevi (kuid)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravivastuseni

 

 

 

 

 

38*

CR + PR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(päevi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aITT (Intent to treat, ravikavatsuslik) populatsioon

bp-väärtus, mis on saadud stratifitseeritud log-ranki analüüsist; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise, p < 0,0001.

cRavivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus ja kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit.

dp-väärtus, mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise.

*CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NA: Not applicable = pole kohaldatav, NE: Not estimated = pole hinnatav

TTP = aeg progresseerumiseni

CI = usaldusintervall

Vc = VELCADE; Dex = deksametasoon

CR = täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus

PR = osaline ravivastus; MR = minimaalne ravivastus

II faasi uuringus manustati neile patsientidele, kes ei saanud ainult VELCADE’ga optimaalset ravivastust, lisaks suurtes annustes deksametasooni. Uuringuprotokoll lubas patsientidele manustada deksametasooni juhtudel, kui neil üksnes VELCADE-raviga ei saavutatud piisavat ravivastust. Lisaks VELCADE’le manustati sellise skeemi järgi deksametasooni kokku 74 patsiendile ja saavutatud ravivastust hinnati. Kombinatsioonraviga saavutati täielik ravivastus või vastuse paranemine [MR (11%) või PR (7%)] 18% patsientidest.

Kliiniline efektiivsus VELCADE subkutaansel manustamisel retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel

Avatud juhuvalikuga III faasi mitte-halvemuse uuringus võrreldi subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud VELCADE ohutust ja efektiivsust. Uuringus osales 222 retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti, kellele manustati 8 tsükli jooksul juhuvaliku alusel VELCADE’t annuses 1,3 mg/m2 kas subkutaanselt või intravenoosselt, suhtega 2:1. Patsiendid, kellel ei saavutatud VELCADE monoteraapiaga 4 tsükli jooksul optimaalset ravivastust (see oli täielikust ravivastusest [Complete Response, CR] väiksem), lubati manustada 20 ng deksametasooni ööpäevas VELCADE manustamise päeval ja sellele järgnenud päeval. Uuringust välistati patsiendid, kellel ravieelselt oli

perifeerse neuropaatia aste ≥ 2 või trombotsüütide hulk < 50 000/µl. Ravivastust oli võimalik hinnata kokku 218 patsiendil.

Selle uuringu tulemused vastasid esmasele eesmärgile, ravivastuse määra mittehalvemusele (CR+PR) pärast VELCADE monoteraapia 4 tsüklit nii subkutaansel kui intravenoossel manustamisel, mõlemas rühmas oli see 42%. Ka ravivastusega ja tüsistuseni kulunud ajaga sekundaarsed tulemusnäitajad olid subkutaansel ja intravenoossel manustamisel ühesugused (Tabel 15).

Tabel 15: Subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud VELCADE efektiivsuse võrdleva analüüsi kokkuvõtte

 

VELCADE

VELCADE

 

intravenoosne haru

subkutaanne haru

Hinnatava ravivastusega populatsioon

n = 73

n = 145

Ravivastuse määr pärast 4 tsüklit n

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

ORR (CR+PR)

(42)

(42)

p-väärtusa

 

 

0,00201

 

CR n (%)

(8)

(6)

PR n (%)

(34)

(36)

nCR n (%)

(5)

(6)

Ravivastuse määr pärast 8 tsüklit n

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

ORR (CR+PR)

(52)

(52)

p-väärtusa

 

 

0,0001

 

CR n (%)

9 (12)

(10)

PR n (%)

(40)

(42)

nCR n (%)

7 (10)

(10)

Ravikavatsuslik populatsioonb

n = 74

n = 148

Aeg progresseerumiseni (TTP), kuudes

9,4

10,4

(95% CI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Riskimäär (95% CI)c

 

0,839 (0,564; 1,249)

 

p-väärtusd

 

 

0,38657

 

Progresseerumisvaba elulemus, kuudes

8,0

10,2

(95% CI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Riskimäär (95% CI)c

 

0,824 (0,574; 1,183)

 

p-väärtusd

 

 

0,295

 

1-aastane üldine elulemus (%)e

76,7

72,6

(95% CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

ap-väärtus on mittehalvemuse hüpoteesi hindamiseks, mille järgi SC-harus säilib vähemalt 60% ulatuses IV-haru ravivastuse määr.

bUuringus osales 222 uuritavat; VELCADE’t manustati raviks 221 uuritavale

cRiskimäära hinnang põhineb Coxi mudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv.

dStratifikatsiooniteguritele kohandatud logaritmiline astaktest: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv.

eJälgimisperioodi keskmine kestus oli 11,8 kuud

VELCADE kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga (uuring DOXIL-MMY-3001)

III faasi randomiseeritud, paralleelrühmadega, avatud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 646 patsienti, võrreldi VELCADE pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja VELCADE monoteraapia ohutust ja efektiivsust hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi

vähemalt 1 korral ning kelle haigus ei olnud progresseerunud antratsükliinipõhise ravi ajal. Esmaseks tulemusnäitajaks oli TTP (aeg progresseerumiseni), teisesteks tulemusnäitajateks OS ja ORR (CR+PR), vastavalt EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) kriteeriumitele. Protokollitud vaheanalüüs (249 TTP juhu alusel) sai põhjuseks lõpetada efektiivsuse uuring varakult. Selles vaheanalüüsis selgus, et patsientidel, kes said kombineeritud ravi VELCADE ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, vähenes TTP risk 45% (95% CI; 29…57%, p < 0,0001). VELCADE

monoteraapiat saanud patsientidel oli TTP mediaanväärtus 6,5 kuud, VELCADE’t koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga saanud patsientidel aga 9,3 kuud. Nende tulemuste alusel, ehkki need ei olnud täielikud, koostati protokollitud lõplik analüüs.

Üldise elulemuse lõplikul analüüsil, mis viidi läbi pärast jälgimisperioodi mediaani 8,6 aastat, ei leitud olulisi erinevusi kahe raviharu üldise elulemuse määrades. Üldise elulemuse mediaan VELCADE monoteraapia patsientide seas oli 30,8 kuud (95% CI; 25,2…36,5 kuud) ja VELCADE pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kombineeritud ravi rühmas 33,0 kuud (95% CI;

28,9…37,1 kuud).

VELCADE kombineeritud ravi deksametasooniga

Kuna puudus vahetu võrdlus VELCADE ja VELCADE ning deksametasooni kombinatsiooni vahel progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel, siis viidi läbi statistiliselt sobitatud paaride analüüs, et võrrelda uuringutulemusi, mis pärinesid VELCADE ja deksametasooni kombinatsiooni mitterandomiseeritud harust (II faasi avatud uuring MMY-2045), tulemustega, mis saadi VELCADE monoteraapia harudest erinevates III faasi randomiseeritud uuringutes (M34101-039 [APEX] ja DOXIL MMY-3001) sama näidustuse korral.

Sobitatud paaride analüüs on statistiline meetod, mille korral ravirühma patsiente (nt VELCADE kombinatsioonis deksametasooniga) ja võrdlusrühma patsiente (nt VELCADE) võrreldakse paarikaupa, kusjuures paaride moodustamisel võetakse aluseks segavad tegurid. See võimaldab minimeerida segavate tegurite mõju ravitoime hindamisel mitterandomiseeritud andmete alusel. Uuringu käigus identifitseeriti sada kakskümmend seitse sobitatud paari. Analüüs näitas, et VELCADE monoteraapiaga võrreldes paranesid VELCADE ja deksametasooni kombineeritud ravi korral ORR (CR+PR) (erinevuste suhe 3,769; 95% CI 2,045…6,947; p < 0,001), PFS (riskisuhe 0,511; 95% CI 0,309…0,845; p = 0,008) ja TTP (riskisuhe 0,385; 95% CI 0,212…0,698; p = 0,001).

VELCADE kordusravi kohta retsidiveerunud hulgimüeloomi korral on olemas piiratud andmed. II faasi uuring MMY-2036 (RETRIEVE) oli ühe rühmaga avatud uuring, mis viidi läbi tegemaks kindlaks VELCADE kordusravi ohutust ja efektiivsust. Sada kolmkümmend hulgimüeloomiga

patsienti (≥ 18-aastased), kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse VELCADE’t sisaldava raviskeemiga, said kordusravi haiguse progresseerumisel. Vähemalt 6 kuud pärast eelnevat ravi alustati VELCADE viimase talutava annusega 1,3 mg/m2 (n = 93) või ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) manustatuna päevadel 1, 4, 8 ja 11 iga 3 nädala järel kuni 8 tsüklit, kas monoravina või kombinatsioonis deksametasooniga vastavalt ravijuhisele. Deksametasooni manustati kombinatsioonis VELCADE’ga 83 patsiendile 1. ravitsüklis ja täiendavalt 11 patsiendile, kes said deksametasooni VELCADE kordusravitsüklite käigus.

Esmane tulemusnäitaja oli parim kinnitatud ravivastus kordusravile hinnatuna EBMT kriteeriumite järgi. Üldine parim ravivastus (CR + PR) kordusravile 130 patsiendil oli 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidel Uuring LYM-3002 oli avatud randomiseeritud III faasi uuring, milles võrreldi VELCADE,

rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooni kombinatsiooni (VcR-CAP; n = 243) ohutust ja efektiivsust rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooni kombinatsiooniga (R-CHOP; n = 244) eelnevalt ravimata täiskasvanud MRL patsientidel (staadiumid II, III või IV). VcR-CAP haru patsiendid said raviks VELCADE’t (1,3 mg/m2 1., 4., 8. ja 11. päeval, puhkeperiood 12. kuni 21. päeval), rituksimabi 375 mg/m2 i.v. 1. päeval, tsüklofosfamiidi 750 mg/m2 i.v. 1. päeval, doksorubitsiini 50 mg/m2 i.v. 1. päeval ja suukaudselt prednisooni 100 mg/m2 VELCADE 21-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval. Patsiendid, kelle ravivastus dokumenteeriti esmakordselt 6. ravitsükli ajal, said ravi veel kahe täiendava ravitsükli ulatuses.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli progresseerumisvaba elulemus sõltumatu uuringukomitee (IRC, Independent Review Committee) hinnangul. Sekundaarsed tulemusnäitajad olid aeg haiguse progresseerumiseni (TTP, time to progression), aeg järgmise lümfoomivastase ravini (TNT, time to next anti-lymphoma treatment), ravivaba intervalli kestus (TFI, duration of treatment free interval), üldine ravivastus (ORR, overall response rate) ja täieliku ravivastuse (CR/CRu, complete response) määr, üldine elulemus (OS, overall survival) ja ravivastuse kestus.

Demograafilised omadused ja ravieelsed haigusnäitajad olid üldiselt kahes ravirühmas hästi tasakaalustatud: patsientide keskmine vanus oli 66 aastat, 74% olid meessoost, 66% europiidsest

rassist ja 32% asiaadid, 69%-l patsientidest olid MRL suhtes positiivsed luuüdi aspiraadi uuringutulemused ja/või MRL suhtes positiivsed luuüdi biopsia uuringutulemused, 54% patsientidest oli rahvusvahelise prognostilise indeksi (IPI, International Prognostic Index) skoor ≥ 3 ja 76%-l oli IV staadiumi haigus. Ravi kestus (keskmine = 17 nädalat) ja jälgimisperioodi kestus

(keskmine = 40 kuud) olid mõlemas raviharus võrreldavad. Mõlemas ravirühmas said patsiendid ravi keskmiselt 6 tsükli jooksul, kusjuures 14% VcR-CAP rühma isikutest ja 17% R-CHOP rühma patsientidest said ravi veel täiendavalt 2 tsükli jooksul. Mõlemas ravirühmas läbis täieliku ravi enamus patsientidest: VcR-CAP rühmas 80% ja R-CHOP rühmas 82%. Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 16.

Tabel 16: Efektiivsustulemused uuringus LYM-3002

Efektiivsuse tulemusnäitaja

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

 

 

n: ITT patsiendid

 

 

Progresseerumisvaba elulemus (IRC)a

 

 

 

Sündmused n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)

Mediaanc (95% CI) (kuudes)

24,7

14,4

p-väärtusd < 0,001

 

(19,8; 31,8)

(12; 16,9)

 

 

Ravivastuse määr

 

 

 

 

n: hinnatava ravivastusega

 

 

patsiendid

 

 

 

 

Üldine täielik ravivastus

122 (53,3%)

95(41,7%)

ORe (95% CI) = 1,688

(CR+CRu)f n(%)

 

 

(1,148; 2,481)

 

 

 

p-väärtusg = 0,007

Üldine ravivastus

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI) = 1,428

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

(0,749; 2,722)

 

 

 

p-väärtusg = 0,275

aSõltumatu uuringukomitee (IRC) hinnangul (ainult radioloogilised andmed).

bRiskimäära hinnangu aluseks on Cox’i mudel, mis on stratifitseeritud vastavalt IPI riskile ja haiguse staadiumile. Riski määr < 1 näitab VcR-CAP paremust.

cKaplan-Meieri hinnangu piirväärtuste järgi

dVastavalt logaritmilisele astaktestile, mis on stratifitseeritud IPI riski ja haiguse staadiumi järgi.

eKasutati Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määrade stratifitseeritud tabeleid, stratifikatsioonitegurid olid IPI risk ja haiguse staadium. Riskisuhe (OR) > 1 näitab VcR-CAP paremust.

fKaasa arvatud kõik CR+CRu, vastavalt IRC hinnangule, luuüdi uuringule ja LDH-le.

gP-väärtus Cochran-Mantel-Haenszel hi-ruut testidest, stratifikatsioonitegurid olid IPI ja haiguse staadium.

hKaasa arvatud kõik radioloogilised CR+CRu+PR vastavalt IRC hinnangule, vaatamata luuüdi uuringule ja LDH kinnitusele. CR = täielik ravivastus; Cru = kinnitamata täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus; CI = usaldusintervall, HR = riskimäär; OR = riskisuhe; ITT = ravikavatsuslik

Progresseerumisvaba elulemuse mediaan (PFS, progression free survival) oli VcR-CAP rühmas 30,7 kuud ja R-CHOP rühmas 16,1 kuud (riskimäär [HR] = 0,51; p < 0,001). Statistiliselt olulist paremust (p < 0,001) VcR-CAP ravirühma kasuks võrreldes R-CHOP rühmaga täheldati TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 kuud), TNT (mediaan 44,5 versus 24,8 kuud) ja TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 kuud) puhul. Täieliku ravivastuse kestuse mediaan oli VcR-CAP rühmas 42,1 kuud võrreldes 18 kuuga R-CHOP rühmas. Üldise ravivastuse kestus oli VcR-CAP rühmas 21,4 kuu võrra pikem (mediaan 36,5 kuud versus 15,1 kuud R-CHOP rühmas). Jälgimisperioodil kestuse mediaaniga

40 kuud oli OS mediaan (56,3 kuud R-CHOP rühmas ja ei saabunud VcR-CAP rühmas) VcR-CAP rühma kasuks (arvestuslik HR = 0,80; p = 0,173). Leiti, et VcR-CAP rühmas kaldus üldine elulemus olema pikem; arvestuslik 4 aasta elulemuse määr oli R-CHOP rühmas 53,9% ja VcR-CAP rühmas 64,4%.

Patsiendid, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi

Patsientidel, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi, viidi VELCADE ohutuse ja efektiivsuse määramiseks läbi avatud, mitterandomiseeritud I/II faasi uuring. Uuringu jooksul ei täheldatud ohutuse suhtes midagi uut ja eeskätt ei halvendanud VELCADE sihtorganite (südame, neerude ja maksa) kahjustust. 49-st hinnatavast patsiendist, keda raviti maksimaalsete lubatud annustega 1,6 mg/m2 nädalas või 1,3 mg/m2 kaks korda nädalas, teatati ravivastusest 67,3%-l (sh

28,6% CR-määr), mõõdetuna hematoloogilise vastusena (M-proteiin). Nendes annusekohortides oli kombineeritud 1-aastase elulemuse määr 88,1%.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama VELCADE’ga läbi viidud uuringute tulemusi hulgimüeloomiga ja mantelrakulise lümfoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Lasteonkoloogia grupi (Children’s Oncology Group) poolt läbi viidud II faasi üheharulises toime, ohutuse ja farmakokineetika uuringus hinnati mitme toimeainega reinduktsioonkemoteraapiale lisatud bortesomiibi toimet pahaloomuliste lümfoidsete kasvajatega (pre-B-rakuline äge lümfoblastleukeemia [ALL], T-rakuline äge lümfoblastleukeemia ja T-rakuline lümfoblastlümfoom [LL]) lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel. Efektiivset mitme toimeainega reinduktsioon-kemoteraapiat manustati kolmes blokis. VELCADE’t manustati ainult 1. ja 2. blokis, et ära hoida võimalikku kumuleeruvat toksilisust samaaegselt 3. blokis manustatavate ravimitega.

1. bloki lõpus hinnati täielikku ravivastust (CR). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18 kuu jooksul pärast diagnoosi saamist (n = 27), oli täieliku ravivastuse määr 67% (95% CI: 46; 84); 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 44% (95% CI: 26; 62). B-ALL patsientidel, kellel esines haiguse retsidiiv 18...36 kuud pärast diagnoosi saamist (n = 33), oli täieliku ravivastuse määr 79% (95% CI: 61; 91) ja 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 73% (95% CI: 54; 85). T-rakulise ALL

esmakordse retsidiiviga patsientide seas (n = 22) oli täieliku ravivastuse määr 68% (95% CI: 45; 86) ja 4 kuu haigusevaba elulemuse määr oli 67% (95% CI: 42; 83). Esitatud efektiivsusandmeid ei loeta ammendavaks (vt lõik 4.2).

Ohutusuuring hõlmas 140 ALL või LL diagnoosiga patsienti mediaanvanusega 10 aastat (vahemikus 1 kuni 26 aastat). VELCADE lisamisel standardsele pediaatrilisele pre-B-rakulise ALL kemoteraapia põhiraviskeemile ei täheldatud uusi ohutusalaseid probleeme. Võrreldes varasema kontrolluuringuga, milles patsientidele manustati ainult põhiraviskeemi, esines VELCADE’t sisaldava raviskeemi korral suurema esinemissagedusega järgmisi (≥ 3. aste) kõrvaltoimeid: 1. blokis perifeerne sensoorne neuropaatia (3% versus 0%); iileus (2,1% versus 0%); hüpoksia (8% versus 2%). Selles uuringus puudus informatsioon võimalike kaugtagajärgede või perifeerse neuropaatia juhtumite lahenemise sageduse kohta. Suurema esinemissagedusega täheldati ka ≥ 3. astme neutropeeniaga infektsioone (1. blokis 24% versus 19% ja 2. blokis 22% versus 11%), ALAT tõusu (2. blokis 17% versus 8%), hüpokaleemiat (1. blokis 18% versus 6% ja 2. blokis 21% versus 12%) ja hüponatreemiat (1. blokis 12% versus 5% ja 2. blokis 4% versus 0).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast intravenoosse annuse 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2 manustamist boolusena 11-le hulgimüeloomiga ja kreatiniini kliirensi väärtustega üle 50 ml/min patsiendile, olid esmasannuse maksimaalsed bortesomiibi kontsentratsioonid plasmas vastavalt 57 ja 112 ng/ml. Järgnevate annuste puhul jäi maksimaalne kontsentratsioon plasmas annuse 1,0 mg/m2 puhul vahemikku 67...106 ng/ml ning annuse 1,3 mg/m2 puhul 89...120 ng/ml.

Pärast intravenoosse booluse või subkutaanse süstena manustamist (1,3 mg/m2) hulgimüeloomiga patsientidele (intravenoosses rühmas n = 14, subkutaanses rühmas n = 17) oli korduva annustamise järgne kogu süsteemne ekspositsioon (AUClast) subkutaansel ja intravenoossel manustamisel võrdväärne. Subkutaanse manustamise järgne Cmax (20,4 ng/ml) oli väiksem kui intravenoosse manustamise järel (223 ng/ml). AUClast geomeetriline keskmine suhe oli 0,99 ja 90% usaldusintervalliks oli 80,18% kuni 122,8%.

Jaotumine

Pärast ühe- või mitmekordse 1,0 mg/m2 või 1,3 mg/m2 annuse intravenoosset manustamist hulgimüeloomiga patsientidele jäi bortesomiibi keskmine jaotusruumala (Vd) vahemikku 1659...3294 l. See näitab bortesomiibi laialdast levikut perifeersetesse kudedesse. Bortesomiibi

kontsentratsioonide vahemikus 0,01...1,0 μg/ml korral on aine in vitro seonduvuse alusel seonduvus plasmavalkudega keskmiselt 82,9%. Bortesomiibifraktsiooni seonduvus plasmavalkudega ei olnud kontsentratsioonist sõltuv.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud inimmaksa mikrosoomide ja inim-cDNA-ekspresseeritud tsütokroom

P450 ensüümidega on näidanud, et bortesomiib on algselt oksüdatiivselt metaboliseeritud läbi tsütokroom P450 ensüümide 3A4, 2C19 ja 1A2. Peamine metaboolne rada on deboroniseerumine kaheks deboroniseeritud metaboliidi vormiks, mis järgnevalt hüdroksüülitakse mitmeks metaboliidiks. Deboroneeritud bortesomiibi metaboliidid on inaktiivsed kui 2S6 proteasoomi inhibiitorid.

Eritumine

Bortesomiibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) mitmekordsel manustamisel oli vahemikus 40...193 tundi. Bortesomiib eritub pärast esimest annust kiiresti, võrreldes järgnevate annustega. Keskmine totaalne kliirens oli 102 ja 112 l/h esimese annuse järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja

1,3 mg/m2 ning oli vahemikus 15...32 l/h ja 18...32 l/h järgnevate annuste järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2).

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju bortesomiibi farmakokineetikale hinnati I faasi uuringusse värvatud

61 patsiendil, kellel esines peamiselt soliidtuumor koos erinevas astmes maksakahjustusega; esimese ravitsükli jooksul kasutati bortesomiibi annuseid vahemikus 0,5…1,3 mg/m2.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega ei muutnud kerge maksakahjustus bortesomiibi annuse suhtes normaliseeritud AUC-d. Kuid mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel suurenesid keskmised annuse suhtes normaliseeritud AUC väärtused ligikaudu 60% võrra. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatavad väiksemad algannused ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2, tabel 6).

Neerukahjustus

Viidi läbi farmakokineetiline uuring neerukahjustuse erineva astmega patsientide hulgas; patsiendid jagati vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCL) väärtustele järgmistesse gruppidesse: normaalne

(CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), kerge (CrCL = 40…59 ml/min/1,73 m2, n = 10), mõõdukas (CrCL = 20…39 ml/min/1,73 m2, n = 9) ja raske (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Samuti lülitati uuringusse dialüüsitud patsiendid, kes said ravimit pärast dialüüsi protseduuri (n = 8). Patsientidele manustati VELCADE’t intravenoosselt 0,7...1,3 mg/m2 kaks korda nädalas. VELCADE annus (annus- normaliseeritud AUC ja Cmax) oli kõigis gruppides samaväärne (vt lõik 4.2).

Vanus

Bortesomiibi farmakokineetikat kirjeldati pärast seda, kui 104-le ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) või ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) lapsele (vanuses 2 kuni 16 aastat) manustati kaks korda nädalas bortesomiibi intravenoosseid boolusannuseid 1,3 mg/m2. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal suurenes bortesomiibi kliirens koos kehapindala (KP) suurenemisega. Kliirensi geomeetriline keskmine (%CV) oli 7,79 l/h/m2 (25%), tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala oli 834 l/m2 (39%) ja eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 100 tundi (44%). Pärast KP efekti järgi korrigeerimist ei omanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja sugu kliiniliselt olulist toimet bortesomiibi kliirensile. Bortesomiibi KP-normaliseeritud kliirens oli lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bortesomiib andis klastogeense (kromosoomide struktuurimuutusi põhjustava) aktiivsuse uuringus Hiina hamstri ovariaalrakkude kultuuril positiivse tulemuse kontsentratsioonis 3,125 μg/ml, mis oli madalaim hinnatud kontsentratsioon. In vitro mutageensustesti (Amesi test) ja in vivo hiire mikronukleuste testi põhjal hinnatuna ei ole bortesomiib genotoksiline.

Toksilisusuuringud rottide ja küülikutega on näidanud embrüofetaalset letaalsust emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, kuid otsest toimet lootele ei leitud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid üldistes toksilisusuuringutes hinnati ka ravimi mõju reproduktiivsetele kudedele. 6-kuulistes uuringutes rottidega leiti degeneratiivseid muutusi nii munandites kui ka munasarjades, mis viitab bortesomiibi võimalikule ebasoodsale mõjule nii meeste kui ka naiste fertiilsusele. Peri- ja postnataalse arengu uuringuid ei ole läbi viidud.

Rottide ja ahvidega läbi viidud üldiste mitmetsükliliste toksilisusuuringute andmetel on toksilisuse sihtelunditeks seedetrakt, väljendudes oksendamise ja/või kõhulahtisusena; vereloome- ja lümfikoed, väljendudes perifeerse vere tsütopeenias, lümfaatilise koe atroofias ja luuüdi rakuvaesuses; perifeerne neuropaatia (ahvidel, hiirtel, koertel), mis haarab sensoorsete närvide aksoneid; ning neerud, kus esines kergeid muutusi. Kõigi nimetatud elundite funktsioon on ravi lõppedes osaliselt või täielikult taastuv.

Loomkatsete andmetel läbib bortesomiib hematoentsefaalbarjääri vaid vähesel määral, kui üldse. Selle kliiniline olulisus inimestele pole teada.

Kardiovaskulaarse ohutuse alased farmakoloogilised uuringud ahvidel ja koertel näitavad, et bortesomiibi manustamine intravenoosselt kaks kuni kolm korda suuremas annuses kui kliiniliselt soovitatavad annused mg/m2 kohta, põhjustab südame löögisageduse tõusu, kontraktiilsuse vähenemist, hüpotensiooni ja surma. Koertel oli vähenenud südame kontraktiilsuse ja hüpotensiooni korral abi positiivsete inotroopsete ravimite ja vasopressorite manustamisest. Koertel läbi viidud uuringutes täheldati ka korrigeeritud QT-intervalli vähest pikenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Lämmastik

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimid tuleb kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamisaeg ei tohi enne manustamist ületada kokku 8 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist 10 ml viaal, millel on alumiiniumplommiga hall bromobutüülist kork ja sinine kaas. Viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi.

Viaal on pakendatud läbipaistvasse blisterpakendisse koos aluse ja selle kattega. Üks pakend sisaldab 1 viaali ühekordseks kasutamiseks.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused

Bortesomiib on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb VELCADE’t käsitseda ettevaatusega. Soovitatav on kinnaste ja teiste kaitseriiete kasutamine, vältimaks preparaadi kokkupuudet nahaga.

Kuna VELCADE ei sisalda säilitusaineid, tuleb preparaadi käsitsemisel aseptikanõuetest rangelt kinni pidada.

VELCADE tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhte. VELCADE 1 mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks, VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber intravenoosseks ja subkutaanseks manustamiseks. VELCADE’t ei tohi manustada intratekaalselt.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhend

VELCADE’t tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Intravenoosne süste

Iga 10 ml VELCADE viaali sisu tuleb ettevaatlikult lahustada 3,5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 1 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4…7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Subkutaanne süste

Iga 10 ml VELCADE viaali sisu tuleb ettevaatlikult lahustada 1,4 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, kasutades sobiva suurusega süstalt, ilma viaalilt korki eemaldamata. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga ml lahust 2,5 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Hävitamine

VELCADE on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/04/274/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. aprill 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. jaanuar 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu