Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vfend (voriconazole) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusVfend
ATC koodJ02AC03
Toimeainevoriconazole
TootjaPfizer Limited

Artikli sisu

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

VFEND 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 50 või 200 mg vorikonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine

VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 63,42 mg laktoosmonohüdraati.

VFEND 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 253,675 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge kuni valkjas ümmargune tablett, tableti ühele küljele on pressitud tekst “Pfizer” ja teisele küljele “VOR50”.

VFEND 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge kuni valkjas kapslikujuline tablett, tableti ühele küljele on pressitud tekst “Pfizer” ja teisele küljele “VOR200”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

VFEND on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

Invasiivse aspergilloosi ravi.

Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.

Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravis (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid).

Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

VFEND-i tuleks eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirikuga (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

VFEND on saadaval ka 200 mg infusioonilahuse pulbrina, 200 mg infusioonilahuse pulbri ja lahustina ning 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulbrina.

Ravi

Täiskasvanud

Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikonasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

 

Intravenoosne

Suukaudne

 

 

Patsiendid kehakaaluga

Patsiendid kehakaaluga

 

 

40 kg ja rohkem*

alla 40 kg*

Küllastusannus

6 mg/kg iga 12 h järel

400 mg iga 12 h järel

200 mg iga 12 h järel

(esimesed 24 h)

 

 

 

Säilitusannus

4 mg/kg kaks korda

200 mg kaks korda

100 mg kaks korda

(pärast esimest 24 h)

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

*Patsiendid vanuses 15 aastat ja üle selle.

Ravi kestus

Ravi kestus peaks olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline vorikonasooli kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annuse kohandamine (täiskasvanud)

Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse ööpäevast annust järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel).

Profülaktiline kasutamine, vt allpool.

Kasutamine lastel (2...12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukitel (12...14-aastased ja <50 kg)

Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

 

Veenisisene

Suukaudne

Küllastusannus

9 mg/kg iga 12 tunni järel

Ei ole soovitatav

(esimese 24 tunni

 

 

jooksul)

 

 

Säilitusannus

8 mg/kg kaks korda ööpäevas

9 mg/kg kaks korda ööpäevas

(pärast esimest 24

 

(maksimaalne annus 350 mg kaks

tundi)

 

korda ööpäevas)

Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat.

On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleks kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Lastele soovitatavad suukaudsed annused põhinevad uuringutel, milles vorikonasooli manustati pulbrina suukaudse suspensiooni valmistamiseks. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks kasutatava pulbri ja tablettide bioekvivalentsust lastel ei ole uuritud. Arvestades eeldatavat piiratud seedetraktist läbimineku aega lapspatsientidel, võib tablettide imendumine lastel täiskasvanute omast erineda. Seetõttu soovitatakse 2...<12-aastastel lastel kasutada suukaudset suspensioonpreparaati.

Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥50 kg; 15...17-aastased sõltumata kehamassist).

Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine [lastel (2…<12-aastased) ja noorukitel, kellel on väike kehakaal (12…14-aastased ja <50 kg)]

Ebapiisava ravivastuse korral võib annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt). Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt).

Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...<12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel

Profülaktikat tuleks alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või äratõukereaktsioon püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine

Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravitabeleid.

Profülaktika kestus

Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhendid kehtivad mõlemale - ravile ja profülaktikale.

Annuse kohandamine

Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Annuse kohandamine samaaegse manustamise korral

Fenütoiini võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust on suurendatud 200 mg-lt 400 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele), (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rifabutiini manustamist koos vorikonasooliga tuleb võimalusel vältida. Kui kombinatsioon on väga vajalik, siis võib vorikonasooli säilitusannust suurenda 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele), (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni langus ei mõjuta oluliselt suukaudselt manustatud vorikonasooli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole vaja mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel vorikonasooli suukaudseid annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Vorikonasooli kliirens hemodialüüsil on 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, kuid säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raskekujulise maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

VFEND-i ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad patoloogilised maksatalitluse näitajad (aspartaattransaminaas [ASAT], alaniintransaminaas [ALAT], aluseline fosfataas [ALP] või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on vähe andmeid.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksapuudulikkusega patsientidel VFEND-i kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksapuudulikkusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Lapsed

VFEND-i kasutamise ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Hetkel kättesaadavad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga annustamise soovitusi ei ole tehtud.

Manustamisviis

VFEND-i õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta vähemalt üks tund enne või vähemalt üks tund pärast sööki.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes loetletud lõigus 6.1.

Kasutamine koos ensüümsüsteem CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimitega (näiteks terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid või kinidiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib viia QTc intervalli pikenemisele ja harvadel juhtudel ka torsade de pointes’i tüüpi arütmiale (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos rifampitsiini, karbamasepiini ja fenobarbitaaliga, sest nimetatud ravimid võivad oluliselt vähendada vorikonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli standardannuse kasutamine koos efavirensi annusega 400 mg kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud, sest efavirens vähendab nendes annustes oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel. Samuti suurendab vorikonasool märkimisväärselt efavirensi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas ), sest ritonaviir vähendab selles annuses oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos ensüümsüsteem CYP3A4 poolt metaboliseeritavate tungaltera alkaloididega (ergotamiin, dihüdroergotamiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib viia ergotismile (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos siroliimusega, sest vorikonasool võib oluliselt suurendada siroliimuse plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli ja naistepuna samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

VFEND-i väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt ka lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed häired

Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid:

kaasasündinud või omandatud QTc intervalli pikenemine

kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral

siinusbradükardia

sümptomaatilised arütmiad

samaaegne teadaolevalt QTc intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Hepatotoksilisus

Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsist maksakahjustust (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksatalitluse häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine

VFEND-i saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel VFEND- iga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksatalitluse laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul, kui kasulikkuse ja riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksatalitluse näitajad ei ole muutunud.

Kui maksatalitluse näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi VFEND-iga lõpetama, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkuse ja riski meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist sellel patsiendil.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

Fototoksilisus

Peale selle on VFEND-i seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega nagu tedretähnid, lentiigod ja aktiiniline keratoos, ja pseudoporfüüriaga. Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal VFEND-iga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF).

Naha skvamoosrakuline vähk (SCC)

Teatatud on naha skvamoosrakulisest vähist (Squamous cell carcinoma, SCC) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi VFEND- ga lõpetada ja kasutada alternatiivset ravi teiste seentevastaste ravimitega ja suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui VFEND-i kasutamist jätkatakse, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb VFEND-i kasutamine lõpetada (vt allpool lõiku „Pikaajaline ravi“).

Eksfoliatiivsed nahareaktsioonid

Ravi ajal VFEND-iga on patsientidel tekkinud eksfoliatiivseid nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi VFEND-iga katkestada.

Pikaajaline ravi

Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika ajal) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma kasutamise piiramist VFEND-iga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalisel ravil VFEND-iga on teatatud naha skvamoosrakulisest vähist(SCC).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist VFEND-iga.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Raporteeritud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed

Raskes üldseisundis patsientidel on VFEND-ravi korral täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine

Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon), tuleb ravi ajal VFEND-iga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi- või lipaasi aktiivsust seerumis.

Lapsed

Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Lastel täheldati maksaensüümide tasemete tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasaarvatud SCC)

Fototoksiliste reaktsioonide sagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud skvamoosrakulise vähi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate päiksekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused, nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika

Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus jaskvamoosrakuline vähk, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda vorikonasoolravi lõpetamist ja muude seentevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim ja tugev CYP450 indutseerija)

Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli samaaegsel manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija)

Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõik 4.3 ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat)

Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat)

Samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid

vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooniannuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate lühitoimeliste opiaatide (näiteks sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5).

Avaldatud sõltumatus uuringus pikenes alfentaniili toime neli korda, kui alfentaniili manustati koos vorikonasooliga. Vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine põhjustas fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC0–∞) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks opiaatide kõrvalnähtude sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood).

Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvalnähtude sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor)

Suukaudse vorikonasooli ja flukonasooli manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUCτ) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5).

VFEND-i tabletid sisaldavad abiainena laktoosi, seetõttu ei tohi neid kasutada patsiendid, kellel on tegemist päriliku galaktoosi talumatusega, Lappi laktaasivaegusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioonisündroomiga.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli plasmasisaldust, samuti võib vorikonasool suurendada CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmasisaldust.

Ravimi koostoimeuuringute ajal tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas mitme annusena püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis pikendavad teadaolevalt QTc-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC , AUCt ja AUC0– viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni.

Tabelis esitatud koostoimed on järjestatud järgmiselt: vastunäidustused; koostoimed, mille puhul on vajalik annuse kohandamine ja hoolikas kliiniline ja/või bioloogiline jälgimine; need, millel puudub oluline farmakokineetiline koostoime, ent mis võivad antud ravivaldkonnas pakkuda kliinilist huvi.

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Astemisool, tsisapriid, pimosiid,

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt

kinidiin ja terfenadiin

viidud, võib nende ravimite

[CYP3A4 substraadid]

suurenenud plasmasisaldus

lõik 4.3).

 

põhjustada QTc-intervalli

 

 

pikenemist ja harvadel juhtudel ka

 

 

torsades de pointes'i.

 

Karbamasepiin ja pikatoimelised

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt

barbituraadid (nt fenobarbitaal,

viidud, vähendavad karbamasepiin

mefobarbitaal) [tugevad CYP450

ja pikatoimelised barbituraadid

lõik 4.3).

indutseerijad]

tõenäoliselt olulisel määral

 

 

vorikonasooli plasmasisaldust.

 

Efavirens (mittenukleosiidne

 

 

pöördtranskriptaasi inhibiitor)

 

 

[CYP450 indutseerija; CYP3A4

 

Vorikonasooli standardannuste

inhibiitor ja substraat]

Efavirensi Cmax 38%

 

ja efavirensi kooskasutamine

Efavirensi 400 mg ööpäevas

Efavirensi AUC 44%

400 mg ööpäevas või rohkem

manustamine koos

Vorikonasooli Cmax 61%

on vastunäidustatud (vt lõik

vorikonasooliga 200 mg kaks

Vorikonasooli AUC 77%

4.3).

korda ööpäevas*

 

Vorikonasooli

 

 

 

Võrdluses efavirensiga annuses

koosmanustamine efavirensiga

 

600 mg ööpäevas

on lubatud, kui vorikonasooli

 

Efavirensi Cmax

säilitusannust suurendatakse

Efavirensi 300 mg ööpäevas

Efavirensi AUC 17%

400 mg-ni kaks korda

 

ööpäevas ja efavirensi annust

manustatuna koos

Võrdluses vorikonasooli annusega

vähendatakse 300 mg-ni

vorikonasooliga 400 mg kaks

200 mg kaks korda ööpäevas

ööpäevas. Ravi lõpetamisel

korda ööpäevas*

Vorikonasooli Cmax 23%

vorikonasooliga tuleb algne

 

Vorikonasooli AUC 7%

efavirensi annus taastada (vt

 

 

lõik 4.2 ja 4.4).

Tungaltera alkaloidid (nt

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt

ergotamiin ja dihüdroergotamiin)

viidud, suurendab vorikonasool

[CYP3A4 substraadid]

tõenäoliselt tungaltera alkaloidide

lõik 4.3).

 

plasmasisaldust ja põhjustab

 

 

tungalteramürgistust e ergotismi.

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Rifabutiin

 

Vorikonasooli ja rifabutiini

[tugev CYP450 indutseerija]

Vorikonasooli Cmax 69%

 

samaaegset kasutamist tuleb

300 mg ööpäevas

Vorikonasooli AUC 78%

vältida, välja arvatud juhul, kui

 

 

sellest saadav võimalik kasu

 

 

ületab võimalikud riskid.

300 mg ööpäevas (manustatuna

Võrdluses vorikonasooli annusega

Vorikonasooli säilitusannust

koos vorikonasooliga 350 mg

200 mg BID,

võib suurendada 5 mg/kg-ni

kaks korda ööpäevas)*

Vorikonasooli Cmax 4%

kaks korda ööpäevas

 

Vorikonasooli AUC 32%

intravenoosse või 200 mg-lt

 

 

350 mg-le kaks korda

300 mg ööpäevas (manustatuna

 

ööpäevas suukaudse

Rifabutiini Cmax 195%

manustamise korral (100 mg-lt

koos vorikonasooliga 400 mg

Rifabutiini AUC 331%

200 mg-le kaks korda

kaks korda ööpäevas

Võrdluses vorikonasooli annusega

ööpäevas suukaudse

 

manustamise korral alla 40 kg

 

200 mg kaks korda ööpäevas,

 

kaaluvatele patsientidele) (vt

 

Vorikonasooli Cmax 104%

 

lõik 4.2).

 

Vorikonasooli AUC 87%

 

Rifabutiini ja vorikonasooli

 

 

 

 

kooskasutamisel on soovitatav

 

 

hoolikalt jälgida kõigi vere

 

 

vormelementide sisaldust ning

 

 

rifabutiinist tingitud

 

 

võimalikke kõrvalnähte

 

 

(näiteks uveiit).

 

 

 

Rifampitsiin (600 mg ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax 93%

Vastunäidustatud (vt

[tugev CYP450 indutseerija]

Vorikonasooli AUC 96%

lõik 4.3).

Ritonaviir (proteaasi inhibiitor)

 

 

[tugev CYP450 indutseerija;

 

 

CYP3A4 inhibiitor ja substraat]

 

Vorikonasooli ja suurtes

Suures annuses (400 mg kaks

Ritonaviiir Cmax ja AUC ↔

annustes ritonaviiri (400 mg

korda ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax 66%

kaks korda ööpäevas või üle

 

Vorikonasooli AUC 82%

selle) koosmanustamine on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik

 

 

4.3).

Väikeses annuses (100 mg kaks

Ritonaviiri Cmax 25%

Vorikonasooli ja väikeses

korda ööpäevas)*

Ritonaviiri AUC 13%

annuses ritonaviiri (100 mg

 

Vorikonasooli Cmax 24%

kaks korda ööpäevas)

 

Vorikonasooli AUC 39%

koosmanustamist tuleb vältida,

 

 

välja arvatud juhtudel, kus

 

 

kasulikkuse/riski hindamise

 

 

alusel on vorikonasooli

 

 

kasutamine õigustatud.

Naistepuna

 

 

[CYP450 indutseerija; P-gp

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

Vastunäidustatud (vt

indutseerija]

300 mg kolm korda ööpäevas

Vorikonasooli AUC 59%

lõik 4.3).

(manustatuna koos vorikonasooli

 

 

400 mg üksikannusega)

 

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Everoliimus

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vorikonasooli ja everoliimuse

[CYP3A4 substraat, P-gp

viidud, suurendab vorikonasool

koosmanustamine ei ole

substraat]

tõenäoliselt olulisel määral

soovitatav, sest vorikonasool

 

everoliimuse plasmasisaldust.

suurendab tõenäoliselt olulisel

 

 

määral everoliimuse

 

 

kontsentratsiooni (vt lõik 4.4).

Flukonasool (200 mg ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax 57%

Vorikonasooli ja flukonasooli

[CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4

Vorikonasooli AUC 79%

vähendatud annust ja/või

inhibiitor]

Flukonasooli Cmax ei ole kindlaks

sagedust, mis kõrvaldaksid

 

tehtud

selle toime, ei ole kindlaks

 

Flukonasooli AUC ei ole kindlaks

tehtud. Vorikonasooliga seotud

 

tehtud

kõrvalnähtude jälgimine on

 

 

soovitatav, kui vorikonasooli

 

 

kasutatakse järjestikku pärast

 

 

flukonasooli kasutamist.

Fenütoiin [CYP2C9 substraat ja

 

Vorikonasooli ja fenütoiini

tugev CYP450 indutseerija]

 

kooskasutamist on soovitav

 

Vorikonasooli Cmax 49%

vältida, välja arvatud juhtudel,

300 mg ööpäevas

kus saadav kasu ületab

 

Vorikonasooli AUC 69%

võimaliku riski. Soovitatav on

 

 

fenütoiini plasmasisalduse

 

Fenütoiini Cmax 67%

hoolikas jälgimine.

300 mg ööpäevas (manustatuna

Fenütoiini koosmanustamine

Fenütoiini AUC 81%

koos vorikonasooliga 400 mg

Võrdluses vorikonasooli annusega

vorikonasooliga on lubatud,

kaks korda ööpäevas)*

200 mg kaks korda ööpäevas

kui vorikonasooli

 

Vorikonasooli Cmax 34%

säilitusannust suurendatakse

 

Vorikonasooli AUC 39%

kuni 5 mg/kg i.v. kaks korda

 

 

ööpäevas või suukaudse

 

 

manustamise korral 200 mg-lt

 

 

400 mg-ni kaks korda

 

 

ööpäevas (patsientidel

 

 

kehakaaluga alla 40 kg

 

 

100 mg-lt 200 mg-le kaks

 

 

korda ööpäevas) (vt lõik 4.2).

Antikoagulandid

 

 

Varfariin (30 mg üksikannus

Protrombiiniaja maksimaalne

Soovitatakse hoolikalt jälgida

manustatuna koos 300 mg

pikenemine oli ligikaudu

protrombiiniaega või teisi

vorikonasooliga kaks korda

kahekordne

sobivaid antikoagulatsiooni

ööpäevas)

 

näitajaid ja vajaduse korral

[CYP2C9 substraat]

 

kohandada antikoagulantide

Teised suukaudsed kumariinid

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

annust.

 

(nt fenprokumoon,

viidud, võib vorikonasool

 

atsenokumarool)

suurendada kumariinide

 

[CYP2C9 ja CYP3A4

plasmasisaldust, mis omakorda

 

substraadid]

põhjustab protrombiiniaja

 

 

pikenemist.

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Bensodiasepiinid (nt midasolaam,

Kuigi kliinilised uuringud

Vajaduse korral peab kaaluma

triasolaam, alprasolaam)

puuduvad, suurendab vorikonasool

bensodiasepiinide annuse

[CYP3A4 substraadid]

tõenäoliselt CYP3A4 poolt

vähendamist.

 

metaboliseeritavate

 

 

bensodiasepiinide plasmasisaldust ja

 

 

põhjustab sedatiivse toime

 

 

pikenemist.

 

Immunosupressandid

 

 

[CYP3A4 substraadid]

Sõltumatu avaldatud uuringu

Vorikonasooli ja siroliimuse

 

Siroliimus (2 mg üksikannus)

andmetel:

koosmanustamine on

 

Siroliimuse Cmax 6,6 korda

vastunäidustatud (vt lõik

 

Siroliimuse AUC 11 korda

4.3).

Tsüklosporiin (stabiilsetel

Tsüklosporiini Cmax 13%

Vorikonasoolravi alustamisel

neerutransplantaadi

Tsüklosporiini AUC 70%

patsientidel, kes juba saavad

retsipientidel, kes saavad

 

ravi tsüklosporiiniga, on

pikaajalist ravi tsüklosporiiniga)

 

soovitatav tsüklosporiini

 

 

annust poole võrra vähendada

 

 

ja jälgida hoolikalt

 

 

tsüklosporiinitaset.

 

 

Tsüklosporiinitaseme tõusul on

 

 

seos nefrotoksilisusega. Ravi

 

 

lõpetamisel vorikonasooliga

 

 

tuleb tähelepanelikult jälgida

 

 

tsüklosporiinitaset ning annust

 

 

vajaduse korral suurendada.

Takroliimus (0,1 mg/kg

Takroliimuse Cmax 117%

Vorikonasoolravi alustamisel

Takroliimuse AUCt 221%

patsientidel, kes juba saavad

üksikannus)

 

raviks takroliimust, on viimase

 

 

annust soovitatav vähendada

 

 

kolmandikuni algannusest ning

 

 

jälgida tähelepanelikult

 

 

takroliimusetaset.

 

 

Takroliimusetaseme tõusul on

 

 

seos nefrotoksilisusega. Ravi

 

 

lõpetamisel vorikonasooliga

 

 

tuleb tähelepanelikult jälgida

 

 

takroliimusetaset ning annust

 

 

vajaduse korral suurendada.

Pikatoimelised opioidid

 

Kaaluda tuleb oksükodooni ja

[CYP3A4 substraadid]

 

teiste CYP3A4 poolt

Oksükodoon (10 mg

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

metaboliseeritavate

Oksükodooni Cmax 1,7 korda

pikatoimeliste opioidide (nt

üksikannus)

Oksükodooni AUC 3,6 korda

hüdrokodooni) annuste

 

 

vähendamist. Vajalikuks võib

 

 

osutuda opioididega seotud

 

 

kõrvalnähtude sage jälgimine.

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Metadoon (32…100 mg

R-metadooni (aktiivne) Cmax 31%

Soovitatav on metadooniga

ööpäevas)

R-metadooni (aktiivne) AUC

seotud kõrvaltoimete ja

[CYP3A4 substraat]

47%

toksilisuse (sh QTc-intervalli

 

S-metadooni Cmax 65%

pikenemine) sage jälgimine.

 

S-metadooni AUC 103%

Vajalikuks võib osutuda

 

 

metadooni annuse

 

 

vähendamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased

 

 

preparaadid (MSPVA-d)

 

Soovitatav on MSPVA-dega

[CYP2C9 substraadid]

S-ibuprofeeni Cmax 20%

 

seotud kõrvaltoimete ja

Ibuprofeen (400 mg üksikannus)

S-ibuprofeeni AUC 100%

toksilisuse sage jälgimine.

 

 

Vajalikuks võib osutuda

 

 

Diklofenak (50 mg üksikannus)

Diklofenaki Cmax 114%

MSPVA-de annuse

 

Diklofenaki AUC 78%

vähendamine.

Omeprasool (40 mg ööpäevas)*

Omeprasooli Cmax 116%

Vorikonasooli annuse

[CYP2C19 inhibiitor; CYP2C19

Omeprasooli AUC 280%

muutmine ei ole soovitatav.

ja CYP3A4 substraat]

Vorikonasooli Cmax 15%

Vorikonasoolravi alustamisel

 

Vorikonasooli AUC 41%

 

 

patsientidel, kes juba saavad

 

Vorikonasool võib pärssida ka teisi

raviks omeprasooli annuses

 

CYP2C19 substraatideks olevaid

40 mg või enam, on soovitatav

 

prootonpumba inhibiitoreid ja

vähendada omeprasooli annust

 

suurendada nende ravimite

poole võrra.

 

plasmakontsentratsioone.

 

Suukaudsed rasestumisvastased

Etünüülöstradiooli Cmax 36%

Soovitatav on suukaudsete

vahendid*

Etünüülöstradiooli AUC 61%

rasestumisvastaste vahenditega

[CYP3A4 substraat; CYP2C19

Noretisterooni Cmax 15%

ja vorikonasooliga seotud

inhibiitor]

Noretisterooni AUC 53%

kõrvaltoimete jälgimine.

Noretisteroon/etünüülöstradiool

Vorikonasooli Cmax 14%

 

(1 mg / 0,035 mg ööpäevas)

Vorikonasooli AUC 46%

 

Lühitoimelised opioidid

 

Kaaluda tuleb alfentaniili,

[CYP3A4 substraadid]

 

fentanüüli ja teiste

Alfentaniil (20 μg/kg

 

alfentaniililaadse struktuuriga

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

ja CYP3A4 poolt

üksikannusena manustatuna

Alfentaniili AUC 6 korda

metaboliseeritavate

koos naloksooniga)

 

lühitoimeliste opioidide (nt

Fentanüül (5 g/kg

 

sulfentanüüli) annuse

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

vähendamist. Soovitatav on

üksikannusena)

Fentanüüli AUC 1,34 korda

ulatuslik ja sage jälgimine

 

 

pärsitud hingamise ning teiste

 

 

opioididega seotud

 

 

kõrvaltoimete suhtes.

Statiinid (nt lovastatiin) [CYP3A4

Kuigi kliinilised uuringud

Vajaduse korral peab kaaluma

substraadid]

puuduvad, suurendab vorikonasool

statiinide annuse vähendamist.

 

tõenäoliselt CYP3A4 poolt

 

 

metaboliseeritavate statiinide

 

 

plasmasisaldust ja võib põhjustada

 

 

rabdomüolüüsi.

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Sulfonüüluuread (nt tolbutamiid,

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Soovitatav on veresuhkru

glipitsiid, glüburiid)

viidud, suurendab vorikonasool

hoolikas jälgimine. Vajaduse

[CYP2C9 substraadid]

tõenäoliselt sulfonüüluureate

korral peab kaaluma

 

plasmasisaldust ja põhjustab

sulfonüüluureate annuse

 

hüpoglükeemiat.

vähendamist.

Vinka alkaloidid (nt vinkristiin ja

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vajaduse korral peab kaaluma

vinblastiin) [CYP3A4

viidud, suurendab vorikonasool

vinka-alkaloidide annuse

substraadid]

tõenäoliselt vinka-alkaloidide

vähendamist.

 

plasmasisaldust ja põhjustab

 

 

neurotoksilisust.

 

Teised HIV-proteaaside

Kliinilised uuringud puuduvad.

Vajalikuks võib osutuda

inhibiitorid (nt sakvinaviir,

In vitro uuringutes on näidatud, et

hoolikas jälgimine

amprenaviir ja nelfinaviir)*

vorikonasool võib pärssida HIV-

ravimitoksilisuse ja/või

[CYP3A4 substraadid ja

proteaasi inhibiitorite metabolismi;

puuduliku efektiivsuse suhtes

inhibiitorid]

samuti võivad HIV-proteaasi

ning vajaduse korral annuse

 

inhibiitorid pärssida vorikonasooli

kohandamine.

 

metabolismi.

 

Teised mittenukleosiidsed

Kliinilised uuringud puuduvad.

Vajalikuks võib osutuda

pöördtranskriptaasi inhibiitorid

In vitro uuringud näitavad, et

hoolikas jälgimine

(NNRTI-d) (nt delavirdiin,

NNRTI-d võivad pärssida

ravimitoksilisuse ja/või

nevirapiin)* [CYP3A4

vorikonasooli metabolismi; samuti

puuduliku efektiivsuse suhtes

substraadid, inhibiitorid või

võib vorikonasool pärssida NNRTI-

ning vajaduse korral annuse

CYP450 indutseerijad]

de metabolismi.

kohandamine.

 

Andmed efavirensi toime kohta

 

 

vorikonasoolile viitavad sellele, et

 

 

NNRTI võib olla vorikonasooli

 

 

metabolismi indutseerijaks.

 

Tsimetidiin (400 mg kaks korda

Vorikonasooli Cmax 18%

Annust ei ole vaja kohandada

ööpäevas) [mittespetsiifiline

Vorikonasooli AUC 23%

 

CYP450 inhibiitor, tõstab mao pH

 

 

taset]

 

 

Digoksiin (0,25 mg ööpäevas) [P-

Digoksiini Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

gp substraat]

Digoksiini AUC ↔

 

Indinaviir (800 mg kolm korda

Indinaviiri Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor ja

Indinaviiri AUC ↔

 

substraat]

Vorikonasooli Cmax

 

 

Vorikonasooli AUC ↔

 

Makroliidantibiootikumid

 

Annust ei ole vaja kohandada

Erütromütsiin (1 mg kaks korda

Vorikonasooli Cmax ja AUC ↔

 

ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor]

 

 

Asitromütsiin (500 mg ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax ja AUC ↔

 

 

Vorikonasooli toime

 

 

erütromütsiinile või asitromütsiinile

 

 

ei ole teada.

 

Mükofenoolhape (1 g

Mükofenoolhappe Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

üksikannusena) [UDP-

Mükofenoolhappe AUCt

 

glükuronüültransferaasi

 

 

substraat]

 

 

Prednisoloon (60 mg

Prednisolooni Cmax 11%

Annust ei ole vaja kohandada

üksikannusena)

Prednisolooni AUC 34%

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Ranitidiin (150 mg kaks korda

Vorikonasooli Cmax ja AUC ↔

Annust ei ole vaja kohandada

ööpäevas) [tõstab mao pH taset]

 

 

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

VFEND-i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid saadaval.

Loomkatsed on näidanud vorikonasooli reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

VFEND-i ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peaksid ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama mõnda efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel VFEND-iga tuleb rinnaga toitmine kohe katkestada.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

VFEND-il on vähene kuni mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise

ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh

1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidoosi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga ja aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, patoloogilised maksafunktsiooni analüüsid, hingamisraskused ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemide alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad

1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

sinusiit

pseudomembra-

 

 

infestatsioonid

 

 

noosne koliit

 

 

 

 

 

 

 

 

Hea-,

 

 

 

 

skvamoos-

pahaloomulised ja

 

 

 

 

rakuline

täpsustamata

 

 

 

 

vähk*

kasvajad

 

 

 

 

 

(sealhulgas tsüstid

 

 

 

 

 

ja polüübid)

 

 

 

 

 

Vere ja

 

agranulotsütoos1,

luuüdihäire,

dissemineeritud

 

lümfisüsteemi

 

pantsütopeenia,

lümfadenopaatia,

intravaskulaarne

 

häired

 

trombotsütopeenia2,

eosinofiilia

koagulatsioon

 

 

 

leukopeenia,

 

 

 

 

 

aneemia

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

ülitundlikkus

anafülaktoidsed

 

häired

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Endokriinsüsteemi

 

 

neerupealiste

hüpertüreoidism

 

häired

 

 

puudulikkus,

 

 

 

 

 

hüpotüreoidism

 

 

Ainevahetus- ja

perifeer-

hüpoglükeemia,

 

 

 

toitumishäired

sed tursed

hüpokaleemia,

 

 

 

 

 

hüponatreemia

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

depressioon,

 

 

 

häired

 

hallutsinatsioonid,

 

 

 

 

 

ärevus, unetus,

 

 

 

 

 

erutus, segasus

 

 

 

Närvisüsteemi

peavalu

krambid, minestus,

ajuturse,

hepatoentse-

 

häired

 

treemor,

entsefalopaatia4,

falopaatia,

 

 

 

hüpertoonia3,

ekstrapüramidaal-

Guillain-Barre

 

 

 

paresteesia,

sed häired5,

sündroom,

 

 

 

unisus,pearinglus

perifeerne

nüstagm

 

 

 

 

neuropaatia,

 

 

 

 

 

ataksia,

 

 

 

 

 

hüpoesteesia,

 

 

 

 

 

maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

häired

 

 

Silma kahjustused

nägemis-

reetina verejooks

silmanärvi

nägemisnärvi

 

 

kah-

 

kahjustus7, papilli

atroofia,

 

 

justused6

 

ödeem8,

sarvkesta

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogüüriline

läbipaistmatus

 

 

 

 

kriis, diploopia,

 

 

 

 

 

skleriit, blefariit

 

 

Kõrva ja labürindi

 

 

hüpakuusia,

 

 

kahjustused

 

 

peapööritus,

 

 

 

 

 

tinnitus

 

 

Südame häired

 

supraventrikulaarne

ventrikulaarne

torsades de

 

 

 

arütmia,

fibrillatsioon,

pointes,

 

 

 

tahhükardia,

ventrikulaarsed

atrioventriku-

 

 

 

bradükardia

ekstrasüstolid,

laarne täielik

 

 

 

 

ventrikulaarne

blokaad, Hisi

 

 

 

 

tahhükardia, QT-

kimbu sääre

 

 

 

 

intervalli

blokaad,

 

 

 

 

pikenemine

nodaalne rütm

 

 

 

 

elektrokardiog-

 

 

 

 

 

rammil,

 

 

 

 

 

supraventrikulaar-

 

 

 

 

 

ne tahhükardia

 

 

Vaskulaarsed

 

hüpotensioon,

tromboflebiit,

 

 

häired

 

flebiit

lümfangiit

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoor-sed,

hingamis-

ägeda respiratoorse

 

 

 

rindkere ja

raskused9

distressi sündroom,

 

 

 

mediastiinumi

 

kopsuturse

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

kõhulah-

keiliit, düspepsia,

peritoniit,

 

 

 

tisus,

kõhukinnisus,

pankreatiit,

 

 

 

oksenda-

gingiviit

keeleturse,

 

 

 

mine,

 

duodeniit,

 

 

 

kõhuvalu,

 

gastroenteriit,

 

 

 

iiveldus

 

glossiit

 

 

Maksa ja sapiteede

maksa-

ikterus,

maksapuudulikkus,

 

 

häired

funkt-

kolestaatiline

hepatomegaalia,

 

 

 

siooni

ikterus, hepatiit10

koletsüstiit,

 

 

 

analüüside

 

kolelitiaas

 

 

 

kõrvale-

 

 

 

 

 

kalded

 

 

 

 

Naha ja

nahalöö-

eksfoliatiivne

Stevensi-Johnsoni

toksiline

naha

nahaaluskoe

ve

dermatiit,

sündroom,

epidermolüüs,

erütema-

kahjustused

 

alopeetsia, makulo-

fototoksilisus,

angioödeem,

toosluupus

 

 

papuloosne lööve,

purpur, urtikaaria,

aktiinkeratoos*,

*, tedretäh-

 

 

sügelus, erüteem

allergiline

pseudopor-

nid*,

 

 

 

dermatiit,

füüria,

lentiigod*

 

 

 

papuloosne lööve,

multiformne

 

 

 

 

makuloosne lööve,

erüteem,

 

 

 

 

ekseem

psoriaas,

 

 

 

 

 

ravimlööve

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

Lihasskeleti ja

 

seljavalu

artriit

 

periostiit*

sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

äge

neerude tubulaarne

 

 

kuseteede häired

 

neerupuudulikkus,

nekroos,

 

 

 

 

hematuuria

proteinuuria, nefriit

 

 

Üldised häired ja

püreksia

valu rinnus,

reaktsioon

 

 

manustamiskoha

 

näoturse11, asteenia,

infusioonikohal,

 

 

reaktsioonid

 

külmavärinad

gripitaoline

 

 

 

 

 

haigestumine

 

 

Uuringud

 

vere

vere uureasisalduse

 

 

 

 

kreatiniinisisalduse

suurenemine, vere

 

 

 

 

suurenemine

kolesteroolisisal-

 

 

 

 

 

duse suurenemine

 

 

* Turuletulekujärgsed

kõrvaltoimed.

 

 

 

 

1Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia.

2Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur.

3Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania.

4Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia.

5Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism.

6Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8.

7Turuletulekujärgselt on esinenud pikaajalist nägemisnärvi neuriiti. Vt lõik 4.4.

8Vt lõik 4.4.

9Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe.

10Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus.

11Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Nägemiskahjustused

Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega.

Nägemishäirete tekkemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis. (Nimetatud uuring mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust). 29-päevase

raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel elektroretinogrammis täheldatud muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on täheldatud pikemaajalisi visuaalseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid

Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal VFEND-iga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (aeg-ajalt), toksiline epidermolüüs (harv) ja multiformne erüteem (harv).

Kui vorikonasoolravi ajal tekib patsiendil nahalööve, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi VFEND-iga kohe katkestada. VFEND-i kasutamisel on täheldatud ka naha valgustundlikkuse muutumist, näiteks tedretähnid, lentiigosid ja aktiinkeratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

VFEND-i pikemaaegsel kasutamisel patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist, mille mehhanism ei ole teada (vt lõik4.4).

Maksafunktsiooni testid

Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole tingimata kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades).

Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal täheldatud tõsist maksakahjustust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmani viinud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Profülaktika

Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni, registreeriti vorikonasooli püsivat lõpetamist kõrvaltoimete tõttu 39,3% uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga, ja

18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga.

Lapsed

Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...<12 aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti täiendavatel lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (158 last). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil laste populatsioonil oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide tasemete tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside taseme tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1). Pärast ravimi turuletoomist on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said eksikombel soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli organismist eemaldada.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm:

Süsteemne antimükootiline preparaat, triasooli derivaat, ATC kood: J02AC03

Toimemehhanism

Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosteroolisisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 1193…4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 2027…6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ja seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasoolisisalduse ja maksatalitluse näitajate kõrvalekalde ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (defineeritud täieliku või osalise ravivastusena ravile) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans’i , C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis’e C. tropicalis’e ja C. dublinensis’e mõned tüved, C. glabrata, C.

inconspicua,ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans, ja Fusarium spp.

Lisaks eelnimetatule on vorikonasooli edukalt kasutatud (sageli kas täieliku või osalise reageerimisega ravile) veel järgmiste haigustekitajate poolt põhjustatud seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp.

(üksikjuhtumid), Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05…2 μg/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Murdepunktid

Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised uuringud, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (ingl European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC piiri kriteeriume.

EUCAST-i MIC piirid

Candida liigid

MIC piir (mg/l)

 

≤S (tundlik)

>R (resistentne)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Ebapiisav tõendusmaterjal

Candida krusei3

Ebapiisav tõendusmaterjal

Muud Candida spp.4

Ebapiisav tõendusmaterjal

1Tüved, mille korral MIC väärtused ületavad tundlikkuse piiri, esinevad harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja antibiootikumide tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ja kui tulemus kinnitub, siis saata isolaat referentlaborisse.

2Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. glabrata infektsiooniga patsientidel 21% väiksem kui C. albicans’i, C. parapsilosis’e, ja C. tropicalis’e korral. In vitro andmed näitasid C. glabrata resistentsuse kerget tõusu vorikonasoolile.

3Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. krusei infektsiooni korral samasugune nagu C. albicans’i, C. parapsilosis’e, ja C. tropicalis’e korral. Et EUCAST-i analüüsiks oli kasutada ainult üheksa juhtu, siis praegu on tõendusmaterjal siiski ebapiisav C. krusei kliinilise piiri üle

otsustamiseks.

4 EUCAST ei ole määranud vorikonasooli suhtes liikidest sõltumatuid piire.

Kliiniline kogemus

Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosipatsientidel Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse

aspergilloosi patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga tõhusamaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Keskmine vorikonasooli intravenoosse ravi kestus oli 10 päeva (vahemikus 2…85 päeva). Keskmine vorikonasooli suukaudse ravi kestus oli 76 päeva (vahemikus 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin B-grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui amfoteritsiin B-grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud aspergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDSi juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel

Vorikonasooli tõhusust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B-le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinnang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

 

Vorikonasool

Amfoteritsiin B

Ajahetk

(N=248)

→ flukonasool

 

 

(N=122)

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 nädalat pärast

125 (50%)

62 (51%)

EOT-d

 

 

6 nädalat pärast

104 (42%)

55 (45%)

EOT-d

 

 

 

 

12 nädalat

104 (42%)

51 (42%)

pärast EOT-d

 

 

Rasked ravimresistentsed Candida-infektsioonid

Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidoosi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei- infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid

Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel patsiendil kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp. poolt.

Fusarium sp.p: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest patsiendist kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil tekitasid infektsiooni enam kui üks tekitajat, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga tõhusaks.

Enamus patsientidest, kes eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli said, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni

Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis:

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja

P-väärtus

 

N = 224

N = 241

95% usaldusvahemik

 

 

 

 

(CI)

 

Edukus 180. päeval*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Edukus 100. päeval

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Tegi läbi vähemalt 100-päevase

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%, 23,5%)

0,0015

profülaktika uuringuravimiga

 

 

 

 

Elas 180. päeval

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (–6,6%, 7,4%)

0,9107

180. päevaks tekkis tõestatud või

3 (1,3%)

5 (2,1%)

–0,7% (–3,1%, 1,6%)

0,5390

tõenäoline invasiivne

 

 

 

 

seeninfektsioon

 

 

 

 

100. päevaks tekkis tõestatud või

2 (0,9%)

4 (1,7%)

–0,8% (–2,8%, 1,3%)

0,4589

tõenäoline invasiivne

 

 

 

 

seeninfektsioon

 

 

 

 

Tekkis tõestatud või tõenäoline

3 (1,2%)

–1,2% (–2,6%, 0,2%)

0,0813

invasiivne seeninfektsioon

 

 

 

 

uuringuravimi kasutamise ajal

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidne leukeemia

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja 95%

 

(N = 98)

(N = 109)

usaldusvahemik (CI)

Invasiivse seeninfektsiooni

1 (1,0%)

2 (1,8%)

–0,8% (–4,0%, 2,4%) **

murdepunkt – 180. päev

 

 

 

Edukus 180. päeval*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades

***Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja 95%

 

(N = 125)

(N = 143)

usaldusvahemik (CI)

Invasiivse seeninfektsiooni

2 (1,6%)

3 (2,1%)

–0,5% (–3,7%, 2,7%) **

murdepunkt – 180. päev

 

 

 

Edukus 180. päeval*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades

***Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni

Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164 said vorikonasooli enam kui 6 kuud.

Lapsed

Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidoosiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidoosiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse üldine esinemissagedus pärast 6-nädalast ravi 64,3% (9/14), üldise ravivastuse sagedus patsientidel vanuses 2 kuni < 12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidoosiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidoosiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10). Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivse kandidoosi, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidoosi korral) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat 62,5% (5/8).

QTc intervalli käsitlenud kliinilised uuringud

Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused

Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel ja seeninfektsioonidega patsientidel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUCτ umbes 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus

4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli Cmax ja AUCτ vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist.

Jaotumine

Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub umbes 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsiendil leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel.

Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust.

Eritumine

Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja elimineerumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel

Soolised erinevused

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65 aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada.

Eakad

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65 aastased) ja noorte tervete naiste (18...45 aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid ei kohandatud. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed

Soovitatav suukaudne annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC ) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eliminatsioonivõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel normaalse neerufunktsiooniga ja kergekujulise (kreatiniini kliirens 41...60 ml/min) kuni tõsise neerufunktsiooni langusega (kreatiniini kliirens <20 ml/min) indiviididele ei täheldatud vorikonasooli farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi. Ka vorikonasooli seonduvus plasmavalkudega oli erineva raskusastmega neerukahjustuse korral võrdlemisi sarnane (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kergekujulise kuni mõõduka maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse

maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga.

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUCτ väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta raske maksatsirroosiga (Child-Pugh C klass) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.

Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti tuum:

Laktoosmonohüdraat

Preželatiniseeritud tärklis

Kroskarmelloosnaatrium

Povidoon

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Laktoosmonohüdraat Glütserooltriatsetaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

2, 30 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti HDPE plastikpurgis.

2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/alumiinium blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

VFEND 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/02/212/001-012

VFEND 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/02/212/013-024

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamine: 19. märts 2002

Müügiloa uuendamine: 21. veebruar 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber Üks viaal sisaldab 200 mg vorikonasooli.

Pärast lahustamist sisaldab kontsentraadi iga milliliiter 10 mg vorikonasooli. Pärast kontsentraadi valmistamist on vajalik edasine lahjendamine enne manustamist.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks viaal sisaldab 217,6 mg naatriumi.

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber ja lahusti

Üks 50 ml polüpropüleenkott sisaldab 0,9% naatriumkloriidi süstevees.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks viaal sisaldab 177,02 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber

Infusioonilahuse pulber: valge lüofiliseeritud pulber.

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber ja lahusti

Infusioonilahuse pulber: valge lüofiliseeritud pulber.

Infusioonilahuse lahusti: selge lahjenduslahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

VFEND on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

Invasiivse aspergilloosi ravi.

Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.

Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravis (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid).

Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

VFEND-i tuleks eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirikuga (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Soovitatav infundeerimise kiirus on 3 mg/kg tunnis, manustatuna 1...3 tunni vältel.

VFEND on saadaval ka 50 mg ja 200 mg polümeerikattega tablettidena ning 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulbrina.

Ravi

Täiskasvanud

Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikonasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavaust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

 

Intravenoosne

Suukaudne

 

 

Patsiendid kehakaaluga

Patsiendid kehakaaluga

 

 

40 kg ja rohkem*

alla 40 kg*

Küllastusannus

6 mg/kg iga 12 h järel

400 mg iga 12 h järel

200 mg iga 12 h järel

(esimesed 24 h)

 

 

 

Säilitusannus

4 mg/kg kaks korda

200 mg kaks korda

100 mg kaks korda

(pärast esimest 24 h)

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

*Patsiendid vanuses 15 aastat ja üle selle.

Ravi kestus

Ravi kestus peaks olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline vorikonasooli kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annuse kohandamine (täiskasvanud)

Juhul, kui patsient ei talu intravenoosset ravi annuses 4 mg/kg kaks korda ööpäevas, vähendatakse annust 3 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas.

Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse ööpäevaseid annuseid järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel).

Profülaktiline kasutamine, vt allpool.

Kasutamine lastel (2...12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukitel (12...14-aastased ja <50 kg)

Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

 

Veenisisene

Suukaudne

Küllastusannus

9 mg/kg iga 12 tunni järel

Ei ole soovitatav

(esimese 24 tunni

 

 

jooksul)

 

 

Säilitusannus

8 mg/kg kaks korda ööpäevas

9 mg/kg kaks korda ööpäevas

(pärast esimest 24

 

(maksimaalne annus 350 mg kaks

tundi)

 

korda ööpäevas)

Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat.

On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleks kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥50 kg; 15...17-aastased sõltumata kehamassist).

Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine [lastel (2…<12-aastased) ja noorukitel, kellel on väike kehakaal (12…14-aastased ja <50 kg)]

Ebapiisava ravivastuse korral võib intravenoosset annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa. Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada intravenoosset annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa.

Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...< 12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel

Profülaktikat tuleks alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või äratõukereaktsioon püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine

Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravitabeleid.

Profülaktika kestus

Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab kasu-riski suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhendid kehtivad mõlemale - ravile ja profülaktikale.

Annuse kohandamine

Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Annuse kohandamine samaaegse manustamise korral

Kui vorikonasooli säilitusannust tõstetakse intravenoossel manustamisel 5 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas, võib jätkata rifabutiini ja fenütoiini kasutamist koos vorikonasooliga (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Mõõduka kuni raskekujulise neerufunktsiooni langusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) võib organismis kuhjuda VFEND-i intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD. Nimetatud patsientidel tuleks kasutada vorikonasooli tablette välja arvatud juhul, kui intravenoossest manustamisest saadav potentsiaalne kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud. Viimasel juhul tuleb hoolikalt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust ja selle suurenemisel tuleb tõsiselt kaaluda suukaudsele manustamisele ülemineku vajadust (vt lõik 5.2).

Vorikonasool on hemodialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

VFEND-i intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD on hemodialüüsitav kliirensiga 55 ml/min.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, ent säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raskekujulise maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

VFEND-i ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad patoloogilised maksatalitluse näitajad (aspartaattransaminaas [ASAT], alaniintransaminaas [ALAT], aluseline fosfataas [ALP] või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on vähe andmeid.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksapuudulikkusega patsientidel VFEND-i kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksapuudulikkusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Lapsed

VFEND-i kasutamise ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Hetkel kättesaadavad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga annustamise soovitusi ei ole tehtud.

Manustamisviis

Enne intravenoosset manustamist tuleb VFEND-i pulber infusioonilahuse valmistamiseks süstevees lahustada ja täiendavalt lahjendada (vt lõik 6.6). VFEND ei ole mõeldud manustamiseks boolussüstena.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes loetletud lõigus 6.1.

Kasutamine koos ensüümsüsteem CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimitega (näiteks terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid või kinidiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib viia QTc intervalli pikenemisele ja harvadel juhtudel ka torsade de pointes’i tüüpi arütmiale (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos rifampitsiini, karbamasepiini ja fenobarbitaaliga, sest nimetatud ravimid võivad oluliselt vähendada vorikonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli standardannuse kasutamine koos efavirensi annusega 400 mg kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud, sest efavirens vähendab nendes annustes oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel. Samuti suurendab vorikonasool märkimisväärselt efavirensi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas ), sest ritonaviir vähendab selles annuses oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos ensüümsüsteem CYP3A4 poolt metaboliseeritavate tungaltera alkaloididega (ergotamiin, dihüdroergotamiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib viia ergotismile (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos siroliimusega, sest vorikonasool võib oluliselt suurendada siroliimuse plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli ja naistepuna samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

VFEND-i väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Ravi kestus

Ravi kestus Vfend-i intravenoosse formulatsiooniga ei tohiks väldata kauem kui 6 kuud (vt lõik 5.3).

Kardiovaskulaarsed häired

Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid:

kaasasündinud või omandatud QTc intervalli pikenemine

kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral

siinusbradükardia

sümptomaatilised arütmiad

samaaegne teadaolevalt QTc intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Intravenoosse infusiooniga seonduvad reaktsioonid

Vorikonasooli intravenoosse formulatsiooni manustamisel on täheldatud intravenoosse infundeerimisega seonduvaid reaktsioone, eelkõige kuumatunnet ja iiveldust. Sõltuvalt nende reaktsioonide raskusastmest võib vahel osutuda vajalikuks intravenoosse manustamise katkestamine (vt lõik 4.8).

Hepatotoksilisus

Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsist maksakahjustust (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksatalitluse häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine

VFEND-i saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel VFEND- iga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksatalitluse laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul, kui kasulikkuse ja riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksatalitluse näitajad ei ole muutunud.

Kui maksatalitluse näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi VFEND-iga lõpetama, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkuse ja riski meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist sellel patsiendil.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

Fototoksilisus

Peale selle on VFEND-i seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega nagu tedretähnid, lentiigod ja aktiiniline keratoos, ja pseudoporfüüriaga. Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal VFEND-iga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF).

Naha skvamoosrakuline vähk (SCC)

Teatatud on naha skvamoosrakulisest vähist (Squamous cell carcinoma, SCC) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi VFEND- ga lõpetada ja kasutada alternatiivset ravi teiste seentevastaste ravimitega ja suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui VFEND-i kasutamist jätkatakse, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb VFEND-i kasutamine lõpetada (vt allpool lõiku „Pikaajaline ravi“).

Eksfoliatiivsed nahareaktsioonid

Ravi ajal VFEND-iga on patsientidel tekkinud eksfoliatiivseid nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi VFEND-iga katkestada.

Pikaajaline ravi

Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika ajal) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma kasutamise piiramist VFEND-iga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalisel ravil VFEND-iga on teatatud naha skvamoosrakulisest vähist(SCC).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist VFEND-iga.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Raporteeritud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed

Raskes üldseisundis patsientidel on VFEND-ravi korral täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine

Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon), tuleb ravi ajal VFEND-iga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi- või lipaasi aktiivsust seerumis.

Lapsed

Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Lastel täheldati maksaensüümide tasemete tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasaarvatud SCC)

Fototoksiliste reaktsioonide sagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud skvamoosrakulise vähi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate päiksekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused, nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika

Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus, ja skvamoosrakuline vähk, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda vorikonasoolravi lõpetamist ja muude seentevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim ja tugev CYP450 indutseerija)

Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli samaaegsel manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija)

Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõik 4.3 ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat)

Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat)

Samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooniannuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opiaatide (näiteks sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5).

Avaldatud sõltumatus uuringus pikenes alfentaniili toime neli korda, kui alfentaniili manustati koos vorikonasooliga. Vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine põhjustas fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC0–∞) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks opiaatide kõrvalnähtude sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood).

Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvalnähtude sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor)

Suukaudse vorikonasooli ja flukonasooli manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUCτ) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5).

Naatriumisisaldus

Iga VFEND-i viaal sisaldab 217,6 mg naatriumi. Seda tuleb arvestada kontrollitud naatriumidieedil olevatel patsientidel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli plasmasisaldust, samuti võib vorikonasool suurendada CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmasisaldust.

Ravimi koostoimeuuringute ajal tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas mitme annusena püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis pikendavad teadaolevalt QTc-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC , AUCt ja AUC0– viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni.

Tabelis esitatud koostoimed on järjestatud järgmiselt: vastunäidustused; koostoimed, mille puhul on vajalik annuse kohandamine ja hoolikas kliiniline ja/või bioloogiline jälgimine; need, millel puudub oluline farmakokineetiline koostoime, ent mis võivad antud ravivaldkonnas pakkuda kliinilist huvi.

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Astemisool, tsisapriid, pimosiid,

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt

kinidiin ja terfenadiin

viidud, võib nende ravimite

[CYP3A4 substraadid]

suurenenud plasmasisaldus

lõik 4.3).

 

põhjustada QTc-intervalli

 

 

pikenemist ja harvadel juhtudel ka

 

 

torsades de pointes'i.

 

Karbamasepiin ja pikatoimelised

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt

barbituraadid (nt fenobarbitaal,

viidud, vähendavad karbamasepiin

mefobarbitaal) [tugevad CYP450

ja pikatoimelised barbituraadid

lõik 4.3).

indutseerijad]

tõenäoliselt olulisel määral

 

 

vorikonasooli plasmasisaldust.

 

Efavirens (mittenukleosiidne

 

 

pöördtranskriptaasi inhibiitor)

 

 

[CYP450 indutseerija; CYP3A4

 

Vorikonasooli standardannuste

inhibiitor ja substraat]

Efavirensi Cmax 38%

 

ja efavirensi kooskasutamine

Efavirensi 400 mg ööpäevas

Efavirensi AUC 44%

400 mg ööpäevas või rohkem

manustamine koos

Vorikonasooli Cmax 61%

on vastunäidustatud (vt lõik

vorikonasooliga 200 mg kaks

Vorikonasooli AUC 77%

4.3).

korda ööpäevas*

 

Vorikonasooli

 

 

 

Võrdluses efavirensiga annuses

koosmanustamine efavirensiga

 

600 mg ööpäevas

on lubatud, kui vorikonasooli

 

Efavirensi Cmax

säilitusannust suurendatakse

Efavirensi 300 mg ööpäevas

Efavirensi AUC 17%

400 mg-ni kaks korda

 

ööpäevas ja efavirensi annust

manustatuna koos

Võrdluses vorikonasooli annusega

vähendatakse 300 mg-ni

vorikonasooliga 400 mg kaks

200 mg kaks korda ööpäevas

ööpäevas. Ravi lõpetamisel

korda ööpäevas*

Vorikonasooli Cmax 23%

vorikonasooliga tuleb algne

 

Vorikonasooli AUC 7%

efavirensi annus taastada (vt

 

 

lõik 4.2 ja 4.4).

Tungaltera alkaloidid (nt

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt

ergotamiin ja dihüdroergotamiin)

viidud, suurendab vorikonasool

[CYP3A4 substraadid]

tõenäoliselt tungaltera alkaloidide

lõik 4.3).

 

plasmasisaldust ja põhjustab

 

 

tungalteramürgistust e ergotismi.

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Rifabutiin

 

Vorikonasooli ja rifabutiini

[tugev CYP450 indutseerija]

Vorikonasooli Cmax 69%

 

samaaegset kasutamist tuleb

300 mg ööpäevas

Vorikonasooli AUC 78%

vältida, välja arvatud juhul, kui

 

 

sellest saadav võimalik kasu

 

 

ületab võimalikud riskid.

300 mg ööpäevas (manustatuna

Võrdluses vorikonasooli annusega

Vorikonasooli säilitusannust

koos vorikonasooliga 350 mg

200 mg BID,

võib suurendada 5 mg/kg-ni

kaks korda ööpäevas)*

Vorikonasooli Cmax 4%

kaks korda ööpäevas

 

Vorikonasooli AUC 32%

intravenoosse või 200 mg-lt

 

 

350 mg-le kaks korda

300 mg ööpäevas (manustatuna

 

ööpäevas suukaudse

Rifabutiini Cmax 195%

manustamise korral (100 mg-lt

koos vorikonasooliga 400 mg

Rifabutiini AUC 331%

200 mg-le kaks korda

kaks korda ööpäevas

Võrdluses vorikonasooli annusega

ööpäevas suukaudse

 

manustamise korral alla 40 kg

 

200 mg kaks korda ööpäevas,

 

kaaluvatele patsientidele) (vt

 

Vorikonasooli Cmax 104%

 

lõik 4.2).

 

Vorikonasooli AUC 87%

 

Rifabutiini ja vorikonasooli

 

 

 

 

kooskasutamisel on soovitatav

 

 

hoolikalt jälgida kõigi vere

 

 

vormelementide sisaldust ning

 

 

rifabutiinist tingitud

 

 

võimalikke kõrvalnähte

 

 

(näiteks uveiit).

 

 

 

Rifampitsiin (600 mg ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax 93%

Vastunäidustatud (vt

[tugev CYP450 indutseerija]

Vorikonasooli AUC 96%

lõik 4.3).

Ritonaviir (proteaasi inhibiitor)

 

 

[tugev CYP450 indutseerija;

 

 

CYP3A4 inhibiitor ja substraat]

 

Vorikonasooli ja suurtes

Suures annuses (400 mg kaks

Ritonaviiir Cmax ja AUC ↔

annustes ritonaviiri (400 mg

korda ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax 66%

kaks korda ööpäevas või üle

 

Vorikonasooli AUC 82%

selle) koosmanustamine on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik

 

 

4.3).

Väikeses annuses (100 mg kaks

Ritonaviiri Cmax 25%

Vorikonasooli ja väikeses

korda ööpäevas)*

Ritonaviiri AUC 13%

annuses ritonaviiri (100 mg

 

Vorikonasooli Cmax 24%

kaks korda ööpäevas)

 

Vorikonasooli AUC 39%

koosmanustamist tuleb vältida,

 

 

välja arvatud juhtudel, kus

 

 

kasulikkuse/riski hindamise

 

 

alusel on vorikonasooli

 

 

kasutamine õigustatud.

Naistepuna

 

 

[CYP450 indutseerija; P-gp

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

Vastunäidustatud (vt

indutseerija]

300 mg kolm korda ööpäevas

Vorikonasooli AUC 59%

lõik 4.3).

(manustatuna koos vorikonasooli

 

 

400 mg üksikannusega)

 

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Everoliimus

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vorikonasooli ja everoliimuse

[CYP3A4 substraat, P-gp

viidud, suurendab vorikonasool

koosmanustamine ei ole

substraat]

tõenäoliselt olulisel määral

soovitatav, sest vorikonasool

 

everoliimuse plasmasisaldust.

suurendab tõenäoliselt olulisel

 

 

määral everoliimuse

 

 

kontsentratsiooni (vt lõik 4.4).

Flukonasool (200 mg ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax 57%

Vorikonasooli ja flukonasooli

[CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4

Vorikonasooli AUC 79%

vähendatud annust ja/või

inhibiitor]

Flukonasooli Cmax ei ole kindlaks

sagedust, mis kõrvaldaksid

 

tehtud

selle toime, ei ole kindlaks

 

Flukonasooli AUC ei ole kindlaks

tehtud. Vorikonasooliga seotud

 

tehtud

kõrvalnähtude jälgimine on

 

 

soovitatav, kui vorikonasooli

 

 

kasutatakse järjestikku pärast

 

 

flukonasooli kasutamist.

Fenütoiin [CYP2C9 substraat ja

 

Vorikonasooli ja fenütoiini

tugev CYP450 indutseerija]

 

kooskasutamist on soovitav

 

Vorikonasooli Cmax 49%

vältida, välja arvatud juhtudel,

300 mg ööpäevas

kus saadav kasu ületab

 

Vorikonasooli AUC 69%

võimaliku riski. Soovitatav on

 

 

fenütoiini plasmasisalduse

 

Fenütoiini Cmax 67%

hoolikas jälgimine.

300 mg ööpäevas (manustatuna

Fenütoiini koosmanustamine

Fenütoiini AUC 81%

koos vorikonasooliga 400 mg

Võrdluses vorikonasooli annusega

vorikonasooliga on lubatud,

kaks korda ööpäevas)*

200 mg kaks korda ööpäevas

kui vorikonasooli

 

Vorikonasooli Cmax 34%

säilitusannust suurendatakse

 

Vorikonasooli AUC 39%

kuni 5 mg/kg i.v. kaks korda

 

 

ööpäevas või suukaudse

 

 

manustamise korral 200 mg-lt

 

 

400 mg-ni kaks korda

 

 

ööpäevas (patsientidel

 

 

kehakaaluga alla 40 kg

 

 

100 mg-lt 200 mg-le kaks

 

 

korda ööpäevas) (vt lõik 4.2).

Antikoagulandid

 

 

Varfariin (30 mg üksikannus

Protrombiiniaja maksimaalne

Soovitatakse hoolikalt jälgida

manustatuna koos 300 mg

pikenemine oli ligikaudu

protrombiiniaega või teisi

vorikonasooliga kaks korda

kahekordne

sobivaid antikoagulatsiooni

ööpäevas)

 

näitajaid ja vajaduse korral

[CYP2C9 substraat]

 

kohandada antikoagulantide

Teised suukaudsed kumariinid

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

annust.

 

(nt fenprokumoon,

viidud, võib vorikonasool

 

atsenokumarool)

suurendada kumariinide

 

[CYP2C9 ja CYP3A4

plasmasisaldust, mis omakorda

 

substraadid]

põhjustab protrombiiniaja

 

 

pikenemist.

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Bensodiasepiinid (nt midasolaam,

Kuigi kliinilised uuringud

Vajaduse korral peab kaaluma

triasolaam, alprasolaam)

puuduvad, suurendab vorikonasool

bensodiasepiinide annuse

[CYP3A4 substraadid]

tõenäoliselt CYP3A4 poolt

vähendamist.

 

metaboliseeritavate

 

 

bensodiasepiinide plasmasisaldust ja

 

 

põhjustab sedatiivse toime

 

 

pikenemist.

 

Immunosupressandid

 

 

[CYP3A4 substraadid]

Sõltumatu avaldatud uuringu

Vorikonasooli ja siroliimuse

 

Siroliimus (2 mg üksikannus)

andmetel:

koosmanustamine on

 

Siroliimuse Cmax 6,6 korda

vastunäidustatud (vt lõik

 

Siroliimuse AUC 11 korda

4.3).

Tsüklosporiin (stabiilsetel

Tsüklosporiini Cmax 13%

Vorikonasoolravi alustamisel

neerutransplantaadi

Tsüklosporiini AUC 70%

patsientidel, kes juba saavad

retsipientidel, kes saavad

 

ravi tsüklosporiiniga, on

pikaajalist ravi tsüklosporiiniga)

 

soovitatav tsüklosporiini

 

 

annust poole võrra vähendada

 

 

ja jälgida hoolikalt

 

 

tsüklosporiinitaset.

 

 

Tsüklosporiinitaseme tõusul on

 

 

seos nefrotoksilisusega. Ravi

 

 

lõpetamisel vorikonasooliga

 

 

tuleb tähelepanelikult jälgida

 

 

tsüklosporiinitaset ning annust

 

 

vajaduse korral suurendada.

Takroliimus (0,1 mg/kg

Takroliimuse Cmax 117%

Vorikonasoolravi alustamisel

Takroliimuse AUCt 221%

patsientidel, kes juba saavad

üksikannus)

 

raviks takroliimust, on viimase

 

 

annust soovitatav vähendada

 

 

kolmandikuni algannusest ning

 

 

jälgida tähelepanelikult

 

 

takroliimusetaset.

 

 

Takroliimusetaseme tõusul on

 

 

seos nefrotoksilisusega. Ravi

 

 

lõpetamisel vorikonasooliga

 

 

tuleb tähelepanelikult jälgida

 

 

takroliimusetaset ning annust

 

 

vajaduse korral suurendada.

Pikatoimelised opioidid

 

Kaaluda tuleb oksükodooni ja

[CYP3A4 substraadid]

 

teiste CYP3A4 poolt

Oksükodoon (10 mg

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

metaboliseeritavate

Oksükodooni Cmax 1,7 korda

pikatoimeliste opioidide (nt

üksikannus)

Oksükodooni AUC 3,6 korda

hüdrokodooni) annuste

 

 

vähendamist. Vajalikuks võib

 

 

osutuda opioididega seotud

 

 

kõrvalnähtude sage jälgimine.

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Metadoon (32…100 mg

R-metadooni (aktiivne) Cmax 31%

Soovitatav on metadooniga

ööpäevas)

R-metadooni (aktiivne) AUC

seotud kõrvaltoimete ja

[CYP3A4 substraat]

47%

toksilisuse (sh QTc-intervalli

 

S-metadooni Cmax 65%

pikenemine) sage jälgimine.

 

S-metadooni AUC 103%

Vajalikuks võib osutuda

 

 

metadooni annuse

 

 

vähendamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased

 

 

preparaadid (MSPVA-d)

 

Soovitatav on MSPVA-dega

[CYP2C9 substraadid]

S-ibuprofeeni Cmax 20%

 

seotud kõrvaltoimete ja

Ibuprofeen (400 mg üksikannus)

S-ibuprofeeni AUC 100%

toksilisuse sage jälgimine.

 

 

Vajalikuks võib osutuda

 

 

Diklofenak (50 mg üksikannus)

Diklofenaki Cmax 114%

MSPVA-de annuse

 

Diklofenaki AUC 78%

vähendamine.

Omeprasool (40 mg ööpäevas)*

Omeprasooli Cmax 116%

Vorikonasooli annuse

[CYP2C19 inhibiitor; CYP2C19

Omeprasooli AUC 280%

muutmine ei ole soovitatav.

ja CYP3A4 substraat]

Vorikonasooli Cmax 15%

Vorikonasoolravi alustamisel

 

Vorikonasooli AUC 41%

 

 

patsientidel, kes juba saavad

 

Vorikonasool võib pärssida ka teisi

raviks omeprasooli annuses

 

CYP2C19 substraatideks olevaid

40 mg või enam, on soovitatav

 

prootonpumba inhibiitoreid ja

vähendada omeprasooli annust

 

suurendada nende ravimite

poole võrra.

 

plasmakontsentratsioone.

 

Suukaudsed rasestumisvastased

Etünüülöstradiooli Cmax 36%

Soovitatav on suukaudsete

vahendid*

Etünüülöstradiooli AUC 61%

rasestumisvastaste vahenditega

[CYP3A4 substraat; CYP2C19

Noretisterooni Cmax 15%

ja vorikonasooliga seotud

inhibiitor]

Noretisterooni AUC 53%

kõrvaltoimete jälgimine.

Noretisteroon/etünüülöstradiool

Vorikonasooli Cmax 14%

 

(1 mg / 0,035 mg ööpäevas)

Vorikonasooli AUC 46%

 

Lühitoimelised opioidid

 

Kaaluda tuleb alfentaniili,

[CYP3A4 substraadid]

 

fentanüüli ja teiste

Alfentaniil (20 μg/kg

 

alfentaniililaadse struktuuriga

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

ja CYP3A4 poolt

üksikannusena manustatuna

Alfentaniili AUC 6 korda

metaboliseeritavate

koos naloksooniga)

 

lühitoimeliste opioidide (nt

Fentanüül (5 g/kg

 

sulfentanüüli) annuse

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

vähendamist. Soovitatav on

üksikannusena)

Fentanüüli AUC 1,34 korda

ulatuslik ja sage jälgimine

 

 

pärsitud hingamise ning teiste

 

 

opioididega seotud

 

 

kõrvaltoimete suhtes.

Statiinid (nt lovastatiin) [CYP3A4

Kuigi kliinilised uuringud

Vajaduse korral peab kaaluma

substraadid]

puuduvad, suurendab vorikonasool

statiinide annuse vähendamist.

 

tõenäoliselt CYP3A4 poolt

 

 

metaboliseeritavate statiinide

 

 

plasmasisaldust ja võib põhjustada

 

 

rabdomüolüüsi.

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Sulfonüüluuread (nt tolbutamiid,

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Soovitatav on veresuhkru

glipitsiid, glüburiid)

viidud, suurendab vorikonasool

hoolikas jälgimine. Vajaduse

[CYP2C9 substraadid]

tõenäoliselt sulfonüüluureate

korral peab kaaluma

 

plasmasisaldust ja põhjustab

sulfonüüluureate annuse

 

hüpoglükeemiat.

vähendamist.

Vinka alkaloidid (nt vinkristiin ja

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vajaduse korral peab kaaluma

vinblastiin) [CYP3A4

viidud, suurendab vorikonasool

vinka-alkaloidide annuse

substraadid]

tõenäoliselt vinka-alkaloidide

vähendamist.

 

plasmasisaldust ja põhjustab

 

 

neurotoksilisust.

 

Teised HIV-proteaaside

Kliinilised uuringud puuduvad.

Vajalikuks võib osutuda

inhibiitorid (nt sakvinaviir,

In vitro uuringutes on näidatud, et

hoolikas jälgimine

amprenaviir ja nelfinaviir)*

vorikonasool võib pärssida HIV-

ravimitoksilisuse ja/või

[CYP3A4 substraadid ja

proteaasi inhibiitorite metabolismi;

puuduliku efektiivsuse suhtes

inhibiitorid]

samuti võivad HIV-proteaasi

ning vajaduse korral annuse

 

inhibiitorid pärssida vorikonasooli

kohandamine.

 

metabolismi.

 

Teised mittenukleosiidsed

Kliinilised uuringud puuduvad.

Vajalikuks võib osutuda

pöördtranskriptaasi inhibiitorid

In vitro uuringud näitavad, et

hoolikas jälgimine

(NNRTI-d) (nt delavirdiin,

NNRTI-d võivad pärssida

ravimitoksilisuse ja/või

nevirapiin)* [CYP3A4

vorikonasooli metabolismi; samuti

puuduliku efektiivsuse suhtes

substraadid, inhibiitorid või

võib vorikonasool pärssida NNRTI-

ning vajaduse korral annuse

CYP450 indutseerijad]

de metabolismi.

kohandamine.

 

Andmed efavirensi toime kohta

 

 

vorikonasoolile viitavad sellele, et

 

 

NNRTI võib olla vorikonasooli

 

 

metabolismi indutseerijaks.

 

Tsimetidiin (400 mg kaks korda

Vorikonasooli Cmax 18%

Annust ei ole vaja kohandada

ööpäevas) [mittespetsiifiline

Vorikonasooli AUC 23%

 

CYP450 inhibiitor, tõstab mao pH

 

 

taset]

 

 

Digoksiin (0,25 mg ööpäevas) [P-

Digoksiini Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

gp substraat]

Digoksiini AUC ↔

 

Indinaviir (800 mg kolm korda

Indinaviiri Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor ja

Indinaviiri AUC ↔

 

substraat]

Vorikonasooli Cmax

 

 

Vorikonasooli AUC ↔

 

Makroliidantibiootikumid

 

Annust ei ole vaja kohandada

Erütromütsiin (1 mg kaks korda

Vorikonasooli Cmax ja AUC ↔

 

ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor]

 

 

Asitromütsiin (500 mg ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax ja AUC ↔

 

 

Vorikonasooli toime

 

 

erütromütsiinile või asitromütsiinile

 

 

ei ole teada.

 

Mükofenoolhape (1 g

Mükofenoolhappe Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

üksikannusena) [UDP-

Mükofenoolhappe AUCt

 

glükuronüültransferaasi

 

 

substraat]

 

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Prednisoloon (60 mg

Prednisolooni Cmax 11%

Annust ei ole vaja kohandada

üksikannusena)

Prednisolooni AUC 34%

 

Ranitidiin (150 mg kaks korda

Vorikonasooli Cmax ja AUC ↔

Annust ei ole vaja kohandada

ööpäevas) [tõstab mao pH taset]

 

 

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

VFEND-i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid saadaval.

Loomkatsed on näidanud vorikonasooli reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

VFEND-i ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peaksid ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama mõnda efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel VFEND-iga tuleb rinnaga toitmine kohe katkestada.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

VFEND-il on vähene kuni mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh

1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidoosi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga ja aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, patoloogilised maksatalitluse analüüsid, hingamisraskused ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemide alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad

1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

sinusiit

Pseudomembra-

 

 

infestatsioonid

 

 

noosne koliit

 

 

 

 

 

 

 

 

Hea-,

 

 

 

 

skvamoos-

pahaloomulised ja

 

 

 

 

rakuline

täpsustamata

 

 

 

 

vähk*

kasvajad

 

 

 

 

 

(sealhulgas tsüstid

 

 

 

 

 

ja polüübid)

 

 

 

 

 

Vere ja

 

agranulotsütoos1,

luuüdihäire,

dissemineeritud

 

lümfisüsteemi

 

pantsütopeenia,

lümfadenopaatia,

intravaskulaarne

 

häired

 

trombotsütopeenia2,

eosinofiilia

koagulatsioon

 

 

 

leukopeenia,

 

 

 

 

 

aneemia

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

ülitundlikkus

anafülaktoidsed

 

häired

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Endokriinsüsteemi

 

 

neerupealiste

hüpertüreoidism

 

häired

 

 

puudulikkus,

 

 

 

 

 

hüpotüreoidism

 

 

Ainevahetus- ja

Perifeer-

hüpoglükeemia,

 

 

 

toitumishäired

sed tursed

hüpokaleemia,

 

 

 

 

 

hüponatreemia

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

depressioon,

 

 

 

häired

 

hallutsinatsioonid,

 

 

 

 

 

ärevus, unetus,

 

 

 

 

 

erutus, segasus

 

 

 

Närvisüsteemi

peavalu

krambid, minestus,

ajuturse,

hepatoentsefa-

 

häired

 

treemor,

entsefalopaatia4,

lopaatia,

 

 

 

hüpertoonia3,

ekstrapüramidaal-

Guillain-Barre

 

 

 

paresteesia, unisus,

sed häired5,

sündroom,

 

 

 

pearinglus

perifeerne

nüstagm

 

 

 

 

neuropaatia,

 

 

 

 

 

ataksia,

 

 

 

 

 

hüpoesteesia,

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Silma kahjustused

nägemis-

reetina verejooks

silmanärvi

nägemisnärvi

 

 

kah-

 

kahjustus7, papilli

atroofia,

 

 

justused6

 

ödeem8,

sarvkesta

 

 

 

 

okulogüüriline

läbipaistmatus

 

 

 

 

kriis, diploopia,

 

 

 

 

 

skleriit, blefariit

 

 

Kõrva ja labürindi

 

 

hüpakuusia,

 

 

kahjustused

 

 

peapööritus,

 

 

 

 

 

tinnitus

 

 

Südame häired

 

supraventrikulaarne

ventrikulaarne

torsades de

 

 

 

arütmia,

fibrillatsioon,

pointes,

 

 

 

tahhükardia,

ventrikulaarsed

atrioventriku-

 

 

 

bradükardia

ekstrasüstolid,

laarne täielik

 

 

 

 

ventrikulaarne

blokaad, Hisi

 

 

 

 

tahhükardia, QT-

kimbu sääre

 

 

 

 

intervalli

blokaad,

 

 

 

 

pikenemine

nodaalne rütm

 

 

 

 

elektrokardiog-

 

 

 

 

 

rammil,

 

 

 

 

 

supraventrikulaarne

 

 

 

 

 

tahhükardia

 

 

Vaskulaarsed

 

hüpotensioon,

tromboflebiit,

 

 

häired

 

flebiit

lümfangiit

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

hingamis-

ägeda respiratoorse

 

 

 

rindkere ja

raskused9

distressi sündroom,

 

 

 

mediastiinumi

 

kopsuturse

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

kõhulah-

keiliit, düspepsia,

peritoniit,

 

 

 

tisus,

kõhukinnisus,

pankreatiit,

 

 

 

oksenda-

gingiviit

keeleturse,

 

 

 

mine,

 

duodeniit,

 

 

 

kõhuvalu,

 

gastroenteriit,

 

 

 

iiveldus

 

glossiit

 

 

Maksa ja sapiteede

maksa-

ikterus,

maksapuudulikkus,

 

 

häired

funkt-

kolestaatiline

hepatomegaalia,

 

 

 

siooni

ikterus, hepatiit10

koletsüstiit,

 

 

 

analüüside

 

kolelitiaas

 

 

 

kõrvale-

 

 

 

 

 

kalded

 

 

 

 

Naha ja

nahalöö-

eksfoliatiivne

Stevensi-Johnsoni

toksiline

naha

nahaaluskoe

ve

dermatiit,

sündroom,

epidermolüüs,

erütema-

kahjustused

 

alopeetsia, makulo-

fototoksilisus,

angioödeem,

toosluupus

 

 

papuloosne lööve,

purpur, urtikaaria,

aktiinkeratoos*,

*, tedretä-

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

 

 

sügelus, erüteem

allergiline

pseudopor-

hnid*,

 

 

 

dermatiit,

füüria,

lentiigod*

 

 

 

papuloosne lööve,

multiformne

 

 

 

 

makuloosne lööve,

erüteem,

 

 

 

 

ekseem

psoriaas,

 

 

 

 

 

ravimlööve

 

Lihasskeleti ja

 

seljavalu

artriit

 

periostiit*

sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

äge

neerude tubulaarne

 

 

kuseteede häired

 

neerupuudulikkus,

nekroos,

 

 

 

 

hematuuria

proteinuuria, nefriit

 

 

Üldised häired ja

püreksia

valu rinnus,

reaktsioon

 

 

manustamiskoha

 

näoturse11, asteenia,

infusioonikohal,

 

 

reaktsioonid

 

külmavärinad

gripitaoline

 

 

 

 

 

haigestumine

 

 

Uuringud

 

vere

vere uureasisalduse

 

 

 

 

kreatiniinisisalduse

suurenemine, vere

 

 

 

 

suurenemine

kolesteroolisisal-

 

 

 

 

 

duse suurenemine

 

 

* Turuletulekujärgsed

kõrvaltoimed.

 

 

 

 

1Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia.

2Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur.

3Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania.

4Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia.

5Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism.

6Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8.

7Turuletulekujärgselt on esinenud pikaajalist nägemisnärvi neuriiti. Vt lõik 4.4.

8Vt lõik 4.4.

9Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe.

10Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus.

11Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Nägemiskahjustused

Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi

katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega.

Nägemishäirete tekkemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis. (Nimetatud uuring mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust). 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel elektroretinogrammis täheldatud muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on täheldatud pikemaajalisi visuaalseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid

Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal VFEND-iga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (aeg-ajalt), toksiline epidermolüüs (harv) ja multiformne erüteem (harv).

Kui vorikonasoolravi ajal tekib patsiendil nahalööve, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi VFEND-iga kohe katkestada. VFEND-i kasutamisel on täheldatud ka naha valgustundlikkuse muutumist, näiteks tedretähti, lentiigosid ja aktiinilist keratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

VFEND-i pikemaaegsel kasutamisel patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist, mille mehhanism ei ole teada (vt lõik4.4).

Maksafunktsiooni testid

Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades).

Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal täheldatud tõsist maksakahjustust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmani viinud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Intravenoosse infusiooniga seonduvad reaktsioonid

Vorikonasooli intravenoosse formulatsiooni manustamisel tervetele vabatahtlikele on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone, sealhulgas kuumatunnet, palavikku, higistamist, tahhükardiat, pitsitustunnet rindkeres, hingeldust, nõrkust, iiveldust, nahasügelust ja nahalöövet. Nimetatud sümptomid tekkisid vahetult peale intravenoosse infusiooni alustamist (vt lõik 4.4).

Profülaktika

Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni, registreeriti vorikonasooli püsivat lõpetamist kõrvaltoimete tõttu 39,3% uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga, ja

18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga.

Lapsed

Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...<12 aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti täiendavatel lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (158 last). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil laste populatsioonil oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide tasemete tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside taseme tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1).

Pärast ravimi turuletoomist on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said eksikombel soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. VFEND-i intravenoosses formulatsioonis kasutatav kandjaaine SBECD on hemodialüüsitav kliirensiga 55 ml/min.

Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli ja SBECD-d organismist eemaldada.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Süsteemne antimükootiline preparaat, triasooli derivaat, ATC kood: J02AC03

Toimemehhanism

Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosteroolisisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 1193…4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 2027…6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ja seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasoolisisalduse ja maksatalitluse näitajate kõrvalekalde ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (defineeritud täieliku või osalise ravivastusena ravile) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans’i , C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis’e C. tropicalis’e ja C. dublinensis’e mõned tüved, C. glabrata, C. inconspicua,ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans, ja Fusarium spp.

Lisaks eelnimetatule on vorikonasooli edukalt kasutatud (sageli kas täieliku või osalise reageerimisega ravile) veel järgmiste haigustekitajate poolt põhjustatud seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp.

(üksikjuhtumid), Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05–2 μg/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Murdepunktid

Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised uuringud, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (ingl European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC piiri kriteeriume.

EUCAST-i MIC piirid

Candida liigid

MIC piir (mg/l)

 

≤S (tundlik)

>R (resistentne)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Ebapiisav tõendusmaterjal

Candida krusei3

Ebapiisav tõendusmaterjal

Muud Candida spp.4

Ebapiisav tõendusmaterjal

1Tüved, mille korral MIC väärtused ületavad tundlikkuse piiri, esinevad harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja antibiootikumide tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ja kui tulemus kinnitub, siis saata isolaat referentlaborisse.

2Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. glabrata infektsiooniga patsientidel 21% väiksem kui C. albicans’i, C. parapsilosis’e, ja C. tropicalis’e korral. In vitro andmed näitasid C. glabrata resistentsuse kerget tõusu vorikonasoolile.

3Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. krusei infektsiooni korral samasugune nagu C. albicans’i, C. parapsilosis’e, ja C. tropicalis’e korral. Et EUCAST-i analüüsiks oli kasutada ainult üheksa juhtu, siis praegu on tõendusmaterjal siiski ebapiisav C. krusei kliinilise piiri üle otsustamiseks.

4EUCAST ei ole määranud vorikonasooli suhtes liikidest sõltumatuid piire.

Kliiniline kogemus

Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosipatsientidel Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse

aspergilloosi patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga efektiivsemaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Keskmine vorikonasooli intravenoosse ravi kestus oli 10 päeva (vahemikus 2…85 päeva). Keskmine vorikonasooli suukaudse ravi kestus oli 76 päeva (vahemikus 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest, võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin B-grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui amfoteritsiin B-grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud aspergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDSi juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel

Vorikonasooli tõhusust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B-le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

 

Vorikonasool

Amfoteritsiin B

Ajahetk

(N=248)

→ flukonasool

 

 

(N=122)

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 nädalat pärast

125 (50%)

62 (51%)

EOT-d

 

 

 

 

6 nädalat pärast

104 (42%)

55 (45%)

EOT-d

 

 

 

 

12 nädalat

104 (42%)

51 (42%)

pärast EOT-d

 

 

Rasked ravimresistentsed Candida-infektsioonid

Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidoosi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei- infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid

Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel patsiendil kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp. poolt.

Fusarium spp: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest patsiendist kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil oli infektsioon tekitatud enam kui ühe tekitaja poolt, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga efektiivseks.

Enamus patsientidest, kes eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli said, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni

Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis:

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja

P-väärtus

 

N = 224

N = 241

95% usaldusvahemik

 

 

 

 

(CI)

 

Edukus 180. päeval*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Edukus 100. päeval

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Tegi läbi vähemalt 100-päevase

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%, 23,5%)

0,0015

profülaktika uuringuravimiga

 

 

 

 

Elas 180. päeval

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (–6,6%, 7,4%)

0,9107

180. päevaks tekkis tõestatud või

3 (1,3%)

5 (2,1%)

–0,7% (–3,1%, 1,6%)

0,5390

tõenäoline invasiivne

 

 

 

 

seeninfektsioon

 

 

 

 

100. päevaks tekkis tõestatud või

2 (0,9%)

4 (1,7%)

–0,8% (–2,8%, 1,3%)

0,4589

tõenäoline invasiivne

 

 

 

 

seeninfektsioon

 

 

 

 

Tekkis tõestatud või tõenäoline

3 (1,2%)

–1,2% (–2,6%, 0,2%)

0,0813

invasiivne seeninfektsioon

 

 

 

 

uuringuravimi kasutamise ajal

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidne leukeemia

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja 95%

 

(N = 98)

(N = 109)

usaldusvahemik (CI)

Invasiivse seeninfektsiooni

1 (1,0%)

2 (1,8%)

–0,8% (–4,0%, 2,4%) **

murdepunkt – 180. päev

 

 

 

Edukus 180. päeval*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades

***Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja 95%

 

(N = 125)

(N = 143)

usaldusvahemik (CI)

Invasiivse seeninfektsiooni

2 (1,6%)

3 (2,1%)

–0,5% (–3,7%, 2,7%) **

murdepunkt – 180. päev

 

 

 

Edukus 180. päeval*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades

***Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni

Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164 said vorikonasooli enam kui 6 kuud.

Lapsed

Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidoosiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidoosiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse üldine esinemissagedus pärast 6-nädalast ravi 64,3% (9/14), üldise ravivastuse esinemissagedus patsientidel vanuses 2 kuni

<12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidoosiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidoosiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10).

Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivse kandidoosi, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidoosi korral) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni

<18 aastat 62,5% (5/8).

QTc intervalli käsitlenud kliinilised uuringud

Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega rist-uuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused

Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel ja seeninfektsioonidega patsientidel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUCτ umbes 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus

4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli Cmax ja AUCτ vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist.

Jaotumine

Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub umbes 58% vorikonasoolist.

Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsiendil leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel.

Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust.

Eritumine

Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja elimineerumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel

Soolised erinevused

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65 aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada.

Eakad

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65 aastased) ja noorte tervete naiste (18..45 aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed

Soovitatav annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC ) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eliminatsioonivõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Mõõduka kuni raskekujulise neerufunktsiooni langusega patsientidel (seerumi kreatiniinisisaldus > 2,5 mg/dl) võib organismis kuhjuda Vfend-i intravenoosses formulatsioonis kasutatav kandjaaine SBECD (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kergekujulise kuni mõõduka maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga.

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUCτ väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta raske maksatsirroosiga (Child-Pugh C klass) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.

Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

Prekliinilistes uuringutes on leitud, et Vfend-i intravenoosses formulatsioonis kasutatav kandjaaine põhjustab korduva manustamisega toksilisuse uuringutes urotrakti epiteeli vakuoliseerumist ja maksa ning kopsude makrofaagide aktiveerumist. Et GPMT test (guinea pig maximization test) on osutunud positiivseks, tuleb arvestada, et Vfend-i intravenoosne formulatsioon võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone. Üldkasutatavates genotoksilisuse ja reproduktiivse toksilisuse uuringutes ei täheldatud SBECD poolt inimesele erilist ohtu. Kantserogeensusuuringuid ei ole SBECDga läbi

viidud. SBECD-s leiduv lisandaine on närilistel osutunud alküleerivaks mutageeniks ja võimalikuks kantserogeeniks. Nimetatud lisandainel võib olla kantserogeenne toime ka inimesele. Seetõttu ei tohiks ravi VFEND-i intravenoosse formulatsiooniga väldata kauem kui 6 kuud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Infusioonilahuse pulber:

Sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatrium (SBECD).

Infusioonilahuse lahusti:

Naatriumkloriidi 0,9% süstelahus.

6.2Sobimatus

VFEND-i ei tohi infundeerida samasse voolikusse või kanüüli samaaegselt teiste intravenoossete ravimitega. Infusioonikotti tuleb kontrollida, et veenduda kogu infusioonilahuse manustamises patsiendile. Kui VFEND-i infusioon on lõppenud, võib voolikut kasutada teiste intravenoossete ravimite manustamiseks.

Veretooted ja elektrolüütide kontsentreeritud lühiajalised infusioonilahused:

Elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia) tuleb korrigeerida enne vorikonasoolravi alustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). VFEND-i ei tohi manustada samaaegselt koos ükskõik milliste veretoodete või elektrolüütide kontsentreeritud lühiajaliste infusioonilahustega, isegi kui kaks infusiooni jooksevad erinevates voolikutes.

Täielik parenteraalne toitmine:

Täielikku parenteraalset toitmist (TPN) ei pea VFEND-i kasutamise ajal katkestama, kuid seda tuleb infundeerida eraldi vooliku kaudu. Mitme valendikuga kateetri kaudu infundeerimisel tuleb TPNi manustada teisest pordist kui VFEND-i.

VFEND-i ei tohi lahjendada 4,2% naatriumbikarbonaadi infusiooniga.

VFEND-i sobivust teiste naatriumbikarbonaadi kontsentratsioonidega ei ole uuritud.

VFEND-i ei tohi segada muude ainetega, välja arvatud need, mis on toodud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber ja VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber ja lahusti:

3 aastat.

Mikrobioloogilisest aspektist tuleb Vfend-i lahus kohe ära kasutada. Kui seda ei tehta, langeb vastutus säilitusaja ja –tingimuste eest täielikult kasutajale, siiski ei tohiks see temperatuuril 2°C...8°C (külmkapis) ületada 24 tundi välja arvatud juhul, kui lahuse kontsentraat valmistatakse kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Uuringutes on leitud, et lahuse kontsentraat on temperatuuril 2°C...8 C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tunni vältel.

Infusioonilahuse lahusti:

VFEND-i infusioonilahuse lahusti on steriilses, ühekordselt kasutatavas polüpropüleenist infusioonikotis. Võttes arvesse mikrobioloogilist aspekti tuleb pärast lahusti kotist väljavõtmist VFEND-i infusioonilahuse pulbri lahustamiseks ja seejärel kotti tagasi panemist ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel

ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber:

Kummistopperi, alumiiniumkorgi ja plastmasstihendiga 30 ml I tüüpi läbipaistev klaasviaal.

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber ja lahusti:

VFEND infusioonilahuse pulber ja lahusti on saadaval karbis mis sisaldab:

VFEND 200 mg lahusepulbri 1 ühekordselt kasutatav kummistopperi, alumiiniumkorgi ja plastmasstihendiga 30 ml I tüüpi läbipaistev klaasviaal.

1 steriilne ühekordselt kasutatav, fooliumümbrisega polüpropüleenkott, mille ühes sektsioonis (50 ml) sisaldub VFEND-i infusioonilahuse lahusti.

1 steriilne ühekordselt kasutatav viaali adapter.

1 steriilne ühekordselt kasutatav süstal.

6.6Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber:

Pulber lahustatakse 19 ml süsteveega või 19 ml 0,9%-lise (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahusega, saades 20 ml selget kontsentreeritud lahust, mis sisaldab 10 mg/ml vorikonasooli. VFEND-i viaali ei tohi kasutada, kui vaakum ei tõmba lahjendusvedelikku viaali. Lahustamiseks on soovitatav kasutada standardset 20 ml (mitteautomaatset) süstalt, et kindlustada kogu süstevee (19 ml) või 0,9%-list (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahuse mahtumist süstlasse. Vfend-i infusioonilahuse kontsentraat on mõeldud koheseks kasutamiseks, mingil põhjusel kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata. Kasutada tohib üksnes ilma nähtavate osakesteta selget lahust.

Enne manustamist lahjendatakse vajalik hulk infusioonilahuse kontsentraati sobiva infusioonilahusega (vt tabel allpool), et vorikonasooli lõplik kontsentratsioon oleks 0,5...5 mg/ml.

Infusioonilahust võib lahjendada järgmiste lahustega:

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus Naatriumlaktaadi intravenoosne infusioonilahus

5% glükoosi ja Ringer laktaadi intravenoosne infusioonilahus

5% glükoosi ja 0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

5% glükoosi intravenoosne infusioonilahus

5% glükoosilahus 20 mEq kaaliumkloriidi intravenoosses infusioonilahuses

0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

5% glükoosi ja 0,9% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

Vorikonasooli sobivus teiste lahjenditega peale eespool või lõigus 6.2 kirjeldatute ei ole teada.

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber ja lahusti:

infusiooni ettevalmistamisel võib kasutada ainult VFEND-i infusioonilahuse pulbri ja lahusti karbis

sisalduvaid vahendeid.

Manustamiskõlblikuks muutmise ja kasutamise juhis:

See ravimpreparaat on ühekordseks manustamiseks ja kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

VFEND-i viaali manustamiskõlblikuks muutmiseks eemaldage viaalilt plastikkork ja pühkige viaali ülaosa antiseptilise vatitupsuga puhtaks. Hoidke viaali adapter viaali kohal ja suruge seda tugevasti allapoole, kuni see lukustub oma kohale. Viaali adapteri pea tungib läbi viaali korgi.

Eemaldage VFEND-i infusioonilahuse lahusti kott fooliumist (ärge kasutage seejuures kääre ega teisi teravaid esemeid). Avage infusioonikoti sinine port.

VFEND-i pulber muudetakse manustamiskõlblikuks kaasasoleva spetsiaalse tähistusega süstla abil. Selleks tõmmatakse infusioonikotist sinise pordi kaudu välja 19 ml VFEND-i infusioonilahuse lahustit (0,9%-line naatriumkloriid).

VFEND-i infusioonilahuse lahusti lisamiseks viaalile kruvitakse süstal algul infusioonikoti küljest lahti, ühendatakse viaali adapteriga ja tühjendatakse seejärel süstla sisu viaali.

Sel teel saadakse viaalist väljatõmbamiseks 20 ml selget kontsentreeritud lahust, mis sisaldab 10 mg/ml vorikonasooli. Omavahel ühendatud süstalt ja viaali keerutatakse ettevaatlikult käes (mitte raputada!), et VFEND-i pulber täielikult lahustuks ja lahuses ei oleks nähtavaid osakesi.

Lahjendamiseks keerake õrnalt viaal koos viaali adapteri ja süstlaga tagurpidi ja tõmmake süstlasse vajalik kogus kontsentreeritud lahust (vt allolevat tabelit). Kasutada tohib ainult selget, ilma osakesteta lahust. Ärge manustage seda boolussüstena patsiendile.

Pärast seda, kui süstal on uuesti infusioonikoti sinise pordiga ühendatud, tühjendage süstla sisu infusioonikotti, et saada vorikonasooli valmislahust kontsentratsiooniga 0,5–5 mg/ml.

Seejärel võib süstla eemaldada ning infusioonikotti selle sisu segamiseks mõned korrad aeglaselt ülespidi ja tagurpidi keerata. Kotti tuleb hoolikalt kontrollida nähtavate osakeste olemasolu suhtes. Süstla, viaali ja viaali adapteri võib seejärel ära visata.

Kui patsiendi kehakaalule vastava annuse manustamiseks vajaliku VFEND-i kontsentraadi saamiseks tuleb allpool toodud tabeli järgi kasutada mitut viaali, tuleb kasutada mitut infusioonikomplekti. Iga komplekti puhul tuleb järgida manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise juhiseid. Iga komplekt on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Kui on vaja manustada mitu viaali, siis peab iga viaali jaoks kasutama eraldi steriilselt naatriumkloriidi kotti.

Manustamiseks tuleb avada infusioonikoti põhjas olev ärakeeratav port, kinnitada selle külge infusioonisüsteem ja täita see infusioonilahusega. Infusioonikoti sisu on nüüd patsiendile manustamiseks valmis.

Infusioonikotti tuleb kontrollida, et veenduda kogu infusioonilahuse manustamises patsiendile, eriti juhul, kui infusioonisüsteemi kasutatakse edasi teiste ravimite manustamiseks. Teisi ravimeid ei tohi infusioonikotti lisada.

VFENDi kontsentraadi (10 mg/ml) vajalik maht

Keha-

VFENDi kontsentraadi (10 mg/ml) maht, mis on vajalik alltoodud annuste jaoks:

Annus 3 mg/kg

Annus 4

Annus 6 mg/kg

Annus 8 mg/kg

Annus 9 mg/kg

mass

(viaalide arv)

mg/kg

(viaalide arv)

(viaalide arv)

(viaalide arv)

(kg)

 

(viaalide arv)

 

 

 

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Edasine informatsioon meditsiini või tervishoiutöötajatele on saadaval pakendi infolehe lõpus.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber

EU/1/02/212/025

VFEND 200 mg infusioonilahuse pulber ja lahusti

EU/1/02/212/027

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamine: 19. märts 2002

Müügiloa uuendamine: 21. veebruar 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

VFEND 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga milliliiter suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg vorikonasooli veega lahustamise järgselt. Iga pudel sisaldab 3 g vorikonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks milliliiter suspensiooni sisaldab 0,54 g sukroosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber.

Valge kuni kollakasvalge pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

VFEND on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

Invasiivse aspergilloosi ravi.

Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.

Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravis (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid).

Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

VFEND-i tuleks eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirikuga (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

VFEND on saadaval ka 50 mg ja 200 mg õhukese polümeerikattega tablettidena, 200 mg infusioonilahuse pulbrina ning 200 mg infusioonilahuse pulbri ja lahustina.

Ravi

Täiskasvanud

Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikonasooli

kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavaust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

 

Intravenoosne

Suukaudne suspensioon

 

 

Patsiendid kehakaaluga

Patsiendid kehakaaluga

 

 

40 kg ja rohkem*

alla 40 kg*

Küllastusannus

6 mg/kg iga 12 h järel

400 mg (10 ml)iga 12 h

200 mg (5 ml) iga 12 h

(esimesed 24 h)

 

järel

järel

Säilitusannus

4 mg/kg kaks korda

200 mg (5 ml) kaks

100 mg (2,5 ml) kaks

(pärast esimest 24 h)

ööpäevas

korda ööpäevas

korda ööpäevas

* Patsiendid vanuses 15 aastat ja üle selle.

Ravi kestus

Ravi kestus peaks olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline vorikonasooli kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annuse kohandamine (täiskasvanud)

Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse ööpäevast annust järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel).

Profülaktiline kasutamine, vt allpool.

Kasutamine lastel (2...12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukitel (12...14-aastased ja <50 kg)

Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

 

Veenisisene

Suukaudne

Küllastusannus

9 mg/kg iga 12 tunni järel

Ei ole soovitatav

(esimese 24 tunni

 

 

jooksul)

 

 

Säilitusannus

8 mg/kg kaks korda ööpäevas

9 mg/kg kaks korda ööpäevas

(pärast esimest 24

 

(maksimaalne annus 350 mg kaks

tundi)

 

korda ööpäevas)

Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat.

On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleks kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Lastele soovitatavad suukaudsed annused põhinevad uuringutel, milles vorikonasooli manustati pulbrina suukaudse suspensiooni valmistamiseks. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks kasutatava pulbri ja tablettide bioekvivalentsust lastel ei ole uuritud. Arvestades eeldatavat piiratud seedetraktist läbimineku aega lapspatsientidel, võib tablettide imendumine lastel täiskasvanute omast erineda. Seetõttu soovitatakse 2...<12-aastastel lastel kasutada suukaudset suspensioonpreparaati.

Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥50 kg; 15...17-aastased sõltumata kehamassist).

Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine [lastel (2…<12-aastased) ja noorukitel, kellel on väike kehakaal (12…14-aastased ja <50 kg)]

Ebapiisava ravivastuse korral võib annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt). Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa (või järk-järgult 50 mg kaupa juhul, kui algannusena kasutati maksimaalselt 350 mg suukaudselt).

Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...<12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel

Profülaktikat tuleks alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või äratõukereaktsioon püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine

Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravitabeleid.

Profülaktika kestus

Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhendid kehtivad mõlemale - ravile ja profülaktikale.

Annuse kohandamine

Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8)

Annuse kohandamine samaaegse manustamise korral

Fenütoiini võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust on suurendatud 200 mg-lt 400 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele), (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rifabutiini manustamist koos vorikonasooliga tuleb võimalusel vältida. Kui kombinatsioon on väga vajalik, siis vorikonasooli säilitusannust võib suurenda 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral (100 mg-lt 200 mg-le kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise korral alla 40 kg kaaluvatele patsientidele), (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni langus ei mõjuta oluliselt suukaudselt manustatud vorikonasooli farmakokineetikat. Seetõttu ei ole vaja mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel vorikonasooli suukaudseid annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Vorikonasooli kliirens hemodialüüsil on 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, kuid säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raskekujulise maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

VFEND-i ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad patoloogilised maksatalitluse näitajad (aspartaattransaminaas [ASAT], alaniintransaminaas [ALAT], aluseline fosfataas [ALP] või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on vähe andmeid.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksapuudulikkusega patsientidel VFEND-i kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksapuudulikkusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Lapsed

VFEND-i kasutamise ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Hetkel kättesaadavad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga annustamise soovitusi ei ole tehtud.

Manustamisviis

VFEND-i suukaudset suspensiooni tuleb võtta vähemalt üks tund enne või vähemalt kaks tundi pärast sööki.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes loetletud lõigus 6.1.

Kasutamine koos ensüümsüsteem CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimitega (näiteks terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid või kinidiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib viia QTc intervalli pikenemisele ja harvadel juhtudel ka torsade de pointes’i tüüpi arütmiale (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos rifampitsiini, karbamasepiini ja fenobarbitaaliga, sest nimetatud ravimid võivad oluliselt vähendada vorikonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli standardannuse kasutamine koos efavirensi annusega 400 mg kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud, sest efavirens vähendab nendes annustes oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel. Samuti suurendab vorikonasool märkimisväärselt efavirensi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas ), sest ritonaviir vähendab selles annuses oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos ensüümsüsteem CYP3A4 poolt metaboliseeritavate tungaltera alkaloididega (ergotamiin, dihüdroergotamiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib viia ergotismile (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos siroliimusega, sest vorikonasool võib oluliselt suurendada siroliimuse plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli ja naistepuna samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

VFEND-i väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed häired

Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid:

kaasasündinud või omandatud QTc intervalli pikenemine

kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral

siinusbradükardia

sümptomaatilised arütmiad

samaaegne teadaolevalt QTc intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Hepatotoksilisus

Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsist maksakahjustust (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksatalitluse häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine

VFEND-i saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel VFEND- iga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksatalitluse laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul, kui kasulikkuse ja riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksatalitluse näitajad ei ole muutunud.

Kui maksatalitluse näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi VFEND-iga lõpetama, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkuse ja riski meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist sellel patsiendil.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

Fototoksilisus

Peale selle on VFEND-i seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega nagu tedretähnid, lentiigod ja aktiiniline keratoos, ja pseudoporfüüriaga. Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal VFEND-iga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF).

Naha skvamoosrakuline vähk (SCC)

Teatatud on naha skvamoosrakulisest vähist (Squamous cell carcinoma, SCC) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi VFEND- ga lõpetada ja kasutada alternatiivset ravi teiste seentevastaste ravimitega ja suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui VFEND-i kasutamist jätkatakse, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb VFEND-i kasutamine lõpetada (vt allpool lõiku „Pikaajaline ravi“).

Eksfoliatiivsed nahareaktsioonid

Ravi ajal VFEND-iga on patsientidel tekkinud eksfoliatiivseid nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi VFEND-iga katkestada.

Pikaajaline ravi

Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika ajal) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma kasutamise piiramist VFEND-iga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalisel ravil VFEND-iga on teatatud naha skvamoosrakulisest vähist(SCC).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist VFEND-iga.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Raporteeritud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed

Raskes üldseisundis patsientidel on VFEND-ravi korral täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine

Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon), tuleb ravi ajal VFEND-iga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi- või lipaasi aktiivsust seerumis.

Lapsed

Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Lastel täheldati maksaensüümide tasemete tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne

biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasaarvatud SCC)

Fototoksiliste reaktsioonide sagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud skvamoosrakulise vähi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate päiksekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused, nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika

Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus, ja skvamoosrakuline vähk, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda vorikonasoolravi lõpetamist ja muude seentevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim ja tugev CYP450 indutseerija)

Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli samaaegsel manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija)

Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõik 4.3ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat)

Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat)

Samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooniannuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opiaatide (näiteks sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Avaldatud sõltumatus uuringus pikenes alfentaniili toime neli korda, kui alfentaniili manustati koos vorikonasooliga. Vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine põhjustas fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC0–∞) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks opiaatide kõrvalnähtude sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood).

Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvalnähtude sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor)

Suukaudse vorikonasooli ja flukonasooli manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUCτ) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5).

VFEND suukaudne suspensioon sisaldab sukroosi ning seda ei tohi manustada patsientidele, kellel on fruktoositalumatus, sukraasi-isomaltaasi defitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäired.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli plasmasisaldust, samuti võib vorikonasool suurendada CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmasisaldust. Ravimi koostoimeuuringute ajal tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas mitme annusena püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis pikendavad teadaolevalt QTc-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC , AUCt ja AUC0– viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni.

Tabelis esitatud koostoimed on järjestatud järgmiselt: vastunäidustused; koostoimed, mille puhul on vajalik annuse kohandamine ja hoolikas kliiniline ja/või bioloogiline jälgimine; need, millel puudub oluline farmakokineetiline koostoime, ent mis võivad antud ravivaldkonnas pakkuda kliinilist huvi.

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Astemisool, tsisapriid, pimosiid,

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt

kinidiin ja terfenadiin

viidud, võib nende ravimite

[CYP3A4 substraadid]

suurenenud plasmasisaldus

lõik 4.3).

 

põhjustada QTc-intervalli

 

 

pikenemist ja harvadel juhtudel ka

 

 

torsades de pointes'i.

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Karbamasepiin ja pikatoimelised

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt

barbituraadid (nt fenobarbitaal,

viidud, vähendavad karbamasepiin

mefobarbitaal) [tugevad CYP450

ja pikatoimelised barbituraadid

lõik 4.3).

indutseerijad]

tõenäoliselt olulisel määral

 

 

vorikonasooli plasmasisaldust.

 

Efavirens (mittenukleosiidne

 

 

pöördtranskriptaasi inhibiitor)

 

 

[CYP450 indutseerija; CYP3A4

 

Vorikonasooli standardannuste

inhibiitor ja substraat]

Efavirensi Cmax 38%

 

ja efavirensi kooskasutamine

Efavirensi 400 mg ööpäevas

Efavirensi AUC 44%

400 mg ööpäevas või rohkem

manustamine koos

Vorikonasooli Cmax 61%

on vastunäidustatud (vt lõik

vorikonasooliga 200 mg kaks

Vorikonasooli AUC 77%

4.3).

korda ööpäevas*

 

Vorikonasooli

 

 

 

Võrdluses efavirensiga annuses

koosmanustamine efavirensiga

 

600 mg ööpäevas

on lubatud, kui vorikonasooli

 

Efavirensi Cmax

säilitusannust suurendatakse

Efavirensi 300 mg ööpäevas

Efavirensi AUC 17%

400 mg-ni kaks korda

 

ööpäevas ja efavirensi annust

manustatuna koos

Võrdluses vorikonasooli annusega

vähendatakse 300 mg-ni

vorikonasooliga 400 mg kaks

200 mg kaks korda ööpäevas

ööpäevas. Ravi lõpetamisel

korda ööpäevas*

Vorikonasooli Cmax 23%

vorikonasooliga tuleb algne

 

Vorikonasooli AUC 7%

efavirensi annus taastada (vt

 

 

lõik 4.2 ja 4.4).

Tungaltera alkaloidid (nt

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt

ergotamiin ja dihüdroergotamiin)

viidud, suurendab vorikonasool

[CYP3A4 substraadid]

tõenäoliselt tungaltera alkaloidide

lõik 4.3).

 

plasmasisaldust ja põhjustab

 

 

tungalteramürgistust e ergotismi.

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Rifabutiin

 

Vorikonasooli ja rifabutiini

[tugev CYP450 indutseerija]

Vorikonasooli Cmax 69%

 

samaaegset kasutamist tuleb

300 mg ööpäevas

Vorikonasooli AUC 78%

vältida, välja arvatud juhul, kui

 

 

sellest saadav võimalik kasu

 

 

ületab võimalikud riskid.

300 mg ööpäevas (manustatuna

Võrdluses vorikonasooli annusega

Vorikonasooli säilitusannust

koos vorikonasooliga 350 mg

200 mg BID,

võib suurendada 5 mg/kg-ni

kaks korda ööpäevas)*

Vorikonasooli Cmax 4%

kaks korda ööpäevas

 

Vorikonasooli AUC 32%

intravenoosse või 200 mg-lt

 

 

350 mg-le kaks korda

300 mg ööpäevas (manustatuna

 

ööpäevas suukaudse

Rifabutiini Cmax 195%

manustamise korral (100 mg-lt

koos vorikonasooliga 400 mg

Rifabutiini AUC 331%

200 mg-le kaks korda

kaks korda ööpäevas

Võrdluses vorikonasooli annusega

ööpäevas suukaudse

 

manustamise korral alla 40 kg

 

200 mg kaks korda ööpäevas,

 

kaaluvatele patsientidele) (vt

 

Vorikonasooli Cmax 104%

 

lõik 4.2).

 

Vorikonasooli AUC 87%

 

Rifabutiini ja vorikonasooli

 

 

 

 

kooskasutamisel on soovitatav

 

 

hoolikalt jälgida kõigi vere

 

 

vormelementide sisaldust ning

 

 

rifabutiinist tingitud

 

 

võimalikke kõrvalnähte

 

 

(näiteks uveiit).

 

 

 

Rifampitsiin (600 mg ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax 93%

Vastunäidustatud (vt

[tugev CYP450 indutseerija]

Vorikonasooli AUC 96%

lõik 4.3).

Ritonaviir (proteaasi inhibiitor)

 

 

[tugev CYP450 indutseerija;

 

 

CYP3A4 inhibiitor ja substraat]

 

Vorikonasooli ja suurtes

Suures annuses (400 mg kaks

Ritonaviiir Cmax ja AUC ↔

annustes ritonaviiri (400 mg

korda ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax 66%

kaks korda ööpäevas või üle

 

Vorikonasooli AUC 82%

selle) koosmanustamine on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik

 

 

4.3).

Väikeses annuses (100 mg kaks

Ritonaviiri Cmax 25%

Vorikonasooli ja väikeses

korda ööpäevas)*

Ritonaviiri AUC 13%

annuses ritonaviiri (100 mg

 

Vorikonasooli Cmax 24%

kaks korda ööpäevas)

 

Vorikonasooli AUC 39%

koosmanustamist tuleb vältida,

 

 

välja arvatud juhtudel, kus

 

 

kasulikkuse/riski hindamise

 

 

alusel on vorikonasooli

 

 

kasutamine õigustatud.

Naistepuna

 

 

[CYP450 indutseerija; P-gp

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

Vastunäidustatud (vt

indutseerija]

300 mg kolm korda ööpäevas

Vorikonasooli AUC 59%

lõik 4.3).

(manustatuna koos vorikonasooli

 

 

400 mg üksikannusega)

 

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Everoliimus

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vorikonasooli ja everoliimuse

[CYP3A4 substraat, P-gp

viidud, suurendab vorikonasool

koosmanustamine ei ole

substraat]

tõenäoliselt olulisel määral

soovitatav, sest vorikonasool

 

everoliimuse plasmasisaldust.

suurendab tõenäoliselt olulisel

 

 

määral everoliimuse

 

 

kontsentratsiooni (vt lõik 4.4).

Flukonasool (200 mg ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax 57%

Vorikonasooli ja flukonasooli

[CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4

Vorikonasooli AUC 79%

vähendatud annust ja/või

inhibiitor]

Flukonasooli Cmax ei ole kindlaks

sagedust, mis kõrvaldaksid

 

tehtud

selle toime, ei ole kindlaks

 

Flukonasooli AUC ei ole kindlaks

tehtud. Vorikonasooliga seotud

 

tehtud

kõrvalnähtude jälgimine on

 

 

soovitatav, kui vorikonasooli

 

 

kasutatakse järjestikku pärast

 

 

flukonasooli kasutamist.

Fenütoiin [CYP2C9 substraat ja

 

Vorikonasooli ja fenütoiini

tugev CYP450 indutseerija]

 

kooskasutamist on soovitav

 

Vorikonasooli Cmax 49%

vältida, välja arvatud juhtudel,

300 mg ööpäevas

kus saadav kasu ületab

 

Vorikonasooli AUC 69%

võimaliku riski. Soovitatav on

 

 

fenütoiini plasmasisalduse

 

Fenütoiini Cmax 67%

hoolikas jälgimine.

300 mg ööpäevas (manustatuna

Fenütoiini koosmanustamine

Fenütoiini AUC 81%

koos vorikonasooliga 400 mg

Võrdluses vorikonasooli annusega

vorikonasooliga on lubatud,

kaks korda ööpäevas)*

200 mg kaks korda ööpäevas

kui vorikonasooli

 

Vorikonasooli Cmax 34%

säilitusannust suurendatakse

 

Vorikonasooli AUC 39%

kuni 5 mg/kg i.v. kaks korda

 

 

ööpäevas või suukaudse

 

 

manustamise korral 200 mg-lt

 

 

400 mg-ni kaks korda

 

 

ööpäevas (patsientidel

 

 

kehakaaluga alla 40 kg

 

 

100 mg-lt 200 mg-le kaks

 

 

korda ööpäevas) (vt lõik 4.2).

Antikoagulandid

 

 

Varfariin (30 mg üksikannus

Protrombiiniaja maksimaalne

Soovitatakse hoolikalt jälgida

manustatuna koos 300 mg

pikenemine oli ligikaudu

protrombiiniaega või teisi

vorikonasooliga kaks korda

kahekordne

sobivaid antikoagulatsiooni

ööpäevas)

 

näitajaid ja vajaduse korral

[CYP2C9 substraat]

 

kohandada antikoagulantide

Teised suukaudsed kumariinid

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

annust.

 

(nt fenprokumoon,

viidud, võib vorikonasool

 

atsenokumarool)

suurendada kumariinide

 

[CYP2C9 ja CYP3A4

plasmasisaldust, mis omakorda

 

substraadid]

põhjustab protrombiiniaja

 

 

pikenemist.

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Bensodiasepiinid (nt midasolaam,

Kuigi kliinilised uuringud

Vajaduse korral peab kaaluma

triasolaam, alprasolaam)

puuduvad, suurendab vorikonasool

bensodiasepiinide annuse

[CYP3A4 substraadid]

tõenäoliselt CYP3A4 poolt

vähendamist.

 

metaboliseeritavate

 

 

bensodiasepiinide plasmasisaldust ja

 

 

põhjustab sedatiivse toime

 

 

pikenemist.

 

Immunosupressandid

 

 

[CYP3A4 substraadid]

Sõltumatu avaldatud uuringu

Vorikonasooli ja siroliimuse

 

Siroliimus (2 mg üksikannus)

andmetel:

koosmanustamine on

 

Siroliimuse Cmax 6,6 korda

vastunäidustatud (vt lõik

 

Siroliimuse AUC 11 korda

4.3).

Tsüklosporiin (stabiilsetel

Tsüklosporiini Cmax 13%

Vorikonasoolravi alustamisel

neerutransplantaadi

Tsüklosporiini AUC 70%

patsientidel, kes juba saavad

retsipientidel, kes saavad

 

ravi tsüklosporiiniga, on

pikaajalist ravi tsüklosporiiniga)

 

soovitatav tsüklosporiini

 

 

annust poole võrra vähendada

 

 

ja jälgida hoolikalt

 

 

tsüklosporiinitaset.

 

 

Tsüklosporiinitaseme tõusul on

 

 

seos nefrotoksilisusega. Ravi

 

 

lõpetamisel vorikonasooliga

 

 

tuleb tähelepanelikult jälgida

 

 

tsüklosporiinitaset ning annust

 

 

vajaduse korral suurendada.

Takroliimus (0,1 mg/kg

Takroliimuse Cmax 117%

Vorikonasoolravi alustamisel

Takroliimuse AUCt 221%

patsientidel, kes juba saavad

üksikannus)

 

raviks takroliimust, on viimase

 

 

annust soovitatav vähendada

 

 

kolmandikuni algannusest ning

 

 

jälgida tähelepanelikult

 

 

takroliimusetaset.

 

 

Takroliimusetaseme tõusul on

 

 

seos nefrotoksilisusega. Ravi

 

 

lõpetamisel vorikonasooliga

 

 

tuleb tähelepanelikult jälgida

 

 

takroliimusetaset ning annust

 

 

vajaduse korral suurendada.

Pikatoimelised opioidid

 

Kaaluda tuleb oksükodooni ja

[CYP3A4 substraadid]

 

teiste CYP3A4 poolt

Oksükodoon (10 mg

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

metaboliseeritavate

Oksükodooni Cmax 1,7 korda

pikatoimeliste opioidide (nt

üksikannus)

Oksükodooni AUC 3,6 korda

hüdrokodooni) annuste

 

 

vähendamist. Vajalikuks võib

 

 

osutuda opioididega seotud

 

 

kõrvalnähtude sage jälgimine.

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Metadoon (32…100 mg

R-metadooni (aktiivne) Cmax 31%

Soovitatav on metadooniga

ööpäevas)

R-metadooni (aktiivne) AUC

seotud kõrvaltoimete ja

[CYP3A4 substraat]

47%

toksilisuse (sh QTc-intervalli

 

S-metadooni Cmax 65%

pikenemine) sage jälgimine.

 

S-metadooni AUC 103%

Vajalikuks võib osutuda

 

 

metadooni annuse

 

 

vähendamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased

 

 

preparaadid (MSPVA-d)

 

Soovitatav on MSPVA-dega

[CYP2C9 substraadid]

S-ibuprofeeni Cmax 20%

 

seotud kõrvaltoimete ja

Ibuprofeen (400 mg üksikannus)

S-ibuprofeeni AUC 100%

toksilisuse sage jälgimine.

 

 

Vajalikuks võib osutuda

 

 

Diklofenak (50 mg üksikannus)

Diklofenaki Cmax 114%

MSPVA-de annuse

 

Diklofenaki AUC 78%

vähendamine.

Omeprasool (40 mg ööpäevas)*

Omeprasooli Cmax 116%

Vorikonasooli annuse

[CYP2C19 inhibiitor; CYP2C19

Omeprasooli AUC 280%

muutmine ei ole soovitatav.

ja CYP3A4 substraat]

Vorikonasooli Cmax 15%

Vorikonasoolravi alustamisel

 

Vorikonasooli AUC 41%

 

 

patsientidel, kes juba saavad

 

Vorikonasool võib pärssida ka teisi

raviks omeprasooli annuses

 

CYP2C19 substraatideks olevaid

40 mg või enam, on soovitatav

 

prootonpumba inhibiitoreid ja

vähendada omeprasooli annust

 

suurendada nende ravimite

poole võrra.

 

plasmakontsentratsioone.

 

Suukaudsed rasestumisvastased

Etünüülöstradiooli Cmax 36%

Soovitatav on suukaudsete

vahendid*

Etünüülöstradiooli AUC 61%

rasestumisvastaste vahenditega

[CYP3A4 substraat; CYP2C19

Noretisterooni Cmax 15%

ja vorikonasooliga seotud

inhibiitor]

Noretisterooni AUC 53%

kõrvaltoimete jälgimine.

Noretisteroon/etünüülöstradiool

Vorikonasooli Cmax 14%

 

(1 mg / 0,035 mg ööpäevas)

Vorikonasooli AUC 46%

 

Lühitoimelised opioidid

 

Kaaluda tuleb alfentaniili,

[CYP3A4 substraadid]

 

fentanüüli ja teiste

Alfentaniil (20 μg/kg

 

alfentaniililaadse struktuuriga

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

ja CYP3A4 poolt

üksikannusena manustatuna

Alfentaniili AUC 6 korda

metaboliseeritavate

koos naloksooniga)

 

lühitoimeliste opioidide (nt

Fentanüül (5 g/kg

 

sulfentanüüli) annuse

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

vähendamist. Soovitatav on

üksikannusena)

Fentanüüli AUC 1,34 korda

ulatuslik ja sage jälgimine

 

 

pärsitud hingamise ning teiste

 

 

opioididega seotud

 

 

kõrvaltoimete suhtes.

Statiinid (nt lovastatiin) [CYP3A4

Kuigi kliinilised uuringud

Vajaduse korral peab kaaluma

substraadid]

puuduvad, suurendab vorikonasool

statiinide annuse vähendamist.

 

tõenäoliselt CYP3A4 poolt

 

 

metaboliseeritavate statiinide

 

 

plasmasisaldust ja võib põhjustada

 

 

rabdomüolüüsi.

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Sulfonüüluuread (nt tolbutamiid,

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Soovitatav on veresuhkru

glipitsiid, glüburiid)

viidud, suurendab vorikonasool

hoolikas jälgimine. Vajaduse

[CYP2C9 substraadid]

tõenäoliselt sulfonüüluureate

korral peab kaaluma

 

plasmasisaldust ja põhjustab

sulfonüüluureate annuse

 

hüpoglükeemiat.

vähendamist.

Vinka alkaloidid (nt vinkristiin ja

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vajaduse korral peab kaaluma

vinblastiin) [CYP3A4

viidud, suurendab vorikonasool

vinka-alkaloidide annuse

substraadid]

tõenäoliselt vinka-alkaloidide

vähendamist.

 

plasmasisaldust ja põhjustab

 

 

neurotoksilisust.

 

Teised HIV-proteaaside

Kliinilised uuringud puuduvad.

Vajalikuks võib osutuda

inhibiitorid (nt sakvinaviir,

In vitro uuringutes on näidatud, et

hoolikas jälgimine

amprenaviir ja nelfinaviir)*

vorikonasool võib pärssida HIV-

ravimitoksilisuse ja/või

[CYP3A4 substraadid ja

proteaasi inhibiitorite metabolismi;

puuduliku efektiivsuse suhtes

inhibiitorid]

samuti võivad HIV-proteaasi

ning vajaduse korral annuse

 

inhibiitorid pärssida vorikonasooli

kohandamine.

 

metabolismi.

 

Teised mittenukleosiidsed

Kliinilised uuringud puuduvad.

Vajalikuks võib osutuda

pöördtranskriptaasi inhibiitorid

In vitro uuringud näitavad, et

hoolikas jälgimine

(NNRTI-d) (nt delavirdiin,

NNRTI-d võivad pärssida

ravimitoksilisuse ja/või

nevirapiin)* [CYP3A4

vorikonasooli metabolismi; samuti

puuduliku efektiivsuse suhtes

substraadid, inhibiitorid või

võib vorikonasool pärssida NNRTI-

ning vajaduse korral annuse

CYP450 indutseerijad]

de metabolismi.

kohandamine.

 

Andmed efavirensi toime kohta

 

 

vorikonasoolile viitavad sellele, et

 

 

NNRTI võib olla vorikonasooli

 

 

metabolismi indutseerijaks.

 

Tsimetidiin (400 mg kaks korda

Vorikonasooli Cmax 18%

Annust ei ole vaja kohandada

ööpäevas) [mittespetsiifiline

Vorikonasooli AUC 23%

 

CYP450 inhibiitor, tõstab mao pH

 

 

taset]

 

 

Digoksiin (0,25 mg ööpäevas) [P-

Digoksiini Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

gp substraat]

Digoksiini AUC ↔

 

Indinaviir (800 mg kolm korda

Indinaviiri Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor ja

Indinaviiri AUC ↔

 

substraat]

Vorikonasooli Cmax

 

 

Vorikonasooli AUC ↔

 

Makroliidantibiootikumid

 

Annust ei ole vaja kohandada

Erütromütsiin (1 mg kaks korda

Vorikonasooli Cmax ja AUC ↔

 

ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor]

 

 

Asitromütsiin (500 mg ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax ja AUC ↔

 

 

Vorikonasooli toime

 

 

erütromütsiinile või asitromütsiinile

 

 

ei ole teada.

 

Mükofenoolhape (1 g

Mükofenoolhappe Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

üksikannusena) [UDP-

Mükofenoolhappe AUCt

 

glükuronüültransferaasi

 

 

substraat]

 

 

Prednisoloon (60 mg

Prednisolooni Cmax 11%

Annust ei ole vaja kohandada

üksikannusena)

Prednisolooni AUC 34%

 

Ravim [Koostoime mehhanism]

Koostoime

Koosmanustamist

 

Geomeetrilise keskmise muutus

puudutavad soovitused

 

(%)

 

Ranitidiin (150 mg kaks korda

Vorikonasooli Cmax ja AUC ↔

Annust ei ole vaja kohandada

ööpäevas) [tõstab mao pH taset]

 

 

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

VFEND-i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid saadaval.

Loomkatsed on näidanud vorikonasooli reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

VFEND-i ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peaksid ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama mõnda efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel VFEND-iga tuleb rinnaga toitmine kohe katkestada.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

VFEND-il on vähene kuni mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh

1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidoosi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga ja aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, patoloogilised maksafunktsiooni analüüsid, hingamisraskused ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemide alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad 1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

sinusiit

pseudomembra-

 

 

infestatsioonid

 

 

noosne koliit

 

 

 

 

 

 

 

 

Hea-,

 

 

 

 

skvamoos-

pahaloomulised ja

 

 

 

 

rakuline

täpsustamata

 

 

 

 

vähk*

kasvajad

 

 

 

 

 

(sealhulgas tsüstid

 

 

 

 

 

ja polüübid)

 

 

 

 

 

Vere ja

 

agranulotsütoos1,

luuüdihäire,

dissemineeritud

 

lümfisüsteemi

 

pantsütopeenia,

lümfadenopaatia,

intravaskulaarne

 

häired

 

trombotsütopeenia2,

eosinofiilia

koagulatsioon

 

 

 

leukopeenia,

 

 

 

 

 

aneemia

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

ülitundlikkus

anafülaktoidsed

 

häired

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Endokriinsüsteemi

 

 

neerupealiste

hüpertüreoidism

 

häired

 

 

puudulikkus,

 

 

 

 

 

hüpotüreoidism

 

 

Ainevahetus- ja

perifeer-

hüpoglükeemia,

 

 

 

toitumishäired

sed tursed

hüpokaleemia,

 

 

 

 

 

hüponatreemia

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

depressioon,

 

 

 

häired

 

hallutsinatsioonid,

 

 

 

 

 

ärevus, unetus,

 

 

 

 

 

erutus, segasus

 

 

 

Närvisüsteemi

peavalu

krambid, minestus,

ajuturse,

hepatoentsefa-

 

häired

 

treemor,

entsefalopaatia4,

lopaatia,

 

 

 

hüpertoonia3,

ekstrapüramidaal-

Guillain-Barre

 

 

 

paresteesia, unisus,

sed häired5,

sündroom,

 

 

 

pearinglus

perifeerne

nüstagm

 

 

 

 

neuropaatia,

 

 

 

 

 

ataksia,

 

 

 

 

 

hüpoesteesia,

 

 

 

 

 

maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

häired

 

 

Silma kahjustused

nägemis-

reetina verejooks

silmanärvi

nägemisnärvi

 

 

kah-

 

kahjustus7, papilli

atroofia,

 

 

justused6

 

ödeem8,

sarvkesta

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogüüriline

läbipaistmatus

 

 

 

 

kriis, diploopia,

 

 

 

 

 

skleriit, blefariit

 

 

Kõrva ja labürindi

 

 

hüpakuusia,

 

 

kahjustused

 

 

peapööritus,

 

 

 

 

 

tinnitus

 

 

Südame häired

 

supraventrikulaarne

ventrikulaarne

torsades de

 

 

 

arütmia,

fibrillatsioon,

pointes,

 

 

 

tahhükardia,

ventrikulaarsed

atrioventriku-

 

 

 

bradükardia

ekstrasüstolid,

laarne täielik

 

 

 

 

ventrikulaarne

blokaad, Hisi

 

 

 

 

tahhükardia, QT-

kimbu sääre

 

 

 

 

intervalli

blokaad,

 

 

 

 

pikenemine

nodaalne rütm

 

 

 

 

elektrokardiog-

 

 

 

 

 

rammil,

 

 

 

 

 

supraventrikulaarne

 

 

 

 

 

tahhükardia

 

 

Vaskulaarsed

 

hüpotensioon,

tromboflebiit,

 

 

häired

 

flebiit

lümfangiit

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

hingamis-

ägeda respiratoorse

 

 

 

rindkere ja

raskused9

distressi sündroom,

 

 

 

mediastiinumi

 

kopsuturse

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

kõhulah-

keiliit, düspepsia,

peritoniit,

 

 

 

tisus,

kõhukinnisus,

pankreatiit,

 

 

 

oksenda-

gingiviit

keeleturse,

 

 

 

mine,

 

duodeniit,

 

 

 

kõhuvalu,

 

gastroenteriit,

 

 

 

iiveldus

 

glossiit

 

 

Maksa ja sapiteede

maksa-

ikterus,

maksapuudulikkus,

 

 

häired

funkt-

kolestaatiline

hepatomegaalia,

 

 

 

siooni

ikterus, hepatiit10

koletsüstiit,

 

 

 

analüüside

 

kolelitiaas

 

 

 

kõrvale-

 

 

 

 

 

kalded

 

 

 

 

Naha ja

nahalööve

eksfoliatiivne

Stevensi-Johnsoni

toksiline

naha

nahaaluskoe

 

dermatiit,

sündroom,

epidermolüüs,

erütema-

kahjustused

 

alopeetsia, makulo-

fototoksilisus,

angioödeem,

toosluupus

 

 

papuloosne lööve,

purpur, urtikaaria,

aktiinkeratoos*,

*, tedre-

 

 

sügelus, erüteem

allergiline

pseudoporfüüria

tähnid*,

 

 

 

dermatiit,

, multiformne

lentiigod*

 

 

 

papuloosne lööve,

erüteem,

 

 

 

 

makuloosne lööve,

psoriaas,

 

 

 

 

ekseem

ravimlööve

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemasolev

 

 

 

 

 

ate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

Lihasskeleti ja

 

seljavalu

artriit

 

periostiit*

sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

äge

neerude tubulaarne

 

 

kuseteede häired

 

neerupuudulikkus,

nekroos,

 

 

 

 

hematuuria

proteinuuria, nefriit

 

 

Üldised häired ja

püreksia

valu rinnus,

reaktsioon

 

 

manustamiskoha

 

näoturse11, asteenia,

infusioonikohal,

 

 

reaktsioonid

 

külmavärinad

gripitaoline

 

 

 

 

 

haigestumine

 

 

Uuringud

 

vere

vere uureasisalduse

 

 

 

 

kreatiniinisisalduse

suurenemine, vere

 

 

 

 

suurenemine

kolesteroolisisal-

 

 

 

 

 

duse suurenemine

 

 

* Turuletulekujärgsed

kõrvaltoimed.

 

 

 

 

1Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia.

2Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur.

3Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania.

4Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia.

5Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism.

6Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8.

7Turuletulekujärgselt on esinenud pikaajalist nägemisnärvi neuriiti. Vt lõik 4.4.

8Vt lõik 4.4.

9Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe.

10Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus.

11Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse..

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Maitsetundlikkuse muutus

Kolme suukaudse suspensiooni pulbriga tehtud bioekvivalentsusuuringu kombineeritud andmete põhjal esines maitsetundlikkuse muutus 12-l isikul (14%).

Nägemiskahjustused

Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega.

Nägemishäirete tekkemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis. (Nimetatud uuring mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust). 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel elektroretinogrammis täheldatud muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel. Turuletulekujärgselt on täheldatud pikemaajalisi visuaalseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid

Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal VFEND-iga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (aeg-ajalt), toksiline epidermolüüs (harv) ja multiformne erüteem (harv).

Kui vorikonasoolravi ajal tekib patsiendil nahalööve, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi VFEND-iga kohe katkestada. VFEND-i kasutamisel on täheldatud ka naha valgustundlikkuse muutumist, näiteks tedretähnid, lentiigosid ja aktiinkeratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

VFEND-i pikemaaegsel kasutamisel patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist, mille mehhanism ei ole teada (vt lõik4.4).

Maksafunktsiooni testid

Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole tingimata kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades).

Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal täheldatud tõsist maksakahjustust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmani viinud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Profülaktika

Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni, registreeriti vorikonasooli püsivat lõpetamist kõrvaltoimete tõttu 39,3% uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga, ja

18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga.

Lapsed

Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...<12 aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti täiendavatel lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (158 last). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil laste populatsioonil oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide tasemete tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside taseme tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni

reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1).

Pärast ravimi turuletoomist on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said eksikombel soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli organismist eemaldada.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm:

Süsteemne antimükootiline preparaat, triasooli derivaat, ATC kood: J02A C03

Toimemehhanism

Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosteroolisisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 1193…4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilidevaheline ulatus 2027…6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ja seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasoolisisalduse ja maksatalitluse näitajate kõrvalekalde ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (defineeritud täieliku või osalise ravivastusena ravile) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans’i , C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis’e C. tropicalis’e ja C. dublinensis’e mõned tüved, C. glabrata, C. inconspicua,ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans, ja Fusarium spp.

Lisaks eelnimetatule on vorikonasooli edukalt kasutatud (sageli kas täieliku või osalise reageerimisega ravile) veel järgmiste haigustekitajate poolt põhjustatud seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp.

(üksikjuhtumid), Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05...2 μg/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Murdepunktid

Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised uuringud, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (ingl European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC piiri kriteeriume.

EUCAST-i MIC piirid

Candida liigid

MIC piir (mg/l)

 

≤S (tundlik)

>R (resistentne)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Ebapiisav tõendusmaterjal

Candida krusei3

Ebapiisav tõendusmaterjal

Muud Candida spp.4

Ebapiisav tõendusmaterjal

1 Tüved, mille korral MIC väärtused ületavad tundlikkuse piiri, esinevad harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja antibiootikumide tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ja kui tulemus kinnitub, siis saata isolaat referentlaborisse.

2 Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. glabrata infektsiooniga patsientidel 21% väiksem kui C. albicans’i, C. parapsilosis’e, ja C. tropicalis’e korral. In vitro andmed näitasid C. glabrata resistentsuse kerget

tõusu vorikonasoolile.

3Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. krusei infektsiooni korral samasugune nagu C. albicans’i, C. parapsilosis’e, ja C. tropicalis’e korral. Et EUCAST-i analüüsiks oli kasutada ainult üheksa juhtu, siis praegu on tõendusmaterjal siiski ebapiisav C. krusei kliinilise piiri üle otsustamiseks.

4EUCAST ei ole määranud vorikonasooli suhtes liikidest sõltumatuid piire.

Kliiniline kogemus

Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosipatsientidel Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse

aspergilloosi patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga tõhusamaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Keskmine vorikonasooli intravenoosse ravi kestus oli 10 päeva (vahemikus 2…85 päeva). Keskmine vorikonasooli suukaudse ravi kestus oli 76 päeva (vahemikus 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin B-grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui amfoteritsiin B-grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud aspergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDSi juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel

Vorikonasooli tõhusust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B-le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

 

Vorikonasool

Amfoteritsiin B

Ajahetk

(N=248)

→ flukonasool

 

 

(N=122)

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 nädalat pärast

125 (50%)

62 (51%)

EOT-d

 

 

 

 

6 nädalat pärast

104 (42%)

55 (45%)

EOT-d

 

 

 

 

12 nädalat

104 (42%)

51 (42%)

pärast EOT-d

 

 

Rasked ravimresistentsed Candida-infektsioonid

Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidoosi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei- infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid

Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel patsiendil kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp. poolt.

Fusarium spp: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud seitsmest patsiendist kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil tekitasid infektsiooni enam kui üks tekitajat, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga tõhusaks.

Enamus patsientidest, kes eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli said, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni

Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika

mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis:

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja

P-väärtus

 

N = 224

N = 241

95% usaldusvahemik

 

 

 

 

(CI)

 

Edukus 180. päeval*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Edukus 100. päeval

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Tegi läbi vähemalt 100-päevase

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%, 23,5%)

0,0015

profülaktika uuringuravimiga

 

 

 

 

Elas 180. päeval

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (–6,6%, 7,4%)

0,9107

180. päevaks tekkis tõestatud või

3 (1,3%)

5 (2,1%)

–0,7% (–3,1%, 1,6%)

0,5390

tõenäoline invasiivne

 

 

 

 

seeninfektsioon

 

 

 

 

100. päevaks tekkis tõestatud või

2 (0,9%)

4 (1,7%)

–0,8% (–2,8%, 1,3%)

0,4589

tõenäoline invasiivne

 

 

 

 

seeninfektsioon

 

 

 

 

Tekkis tõestatud või tõenäoline

3 (1,2%)

–1,2% (–2,6%, 0,2%)

0,0813

invasiivne seeninfektsioon

 

 

 

 

uuringuravimi kasutamise ajal

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidne leukeemia

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja 95%

 

(N = 98)

(N = 109)

usaldusvahemik (CI)

Invasiivse seeninfektsiooni

1 (1,0%)

2 (1,8%)

–0,8% (–4,0%, 2,4%) **

imurdepunkt – 180. päev

 

 

 

Edukus 180. päeval*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades

***Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja 95%

 

(N = 125)

(N = 143)

usaldusvahemik (CI)

Invasiivse seeninfektsiooni

2 (1,6%)

3 (2,1%)

–0,5% (–3,7%, 2,7%) **

murdepunkt – 180. päev

 

 

 

Edukus 180. päeval*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades

***Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni

Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni

esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164 said vorikonasooli enam kui 6 kuud.

Lapsed

Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidoosiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidoosiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse üldine esinemissagedus pärast 6-nädalast ravi 64,3% (9/14), üldise ravivastuse esinemissagedus patsientidel vanuses 2 kuni

<12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidoosiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidoosiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10).

Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivse kandidoosi, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidoosi korral) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni

<18 aastat 62,5% (5/8).

QTc intervalli käsitlenud kliinilised uuringud

Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust.

Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused

Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel ja seeninfektsioonidega patsientidel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUCτ umbes 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus

4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saavutatakse 1–2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. 200mg tablett ja 40mg/ml suukaudne suspensioon 200 mg annuses on bioekvivalentsed. Kui vorikonasooli suukaudse suspensiooni annuseid võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli Cmax ja AUCτ vastavalt 58% ja 37% võrra. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli Cmax ja AUCτ vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist.

Jaotumine

Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub umbes 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsientidel leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel.

Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust.

Eritumine

Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja elimineerumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel

Soolised erinevused

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65 aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada.

Eakad

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65 aastased) ja noorte tervete naiste (18...45 aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid ei kohandatud. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed

Soovitatav suukaudne annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC ) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööepäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eliminatsioonivõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel normaalse neerufunktsiooniga ja kergekujulise (kreatiniini kliirens 41...60 ml/min) kuni tõsise neerufunktsiooni langusega (kreatiniini kliirens <20 ml/min) indiviididele ei täheldatud vorikonasooli farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi. Ka vorikonasooli seonduvus plasmavalkudega oli erineva raskusastmega neerukahjustuse korral võrdlemisi sarnane (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kergekujulise kuni mõõduka maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga.

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUCτ väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta tõsise maksatsirroosiga (Child-Pugh C klass) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.

Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sukroos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Titaandioksiid (E171)

Ksantaankummi

Naatriumtsitraat

Veevaba sidrunhape

Naatriumbensoaat (E211)

Naturaalne apelsini maitseaine

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud need, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Valmis suspensiooni kõlblikkusaeg on 14 päeva.

Valmis suspensioon: Hoida temperatuuril kuni 30 C, mitte külmutada ega hoida külmkapis.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis 2 C…8 C.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitamise tingimusi vt lõik 6.3.

Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgsurvepolüetüleenist (HPDE) 100ml pudel (polüpropüleenist lastekindla korgiga), mis sisaldab 45 grammi suukaudse suspensiooni pulbrit

Mõõtetopsik (gradueeritud 23 ml), 5 ml suusüstal ja pudeliadapter.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Valmistamisjuhised:

1Raputage pudelit, et pulber vabastada

2Lisage 2 mõõtetopsikutäit vett, suurendades kogumahu 46 milliliitrini.

3Raputage suletud pudelit umbes 1 minut

4Eemaldage lastekindel kork. Suruge adapter pudeli kaelale.

5Pange kork tagasi.

6Kirjutage säilivusaja lõpp pudelietiketile (valmis suspensiooni säilivusaeg on 14 päeva)

Valmistamisjuhiste järgimisel saab 75 ml suspensiooni, mis tagab 70 ml kasutatavat suspensiooni.

Kasutamise juhised:

Enne iga manustamist raputage kinnist pudelit ligikaudu 10 sekundit.

Juba lahustatud VFEND suukaudset suspensiooni manustage alati kaasasoleva suusüstlaga. Täpsema info saate pakendi infolehelt.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/212/026

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamine: 19. märts 2002

Müügiloa uuendamine: 21. veebruar 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu