Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipidia (alogliptin) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusVipidia
ATC koodA10BH04
Toimeainealogliptin
TootjaTakeda Pharma A/S

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vipidia 6,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab alogliptiinbensoaati koguses, mis vastab 6,25 mg alogliptiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Heleroosad, ovaalsed (umbes 9,1 mm pikad ja 5,1 mm laiad), kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on halli värviga trükitud „TAK” ja „ALG-6.25”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Vipidia on näidustatud 18-aastastele ja vanematele 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutele glükeemilise kontrolli parandamiseks kombinatsioonis muude glükoosisisaldust vähendavate ravimitega, sealhulgas insuliin, kui need koos dieedi ja füüsilise koormusega ei taga adekvaatset glükeemilist kontrolli (vt lõikudest 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate kombinatsioonide kohta).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Erinevate annustamisskeemide järgimiseks on Vipidia õhukese polümeerikattega tabletid müügil tugevustega 25 mg, 12,5 mg ja 6,25 mg.

Täiskasvanud (≥ 18-aastased)

Soovitatav alogliptiini annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas täiendava ravina lisaks metformiinile, tiasolidiindioonile, sulfonüüluureale või insuliinile ning kolmikravina koos metformiini ja tiasolidiindiooni või insuliiniga.

Kui alogliptiini kasutatakse kombinatsioonis metformiini ja/või tiasolidiindiooniga, tuleb metformiini ja/või tiasolidiindiooni annus samaks jätta ja Vipidiat manustada kaasuvana.

Kui alogliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda sulfonüüluurea või insuliini väiksemat annust (vt lõik 4.4).

Ettevaatlik tuleb olla, kui algoliptiini kasutatakse koos metformiini ja tiasolidiindiooniga, sest selle kolmikraviga on täheldatud suuremat hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Hüpoglükeemia korral võib kaaluda väiksemat tiasolidiindiooni või metformiini annust.

Alogliptiini ohutus ja efektiivsus kasutamisel kolmikravina koos metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole täielikult tõestatud.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Annuse kohandamine vanuse alusel ei ole vajalik. Kuid alogliptiini annustamine peab eakamatel patsientidel olema konservatiivne neerufunktsiooni võimaliku halvenemise tõttu selles populatsioonis.

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens > 50 ≤ 80 ml/min) patsientidel ei ole alogliptiini annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30-≤ 50 ml/min) patsientidel tuleb manustada pool soovitatavast alogliptiini annusest (12,5 mg üks kord ööpäevas; vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tuleb manustada veerand soovitatavast alogliptiini annusest (6,25 mg üks kord ööpäevas). Alogliptiini võib manustada sõltumata dialüüsi ajastusest. Kogemused neerudialüüsi vajavate patsientidega on piiratud. Alogliptiini kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerutalitluse hindamine on soovitatav enne ravi alustamist ja seejärel regulaarselt (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5-9) ei ole annuse kohandamine vajalik. Alogliptiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor > 9) ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine sellistel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Vipidia ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vipidiat tuleb võtta üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meelde tuleb. Kunagi ei tohi võtta samal päeval topeltannust.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes või tõsised ülitundlikkusreaktsioonid anamneesis mis tahes dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitori manustamisel, sealhulgas anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Vipidiat ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks. Vipidia ei ole insuliini asendaja insuliini vajavatel patsientidel.

Kasutamine koos teiste hüperglükeemiavastaste ravimitega ja hüpoglükeemia

Kasutamisel kombinatsioonis sulfonüüluurea, insuliini või kombinatsioonravi korral tiasolidiindiooni ja metformiiniga tuleb hüpoglükeemia suurenenud tekkeriski vähendamiseks kaaluda nende ravimite väiksemat annust, kui neid ravimeid kasutatakse kombinatsioonis alogliptiiniga (vt lõik 4.2).

Uurimata kombinatsioonid

Alogliptiini ei ole uuritud kombinatsioonis naatriumi-glükoosi kotransporter-2 (SGLT-2) inhibiitorite või glükagoonilaadse peptiid 1 (GLP-1) analoogidega ning formaalselt kolmikravis metformiini ja sulfonüüluureaga.

Neerukahjustus

Et mõõduka või raske neerukahjustusega või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on vajalik annust kohandada, on enne ravi alustamist alogliptiiniga ja seejärel perioodiliselt soovitatav neerutalitluse hindamine (vt lõik 4.2).

Kogemused neerudialüüsi vajavate patsientidega on piiratud. Alogliptiini kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Alogliptiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor > 9) ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine sellistel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Südamepuudulikkus

Alogliptiini kasutamisega kliinilistes uuringutes südame paispuudulikkusega (New York Heart Association, NYHA funktsionaalne klass III ja IV) patsientidel on kogemused piiratud ja selle kasutamisel neil patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaktilised reaktsioonid, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahaseisundid (Stevensi-Johnsoni sündroom) ning multiformne erüteem, on täheldatud DPP-4 inhibiitoritega ja neist on alogliptiini puhul turustamisjärgselt spontaanselt teatatud. Alogliptiini kliinilistes uuringutes oli anafülaktilistest reaktsioonidest teatamine väikese esinemissagedusega.

Äge pankreatiit

DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkimise riskiga. 13 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli pankreatiidi juhtude üldine esinemissagedus patsientidel, keda raviti

25 mg alogliptiini, 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga, vastavalt 2, 1, 1 või 0 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta. Südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuringus oli pankreatiidi esinemissagedus alogliptiini või platseeboga ravitud patsientidel vastavalt 3 või 2 juhtu 1000 patsiendi-aasta kohta. Turustamisjärgselt on spontaanselt teatatud ägedast pankreatiidist kui kõrvaltoimest. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikust sümptomist: püsiv, tugev kõhuvalu, mis võib kiirguda selga. Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi Vipidiaga katkestada; ägeda pankreatiidi kinnitamisel ei tohi ravi Vipidiaga uuesti alustada. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on anamneesis pankreatiit.

Toimed maksale

Turustamisjärgselt on teatatud maksatalitluse häiretest, sealhulgas maksapuudulikkusest. Põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Patsiente tuleb võimalike maksatalitluse häirete suhtes hoolikalt jälgida. Kui patsiendil tekivad maksakahjustusele viitavad sümptomid, tuleb kohe teha maksafunktsiooni

testid. Kui tuvastatakse kõrvalekalle ja alternatiivset põhjust kindlaks ei tehta, tuleb kaaluda alogliptiinravi katkestamist.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite mõju alogliptiinile

Alogliptiin eritub peamiselt muutumatult uriiniga ja metabolism tsütokroom (CYP) P450 ensüümsüsteemi poolt on ebaoluline (vt lõik 5.2). Seega ei oodata koostoimeid CYP inhibiitoritega ja neid ei ole näidatud.

Kliiniliste koostoimete uuringute tulemused näitavad samuti, et gemfibrosiilil (CYP2C8/9 inhibiitor), flukonasoolil (CYP2C9 inhibiitor), ketokonasoolil (CYP3A4 inhibiitor), tsüklosporiinil (P-glükoproteiini inhibiitor), vogliboosil (alfa-glükosidaasi inhibiitor), digoksiinil, metformiinil, tsimetidiinil, pioglitasoonil või atorvastatiinil puuduvad kliiniliselt olulised toimed alogliptiini farmakokineetikale.

Alogliptiini mõju muudele ravimitele

In vitro uuringud näitavad, et alogliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 isovorme kontsentratsioonides, mis saavutatakse soovitatava 25 mg alogliptiini annusega (vt lõik 5.2). Seega ei oodata koostoimeid CYP 450 isovormide substraatidega ja neid ei ole näidatud. In vitro uuringutes leiti, et alogliptiin ei ole ravimite neerudes eritumisega seotud transporterite substraat ega inhibiitor. Need transporterid on orgaaniliste anioonide transporter 1 (OAT1), OAT3 ja orgaaniliste katioonide transporter 2 (OCT2). Lisaks ei viita kliinilised andmed koostoimetele P-glükoproteiini inhibiitorite või substraatidega.

Kliinilistes uuringutes ei olnud alogliptiinil kliiniliselt olulist toimet kofeiini, (R)-varfariini, pioglitasooni, gliburiidi, tolbutamiidi, (S)-varfariini, dekstrometorfaani, atorvastatiini, midasolaami, suukaudse kontratseptiivi (noretindroon ja etinüülöstradiool), digoksiini, feksofenadiini, metformiini või tsimetidiini farmakokineetikale, mistõttu on in vivo koostoimed CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-glükoproteiini ja OCT2 substraatidega vähetõenäosed.

Tervetel inimestel ei ole alogliptiinil manustamisel koos varfariiniga toimet protrombiini ajale ega rahvusvahelisele normaliseeritud suhtarvule (INR).

Kombinatsioon teiste antidiabeetiliste ravimitega

Metformiini, pioglitasooni (tiasolidiindioon), vogliboosi (alfaglükosidaasi inhibiitor) ja gliburiidiga (sulfonüüluurea) läbi viidud uuringute tulemused ei ole näidanud mingeid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alogliptiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida alogliptiini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas alogliptiin eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud alogliptiini eritumist piima (vt lõik 5.3). Riski imikule ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine alogliptiiniga, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Alogliptiini toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Loomkatsetes kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Vipidial on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski peavad patsiendid olema teadlikud hüpoglükeemia tekkeriskist, eriti kui Vipidiat kasutatakse koos sulfonüüluurea, insuliini või kombinatsioonravina koos tiasolidiindiooni ja metformiiniga.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Esitatud teave põhineb kokku 9405-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, sealhulgas 3750 patsienti, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, ja 2476 patsienti, keda raviti 12,5 mg alogliptiiniga. Patsiendid osalesid ühes II faasi või 12-s III faasi topeltpimedas, platseebo- või aktiivse ravimiga kontrollitud kliinilises uuringus. Peale selle viidi 5380 patsiendiga, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja hiljuti esinenud äge koronaarsündroom, läbi südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuring, milles 2701 patsienti randomiseeriti alogliptiini rühma ja 2679 patsienti platseeborühma. Nendes uuringutes hinnati alogliptiini toimet glükeemilisele kontrollile ja selle ohutust monoteraapiana, algse kombinatsioonravina koos metformiini või tiasolidiindiooniga ja täiendava ravimina lisaks metformiinile või sulfonüüluureale või tiasolidiindioonile (koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta) või insuliinile (koos metformiiniga või ilma selleta).

13 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ja ravi katkestamise põhjustanud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiini, 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga. 25 mg alogliptiiniga ravitud patsientidel oli kõige sagedam kõrvaltoime peavalu.

Alogliptiini ohutus eakatel (≥ 65-aastased) ja noorematel (< 65-aastased) patsientidel oli sarnane.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi ja sageduse alusel. Sagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kesksetes III faasi alogliptiini kliinilistes uuringutes monoteraapia ja täiendava ravina 5659 patsiendil täheldatud kõrvaltoimed on toodud allpool (tabel 1).

Tabel 1. Kesksetes III faasi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

 

Kõrvaltoime esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

 

Nasofarüngiit

 

Sage

Närvisüsteemi häired

 

 

Peavalu

 

Sage

Seedetrakti häired

 

 

Kõhuvalu

 

Sage

Gastroösofageaalne reflukshaigus

 

Sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sügelus

 

Sage

Lööve

 

Sage

 

 

Turustamisjärgsed kogemused

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, millest on spontaanselt teatatud turustamisjärgselt.

Tabel 2. Turustamisjärgselt spontaanselt teatatud alogliptiiniga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

Immuunsüsteemi häired

 

Ülitundlikkus

Teadmata

Seedetrakti häired

 

Äge pankreatiit

Teadmata

Maksa ja sapiteede häired

 

Maksatalitluse häire, sh maksapuudulikkus

Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Eksfoliatiivsed nahaseisundid, sealhulgas Stevensi-

Teadmata

Johnsoni sündroom

 

Multiformne erüteem

Teadmata

Angiödeem

Teadmata

Urtikaaria

Teadmata

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Suurim kliinilistes uuringutes manustatud alogliptiini annus oli 800 mg tervetele isikutele ja 400 mg annused üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele (vastavalt 32 ja 16 korda suurem alogliptiini soovitatavast ööpäevasest annusest 25 mg).

Ravi

Üleannustamise korral tuleb patsiendi kliinilise seisundi alusel võtta kasutusele sobivad toetavad meetmed.

Hemodialüüsiga eemaldatakse minimaalsed alogliptiini kogused (3-tunnise hemodialüüsi seansiga eemaldati umbes 7% ravimist). Seetõttu on üleannustamise korral hemodialüüsist vähe kliinilist kasu. Ei ole teada, kas alogliptiin eemaldatakse peritoneaaldialüüsiga.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid.

ATC-kood: A10BH04.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Alogliptiin on DPP-4 tugev ja väga selektiivne inhibiitor. Alogliptiin on enam kui 10 000 korda selektiivsem DPP-4 suhtes kui muude sarnaste ensüümide, sealhulgas DPP-8 ja DPP-9 suhtes. DPP-4 on peamine ensüüm, mis osaleb sooles vabanevate inkretiinhormoonide, glükagoonisarnase peptiid-1 (GLP-1) ja GIP (glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid) kiires degradatsioonis; nende sisaldus

suureneb vastusena toidule. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja vabanemist kõhunäärme beetarakkudest, samas inhibeerib GLP-1 ka glükagooni vabanemist ning glükoosi tootmist maksas. Seega parandab alogliptiin glükeemilist kontrolli glükoosist sõltuva mehhanismiga, mille abil suureneb insuliini vabanemine ja suure glükoosisisalduse korral väheneb glükagoonisisaldus.

Kliiniline efektiivsus

Alogliptiini on uuritud monoteraapiana, algse kombinatsioonravina koos metformiini või tiasolidiindiooniga ja täiendava ravina lisaks metformiinile või sulfonüüluureale või tiasolidiindioonile (koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta) või insuliinile (koos metformiiniga või ilma selleta).

25 mg alogliptiini manustamine 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele põhjustas DPP-4 maksimaalse inhibeerimise 1-2 tunni pärast ja see ulatus 93%-ni nii pärast 25 mg üksikannuse kui ka pärast

14 päeva jooksul üks kord ööpäevas manustamist. DPP-4 inhibeerimine püsis üle 81% 24 tunni möödudes pärast 14-päevast annustamist. Kui määrati keskmised 4 tunni söömisjärgsed glükoosi kontsentratsioonid kokku hommiku-, lõuna- ja õhtusöögi kohta, andis 14-päevane ravi 25 mg alogliptiiniga tulemuseks keskmise platseebo suhtes korrigeeritud vähenemise –35,2 mg/dl võrreldes esialgse väärtusega.

Nii 25 mg alogliptiini manustamisel monoteraapiana kui ka kombinatsioonis 30 mg pioglitasooniga täheldati 16. nädalal võrreldes platseeboga söömisjärgse glükoosisisalduse ja söömisjärgse glükagoonisisalduse olulist vähenemist ning söömisjärgse aktiivse GLP-1 sisalduse olulist suurenemist (p < 0,05). Veel põhjustasid 25 mg alogliptiini manustamine monoteraapiana ja kombinatsioonis

30 mg pioglitasooniga statistiliselt olulise (p < 0,001) üldtriglütseriidide sisalduse vähenemise 16. nädalal mõõdetuna söömisjärgse AUC(0–8) muutusena esialgsest võrreldes platseeboga.

Kokku 14 779 patsienti 2. tüüpi suhkurtõvega, sealhulgas 6448 patsienti, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, ja 2476 patsienti, keda raviti 12,5 mg alogliptiiniga, osales ühes II faasi või 13-s III faasi (sealhulgas südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuring) topeltpimedas, platseebo- või aktiivse ravimiga kontrollitud kliinilises uuringus, mis viidi läbi alogliptiini toimete uurimiseks glükeemilisele kontrollile ja selle ohutuse hindamiseks. Neis uuringuis olid 2257 alogliptiiniga ravitud patsienti vanuses ≥ 65 aasta ja 386 alogliptiiniga ravitud patsienti vanuses ≥ 75 aasta. Uuringutes osales 5744 kerge neerukahjustusega, 1290 mõõduka neerukahjustusega ja 82 raske neerukahjustuse / lõppstaadiumis neeruhaigusega patsienti, keda raviti alogliptiiniga.

Üldiselt parandas ravi soovitatava alogliptiini ööpäevase annusega 25 mg glükeemilist kontrolli alogliptiini manustamisel monoteraapiana ja algse täiendava kombineeritud ravina. Seda näitas kliiniliselt ja statistiliselt oluline glükohemoglobiini (HbA1c) ning plasma paastuglükoosisisalduse vähenemine võrreldes kontrolliga alates uuringu algusest kuni uuringu tulemusnäitaja saavutamiseni. HbA1c vähenemine oli sarnane erinevates alarühmades, sealhulgas neerukahjustuse, vanuse, soo ja kehamassiindeksi alusel, samas olid erinevused rasside vahel (nt valged ja mitte-valged) väikesed. Samuti täheldati 25 mg alogliptiiniga kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes kontrolliga sõltumata foonravist uuringu alguses. Kõrgem algne HbA1c oli seotud suurema HbA1c vähenemisega. Üldiselt oli alogliptiini toime kehakaalule ja lipiididele neutraalne.

Alogliptiin monoteraapiana

Ravi alogliptiiniga 25 mg ööpäevas põhjustas 26. nädalal statistiliselt olulist algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemist võrreldes platseebokontrolliga (tabel 3).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks metformiinile

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine metformiinravile (keskmine annus 1,847 mg) põhjustas 26. nädalal võrreldes platseebo lisamisega statistiliselt olulist algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemist (tabel 3). Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini

(44,4%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (18,3%) (p < 0,001).

25 mg alogliptiini lisamisel üks kord ööpäevas metformiinvesinikkloriidravile (keskmine

annus = 1835 mg) parandas 52. ja 104. nädalaks HbA1c taset ravi algusega võrreldes. 52. nädalal oli HbA1c vähenemine 25 mg alogliptiini kasutamisel koos metformiiniga (0,76%, tabel 4) sarnane glipisiidi (keskmine annus = 5,2 mg) kasutamisel metformiinvesnikkloriidiga saavutatud tulemusega (keskmine annus = 1824 mg, -0,73%). 104. nädalaks oli HbA1c vähenemine 25 mg alogliptiini kasutamisel koos metformiiniga (0,72%, tabel 4) suurem kui glipisiidi kasutamisel koos metformiiniga (0,59%). Keskmine plasma tühja kõhu glükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 52. nädalal 25 mg alogliptiini ja metformiini puhul oli oluliselt suurem kui glipisiidi ja metformiini puhul (p < 0,001).104. nädalaks oli keskmine muutus vereplasma glükoositasemes tühja kõhuga ravi algusega võrreldes 25 mg alogliptiini kasutamisel koos metformiiniga -3,2 mg/dl võrreldes 5,4 mg/dl-

ga glipisiidi kasutamisel koos metformiiniga. HbA1c taseme ≤ 7,0% saavutas rohkem patsientidest, kes kasutasid 25 mg alogliptiini koos metformiiniga (48,5%) võrreldes glipisiidi koos metformiiniga kasutanud patsientidega (42,8%) (p = 0,004).

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine metformiinravile (keskmine annus 1835,3 mg) põhjustas 52. nädalal statistiliselt olulise algse HbA1c vähenemise (–0,61%), mis oli sarnane glipisiidi (keskmine annus 5,2 mg) ja metformiinravi (keskmine annus = 1823,5 mg, –0,52%, tabel 4) kombinatsiooni põhjustatuga. Keskmine plasma paastuglükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 52. nädalal 25 mg alogliptiini ja metformiini puhul oli oluliselt suurem kui glipisiidi ja metformiini puhul (p < 0,001). Rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini ja metformiini (55,3%), saavutas

52. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said glipisiidi ja metformiini (47,4%) (p < 0,001).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks sulfonüüluureale

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine gliburiidravile (keskmine annus 12,2 mg) põhjustas 26. nädalal võrreldes platseebo lisamisega statistiliselt olulise algse HbA1c vähenemise (tabel 3). Keskmine plasma paastuglükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 26. nädalal 25 mg alogliptiini puhul näitas vähenemist 8,4 mg/dl võrreldes suurenemisega 2,2 mg/dl platseebo puhul. Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini (34,8%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse

≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (18,2%) (p = 0,002).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks tiasolidiindioonile

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine pioglitasoonravile (keskmine annus = 35,0 mg, koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta) põhjustas 26. nädalal võrreldes platseebo lisamisega statistiliselt olulise algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemise (tabel 3). Samuti täheldati 25 mg alogliptiiniga kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes platseeboga sõltumata sellest, kas patsiendid said kaasuvat ravi metformiini või sulfonüüluureaga. Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini (49,2%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse

≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (34,0%) (p = 0,004).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks tiasolidiindiooni ja metformiini kombinatsioonile

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine ravile 30 mg pioglitasooni ja metformiiniga (keskmine annus = 1867,9 mg) põhjustas 52. nädalal algse HbA1c vähenemise, mis oli mitte halvem ja statistiliselt parem sellest, mis saavutati 45 mg pioglitasooni ja metformiiniga (keskmine annus = 1847,6 mg, tabel 4). Oluline HbA1c vähenemine, mida täheldati 25 mg alogliptiini pluss 30 mg pioglitasooni ja metformiiniga, oli püsiv kogu 52-nädalase raviperioodi jooksul võrreldes 45 mg pioglitasooni ja metformiiniga (p < 0,001 kõigis ajapunktides). Lisaks oli keskmine plasma paastuglükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 52. nädalal 25 mg alogliptiini pluss 30 mg pioglitasooni ja metformiini puhul oluliselt suurem, kui 45 mg pioglitasooni ja metformiini puhul

(p < 0,001). Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini pluss 30 mg pioglitasooni ja

metformiini (33,2%), saavutas 52. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said 45 mg pioglitasooni ja metformiini (21,3%) (p < 0,001).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks insuliinile (koos metformiiniga või ilma selleta)

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine insuliinravile (keskmine annus 56,5 RÜ, koos metformiiniga või ilma selleta) põhjustas 26. nädalal statistiliselt olulist algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemist võrreldes platseebo lisamisega (tabel 3). Samuti täheldati 25 mg alogliptiiniga kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes platseeboga sõltumata sellest, kas patsiendid said kaasuvat ravi metformiiniga. Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini

(7,8%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (0,8%).

Tabel 3. 25 mg alogliptiiniga saavutatud HbA1c muutus (%) võrreldes algsega 26. nädalal platseebo kontrollitud uuringus (FAS, LOCF)

Uuring

Keskmine algne HbA1c

HbA1c

Platseeboga korrigeeritud

 

(%)

keskmine

HbA1c muutus võrreldes

 

(SD)

muutus

algsega (%)(2-poolne 95%

 

 

võrreldes

CI)

 

 

algsega (%)

 

 

 

(SE)

 

Monoteraapia platseebokontrollitud uuring

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

7,91

–0,59

–0,57*

kord ööpäevas (n = 128)

(0,788)

(0,066)

(–0,80, –0,35)

 

 

 

 

Täiendav kombinatsioonravi platseebokontrollitud uuringutes

 

Alogliptiin 25 mg üks

7,93

–0,59

–0,48*

kord ööpäevas koos

(0,799)

(0,054)

(–0,67, –0,30)

metformiiniga (n = 203)

 

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

8,09

–0,52

–0,53*

kord ööpäevas koos

(0,898)

(0,058)

(–0,73, –0,33)

sulfonüüluureaga

 

 

 

(n = 197)

 

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

8,01

–0,80

–0,61*

kord ööpäevas koos

(0,837)

(0,056)

(–0,80, –0,41)

tiasolidiindiooni

 

 

 

±metformiini või

 

 

 

sulfonüüluureaga

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

9,27

–0,71

–0,59*

kord ööpäevas koos

(1,127)

(0,078)

(–0,80, –0,37)

insuliini ±

 

 

 

metformiiniga (n = 126)

 

 

 

FAS = (full analysis set), kõigi andmete analüüs

LOCF = (last observation carried forward), viimase vaatluse andmete ettetoomise mudel

Vähimruutude keskmised, kohandatuna eelneva antihüperglükeemilise ravi staatuse ja algväärtuste suhtes * p < 0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga

Tabel 4. 25 mg alogliptiiniga saavutatud HbA1c muutus (%) võrreldes algsega aktiivselt kontrollitud uuringus (PPS, LOCF)

Uuring

Keskmine algne HbA1c

HbA1c

HbA1c raviga

 

(%)

keskmine

korrigeeritud

 

(SD)

muutus

muutus võrreldes

 

 

võrreldes algsega

algsega (%)(1-

 

 

(%)

poolne CI)

 

 

(SE)

 

Täiendava kombinatsioonravi uuringud

 

 

Alogliptiin 25 mg üks kord

 

 

 

ööpäevas koos metformiiniga

 

 

 

vs. sulfonüüluurea ja

 

 

 

metformiin

7,61

–0,76

–0,03

Muutus 52. nädalal

(0,526)

(0,027)

(–lõpmatus, 0,059)

(n = 382)

 

 

 

Muutus 104. nädalal

7,61

–0,72

–0,13*

(n = 382)

(0,526)

(0,037)

(–lõpmatus, –0,006)

Alogliptiin 25 mg üks kord

 

 

 

ööpäevas koos tiasolidiindiooni

 

 

 

ja metformiiniga

 

 

 

vs. tiitritav tiasolidiindioon ja

 

 

 

metformiin

 

 

 

Muutus 26. nädalal

8,25

–0,89

–0,47*

(n = 303)

(0,820)

(0,042)

(–lõpmatus, –0,35)

Muutus 52. nädalal

8,25

–0,70

–0,42*

(n = 303)

(0,820)

(0,048)

(–lõpmatus, –0,28)

PPS = (per protocol set), protokolli kohane analüüs

LOCF = (last observation carried forward), viimase vaatluse andmete ettetoomise mudel * Statistiliselt tõestatud mittehalvemus ja paremus

Vähimruutude keskmised, kohandatuna eelneva antihüperglükeemilise ravi staatuse ja algväärtuste suhtes

Neerukahjustusega patsiendid

Soovitatavate alogliptiini annuste efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi suhkurtõve ning raske neerukahjustusega / lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide alarühmas uuriti eraldi platseebokontrolliga uuringus (6 kuu jooksul said 59 patsienti alogliptiini ja 56 patsienti platseebot) ja leiti, et see vastab normaalse neerutalitlusega patsientide profiilile.

Eakad (≥ 65-aastased)

Alogliptiini efektiivsus 2. tüüpi suhkurtõvega ja ≥ 65-aastastel patsientidel oli viie 26-nädalase platseebokontrollitud uuringu koondanalüüsis sarnane < 65-aastaste patsientide omaga.

Lisaks põhjustas ravi 25 mg alogliptiiniga üks kord ööpäevas 52. nädalal algse HbA1c vähenemise, mis oli sarnane glipisiidi (keskmine annus = 5,4 mg) põhjustatuga. Tähtis on see, et hoolimata sellest, et alogliptiinil ja glipisiidil olid sarnased HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse muutused võrreldes algsete väärtustega, esinesid hüpoglükeemia episoodid 25 mg alogliptiiniga (5,4%) võrreldes glipisiidiga (26,0%) oluliselt harvem.

Kliiniline ohutus

Ohutus südame-veresoonkonnale

13 uuringu koondanalüüsis olid südame-veresoonkonna nähtudest põhjustatud surmajuhtumite, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkti ja surmaga mittelõppenud insuldi üldised esinemissagedused võrreldavad patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga.

Peale selle viidi 5380 patsiendiga, kellel oli olemasolev kõrge südame-veresoonkonna haiguste risk, läbi prospektiivne randomiseeritud südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste ohutusuuring alogliptiini toime uurimiseks võrreldes platseeboga (tavaravile lisamisel) olulistele südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimetele, kaasa arvatud aeg ükskõik millise nähu esmakordse

tekkimiseni liittulemusnäitajast, millesse kuulusid surm südame-veresoonkonna nähu tagajärjel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt ja surmaga mittelõppenud insult patsientidel, kellel oli hiljuti (15–90 päeva) esinenud äge pärgarteritega seotud näht. Uuringu algul oli patsientide keskmine vanus 61 aastat, diabeedi keskmine kestus 9,2 aastat ja keskmine HbA1c 8,0%.

Uuring näitas, et alogliptiin ei suurendanud oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete tekkimise riski võrreldes platseeboga [riskisuhe: 0,96; ühepoolne 99% usaldusvahemik: 0–1,16]. Alogliptiini rühmas tekkis oluline südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoime 11,3% patsientidest võrreldes 11,8%-ga platseeborühma patsientidest.

Tabel 5. Südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuringus esinenud südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimed

 

Patsientide arv (%)

 

Alogliptiin

Platseebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N = 2701

N = 2679

 

 

 

Esmane liittulemusnäitaja

 

 

[esmakordne kas surm

 

 

südame-veresoonkonna nähu

305 (11,3)

316 (11,8)

tagajärjel, surmaga mittelõppenud

 

 

müokardiinfarkt ja surmaga

 

 

mittelõppenud insult]

 

 

Surm südame-veresoonkonna

89 (3,3)

111 (4,1)

nähu tagajärjel*

 

 

Surmaga mittelõppenud

187 (6,9)

173 (6,5)

müokardiinfarkt

 

 

Surmaga mittelõppenud insult

29 (1,1)

32 (1,2)

* Kokku suri (suremus kõikidel põhjustel) alogliptiini rühmas 153 uuringus osalejat (5,7%) ja platseeborühmas 173 uuringus osalejat (6,5%)

703 patsiendil tekkis näht oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete teisese liittulemusnäitaja raames (esmakordne kas surm südame-veresoonkonna nähu tagajärjel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt, surmaga mittelõppenud insult ja kiireloomuline revaskulariseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu). Alogliptiini rühmas tekkis 12,7%-l (344 uuringus osalejat) näht oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete teisese liittulemusnäitaja raames võrreldes 13,4%-ga (359 uuringus osalejat) platseeborühmas [riskisuhe = 0,95; ühepoolne 99% usaldusvahemik: 0–1,14].

Hüpoglükeemia

12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide üldine sagedus väiksem patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, kui patsientidel, keda raviti 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga (vastavalt 3,6%, 4,6%, 12,9% ja 6,2%). Enamik episoodidest olid kerge kuni mõõduka intensiivsusega. 12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide üldine sagedus patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, sarnane patsientidele, keda raviti 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga (vastavalt 0,1%, 0,1%, 0,4% ja 0,4%). Prospektiivses, randomiseeritud, kontrollrühmaga, südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuringus oli uurija teatatud hüpoglükeemia nähtude arv sarnane patsientidel, kes said lisaks tavaravile platseebot (6,5%) või alogliptiini (6,7%).

Alogliptiini monoteraapia kliinilises uuringus oli hüpoglükeemia esinemissagedus sama nagu platseebo puhul ja teises uuringus täiendava ravina lisaks sulfonüüluureale oli see platseebo puhul täheldatust väiksem.

Suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust täheldati kolmikravi puhul tiasolidiindiooni ja metformiiniga ning kombinatsioonis insuliiniga, nagu on leitud ka teiste DPP-4 inhibiitorite puhul.

2. tüüpi suhkurtõvega patsiente (≥ 65-aastaseid) peetakse tundlikumaks hüpoglükeemia episoodide suhtes kui < 65-aastaseid. 12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide esinemissagedus sarnane ≥ 65-aastastel patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiiniga (3,8%), ja < 65-aastastel patsientidel (3,6%).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Vipidiaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mõne alarühma kohta 2. tüüpi suhkurtõve ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

On näidatud, et alogliptiini farmakokineetika on tervetel isikutel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel sarnane.

Imendumine

Alogliptiini absoluutne biosaadavus on umbes 100%.

Manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga ei põhjustanud alogliptiini kogu- (AUC) ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) muutusi. Seetõttu võib Vipidiat manustada koos toiduga või ilma.

Pärast suukaudsete kuni 800 mg üksikannuste manustamist tervetele vabatahtlikele imendus alogliptiin kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus 1…2 tundi (keskmine Tmax) pärast annustamist.

Pärast korduvat annustamist ei täheldatud tervetel isikutel ega 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kliiniliselt olulist kumuleerumist.

Alogliptiini AUC ja Cmax suurenes proportsionaalselt annuste vahemikus 6,25 mg kuni 100 mg alogliptiini (kattes terapeutilise annusevahemiku). Alogliptiini AUC isikutevaheline variatsioonikoefitsient oli väike (17%).

Jaotumine

Pärast 12,5 mg alogliptiini intravenoosse üksikannuse manustamist tervetele isikutele oli jaotusruumala terminaalses faasis 417 l, mis viitab sellele, et ravim jaotub kudedes hästi.

Alogliptiin seondub plasmavalkudega 20-30% ulatuses.

Biotransformatsioon

Alogliptiin ei metaboliseeru oluliselt, 60-70% manustatud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast suukaudse [14C] alogliptiini annuse manustamist avastati kaks väheolulist metaboliiti, N-demetüülitud alogliptiin M-I (< 1% lähteühendist) ja N-atsetüülitud alogliptiin M-II (< 6% lähteühendist). M-I on aktiivne metaboliit ja alogliptiiniga sarnane väga selektiivne DPP-4 inhibiitor; M-II-l puudub inhibeeriv aktiivsus DPP-4 või muude DPP-ga seotud ensüümide suhtes. In vitro uuringud viitavad sellele, et CYP2D6 ja CYP3A4 osalevad vähesel määral alogliptiini metabolismis.

In vitro uuringud näitavad, et alogliptiin ei indutseeri CYP1A2, CYP2B6 ja CYP2C9 ning ei inhibeeri CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 kontsentratsioonides, mis saavutatakse soovitatava 25 mg alogliptiini annusega. In vitro uuringud on näidanud, et alogliptiin on nõrk CYP3A4 indutseerija, kuid in vivo uuringutes ei indutseeri alogliptiin CYP3A4.

Alogliptiin ei olnud in vitro uuringutes järgmiste neerutransporterite inhibiitor: OAT1, OAT3 ja OCT2.

Alogliptiin eksisteerib peamiselt (R)-enantiomeerina (> 99%) ja allub vähesel määral või üldse mitte kiraalsele konversioonile (S)-enantiomeeriks in vivo. (S)-enantiomeer ei ole terapeutiliste annuste puhul avastatav.

Eritumine

Alogliptiin eritatakse keskmise terminaalse poolväärtusajaga (T1/2) umbes 21 tundi.

Pärast [14C] alogliptiini suukaudse annuse manustamist eritus 76% kogu radioaktiivsusest uriiniga ja 13% roojaga.

Alogliptiini keskmine renaalne kliirens (170 ml/min) oli suurem kui keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (umbes 120 ml/min), mis viitab teatud aktiivsele renaalsele eritumisele.

Ajast sõltuvus

Alogliptiini plasmakontsentratsioon (AUC(0-∞)) oli pärast üksikannuse manustamist sarnane kontsentratsiooniga ühe annustamisintervalli jooksul (AUC(0–24)) pärast 6-päevast üks kord ööpäevas annustamist. See näitab, et alogliptiini kineetika pärast korduvate annuste manustamist ei sõltu ajast.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus

50 mg alogliptiini üksikannus manustati 4 patsiendirühmale, kellel esines erineva raskusastmega neerukahjustus [kreatiniini kliirens (CrCl), kasutades Cockcroft-Gaulti valemit]: kerge (CrCl =

> 50 kuni ≤ 80 ml/min), mõõdukas (CrCl = ≥ 30 kuni ≤ 50 ml/min), raske (CrCl = < 30 ml/min) ja lõppstaadiumis neeruhaigus hemodialüüsil.

Kerge neerukahjustusega patsientidel täheldati umbes 1,7-kordset alogliptiini AUC suurenemist. Et AUC väärtuste jaotus neil patsientidel oli samas vahemikus kui kontrollisikutel, ei ole vajalik annuse kohandamine kerge neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel või raske neerukahjustuse või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel esines umbes vastavalt 2- ja 4-kordne alogliptiini süsteemse kontsentratsiooni suurenemine. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tehti hemodialüüs kohe pärast alogliptiini annustamist. Keskmiste dialüsaadi kontsentratsioonide alusel eemaldati umbes 3-tunnise hemodialüüsi seansi jooksul 7% ravimist.

Seetõttu tuleb selleks, et hoida alogliptiini süsteemne kontsentratsioon sarnasena normaalse neerutalitlusega patsientide puhul täheldatuga, kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustuse või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (vt lõik 4.2) väiksemaid alogliptiini annuseid.

Maksakahjustus

Alogliptiini AUC oli mõõduka maksakahjustusega patsientidel võrreldes tervete kontrollisikutega umbes 10% väiksem ja Cmax umbes 8% väiksem. Nende vähenemiste ulatust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5-9) annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor > 9) patsientidel ei ole alogliptiini uuritud (vt lõik 4.2).

Vanus, sugu, rass, kehakaal

Vanusel (65-81 aastat), sool, rassil (valge, must ja Aasia) ja kehakaalul ei olnud mingit kliiniliselt olulist mõju alogliptiini farmakokineetikale. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Lapsed

Alogliptiini farmakokineetika < 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed puuduvad (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Vastavalt 26- ja 39-nädalastes korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel oli täheldatava kahjuliku toimeta annus (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) kontsentratsiooni korral, mis olid vastavalt 147 ja 227 korda suuremad kontsentratsioonist inimestel soovitatava 25 mg alogliptiini annuse puhul.

Alogliptiin ei olnud genotoksiline standardsetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes.

Alogliptiin ei olnud kartsinogeenne 2-aastases rottidel ja hiirtel läbi viidud kartsinogeensuse uuringus. Isastel rottidel täheldati väikseima kasutatud annuse (27-kordne inimesel esinev kontsentratsioon) juures kusepõies vähest kuni kerget lihtsat üleminekuperioodi rakkude hüperplaasiat ilma selge täheldatava toimeta (no observed effect level, NOEL).

Rottidel ei täheldatud alogliptiini toimeid fertiilsusele, reproduktiivsusele ega varasele embrüonaalsele arengule süsteemse kontsentratsiooni korral, mis ületas oluliselt kontsentratsiooni inimestel soovitatava annuse korral. Kuigi mõju fertiilsusele ei esinenud, täheldati isasloomadel ebanormaalsete spermatosoidide arvu statistilist suurenemist kontsentratsiooni korral, mis ületas oluliselt kontsentratsiooni inimestel soovitatava annuse korral.

Rottidel läbib alogliptiin platsentat.

Alogliptiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel süsteemse kontsentratsiooni puhul NOAEL-i juures, mis ületab oluliselt kontsentratsiooni inimestel soovitatava annuse puhul. Suuremad alogliptiini annused ei olnud teratogeensed, kuid põhjustasid toksilisust emasloomadel ja olid seotud luude luustumise aeglustumise ja/või puudumise ning loote vähenenud kehakaaluga.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei kahjustanud kontsentratsioonid, mis ületasid olulisel määral kontsentratsiooni inimestel soovitava annuse puhul, arenevat loodet ega mõjutanud järglaste kasvu ja arengut. Suuremad alogliptiini annused langetasid järglaste kehakaalu ja avaldasid mõningast mõju arengule, kuid toime arengule oli väiksem.

Lakteerivatel rottidel tehtud katsed näitavad, et alogliptiin eritub rinnapiima.

Noortel rottidel ei täheldatud alogliptiiniga seotud toimeid pärast korduvate annuste manustamist 4 ja 8 nädala jooksul.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti südamik

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Makrogool 8000

Trükivärv

Šellak

Must raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE)/polüvinüülkloriidist (PVC) blistrid, mis on kaetud läbisurutava alumiiniumfooliumiga. Pakendi suurused 10, 14, 28, 30, 56, 60,84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Taani

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/844/001-009, 028

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19/09/2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vipidia 12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab alogliptiinbensoaati koguses, mis vastab 12,5 mg alogliptiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kollased, ovaalsed (umbes 9,1 mm pikad ja 5,1 mm laiad), kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on halli värviga trükitud „TAK” ja „ALG-12.5”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vipidia on näidustatud 18-aastastele ja vanematele 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutele glükeemilise kontrolli parandamiseks kombinatsioonis muude glükoosisisaldust vähendavate ravimitega, sealhulgas insuliin, kui need koos dieedi ja füüsilise koormusega ei taga adekvaatset glükeemilist kontrolli (vt lõikudest 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate kombinatsioonide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Erinevate annustamisskeemide järgimiseks on Vipidia õhukese polümeerikattega tabletid müügil tugevustega 25 mg, 12,5 mg ja 6,25 mg.

Täiskasvanud (≥ 18-aastased)

Soovitatav alogliptiini annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas täiendava ravina lisaks metformiinile, tiasolidiindioonile, sulfonüüluureale või insuliinile ning kolmikravina koos metformiini ja tiasolidiindiooni või insuliiniga.

Kui alogliptiini kasutatakse kombinatsioonis metformiini ja/või tiasolidiindiooniga, tuleb metformiini ja/või tiasolidiindiooni annus samaks jätta ja Vipidiat manustada kaasuvana.

Kui alogliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda sulfonüüluurea või insuliini väiksemat annust (vt lõik 4.4).

Ettevaatlik tuleb olla, kui algoliptiini kasutatakse koos metformiini ja tiasolidiindiooniga, sest selle kolmikraviga on täheldatud suuremat hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Hüpoglükeemia korral võib kaaluda väiksemat tiasolidiindiooni või metformiini annust.

Alogliptiini ohutus ja efektiivsus kasutamisel kolmikravina koos metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole täielikult tõestatud.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Annuse kohandamine vanuse alusel ei ole vajalik. Kuid alogliptiini annustamine peab eakamatel patsientidel olema konservatiivne neerufunktsiooni võimaliku halvenemise tõttu selles populatsioonis.

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens > 50 ≤ 80 ml/min) patsientidel ei ole alogliptiini annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30-≤ 50 ml/min) patsientidel tuleb manustada pool soovitatavast alogliptiini annusest (12,5 mg üks kord ööpäevas; vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tuleb manustada veerand soovitatavast alogliptiini annusest (6,25 mg üks kord ööpäevas). Alogliptiini võib manustada sõltumata dialüüsi ajastusest. Kogemused neerudialüüsi vajavate patsientidega on piiratud. Alogliptiini kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerutalitluse hindamine on soovitatav enne ravi alustamist ja seejärel regulaarselt (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5-9) ei ole annuse kohandamine vajalik. Alogliptiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor > 9) ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine sellistel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Vipidia ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vipidiat tuleb võtta üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meelde tuleb. Kunagi ei tohi võtta samal päeval topeltannust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes või tõsised ülitundlikkusreaktsioonid anamneesis mis tahes dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitori manustamisel, sealhulgas anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Vipidiat ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks. Vipidia ei ole insuliini asendaja insuliini vajavatel patsientidel.

Kasutamine koos teiste hüperglükeemiavastaste ravimitega ja hüpoglükeemia

Kasutamisel kombinatsioonis sulfonüüluurea, insuliini või kombinatsioonravi korral tiasolidiindiooni ja metformiiniga tuleb hüpoglükeemia suurenenud tekkeriski vähendamiseks kaaluda nende ravimite väiksemat annust, kui neid ravimeid kasutatakse kombinatsioonis alogliptiiniga (vt lõik 4.2).

Uurimata kombinatsioonid

Alogliptiini ei ole uuritud kombinatsioonis naatriumi-glükoosi kotransporter-2 (SGLT-2) inhibiitorite või glükagoonilaadse peptiid 1 (GLP-1) analoogidega ning formaalselt kolmikravis metformiini ja sulfonüüluureaga.

Neerukahjustus

Et mõõduka või raske neerukahjustusega või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on vajalik annust kohandada, on enne ravi alustamist alogliptiiniga ja seejärel perioodiliselt soovitatav neerutalitluse hindamine (vt lõik 4.2).

Kogemused neerudialüüsi vajavate patsientidega on piiratud. Alogliptiini kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Alogliptiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor > 9) ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine sellistel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Südamepuudulikkus

Alogliptiini kasutamisega kliinilistes uuringutes südame paispuudulikkusega (New York Heart Association, NYHA funktsionaalne klass III ja IV) patsientidel on kogemused piiratud ja selle kasutamisel neil patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaktilised reaktsioonid, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahaseisundid (Stevensi-Johnsoni sündroom) ning multiformne erüteem, on täheldatud DPP-4 inhibiitoritega ja neist on alogliptiini puhul turustamisjärgselt spontaanselt teatatud. Alogliptiini kliinilistes uuringutes oli anafülaktilistest reaktsioonidest teatamine väikese esinemissagedusega.

Äge pankreatiit

DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkimise riskiga. 13 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli pankreatiidi juhtude üldine esinemissagedus patsientidel, keda raviti

25 mg alogliptiini, 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga, vastavalt 2, 1, 1 või 0 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta. Südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuringus oli pankreatiidi esinemissagedus alogliptiini või platseeboga ravitud patsientidel vastavalt 3 või 2 juhtu 1000 patsiendi-aasta kohta. Turustamisjärgselt on spontaanselt teatatud ägedast pankreatiidist kui kõrvaltoimest. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikust sümptomist: püsiv, tugev kõhuvalu, mis võib kiirguda selga. Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi Vipidiaga katkestada; ägeda pankreatiidi kinnitamisel ei tohi ravi Vipidiaga uuesti alustada. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on anamneesis pankreatiit.

Toimed maksale

Turustamisjärgselt on teatatud maksatalitluse häiretest, sealhulgas maksapuudulikkusest. Põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Patsiente tuleb võimalike maksatalitluse häirete suhtes hoolikalt jälgida. Kui patsiendil tekivad maksakahjustusele viitavad sümptomid, tuleb kohe teha maksafunktsiooni

testid. Kui tuvastatakse kõrvalekalle ja alternatiivset põhjust kindlaks ei tehta, tuleb kaaluda alogliptiinravi katkestamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite mõju alogliptiinile

Alogliptiin eritub peamiselt muutumatult uriiniga ja metabolism tsütokroom (CYP) P450 ensüümsüsteemi poolt on ebaoluline (vt lõik 5.2). Seega ei oodata koostoimeid CYP inhibiitoritega ja neid ei ole näidatud.

Kliiniliste koostoimete uuringute tulemused näitavad samuti, et gemfibrosiilil (CYP2C8/9 inhibiitor), flukonasoolil (CYP2C9 inhibiitor), ketokonasoolil (CYP3A4 inhibiitor), tsüklosporiinil (P-glükoproteiini inhibiitor), vogliboosil (alfa-glükosidaasi inhibiitor), digoksiinil, metformiinil, tsimetidiinil, pioglitasoonil või atorvastatiinil puuduvad kliiniliselt olulised toimed alogliptiini farmakokineetikale.

Alogliptiini mõju muudele ravimitele

In vitro uuringud näitavad, et alogliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 isovorme kontsentratsioonides, mis saavutatakse soovitatava 25 mg alogliptiini annusega (vt lõik 5.2). Seega ei oodata koostoimeid CYP 450 isovormide substraatidega ja neid ei ole näidatud. In vitro uuringutes leiti, et alogliptiin ei ole ravimite neerudes eritumisega seotud transporterite substraat ega inhibiitor. Need transporterid on orgaaniliste anioonide transporter 1 (OAT1), OAT3 ja orgaaniliste katioonide transporter 2 (OCT2). Lisaks ei viita kliinilised andmed koostoimetele P-glükoproteiini inhibiitorite või substraatidega.

Kliinilistes uuringutes ei olnud alogliptiinil kliiniliselt olulist toimet kofeiini, (R)-varfariini, pioglitasooni, gliburiidi, tolbutamiidi, (S)-varfariini, dekstrometorfaani, atorvastatiini, midasolaami, suukaudse kontratseptiivi (noretindroon ja etinüülöstradiool), digoksiini, feksofenadiini, metformiini või tsimetidiini farmakokineetikale, mistõttu on in vivo koostoimed CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-glükoproteiini ja OCT2 substraatidega vähetõenäosed.

Tervetel inimestel ei ole alogliptiinil manustamisel koos varfariiniga toimet protrombiini ajale ega rahvusvahelisele normaliseeritud suhtarvule (INR).

Kombinatsioon teiste antidiabeetiliste ravimitega

Metformiini, pioglitasooni (tiasolidiindioon), vogliboosi (alfaglükosidaasi inhibiitor) ja gliburiidiga (sulfonüüluurea) läbi viidud uuringute tulemused ei ole näidanud mingeid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alogliptiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida alogliptiini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas alogliptiin eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud alogliptiini eritumist piima (vt lõik 5.3). Riski imikule ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine alogliptiiniga, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Alogliptiini toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Loomkatsetes kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vipidial on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski peavad patsiendid olema teadlikud hüpoglükeemia tekkeriskist, eriti kui Vipidiat kasutatakse koos sulfonüüluurea, insuliini või kombinatsioonravina koos tiasolidiindiooni ja metformiiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Esitatud teave põhineb kokku 9405-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, sealhulgas 3750 patsienti, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, ja 2476 patsienti, keda raviti 12,5 mg alogliptiiniga. Patsiendid osalesid ühes II faasi või 12-s III faasi topeltpimedas, platseebo- või aktiivse ravimiga kontrollitud kliinilises uuringus. Peale selle viidi 5380 patsiendiga, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja hiljuti esinenud äge koronaarsündroom, läbi südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuring, milles 2701 patsienti randomiseeriti alogliptiini rühma ja 2679 patsienti platseeborühma. Nendes uuringutes hinnati alogliptiini toimet glükeemilisele kontrollile ja selle ohutust monoteraapiana, algse kombinatsioonravina koos metformiini või tiasolidiindiooniga ja täiendava ravimina lisaks metformiinile või sulfonüüluureale või tiasolidiindioonile (koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta) või insuliinile (koos metformiiniga või ilma selleta).

13 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ja ravi katkestamise põhjustanud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiini, 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga. 25 mg alogliptiiniga ravitud patsientidel oli kõige sagedam kõrvaltoime peavalu.

Alogliptiini ohutus eakatel (≥ 65-aastased) ja noorematel (< 65-aastased) patsientidel oli sarnane.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi ja sageduse alusel. Sagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kesksetes III faasi alogliptiini kliinilistes uuringutes monoteraapia ja täiendava ravina 5659 patsiendil täheldatud kõrvaltoimed on toodud allpool (tabel 1).

Tabel 1. Kesksetes III faasi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

 

Kõrvaltoime esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

 

Nasofarüngiit

 

Sage

Närvisüsteemi häired

 

 

Peavalu

 

Sage

Seedetrakti häired

 

 

Kõhuvalu

 

Sage

Gastroösofageaalne reflukshaigus

 

Sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sügelus

 

Sage

Lööve

 

Sage

 

 

Turustamisjärgsed kogemused

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, millest on spontaanselt teatatud turustamisjärgselt.

Tabel 2. Turustamisjärgselt spontaanselt teatatud alogliptiiniga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

Immuunsüsteemi häired

 

Ülitundlikkus

Teadmata

Seedetrakti häired

 

Äge pankreatiit

Teadmata

Maksa ja sapiteede häired

 

Maksatalitluse häire, sh maksapuudulikkus

Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Eksfoliatiivsed nahaseisundid, sealhulgas Stevensi-

Teadmata

Johnsoni sündroom

 

Multiformne erüteem

Teadmata

Angiödeem

Teadmata

Urtikaaria

Teadmata

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurim kliinilistes uuringutes manustatud alogliptiini annus oli 800 mg tervetele isikutele ja 400 mg annused üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele (vastavalt 32 ja 16 korda suurem alogliptiini soovitatavast ööpäevasest annusest 25 mg).

Ravi

Üleannustamise korral tuleb patsiendi kliinilise seisundi alusel võtta kasutusele sobivad toetavad meetmed.

Hemodialüüsiga eemaldatakse minimaalsed alogliptiini kogused (3-tunnise hemodialüüsi seansiga eemaldati umbes 7% ravimist). Seetõttu on üleannustamise korral hemodialüüsist vähe kliinilist kasu. Ei ole teada, kas alogliptiin eemaldatakse peritoneaaldialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid.

ATC-kood: A10BH04.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Alogliptiin on DPP-4 tugev ja väga selektiivne inhibiitor. Alogliptiin on enam kui 10 000 korda selektiivsem DPP-4 suhtes kui muude sarnaste ensüümide, sealhulgas DPP-8 ja DPP-9 suhtes. DPP-4 on peamine ensüüm, mis osaleb sooles vabanevate inkretiinhormoonide, glükagoonisarnase peptiid-1 (GLP-1) ja GIP (glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid) kiires degradatsioonis; nende sisaldus

suureneb vastusena toidule. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja vabanemist kõhunäärme beetarakkudest, samas inhibeerib GLP-1 ka glükagooni vabanemist ning glükoosi tootmist maksas. Seega parandab alogliptiin glükeemilist kontrolli glükoosist sõltuva mehhanismiga, mille abil suureneb insuliini vabanemine ja suure glükoosisisalduse korral väheneb glükagoonisisaldus.

Kliiniline efektiivsus

Alogliptiini on uuritud monoteraapiana, algse kombinatsioonravina koos metformiini või tiasolidiindiooniga ja täiendava ravina lisaks metformiinile või sulfonüüluureale või tiasolidiindioonile (koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta) või insuliinile (koos metformiiniga või ilma selleta).

25 mg alogliptiini manustamine 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele põhjustas DPP-4 maksimaalse inhibeerimise 1-2 tunni pärast ja see ulatus 93%-ni nii pärast 25 mg üksikannuse kui ka pärast

14 päeva jooksul üks kord ööpäevas manustamist. DPP-4 inhibeerimine püsis üle 81% 24 tunni möödudes pärast 14-päevast annustamist. Kui määrati keskmised 4 tunni söömisjärgsed glükoosi kontsentratsioonid kokku hommiku-, lõuna- ja õhtusöögi kohta, andis 14-päevane ravi 25 mg alogliptiiniga tulemuseks keskmise platseebo suhtes korrigeeritud vähenemise –35,2 mg/dl võrreldes esialgse väärtusega.

Nii 25 mg alogliptiini manustamisel monoteraapiana kui ka kombinatsioonis 30 mg pioglitasooniga täheldati 16. nädalal võrreldes platseeboga söömisjärgse glükoosisisalduse ja söömisjärgse glükagoonisisalduse olulist vähenemist ning söömisjärgse aktiivse GLP-1 sisalduse olulist suurenemist (p < 0,05). Veel põhjustasid 25 mg alogliptiini manustamine monoteraapiana ja kombinatsioonis

30 mg pioglitasooniga statistiliselt olulise (p < 0,001) üldtriglütseriidide sisalduse vähenemise 16. nädalal mõõdetuna söömisjärgse AUC(0–8) muutusena esialgsest võrreldes platseeboga.

Kokku 14 779 patsienti 2. tüüpi suhkurtõvega, sealhulgas 6448 patsienti, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, ja 2476 patsienti, keda raviti 12,5 mg alogliptiiniga, osales ühes II faasi või 13-s III faasi (sealhulgas südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuring) topeltpimedas, platseebo- või aktiivse ravimiga kontrollitud kliinilises uuringus, mis viidi läbi alogliptiini toimete uurimiseks glükeemilisele kontrollile ja selle ohutuse hindamiseks. Neis uuringuis olid 2257 alogliptiiniga ravitud patsienti vanuses ≥ 65 aasta ja 386 alogliptiiniga ravitud patsienti vanuses ≥ 75 aasta. Uuringutes osales 5744 kerge neerukahjustusega, 1290 mõõduka neerukahjustusega ja 82 raske neerukahjustuse / lõppstaadiumis neeruhaigusega patsienti, keda raviti alogliptiiniga.

Üldiselt parandas ravi soovitatava alogliptiini ööpäevase annusega 25 mg glükeemilist kontrolli alogliptiini manustamisel monoteraapiana ja algse täiendava kombineeritud ravina. Seda näitas kliiniliselt ja statistiliselt oluline glükohemoglobiini (HbA1c) ning plasma paastuglükoosisisalduse vähenemine võrreldes kontrolliga alates uuringu algusest kuni uuringu tulemusnäitaja saavutamiseni. HbA1c vähenemine oli sarnane erinevates alarühmades, sealhulgas neerukahjustuse, vanuse, soo ja kehamassiindeksi alusel, samas olid erinevused rasside vahel (nt valged ja mitte-valged) väikesed. Samuti täheldati 25 mg alogliptiiniga kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes kontrolliga sõltumata foonravist uuringu alguses. Kõrgem algne HbA1c oli seotud suurema HbA1c vähenemisega. Üldiselt oli alogliptiini toime kehakaalule ja lipiididele neutraalne.

Alogliptiin monoteraapiana

Ravi alogliptiiniga 25 mg ööpäevas põhjustas 26. nädalal statistiliselt olulist algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemist võrreldes platseebokontrolliga (tabel 3).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks metformiinile

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine metformiinravile (keskmine annus 1,847 mg) põhjustas 26. nädalal võrreldes platseebo lisamisega statistiliselt olulist algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemist (tabel 3). Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini

(44,4%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (18,3%) (p < 0,001).

25 mg alogliptiini lisamisel üks kord ööpäevas metformiinvesinikkloriidravile (keskmine

annus = 1835 mg) parandas 52. ja 104. nädalaks HbA1c taset ravi algusega võrreldes. 52. nädalal oli HbA1c vähenemine 25 mg alogliptiini kasutamisel koos metformiiniga (0,76%, tabel 4) sarnane glipisiidi (keskmine annus = 5,2 mg) kasutamisel metformiinvesnikkloriidiga saavutatud tulemusega (keskmine annus = 1824 mg, -0,73%). 104. nädalaks oli HbA1c vähenemine 25 mg alogliptiini kasutamisel koos metformiiniga (0,72%, tabel 4) suurem kui glipisiidi kasutamisel koos metformiiniga (0,59%). Keskmine plasma tühja kõhu glükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 52. nädalal 25 mg alogliptiini ja metformiini puhul oli oluliselt suurem kui glipisiidi ja metformiini puhul (p < 0,001). 104. nädalaks oli keskmine muutus vereplasma glükoositasemes tühja kõhuga ravi algusega võrreldes 25 mg alogliptiini kasutamisel koos metformiiniga -3,2 mg/dl võrreldes 5,4 mg/dl-

ga glipisiidi kasutamisel koos metformiiniga. HbA1c taseme ≤ 7,0% saavutas rohkem patsientidest, kes kasutasid 25 mg alogliptiini koos metformiiniga (48,5%) võrreldes glipisiidi koos metformiiniga kasutanud patsientidega (42,8%) (p = 0,004).

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine metformiinravile (keskmine annus 1835,3 mg) põhjustas 52. nädalal statistiliselt olulise algse HbA1c vähenemise (–0,61%), mis oli sarnane glipisiidi (keskmine annus 5,2 mg) ja metformiinravi (keskmine annus = 1823,5 mg, –0,52%, tabel 4) kombinatsiooni põhjustatuga. Keskmine plasma paastuglükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 52. nädalal 25 mg alogliptiini ja metformiini puhul oli oluliselt suurem kui glipisiidi ja metformiini puhul (p < 0,001). Rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini ja metformiini (55,3%), saavutas

52. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said glipisiidi ja metformiini (47,4%) (p < 0,001).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks sulfonüüluureale

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine gliburiidravile (keskmine annus 12,2 mg) põhjustas 26. nädalal võrreldes platseebo lisamisega statistiliselt olulise algse HbA1c vähenemise (tabel 3). Keskmine plasma paastuglükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 26. nädalal 25 mg alogliptiini puhul näitas vähenemist 8,4 mg/dl võrreldes suurenemisega 2,2 mg/dl platseebo puhul. Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini (34,8%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse

≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (18,2%) (p = 0,002).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks tiasolidiindioonile

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine pioglitasoonravile (keskmine annus = 35,0 mg, koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta) põhjustas 26. nädalal võrreldes platseebo lisamisega statistiliselt olulise algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemise (tabel 3). Samuti täheldati 25 mg alogliptiiniga kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes platseeboga sõltumata sellest, kas patsiendid said kaasuvat ravi metformiini või sulfonüüluureaga. Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini (49,2%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse

≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (34,0%) (p = 0,004).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks tiasolidiindiooni ja metformiini kombinatsioonile

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine ravile 30 mg pioglitasooni ja metformiiniga (keskmine annus = 1867,9 mg) põhjustas 52. nädalal algse HbA1c vähenemise, mis oli mitte halvem ja statistiliselt parem sellest, mis saavutati 45 mg pioglitasooni ja metformiiniga (keskmine annus = 1847,6 mg, tabel 4). Oluline HbA1c vähenemine, mida täheldati 25 mg alogliptiini pluss 30 mg pioglitasooni ja metformiiniga, oli püsiv kogu 52-nädalase raviperioodi jooksul võrreldes 45 mg pioglitasooni ja metformiiniga (p < 0,001 kõigis ajapunktides). Lisaks oli keskmine plasma paastuglükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 52. nädalal 25 mg alogliptiini pluss 30 mg pioglitasooni ja metformiini puhul oluliselt suurem, kui 45 mg pioglitasooni ja metformiini puhul

(p < 0,001). Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini pluss 30 mg pioglitasooni ja

metformiini (33,2%), saavutas 52. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said 45 mg pioglitasooni ja metformiini (21,3%) (p < 0,001).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks insuliinile (koos metformiiniga või ilma selleta)

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine insuliinravile (keskmine annus 56,5 RÜ, koos metformiiniga või ilma selleta) põhjustas 26. nädalal statistiliselt olulist algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemist võrreldes platseebo lisamisega (tabel 3). Samuti täheldati 25 mg alogliptiiniga kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes platseeboga sõltumata sellest, kas patsiendid said kaasuvat ravi metformiiniga. Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini

(7,8%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (0,8%).

Tabel 3. 25 mg alogliptiiniga saavutatud HbA1c muutus (%) võrreldes algsega 26. nädalal platseebo kontrollitud uuringus (FAS, LOCF)

Uuring

Keskmine algne HbA1c

HbA1c

Platseeboga korrigeeritud

 

(%)

keskmine

HbA1c muutus võrreldes

 

(SD)

muutus

algsega (%)(2-poolne 95%

 

 

võrreldes

CI)

 

 

algsega (%)

 

 

 

(SE)

 

Monoteraapia platseebokontrollitud uuring

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

7,91

–0,59

–0,57*

kord ööpäevas (n = 128)

(0,788)

(0,066)

(–0,80, –0,35)

 

 

 

 

Täiendav kombinatsioonravi platseebokontrollitud uuringutes

 

Alogliptiin 25 mg üks

7,93

–0,59

–0,48*

kord ööpäevas koos

(0,799)

(0,054)

(–0,67, –0,30)

metformiiniga (n = 203)

 

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

8,09

–0,52

–0,53*

kord ööpäevas koos

(0,898)

(0,058)

(–0,73, –0,33)

sulfonüüluureaga

 

 

 

(n = 197)

 

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

8,01

–0,80

–0,61*

kord ööpäevas koos

(0,837)

(0,056)

(–0,80, –0,41)

tiasolidiindiooni

 

 

 

±metformiini või

 

 

 

sulfonüüluureaga

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

9,27

–0,71

–0,59*

kord ööpäevas koos

(1,127)

(0,078)

(–0,80, –0,37)

insuliini ±

 

 

 

metformiiniga (n = 126)

 

 

 

FAS = (full analysis set), kõigi andmete analüüs

LOCF = (last observation carried forward), viimase vaatluse andmete ettetoomise mudel

Vähimruutude keskmised, kohandatuna eelneva antihüperglükeemilise ravi staatuse ja algväärtuste suhtes * p < 0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga

Tabel 4. 25 mg alogliptiiniga saavutatud HbA1c muutus (%) võrreldes algsega aktiivselt kontrollitud uuringus (PPS, LOCF)

Uuring

Keskmine algne HbA1c

HbA1c

HbA1c raviga

 

(%)

keskmine

korrigeeritud

 

(SD)

muutus

muutus võrreldes

 

 

võrreldes algsega

algsega (%)(1-

 

 

(%)

poolne CI)

 

 

(SE)

 

Täiendava kombinatsioonravi uuringud

 

 

Alogliptiin 25 mg üks kord

 

 

 

ööpäevas koos metformiiniga

 

 

 

vs. sulfonüüluurea ja

 

 

 

metformiin

7,61

–0,76

–0,03

Muutus 52. nädalal

(0,526)

(0,027)

(–lõpmatus, 0,059)

(n = 382)

 

 

 

Muutus 104. nädalal

7,61

–0,72

–0,13*

(n = 382)

(0,526)

(0,037)

(–lõpmatus, –0,006)

Alogliptiin 25 mg üks kord

 

 

 

ööpäevas koos tiasolidiindiooni

 

 

 

ja metformiiniga

 

 

 

vs. tiitritav tiasolidiindioon ja

 

 

 

metformiin

 

 

 

Muutus 26. nädalal

8,25

–0,89

–0,47*

(n = 303)

(0,820)

(0,042)

(–lõpmatus, –0,35)

Muutus 52. nädalal

8,25

–0,70

–0,42*

(n = 303)

(0,820)

(0,048)

(–lõpmatus, –0,28)

PPS = (per protocol set), protokolli kohane analüüs

LOCF = (last observation carried forward), viimase vaatluse andmete ettetoomise mudel * Statistiliselt tõestatud mittehalvemus ja paremus

Vähimruutude keskmised, kohandatuna eelneva antihüperglükeemilise ravi staatuse ja algväärtuste suhtes

Neerukahjustusega patsiendid

Soovitatavate alogliptiini annuste efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi suhkurtõve ning raske neerukahjustusega / lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide alarühmas uuriti eraldi platseebokontrolliga uuringus (6 kuu jooksul said 59 patsienti alogliptiini ja 56 patsienti platseebot) ja leiti, et see vastab normaalse neerutalitlusega patsientide profiilile.

Eakad (≥ 65-aastased)

Alogliptiini efektiivsus 2. tüüpi suhkurtõvega ja ≥ 65-aastastel patsientidel oli viie 26-nädalase platseebokontrollitud uuringu koondanalüüsis sarnane < 65-aastaste patsientide omaga.

Lisaks põhjustas ravi 25 mg alogliptiiniga üks kord ööpäevas 52. nädalal algse HbA1c vähenemise, mis oli sarnane glipisiidi (keskmine annus = 5,4 mg) põhjustatuga. Tähtis on see, et hoolimata sellest, et alogliptiinil ja glipisiidil olid sarnased HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse muutused võrreldes algsete väärtustega, esinesid hüpoglükeemia episoodid 25 mg alogliptiiniga (5,4%) võrreldes glipisiidiga (26,0%) oluliselt harvem.

Kliiniline ohutus

Ohutus südame-veresoonkonnale

13 uuringu koondanalüüsis olid südame-veresoonkonna nähtudest põhjustatud surmajuhtumite, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkti ja surmaga mittelõppenud insuldi üldised esinemissagedused võrreldavad patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga.

Peale selle viidi 5380 patsiendiga, kellel oli olemasolev kõrge südame-veresoonkonna haiguste risk, läbi prospektiivne randomiseeritud südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste ohutusuuring alogliptiini toime uurimiseks võrreldes platseeboga (tavaravile lisamisel) olulistele südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimetele, kaasa arvatud aeg ükskõik millise nähu esmakordse

tekkimiseni liittulemusnäitajast, millesse kuulusid surm südame-veresoonkonna nähu tagajärjel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt ja surmaga mittelõppenud insult patsientidel, kellel oli hiljuti (15–90 päeva) esinenud äge pärgarteritega seotud näht. Uuringu algul oli patsientide keskmine vanus 61 aastat, diabeedi keskmine kestus 9,2 aastat ja keskmine HbA1c 8,0%.

Uuring näitas, et alogliptiin ei suurendanud oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete tekkimise riski võrreldes platseeboga [riskisuhe: 0,96; ühepoolne 99% usaldusvahemik: 0–1,16]. Alogliptiini rühmas tekkis oluline südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoime 11,3% patsientidest võrreldes 11,8%-ga platseeborühma patsientidest.

Tabel 5. Südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuringus esinenud südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimed

 

Patsientide arv (%)

 

Alogliptiin

Platseebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N = 2701

N = 2679

 

 

 

Esmane liittulemusnäitaja

 

 

[esmakordne kas surm

 

 

südame-veresoonkonna nähu

305 (11,3)

316 (11,8)

tagajärjel, surmaga mittelõppenud

 

 

müokardiinfarkt ja surmaga

 

 

mittelõppenud insult]

 

 

Surm südame-veresoonkonna

89 (3,3)

111 (4,1)

nähu tagajärjel*

 

 

Surmaga mittelõppenud

187 (6,9)

173 (6,5)

müokardiinfarkt

 

 

Surmaga mittelõppenud insult

29 (1,1)

32 (1,2)

* Kokku suri (suremus kõikidel põhjustel) alogliptiini rühmas 153 uuringus osalejat (5,7%) ja platseeborühmas 173 uuringus osalejat (6,5%)

703 patsiendil tekkis näht oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete teisese liittulemusnäitaja raames (esmakordne kas surm südame-veresoonkonna nähu tagajärjel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt, surmaga mittelõppenud insult ja kiireloomuline revaskulariseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu). Alogliptiini rühmas tekkis 12,7%-l (344 uuringus osalejat) näht oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete teisese liittulemusnäitaja raames võrreldes 13,4%-ga (359 uuringus osalejat) platseeborühmas [riskisuhe = 0,95; ühepoolne 99% usaldusvahemik: 0–1,14].

Hüpoglükeemia

12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide üldine sagedus väiksem patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, kui patsientidel, keda raviti 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga (vastavalt 3,6%, 4,6%, 12,9% ja 6,2%). Enamik episoodidest olid kerge kuni mõõduka intensiivsusega. 12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide üldine sagedus patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, sarnane patsientidele, keda raviti 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga (vastavalt 0,1%, 0,1%, 0,4% ja 0,4%). Prospektiivses, randomiseeritud, kontrollrühmaga, südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuringus oli uurija teatatud hüpoglükeemia nähtude arv sarnane patsientidel, kes said lisaks tavaravile platseebot (6,5%) või alogliptiini (6,7%).

Alogliptiini monoteraapia kliinilises uuringus oli hüpoglükeemia esinemissagedus sama nagu platseebo puhul ja teises uuringus täiendava ravina lisaks sulfonüüluureale oli see platseebo puhul täheldatust väiksem.

Suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust täheldati kolmikravi puhul tiasolidiindiooni ja metformiiniga ning kombinatsioonis insuliiniga, nagu on leitud ka teiste DPP-4 inhibiitorite puhul.

2. tüüpi suhkurtõvega patsiente (≥ 65-aastaseid) peetakse tundlikumaks hüpoglükeemia episoodide suhtes kui < 65-aastaseid. 12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide esinemissagedus sarnane ≥ 65-aastastel patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiiniga (3,8%), ja < 65-aastastel patsientidel (3,6%).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Vipidiaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mõne alarühma kohta 2. tüüpi suhkurtõve ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

On näidatud, et alogliptiini farmakokineetika on tervetel isikutel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel sarnane.

Imendumine

Alogliptiini absoluutne biosaadavus on umbes 100%.

Manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga ei põhjustanud alogliptiini kogu- (AUC) ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) muutusi. Seetõttu võib Vipidiat manustada koos toiduga või ilma.

Pärast suukaudsete kuni 800 mg üksikannuste manustamist tervetele vabatahtlikele imendus alogliptiin kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus 1-2 tundi (keskmine Tmax) pärast annustamist.

Pärast korduvat annustamist ei täheldatud tervetel isikutel ega 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kliiniliselt olulist kumuleerumist.

Alogliptiini AUC ja Cmax suurenes proportsionaalselt annuste vahemikus 6,25 mg kuni 100 mg alogliptiini (kattes terapeutilise annusevahemiku). Alogliptiini AUC isikutevaheline variatsioonikoefitsient oli väike (17%).

Jaotumine

Pärast 12,5 mg alogliptiini intravenoosse üksikannuse manustamist tervetele isikutele oli jaotusruumala terminaalses faasis 417 l, mis viitab sellele, et ravim jaotub kudedes hästi.

Alogliptiin seondub plasmavalkudega 20-30% ulatuses.

Biotransformatsioon

Alogliptiin ei metaboliseeru oluliselt, 60-70% manustatud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast suukaudse [14C] alogliptiini annuse manustamist avastati kaks väheolulist metaboliiti, N-demetüülitud alogliptiin M-I (< 1% lähteühendist) ja N-atsetüülitud alogliptiin M-II (< 6% lähteühendist). M-I on aktiivne metaboliit ja alogliptiiniga sarnane väga selektiivne DPP-4 inhibiitor; M-II-l puudub inhibeeriv aktiivsus DPP-4 või muude DPP-ga seotud ensüümide suhtes. In vitro uuringud viitavad sellele, et CYP2D6 ja CYP3A4 osalevad vähesel määral alogliptiini metabolismis.

In vitro uuringud näitavad, et alogliptiin ei indutseeri CYP1A2, CYP2B6 ja CYP2C9 ning ei inhibeeri CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 kontsentratsioonides, mis saavutatakse soovitatava 25 mg alogliptiini annusega. In vitro uuringud on näidanud, et alogliptiin on nõrk CYP3A4 indutseerija, kuid in vivo uuringutes ei indutseeri alogliptiin CYP3A4.

Alogliptiin ei olnud in vitro uuringutes järgmiste neerutransporterite inhibiitor: OAT1, OAT3 ja OCT2.

Alogliptiin eksisteerib peamiselt (R)-enantiomeerina (> 99%) ja allub vähesel määral või üldse mitte kiraalsele konversioonile (S)-enantiomeeriks in vivo. (S)-enantiomeer ei ole terapeutiliste annuste puhul avastatav.

Eritumine

Alogliptiin eritatakse keskmise terminaalse poolväärtusajaga (T1/2) umbes 21 tundi.

Pärast [14C] alogliptiini suukaudse annuse manustamist eritus 76% kogu radioaktiivsusest uriiniga ja 13% roojaga.

Alogliptiini keskmine renaalne kliirens (170 ml/min) oli suurem kui keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (umbes 120 ml/min), mis viitab teatud aktiivsele renaalsele eritumisele.

Ajast sõltuvus

Alogliptiini plasmakontsentratsioon (AUC(0-∞)) oli pärast üksikannuse manustamist sarnane kontsentratsiooniga ühe annustamisintervalli jooksul (AUC(0–24)) pärast 6-päevast üks kord ööpäevas annustamist. See näitab, et alogliptiini kineetika pärast korduvate annuste manustamist ei sõltu ajast.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus

50 mg alogliptiini üksikannus manustati 4 patsiendirühmale, kellel esines erineva raskusastmega neerukahjustus [kreatiniini kliirens (CrCl), kasutades Cockcroft-Gaulti valemit]: kerge (CrCl =

> 50 kuni ≤ 80 ml/min), mõõdukas (CrCl = ≥ 30 kuni ≤ 50 ml/min), raske (CrCl = < 30 ml/min) ja lõppstaadiumis neeruhaigus hemodialüüsil.

Kerge neerukahjustusega patsientidel täheldati umbes 1,7-kordset alogliptiini AUC suurenemist. Et AUC väärtuste jaotus neil patsientidel oli samas vahemikus kui kontrollisikutel, ei ole vajalik annuse kohandamine kerge neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel või raske neerukahjustuse või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel esines umbes vastavalt 2- ja 4-kordne alogliptiini süsteemse kontsentratsiooni suurenemine. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tehti hemodialüüs kohe pärast alogliptiini annustamist. Keskmiste dialüsaadi kontsentratsioonide alusel eemaldati umbes 3-tunnise hemodialüüsi seansi jooksul 7% ravimist.

Seetõttu tuleb selleks, et hoida alogliptiini süsteemne kontsentratsioon sarnasena normaalse neerutalitlusega patsientide puhul täheldatuga, kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustuse või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (vt lõik 4.2) väiksemaid alogliptiini annuseid.

Maksakahjustus

Alogliptiini AUC oli mõõduka maksakahjustusega patsientidel võrreldes tervete kontrollisikutega umbes 10% väiksem ja Cmax umbes 8% väiksem. Nende vähenemiste ulatust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5-9) annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor > 9) patsientidel ei ole alogliptiini uuritud (vt lõik 4.2).

Vanus, sugu, rass, kehakaal

Vanusel (65-81 aastat), sool, rassil (valge, must ja Aasia) ja kehakaalul ei olnud mingit kliiniliselt olulist mõju alogliptiini farmakokineetikale. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Lapsed

Alogliptiini farmakokineetika < 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed puuduvad (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Vastavalt 26- ja 39-nädalastes korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel oli täheldatava kahjuliku toimeta annus (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) kontsentratsiooni korral, mis olid vastavalt 147 ja 227 korda suuremad kontsentratsioonist inimestel soovitatava 25 mg alogliptiini annuse puhul.

Alogliptiin ei olnud genotoksiline standardsetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes.

Alogliptiin ei olnud kartsinogeenne 2-aastases rottidel ja hiirtel läbi viidud kartsinogeensuse uuringus. Isastel rottidel täheldati väikseima kasutatud annuse (27-kordne inimesel esinev kontsentratsioon) juures kusepõies vähest kuni kerget lihtsat üleminekuperioodi rakkude hüperplaasiat ilma selge täheldatava toimeta (no observed effect level, NOEL).

Rottidel ei täheldatud alogliptiini toimeid fertiilsusele, reproduktiivsusele ega varasele embrüonaalsele arengule süsteemse kontsentratsiooni korral, mis ületas oluliselt kontsentratsiooni inimestel soovitatava annuse korral. Kuigi mõju fertiilsusele ei esinenud, täheldati isasloomadel ebanormaalsete spermatosoidide arvu statistilist suurenemist kontsentratsiooni korral, mis ületas oluliselt kontsentratsiooni inimestel soovitatava annuse korral.

Rottidel läbib alogliptiin platsentat.

Alogliptiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel süsteemse kontsentratsiooni puhul NOAEL-i juures, mis ületab oluliselt kontsentratsiooni inimestel soovitatava annuse puhul. Suuremad alogliptiini annused ei olnud teratogeensed, kuid põhjustasid toksilisust emasloomadel ja olid seotud luude luustumise aeglustumise ja/või puudumise ning loote vähenenud kehakaaluga.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei kahjustanud kontsentratsioonid, mis ületasid olulisel määral kontsentratsiooni inimestel soovitava annuse puhul, arenevat loodet ega mõjutanud järglaste kasvu ja arengut. Suuremad alogliptiini annused langetasid järglaste kehakaalu ja avaldasid mõningast mõju arengule, kuid toime arengule oli väiksem.

Lakteerivatel rottidel tehtud katsed näitavad, et alogliptiin eritub rinnapiima.

Noortel rottidel ei täheldatud alogliptiiniga seotud toimeid pärast korduvate annuste manustamist 4 ja 8 nädala jooksul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti südamik

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Makrogool 8000

Trükivärv

Šellak

Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE)/polüvinüülkloriidist (PVC) blistrid, mis on kaetud läbisurutava alumiiniumfooliumiga. Pakendi suurused 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/844/010-018, 029

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19/09/2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vipidia 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab alogliptiinbensoaati koguses, mis vastab 25 mg alogliptiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helepunased, ovaalsed (umbes 9,1 mm pikad ja 5,1 mm laiad), kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on halli värviga trükitud „TAK” ja „ALG-25”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vipidia on näidustatud 18-aastastele ja vanematele 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutele glükeemilise kontrolli parandamiseks kombinatsioonis muude glükoosisisaldust vähendavate ravimitega, sealhulgas insuliin, kui need koos dieedi ja füüsilise koormusega ei taga adekvaatset glükeemilist kontrolli (vt lõikudest 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate kombinatsioonide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Erinevate annustamisskeemide järgimiseks on Vipidia õhukese polümeerikattega tabletid müügil tugevustega 25 mg, 12,5 mg ja 6,25 mg.

Täiskasvanud (≥ 18-aastased)

Soovitatav alogliptiini annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas täiendava ravina lisaks metformiinile, tiasolidiindioonile, sulfonüüluureale või insuliinile ning kolmikravina koos metformiini ja tiasolidiindiooni või insuliiniga.

Kui alogliptiini kasutatakse kombinatsioonis metformiini ja/või tiasolidiindiooniga, tuleb metformiini ja/või tiasolidiindiooni annus samaks jätta ja Vipidiat manustada kaasuvana.

Kui alogliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda sulfonüüluurea või insuliini väiksemat annust (vt lõik 4.4).

Ettevaatlik tuleb olla, kui algoliptiini kasutatakse koos metformiini ja tiasolidiindiooniga, sest selle kolmikraviga on täheldatud suuremat hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Hüpoglükeemia korral võib kaaluda väiksemat tiasolidiindiooni või metformiini annust.

Alogliptiini ohutus ja efektiivsus kasutamisel kolmikravina koos metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole täielikult tõestatud.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Annuse kohandamine vanuse alusel ei ole vajalik. Kuid alogliptiini annustamine peab eakamatel patsientidel olema konservatiivne neerufunktsiooni võimaliku halvenemise tõttu selles populatsioonis.

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens > 50 ≤ 80 ml/min) patsientidel ei ole alogliptiini annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30-≤ 50 ml/min) patsientidel tuleb manustada pool soovitatavast alogliptiini annusest (12,5 mg üks kord ööpäevas; vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tuleb manustada veerand soovitatavast alogliptiini annusest (6,25 mg üks kord ööpäevas). Alogliptiini võib manustada sõltumata dialüüsi ajastusest. Kogemused neerudialüüsi vajavate patsientidega on piiratud. Alogliptiini kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerutalitluse hindamine on soovitatav enne ravi alustamist ja seejärel regulaarselt (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5-9) ei ole annuse kohandamine vajalik. Alogliptiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor > 9) ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine sellistel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Vipidia ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vipidiat tuleb võtta üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meelde tuleb. Kunagi ei tohi võtta samal päeval topeltannust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes või tõsised ülitundlikkusreaktsioonid anamneesis mis tahes dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitori manustamisel, sealhulgas anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Vipidiat ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks. Vipidia ei ole insuliini asendaja insuliini vajavatel patsientidel.

Kasutamine koos teiste hüperglükeemiavastaste ravimitega ja hüpoglükeemia

Kasutamisel kombinatsioonis sulfonüüluurea, insuliini või kombinatsioonravi korral tiasolidiindiooni ja metformiiniga tuleb hüpoglükeemia suurenenud tekkeriski vähendamiseks kaaluda nende ravimite väiksemat annust, kui neid ravimeid kasutatakse kombinatsioonis alogliptiiniga (vt lõik 4.2).

Uurimata kombinatsioonid

Alogliptiini ei ole uuritud kombinatsioonis naatriumi-glükoosi kotransporter-2 (SGLT-2) inhibiitorite või glükagoonilaadse peptiid 1 (GLP-1) analoogidega ning formaalselt kolmikravis metformiini ja sulfonüüluureaga.

Neerukahjustus

Et mõõduka või raske neerukahjustusega või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on vajalik annust kohandada, on enne ravi alustamist alogliptiiniga ja seejärel perioodiliselt soovitatav neerutalitluse hindamine (vt lõik 4.2).

Kogemused neerudialüüsi vajavate patsientidega on piiratud. Alogliptiini kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Alogliptiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor > 9) ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine sellistel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Südamepuudulikkus

Alogliptiini kasutamisega kliinilistes uuringutes südame paispuudulikkusega (New York Heart Association, NYHA funktsionaalne klass III ja IV) patsientidel on kogemused piiratud ja selle kasutamisel neil patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaktilised reaktsioonid, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahaseisundid (Stevensi-Johnsoni sündroom) ning multiformne erüteem, on täheldatud DPP-4 inhibiitoritega ja neist on alogliptiini puhul turustamisjärgselt spontaanselt teatatud. Alogliptiini kliinilistes uuringutes oli anafülaktilistest reaktsioonidest teatamine väikese esinemissagedusega.

Äge pankreatiit

DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkimise riskiga. 13 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli pankreatiidi juhtude üldine esinemissagedus patsientidel, keda raviti

25 mg alogliptiini, 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga, vastavalt 2, 1, 1 või 0 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta. Südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuringus oli pankreatiidi esinemissagedus alogliptiini või platseeboga ravitud patsientidel vastavalt 3 või 2 juhtu 1000 patsiendi-aasta kohta. Turustamisjärgselt on spontaanselt teatatud ägedast pankreatiidist kui kõrvaltoimest. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikust sümptomist: püsiv, tugev kõhuvalu, mis võib kiirguda selga. Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi Vipidiaga katkestada; ägeda pankreatiidi kinnitamisel ei tohi ravi Vipidiaga uuesti alustada. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on anamneesis pankreatiit.

Toimed maksale

Turustamisjärgselt on teatatud maksatalitluse häiretest, sealhulgas maksapuudulikkusest. Põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Patsiente tuleb võimalike maksatalitluse häirete suhtes hoolikalt jälgida. Kui patsiendil tekivad maksakahjustusele viitavad sümptomid, tuleb kohe teha maksafunktsiooni

testid. Kui tuvastatakse kõrvalekalle ja alternatiivset põhjust kindlaks ei tehta, tuleb kaaluda alogliptiinravi katkestamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite mõju alogliptiinile

Alogliptiin eritub peamiselt muutumatult uriiniga ja metabolism tsütokroom (CYP) P450 ensüümsüsteemi poolt on ebaoluline (vt lõik 5.2). Seega ei oodata koostoimeid CYP inhibiitoritega ja neid ei ole näidatud.

Kliiniliste koostoimete uuringute tulemused näitavad samuti, et gemfibrosiilil (CYP2C8/9 inhibiitor), flukonasoolil (CYP2C9 inhibiitor), ketokonasoolil (CYP3A4 inhibiitor), tsüklosporiinil (P-glükoproteiini inhibiitor), vogliboosil (alfa-glükosidaasi inhibiitor), digoksiinil, metformiinil, tsimetidiinil, pioglitasoonil või atorvastatiinil puuduvad kliiniliselt olulised toimed alogliptiini farmakokineetikale.

Alogliptiini mõju muudele ravimitele

In vitro uuringud näitavad, et alogliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 isovorme kontsentratsioonides, mis saavutatakse soovitatava 25 mg alogliptiini annusega (vt lõik 5.2). Seega ei oodata koostoimeid CYP 450 isovormide substraatidega ja neid ei ole näidatud. In vitro uuringutes leiti, et alogliptiin ei ole ravimite neerudes eritumisega seotud transporterite substraat ega inhibiitor. Need transporterid on orgaaniliste anioonide transporter 1 (OAT1), OAT3 ja orgaaniliste katioonide transporter 2 (OCT2). Lisaks ei viita kliinilised andmed koostoimetele P-glükoproteiini inhibiitorite või substraatidega.

Kliinilistes uuringutes ei olnud alogliptiinil kliiniliselt olulist toimet kofeiini, (R)-varfariini, pioglitasooni, gliburiidi, tolbutamiidi, (S)-varfariini, dekstrometorfaani, atorvastatiini, midasolaami, suukaudse kontratseptiivi (noretindroon ja etinüülöstradiool), digoksiini, feksofenadiini, metformiini või tsimetidiini farmakokineetikale, mistõttu on in vivo koostoimed CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-glükoproteiini ja OCT2 substraatidega vähetõenäosed.

Tervetel inimestel ei ole alogliptiinil manustamisel koos varfariiniga toimet protrombiini ajale ega rahvusvahelisele normaliseeritud suhtarvule (INR).

Kombinatsioon teiste antidiabeetiliste ravimitega

Metformiini, pioglitasooni (tiasolidiindioon), vogliboosi (alfaglükosidaasi inhibiitor) ja gliburiidiga (sulfonüüluurea) läbi viidud uuringute tulemused ei ole näidanud mingeid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alogliptiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida alogliptiini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas alogliptiin eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud alogliptiini eritumist piima (vt lõik 5.3). Riski imikule ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine alogliptiiniga, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Alogliptiini toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Loomkatsetes kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vipidial on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski peavad patsiendid olema teadlikud hüpoglükeemia tekkeriskist, eriti kui Vipidiat kasutatakse koos sulfonüüluurea, insuliini või kombinatsioonravina koos tiasolidiindiooni ja metformiiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Esitatud teave põhineb kokku 9405-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, sealhulgas 3750 patsienti, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, ja 2476 patsienti, keda raviti 12,5 mg alogliptiiniga. Patsiendid osalesid ühes II faasi või 12-s III faasi topeltpimedas, platseebo- või aktiivse ravimiga kontrollitud kliinilises uuringus. Peale selle viidi 5380 patsiendiga, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja hiljuti esinenud äge koronaarsündroom, läbi südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuring, milles 2701 patsienti randomiseeriti alogliptiini rühma ja 2679 patsienti platseeborühma. Nendes uuringutes hinnati alogliptiini toimet glükeemilisele kontrollile ja selle ohutust monoteraapiana, algse kombinatsioonravina koos metformiini või tiasolidiindiooniga ja täiendava ravimina lisaks metformiinile või sulfonüüluureale või tiasolidiindioonile (koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta) või insuliinile (koos metformiiniga või ilma selleta).

13 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ja ravi katkestamise põhjustanud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiini, 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga. 25 mg alogliptiiniga ravitud patsientidel oli kõige sagedam kõrvaltoime peavalu.

Alogliptiini ohutus eakatel (≥ 65-aastased) ja noorematel (< 65-aastased) patsientidel oli sarnane.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi ja sageduse alusel. Sagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kesksetes III faasi alogliptiini kliinilistes uuringutes monoteraapia ja täiendava ravina 5659 patsiendil täheldatud kõrvaltoimed on toodud allpool (tabel 1).

Tabel 1. Kesksetes III faasi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

 

Kõrvaltoime esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

 

Nasofarüngiit

 

Sage

Närvisüsteemi häired

 

 

Peavalu

 

Sage

Seedetrakti häired

 

 

Kõhuvalu

 

Sage

Gastroösofageaalne reflukshaigus

 

Sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sügelus

 

Sage

Lööve

 

Sage

 

 

Turustamisjärgsed kogemused

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, millest on spontaanselt teatatud turustamisjärgselt.

Tabel 2. Turustamisjärgselt spontaanselt teatatud alogliptiiniga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

Immuunsüsteemi häired

 

Ülitundlikkus

Teadmata

Seedetrakti häired

 

Äge pankreatiit

Teadmata

Maksa ja sapiteede häired

 

Maksatalitluse häire, sh maksapuudulikkus

Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Eksfoliatiivsed nahaseisundid, sealhulgas Stevensi-

Teadmata

Johnsoni sündroom

 

Multiformne erüteem

Teadmata

Angiödeem

Teadmata

Urtikaaria

Teadmata

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurim kliinilistes uuringutes manustatud alogliptiini annus oli 800 mg tervetele isikutele ja 400 mg annused üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele (vastavalt 32 ja 16 korda suurem alogliptiini soovitatavast ööpäevasest annusest 25 mg).

Ravi

Üleannustamise korral tuleb patsiendi kliinilise seisundi alusel võtta kasutusele sobivad toetavad meetmed.

Hemodialüüsiga eemaldatakse minimaalsed alogliptiini kogused (3-tunnise hemodialüüsi seansiga eemaldati umbes 7% ravimist). Seetõttu on üleannustamise korral hemodialüüsist vähe kliinilist kasu. Ei ole teada, kas alogliptiin eemaldatakse peritoneaaldialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid.

ATC-kood: A10BH04.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Alogliptiin on DPP-4 tugev ja väga selektiivne inhibiitor. Alogliptiin on enam kui 10 000 korda selektiivsem DPP-4 suhtes kui muude sarnaste ensüümide, sealhulgas DPP-8 ja DPP-9 suhtes. DPP-4 on peamine ensüüm, mis osaleb sooles vabanevate inkretiinhormoonide, glükagoonisarnase peptiid-1 (GLP-1) ja GIP (glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid) kiires degradatsioonis; nende sisaldus

suureneb vastusena toidule. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja vabanemist kõhunäärme beetarakkudest, samas inhibeerib GLP-1 ka glükagooni vabanemist ning glükoosi tootmist maksas. Seega parandab alogliptiin glükeemilist kontrolli glükoosist sõltuva mehhanismiga, mille abil suureneb insuliini vabanemine ja suure glükoosisisalduse korral väheneb glükagoonisisaldus.

Kliiniline efektiivsus

Alogliptiini on uuritud monoteraapiana, algse kombinatsioonravina koos metformiini või tiasolidiindiooniga ja täiendava ravina lisaks metformiinile või sulfonüüluureale või tiasolidiindioonile (koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta) või insuliinile (koos metformiiniga või ilma selleta).

25 mg alogliptiini manustamine 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele põhjustas DPP-4 maksimaalse inhibeerimise 1-2 tunni pärast ja see ulatus 93%-ni nii pärast 25 mg üksikannuse kui ka pärast

14 päeva jooksul üks kord ööpäevas manustamist. DPP-4 inhibeerimine püsis üle 81% 24 tunni möödudes pärast 14-päevast annustamist. Kui määrati keskmised 4 tunni söömisjärgsed glükoosi kontsentratsioonid kokku hommiku-, lõuna- ja õhtusöögi kohta, andis 14-päevane ravi 25 mg alogliptiiniga tulemuseks keskmise platseebo suhtes korrigeeritud vähenemise –35,2 mg/dl võrreldes esialgse väärtusega.

Nii 25 mg alogliptiini manustamisel monoteraapiana kui ka kombinatsioonis 30 mg pioglitasooniga täheldati 16. nädalal võrreldes platseeboga söömisjärgse glükoosisisalduse ja söömisjärgse glükagoonisisalduse olulist vähenemist ning söömisjärgse aktiivse GLP-1 sisalduse olulist suurenemist (p < 0,05). Veel põhjustasid 25 mg alogliptiini manustamine monoteraapiana ja kombinatsioonis

30 mg pioglitasooniga statistiliselt olulise (p < 0,001) üldtriglütseriidide sisalduse vähenemise 16. nädalal mõõdetuna söömisjärgse AUC(0–8) muutusena esialgsest võrreldes platseeboga.

Kokku 14 779 patsienti 2. tüüpi suhkurtõvega, sealhulgas 6448 patsienti, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, ja 2476 patsienti, keda raviti 12,5 mg alogliptiiniga, osales ühes II faasi või 13-s III faasi (sealhulgas südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuring) topeltpimedas, platseebo- või aktiivse ravimiga kontrollitud kliinilises uuringus, mis viidi läbi alogliptiini toimete uurimiseks glükeemilisele kontrollile ja selle ohutuse hindamiseks. Neis uuringuis olid 2257 alogliptiiniga ravitud patsienti vanuses ≥ 65 aasta ja 386 alogliptiiniga ravitud patsienti vanuses ≥ 75 aasta. Uuringutes osales 5744 kerge neerukahjustusega, 1290 mõõduka neerukahjustusega ja 82 raske neerukahjustuse / lõppstaadiumis neeruhaigusega patsienti, keda raviti alogliptiiniga.

Üldiselt parandas ravi soovitatava alogliptiini ööpäevase annusega 25 mg glükeemilist kontrolli alogliptiini manustamisel monoteraapiana ja algse täiendava kombineeritud ravina. Seda näitas kliiniliselt ja statistiliselt oluline glükohemoglobiini (HbA1c) ning plasma paastuglükoosisisalduse vähenemine võrreldes kontrolliga alates uuringu algusest kuni uuringu tulemusnäitaja saavutamiseni. HbA1c vähenemine oli sarnane erinevates alarühmades, sealhulgas neerukahjustuse, vanuse, soo ja kehamassiindeksi alusel, samas olid erinevused rasside vahel (nt valged ja mitte-valged) väikesed. Samuti täheldati 25 mg alogliptiiniga kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes kontrolliga sõltumata foonravist uuringu alguses. Kõrgem algne HbA1c oli seotud suurema HbA1c vähenemisega. Üldiselt oli alogliptiini toime kehakaalule ja lipiididele neutraalne.

Alogliptiin monoteraapiana

Ravi alogliptiiniga 25 mg ööpäevas põhjustas 26. nädalal statistiliselt olulist algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemist võrreldes platseebokontrolliga (tabel 3).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks metformiinile

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine metformiinravile (keskmine annus 1,847 mg) põhjustas 26. nädalal võrreldes platseebo lisamisega statistiliselt olulist algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemist (tabel 3). Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini

(44,4%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (18,3%) (p < 0,001).

25 mg alogliptiini lisamisel üks kord ööpäevas metformiinvesinikkloriidravile (keskmine

annus = 1835 mg) parandas 52. ja 104. nädalaks HbA1c taset ravi algusega võrreldes. 52. nädalal oli HbA1c vähenemine 25 mg alogliptiini kasutamisel koos metformiiniga (0,76%, tabel 4) sarnane glipisiidi (keskmine annus = 5,2 mg) kasutamisel metformiinvesnikkloriidiga saavutatud tulemusega (keskmine annus = 1824 mg, -0,73%). 104. nädalaks oli HbA1c vähenemine 25 mg alogliptiini kasutamisel koos metformiiniga (0,72%, tabel 4) suurem kui glipisiidi kasutamisel koos metformiiniga (0,59%). Keskmine plasma tühja kõhu glükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 52. nädalal 25 mg alogliptiini ja metformiini puhul oli oluliselt suurem kui glipisiidi ja metformiini puhul (p < 0,001). 104. nädalaks oli keskmine muutus vereplasma glükoositasemes tühja kõhuga ravi algusega võrreldes 25 mg alogliptiini kasutamisel koos metformiiniga -3,2 mg/dl võrreldes 5,4 mg/dl-

ga glipisiidi kasutamisel koos metformiiniga. HbA1c taseme ≤ 7,0% saavutas rohkem patsientidest, kes kasutasid 25 mg alogliptiini koos metformiiniga (48,5%) võrreldes glipisiidi koos metformiiniga kasutanud patsientidega (42,8%) (p = 0,004).

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine metformiinravile (keskmine annus 1835,3 mg) põhjustas 52. nädalal statistiliselt olulise algse HbA1c vähenemise (–0,61%), mis oli sarnane glipisiidi (keskmine annus 5,2 mg) ja metformiinravi (keskmine annus = 1823,5 mg, –0,52%, tabel 4) kombinatsiooni põhjustatuga. Keskmine plasma paastuglükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 52. nädalal 25 mg alogliptiini ja metformiini puhul oli oluliselt suurem kui glipisiidi ja metformiini puhul (p < 0,001). Rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini ja metformiini (55,3%), saavutas

52. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said glipisiidi ja metformiini (47,4%) (p < 0,001).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks sulfonüüluureale

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine gliburiidravile (keskmine annus 12,2 mg) põhjustas 26. nädalal võrreldes platseebo lisamisega statistiliselt olulise algse HbA1c vähenemise (tabel 3). Keskmine plasma paastuglükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 26. nädalal 25 mg alogliptiini puhul näitas vähenemist 8,4 mg/dl võrreldes suurenemisega 2,2 mg/dl platseebo puhul. Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini (34,8%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse

≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (18,2%) (p = 0,002).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks tiasolidiindioonile

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine pioglitasoonravile (keskmine annus = 35,0 mg, koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta) põhjustas 26. nädalal võrreldes platseebo lisamisega statistiliselt olulise algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemise (tabel 3). Samuti täheldati 25 mg alogliptiiniga kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes platseeboga sõltumata sellest, kas patsiendid said kaasuvat ravi metformiini või sulfonüüluureaga. Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini (49,2%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse

≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (34,0%) (p = 0,004).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks tiasolidiindiooni ja metformiini kombinatsioonile

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine ravile 30 mg pioglitasooni ja metformiiniga (keskmine annus = 1867,9 mg) põhjustas 52. nädalal algse HbA1c vähenemise, mis oli mitte halvem ja statistiliselt parem sellest, mis saavutati 45 mg pioglitasooni ja metformiiniga (keskmine annus = 1847,6 mg, tabel 4). Oluline HbA1c vähenemine, mida täheldati 25 mg alogliptiini pluss 30 mg pioglitasooni ja metformiiniga, oli püsiv kogu 52-nädalase raviperioodi jooksul võrreldes 45 mg pioglitasooni ja metformiiniga (p < 0,001 kõigis ajapunktides). Lisaks oli keskmine plasma paastuglükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 52. nädalal 25 mg alogliptiini pluss 30 mg pioglitasooni ja metformiini puhul oluliselt suurem, kui 45 mg pioglitasooni ja metformiini puhul

(p < 0,001). Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini pluss 30 mg pioglitasooni ja

metformiini (33,2%), saavutas 52. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said 45 mg pioglitasooni ja metformiini (21,3%) (p < 0,001).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks insuliinile (koos metformiiniga või ilma selleta)

25 mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine insuliinravile (keskmine annus 56,5 RÜ, koos metformiiniga või ilma selleta) põhjustas 26. nädalal statistiliselt olulist algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemist võrreldes platseebo lisamisega (tabel 3). Samuti täheldati 25 mg alogliptiiniga kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes platseeboga sõltumata sellest, kas patsiendid said kaasuvat ravi metformiiniga. Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini

(7,8%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse ≤ 7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (0,8%).

Tabel 3. 25 mg alogliptiiniga saavutatud HbA1c muutus (%) võrreldes algsega 26. nädalal platseebo kontrollitud uuringus (FAS, LOCF)

Uuring

Keskmine algne HbA1c

HbA1c

Platseeboga korrigeeritud

 

(%)

keskmine

HbA1c muutus võrreldes

 

(SD)

muutus

algsega (%)(2-poolne 95%

 

 

võrreldes

CI)

 

 

algsega (%)

 

 

 

(SE)

 

Monoteraapia platseebokontrollitud uuring

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

7,91

–0,59

–0,57*

kord ööpäevas (n = 128)

(0,788)

(0,066)

(–0,80, –0,35)

 

 

 

 

Täiendav kombinatsioonravi platseebokontrollitud uuringutes

 

Alogliptiin 25 mg üks

7,93

–0,59

–0,48*

kord ööpäevas koos

(0,799)

(0,054)

(–0,67, –0,30)

metformiiniga (n = 203)

 

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

8,09

–0,52

–0,53*

kord ööpäevas koos

(0,898)

(0,058)

(–0,73, –0,33)

sulfonüüluureaga

 

 

 

(n = 197)

 

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

8,01

–0,80

–0,61*

kord ööpäevas koos

(0,837)

(0,056)

(–0,80, –0,41)

tiasolidiindiooni

 

 

 

±metformiini või

 

 

 

sulfonüüluureaga

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

Alogliptiin 25 mg üks

9,27

–0,71

–0,59*

kord ööpäevas koos

(1,127)

(0,078)

(–0,80, –0,37)

insuliini ±

 

 

 

metformiiniga (n = 126)

 

 

 

FAS = (full analysis set), kõigi andmete analüüs

LOCF = (last observation carried forward), viimase vaatluse andmete ettetoomise mudel

Vähimruutude keskmised, kohandatuna eelneva antihüperglükeemilise ravi staatuse ja algväärtuste suhtes * p < 0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga

Tabel 4. 25 mg alogliptiiniga saavutatud HbA1c muutus (%) võrreldes algsega aktiivselt kontrollitud uuringus (PPS, LOCF)

Uuring

Keskmine algne HbA1c

HbA1c

HbA1c raviga

 

(%)

keskmine

korrigeeritud

 

(SD)

muutus

muutus võrreldes

 

 

võrreldes algsega

algsega (%)(1-

 

 

(%)

poolne CI)

 

 

(SE)

 

Täiendava kombinatsioonravi uuringud

 

 

Alogliptiin 25 mg üks kord

 

 

 

ööpäevas koos metformiiniga

 

 

 

vs. sulfonüüluurea ja

 

 

 

metformiin

7,61

–0,76

–0,03

Muutus 52. nädalal

(0,526)

(0,027)

(–lõpmatus, 0,059)

(n = 382)

 

 

 

Muutus 104. nädalal

7,61

–0,72

–0,13*

(n = 382)

(0,526)

(0,037)

(–lõpmatus, –0,006)

Alogliptiin 25 mg üks kord

 

 

 

ööpäevas koos tiasolidiindiooni

 

 

 

ja metformiiniga

 

 

 

vs. tiitritav tiasolidiindioon ja

 

 

 

metformiin

 

 

 

Muutus 26. nädalal

8,25

–0,89

–0,47*

(n = 303)

(0,820)

(0,042)

(–lõpmatus, –0,35)

Muutus 52. nädalal

8,25

–0,70

–0,42*

(n = 303)

(0,820)

(0,048)

(–lõpmatus, –0,28)

PPS = (per protocol set), protokolli kohane analüüs

LOCF = (last observation carried forward), viimase vaatluse andmete ettetoomise mudel * Statistiliselt tõestatud mittehalvemus ja paremus

Vähimruutude keskmised, kohandatuna eelneva antihüperglükeemilise ravi staatuse ja algväärtuste suhtes

Neerukahjustusega patsiendid

Soovitatavate alogliptiini annuste efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi suhkurtõve ning raske neerukahjustusega / lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide alarühmas uuriti eraldi platseebokontrolliga uuringus (6 kuu jooksul said 59 patsienti alogliptiini ja 56 patsienti platseebot) ja leiti, et see vastab normaalse neerutalitlusega patsientide profiilile.

Eakad (≥ 65-aastased)

Alogliptiini efektiivsus 2. tüüpi suhkurtõvega ja ≥ 65-aastastel patsientidel oli viie 26-nädalase platseebokontrollitud uuringu koondanalüüsis sarnane < 65-aastaste patsientide omaga.

Lisaks põhjustas ravi 25 mg alogliptiiniga üks kord ööpäevas 52. nädalal algse HbA1c vähenemise, mis oli sarnane glipisiidi (keskmine annus = 5,4 mg) põhjustatuga. Tähtis on see, et hoolimata sellest, et alogliptiinil ja glipisiidil olid sarnased HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse muutused võrreldes algsete väärtustega, esinesid hüpoglükeemia episoodid 25 mg alogliptiiniga (5,4%) võrreldes glipisiidiga (26,0%) oluliselt harvem.

Kliiniline ohutus

Ohutus südame-veresoonkonnale

13 uuringu koondanalüüsis olid südame-veresoonkonna nähtudest põhjustatud surmajuhtumite, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkti ja surmaga mittelõppenud insuldi üldised esinemissagedused võrreldavad patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga.

Peale selle viidi 5380 patsiendiga, kellel oli olemasolev kõrge südame-veresoonkonna haiguste risk, läbi prospektiivne randomiseeritud südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste ohutusuuring alogliptiini toime uurimiseks võrreldes platseeboga (tavaravile lisamisel) olulistele südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimetele, kaasa arvatud aeg ükskõik millise nähu esmakordse

tekkimiseni liittulemusnäitajast, millesse kuulusid surm südame-veresoonkonna nähu tagajärjel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt ja surmaga mittelõppenud insult patsientidel, kellel oli hiljuti (15–90 päeva) esinenud äge pärgarteritega seotud näht. Uuringu algul oli patsientide keskmine vanus 61 aastat, diabeedi keskmine kestus 9,2 aastat ja keskmine HbA1c 8,0%.

Uuring näitas, et alogliptiin ei suurendanud oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete tekkimise riski võrreldes platseeboga [riskisuhe: 0,96; ühepoolne 99% usaldusvahemik: 0–1,16]. Alogliptiini rühmas tekkis oluline südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoime 11,3% patsientidest võrreldes 11,8%-ga platseeborühma patsientidest.

Tabel 5. Südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuringus esinenud südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimed

 

Patsientide arv (%)

 

Alogliptiin

Platseebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N = 2701

N = 2679

 

 

 

Esmane liittulemusnäitaja

 

 

[esmakordne kas surm

 

 

südame-veresoonkonna nähu

305 (11,3)

316 (11,8)

tagajärjel, surmaga mittelõppenud

 

 

müokardiinfarkt ja surmaga

 

 

mittelõppenud insult]

 

 

Surm südame-veresoonkonna

89 (3,3)

111 (4,1)

nähu tagajärjel*

 

 

Surmaga mittelõppenud

187 (6,9)

173 (6,5)

müokardiinfarkt

 

 

Surmaga mittelõppenud insult

29 (1,1)

32 (1,2)

* Kokku suri (suremus kõikidel põhjustel) alogliptiini rühmas 153 uuringus osalejat (5,7%) ja platseeborühmas 173 uuringus osalejat (6,5%)

703 patsiendil tekkis näht oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete teisese liittulemusnäitaja raames (esmakordne kas surm südame-veresoonkonna nähu tagajärjel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt, surmaga mittelõppenud insult ja kiireloomuline revaskulariseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu). Alogliptiini rühmas tekkis 12,7%-l (344 uuringus osalejat) näht oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete teisese liittulemusnäitaja raames võrreldes 13,4%-ga (359 uuringus osalejat) platseeborühmas [riskisuhe = 0,95; ühepoolne 99% usaldusvahemik: 0–1,14].

Hüpoglükeemia

12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide üldine sagedus väiksem patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, kui patsientidel, keda raviti 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga (vastavalt 3,6%, 4,6%, 12,9% ja 6,2%). Enamik episoodidest olid kerge kuni mõõduka intensiivsusega. 12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide üldine sagedus patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiiniga, sarnane patsientidele, keda raviti 12,5 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga (vastavalt 0,1%, 0,1%, 0,4% ja 0,4%). Prospektiivses, randomiseeritud, kontrollrühmaga, südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuringus oli uurija teatatud hüpoglükeemia nähtude arv sarnane patsientidel, kes said lisaks tavaravile platseebot (6,5%) või alogliptiini (6,7%).

Alogliptiini monoteraapia kliinilises uuringus oli hüpoglükeemia esinemissagedus sama nagu platseebo puhul ja teises uuringus täiendava ravina lisaks sulfonüüluureale oli see platseebo puhul täheldatust väiksem.

Suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust täheldati kolmikravi puhul tiasolidiindiooni ja metformiiniga ning kombinatsioonis insuliiniga, nagu on leitud ka teiste DPP-4 inhibiitorite puhul.

2. tüüpi suhkurtõvega patsiente (≥ 65-aastaseid) peetakse tundlikumaks hüpoglükeemia episoodide suhtes kui < 65-aastaseid. 12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide esinemissagedus sarnane ≥ 65-aastastel patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiiniga (3,8%), ja < 65-aastastel patsientidel (3,6%).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Vipidiaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mõne alarühma kohta 2. tüüpi suhkurtõve ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

On näidatud, et alogliptiini farmakokineetika on tervetel isikutel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel sarnane.

Imendumine

Alogliptiini absoluutne biosaadavus on umbes 100%.

Manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga ei põhjustanud alogliptiini kogu- (AUC) ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) muutusi. Seetõttu võib Vipidiat manustada koos toiduga või ilma.

Pärast suukaudsete kuni 800 mg üksikannuste manustamist tervetele vabatahtlikele imendus alogliptiin kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus 1-2 tundi (keskmine Tmax) pärast annustamist.

Pärast korduvat annustamist ei täheldatud tervetel isikutel ega 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kliiniliselt olulist kumuleerumist.

Alogliptiini AUC ja Cmax suurenes proportsionaalselt annuste vahemikus 6,25 mg kuni 100 mg alogliptiini (kattes terapeutilise annusevahemiku). Alogliptiini AUC isikutevaheline variatsioonikoefitsient oli väike (17%).

Jaotumine

Pärast 12,5 mg alogliptiini intravenoosse üksikannuse manustamist tervetele isikutele oli jaotusruumala terminaalses faasis 417 l, mis viitab sellele, et ravim jaotub kudedes hästi.

Alogliptiin seondub plasmavalkudega 20-30% ulatuses.

Biotransformatsioon

Alogliptiin ei metaboliseeru oluliselt, 60-70% manustatud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast suukaudse [14C] alogliptiini annuse manustamist avastati kaks väheolulist metaboliiti, N-demetüülitud alogliptiin M-I (< 1% lähteühendist) ja N-atsetüülitud alogliptiin M-II (< 6% lähteühendist). M-I on aktiivne metaboliit ja alogliptiiniga sarnane väga selektiivne DPP-4 inhibiitor; M-II-l puudub inhibeeriv aktiivsus DPP-4 või muude DPP-ga seotud ensüümide suhtes. In vitro uuringud viitavad sellele, et CYP2D6 ja CYP3A4 osalevad vähesel määral alogliptiini metabolismis.

In vitro uuringud näitavad, et alogliptiin ei indutseeri CYP1A2, CYP2B6 ja CYP2C9 ning ei inhibeeri CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 kontsentratsioonides, mis saavutatakse soovitatava 25 mg alogliptiini annusega. In vitro uuringud on näidanud, et alogliptiin on nõrk CYP3A4 indutseerija, kuid in vivo uuringutes ei indutseeri alogliptiin CYP3A4.

Alogliptiin ei olnud in vitro uuringutes järgmiste neerutransporterite inhibiitor: OAT1, OAT3 ja OCT2.

Alogliptiin eksisteerib peamiselt (R)-enantiomeerina (> 99%) ja allub vähesel määral või üldse mitte kiraalsele konversioonile (S)-enantiomeeriks in vivo. (S)-enantiomeer ei ole terapeutiliste annuste puhul avastatav.

Eritumine

Alogliptiin eritatakse keskmise terminaalse poolväärtusajaga (T1/2) umbes 21 tundi.

Pärast [14C] alogliptiini suukaudse annuse manustamist eritus 76% kogu radioaktiivsusest uriiniga ja 13% roojaga.

Alogliptiini keskmine renaalne kliirens (170 ml/min) oli suurem kui keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (umbes 120 ml/min), mis viitab teatud aktiivsele renaalsele eritumisele.

Ajast sõltuvus

Alogliptiini plasmakontsentratsioon (AUC(0-∞)) oli pärast üksikannuse manustamist sarnane kontsentratsiooniga ühe annustamisintervalli jooksul (AUC(0–24)) pärast 6-päevast üks kord ööpäevas annustamist. See näitab, et alogliptiini kineetika pärast korduvate annuste manustamist ei sõltu ajast.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus

50 mg alogliptiini üksikannus manustati 4 patsiendirühmale, kellel esines erineva raskusastmega neerukahjustus [kreatiniini kliirens (CrCl), kasutades Cockcroft-Gaulti valemit]: kerge (CrCl =

> 50 kuni ≤ 80 ml/min), mõõdukas (CrCl = ≥ 30 kuni ≤ 50 ml/min), raske (CrCl = < 30 ml/min) ja lõppstaadiumis neeruhaigus hemodialüüsil.

Kerge neerukahjustusega patsientidel täheldati umbes 1,7-kordset alogliptiini AUC suurenemist. Et AUC väärtuste jaotus neil patsientidel oli samas vahemikus kui kontrollisikutel, ei ole vajalik annuse kohandamine kerge neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel või raske neerukahjustuse või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel esines umbes vastavalt 2- ja 4-kordne alogliptiini süsteemse kontsentratsiooni suurenemine. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tehti hemodialüüs kohe pärast alogliptiini annustamist. Keskmiste dialüsaadi kontsentratsioonide alusel eemaldati umbes 3-tunnise hemodialüüsi seansi jooksul 7% ravimist.

Seetõttu tuleb selleks, et hoida alogliptiini süsteemne kontsentratsioon sarnasena normaalse neerutalitlusega patsientide puhul täheldatuga, kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustuse või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (vt lõik 4.2) väiksemaid alogliptiini annuseid.

Maksakahjustus

Alogliptiini AUC oli mõõduka maksakahjustusega patsientidel võrreldes tervete kontrollisikutega umbes 10% väiksem ja Cmax umbes 8% väiksem. Nende vähenemiste ulatust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5-9) annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor > 9) patsientidel ei ole alogliptiini uuritud (vt lõik 4.2).

Vanus, sugu, rass, kehakaal

Vanusel (65-81 aastat), sool, rassil (valge, must ja Aasia) ja kehakaalul ei olnud mingit kliiniliselt olulist mõju alogliptiini farmakokineetikale. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Lapsed

Alogliptiini farmakokineetika < 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed puuduvad (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Vastavalt 26- ja 39-nädalastes korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel oli täheldatava kahjuliku toimeta annus (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) kontsentratsiooni korral, mis olid vastavalt 147 ja 227 korda suuremad kontsentratsioonist inimestel soovitatava 25 mg alogliptiini annuse puhul.

Alogliptiin ei olnud genotoksiline standardsetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes.

Alogliptiin ei olnud kartsinogeenne 2-aastases rottidel ja hiirtel läbi viidud kartsinogeensuse uuringus. Isastel rottidel täheldati väikseima kasutatud annuse (27-kordne inimesel esinev kontsentratsioon) juures kusepõies vähest kuni kerget lihtsat üleminekuperioodi rakkude hüperplaasiat ilma selge täheldatava toimeta (no observed effect level, NOEL).

Rottidel ei täheldatud alogliptiini toimeid fertiilsusele, reproduktiivsusele ega varasele embrüonaalsele arengule süsteemse kontsentratsiooni korral, mis ületas oluliselt kontsentratsiooni inimestel soovitatava annuse korral. Kuigi mõju fertiilsusele ei esinenud, täheldati isasloomadel ebanormaalsete spermatosoidide arvu statistilist suurenemist kontsentratsiooni korral, mis ületas oluliselt kontsentratsiooni inimestel soovitatava annuse korral.

Rottidel läbib alogliptiin platsentat.

Alogliptiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel süsteemse kontsentratsiooni puhul NOAEL-i juures, mis ületab oluliselt kontsentratsiooni inimestel soovitatava annuse puhul. Suuremad alogliptiini annused ei olnud teratogeensed, kuid põhjustasid toksilisust emasloomadel ja olid seotud luude luustumise aeglustumise ja/või puudumise ning loote vähenenud kehakaaluga.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei kahjustanud kontsentratsioonid, mis ületasid olulisel määral kontsentratsiooni inimestel soovitava annuse puhul, arenevat loodet ega mõjutanud järglaste kasvu ja arengut. Suuremad alogliptiini annused langetasid järglaste kehakaalu ja avaldasid mõningast mõju arengule, kuid toime arengule oli väiksem.

Lakteerivatel rottidel tehtud katsed näitavad, et alogliptiin eritub rinnapiima.

Noortel rottidel ei täheldatud alogliptiiniga seotud toimeid pärast korduvate annuste manustamist 4 ja 8 nädala jooksul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti südamik

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Makrogool 8000

Trükivärv

Šellak

Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE)/polüvinüülkloriidist (PVC) blistrid, mis on kaetud läbisurutava alumiiniumfooliumiga. Pakendi suurused 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/844/019-027, 030

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19/09/2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu