Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusVimpat
ATC koodN03AX18
Toimeainelacosamide
TootjaUCB Pharma SA

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vimpat 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg lakosamiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Roosakad, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘50’ teisel küljel.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Vimpat on näidustatud monoteraapiaks ja täiendavaks ravimiks epilepsiaga täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 16...18 aastat partsiaalsete hoogude puhul, mis kulgevad sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas (tavaliselt üks kord hommikul ja üks kord õhtul). Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

Monoteraapia

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas, põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku säilitusannuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas).

Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 400 mg/ööpäevas ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 400 mg ööpäevas (200 mg kaks korda ööpäevas).

Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega

Lakosamiidravi võib alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse

kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud ülalpool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine.

Võimalike närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelvalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus’e korral).

Ravi katkestamine

Vastavalt kliinilisele kogemusele soovitatakse lakosamiidi ravikuur lõpetada astmeliselt (nt päevaste annuste kaupa 200 mg/nädalas).

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CLCR>30 ml/min) ei tule annust kohandada. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Raske neerukahjustusega (CLCR≤ 30 ml/min) ja lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne säilitusannus 250 mg päevas. Nende patsientide annuse tiitrimine peab olema tehtud ettevaatusega. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada 100 mg algannust, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg 2 korda ööpäevas. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogiline aktiivsus) akumulatsiooni kohta.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas.

Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. Võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole raske maksakahjustusega patsientidel hinnatud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed

Lakosamiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 16 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Lakosamiid õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel

ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo kontrollitud uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevad ülejuhtehäired, raske südamehaigus (nt anamneesis müokardi infarkt või südamepuudulikkus), eakatel patsientidel või kui lakosamiidi kasutatakse kombinatsioonis PR-intervalli pikendavate ravimitega.

Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud II ja III astme AV-blokaadist. Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.8).

Patsiente peab teavitama sümptomitest, mis esinevad II või III astme AV-blokaadi (nt aeglane või ebaregulaarne pulss, minestamise tunne/minestamine) ning kodade fibrillatsiooni ja laperduse (nt palpitatsioonid, kiire või ebaregulaarne pulss, hingeldus) korral. Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (nt karbamasepiin, lamotrigiin, eslikarbasepiin, pregabaliin) ja I klassi antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmed näitavad, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, 2B6 ja 2C9 ega inhibeeri CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide tasemel. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P-glükoproteiini poolt sooles. In vitro uuringud näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilised andmed näitavad, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja 3A4. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda päevas), kuid midasolaami Cmax on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjuta omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja 3A4, annuses 300 mg lakosamiidi kaks korda päevas). Omeprasooli CYP2C19-inhibiitor (40 mg üks kord päevas) ei näita kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonis.

Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid.

Tugevad ensüümi indutseerijad (rifampitsiin või naistepuna Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümi indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25%.

Suukaudsed kontratseptiivid

Koostoime uuringus ei leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide - etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli - vahel. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel.

Muud

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel.

Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas.

Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada.

Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega

Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud.

Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid

Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata.

Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lakosamiid eritub rinnapiima. Loomkatsetes on leitud lakosamiidi eritumist rinnapiima. Ettevaatusabinõuna tuleb katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid omab vähest kuni mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust.

Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidele, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul.

Kõikides nendes kontrollitud uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus.

Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Kõrvaltoimete nimekiri

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

Organsüstee

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

Teadmata

mi klass

 

 

 

 

 

Vere- ja

 

 

 

 

Agranulotsütoos(1)

lümfihäired

 

 

 

 

 

Immuunsüste

 

 

 

Ülitundlikkus ravimi

Ravimist

emi häired

 

 

 

suhtes(1)

põhjustatud

 

 

 

 

 

reaktsioon koos

 

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

 

süsteemsete

 

 

 

 

 

sümptomitega

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psühhiaatrilis

 

Depressioon

 

Agressioon(1)

 

ed häired

 

Segasusseisund

 

Agitatsioon(1)

 

 

 

Insomnia(1)

 

Eufooriline

 

 

 

 

 

meeleolu(1)

 

 

 

 

 

Psühhootiline häire(1)

 

 

 

 

 

Enesetapukatse(1)

 

 

 

 

 

Suitsidaalne

 

 

 

 

 

mõtlemine(1)

 

 

 

 

 

Hallutsinatsioon(1)

 

 

 

 

 

 

Närvisüstee

Pearinglus

Tasakaaluhäired

Sünkoop(2)

 

mi häired

Peavalu

Koordinatsioonihäir

 

 

 

 

ed

 

 

 

 

Mälu halvenemine

 

 

 

 

Kognitiivsed häired

 

 

 

 

Somnolentsus

 

 

 

 

Treemor

 

 

 

 

Nüstagmid

 

 

 

 

Hüpoesteesia

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

 

Tähelepanuhäired

 

 

 

 

Paresteesia

 

 

Silma

Diploopia

Nägemise

 

 

kahjustused

 

hägunemine

 

 

Kõrva ja

 

Vertiigo

 

 

labürindi

 

Tinnitus

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Südame

 

 

Atrioventrikulaarne

 

häired

 

 

blokaad(1,2)

 

 

 

 

Bradükardia(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

fibrillatsioon(1,2)

 

 

 

 

Kodade laperdus(1,2)

 

Seedetrakti

Iiveldus

Oksendamine

 

 

häired

 

Kõhukinnisus

 

 

 

 

Flatulents

 

 

 

 

Düspepsia

 

 

 

 

Suukuivus

 

 

 

 

Diarröa

 

 

Maksa ja

 

 

Kõrvalekalded

 

sapiteede

 

 

maksa

 

häired

 

 

funktsionaalsetes

 

 

 

 

testides(2)

 

 

 

 

Maksaensüümide

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

(> 2x ULN) (1)

 

Naha ja

 

Pruuritus

Angioödeem(1)

Stevensi-Johnsoni

nahaaluskoe

 

Lööve(1)

Urtikaaria(1)

sündroom(1)

kahjustused

 

 

 

Toksiline

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

nekrolüüs(1)

Lihas-skeleti

 

Lihasspasmid

 

 

ja sidekoe

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Üldised

 

Kõnnaku häired

 

 

häired ja

 

Asteenia

 

 

manustamisk

 

Väsimus

 

 

oha

 

Ärrituvus

 

 

reaktsioonid

 

Joobeseisunditunne

 

 

Vigastus,

 

Kukkumine

 

 

mürgistus ja

 

Naha

 

 

protseduuri

 

latseratsioonid

 

 

tüsistused

 

Verevalum

 

 

(1)turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed.

(2)vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane.

Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes testides

Lakosamiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Vimpat grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥3 x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Kõrvaltoimete esinemissagedust, tüüpi ja raskusastet 16…18-aastastel noorukitel peetakse samaks täiskasvanutega. Lakosamiidi ohutust ei ole uuritud alla 16-aastastel lastel. Andmed puuduvad.

Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate inimestega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.

Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Ravi

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape.

Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud.

In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž- sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseeruvate krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket.

Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Monoteraapia

Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat.

Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul.

6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg/ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale

Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltimedas, randomiseeritud uuringus. 425 kontrollimata partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 müügilolevat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi

Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg/päevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg/päevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg/päevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg/päevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1...3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg/päevas ja 40% lakosamiidi 400 mg/päevas saanutel.

Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja talutavust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab Cmax umbes 0,5...4 tundi pärast manustamist. Vimpat tabletid ja suukaudne siirup on bioekvivalentsed.

Toit ei mõjuta imendumise määra ega ulatust.

Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga ravimina ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud.

Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O- desmetüül metaboliit (vähem kui 30%).

Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0...2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5...2%).

In vitro andmed näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle

metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Muutumatu ravimi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel.

Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus

Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas Cmax püsis muutumatuna.

Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUCnorm). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas.

Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad (vanus üle 65 aasta)

Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC ja Cmax vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele.

Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu

langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses

15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon.

Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta.

Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalne tselluloos hüdroksüpropüültselluloos

hüdroksüpropüültselluloos (madala asendusega) veevaba kolloidne ränidioksiid

krospovidoon (polüplasdoon XL-10 farmatseutiline klass) magneesiumstearaat

Tableti kate polüvinüülalkohol polüetüleenglükool 3350 talk

titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) must raudoksiid (E172)

indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

14, 28, 56 ja 168 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga.

14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC üheannuselistes perforeeritud

blisterpakendites, suletud alumiiniumfooliumiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. august 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. juuli 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vimpat 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lakosamiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Tumekollased, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘100’ teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vimpat on näidustatud monoteraapiaks ja täiendavaks ravimiks epilepsiaga täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 16...18 aastat partsiaalsete hoogude puhul, mis kulgevad sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas (tavaliselt üks kord hommikul ja üks kord õhtul). Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

Monoteraapia

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas, põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku säilitusannuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas).

Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 400 mg/ööpäevas ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 400 mg ööpäevas (200 mg kaks korda ööpäevas).

Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega

Lakosamiidravi võib alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse

kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud ülalpool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on

vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine. Võimalike närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelvalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus’e korral).

Ravi katkestamine

Vastavalt kliinilisele kogemusele soovitatakse lakosamiidi ravikuur lõpetada astmeliselt (nt päevaste annuste kaupa 200 mg/nädalas).

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CLCR>30 ml/min) ei tule annust kohandada. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Raske neerukahjustusega (CLCR≤ 30 ml/min) ja lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne säilitusannus 250 mg päevas. Nende patsientide annuse tiitrimine peab olema tehtud ettevaatusega. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada 100 mg algannust, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg 2 korda ööpäevas. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogiline aktiivsus) akumulatsiooni kohta.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas.

Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. Võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole raske maksakahjustusega patsientidel hinnatud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed

Lakosamiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 16 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Lakosamiid õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo kontrollitud uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevad ülejuhtehäired, raske südamehaigus (nt anamneesis müokardi infarkt või südamepuudulikkus), eakatel patsientidel või kui lakosamiidi kasutatakse kombinatsioonis PR-intervalli pikendavate ravimitega.

Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud II ja III astme AV-blokaadist. Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.8).

Patsiente peab teavitama sümptomitest, mis esinevad II või III astme AV-blokaadi (nt aeglane või ebaregulaarne pulss, minestamise tunne/minestamine) ning kodade fibrillatsiooni ja laperduse (nt palpitatsioonid, kiire või ebaregulaarne pulss, hingeldus) korral. Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (nt karbamasepiin, lamotrigiin, eslikarbasepiin, pregabaliin) ja I klassi antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmed näitavad, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, 2B6 ja 2C9 ega inhibeeri CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide tasemel. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P-glükoproteiini poolt sooles. In vitro uuringud näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilised andmed näitavad, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja 3A4. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda päevas), kuid midasolaami Cmax on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjuta omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja 3A4, annuses 300 mg lakosamiidi kaks korda päevas). Omeprasooli CYP2C19-inhibiitor (40 mg üks kord päevas) ei näita kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonis.

Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi

süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid.

Tugevad ensüümi indutseerijad (rifampitsiin või naistepuna Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümi indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25%.

Suukaudsed kontratseptiivid

Koostoime uuringus ei leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide - etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli - vahel. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel.

Muud

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel.

Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas.

Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada.

Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega

Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud.

Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid

Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata.

Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lakosamiid eritub rinnapiima. Loomkatsetes on leitud lakosamiidi eritumist rinnapiima. Ettevaatusabinõuna tuleb katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid omab vähest kuni mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust.

Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidele, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul.

Kõikides nendes kontrollitud uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus.

Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Kõrvaltoimete nimekiri

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

Organsüstee

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

mi klass

 

 

 

 

Vere- ja

 

 

 

Agranulotsütoos(1)

lümfihäired

 

 

 

 

Immuunsüste

 

 

Ülitundlikkus

Ravimist

emi häired

 

 

ravimi suhtes(1)

põhjustatud

 

 

 

 

reaktsioon koos

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

süsteemsete

 

 

 

 

sümptomitega

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psühhiaatrilis

 

Depressioon

Agressioon(1)

 

ed häired

 

Segasusseisund

Agitatsioon(1)

 

 

 

Insomnia(1)

Eufooriline

 

 

 

 

meeleolu(1)

 

 

 

 

Psühhootiline

 

 

 

 

häire(1)

 

 

 

 

Enesetapukatse(1)

 

 

 

 

 

 

 

 

Suitsidaalne

 

 

 

 

mõtlemine(1)

 

 

 

 

Hallutsinatsioon(1)

 

Närvisüstee

Pearinglus

Tasakaaluhäired

Sünkoop(2)

 

mi häired

Peavalu

Koordinatsioonihäir

 

 

 

 

ed

 

 

 

 

Mälu halvenemine

 

 

 

 

Kognitiivsed häired

 

 

 

 

Somnolentsus

 

 

 

 

Treemor

 

 

 

 

Nüstagmid

 

 

 

 

Hüpoesteesia

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

 

Tähelepanuhäired

 

 

 

 

Paresteesia

 

 

Silma

Diploopia

Nägemise

 

 

kahjustused

 

hägunemine

 

 

Kõrva ja

 

Vertiigo

 

 

labürindi

 

Tinnitus

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Südame

 

 

Atrioventrikulaarn

 

häired

 

 

e blokaad(1,2)

 

 

 

 

Bradükardia(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

fibrillatsioon(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

laperdus(1,2)

 

Seedetrakti

Iiveldus

Oksendamine

 

 

häired

 

Kõhukinnisus

 

 

 

 

Flatulents

 

 

 

 

Düspepsia

 

 

 

 

Suukuivus

 

 

 

 

Diarröa

 

 

Maksa ja

 

 

Kõrvalekalded

 

sapiteede

 

 

maksa

 

häired

 

 

funktsionaalsetes

 

 

 

 

testides(2)

 

 

 

 

Maksaensüümide

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

(> 2x ULN) (1)

 

Naha ja

 

Pruuritus

Angioödeem(1)

Stevensi-Johnsoni

nahaaluskoe

 

Lööve(1)

Urtikaaria(1)

sündroom(1)

kahjustused

 

 

 

Toksiline

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

nekrolüüs(1)

Lihas-skeleti

 

Lihasspasmid

 

 

ja sidekoe

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Üldised

 

Kõnnaku häired

 

 

häired ja

 

Asteenia

 

 

manustamisk

 

Väsimus

 

 

oha

 

Ärrituvus

 

 

reaktsioonid

 

Joobeseisunditunne

 

 

Vigastus,

Kukkumine

mürgistus ja

Naha

protseduuri

latseratsioonid

tüsistused

Verevalum

(1)turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed.

(2)vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane.

Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes testides

Lakosamiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Vimpat grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥3 x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Kõrvaltoimete esinemissagedust, tüüpi ja raskusastet 16…18-aastastel noorukitel peetakse samaks täiskasvanutega. Lakosamiidi ohutust ei ole uuritud alla 16-aastastel lastel. Andmed puuduvad.

Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate inimestega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.

Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Ravi

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape.

Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud.

In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž- sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseeruvate krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket.

Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Monoteraapia

Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat.

Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul.

6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg/ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale

Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltimedas, randomiseeritud uuringus. 425 kontrollimata partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 müügilolevat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi

Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg/päevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg/päevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg/päevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg/päevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1...3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg/päevas ja 40% lakosamiidi 400 mg/päevas saanutel.

Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja talutavust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab Cmax umbes 0,5...4 tundi pärast manustamist. Vimpat tabletid ja suukaudne siirup on bioekvivalentsed.

Toit ei mõjuta imendumise määra ega ulatust.

Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga ravimina ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud.

Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O- desmetüül metaboliit (vähem kui 30%).

Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0...2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5...2%).

In vitro andmed näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül

metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele.

O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Muutumatu ravimi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel.

Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus

Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas Cmax püsis muutumatuna.

Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUCnorm). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas.

Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad (vanus üle 65 aasta)

Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC ja Cmax vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult

marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele.

Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses

15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon.

Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta.

Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalne tselluloos hüdroksüpropüültselluloos

hüdroksüpropüültselluloos (madala asendusega) veevaba kolloidne ränidioksiid

krospovidoon (polüplasdoon XL-10 farmatseutiline klass) magneesiumstearaat

Tableti kate polüvinüülalkohol polüetüleenglükool 3350 talk

titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14, 28, 56 ja 168 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud

alumiiniumfooliumiga.

14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites, suletud alumiiniumfooliumiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. august 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. juuli 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vimpat 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Lõhevärvi, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘150’ teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vimpat on näidustatud monoteraapiaks ja täiendavaks ravimiks epilepsiaga täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 16...18 aastat partsiaalsete hoogude puhul, mis kulgevad sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas (tavaliselt üks kord hommikul ja üks kord õhtul). Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

Monoteraapia

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas, põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku säilitusannuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas).

Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 400 mg/ööpäevas ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 400 mg ööpäevas (200 mg kaks korda ööpäevas).

Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega

Lakosamiidravi võib alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse

kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud ülalpool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine.

Võimalike närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelvalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus’e korral).

Ravi katkestamine

Vastavalt kliinilisele kogemusele soovitatakse lakosamiidi ravikuur lõpetada astmeliselt (nt päevaste annuste kaupa 200 mg/nädalas).

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CLCR>30 ml/min) ei tule annust kohandada. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Raske neerukahjustusega (CLCR≤ 30 ml/min) ja lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne säilitusannus 250 mg päevas. Nende patsientide annuse tiitrimine peab olema tehtud ettevaatusega. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada 100 mg algannust, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg 2 korda ööpäevas. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogiline aktiivsus) akumulatsiooni kohta.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas.

Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. Võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole raske maksakahjustusega patsientidel hinnatud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed

Lakosamiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 16 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Lakosamiid õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel

ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo kontrollitud uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevad ülejuhtehäired, raske südamehaigus (nt anamneesis müokardi infarkt või südamepuudulikkus), eakatel patsientidel või kui lakosamiidi kasutatakse kombinatsioonis PR-intervalli pikendavate ravimitega.

Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud II ja III astme AV-blokaadist. Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.8).

Patsiente peab teavitama sümptomitest, mis esinevad II või III astme AV-blokaadi (nt aeglane või ebaregulaarne pulss, minestamise tunne/minestamine) ning kodade fibrillatsiooni ja laperduse (nt palpitatsioonid, kiire või ebaregulaarne pulss, hingeldus) korral. Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (nt karbamasepiin, lamotrigiin, eslikarbasepiin, pregabaliin) ja I klassi antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmed näitavad, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, 2B6 ja 2C9 ega inhibeeri CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide tasemel. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P-glükoproteiini poolt sooles. In vitro uuringud näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilised andmed näitavad, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja 3A4. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda päevas), kuid midasolaami Cmax on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjuta omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja 3A4, annuses 300 mg lakosamiidi kaks korda päevas). Omeprasooli CYP2C19-inhibiitor (40 mg üks kord päevas) ei näita kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonis.

Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid.

Tugevad ensüümi indutseerijad (rifampitsiin või naistepuna Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümi indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25%.

Suukaudsed kontratseptiivid

Koostoime uuringus ei leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide - etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli - vahel. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel.

Muud

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel.

Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas.

Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada.

Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega

Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud.

Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid

Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata.

Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lakosamiid eritub rinnapiima. Loomkatsetes on leitud lakosamiidi eritumist rinnapiima. Ettevaatusabinõuna tuleb katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid omab vähest kuni mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust.

Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidele, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknhärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul.

Kõikides nendes kontrollitud uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus.

Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Kõrvaltoimete nimekiri

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

Organsüstee

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

mi klass

 

 

 

 

Vere- ja

 

 

 

Agranulotsütoos(1)

lümfihäired

 

 

 

 

Immuunsüste

 

 

Ülitundlikkus

Ravimist

emi häired

 

 

ravimi suhtes(1)

põhjustatud

 

 

 

 

reaktsioon koos

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

süsteemsete

 

 

 

 

sümptomitega

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psühhiaatrilis

 

Depressioon

Agressioon(1)

 

ed häired

 

Segasusseisund

Agitatsioon(1)

 

 

 

Insomnia(1)

Eufooriline

 

 

 

 

meeleolu(1)

 

 

 

 

Psühhootiline

 

 

 

 

häire(1)

 

 

 

 

Enesetapukatse(1)

 

 

 

 

Suitsidaalne

 

 

 

 

mõtlemine(1)

 

 

 

 

 

 

 

 

Hallutsinatsioon(1)

 

Närvisüstee

Pearinglus

Tasakaaluhäired

Sünkoop(2)

 

mi häired

Peavalu

Koordinatsioonihäir

 

 

 

 

ed

 

 

 

 

Mälu halvenemine

 

 

 

 

Kognitiivsed häired

 

 

 

 

Somnolentsus

 

 

 

 

Treemor

 

 

 

 

Nüstagmid

 

 

 

 

Hüpoesteesia

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

 

Tähelepanuhäired

 

 

 

 

Paresteesia

 

 

Silma

Diploopia

Nägemise

 

 

kahjustused

 

hägunemine

 

 

Kõrva ja

 

Vertiigo

 

 

labürindi

 

Tinnitus

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Südame

 

 

Atrioventrikulaar

 

häired

 

 

ne blokaad(1,2)

 

 

 

 

Bradükardia(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

fibrillatsioon(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

laperdus(1,2)

 

Seedetrakti

Iiveldus

Oksendamine

 

 

häired

 

Kõhukinnisus

 

 

 

 

Flatulents

 

 

 

 

Düspepsia

 

 

 

 

Suukuivus

 

 

 

 

Diarröa

 

 

Maksa ja

 

 

Kõrvalekalded

 

sapiteede

 

 

maksa

 

häired

 

 

funktsionaalsetes

 

 

 

 

testides(2)

 

 

 

 

Maksaensüümide

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

(> 2x ULN) (1)

 

Naha ja

 

Pruuritus

Angioödeem(1)

Stevensi-Johnsoni

nahaaluskoe

 

Lööve(1)

Urtikaaria(1)

sündroom(1)

kahjustused

 

 

 

Toksiline

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

nekrolüüs(1)

Lihas-skeleti

 

Lihasspasmid

 

 

ja sidekoe

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Üldised

 

Kõnnaku häired

 

 

häired ja

 

Asteenia

 

 

manustamisk

 

Väsimus

 

 

oha

 

Ärrituvus

 

 

reaktsioonid

 

Joobeseisunditunne

 

 

Vigastus,

 

Kukkumine

 

 

mürgistus ja

 

Naha

 

 

protseduuri

 

latseratsioonid

 

 

tüsistused

Verevalum

(1)turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed.

(2)vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane.

Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes testides

Lakosamiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Vimpat grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥ 3 x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Kõrvaltoimete esinemissagedust, tüüpi ja raskusastet 16…18-aastastel noorukitel peetakse samaks täiskasvanutega. Lakosamiidi ohutust ei ole uuritud alla 16-aastastel lastel. Andmed puuduvad.

Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate inimestega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.

Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Ravi

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape.

Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud.

In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž- sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseeruvate krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket.

Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Monoteraapia

Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat.

Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul.

6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas.

Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg/ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale

Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltimedas, randomiseeritud uuringus. 425 kontrollimata partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 müügilolevat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi

Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg/päevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg/päevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg/päevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg/päevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1...3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg/päevas ja 40% lakosamiidi 400 mg/päevas saanutel.

Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja talutavust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab Cmax umbes 0,5...4 tundi pärast manustamist. Vimpat tabletid ja suukaudne siirup on bioekvivalentsed.

Toit ei mõjuta imendumise määra ega ulatust.

Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga ravimina ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud.

Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O- desmetüül metaboliit (vähem kui 30%).

Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0...2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5...2%).

In vitro andmed näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat

intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Muutumatu ravimi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel.

Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus

Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas Cmax püsis muutumatuna.

Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUCnorm). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas.

Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad (vanus üle 65 aasta)

Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC ja Cmax vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele.

Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses

15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon.

Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta.

Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalne tselluloos hüdroksüpropüültselluloos

hüdroksüpropüültselluloos (madala asendusega) veevaba kolloidne ränidioksiid

krospovidoon (polüplasdoon XL-10 farmatseutiline klass) magneesiumstearaat

Tableti kate polüvinüülalkohol polüetüleenglükool 3350 talk

titaandioksiid (E171)

kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14, 28 ja 56 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. Mitmikpakend. mis sisaldab 168 (3 pakendit 56 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga.

14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletiga PVC/PVDC üheannuselised perforeeritud blisterpakendid, suletud alumiiniumfooliumiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. august 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. juuli 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vimpat 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Sinised, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘200’ teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vimpat on näidustatud monoteraapiaks ja täiendavaks ravimiks epilepsiaga täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 16...18 aastat partsiaalsete hoogude puhul, mis kulgevad sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas (tavaliselt üks kord hommikul ja üks kord õhtul). Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

Monoteraapia

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas, põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku säilitusannuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas).

Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 400 mg/ööpäevas ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 400 mg ööpäevas (200 mg kaks korda ööpäevas).

Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega

Lakosamiidravi võib alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse

kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud ülalpool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine.

Võimalike närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelvalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus’e korral).

Ravi katkestamine

Vastavalt kliinilisele kogemusele soovitatakse lakosamiidi ravikuur lõpetada astmeliselt (nt päevaste annuste kaupa 200 mg/nädalas).

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CLCR>30 ml/min) ei tule annust kohandada. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Raske neerukahjustusega (CLCR≤ 30 ml/min) ja lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne säilitusannus 250 mg päevas. Nende patsientide annuse tiitrimine peab olema tehtud ettevaatusega. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada 100 mg algannust, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg 2 korda ööpäevas. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogiline aktiivsus) akumulatsiooni kohta.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas.

Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. Võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole raske maksakahjustusega patsientidel hinnatud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed

Lakosamiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 16 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Lakosamiid õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel

ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo kontrollitud uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevad ülejuhtehäired, raske südamehaigus (nt anamneesis müokardi infarkt või südamepuudulikkus), eakatel patsientidel või kui lakosamiidi kasutatakse kombinatsioonis PR-intervalli pikendavate ravimitega.

Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud II ja III astme AV-blokaadist. Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.8).

Patsiente peab teavitama sümptomitest, mis esinevad II või III astme AV-blokaadi (nt aeglane või ebaregulaarne pulss, minestamise tunne/minestamine) ning kodade fibrillatsiooni ja laperduse (nt palpitatsioonid, kiire või ebaregulaarne pulss, hingeldus) korral. Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (nt karbamasepiin, lamotrigiin, eslikarbasepiin, pregabaliin) ja I klassi antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmed näitavad, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, 2B6 ja 2C9 ega inhibeeri CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide tasemel. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P-glükoproteiini poolt sooles. In vitro uuringud näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilised andmed näitavad, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja 3A4. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda päevas), kuid midasolaami Cmax on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjuta omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja 3A4, annuses 300 mg lakosamiidi kaks korda päevas). Omeprasooli CYP2C19-inhibiitor (40 mg üks kord päevas) ei näita kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonis.

Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid.

Tugevad ensüümi indutseerijad (rifampitsiin või naistepuna Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümi indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25%.

Suukaudsed kontratseptiivid

Koostoime uuringus ei leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide - etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli - vahel. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel.

Muud

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel.

Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas.

Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada.

Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega

Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud.

Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid

Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata.

Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lakosamiid eritub rinnapiima. Loomkatsetes on leitud lakosamiidi eritumist rinnapiima. Ettevaatusabinõuna tuleb katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid omab vähest kuni mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust.

Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidele, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknhärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul.

Kõikides nendes kontrollitud uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus.

Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Kõrvaltoimete nimekiri

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

Organsüstee

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

Teadmata

mi klass

 

 

 

 

 

Vere- ja

 

 

 

 

Agranulotsütoos(1)

lümfihäired

 

 

 

 

 

Immuunsüste

 

 

 

Ülitundlikkus

Ravimist

emi häired

 

 

 

ravimi suhtes(1)

põhjustatud

 

 

 

 

 

reaktsioon koos

 

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

 

süsteemsete

 

 

 

 

 

sümptomitega

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psühhiaatrilis

 

Depressioon

 

Agressioon(1)

 

ed häired

 

Segasusseisund

 

Agitatsioon(1)

 

 

 

Insomnia(1)

 

Eufooriline

 

 

 

 

 

meeleolu(1)

 

 

 

 

 

Psühhootiline

 

 

 

 

 

häire(1)

 

 

 

 

 

Enesetapukatse(1)

 

 

 

 

 

Suitsidaalne

 

 

 

 

 

mõtlemine(1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hallutsinatsioon(1)

 

Närvisüstee

Pearinglus

Tasakaaluhäired

Sünkoop(2)

 

mi häired

Peavalu

Koordinatsioonihäired

 

 

 

 

Mälu halvenemine

 

 

 

 

Kognitiivsed häired

 

 

 

 

Somnolentsus

 

 

 

 

Treemor

 

 

 

 

Nüstagmid

 

 

 

 

Hüpoesteesia

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

 

Tähelepanuhäired

 

 

 

 

Paresteesia

 

 

Silma

Diploopia

Nägemise

 

 

kahjustused

 

hägunemine

 

 

Kõrva ja

 

Vertiigo

 

 

labürindi

 

Tinnitus

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Südame

 

 

Atrioventrikulaarn

 

häired

 

 

e blokaad(1,2)

 

 

 

 

Bradükardia(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

fibrillatsioon(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

laperdus(1,2)

 

Seedetrakti

Iiveldus

Oksendamine

 

 

häired

 

Kõhukinnisus

 

 

 

 

Flatulents

 

 

 

 

Düspepsia

 

 

 

 

Suukuivus

 

 

 

 

Diarröa

 

 

Maksa ja

 

 

Kõrvalekalded

 

sapiteede

 

 

maksa

 

häired

 

 

funktsionaalsetes

 

 

 

 

testides(2)

 

 

 

 

Maksaensüümide

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

(> 2x ULN) (1)

 

Naha ja

 

Pruuritus

Angioödeem(1)

Stevensi-Johnsoni

nahaaluskoe

 

Lööve(1)

Urtikaaria(1)

sündroom(1)

kahjustused

 

 

 

Toksiline

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

nekrolüüs(1)

Lihas-skeleti

 

Lihasspasmid

 

 

ja sidekoe

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Üldised

 

Kõnnaku häired

 

 

häired ja

 

Asteenia

 

 

manustamisk

 

Väsimus

 

 

oha

 

Ärrituvus

 

 

reaktsioonid

 

Joobeseisunditunne

 

 

Vigastus,

 

Kukkumine

 

 

mürgistus ja

 

Naha latseratsioonid

 

 

protseduuri

 

Verevalum

 

 

tüsistused

 

 

 

 

(1)turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed.

(2)vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane.

Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes testides

Lakosamiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Vimpat grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥ 3 x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Kõrvaltoimete esinemissagedust, tüüpi ja raskusastet 16…18-aastastel noorukitel peetakse samaks täiskasvanutega. Lakosamiidi ohutust ei ole uuritud alla 16-aastastel lastel. Andmed puuduvad.

Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate inimestega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.

Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Ravi

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape.

Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud.

In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž- sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseeruvate krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket.

Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Monoteraapia

Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat.

Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul.

6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg/ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle

400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale

Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltimedas, randomiseeritud uuringus. 425 kontrollimata partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 müügilolevat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi

Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg/päevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg/päevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg/päevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg/päevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1...3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg/päevas ja 40% lakosamiidi 400 mg/päevas saanutel.

Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja talutavust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab Cmax umbes 0,5...4 tundi pärast manustamist. Vimpat tabletid ja suukaudne siirup on bioekvivalentsed.

Toit ei mõjuta imendumise määra ega ulatust.

Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga ravimina ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud.

Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O- desmetüül metaboliit (vähem kui 30%).

Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0...2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5...2%).

In vitro andmed näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19

inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Muutumatu ravimi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel.

Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus

Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas Cmax püsis muutumatuna.

Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUCnorm). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas.

Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad (vanus üle 65 aasta)

Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC ja Cmax vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele.

Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu

langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses

15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon.

Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta.

Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalne tselluloos hüdroksüpropüültselluloos

hüdroksüpropüültselluloos (madala asendusega) veevaba kolloidne ränidioksiid

krospovidoon (polüplasdoon XL-10 farmatseutiline klass) magneesiumstearaat

Tableti kate polüvinüülalkohol polüetüleenglükool 3350 talk

titaandioksiid (E171) indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14, 28 ja 56 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. Mitmikpakend. mis sisaldab 168 (3 pakendit 56 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga.

14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletiga PVC/PVDC üheannuselised perforeeritud blisterpakendid, suletud alumiiniumfooliumiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. august 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. juuli 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ravi stardipakend

Vimpat 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Vimpat 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Vimpat 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Vimpat 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg lakosamiidi. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lakosamiidi. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett 50 mg:

Roosakad, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘50’ teisel küljel. 100 mg:

Tumekollased, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘100’ teisel küljel.

150 mg:

Lõhevärvi, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘150’ teisel küljel. 200 mg:

Sinised, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega ‘SP’ ühel ja ‘200’ teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vimpat on näidustatud monoteraapiaks ja täiendavaks ravimiks epilepsiaga täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 16...18 aastat partsiaalsete hoogude puhul, mis kulgevad sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas (tavaliselt üks kord hommikul ja üks kord õhtul). Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

Monoteraapia

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas, põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku säilitusannuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas).

Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 400 mg/ööpäevas ja kes vajavad täiendavat

antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 400 mg ööpäevas (200 mg kaks korda ööpäevas).

Ravimi Vimpat stardipakend sisaldab esimese 2 kuni 4 ravinädala kohta 4 erinevat pakendit (üks iga tableti tugevuse kohta), mis mõlemad sisaldavad 14 tabletti. Ravikuuri pikkus oleneb patsiendi ravivastusest ja taluvusest. Pakendid on märgistatud kui 'Nädal 1' (2, 3 või 4).

Esimesel ravipäeval alustab patsient Vimpat 50 mg tablettide võtmist (kaks korda ööpäevas). Teise nädala jooksul võtab patsient Vimpat 100 mg tablette (kaks korda ööpäevas).

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib võtta ravimit Vimpat 150 mg (kaks korda ööpäevas) 3.nädalal ja Vimpat 200 mg tablette (kaks korda ööpäevas) 4.nädalal.

Ravi katkestamine

Vastavalt kliinilisele kogemusele soovitatakse lakosamiidi ravikuur lõpetada astmeliselt (nt päevaste annuste kaupa 200 mg/nädalas).

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CLCR>30 ml/min) ei tule annust kohandada. Raske neerukahjustusega (CLCR≤ 30 ml/min) ja lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne annus 250 mg päevas. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogiline aktiivsus) akumulatsiooni kohta. Kõikidel neerukahjustusega patsientidel tuleb annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas.

Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega.

Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole raske maksakahjustusega patsientidel hinnatud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed

Lakosamiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 16 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Lakosamiid õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo kontrollitud uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevad ülejuhtehäired, raske südamehaigus (nt anamneesis müokardi infarkt või südamepuudulikkus), eakatel patsientidel või kui lakosamiidi kasutatakse kombinatsioonis PR-intervalli pikendavate ravimitega.

Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud II ja III astme AV-blokaadist. Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.8).

Patsiente peab teavitama sümptomitest, mis esinevad II või III astme AV-blokaadi (nt aeglane või ebaregulaarne pulss, minestamise tunne/minestamine) ning kodade fibrillatsiooni ja laperduse (nt palpitatsioonid, kiire või ebaregulaarne pulss, hingeldus) korral. Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (nt karbamasepiin, lamotrigiin, eslikarbasepiin, pregabaliin) ja I klassi antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmed näitavad, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, 2B6 ja 2C9 ega inhibeeri CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide tasemel. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P-glükoproteiini poolt sooles. In vitro uuringud näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilised andmed näitavad, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja 3A4. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda päevas),

kuid midasolaami Cmax on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjuta omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja 3A4, annuses 300 mg lakosamiidi kaks korda päevas). Omeprasooli CYP2C19-inhibiitor (40 mg üks kord päevas) ei näita kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonis.

Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid.

Tugevad ensüümi indutseerijad (rifampitsiin või naistepuna Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümi indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25%.

Suukaudsed kontratseptiivid

Koostoime uuringus ei leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide - etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli - vahel. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel.

Muud

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel.

Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas.

Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada.

Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega

Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud.

Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid

Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata.

Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lakosamiid eritub rinnapiima. Loomkatsetes on leitud lakosamiidi eritumist rinnapiima. Ettevaatusabinõuna tuleb katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid omab vähest kuni mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust.

Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidele, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest.

Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknhärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul.

Kõikides nendes kontrollitud uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Kõrvaltoimete nimekiri

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

Organsüstee

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

mi klass

 

 

 

 

Vere- ja

 

 

 

Agranulotsütoos(1)

lümfihäired

 

 

 

 

Immuunsüste

 

 

Ülitundlikkus

Ravimist

emi häired

 

 

ravimi suhtes(1)

põhjustatud

 

 

 

 

reaktsioon koos

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

süsteemsete

 

 

 

 

sümptomitega

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psühhiaatrilis

 

Depressioon

Agressioon(1)

 

ed häired

 

Segasusseisund

Agitatsioon(1)

 

 

 

Insomnia(1)

Eufooriline

 

 

 

 

meeleolu(1)

 

 

 

 

Psühhootiline

 

 

 

 

häire(1)

 

 

 

 

Enesetapukatse(1)

 

 

 

 

Suitsidaalne

 

 

 

 

mõtlemine(1)

 

 

 

 

Hallutsinatsioon(1)

 

Närvisüstee

Pearinglus

Tasakaaluhäired

Sünkoop(2)

 

mi häired

Peavalu

Koordinatsioonihäired

 

 

 

 

Mälu halvenemine

 

 

 

 

Kognitiivsed häired

 

 

 

 

Somnolentsus

 

 

 

 

Treemor

 

 

 

 

Nüstagmid

 

 

 

 

Hüpoesteesia

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

 

Tähelepanuhäired

 

 

 

 

Paresteesia

 

 

Silma

Diploopia

Nägemise

 

 

kahjustused

 

hägunemine

 

 

Kõrva ja

 

Vertiigo

 

 

labürindi

 

Tinnitus

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Südame

 

 

Atrioventrikulaar

 

häired

 

 

ne blokaad(1,2)

 

 

 

 

Bradükardia(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

fibrillatsioon(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

laperdus(1,2)

 

Seedetrakti

Iiveldus

Oksendamine

 

 

häired

 

Kõhukinnisus

 

 

 

 

Flatulents

 

 

 

 

Düspepsia

 

 

 

 

Suukuivus

 

 

 

 

Diarröa

 

 

Maksa ja

 

 

Kõrvalekalded

 

sapiteede

 

 

maksa

 

häired

 

 

funktsionaalsetes

 

 

 

 

testides(2)

 

 

 

 

Maksaensüümide

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

(> 2x ULN) (1)

 

Naha ja

 

Pruuritus

Angioödeem(1)

Stevensi-Johnsoni

nahaaluskoe

 

Lööve(1)

Urtikaaria(1)

sündroom(1)

kahjustused

 

 

 

Toksiline

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

nekrolüüs(1)

Lihas-skeleti

 

Lihasspasmid

 

 

ja sidekoe

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Üldised

Kõnnaku häired

häired ja

Asteenia

manustamisk

Väsimus

oha

Ärrituvus

reaktsioonid

Joobeseisunditunne

Vigastus,

Kukkumine

mürgistus ja

Naha latseratsioonid

protseduuri

Verevalum

tüsistused

 

(1)turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed.

(2)vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane.

Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes testides

Lakosamiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Vimpat grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥3 x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Kõrvaltoimete esinemissagedust, tüüpi ja raskusastet 16…18-aastastel noorukitel peetakse samaks täiskasvanutega. Lakosamiidi ohutust ei ole uuritud alla 16-aastastel lastel. Andmed puuduvad.

Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patisentidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate inimestega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.

Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Ravi

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape.

Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud.

In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž- sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseeruvate krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket.

Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Monoteraapia

Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat.

Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1%

karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul.

6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg/ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale

Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltimedas, randomiseeritud uuringus. 425 kontrollimata partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 eluaastat, kes võtsid 1 või 2 turustatavat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi

Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg/päevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg/päevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg/päevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg/päevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1...3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg/päevas ja 40% lakosamiidi 400 mg/päevas saanutel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab Cmax umbes 0,5...4 tundi pärast manustamist. Vimpat tabletid ja suukaudne siirup on bioekvivalentsed.

Toit ei mõjuta imendumise määra ega ulatust.

Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga ravimina ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud.

Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O- desmetüül metaboliit (vähem kui 30%).

Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0...2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5...2%).

In vitro andmed näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat

intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Muutumatu ravimi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel.

Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus

Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas Cmax püsis muutumatuna.

Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUCnorm). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas.

Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad (vanus üle 65 aasta)

Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC ja Cmax vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele.

Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu

langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses

15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon.

Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta.

Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalne tselluloos hüdroksüpropüültselluloos

hüdroksüpropüültselluloos (madala asendusega) veevaba kolloidne ränidioksiid

krospovidoon (polüplasdoon XL-10 farmatseutiline klass) magneesiumstearaat

Tableti kate polüvinüülalkohol polüetüleenglükool 3350 talk

titaandioksiid (E171)

50 mg tabletid: punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172), indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132)

100 mg tabletid: kollane raudoksiid (E172)

150 mg tabletid: kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172) 200 mg tabletid: indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC blister, suletud alumiiniumfooliumiga.

Ravi stardipakend sisaldab 4 karpi, igas karbis 14 tabletti 50 mg, 100 mg, 150 mg ja 200 mg

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/470/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. august 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. juuli 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vimpat 10 mg/ml siirup

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml siirupit sisaldab 10 mg lakosamiidi.

200 ml pudel sisaldab 2000 mg lakosamiidi.

465 ml pudel sisaldab 4650 mg lakosamiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

1 ml Vimpat siirupit sisaldab 187 mg sorbitooli (E420), 2,60 mg naatrium- metüülparahüdroksübensoaati (E219), 0,032 mg aspartaami (E951) ja 1,42 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Siirup.

Kergelt viskoosne, selge, värvitu kuni kollakaspruun lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vimpat on näidustatud monoteraapiaks ja täiendavaks ravimiks epilepsiaga täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 16...18 aastat partsiaalsete hoogude puhul, mis kulgevad sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas (tavaliselt üks kord hommikul ja üks kord õhtul). Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

Monoteraapia

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas, põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku säilitusannuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas).

Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 400 mg/ööpäevas ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi

Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 400 mg ööpäevas (200 mg kaks korda ööpäevas).

Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega

Lakosamiidravi võib alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse

kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud ülalpool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine.

Võimalike närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelvalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus’e korral).

Ravi katkestamine

Vastavalt kliinilisele kogemusele soovitatakse lakosamiidi ravikuur lõpetada astmeliselt (nt päevaste annuste kaupa 200 mg/nädalas).

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CLCR>30 ml/min) ei tule annust kohandada. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Raske neerukahjustusega (CLCR30 ml/min) ja lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne säilitusannus 250 mg päevas. Nende patsientide annuse tiitrimine peab olema tehtud ettevaatusega. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada 100 mg algannust, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg 2 korda ööpäevas. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogiline aktiivsus) akumulatsiooni kohta.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas.

Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. Võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed

Lakosamiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 16 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Lakosamiid siirup on suukaudseks kasutamiseks.

Palun loksutage pudelit enne Vimpat siirupi tarvitamist.

Kasutage ainult pakendiga kaasasolevat mõõtetopsikut Vimpat siirupi 10 mg/ml manustamiseks. Iga vahemik (5 ml) mõõtetopsikul vastab 50 mg lakosamiidile. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo kontrollitud uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevad ülejuhtehäired, raske südamehaigus (nt anamneesis müokardi infarkt või südamepuudulikkus), eakatel patsientidel või kui lakosamiidi kasutatakse kombinatsioonis PR-intervalli pikendavate ravimitega.

Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud II ja III astme AV-blokaadist. Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.8).

Patsiente peab teavitama sümptomitest, mis esinevad II või III astme AV-blokaadi (nt aeglane või ebaregulaarne pulss, minestamise tunne/minestamine) ning kodade fibrillatsiooni ja laperduse (nt palpitatsioonid, kiire või ebaregulaarne pulss, hingeldus) korral. Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

Vimpat siirup sisaldab naatriummetüülparahüdroksübensoaati (E219), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone (võimalikud on hilistüüpi reaktsioonid). Siirup sisaldab sorbitooli (E420). Patsiendid, kellel esineb fruktoosi intolerantsi kaasasündinud häireid, ei tohiks seda ravimit kasutada. Siirup sisaldab aspartaami (E951), fenüülalaniini eelainet, mis võib kahjulik olla fenüülketonuuriaga patsientidele. Siirup sisaldab naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (nt karbamasepiin, lamotrigiin, eslikarbasepiin, pregabaliin) ja I klassi antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmed näitavad, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei

indutseeri ensüüme CYP1A2, 2B6, 2C9 ega inhibeeri CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 plasmakontsentratsioonide tasemel. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P- glükoproteiini poolt sooles. In vitro uuringud näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja CYP3A4 kliiniliselt olulisel määral. Lakosamiid ei mõjutanud midasolaami AUC’d (metaboliseerib CYP3A4, lakosamiidi annus oli 200 mg kaks korda päevas), kuid midasolaami Cmax oli kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjutanud omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja 3A4, lakosamiidi annus oli 300 mg kaks korda päevas).

CYP2C19-inhibiitor omeprasool (40 mg üks kord päevas) ei andnud kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonile.

Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid.

Tugevad ensüümi indutseerijad (rifampitsiin või naistepuna Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümi indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25%.

Suukaudsed kontratseptiivid

Ravimite koostoime uuringus ei leitud lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli vahel koostoimeid. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena.

Muud

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel.

Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas.

Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada.

Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega

Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2-3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud.

Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid

Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata.

Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lakosamiid eritub rinnapiima. Loomkatsetes on leitud lakosamiidi eritumist rinnapiima. Ettevaatusabinõuna tuleb katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid omab vähest kuni mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust.

Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidel, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul.

Kõikides nendes kontrollitud uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus.

Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Kõrvaltoimete nimekiri

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

Organsüstee-

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

mi klass

 

 

 

 

Vere- ja

 

 

 

Agranulotsütoos(1)

lümfihäired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüste

 

 

Ülitundlikkus

Ravimist

emi häired

 

 

ravimi suhtes(1)

põhjustatud

 

 

 

 

reaktsioon koos

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

süsteemsete

 

 

 

 

sümptomitega

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psühhiaatrilis

 

Depressioon

Agressioon(1)

 

ed häired

 

Segasusseisund

Agitatsioon(1)

 

 

 

Insomnia(1)

Eufooriline

 

 

 

 

meeleolu(1)

 

 

 

 

Psühhootiline

 

 

 

 

häire(1)

 

 

 

 

Enesetapukatse(1)

 

 

 

 

Suitsidaalne

 

 

 

 

mõtlemine(1)

 

 

 

 

Hallutsinatsioon(1)

 

Närvisüstee

Pearinglus

Tasakaaluhäired

Sünkoop(2)

 

mi häired

Peavalu

Koordinatsioonihäired

 

 

 

 

Mälu halvenemine

 

 

 

 

Kognitiivsed häired

 

 

 

 

Somnolentsus

 

 

 

 

Treemor

 

 

 

 

Nüstagmid

 

 

 

 

Hüpoesteesia

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

 

Tähelepanuhäired

 

 

 

 

Paresteesia

 

 

Silma

Diploopia

Nägemise

 

 

kahjustused

 

hägunemine

 

 

Kõrva ja

 

Vertiigo

 

 

labürindi

 

Tinnitus

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Südame

 

 

Atrioventrikulaar

 

häired

 

 

ne blokaad(1,2)

 

 

 

 

Bradükardia(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

fibrillatsioon(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

laperdus(1,2)

 

Seedetrakti

Iiveldus

Oksendamine

 

 

häired

 

Konstipatsioon

 

 

 

 

Flatulents

 

 

 

 

Düspepsia

 

 

 

 

Suukuivus

 

 

 

 

Diarröa

 

 

Maksa ja

 

 

Kõrvalekalded

 

sapiteede

 

 

maksa

 

häired

 

 

funktsionaalsetes

 

 

 

 

testides(2)

 

 

 

 

Maksaensüümide

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

(> 2x ULN) (1)

 

Naha ja

Pruuritus

Angioödeem(1)

Stevensi-Johnsoni

nahaaluskoe

Lööve(1)

Urtikaaria(1)

sündroom(1)

kahjustused

 

 

Toksiline

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

nekrolüüs(1)

Lihas-skeleti

Lihasspasmid

 

 

ja sidekoe

 

 

 

kahjustused

 

 

 

Üldised

Kõnnaku häired

 

 

häired ja

Asteenia

 

 

manustamisk

Väsimus

 

 

oha

Ärrituvus

 

 

reaktsioonid

Joobeseisunditunne

 

 

Vigastus,

Kukkumine

 

 

mürgistus ja

Naha latseratsioonid

 

 

protseduuri

Verevalum

 

 

tüsistused

 

 

 

(1)turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed.

(2)vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV-blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane.

Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes testides

Lakosamiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Vimpat grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥3 x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Kõrvaltoimete esinemissagedust, tüüpi ja raskusastet 16…18-aastastel noorukitel peetakse samaks täiskasvanutega. Lakosamiidi ohutust ei ole uuritud alla 16-aastastel lastel. Andmed puuduvad.

Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud

kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate inimestega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.

Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Ravi

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape.

Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud.

In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž- sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseeruvate krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket.

Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Monoteraapia

Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat.

Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul.

6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg/päevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale

Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltimedas, randomiseeritud uuringus. 425 kontrollimata partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 müügilolevat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi

Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg/päevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg/päevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg/päevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg/päevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1...3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg/päevas ja 40% lakosamiidi 400 mg/päevas saanutel.

Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja talutavust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab Cmax umbes 0,5...4 tundi pärast manustamist. Vimpat tabletid ja suukaudne siirup on bioekvivalentsed. Toit ei mõjuta imendumise

määra ega ulatust.

Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga ravimina ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud.

Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O- desmetüül metaboliit (vähem kui 30%).

Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0-2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5-2%).

In vitro andmed näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele.

O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Muutumatu ravimi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel. Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus

Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas Cmax püsis muutumatuna.

Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUCnorm). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus

on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad (vanus üle 65 aasta)

Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC ja Cmax vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele.

Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses 15-

60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon.

Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused, hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmeid ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta.

Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

glütserool (E422) karmelloos-naatrium

(kristalliseeruv) vedel sorbitool (E420) polüetüleenglükool 4000 naatriumkloriid

veevaba sidrunhape atsesulfaamkaalium (E950)

naatrium-metüülparahüdroksübensoaat (E219)

maasika maitseaine (sisaldab propüleenglükooli, maltooli)

maskeeriv maitselisand (sisaldab propüleenglükooli, aspartaami (E951), atsesulfaamkaaliumi (E950), maltooli, deioniseeritud vett)

puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Peale esmast avamist: 4 nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

200 ml ja 465 ml merevaigu värvi klaas- (tüüp III) või polüetüleen tereftalaat (PET) pudelid koos polüpropüleenist keeratava korgi ja mõõtetopsikuga.

Üks gradueeritud vahemik (5 ml) mõõtetopsikul vastab 50 mg-le (nt 2 gradueeritud vahemikku vastab 100 mg-le).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/470/018-019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. august 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. juuli 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vimpat 10 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 10 mg lakosamiidi.

Üks 20 ml infusioonilahuse viaal sisaldab 200 mg lakosamiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

1 ml infusioonilahust sisaldab 2,99 mg naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vimpat on näidustatud monoteraapiaks ja täiendavaks ravimiks epilepsiaga täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 16...18 aastat partsiaalsete hoogude puhul, mis kulgevad sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lakosamiidravi võib alustada kas suukaudse või intravenoosse manustamisega. Infusioonilahus on alternatiiviks patsientidele, kellel puhul suukaudne manustamine ei ole ajutiselt võimalik. Intravenoosse ravi kestuse lakosamiidiga otsustab arst; kliiniliste uuringute kogemuse põhjal manustatakse ravimit intravenoosselt kaks korda ööpäevas kuni 5 päeva jooksul. Hoolikalt jälgida tuleb patsiente, kellel on teadaolevad südame juhtehäired, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid või kellel on raske südamehaigus (nt anamneesis müokardi infarkt, südamepuudulikkus) või kui lakosamiidi annus on üle 400 mg/ööpäevas (vt allpool „Manustamisviis“ ja lõik 4.4). Lakosamiidi manustatakse kaks korda päevas (tavaliselt üks kord hommikul ja üks kord õhtul).

Monoteraapia

Soovitatav esialgne annus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas, põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku säilitusannuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg/ööpäevas).

Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 400 mg/ööpäevas ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi

Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas, annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg/ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 400 mg ööpäevas (200 mg kaks korda ööpäevas).

Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega

Lakosamiidravi võib alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg/ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse

kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud ülalpool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine.

Võimalike närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelvalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus’e korral).

Ravi katkestamine

Vastavalt kliinilisele kogemusele soovitatakse lakosamiidi ravikuur lõpetada astmeliselt (nt päevaste annuste kaupa 200 mg/nädalas).

Ülemineku suukaudselt manustamiselt intravenoossele manustamisele (või vastupidi) võib teha ilma tiitrimiseta. Säilitada tuleb ööpäevane ravimi annus ja manustamine kaks korda ööpäevas.

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65 aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CLCR>30 ml/min) ei tule annust kohaldada. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Raske neerukahjustusega (CLCR≤ 30 ml/min) ja lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne säilitusannus 250 mg päevas. Nende patsientide annuse tiitrimine peab olema tehtud ettevaatusega. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada 100 mg algannust, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg 2 korda ööpäevas. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogilise aktiivsusega) akumulatsiooni kohta.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas.

Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. Võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (>200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed

Lakosamiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 16 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Väikeseid osakesi või värvi muutnud lahust ei tohi kasutada.

Infusioonilahus manustatakse 15...60 minuti jooksul kaks korda päevas. Infusiooni kestus on eelistatult vähemalt 30 minutit, kui manustatakse annust >200 mg infusiooni kohta (st >400 mg päevas).

Vimpat infusioonilahus ei vaja intravenoosseks manustamiseks täiendavat lahustamist või seda võib lahustada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahusega või lakteeritud Ringeri süstelahusega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme AV-blokaadiga patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebo kontrollitud uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevad ülejuhtehäired, raske südamehaigus (nt anamneesis müokardi infarkt või südamepuudulikkus), eakatel patsientidel või kui lakosamiidi kasutatakse kombinatsioonis PR-intervalli pikendavate ravimitega.

Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud II ja III astme AV-blokaadist. Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebo-kontrollitud uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.8).

Patsiente peab teavitama sümptomitest, mis esinevad II või III astme AV-blokaadi (nt aeglane või ebaregulaarne pulss, minestamise tunne/minestamine) ning kodade fibrillatsiooni ja laperduse (nt palpitatsioonid, kiire või ebaregulaarne pulss, hingeldus) korral. Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

Üks viaal ravimit sisaldab 2,6 mmol (või 59,8 mg) naatriumit. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (nt karbamasepiin, lamotrigiin, eslikarbasepiin, pregabaliin) ja I klassi antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes pole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmed näitavad, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, 2B6, 2C9 ega inhibeeri CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 plasmakontsentratsioonide tasemel. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P- glükoproteiini poolt sooles. In vitro uuringud näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilised andmed näitavad, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja 3A4. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda päevas), kuid midasolaami Cmax on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjuta omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja 3A4, annuses 300 mg lakosamiidi kaks korda päevas). Omeprasooli CYP2C19-inhibiitor (40 mg üks kord päevas) ei näita kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Need mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonis.

Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonavir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid.

Tugevad ensüümi indutseerijad (rifampitsiin või naistepuna Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümi indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25%.

Suukaudsed kontratseptiivid

Ravimite koostoime uuringus ei leitud lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli vahel koostoimeid. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena.

Muud

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet lakosamiidi ja metformiini vahel.

Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas.

Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada.

Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega

Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, siis on väärarengute võimalus 2-3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud. Seejuures ei tohiks efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid

Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes doosides leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata.

Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lakosamiid eritub rinnapiima. Loomkatsetes on leitud lakosamiidi eritumist rinnapiima. Ettevaatusabinõuna tuleb katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid omab vähest kuni mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Lakosamiid võib põhjustada pearinglust ja nägemise hägusust.

Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebo-kontrollitud täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidele, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul.

Kõikides nendes kontrollitud uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus.

Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Kõrvaltoimete nimekiri

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Sagedused on esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

Organsüstee

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

mi klass

 

 

 

 

Vere- ja

 

 

 

Agranulotsütoos

lümfihäired

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Immuunsüste

 

 

Ülitundlikkus

Ravimist

emi häired

 

 

ravimi suhtes(1)

põhjustatud

 

 

 

 

reaktsioon koos

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

süsteemsete

 

 

 

 

sümptomitega

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psühhiaatrilis

 

Depressioon

Agressioon(1)

 

ed häired

 

Segasusseisund

Agitatsioon(1)

 

 

 

Insomnia(1)

Eufooriline

 

 

 

 

meeleolu(1)

 

 

 

 

Psühhootiline

 

 

 

 

häire(1)

 

 

 

 

Enesetapukatse(1)

 

 

 

 

Suitsidaalne

 

 

 

 

mõtlemine(1)

 

 

 

 

Hallutsinatsioon(1)

 

Närvisüstee

Pearinglus

Tasakaaluhäired

Sünkoop(2)

 

mi häired

Peavalu

Koordinatsioonihäired

 

 

 

 

Mälu halvenemine

 

 

 

 

Kognitiivsed häired

 

 

 

 

Somnolentsus

 

 

 

 

Treemor

 

 

 

 

Nüstagmid

 

 

 

 

Hüpoesteesia

 

 

 

 

Düsartria

 

 

 

 

Tähelepanuhäired

 

 

 

 

Paresteesia

 

 

Silma

Diploopia

Nägemise hägunemine

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Kõrva ja

 

Vertiigo

 

 

labürindi

 

Tinnitus

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Südame

 

 

Atrioventrikulaar

 

häired

 

 

ne blokaad(1,2)

 

 

 

 

Bradükardia(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

fibrillatsioon(1,2)

 

 

 

 

Kodade

 

 

 

 

laperdus(1,2)

 

Seedetrakti

Iiveldus

Oksendamine

 

 

häired

 

Konstipatsioon

 

 

 

 

Flatulents

 

 

 

 

Düspepsia

 

 

 

 

Suukuivus

 

 

 

 

Diarröa

 

 

Maksa ja

 

 

Kõrvalekalded

 

sapiteede

 

 

maksa

 

häired

 

 

funktsionaalsetes

 

 

 

 

testides(2)

 

 

 

 

Maksaensüümide

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

(> 2x ULN) (1)

 

Naha ja

Pruuritus

Angioödeem(1)

Stevensi-

nahaaluskoe

Lööve(1)

Urtikaaria(1)

Johnsoni

kahjustused

 

 

sündroom(1)

 

 

 

Toksiline

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

nekrolüüs(1)

Lihas-skeleti

Lihasspasmid

 

 

ja sidekoe

 

 

 

kahjustused

 

 

 

Üldised

Kõnnaku häired

Erüteem(3)

 

häired ja

Asteenia

 

 

manustamisk

Väsimus

 

 

oha

Ärrituvus

 

 

reaktsioonid

Joobeseisunditunne

 

 

 

Valu või

 

 

 

ebamugavustunne

 

 

 

süstekohal (3)

 

 

 

Ärritus(3)

 

 

Vigastus,

Kukkumine

 

 

mürgistus ja

Naha latseratsioonid

 

 

protseduuri

Verevalum

 

 

tüsistused

 

 

 

(1)turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed.

(2)vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

(3)intravenoosse manustamisega seotud paiksed kõrvaltoimed.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega on atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia. Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV-blokaadi pole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane.

Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil. Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes testides

Lakosamiidi kontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel Vimpat grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥ 3x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, siis peab lakosamiidravi katkestama.

Lapsed

Kõrvaltoimete esinemissagedust, tüüpi ja raskusastet 16…18-aastastel noorukitel peetakse samaks täiskasvanutega. Lakosamiidi ohutust ei ole uuritud alla 16-aastastel lastel. Andmed puuduvad.

Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patisentidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate inimestega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.

Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Ravi

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape.

Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud.

In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž- sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseeruvate

krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket.

Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Monoteraapia

Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200…600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat.

Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul.

6-kuulised krambivabaduse määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg/ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale

Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrollitud, mitmekeskuselises, topeltimedas, randomiseeritud uuringus. 425 kontrollimata partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 müügilolevat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi

Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg/päevas annus oli samuti efektiivne kontrollitud lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg/päevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu pole annus 600 mg/päevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg/päevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1...3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg/päevas ja 40% lakosamiidi 400 mg/päevas saanutel.

Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja talutavust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Peale intravenoosset manustamist saavutatakse Cmax infusiooni lõpuks. Plasmakontsentratsioon tõuseb proportsionaalselt annusega peale suukaudset (100-800 mg) ja intravenoosset (50-300 mg) manustamist.

Jaotumine

Jaotusruumala on umbes 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga ravimina ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult selge.

Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (umbes 40% annusest) ja selle O- desmetüül metaboliit (vähem kui 30%).

Polaarse fraktsiooni (seriini derivaadid) osa uriinis oli umbes 20%, kuid inimplasmas määratav ainult väheses koguses (0-2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5-2%).

In vitro andmed näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele.

O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on umbes 15% lakosamiidi kontsentratsioonist plasmas. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati umbes 95% radioaktiivsest doosist uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Muutumatu ravimi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 13 tundi. Farmakokineetika on annus-võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel. Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva järel. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus

Lakosamiidi AUC suurenes umbes 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas Cmax püsis muutumatuna.

Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC umbes 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (umbes 50% suurem AUCnorm). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad (vanus üle 65 aasta)

Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusis AUC ja Cmax vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele.

Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja Cynomolgus ahvidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses 15-

60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon.

Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid maksamuutusi umbes 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused, hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud.

Näriliste ja küülikute reproduktsiooni ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmeid ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta.

Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

süstevesi naatriumkloriid

vesinikkloorhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Keemiline ja füüsiline kõlblikkusaeg peale manustamiskõlblikuks muutmist lahustega, mis on mainitud lõigus 6.6 ja mida hoitakse klaaspudelites või PVC-kottides, on 24 tundi temperatuuril kuni 25°C.

Arvestades mikrobioloogilise saaste võimalikkust, tuleb lahus kasutada otsekohe. Kui lahust ei ole võimalik manustada koheselt, siis on vastutus hoidmistingimuste eest kasutaja kanda ning lahust ei tohi hoida kauem kui 24 tundi temperatuuril 2...8°C, v.a juhul, kui lahustamine on teostatud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Vt lõik 6.3 manustamiskõlbliku lahuse säilitamistingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (tüüp I) klorobutüül kummikorgiga (fluoropolümeeriga kaetud). 1x20 ml ja 5x20 ml pakend.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See ravim on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks, kasutamata lahus tuleb ära visata.

Vimpat lahus on füüsikaliselt kokkusobiv ja keemiliselt stabiilne järgnevate lahustega, segatuna vähemalt 24 tunni jooksul ja säilitatuna klaaspudelites või PVC-kottides temperatuuril kuni 25°C. Lahused:

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus

50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahus lakteeritud Ringeri süstelahus

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/470/016-017

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. august 2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. juuli 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu