Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusViraferonPeg
ATC koodL03AB10
Toimeainepeginterferon alfa-2b
TootjaMerck Sharp

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ViraferonPeg 50 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

ViraferonPeg 80 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

ViraferonPeg 100 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

ViraferonPeg 120 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

ViraferonPeg 150 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ViraferonPeg 50 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Iga viaal sisaldab valgu baasil mõõdetuna 50 mikrogrammi alfa-2b-peginterferooni.

Pärast nõuetekohast lahustamist sisaldab iga viaal 50 mikrogrammi/0,5 ml alfa-2b-peginterferooni.

ViraferonPeg 80 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Iga viaal sisaldab valgu baasil mõõdetuna 80 mikrogrammi alfa-2b-peginterferooni.

Pärast nõuetekohast lahustamist sisaldab iga viaal 80 mikrogrammi/0,5 ml alfa-2b-peginterferooni.

ViraferonPeg 100 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Iga viaal sisaldab valgu baasil mõõdetuna 100 mikrogrammi alfa-2b-peginterferooni.

Pärast nõuetekohast lahustamist sisaldab iga viaal 100 mikrogrammi/0,5 ml alfa-2b-peginterferooni.

ViraferonPeg 120 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Iga viaal sisaldab valgu baasil mõõdetuna 120 mikrogrammi alfa-2b-peginterferooni.

Pärast nõuetekohast lahustamist sisaldab iga viaal 120 mikrogrammi/0,5 ml alfa-2b-peginterferooni.

ViraferonPeg 150 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Iga viaal sisaldab valgu baasil mõõdetuna 150 mikrogrammi alfa-2b-peginterferooni.

Pärast nõuetekohast lahustamist sisaldab iga viaal 150 mikrogrammi/0,5 ml alfa-2b-peginterferooni.

Toimeaine on rekombinantse alfa-2b-interferooni* ja monometoksüpolüetüleenglükooli kovalentne konjugaat. Selle toote potentsust ei tohiks võrrelda teiste sama ravimirühma pegüleeritud või mittepegüleeritud valkudega (vt lõik 5.1).

* toodetud rDNA tehnoloogia abil E. coli rakkudes, milles on inimese leukotsüüdist pärineva alfa-2b-interferooni geeni kandev geneetiliselt töödeldud plasmiidi hübriid.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga viaal sisaldab 0,5 ml kohta 40 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge pulber.

Selge ja värvitu lahusti.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1.Näidustused

Täiskasvanud (kolmikravi)

ViraferonPeg kombinatsioonis ribaviriini ja botsepreviiriga (kolmikravi) on näidustatud kroonilise hepatiit C genotüüp 1 nakkuse raviks kompenseeritud maksahaigusega (18-aastastel ja vanematel) täiskasvanutel, kes ei ole eelnevalt ravi saanud või kelle eelnev ravi on ebaõnnestunud (vt lõik 5.1).

Palun tutvuge ribaviriini ja botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõtetega, kui ViraferonPeg’i hakatakse kasutama kombinatsioonis nende ravimitega.

Täiskasvanud (kaksik- ja monoravi)

ViraferonPeg on näidustatud kroonilise hepatiit C raviks (18-aastastel ja vanematel) täiskasvanutel, kellel on hepatiit C viiruse RNA (HCV-RNA) positiivne, sealhulgas kompenseeritud tsirroosiga patsiendid, kes on koinfitseerunud kliiniliselt stabiilse HIV-ga (vt lõik 4.4).

ViraferonPeg kombinatsioonis ribaviriiniga (kaksikravi) on näidustatud kroonilise hepatiit C nakkuse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole eelnevalt ravi saanud, sealhulgas patsientidel, kellel esineb kliiniliselt stabiilne HIV koinfektsioon ja täiskasvanud patsientidel, kellel eelnev alfainterferooni (pegüleeritud või mittepegüleeritud) ja ribaviriini kombinatsioonravi või alfainterferooni monoravi on ebaõnnestunud (vt lõik 5.1).

Monoteraapia interferooni, sh ViraferonPeg’iga, on näidustatud peamiselt ribaviriini talumatuse või vastunäidustuse puhul.

Palun tutvuge ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega, kui ViraferonPeg’i hakatakse kasutama kombinatsioonis ribaviriiniga.

Lapsed (kaksikravi)

ViraferonPeg on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise hepatiit C raviks eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mis mõnel patsiendil võib olla pöördumatu. Otsus ravi alustamiseks tuleb teha iga juhtumi korral eraldi (vt lõik 4.4).

Kasutades ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga, tutvuge ribaviriini kapslite või suukaudse lahuse ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja jälgida ainult arst, kellel on kogemusi C-hepatiidi patsientide ravimisel.

Annustamine

ViraferonPeg’i manustatakse nahaaluse süstina üks kord nädalas. Täiskasvanutele manustatav annus sõltub sellest, kas seda kasutatakse kombinatsioon- (kaksik- või kolmikravina) või monoteraapiana.

ViraferonPeg’i kombinatsioonravi (kaksik- või kolmikravi)

Kaksikravi (ViraferonPeg ribaviriiniga): on näidustatud kõigil täiskasvanud patsientidel ning 3-aastastel ja vanematel lastel.

Kolmikravi (ViraferonPeg ribaviriini ja botsepreviiriga): on näidustatud kroonilise hepatiit C genotüüp 1 nakkusega täiskasvanud patsientidel.

Täiskasvanud − manustatav annus

ViraferonPeg 1,5 μg/kg/nädalas kombinatsioonis ribaviriini kapslitega.

ViraferonPeg’i 1,5 μg/kg ja kombinatsioonis kasutatava ribaviriini annused võib manustada patsiendi kehakaalule vastavate ViraferonPeg’i tugevuste kaupa kooskõlas tabeliga 1. Ribaviriini kapsleid manustatakse suukaudselt iga päev kaheks annuseks jagatuna koos toiduga (hommikul ja õhtul).

Tabel 1

Annustamine kombinatsioonravi korral*

 

 

Kehakaal

 

ViraferonPeg

Ribaviriini kapslid

(kg)

 

ViraferonPeg’i

Manustada 1 kord

Ribaviriini

Kapslite arv

 

 

tugevus

nädalas

ööpäevane annus

(200 mg)

 

 

( g/0,5 ml)

(ml)

(mg)

 

< 40

 

0,5

4a

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

5b

76-80

 

0,5

5b

81-85

 

0,5

6c

86-105

 

0,5

6c

> 105

 

0,5

7d

a:2 hommikul, 2 õhtul

b:2 hommikul, 3 õhtul

c:3 hommikul, 3 õhtul

d:3 hommikul, 4 õhtul

* Kolmikravis manustatava botsepreviiri täpse annuse osas tutvuge botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Täiskasvanud − ravi kestus – eelnevalt ravimata patsiendid

Kolmikravi: tutvuge botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kaksikravi: püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus: genotüüp 1 viirusega infitseeritud patsientidel, kellel ei ole saavutatud HCV-RNA allpool määramispiiri või kellel ei avaldu adekvaatset viroloogilist ravivastust 4. või 12. ravinädalaks, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt saavutada ja neil tuleks kaaluda ravi katkestamist (vt ka lõik 5.1).

Genotüüp 1:

-Patsientidel, kellel on HCV-RNA allpool määramispiiri 12. ravinädalal, jätkatakse ravi täiendavalt 9 kuu vältel (st kokku 48 nädalat).

-Patsientidel, kellel on 12. ravinädalal määratav, kuid algtasemega võrreldes ≥ 2 log võrra vähenenud HCV-RNA tase, peab seda uuesti määrama 24. ravinädalal ja juhul kui HCV-RNA on allpool määramispiiri, tuleb jätkata täieliku ravikuuriga (st kokku 48 nädalat). Kui HCV-RNA on 24. ravinädalal siiski veel määratav, peab kaaluma ravi lõpetamist.

-Genotüüp 1 viirusega infitseeritud ja madala viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) patsientide alagrupi, kelle HCV-RNA muutub negatiivseks 4. ravinädalal ja püsib HCV-RNA negatiivne 24. nädalal, ravi võib peatada pärast 24. ravinädalat või jätkata täiendavalt 24 nädalat (st ravi kestab kokku 48 nädalat). 24 nädalat kestev ravi võib olla seotud suurema retsidiivide esinemise riskiga kui 48 nädalat kestev ravi (vt lõik 5.1).

Genotüübid 2 või 3:

soovitatav on ravida kõiki patsiente kaksikraviga 24 nädalat, välja arvatud HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid, kes peaksid saama ravi 48 nädalat.

Genotüüp 4:

genotüüp 4 viirusega nakatunud patsiente on üldiselt raske ravida ja vähesed uuringuandmed (n = 66) viitavad, et sobivaim ravi kestus kaksikravi puhul on sarnane genotüübile 1.

Täiskasvanud − ravi kestus − HCV/HIV koinfektsioon

Kaksikravi: soovitatav kaksikravi kuuri pikkus HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientide puhul on 48 nädalat, sõltumata genotüübist.

Ravivastuse saavutamise ja mittesaavutamise ennustatavus HCV/HIV koinfektsiooni korral − varane viroloogiline ravivastus 12. nädalaks, mis on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA muutumine negatiivseks (allpool määramispiiri), ennustab püsiva ravivastuse saamise tõenäosust. HIV/HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga, oli püsiva ravivastuse negatiivne ennustatavuse määr 99% (67/68; Uuring 1) (vt lõik 5.1). HIV/HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes said kaksikravi, täheldati positiivset ennustatavuse määra 50% (52/104; Uuring 1).

Täiskasvanud − ravi kestus – korduv ravi

Kolmikravi: tutvuge botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kaksikravi: püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus − kõik patsiendid, sõltumata genotüübist, kelle seerumi HCV-RNA on allpool määramispiiri 12. nädalal, peavad saama kaksikravi 48 nädalat. Korduvat ravi saavatel patsientidel, kes ei ole saanud viroloogilist ravivastust (st HCV-RNA allpool määramispiiri) 12. ravinädalaks, tõenäoliselt ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust saavutada pärast 48 nädalat (vt ka lõik 5.1).

Korduva ravi efektiivsust kestusega enam kui 48 nädalat pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsiooniga eelnevalt ravile mitteallunud genotüübiga 1 patsientidel ei ole uuritud.

Lapsed (ainult kaksikravi) − manustatav annus

ViraferonPegi annus 3-aastastele ja vanematele lastele ning noorukieas patsientidele määratakse keha pindala järgi ning ribaviriini annus kehakaalu järgi. ViraferonPeg’i soovitatav annus on

60 µg/m2/nädalas subkutaanselt kombinatsioonis ribaviriini annusega 15 mg/kg/ööpäevas suu kaudu, manustatuna koos toiduga jagatuna kaheks annuseks (hommikul ja õhtul).

Lapsed (ainult kaksikravi) − ravi kestus

Genotüüp 1:

Kaksikravi soovitatav kestus on 1 aasta. Kliiniliste andmete ekstrapolatsiooni järgi kombinatsioonravist lastel, kes said kombinatsioonravi standardinterferooniga (alfa-2b-interferooni/ribaviriini negatiivne oodatav tulemus 96%), ei õnnestu patsientidel, kel ei ole saavutatud viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt saavutada. Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad ViraferonPeg’i/ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil 12. ravinädalal HCV-RNA

on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

Genotüüp 2 või 3:

Kaksikravi soovitatav kestus on 24 nädalat.

Genotüüp 4:

ViraferonPeg’i/ribaviriini kliinilises uuringus said ravi ainult 5 last ja noorukit, kellel oli genotüüp 4. Kaksikravi soovitatav kestus on 1 aasta. On soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad ViraferonPeg’i/ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil 12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

ViraferonPeg monoteraapia − täiskasvanud Manustatav annus

Monoteraapiana manustatakse ViraferonPeg’i annuses 0,5 või 1,0 μg/kg/nädalas. Olemasolev väikseima tugevusega ViraferonPeg on 50 μg/0,5 ml, seetõttu tuleb välja kirjutatud 0,5 μg/kg/nädalas annust kohandada vastavalt tabelile 2. Annusele 1,0 μg/kg/nädalas tuleb kohaldada samasugust muutmist või kasutada alternatiivseid tugevusi vastavalt tabelile 2. ViraferonPeg’i monoteraapiat HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel ei uuritud.

Tabel 2

Annustamine monoteraapia korral

 

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Kehakaal

ViraferonPeg’i

 

Manustada 1 kord

ViraferonPeg’i

Manustada

(kg)

 

tugevus

 

nädalas

tugevus

1 kord nädalas

 

 

( g/0,5ml)

 

(ml)

( g/0,5ml)

(ml)

30–35

50*

0,15

0,2

36–45

0,2

0,4

46–56

0,25

0,5

57–72

0,2

0,4

73–88

0,4

0,5

89–106

0,5

0,5

107–120**

0,4

0,5

Minimaalne süstlist väljastatav kogus on 0,2 ml.

*Peab kasutama viaali.

**Patsientidele > 120 kg tuleb ViraferonPeg’i annus arvutada vastavalt individuaalse patsiendi kehakaalule. Vajalik võib olla erinevate ViraferonPeg’i annuse tugevuste ja mahtude kombineerimine.

Ravi kestus

Patsientidel, kes said viroloogilise ravivastuse 12. ravinädalaks, jätkatakse ravi täiendava 3 kuu vältel (st ravi kestab kokku 6 kuud). Otsus ravi pikendamise kohta ühe aastani peaks põhinema teistel prognostilistel faktoritel (nt genotüüp, vanus > 40 aasta, meessugu, sildfibroos).

Annuse korrigeerimine kõigi patsientide puhul (mono- ja kombinatsioonravi)

Kui ViraferonPeg’i monoteraapia või kombinatsioonravi ajal ilmneb tõsiseid kõrvaltoimeid või kõrvalekaldeid laboratoorsetes näitajates, tuleb ViraferonPeg’i ja/või ribaviriini annust korrigeerida kõrvaltoimete taandumiseni. Botsepreviiri annuse vähendamist ei soovitata. Botsepreviiri ei tohi manustada ilma ViraferonPeg’i ja ribaviriinita.

Kuna ravivastuse saavutamisel võib olla oluline osa raviskeemist kinnipidamisel, peab ViraferonPeg’i ja ribaviriini annus olema võimalikult sarnane soovitatud standardannusele. Juhendid annuse muutmiseks on välja töötatud kliinilistes uuringutes.

Annuse vähendamise juhend kombinatsioonravi korral

Tabel 2a Annuse korrigeerimise juhend kombinatsioonravi korral vastavalt laboratoorsetele parameetritele

Laboratoorsed näitajad

Vähendada ainult

Vähendada ainult

Lõpetada

 

ribaviriini

ViraferonPeg’i annust

kombinatsioonravi,

 

ööpäevast annust

(vt märkus 2), kui

kui

 

(vt märkus 1), kui

 

 

Hemoglobiin

≥ 8,5 ja < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Täiskasvanud:

 

 

 

hemoglobiin püsiva

≥ 2 g/dl alanemine hemoglobiini näidus

< 12 g/dl pärast

südamehaigusega

ükskõik millise 4-nädalase perioodi jooksul

neljanädalast annuse

patsiendi puhul

ravi käigus (püsiv annuse vähendamine)

vähendamist

Lapsed ja noorukid: ei ole

 

 

 

kohaldatav

 

 

 

Leukotsüüdid

-

≥ 1,0 x 109/l ja

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrofiilid

-

≥ 0,5 x 109/l ja

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombotsüüdid

-

≥ 25 x 109/l ja

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l

(täiskasvanud)

 

 

(täiskasvanud)

< 50 x 109/l (lapsed ja

 

 

≥ 50 x 109/l ja

noorukid)

 

 

< 70 x 109/l (lapsed ja

 

 

 

noorukid)

 

Bilirubiin – otsene

-

-

2,5 x ULN*

Bilirubiin – kaudne

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(> 4 nädala jooksul)

Seerumi kreatiniin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatiniini kliirens

-

-

Lõpetada ravi

 

 

 

Rebetol’iga, kui CrCL

 

 

 

< 50 ml/min

Alaniinaminotransferaas

-

-

2 x normaaltase ja

(ALAT)

 

 

> 10 x ULN*

või

 

 

 

aspartaataminotransferaas

 

 

2 x normaaltase ja

(ASAT)

 

 

> 10 x ULN*

*ULN – normaalse taseme ülemine piir.

Märkus 1: ribaviriini annust täiskasvanud patsientidele vähendatakse esimesel korral 200 mg võrra ööpäevas (välja arvatud patsientidel, kes saavad 1400 mg, kellel tuleb annust vähendada 400 mg võrra ööpäevas). Vajadusel vähendatakse ribaviriini teist annust täiendavalt 200 mg võrra ööpäevas. Patsiendid, kelle ribaviriini ööpäevane annus on vähendatud 600 mg-ni, saavad ühe 200 mg kapsli hommikul ja kaks 200 mg kapslit õhtul.

Lapse- ja noorukieas patsientidel vähendada ribaviirini annust 1. korral

12 mg-ni/kg/ööpäevas, 2. korral vähendada ribaviirini annust 8 mg-ni/kg/ööpäevas. Märkus 2: ViraferonPeg’i annust täiskasvanud patsientidele vähendatakse esimesel korral

1 µg-ni/kg/nädalas. Vajadusel vähendatakse ViraferonPeg’i teist annust

0,5 µg-ni/kg/nädalas. ViraferonPeg’i monoteraapiat saavate patsientide jaoks: annuse vähendamise kohta vt lõiku annuse vähendamise juhendiga monoteraapia korral. Lapse- ja noorukieas patsientidel vähendada ViraferonPeg’i annust 1. korral

40 µg-ni/m2/nädalas, 2. korral vähendada ViraferonPeg’i annust 20 µg-ni/m2/nädalas.

Täiskasvanutel võib ViraferonPeg’i annust alandada, vähendades välja kirjutatud annust või kasutades madalamat annust, nagu näidatud tabelis 2b. ViraferonPeg’i annuse vähendamine lastel ja noorukitel saavutatakse, kohandades soovitatud annust kaheastmelises protsessis esialgselt algannuselt

60 μg/m2/nädalas kuni annuseni 40 μg/m2/nädalas ja siis vajadusel annuseni 20 μg/m2/nädalas.

Tabel 2b Kaheastmeline ViraferonPeg’i annuse vähendamine kombinatsioonravi korral täiskasvanutel

Esimene annuse vähendamine ViraferonPeg

Teine annuse vähendamine ViraferonPeg

1 µg/kg-le

 

 

 

0,5 µg/kg-le

 

 

Kehakaal

Viraferon-

Manustatav

Manustatav

Kehakaal

Viraferon-

Manustatav

Manustatav

(kg)

Peg’i tugevus

ViraferonPeg’i

Viraferon-

(kg)

Peg’i

ViraferonPeg’i

ViraferonPeg’i

 

(µg/0,5 ml)

kogus

Peg’i maht

 

tugevus

kogus

maht

 

 

(µg)

(ml)

 

(µg/0,5 ml)

(µg)

(ml)

< 40

0,35

< 40

0,2

40–50

0,2

40–50

0,25

51–64

0,35

51–64

0,2

65–75

0,35

65–75

0,35

76–85

0,5

76–85

0,2

86–105

0,4

86–105

0,5

> 105

0,35

> 105

0,4

Annuse vähendamise juhend ViraferonPeg’i monoteraapia korral täiskasvanutel

ViraferonPeg’i monoteraapiat saavate patsientide annuse korrigeerimise juhendid täiskasvanutel on näidatud tabelis 3a.

Tabel 3a Annuse korrigeerimise juhend ViraferonPeg’i monoteraapia korral täiskasvanutel vastavalt laboratoorsetele parameetritele

Laboratoorsed näitajad

Vähendada ViraferonPeg’i annust

Lõpetada ViraferonPeg’i

 

poole võrra, kui:

ravi, kui:

Neutrofiilid

≥ 0,5 x 109/l ja < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombotsüüdid

≥ 25 x 109/l ja < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

ViraferonPeg’i monoteraapiat annuses 0,5 µg/kg saavatel täiskasvanud patsientidel võib annust alandada, vähendades välja kirjutatud annust poole võrra, nagu näidatud tabelis 3b.

Tabel 3b ViraferonPeg’i vähendatud annus (0,25 g/kg) 0,5 g/kg monoteraapia korral täiskasvanutel

Kehakaal

ViraferonPeg’i

Manustatava

Manustatava

(kg)

tugevus

ViraferonPeg’i kogus

ViraferonPeg’i maht

 

( g/0,5 ml)

( g)

(ml)

30−35

50*

0,08

36−45

50*

0,1

46−56

50*

0,13

57−72

80*

0,1

73−88

0,2

89−106

0,25

107−120**

0,2

Minimaalne süstlist väljastatav kogus on 0,2 ml.

*Peab kasutama viaali.

**Patsientidele > 120 kg tuleb ViraferonPeg’i annus arvutada vastavalt individuaalse patsiendi kehakaalule. Vajalik võib olla erinevate ViraferonPeg’i annuse tugevuste ja mahtude kombineerimine.

ViraferonPeg’i monoteraapiat annuses 1,0 µg/kg saavatel täiskasvanud patsientidel võib annust alandada välja kirjutatud annust poole võrra vähendades või kasutades madalamat annust, nagu näidatud tabelis 3c.

Tabel 3c ViraferonPeg’i vähendatud annus (0,5 g/kg) 1,0 g/kg monoteraapia korral täiskasvanutel

Kehakaal

ViraferonPeg’i

Manustatava

Manustatava

(kg)

tugevus

ViraferonPeg’i kogus

ViraferonPeg’i maht

 

( g/0,5 ml)

( g)

(ml)

30‒35

50*

0,15

36‒45

0,20

46‒56

0,25

57‒72

0,2

73‒88

0,4

89‒106

0,5

> 107‒120**

0,4

Minimaalne süstlist väljastatav kogus on 0,2 ml.

*Peab kasutama viaali.

**Patsientidele > 120 kg tuleb ViraferonPeg’i annus arvutada vastavalt individuaalse patsiendi kehakaalule. Vajalik võib olla erinevate ViraferonPeg’i annuse tugevuste ja mahtude kombineerimine.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Monoteraapia

ViraferonPeg’i tuleb ettevaatusega kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel. Patsientidel, kellel esineb mõõdukas neeru funktsioonihäire (kreatiniini kliirens 30–50 ml/minutis), tuleb ViraferonPeg’i algannust vähendada 25%. Raske neeru funktsioonihäirega patsientidel (kreatiniini kliirens 15–29 ml/minutis) tuleb ViraferonPeg’i algannust vähendada 50%. Puuduvad andmed ViraferonPeg’i kasutamise kohta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/minutis (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsiente, sealhulgas hemodialüüsil olevaid, tuleb hoolikalt jälgida. Juhul kui neerufunktsioon langeb ravi ajal, tuleb ViraferonPeg’i ravi katkestada.

Kombinatsioonravi

Patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/minutis, ei tohi ravida, kombineerides ViraferonPeg’i ribaviriiniga (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte). Manustamisel kombinatsioonravis tuleb neerukahjustusega patsiente hoolikamalt jälgida aneemia tekkimise suhtes.

Maksakahjustus

ViraferonPeg’iga ravimise ohutust ja efektiivsust ei ole veel uuritud raske maksa düsfunktsiooniga patsientidel, seetõttu ei tohi ViraferonPeg’i nende patsientide puhul kasutada.

Eakad ( 65 aasta vanused)

Ilmsed vanusest sõltuvad ViraferonPeg’i farmakokineetika muutused puuduvad. Andmete põhjal, mis pärinevad ViraferonPeg’i ühekordse annuse manustamisest eakatele inimestele, ei ole vaja ViraferonPeg’i annust vanuse tõttu muuta (vt lõik 5.2).

Lapsed

ViraferonPeg’i võib kasutada kombinatsioonis ribaviriiniga 3-aastastel ja vanematel lastel.

Manustamisviis

ViraferonPeg’i tuleb manustada ühe subkutaanse süstena. Ravimpreparaadi käsitsemise juhised vt

lõik 6.6. Patsiendid võivad endale ViraferonPeg’i ise süstida, kui nende arst otsustab, et see on sobiv ja vastavalt vajadusele tehakse meditsiinilist järelevalvet.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine, mis tahes interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Eelnevalt esinenud raske südamehaigus, kaasa arvatud ebastabiilne või ravile allumatu südamehaigus viimase 6 kuu jooksul (vt lõik 4.4).

-Rasked ja nõrgendavad meditsiinilised seisundid.

-Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunne haigus.

-Raske maksafunktsiooni häire või dekompenseeritud maksatsirroos.

-Ravile allumatu kilpnäärme haigus.

-Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) funktsioonihäire.

-HCV/HIV-ga patsiendid, kellel esineb tsirroos ja Child-Pugh’ skoor on ≥ 6.

-ViraferonPeg’i kombineerimine telbivudiiniga.

Lapsed

-Raske psühhiaatriline haigus, eeskätt raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse (ka anamneesis).

Kombinatsioonravi

Kui ViraferonPeg’i tuleb manustada kombinatsioonravina patsientidele, kellel on krooniline hepatiit C, tutvuge ka ribaviriini ja botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõtetega.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhiaatrilised seisundid ja kesknärvisüsteem (KNS)

Mõnede patsientide puhul on ViraferonPeg’iga ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS-i häireid, eeskätt depressiooni, enesetapumõtteid ja enesetapukatseid. Alfainterferoonide kasutamisel on täheldatud ka teisi KNS-i häireid nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Juhul kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad või kui on täheldatud enesetapu- või tapmismõtteid, on soovitatav ravi ViraferonPeg’iga katkestada ning patsienti jälgida, vajadusel koos psühhiaatrilise sekkumisega.

Patsiendid, kellel esineb või anamnestiliselt on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid

Kui ravi alfa-2b-peginterferooniga on osutunud vajalikuks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud raskekujulisi psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

- ViraferonPeg’i kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kellel esineb või on anamneesis raskeid psühhiaatrilisi seisundeid (vt lõik 4.3). Laste ja noorukite hulgas, keda raviti alfa-2b-interferooniga kombinatsioonis ribaviriiniga, teatati ravi jooksul ja 6-kuulise jälgimisperioodi jooksul pärast ravi enesetapumõtetest või -katsetest palju sagedamini, võrreldes täiskasvanud patsientidega (2,4% vs. 1%). Nagu täiskasvanud patsientidel, esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid

HCV infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne) kasutamise häire, on alfainterferoonravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Kasvamine ja areng (lapsed ja noorukid)

Ravikuuri jooksul 3- kuni 17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine. Olemasolevad pikaajalised andmed laste kohta, keda raviti pegüleeritud interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga, viitavad olulisele kasvupeetusele. Kolmekümne kahel protsendil (30/94) uuritavatest oli > 15-protsentiiline langus vanuserühma pikkuse protsentiilis 5 aastat pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kasu/riski hindamine lastel iga juhtumi puhul eraldi

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mistõttu mõne patsiendi pikkus jäi lühemaks.

-Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, nt haiguse progresseerumise märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (nt kaasnev HIV infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruskoopiate arvu).

Kui vähegi võimalik, tuleb last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu pidurdumise riski. Kuigi andmeid on piiratult ei leitud 5 aastat kestnud vaatlevas jätku-uuringus tõendeid pikaajaliste mõjude kohta sugulisele küpsemisele.

Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sh entsefalopaatiat, on kirjeldatud mõnedel enamasti vanematel patsientidel, kes on saanud onkoloogilistel näidustustel ravi kõrgetes annustes. Kuigi need nähud on suuremas osas pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni kolm nädalat. Väga harvadel juhtudel on kõrgete alfainterferooni annuste tarvitamisel esinenud krampe.

Valitud kroonilise C-hepatiidi uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitumist maksa biopsia, kuid teatud juhtudel (sh patsiendid genotüübiga 2 ja 3) võib ravi olla näidustatud ka ilma histoloogilise kinnituseta. Vastavalt kehtivatele ravijuhenditele tuleks otsustada, kas maksa biopsia on enne ravi alustamist vajalik.

Äge ülitundlikkus

Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (nt urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) alfa-2b-interferooni suhtes on täheldatud harva. Sellise reaktsiooni ilmnemisel ViraferonPeg’i ravi ajal tuleb ravi katkestada ja rakendada koheselt vastav meditsiiniline ravi. Mööduv lööve ei vaja ravi katkestamist.

Südame-veresoonkond

Sarnaselt alfa-2b-interferoonile on vaja hoolikalt jälgida neid ViraferonPeg’i ravi saavaid täiskasvanud patsiente, kellel on anamneesis südame paispuudulikkus, müokardiinfarkt ja/või varasemad või kestvad rütmihäired. Olemasolevate südamekahjustuste korral on soovitatav, et patsiendile teostataks enne ravikuuri ja selle ajal elektrokardiograafiline uuring. Südame rütmihäired (eriti supraventrikulaarsed) alluvad tavaliselt konventsionaalsele ravile, aga võivad vajada ka ViraferonPeg- ravi lõpetamist. Puuduvad andmed kasutamise kohta lastel või noorukitel, kellel on anamneesis südamehaigus.

Maksapuudulikkus

ViraferonPeg suurendab tsirroosiga patsientidel maksa dekompensatsiooni ja surma riski. Sarnaselt kõikide interferoonidega tuleb ViraferonPeg’iga ravi katkestada nendel patsientidel, kellel tekib koagulatsioonimarkerite prolongeerumine, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile. Tsirroosiga patsientidel tuleb tähelepanelikult jälgida maksaensüümide väärtusi ja maksafunktsiooni.

Püreksia

Kuna püreksiat saab seostada interferoonravi puhul sageli ette tuleva gripitaolise sündroomiga, tuleb välistada muud püsiva püreksia põhjused.

Hüdreerimine

ViraferonPeg-ravi ajal on oluline hoida adekvaatset vedelikubilanssi, kuna mõnedel alfainterferoonidega ravitud patsientidel on täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni. Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu asendamine.

Muutused kopsudes

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja mõnikord fataalset pneumooniat on alfainterferoonravi saavatel patsientidel täheldatud harva. Kõikidel patsientidel, kellel tekivad püreksia, köha, hingeldus või muud hingamiselundkonnaga seotud sümptomid, tuleb teha röntgenülesvõte rindkerest. Kui röntgenoloogiliselt ilmnevad kopsuinfiltraadid või kui on märke kopsu funktsioonihäirest, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja vajadusel alfainterferoonravi katkestada. Kohene alfainterferooni manustamise katkestamine ja ravi kortikosteroididega viib kopsudes ilmnevate kõrvaltoimete kadumiseni.

Autoimmuunsed häired

Alfainterferooniga ravimise ajal on täheldatud autoantikehade teket ja autoimmuunseid häireid. Suurenenud oht selleks on patsientidel, kellel on eelsoodumus autoimmuunsete häirete tekkeks. Autoimmuunsetele häiretele viitavate sümptomitega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja kaaluda interferoonravi jätkamise kasu ja võimalikku kaasuvat ohtu (vt ka lõik 4.4 Muutused kilpnäärmes ja lõik 4.8).

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoonravi, täheldati Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VHK sündroomi kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroidravi alustamist (vt lõik 4.8).

Muutused silmas

Harvadel juhtudel on pärast alfainterferoonravi täheldatud oftalmoloogilisi häireid, sh reetina hemorraagiat, reetina eksudaate, seroosset võrkkesta irdumist ja silma võrkkesta arteri või veeni oklusiooni (vt lõik 4.8). Kõigil patsientidel tuleb ravi alustades läbi viia silmade kontroll. Patsientidel, kes kaebavad silma sümptomeid, sh nägemisteravuse langust või muutusi nägemisväljas, tuleb läbida silmade täielik kontroll. ViraferonPeg-ravi ajal on soovitatav perioodiliselt läbi viia silmade kontroll, eriti patsientidel, kes põevad haigusi, mis võivad retinopaatiat esile kutsuda, nagu diabeet või

hüpertensioon. Patsientidel, kellel tekib uus või halveneb olemasolev oftalmoloogiline kahjustus, tuleks kaaluda ViraferonPeg-ravi katkestamist.

Muutused kilpnäärmes

Kilpnäärme funktsioonihäireid, kas hüpo- või hüpertüreoidismi, on alfainterferooni saavate kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud haigetel tekkinud harva. Ligikaudu 21%-l ViraferonPeg’i/ribaviriini kombinatsiooniga ravitud lastest tekkis kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) taseme tõus. Ligikaudu 2%-l lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne ViraferonPeg’i ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mistahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. TSH taset tuleb kontrollida, kui ravikuuri ajal tekivad patsiendil kilpnäärme talitushäirele viitavad sümptomid. Kilpnäärme funktsioonihäire olemasolu korral võib ViraferonPeg’iga ravimist jätkata juhul, kui TSH tase on ravimitega kontrollitav. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (nt TSH).

Metaboolsed häired

Täheldatud on hüprtriglütserideemia teket või ägenemist, mis võib vahel olla tõsine. Seetõttu on soovitatav jälgida lipiidide taset.

HCV/HIV koinfektsioon

Mitokondriaalne toksilisus ja laktatsidoos

HIV-positiivsetel C-hepatiidi patsientidel, kes saavad HAART-ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. ViraferonPeg’i ja ribaviriini lisamisel HAART-ravile tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Maksa dekompensatsioon laialdase tsirroosiga HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel

Koinfitseerunud patsiendid, kellel esineb laialdane maksatsirroos ning kes saavad kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda kõrgenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja surmaks. Ainult alfainterferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi võib seda ohtu suurendada. Teised faktorid, mida koinfitseerunud patsientidel võib seostada kõrgenenud ohuga maksa dekompensatsiooni tekkeks, on ravi didanosiiniga ja bilirubiini kontsentratsiooni tõus seerumis.

Koinfitseerunud patsiente, kes saavad nii antiretroviraalset (ARV) kui ka hepatiidivastast ravi, tuleb hoolikalt jälgida, hinnates ravi käigus nende Child-Pugh’ skoori. Patsientidel, kellel tekib maksa dekompensatsioon, tuleb hepatiidivastane ravi koheselt katkestada ning antiretroviraalne ravi ümber hinnata.

Hematoloogilised kõrvalekalded HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes saavad alfa-2b-peginterferoon-/ribaviriinravi ning kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda suurenenud oht hematoloogiliste kõrvalekallete (nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia) tekkeks võrreldes ainult HCV-ga infitseerunud patsientidega. Kuigi enamus neist kõrvalekalletest taanduvad annuse vähendamise järgselt, tuleb sellisel patsientide rühmal hematoloogilisi parameetreid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2 ja allpool „Laboratoorsed uuringud” ning lõik 4.8).

Patsientidel, kes saavad ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, esineb suurenenud oht aneemia tekkeks ning seetõttu ei ole sellise kombinatsiooni kooskasutamine zidovudiiniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsiendid madala CD4-rakkude arvuga

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientide puhul on efektiivsuse ja ohutuse andmed piiratud (N = 25) selliste patsientide kohta, kelle CD4-rakkude arv on vähem kui 200 rakku/µl. Seetõttu tuleb madala CD4-rakkude arvuga patsiente ravida ettevaatlikult.

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et vältida toksilisuse kattumist ViraferonPeg’i ja ribaviriiniga.

HCV/HBV koinfektsioon

B- ja C-viirushepatiidi koinfektsiooniga patsientidel, kes said ravi interferooniga, on teatatud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtudest (mõnikord raskete tagajärgedega). Reaktivatsiooni esinemissagedus on väike.

Kõiki patsiente tuleb skriinida B-hepatiidi suhtes enne C-hepatiidi vastase interferoonravi alustamist. Patsiente, kellel on B- ja C-hepatiidi koinfektsioon, tuleb seejärel jälgida ning ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused

Patsientidel, kes on saanud ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib ViraferonPeg’i ja ribaviriini pikaajalise kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõningatel patsientidel esineda oksendamist. Juhul, kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suu pärast oksendamist.

Organtransplantaadi retsipiendid

ViraferonPeg’i ohutust ja efektiivsust C-hepatiidi raviks kas üksinda või kombinatsioonis ribaviriiniga ei ole maksa või teiste organite transplantatsiooni läbinud patsientidel uuritud. Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et alfainterferoonravi võib olla seotud neerude suurenenud äratõukereaktsiooniga. Teatatud on ka maksa äratõukereaktsioonidest.

Muu

Kuna psoriaasi- ja sarkoidoosihaigetel on kirjeldatud alfainterferooni toimel haiguse ägenemist, on ViraferonPeg’i kasutamine psoriaasi ja sarkoidoosi korral soovitatav ainult siis, kui oodatav kasu õigustab potentsiaalset riski.

Laboratoorsed uuringud

Enne ravi alustamist peab kõikidel patsientidel teostama standardsed hematoloogilised uuringud, vere biokeemilise uuringu ja kilpnäärme funktsiooniuuringu. Juhtnööridena aktsepteeritavad baasväärtused enne ViraferonPeg’iga ravi alustamist on järgmised:

 

Trombotsüüdid

100 000/mm3

 

Neutrofiilid

1500/mm3

 

TSH tase

peab olema normi piires

Laboratoorsed uuringud tuleb teostada 2. ja 4. ravinädalal ning seejärel perioodiliselt vastavalt kliinilisele vajadusele. HCV-RNA tuleb määrata ravi jooksul perioodiliselt (vt lõik 4.2).

Pikaajaline säilitusravi monoteraapiana

Kliinilises uuringus on näidatud, et alfa-2b-peginterferooni kasutamine madalas annuses

(0,5 μg/kg/nädalas) ei ole efektiivne pikaajalises säilitusravis monoteraapiana (keskmine kasutamise kestus 2,5 aastat) haiguse progresseerumise vältimiseks ravivastust mittenäidanud kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel. Mitteravimisega võrreldes ei täheldatud statistiliselt suurt erinevust esimese kliinilise sündmuse (maksafunktsiooni dekompenseerumine, hepatotsellulaarne kartsinoom, surm ja/või maksa transplantatsioon) ilmnemise aja osas. Seetõttu ei tohi ViraferonPeg’i kasutada pikaajalises säilitusravis monoteraapiana.

Oluline teave mõningate ViraferonPeg’i koostisainete suhtes

Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga või sahharaas- isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) 0,7 ml kohta, st on sisuliselt „naatriumivaba”.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Telbivudiin

Kliiniline uuring, mis uurib 600 mg telbivudiini ööpäevas kombinatsiooni 180 mikrogrammi pegüleeritud alfa-2a-interferooni subkutaanse manustamisega kord nädalas, näitab, et see kombinatsioon on seotud perifeerse neuropaatia tekke suurenenud riskiga. Nende juhtude tekkemehhanism on teadmata (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Veel enam, telbivudiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis interferoonidega kroonilise B-hepatiidi ravis ei ole näidatud. Seetõttu on ViraferonPeg’i kombinatsioon telbivudiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Metadoon

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes olid pideval metadooni asendusravil ja polnud varem kasutanud alfa-2b-peginterferooni, tõusis pärast ViraferonPeg’i subkutaanset manustamist

1,5 mikrogrammi/kg/nädalas nelja nädala vältel R-metadooni AUC ligikaudu 15% (95% CI AUC prognoositava vahemiku 103...128% jaoks). Antud leiu kliiniline olulisus ei ole teada, siiski tuleb patsiente jälgida suurenenud sedatiivse toime ning respiratoorse depressiooni suhtes. Eriti suures annuses metadooni saavatel patsientidel tuleb arvestada QTc-intervalli pikenemise riskiga.

Alfa-2b-peginterferooni toime koosmanustatavatele ravimitele

Alfa-2b-peginterferooni (ViraferonPeg) võimalikku koostoimet metaboolsete ensüümide substraatidega hinnati kolmes mitmeannuselises kliinilise farmakoloogia uuringus. Nendes uuringutes hinnati alfa-2b-peginterferooni (ViraferonPeg) mitmeannuselist raviskeemi C-hepatiidi patsientidel (1,5 mikrogrammi/nädalas) või tervetel isikutel (1 mikrogrammi/nädalas või 3 mikrogrammi/nädalas) (Tabel 4). Alfa-2b-peginterferooni (ViraferonPeg) ja tolbutamiidi, midasolaami või dapsooni vahel ei täheldatud kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet; seetõttu ei ole vaja annuseid korrigeerida, kui alfa-2b-peginterferooni (ViraferonPeg) manustatakse koos ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP2C9, CYP3A4 ja N-atsetüültransferaasi abil. Samaaegne alfa-2b-peginterferooni (ViraferonPeg) ja kofeiini või desipramiini manustamine suurendab mõõdukalt kofeiini ja desipramiini toimet. Kui patsientidele manustatakse ViraferonPeg’i koos CYP1A2 või CYP2D6 abil metaboliseerivate ravimitega, siis tsütokroom P 450 aktiivsuse languse määr ei oma tõenäoliselt kliinilist mõju, välja arvatud ravimite korral, millel on kitsas terapeutiline vahemik (Tabel 5).

Tabel 4

Alfa-2b-peginterferooni toime koosmanustatavatele ravimitele

 

 

 

 

 

Geomeetrilise keskmise suhtarv

 

 

 

 

(suhtarv koos alfa-2b-

Koosmanustatav ravim

Alfa-2b-

Uuringu

peginterferooniga / ilma alfa-2b-

 

 

peginterferooni

populatsioon

peginterferoonita)

 

 

 

annus

 

AUC

Cmax

 

 

 

 

(90%

(90%

 

 

 

 

usaldusvahemik)

usaldusvahemik)

Kofeiin

 

1,5 µg/kg/nädalas

Kroonilise C-

1,39

1,02

(CYP1A2 substraat)

(4 nädalat)

hepatiidiga

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

 

isikud (N=22)

 

 

 

 

1 µg/kg/nädalas

Terved isikud

1,18

1,12

 

 

(4 nädalat)

(N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

3 µg/kg/nädalas

Terved isikud

1,36

1,16

 

 

(2 nädalat)

(N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamiid

 

1,5 µg/kg/nädalas

Kroonilise C-

1,1#

NA

(CYP2C9 substraat)

(4 nädalat)

hepatiidiga

(0,94; 1,28)

 

 

 

 

isikud (N=22)

 

 

 

 

1 µg/kg/nädalas

Terved isikud

0,90#

NA

 

 

(4 nädalat)

(N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

 

3 µg/kg/nädalas

Terved isikud

0,95

0,99

 

 

(2 nädalat)

(N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

 

 

 

 

 

 

 

Geomeetrilise keskmise suhtarv

 

 

 

 

 

 

 

(suhtarv koos alfa-2b-

Koosmanustatav ravim

 

Alfa-2b-

Uuringu

 

peginterferooniga / ilma alfa-2b-

 

 

 

peginterferooni

populatsioon

 

peginterferoonita)

 

 

 

 

 

annus

 

 

 

AUC

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(90%

(90%

 

 

 

 

 

 

 

 

usaldusvahemik)

usaldusvahemik)

Dekstrometorfaan-

 

1,5 µg/kg/nädalas

Kroonilise C-

 

0,96##

NA

hüdrobromiid

 

(4 nädalat)

hepatiidiga

 

(0,73; 1,26)

 

 

(CYP2D6 ja CYP3A

 

 

isikud (N=22)

 

 

 

 

substraat)

 

 

1 µg/kg/nädalas

Terved isikud

 

2,03#

NA

 

 

 

(4 nädalat)

(N=24)

 

(1,55; 2,67)

 

 

Desipramiin

 

 

3 µg/kg/nädalas

Terved isikud

 

1,30

1,08

 

(CYP2D6 substraat)

 

(2 nädalat)

(N=13)

 

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

 

Midasolaam

 

 

1,5 µg/kg/nädalas

Kroonilise C-

 

1,07

1,12

 

(CYP3A4 substraat)

 

(4 nädalat)

hepatiidiga

 

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

 

 

 

isikud (N=24)

 

 

 

 

 

 

 

1 µg/kg/nädalas

Terved isikud

 

1,07

1,33

 

 

 

 

(4 nädalat)

(N=24)

 

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

 

 

3 µg/kg/nädalas

Terved isikud

 

1,18

1,24

 

 

 

 

(2 nädalat)

(N=13)

 

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

 

Dapsoon

 

 

1,5 µg/kg/nädalas

Kroonilise C-

 

1,05

1,03

 

(N-atsetüültransferaasi

 

(4 nädalat)

hepatiidiga

 

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

 

substraat)

 

 

 

isikud (N=24)

 

 

 

 

# arvutatud 48 tunni jooksul kogutud

uriini andmete põhjal

 

 

 

 

 

 

## arvutatud 24 tunni jooksul kogutud uriini andmete põhjal

 

 

 

 

 

 

Tabel 5

Ettevaatusabinõud koosmanustamisel (ViraferonPeg’i tuleb manustada

 

 

 

ettevaatusega, kui manustatakse koos järgmiste ravimitega)

 

 

Ravimid

 

Tunnused, sümptomid ja ravi

 

Mehhanism ja riskitegurid

 

Teofülliin

 

Teofülliini ja ViraferonPeg’i

 

Teofülliini metabolism on pärsitud

 

 

 

koosmanustamine võib tõsta

 

ViraferonPeg’i inhibeeriva toime

 

 

 

teofülliini kontsentratsiooni veres.

 

tõttu CYP1A2-le.

 

 

 

 

Soovitatav on ViraferonPeg’i ja

 

 

 

 

 

 

 

teofülliini koos manustada

 

 

 

 

 

 

 

ettevaatusega. ViraferonPeg’i ja

 

 

 

 

 

 

 

teofülliini koosmanustamisel tuleb

 

 

 

 

 

 

 

järgida teofülliini pakendi infolehel

 

 

 

 

 

 

 

olevat teavet.

 

 

 

 

 

 

Tioridasiin

 

Tioridasiini ja ViraferonPeg’i

 

Tioridasiini metabolism on pärsitud

 

 

 

koosmanustamine võib tõsta

 

ViraferonPeg’i inhibeeriva toime

 

 

 

tioridasiini kontsentratsiooni veres.

 

tõttu CYP2D6-le.

 

 

 

 

Soovitatav on ViraferonPeg’i ja

 

 

 

 

 

 

 

tioridasiini koos manustada

 

 

 

 

 

 

 

ettevaatusega. ViraferonPeg’i ja

 

 

 

 

 

 

 

tioridasiini koosmanustamisel tuleb

 

 

 

 

 

 

 

järgida tioridasiini pakendi

 

 

 

 

 

 

 

infolehel olevat teavet.

 

 

 

 

 

 

Teofülliin,

 

Täheldatud on nende ravimite

 

Teiste ravimite metabolism maksas

 

antipüriin,

 

kontsentratsiooni tõusu veres, kui

 

võib olla pärsitud.

 

 

varfariin

 

neid on manustatud koos teiste

 

 

 

 

 

 

 

interferoonipreparaatidega, seetõttu

 

 

 

 

 

 

 

tuleb nende koosmanustamisel olla

 

 

 

 

 

 

 

ettevaatlik.

 

 

 

 

 

 

Ravimid

Tunnused, sümptomid ja ravi

Mehhanism ja riskitegurid

Zidovudiin

Manustamine kombinatsioonis

Toimemehhanism on teadmata,

 

teiste interferoonipreparaatidega

kuid arvatakse, et mõlemal ravimil

 

võib tugevdada zidovudiini

on luuüdi funktsiooni pärssiv

 

pärssivat mõju luuüdi funktsioonile

toime.

 

ja intensiivistada vererakkude

 

 

vähenemist, näiteks võib ilmneda

 

 

valgete vereliblede hulga

 

 

vähenemine.

 

Immunosupressiivne

Manustamisel koos teiste

Arvatakse, et see võib põhjustada

ravi

interferoonipreparaatidega võib

transplantaadi äratõukereaktsiooni.

 

transplantaadiga (neer, luuüdi jne)

 

 

patsientidel immunosupresseeriva

 

 

ravi toime nõrgeneda.

 

Farmakokineetilises uuringus ei täheldatud mitmekordse annustamise korral ViraferonPeg’i ja ribaviriini vahel farmakokineetilisi koostoimeid.

HCV/HIV koinfektsioon

Nukleosiidide analoogid

Nukleosiidide analoogide kasutamine üksi või kombinatsioonis teiste nukleosiididega on põhjustanud laktatsidoosi teket. Farmakoloogiliselt suurendab ribaviriin in vitro puriini nukleosiidide fosforüleeritud metaboliitide hulka. Nimetatud aktiivsus võib potentseerida puriini nukleosiidide analoogide (nt didanosiin või abakaviir) poolt indutseeritud laktatsidoosi tekke ohtu. Ribaviriini ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. On esinenud teateid mitokondriaalse toksilisuse tekkest, eriti laktatsidoosist ja pankreatiidist, mis on mõningatel juhtudel osutunud fataalseks (vaata ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Aneemia ägenemist ribaviriini tõttu on täheldatud, kui zidovudiini on kasutatud HIV raviskeemis, kuigi täpne mehhanism on välja selgitamata. Ribaviriini kooskasutamine zidovudiiniga ei ole soovitatav suurenenud aneemia ohu tõttu (vt lõik 4.4). Tuleb kaaluda zidovudiini asendamist juba välja töötatud antiretroviraalse ravi (ART) skeemis. See on eriti oluline neil patsientidel, kellel on varasemalt esinenud zidovudiini poolt põhjustatud aneemiat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ViraferonPeg-ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi saavate meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

Rasedus

Alfa-2b-interferooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Primaatidel soodustab alfa-2b-interferoon abordi teket. On tõenäoline, et ka ViraferonPeg võib sama toimet esile kutsuda.

Võimalik risk inimesele ei ole teada. ViraferonPeg’i ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriini kasutamine raseduse ajal põhjustab tõsiseid sünnidefekte, seetõttu ei tohi ribaviriinravi kasutada rasedatel naistel.

Imetamine

Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnaga toidetavale lapsele tuleks enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed ViraferonPeg-ravi võimalike mõjude kohta mehe või naise fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsientidel, kellel tekib ViraferonPeg’iga ravimise ajal väsimus, unisus või segasusseisund, tuleks vältida autojuhtimist või masinate käsitsemist.

4.8Kõrvaltoimed

Täiskasvanud

Kolmikravi

Tutvuge botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kaksik- ja monoravi Ohutusandmete kokkuvõte

ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes täiskasvanutel olid kõige sagedamini esinevateks raviga seostatud kõrvaltoimeteks, mida täheldati enam kui pooltel uuringus osalejatel, väsimus, peavalu ja süstekoha reaktsioon. Teised kõrvaltoimed, mida täheldati enam kui 25%-l uuringus osalejatel, olid iiveldus, külmavärinad, unetus, aneemia, püreksia, müalgia, asteenia, valu, alopeetsia, isutus, kehakaalu langus, depressioon, lööve ja ärrituvus. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka tugevusega ning kontrollitavad, mistõttu puudus vajadus annuste modifitseerimiseks või ravi katkestamiseks. Väsimus, alopeetsia, sügelus, iiveldus, isutus, kehakaalu langus, ärrituvus ja unetus ilmnesid märkimisväärselt vähem neil patsientidel, kes said ViraferonPeg’i monoteraapiat, võrreldes patsientidega, kes said kombinatsioonravi (vt tabel 6).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Kliinilistes uuringutes või turustamisjärgse seire käigus täheldati alfa-2b-peginterferooniga, sh ViraferonPeg’i monoteraapiaga või ViraferonPeg’i/ribaviriiniga ravitud täiskasvanud patsientidel järgnevaid raviga seostatud kõrvaltoimeid. Toimed on loetletud tabelis 6 organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 6 Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed täiskasvanud patsientidel, keda raviti alfa-2b-peginterferooniga, sealhulgas ViraferonPeg’i monoteraapia või ViraferonPeg + ribaviriin

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage:

Viirusinfektsioon*, farüngiit*

Sage:

Bakteriaalne infektsioon (sh sepsis), seeninfektsioon, gripp, ülemiste

 

hingamisteede infektsioon, bronhiit, herpes simplex, sinusiit,

 

keskkõrvapõletik, riniit

Aeg-ajalt:

Süstekoha infektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon

Teadmata:

B-hepatiidi reaktivatsioon HCV/HBV koinfektsiooniga patsientidel

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

Aneemia, neutropeenia

Sage:

Hemolüütiline aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia, lümfadenopaatia

Väga harv:

Aplastiline aneemia

Teadmata:

 

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Immuunsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

 

Ülitundlikkus ravimi suhtes

Harv:

 

Sarkoidoos

Teadmata:

 

Ägedad ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem, anafülaksia ja

 

 

anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk, idiopaatiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline trombotsütopeeniline purpur,

 

 

süsteemne erütematoosne luupus

Endokriinsüsteemi häired

Sage:

 

Hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

 

Isutus

Sage:

 

Hüpokaltseemia, hüperurikeemia, dehüdratsioon, suurenenud söögiisu

Aeg-ajalt:

 

Melliitdiabeet, hüpertriglütserideemia

Harv:

 

Diabeetiline ketoatsidoos

Psühhiaatrilised häired

 

Väga sage:

 

Depressioon, ärevus*, emotsionaalne labiilsus*, halvenenud

 

 

keskendumisvõime, unetus

Sage:

 

Agressiivne käitumine, agitatsioon, viha, meeleolu muutus, ebatavaline

 

 

käitumine, närvilisus, unehäire, libiido langus, apaatia, ebatavalised

 

 

unenäod, nutmine

Aeg-ajalt:

 

Enesetapp, suitsiidikatse, suitsiidimõtted, psühhoos, hallutsinatsioon,

 

 

paanikahoog

Harv:

 

Bipolaarsed häired

Teadmata:

 

Mõrvamõtted, maania

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Peavalu, pearinglus

Sage:

 

Amneesia, mäluhäired, minestus, migreen, ataksia, segasus, neuralgia,

 

 

paresteesia, hüpesteesia, hüperesteesia, hüpertoonia, unisus, tähelepanu

 

 

häire, treemor, düsgeusia

Aeg-ajalt:

 

Neuropaatia, perifeerne neuropaatia

Harv:

 

Konvulsioon

Väga harv:

 

Tserebrovaskulaarne verejooks, tserebrovaskulaarne isheemia,

 

 

entsefalopaatia

Teadmata:

 

Näo halvatus, mononeuropaatiad

Silma kahjustused

 

Sage:

 

Nägemishäire, hägune nägemine, fotofoobia, konjunktiviit, silma ärritus,

 

 

pisarakanali häire, silma valu, kuiv silm

Aeg-ajalt:

 

Reetina eksudaadid

Harv:

 

Nägemisteravuse või nägemisvälja kadu, võrkkesta verejooksud,

 

 

retinopaatiad, võrkkesta arteri oklusioon, võrkkesta veeni oklusioon,

 

 

optiline neuriit, papillödeem, makulaarne ödeem

Teadmata:

 

Seroosne võrkkesta irdumine

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

 

Kuulmise kahjustus/kadu, tinnitus, peapööritus

Aeg-ajalt:

 

Kõrvavalu

Südame häired

 

Sage:

 

Palpitatsioonid, tahhükardia

Aeg-ajalt:

 

Müokardi infarkt

Harv:

 

Südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, südame rütmihäire, perikardiit

Väga harv:

 

Südame isheemia

Teadmata:

 

Perikardi efusioon

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

 

Hüpotensioon, hüpertensioon, õhetus

Harv:

 

Vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage:

Düspnoe*, köha*

Sage:

Düsfoonia, ninaverejooks, hingamisraskused, hingamisteede turse, siinuste

 

turse, ninakinnisus, rinorröa, suurenenud sekretsioon ülemistes

 

hingamisteedes, neelu- ja kõripiirkonna valu

Väga harv:

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Teadmata:

Kopsufibroos, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon#

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Oksendamine*, iiveldus, kõhuvalu, kõhulahtisus, suukuivus*

Sage:

Düspepsia, gastroösofageaalne reflukshaigus, stomatiit, haavandid suus,

 

keelevalu, igemete veritsus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, hemorroidid,

 

keiliit, pingetunne kõhus, gingiviit, glossiit, hamba kahjustus

Aeg-ajalt:

Pankreatiit, valu suus

Harv:

Isheemiline koliit

Väga harv:

Haavandiline koliit

Teadmata:

Keele pigmentatsioon

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

Hüperbilirubineemia, hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

Alopeetsia, kihelus*, nahakuivus*, lööve*

Sage:

Psoriaas, valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve, dermatiit,

 

erütematoosne lööve, ekseem, öine higistamine, hüperhidroos, akne,

 

furunkul, erüteem, urtikaaria, ebanormaalne juuste tekstuur, küüne

 

kahjustus

Harv:

Naha sarkoidoos

Väga harv:

Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs, multiformne

 

erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

Müalgia, artralgia, lihas-skeleti valu

Sage:

Artriit, seljavalu, lihasspasmid, valu jäsemes

Aeg-ajalt:

Luuvalu, lihasnõrkus

Harv:

Rabdomüolüüs, müosiit, reumatoidartriit

Neerude ja kuseteede häired

Sage:

Sagenenud urineerimine, polüuuria, muutused uriinis

Harv:

Neerupuudulikkus, neerufunktsiooni puudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:Amenorröoa, valu rinnas, menorraagia, menstruatsioonihäire, munasarjade kahjustus, tupe kahjustus, seksuaalfunktsiooni häire, prostatiit, erektsioonihäire

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Süstekoha reaktsioon*, süstekoha põletik, väsimus, asteenia, ärrituvus,

 

külmavärinad, püreksia, gripitaoline haigus, valu

Sage:

Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, valu süstekohal, halb enesetunne,

 

näo ödeem, perifeerne ödeem, enesetunde muutused, janu

Harv:

Süstekoha nekroos

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu langus

*Need kõrvaltoimed esinesid sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10) kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel, kes said ViraferonPeg’i monoteraapiat.

#Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon”.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus täiskasvanutel

Enamus neutropeenia ja trombotsütopeenia juhte olid nõrgad (WHO astmed 1 või 2). Mõned raskemad neutropeenia juhud esinesid soovitatud annuses ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi saanud patsientidel (WHO aste 3: 39 patsienti 186-st [21%] ja WHO aste 4: 13 patsienti 186-st [7%]).

Umbes 1,2% patsientidest, kes said ViraferonPeg’i või alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi ribaviriiniga, esines kliinilistes uuringutes ravi ajal eluohtlikke psühhiaatrilisi häireid, sh suitsiidimõtted ja enesetapukatsed (vt lõik 4.4).

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfainterferoonravi katkestamisel olla pöörduv.

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Alfainterferoonide kasutamise ajal on harva teatatud järgmistest oftalmoloogilistest häiretest: retinopaatiad (sh makulaarne ödeem), võrkkesta hemorraagia, võrkkesta arteri või veeni oklusioon, reetina eksudaadid, nägemisteravuse langus või muutused nägemisväljas, optiline neuriit ja papillödeem (vt lõik 4.4).

Alfainterferoonide puhul on teatatud mitmetest autoimmuunsetest ja immuun-vahendatud häiretest, nagu kilpnäärme häired, dissemineerunud erütematoosne luupus, reumatoidartriit (esmane või ägenenud), idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur, vaskuliit, neuropaatiad, sh mononeuropaatia ja Vogt-Koyanagi-Harada sündroom (vt ka lõik 4.4).

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsiendid

Ohutusandmete kokkuvõte

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombineerituna ribaviriiniga, täheldati uuringutes esinemissagedusega > 5% teiste kõrvaltoimetena (toimed, mida ei täheldatud monoinfitseeritud patsientide puhul) järgmisi toimeid: suu kandidoos (14%), omandatud lipodüstroofia (13%), CD4 lümfotsüütide arvu langus (8%), söögiisu langus (8%), gammaglutamüültransferaasi sisalduse tõus (9%), seljavalu (5%), vere amülaasi sisalduse tõus (6%), vere piimhappe sisalduse tõus (5%), tsütolüütiline hepatiit (6%), lipaasi sisalduse tõus (6%), jäsemevalu (6%).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mitokondriaalne toksilisus

HIV-positiivsetel HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes on NRTI-režiimil ning saavad lisaks ribaviriini, on täheldatud mitokondriaalset toksilisust ja laktatsidoosi (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel

Kuigi hematoloogilised toksilisused, nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia, ilmnesid sagedamini HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel, taandus enamus neist annuse modifitseerimise järgselt ning ravi enneaegne katkestamine oli vajalik harva (vt lõik 4.4). Hematoloogilisi kõrvalekaldeid esines sagedamini patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga, võrreldes patsientidega, kes said alfa-2b-interferooni kombinatsioonis ribaviriiniga. Uuringus 1 (vt lõik 5.1) täheldati absoluutse neutrofiilide arvu langust madalamale kui 500 rakku/mm3 4%-l (8/194) patsientidest ning trombotsüütide arvu langust madalamale kui 50 000/mm3 4%-l (8/194) patsientidest, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga. Aneemiat (hemoglobiini < 9,4 g/dl) täheldati 12%-l (23/194) patsientidest, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga.

CD4 lümfotsüütide arvu langus

ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+ rakkude hulga langus oli pöörduv annuse vähendamise või ravi katkestamise järgselt. ViraferonPeg’i kasutamine kombinatsioonis ribaviriiniga ei avaldanud negatiivset mõju HIV-vireemia seisundi kontrollile ravi käigus või ravi järgselt. Koinfitseerunud patsientide kohta, kelle CD4+ rakkude arv on < 200/µl, on ohutuse andmed piiratud (N = 25) (vt lõik 4.4).

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et vältida toksilisuse kattumist ViraferonPeg’iga kombinatsioonis ribaviriiniga.

Lapsed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kliinilises uuringus 107-l lapse- ja noorukieas patsiendil (vanuses 3 kuni 17 aastat), keda raviti ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonraviga, oli 25%-l patsientidest vajalik annust kohandada, kõige sagedamini aneemia, neutropeenia ja kaalukaotuse tõttu. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssumise osas. Kuni 48 nädalat kestnud ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mistõttu mõne patsiendi pikkus jäi lühemaks (vt lõik 4.4). Ravi jooksul esines väga sageli kaalukaotust ja kasvu pärssumist (ravi lõpus oli ravieelsega võrreldes keskmine kehakaalu ja pikkuskasvu protsentiili vähenemine vastavalt 15 protsentiili ja 8 protsentiili) ja kasvukiiruse pärssumist (< 3. protsentiil 70%-l patsientidest).

24-nädalase ravijärgse jälgimisperioodi lõpuks olid keskmised kehakaalu ja pikkuse protsentiilised langused esialgsega võrreldes vastavalt 3 protsentiili ja 7 protsentiili ja 20%-l lastest jätkus kasvu langus (kasvukiirus < 3. protsentiili). 107-st uuritavast üheksakümmend neli võttis osa 5 aastat kestnud pikaajalisest jätku-uuringust. Mõjud kasvule olid väiksemad nendel uuritavatel, kes said ravi

24 nädalat 48 asemel. Ravieelsest ajast kuni pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni vähenes vanuserühma pikkuse protsentiil 24 või 48 nädalat ravitud uuritavatel vastavalt 1,3 ja 9,0 protsentiili. 24 nädalat ravitud uuritavatest kahekümne neljal protsendil (11/46) ja 48 nädalat ravitud uuritavatest 40%-l (19/48) oli vanuserühma pikkuse protsentiil vähenenud > 15 protsentiili ravieelsest ajast kuni 5-aastase pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni võrreldes ravieelse protsentiiliga. 24 nädalat ravitud uuritavatest üheteistkümnel protsendil (5/46) ja 48 nädalat ravitud uuritavatest 13%-l (6/48) täheldati ravieelsest kuni 5 aastat kestnud pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni vanuserühma pikkuse protsentiili vähenemist > 30 protsentiili. Vanuserühma kehakaalu protsentiilid vähenesid ravieelsest kuni pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni 24 või 48 nädalat ravitud uuritavatel vastavalt 1,3 ja 5,5 protsentiili. Vanuserühma kehamassiindeksi protsentiilid vähenesid ravieelsest kuni pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni 24 või 48 nädalat ravitud uuritavatel vastavalt 1,8 ja 7,5 protsentiili.

Keskmise pikkuse protsentiiline vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi 1. aastal oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel. 48 nädalat ravitud lastel pikkuse, kehakaalu ja kehamassiindeksi z-skooride vähenemine ravi ajal võrreldes tavapopulatsiooniga ei taastunud pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks täielikult (vt lõik 4.4).

Selle uuringu ravifaasis olid kõige valdavamad kõrvaltoimed kõigil uuritavatel püreksia (80%), peavalu (62%), neutropeenia (33%), väsimus (30%), isutus (29%) ja punetus süstekohas (29%). Ainult 1 uuritav katkestas ravi kõrvaltoime tõttu (trombotsütopeenia). Enamik selles uuringus teatatud kõrvaltoimetest olid raskuselt kerged või mõõdukad. Rasketest kõrvaltoimetest teatati 7%-l (8/107) kõigist uuritavatest ja nende hulka kuulusid valu süstekohas (1%), valu jäsemetes (1%), peavalu (1%), neutropeenia (1%) ja püreksia (4%). Sellel patsientide populatsioonil ilmnenud tähtsad ravinõudvad kõrvaltoimed olid närvilisus (8%), agressioon (3%), viha (2%), depressioon/depressiivne meeleolu (4%) ja hüpotüreoidism (3%) ning 5 uuritavat said hüpotüreoidismi/tõusnud TSH taseme raviks levotüroksiinravi.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Järgmistest raviga seotud kõrvaltoimetest teatati uuringus lapse- või noorukieas patsientidel, keda raviti ViraferonPeg’iga kombinatsioonis ribaviriiniga. Need kõrvaltoimed on loetletud tabelis 7 organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 7 Kõrvaltoimed, millest teatati väga sageli, sageli või aeg-ajalt kliinilises uuringus lapse- või noorukieas patsientidel, keda raviti ViraferonPeg’iga kombinatsioonis ribaviriiniga

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage:

Seeninfektsioon, gripp, suu herpes, keskkõrvapõletik, streptokokiline

 

farüngiit, nasofarüngiit, sinusiit

Aeg-ajalt:

Pneumoonia, askariaas, enterobiaas, herpes zoster, tselluliit, kuseteede

 

infektsioon, gastroenteriit

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia

Sage:

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia

Endokriinsüsteemi häired

Sage:

Hüpotüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

Isutus, vähenenud söögiisu

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

Enesetapumõtted§, enesetapukatse§, depressioon, ärritus, emotsionaalne

 

labiilsus, viha, agitatsioon, ärevus, meeleolu muutus, rahutus, närvilisus,

 

unetus

Aeg-ajalt:

Ebatavaline käitumine, masendunud meeleolu, emotsionaalne häire, hirm,

 

õudusunenägu

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

Peavalu, pearinglus

Sage:

Düsgeusia, minestus, tähelepanuhäire, unisus, halb unekvaliteet

Aeg-ajalt:

Neuralgia, letargia, paresteesia, hüpesteesia, psühhomotoorne

 

hüperaktiivsus, treemor

Silma kahjustused

 

Sage:

Silma valu

Aeg-ajalt:

Konjunktiivi veritsus, silma kihelus, keratiit, hägune nägemine, fotofoobia

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

Peapööritus

Südame häired

 

Sage:

Palpitatsioonid, tahhükardia

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Õhetus

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon, kahvatus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

Köha, ninaverejooks, farüngolarüngeaalne valu

Aeg-ajalt:

Vilisev hingamine, ebamugavustunne ninas, rinorröa

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Kõhuvalu, ülakõhuvalu, oksendamine, iiveldus

Sage:

Kõhulahtisus, aftoosne stomatiit, keiloos, haavandid suus,

 

ebamugavustunne maos, valu suus

Aeg-ajalt:

Düspepsia, gingiviit

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt:

Hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

Alopeetsia, naha kuivus

Sage:

Kihelus, lööve, erütematoosne lööve, ekseem, akne, erüteem

Aeg-ajalt:

Valgusülitundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve, nahaketendus,

 

pigmentatsioonihäire, atoopiline dermatiit, naha värvuse muutus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

Müalgia, artralgia

Sage:

Lihas-skeleti valu, valu jäsemes, seljavalu

Aeg-ajalt:

Lihaskontraktuur, lihastõmblus

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

Proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

Naistel: düsmenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Süstekoha erüteem, väsimus, püreksia, külmavärinad, gripitaoline haigus,

 

asteenia, valu, halb enesetunne, ärrituvus

Sage:

Süstekoha reaktsioon, süstekoha kihelus, süstekoha lööve, süstekoha

 

kuivus, süstekoha valu, külmatunne

Aeg-ajalt:

Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, näo valu

Uuringud

 

Väga sage:

Kasvukiiruse vähenemine (vanusele vastava kasvu ja/või kehakaalu

 

vähenemine)

Sage:

Kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõus veres, türeoglobuliini taseme

 

tõus

Aeg-ajalt:

Positiivsed kilpnäärmevastased antikehad

Vigastus ja mürgistus

Aeg-ajalt:Põrutus

§ Alfainterferooni sisaldavate ravimite klassiefekt – täheldatud interferoonravi korral nii täiskasvanutel kui ka lastel; ViraferonPeg’i korral täheldatud ainult täiskasvanud patsientidel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus lastel ja noorukitel

ViraferonPeg’i/ribaviriini kliinilises uuringus oli enamik muutusi laboratoorsetes väärtustes kerged või mõõdukad. Hemoglobiini, valgete vererakkude arvu, trombotsüütide, neutrofiilide arvu vähenemise ja bilirubiini taseme tõusu tõttu võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi püsiv lõpetamine (vt

lõik 4.2). Kui mõnedel ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud patsientidel täheldati kliinilises uuringus laboratoorsete väärtuste muutusi, taastusid väärtused esialgsele tasemele paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Teatatud on kuni 10,5 korda soovitatud annuseid ületavatest annustest. Maksimaalne teatatud ööpäevane annus on 1200 mikrogrammi üheks ööpäevaks. Üldiselt vastavad ViraferonPeg’iga seotud üleannustamise juhtudel nähtud kõrvaltoimed ViraferonPeg’i teadaolevale ohutusprofiilile; siiski võib kõrvaltoimete raskusaste olla suurenenud. Standardmeetodid ravimi eliminatsiooni suurendamiseks, nt dialüüs, ei ole osutunud efektiivseks. ViraferonPeg’ile ei ole saadaval ühtegi spetsiifilist antidooti; seetõttu on üleannustamise juhtude korral soovitatav sümptomaatiline ravi ja patsiendi hoolikas jälgimine. Ravimi väljakirjutajatel on soovitatav pidada nõu mürgistuskontrolli keskusega (PCC), kui see on olemas.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB10.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon on kovalentselt konjugeeritud monometoksüpolüetüleenglükooliga, keskmise asendatusega 1 mool polümeeri/1 mool valku. Keskmine molekulmass on ligikaudu 31 300 daltonit, millest umbes 19 300 moodustab valguline koostisosa.

Toimemehhanism

In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et ViraferonPeg’i bioloogiline aktiivsus tuleneb preparaadi alfa-2b-interferooni osast.

Interferoonid toimivad rakuaktiivsusele, seondudes raku pinnal asetsevate spetsiifiliste membraaniretseptoritega. Teiste interferoonidega läbi viidud uuringud on näidanud liigispetsiifilisuse olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid, nt reesusahvid, vastuvõtlikud farmakodünaamilisele stimulatsioonile inimese I tüüpi interferoonidega.

Pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon kompleksse intratsellulaarsete protsesside jada, mille hulka kuulub teatud ensüümide indutseerimine. Arvatakse, et see protsess on vähemalt osaliselt vastutav erinevate interferooni rakuliste vastuste eest, sh viiruse replikatsiooni inhibitsioon viirusega nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni pidurdumine ja selliseid immunomoduleerivad protsessid nagu makrofaagide fagotsütoosivõime suurenemine ja lümfotsüütide spetsiifilise tsütotoksilisuse võimendumine sihtrakkude suhtes. Interferooni ravitoime võivad määrata kõik ülalnimetatud protsessid või ka üksainus neist.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon inhibeerib viiruse replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo. Kuigi täpset rekombinantse alfa-2b-interferooni viirusevastast toimemehhanismi ei tunta, on see ilmselt seotud peremeesraku ainevahetuse muutmisega. See toime inhibeerib viiruse replikatsiooni ja isegi kui replikatsioon toimub, pole progeensed virioonid võimelised rakust lahkuma.

Farmakodünaamilised toimed

ViraferonPeg’i farmakodünaamikat hinnati uuringus suurenevate ühekordsete annustega tervetel vabatahtlikel. Määrati suuõõne temperatuuri muutused, efektorproteiinide, nagu seerumi neopteriini ja 2'5'-oligoadenülaadi süntetaasi (2'5'-OAS) kontsentratsioon ning leukotsüütide ja neutrofiilide arv. ViraferonPeg’iga ravitud patsientidel esines kerge annusest sõltuv kehatemperatuuri tõus. Pärast ühekordset ViraferonPeg’i annust, mis oli vahemikus 0,25 ja 2,0 mikrogrammi/kg/nädalas, suurenes seerumi neopteriini kontsentratsioon annusest sõltuvalt. 4. nädala lõpus vähenes neutrofiilide ja leukotsüütide arv korrelatsioonis ViraferonPeg’i annusega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus – täiskasvanud

Kolmikravi ViraferonPeg’i, ribaviriini ja botsepreviiriga:

Tutvuge botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Monoravi ViraferonPeg’iga ja kaksikravi ViraferonPeg’i ja ribaviriiniga Eelnevalt ravimata patsiendid

On läbi viidud 2 olulist uuringut: üks (C/I97-010) ViraferonPeg’i monoteraapiaga ja teine (C/I98-580) ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsiooniga. Nende uuringute jaoks valiti kroonilise C-hepatiidiga patsiendid, kelle HCV-RNA oli PCR-analüüsil (polümeraasi ahelreaktsioon) positiivne (> 30 RÜ/ml), maksabiopsia sobis kroonilise hepatiidi histoloogilise diagnoosiga ilma teiste kroonilise hepatiidi põhjusteta ja ALT väärtused ei olnud normis.

ViraferonPeg’i monoteraapia uuringus raviti kokku 916 varem ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidi patsienti ViraferonPeg’iga (0,5; 1,0 või 1,5 μg/kg/nädalas) ühe aasta jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Lisaks said 303 patsienti võrdluseks alfa-2b-interferoonravi (3 miljonit rahvusvahelist toimeühikut (TÜ) 3 korda nädalas). See uuring näitas, et ViraferonPeg oli efektiivsem kui alfa-2b-interferoon (tabel 8).

ViraferonPeg’i kombinatsiooniuuringus raviti 1530 varem ravi mittesaanud patsienti 1 aasta jooksul ühega järgnevatest kombinatsioonidest:

-ViraferonPeg (1,5 μg/kg/nädalas) + ribaviriin (800 mg/päevas), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 μg/kg/nädalas ühe kuu jooksul, seejärel 0,5 μg/kg/nädalas 11 kuu jooksul) + ribaviriin (1000/1200 mg/päevas), (n = 514).

-Alfa-2b-interferoon (3 miljonit TÜ 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/päevas) (n = 505).

Selles uuringus oli ViraferonPeg’i (1,5 μg/kg/nädalas) kombinatsioon ribaviriiniga märkimisväärselt efektiivsem kui alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioon (tabel 8), eriti genotüüp 1 patsientide puhul (tabel 9). 6 kuud pärast ravi lõppu hinnati ravivastus püsivaks.

Ravivastust mõjutavateks ennustavateks teguriteks on HCV genotüüp ja algne viiruskoopiate hulk. Antud uuringus näidati, et ravivastus sõltub ka ViraferonPeg’i või alfa-2b-interferooniga kombinatsioonis manustatud ribaviriini annusest. Patsientidel, kes said ribaviriini annuses

> 10,6 mg/kg (800 mg-ne annus tüüpilisele 75 kg patsiendile), oli sõltumata genotüübist või viiruskoopiate arvust märgatavalt parem ravivastus võrreldes patsientidega, kes said ribaviriini annuses ≤ 10,6 mg/kg (tabel 9). Annuses > 13,2 mg/kg ribaviriiniga ravitud patsiendid said veelgi kõrgema ravivastuse.

Tabel 8

Püsiv viroloogiline ravivastus (HCV-negatiivsete patsientide %)

 

 

 

 

ViraferonPeg monoteraapiana

ViraferonPeg + ribaviriin

Ravirežiim

P 1,5

P 1,0

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Patsientide arv

Vastus ravi lõpus

49%

41%

33%

24%

65%

56%

54%

Püsiv ravivastus

23%*

25%

18%

12%

54%**

47%

47%

P 1,5

ViraferonPeg

1,5 μg/kg

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 μg/kg

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 μg/kg

 

 

 

 

 

 

I

Alfa-2b-interferooni 3 miljonit TÜ

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 μg/kg) + ribaviriin (800 mg)

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 kuni 0,5 μg/kg) + ribaviriin (1000/1200 mg)

 

 

 

I/R

Alfa-2b-interferoon (3 miljonit TÜ) + ribaviriin (1000/1200 mg)

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabel 9 Püsiv ravivastus ViraferonPeg + ribaviriin kombinatsioonraviga (ribaviriini annuse, genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi)

HCV genotüüp

Ribaviriini annus

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Kõik genotüübid

Kõik

54%

47%

47%

 

 

≤ 10,6

50%

41%

27%

 

 

> 10,6

61%

48%

47%

Genotüüp 1

Kõik

42%

34%

33%

 

 

≤ 10,6

38%

25%

20%

 

 

> 10,6

48%

34%

34%

Genotüüp 1

Kõik

73%

51%

45%

≤ 600 000 RÜ/ml

≤ 10,6

74%

25%

33%

 

 

> 10,6

71%

52%

45%

Genotüüp 1

Kõik

30%

27%

29%

> 600 000 RÜ/ml

≤ 10,6

27%

25%

17%

 

 

> 10,6

37%

27%

29%

Kõik

82%

80%

79%

 

 

≤ 10,6

79%

73%

50%

 

 

> 10,6

88%

80%

80%

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 μg/kg) + ribaviriin (800 mg)

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 kuni 0,5 μg/kg) + ribaviriin (1000/1200 mg)

 

 

I/R

Alfa-2b-interferoon (3 miljonit TÜ) + ribaviriin (1000/1200 mg)

 

 

ViraferonPeg’i monoteraapia uuringus mõjutas elukvaliteeti üldiselt vähem ViraferonPeg 0,5 μg/kg kui ViraferonPeg 1,0 μg/kg 1 kord nädalas või alfa-2b-interferooni 3 miljonit TÜ kolm korda nädalas.

Eraldi uuringus said 224 patsienti, genotüübiga 2 või 3, ViraferonPeg’i 1,5 mikrogrammi/kg subkutaanselt üks kord nädalas, kombinatsioonis ribaviriiniga 800‒1400 mg suukaudselt 6 kuud (vastavalt kehakaalule, kusjuures ainult 3 patsienti kehakaaluga > 105 kg said 1400 mg) (tabel 10). 24% patsientidest olid sildfibroosi või tsirroosiga (Knodell 3/4).

Tabel 10 Viroloogiline ravivastus ravi lõpus, püsiv viroloogiline ravivastus ja retsidiiv HCV genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg üks kord nädalas + ribaviriin 800‒1400 mg/päevas

 

Ravivastus ravi lõpus

Püsiv viroloogiline ravivastus

Retsidiiv

Kõik uuritavad

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600 000 RÜ/ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600 000 RÜ/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600 000 RÜ/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600 000 RÜ/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

* Püsiva ravivastuse saavutanuks loeti kõik patsiendid, kelle HCV-RNA oli 12. nädalal pärast ravi lõppu allpool määramispiiri ja kelle andmed 24. nädalal pärast ravi lõppu puudusid. Kõik patsiendid, kelle andmed 12. nädalal pärast ravi lõppu ja hiljem puudusid, loeti 24. nädalal pärast ravi lõppu ravivastust mittenäidanuteks.

6-kuuline ravi pikkus selles uuringus oli paremini talutav kui 1-aastane ravi peamises kombinatsioonravi uuringus; ravi katkestas 5% vs. 14%, annust oli vaja muuta 18% vs. 49%.

Mittevõrdlevas uuringus said 235 patsienti genotüübiga 1 ning madala viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) ViraferonPeg’i 1,5 mikrogrammi/kg subkutaanselt üks kord nädalas, kombinatsioonis kehakaalule kohandatud ribaviriiniga. Üldine püsiva ravivastuse määr pärast 24. ravinädalat oli 50%. Neljakümne ühel protsendil patsientidest (97/235) oli HCV-RNA

4. ja 24. ravinädalal allpool määramispiiri. Selle alagrupi patsientidel oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr 92% (89/97). Kõrge püsiva ravivastuse määr nimetatud patsientide grupis tehti kindlaks vaheanalüüsi käigus (n = 49) ning see leidis oodatud kinnitust (n = 48).

Limiteeritud ajaloolised andmed näitavad, et 48 nädalat kestev ravi võib olla seotud kõrgema püsiva ravivastuse määraga (11/11) ning madalama retsidiivide esinemise riskiga (0/11 võrreldes 7/96 pärast 24. ravinädalat).

Laiaulatuslikus randomiseeritud uuringus võrreldi 48-nädalase ravi ohutust ja efektiivsust kahe ViraferonPeg’i/ribaviriini raviskeemi [ViraferonPeg 1,5 µg/kg ja 1 µg/kg subkutaanselt üks kord nädalas, mõlemad kombinatsioonis 800 kuni 1400 mg ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks annuseks)] ja alfa-2a-peginterferooni 180 µg subkutaanselt üks kord nädalas koos

1000 kuni 1200 mg ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks annuseks) raviskeemi korral 3070-l varem ravi mitte saanud täiskasvanul, kellel oli 1. genotüübiga krooniline hepatiit C. Ravi tulemuslikkust mõõdeti püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) abil, mis on defineeritud kui HCV-RNA allpool määramispiiri 24 nädalat pärast ravi (vt tabel 11).

Tabel 11 Viroloogiline ravivastus 12. ravinädalal, vastus ravi lõpus, retsidiivide määr* ja püsiv viroloogiline ravivastus (PVR)

Ravigrupp

 

Patsientide % (arv)

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

alfa-2a-peginterferoon

 

1,5 µg/kg + ribaviriin

1 µg/kg + ribaviriin

180 µg + ribaviriin

HCV-RNA

 

 

 

12. ravinädalal allpool

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

määramispiiri

 

 

 

Ravivastus ravi lõpul

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

Retsidiiv

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

PVR

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

PVR patsientidel, kellel

 

 

 

HCV-RNA on

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

12. ravinädalal allpool

 

 

 

määramispiiri

 

 

 

* (HCV-RNA PCR-analüüs, alumise määramispiiriga 27 RÜ/ml)

Ravi katkestamise kriteeriumiks oli varajase viroloogilise vastuse puudumine 12. ravinädalal (määratav HCV-RNA koos < 2 log10 vähenemisega esialgsest).

Kõigis kolmes ravigrupis olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad sarnased. Afroameerika päritolu patsientidel (mis on teadaolevalt halb prognostiline tingimus HCV eradikatsiooniks) viis ravi ViraferonPeg’i (1,5 µg/kg)/ribaviriini kombinatsiooniga suuremate püsiva viroloogilise ravivastuse näitajateni võrreldes ViraferonPeg’i annusega 1 µg/kg. ViraferonPeg’i 1,5 µg/kg pluss ribaviriini annuse korral olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad madalamad tsirroosiga patsientidel, normaalse ALAT tasemega patsientidel, patsientidel, kelle esialgne viiruskoopiate arv oli

> 600 000 RÜ/ml, ja > 40-aastastel patsientidel. Valge rassi patsientidel olid kõrgemad püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad võrreldes afroameeriklastega. Patsientide hulgas, kelle HCV-RNA oli ravi lõpus allpool määramispiiri, oli retsidiivide määr 24%.

Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus – eelnevalt ravimata patsiendid: Viroloogiline ravivastus 12. nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Viroloogiline ravivastus 4. nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt ühe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Need ajapunktid (4. ravinädal ja 12. ravinädal) on osutunud ennustuslikuks püsiva ravivastuse saamise tõenäosuse osas (tabel 12).

Tabel 12 Ennustatav viroloogilise ravivastuse väärtus (ravi ajal) ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ribaviriin 800‒1400 mg kombinatsioonravi korral

 

 

Negatiivne

 

 

Positiivne

 

 

Puudub

Puudub

Negatiivne

 

 

Positiivne

 

ravivastus

püsiv

ennustatav

Ravivastus

Püsiv

ennustatav

 

ravinädalal

ravivastus

väärtus

ravinädalal

ravivastus

väärtus

Genotüüp 1*

 

 

 

 

 

 

4. nädalaks***

 

 

 

 

 

 

(n = 950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

65%

92%

negatiivne

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA

95%

54%

negatiivne

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

või

 

 

 

 

 

 

viiruskoopiate

 

 

 

 

 

 

arvu langus

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

12. nädalaks***

 

 

 

 

 

 

(n = 915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

85%

81%

negatiivne

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

N/A

57%

negatiivne

 

 

 

 

 

(402/709)

või

 

 

 

 

 

 

viiruskoopiate arvu

 

 

 

 

 

 

langus ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 2, 3**

 

 

 

 

 

 

12. nädalaks

 

 

 

 

 

 

(n = 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

50%

83%

negatiivne

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

või

 

 

 

 

 

 

viiruskoopiate arvu

 

 

 

 

 

 

langus ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

*Genotüüp 1 saab ravi 48 nädalat

**Genotüüp 2, 3 saab ravi 24 nädalat

***Toodud tulemused on üksikust ajahetkest. Patsient võib puududa või võib esineda erinev tulemus 4. nädalal või

12.nädalal.

Neid kriteeriume kasutati protokollis: kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on saavutatud < 2 log10 langus esialgsest tasemest, peavad patsiendid ravi lõpetama. Kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on langenud ≥ 2 log10 võrra esialgsest tasemest, tuleb HCV-RNA uuesti määrata ja positiivse tulemuse korral peavad patsiendid ravi lõpetama.

ViraferonPeg’i monoteraapiat saavatel patsientidel oli negatiivse püsiva ravivastuse saamise ennustatavuse määr 98%.

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsiendid

HIV- ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Ravivastus, mida täheldati mõlemas uuringus, on toodud tabelis 13. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas ViraferonPeg’i (1,5 µg/kg/nädalas) pluss ribaviriini (800 mg/ööpäevas) või alfa-2b-interferooni

(3 miljonit RÜ kolm korda nädalas) pluss ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati 95 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas ViraferonPeg’i

(100 või 150 µg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) pluss ribaviriini (800‒1200 mg/ööpäevas sõltuvalt

kehakaalust) või alfa-2b-interferooni (3 miljonit RÜ kolm korda nädalas) pluss ribaviriini (800‒1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood, välja arvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga

< 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 13 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel pärast ViraferonPeg’i manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Uuring 11

 

Uuring 22

 

 

 

 

 

 

Alfa-2b-

 

 

 

Alfa-2b-

 

 

interferoon

 

 

ViraferonPeg

interferoon

 

ViraferonPeg

(3 miljonit

 

 

(1,5 µg/kg/

(3 miljonit RÜ

 

(100 või

RÜ TIW) +

p–

 

nädalas) +

TIW) +

 

150c µg/nädalas)

ribaviriin

 

ribaviriin

ribaviriin

p-

+ ribaviriin

(800‒1200

väär-

 

(800 mg)

(800 mg)

väärtusa

(800‒1200 mg)d

mg)d

tusb

Kõik

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotüüp

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

RÜ = rahvusvaheline ühik; TIW = kolm korda nädalas.

a:p-väärtus põhineb Cochran-Mantel Haenszel Chi ruudu testil.

b:p-väärtus põhineb chi-ruudu testil.

c:patsiendid < 75 kg said ViraferonPeg’i 100 µg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said ViraferonPeg’i 150 µg/nädalas.

d:ribaviriini annus oli 800 mg < 60 kg patsiendi kohta, 1000 mg 60‒75 kg patsiendi kohta ja 1200 mg > 75 kg patsiendi kohta.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloogiline ravivastus: uuringus 1 võeti maksa biopsiad enne ja pärast ravi 210-lt patsiendilt 420-st (51%). Nii Metaviri skoor kui ka Ishaki aste vähenesid patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga. Langus oli märkimisväärne ravivastuse saavutanud patsientidel (‒0,3 Metavir ja ‒1,2 Ishak) ning stabiilne (‒0,1 Metavir ja ‒0,2 Ishak) ravivastust mittesaavutanud patsientide seas. Umbes ühel kolmandikul püsiva ravivastuse saanutel täheldati seisundi paranemist ning seisundi halvenemist ei täheldatud kellelgi. Fibroosi osas selles uuringus paranemist ei täheldatud. HCV genotüüp 3-ga infitseerunud patsientidel täheldati steatoosi märkimisväärset paranemist.

ViraferonPeg/ribaviriini korduv ravi patsientidel, kellel eelnev ravi on ebaõnnestunud Mittevõrdlevas uuringus, kus osales 2293 mõõduka kuni raskekujulise fibroosiga patsienti, kellel eelnev ravi alfainterferooni/ribaviriiniga oli ebaõnnestunud, manustati patsientidele korduva ravi käigus üks kord nädalas subkutaanselt ViraferonPeg’i 1,5 mikrogrammi/kg kohta, kombineerituna kehakaalu järgi kohandatud ribaviriiniga. Eelneva ravi ebaõnnestumist defineeriti kui retsidiivi või ravivastuse mittesaavutamist (HCV-RNA positiivne minimaalselt 12-nädalase ravikuuri lõpuks).

Patsiendid, kelle HCV-RNA oli negatiivne 12. ravinädalaks, jätkasid ravi kuni 48 nädalani ning neid jälgiti 24 nädalat pärast ravi lõppu. 12. ravinädala vastusena defineeriti olukord, kus HCV-RNA oli allpool määramispiiri pärast 12. ravinädalat. Püsiva viroloogilise ravivastusena (PVR) defineeritakse olukord, kus HCV-RNA on allpool määramispiiri 24. nädalaks pärast ravi lõppu (tabel 14).

Tabel 14

Ravivastuse määrad korduva ravi korral, juhul kui eelnev ravi on ebaõnnestunud

 

 

 

Patsiendid, kellel HCV-RNA oli allpool määramispiiri

 

 

 

 

 

12. ravinädalal ja PVR korduva ravi korral

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üld-

 

 

 

alfainterferoon/ribaviriin

alfapeginterferoon/ribaviriin

populatsioon*

 

 

Vastus

PVR % (n/N)

Vastus

PVR % (n/N)

PVR % (n/N)

 

 

12. nädal %

99% CI

12. nädal %

99% CI

99% CI

 

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Üldine

 

38,6

 

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

(549/1423)

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Eelnev vastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retsidiiv

 

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

59,7

(129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

 

60,2; 87,0

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

 

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotüüp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

 

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

(343/1135)

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

 

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibroosi skoor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

F3

 

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

 

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Viiruskoopiate arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

enne ravi algust

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (> 600 000

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

RÜ/ml)

 

 

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

LVL (≤ 600 000

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

RÜ/ml)

 

 

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: ravivastuse puudumiseks loetakse olukorda, kus seerumi/plasma HCV-RNA on positiivne minimaalselt 12-nädalase ravi lõpuks. Seerumi HCV-RNA-d mõõdetakse tsentraalses laboratooriumis teadusliku kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni analüüsil

* Ravi sihtpopulatsioon hõlmab 7 patsienti, kellel ei suudetud tõestada, et nad said eelnevat vähemalt 12-nädalast ravi.

Teadusliku analüüsi tulemusena (tuvastamise piir 125 RÜ/ml) leiti, et kokkuvõttes oli ligikaudu 36%-l (821/2286) patsientidest 12. ravinädalaks plasma HCV-RNA tase allpool määramispiiri. Selles alagrupis oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr 56% (463/823). Patsientidel, kellel eelnev ravi mittepegüleeritud interferooniga või pegüleeritud interferooniga oli ebaõnnestunud ja kelle seerumi HCV-RNA oli negatiivne 12. nädalaks, olid püsiva ravivastuse määrad vastavalt 59% ja 50%.

480 patsiendist, kellel esines viiruskoopiate arvu vähenemine > 2 log astme võrra, kuid kellel oli

12. nädalal määratavas koguses viiruskoopiaid, jätkas ravi kokku 188 patsienti. Nendel patsientidel oli SVR 12%.

Eelnenud pegüleeritud alfainterferooni/ribaviriini ravile mittevastanud patsientide puhul oli ravivastuse saavutamine korduva ravi 12. ravinädalal vähem tõenäoline kui mittepegüleeritud alfainterferooni/ribaviriini ravile mittevastanud patsientide puhul (12,4% vs. 28,6%). Kui siiski saavutati vastus 12. ravinädalal, oli erinevus PVR-is väike, sõltumata eelnevast ravist või eelnevast vastusest.

Pikaajalise efektiivsuse andmed – täiskasvanud

Laiaulatuslikku pikaajalisse ravijärgsesse jälgimisuuringusse kaasati 567 patsienti, kes olid eelnevas uuringus saanud ViraferonPeg-ravi (koos ribaviriiniga või ilma). Uuringu eesmärgiks oli jälgida püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata jätkuva negatiivse vireemia mõju kliinilisele ravivastusele. Vähemalt 5 aastat kestnud pikaajaline ravijärgne jälgimisperiood viidi läbi 327 patsiendil ning 366-st püsiva ravivastusega patsiendist ainult 3-l esines uuringu jooksul retsidiiv. Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõikidel patsientidel on 99% (95% CI: 98‒100%). Kroonilise HCV ravi järgselt ViraferonPeg’iga (koos ribaviriiniga või ilma) saavutatud püsiva viroloogilise ravivastusega kaasneva pikaajalise viirusevaba perioodi tulemusena paraneb maks infektsioonist ning täheldatakse kliinilist „paranemist” kroonilisest HCV-st. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemist tsirroosiga patsientidel (sealhulgas hepatokartsinoom).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus – lapsed

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3- kuni 17-aastased lapsed ja noorukid osalesid mitmekeskuselises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoormuse alusel 24 või 48 nädala jooksul ravi ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas pluss ViraferonPeg’iga 60 µg/m2 üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku 107 patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% valgenahalised, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid < 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle populatsiooni puhul ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsiooni kasu ja ohu vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 4.8). Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 15.

Tabel 15 Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik isikud n = 107

 

24 nädalat

48 nädalat

Kõik genotüübid

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotüüp 1

-

38/72 (53%)

Genotüüp 2

14/15 (93%)

-

Genotüüp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotüüp 4

-

4/5 (80%)

a:ravivastus oli defineeritud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine määramispiir = 125 RÜ/ml.

b:n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c:3. genotüübiga ja madala viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat, samas kui 3. genotüübiga ja kõrge viiruskoopiate arvuga (≥ 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 48 nädalat.

Pikaajalise efektiivsuse andmed – lapsed

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 94 last kroonilise hepatiit C-ga pärast ravi ühes mitmekeskuselises uuringus. Neist kuuekümne kolmel oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli kord aastas määrata PVR-i kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24. ravijärgsel nädalal pärast 24 või 48-nädalast ravi alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga. 5 aasta möödumisel lõpetas uuringu kõigist uuringuga liitunutest 85% (80/94) ja püsivat ravivastust omanutest 86% (54/63). 5-aastase jälgimisperioodi jooksul ei tekkinud retsidiivi ühelgi PVR-iga lapsel.

5.2Farmakokineetilised omadused

ViraferonPeg on hästi kirjeldatud polüetüleenglükool-modifitseeritud („pegüleeritud”) alfa-2b-interferooni derivaat, mis koosneb peamiselt monopegüleeritud elementidest. ViraferonPeg’i

plasma poolväärtusaeg on võrreldes mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga pikem. ViraferonPeg’il on võime depegüleeruda vabaks alfa-2b-interferooniks. Pegüleeritud isomeeride bioloogiline aktiivsus on kvalitatiivselt sarnane, ent nõrgem kui vabal alfa-2b-interferoonil.

Pärast subkutaanset manustamist saavutab ravim maksimaalse seerumikontsentratsiooni 15‒44 tunniga ja püsib 48‒72 annustamisjärgse tunnini.

ViraferonPeg’i Cmax ja AUC tasemete tõus on annusest sõltuvad. Keskmiseks jaotusruumalaks on 0,99 l/kg.

Mitmekordse annuse järgselt tekib immunoreaktiivsete interferoonide kumulatsioon. Bioloogilise aktiivsuse tõus on vastavalt biomaterjalil uuritule siiski mõõdukas.

ViraferonPeg’i eliminatsiooni keskmine (SD) poolväärtusaeg on ligikaudu 40 tundi (13,3 tundi), sedastatav kliirens on 22,0 ml/h/kg. Interferooni kliirensiga seotud mehhanismid inimesel ei ole veel täielikult selged. Neerude kaudu eritumine moodustab siiski väiksema osa (ligikaudu 30%) ViraferonPeg’i sedastatavast kliirensist.

Neerukahjustus

Renaalne kliirens moodustab ilmselt 30% kogu ViraferonPeg’i kliirensist. Üksikannusel (1,0 μg/kg) põhineval ja kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel läbi viidud uuringus olid Cmax, AUC ja poolväärtusaja suurenemine sõltuvuses neerukahjustuse astmest.

ViraferonPeg’i mitmekordse annuse järgselt (manustatuna 1,0 mikrogrammi/kg subkutaanselt kord nädalas nelja nädala vältel) vähenes ViraferonPeg’i kliirens 17% võrra mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30‒49 ml/minutis) ning 44% võrra raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15‒29 ml/minutis) võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Üksikannusel põhinevate andmete põhjal oli kliirens sarnane nii neil raske neerukahjustusega patsientidel, kellel hemodialüüsi ei teostatud, kui ka neil, kellel seda tehti. ViraferonPeg’i annust monoteraapia korral tuleb mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide puhul vähendada (vt lõik 4.2 ja 4.4). Patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/minutis, ei tohi ravida kombineerides ViraferonPeg’i ribaviriiniga (kaksik- või kolmikravi) (vt lõik 4.3).

Kuna interferooni farmakokineetika omab märkimisväärset individuaalset variaablust, on soovitatav, et ViraferonPeg’i ravil olevaid raske neerukahjustusega patsiente jälgitaks ravi käigus hoolikalt (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Raske maksa funktsioonihäirega patsientidel ei ole ViraferonPeg’i farmakokineetikat uuritud.

Eakad (≥ 65-aastased)

Subkutaanselt manustatud ühekordse ViraferonPeg’i annuse 1,0 μg/kg farmakokineetikat vanus ei mõjutanud. Andmed näitavad, et ViraferonPeg’i annuse reguleerimine vastavalt vanuse tõusule ei ole vajalik.

Lapsed

ViraferonPeg’i ja ribaviriini (kapslid ja suukaudne lahus) mitmeannuselist farmakokineetilist profiili kroonilise C-hepatiidiga lastel ja noorukitel on hinnatud ühe kliinilise uuringu käigus. Lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad keha pindala järgi kohandatud ViraferonPeg’i annuseid

60 µg/m2/nädalas, on annustamisintervalli jooksul oodata 58% (90% usaldusvahemik: 141…177%) suuremat logaritmiliselt teisendatud ekspositsiooni teguri väärtust, kui täheldati täiskasvanutel, kes said 1,5 µg/kg/nädalas.

Interferooni neutraliseerivad faktorid

Kliiniliste uuringute käigus ViraferonPeg’i saanud patsientide seerumiproove testiti ka interferooni neutraliseerivate faktorite suhtes. Interferooni neutraliseerivateks faktoriteks on antikehad, mis

neutraliseerivad interferooni viirusevastase toime. Neutraliseerivate faktorite esinemissagedus oli 1,1% nendel patsientidel, kes said ViraferonPeg’i annuses 0,5 μg/kg.

Ülekandumine seemnevedelikku

Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini süsteemset toimet naissoost partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga piiratuks võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

ViraferonPeg

Ahvidel läbi viidud toksilisuse uuringutes ei ilmnenud kõrvaltoimeid, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes. Need uuringud piirdusid 4 nädalaga, sest enamikul ahvidest tekkisid interferoonivastased antikehad.

Reproduktsiooniuuringuid ei ole ViraferonPeg’iga teostatud. Alfa-2b-interferoon kutsub primaatidel esile abordi. ViraferonPeg on tõenäoliselt sama toimega. Toimet fertiilsusele ei ole kindlaks määratud. Ei ole teada, kas selle preparaadi koostisained erituvad lakteerivate katseloomade piima või inimese rinnapiima (vt lõik 4.6, vastavad andmed inimese kohta kasutamisel raseduse ja imetamise ajal). Genotoksilist potentsiaali ei ole ViraferonPeg’i puhul täheldatud.

Närilistel ja ahvidel läbi viidud prekliinilistes akuutse ja subkroonilise toksilisuse uuringutes on selgunud ViraferonPeg’ist in vivo ainevahetuse käigus vabaneva monometoksüpolüetüleenglükooli (mPEG) suhteline mittetoksilisus. Sama tulemust on näidanud ka standardsed embrüofetaalse arengu uuringud ja mutageensuse konstruktid in vitro.

ViraferonPeg pluss ribaviriin

Kombinatsioonis ribaviriiniga ei ilmnenud ViraferonPeg’il ühtegi toimet, mida ei oleks eelnevalt monoteraapias täheldatud. Tähtsaim raviga seotud muutus oli pöörduv, nõrk kuni keskmine aneemia, mille raskusaste oli suurem kui see, mida põhjustas kumbki aktiivne aine üksi.

Noorloomadel ei ole teostatud uuringuid hindamaks ViraferonPeg-ravi toimeid kasvule, arengule, seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised toksilisuse tulemused noorloomadel on näidanud vähest annusest sõltuvat üldise kasvu langust vastsündinud rottidel, kellele manustati ribaviriini (vt Rebetol’i ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 5.3, kui ViraferonPeg’i on vaja manustada kombinatsioonis ribaviriiniga).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Pulber

kahealuseline naatriumfosfaat (veevaba) ühealuseline naatriumfosfaat

sahharoos polüsorbaat 80

Lahusti süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimit võib lahustada ainult kaasasoleva lahustiga (vt lõik 6.6). Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Enne lahustamist 3 aastat.

Pärast lahustamist

Ravimi keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud temperatuuril 2 °C…8 °C kuni 24 tundi. Mikrobioloogilisest aspektist tuleks toodet kasutada otsekohe. Kui valmis lahust ei kasutata koheselt, on lahuse säilitamise aeg ja tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ja ei tohiks ületada

24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber on 2 ml (I tüüpi flintklaasist) viaalis, millel on butüülkummist punnkork, mis on kaetud alumiiniumtihendi ja polüpropüleenist kaitsekattega. Lahusti on 2 ml ampullis (I tüüpi flintklaasist).

ViraferonPeg on saadaval järgmistes komplektides:

-1 viaal süstelahuse pulbriga ja 1 ampull süsteravimi lahustiga;

-1 viaal süstelahuse pulbriga, 1 ampull süsteravimi lahustiga, 1 süstal, 2 süstlanõela ja

1puhastustampoon;

-4 viaali süstelahuse pulbriga ja 4 ampulli süsteravimi lahustiga;

-4 viaali süstelahuse pulbriga, 4 ampulli süsteravimi lahustiga, 4 süstalt, 8 süstlanõela ja

4puhastustampooni;

-6 viaali süstelahuse pulbriga ja 6 ampulli süsteravimi lahustiga;

-12 viaali süstelahuse pulbriga, 12 ampulli süsteravimi lahustiga, 12 süstalt, 24 süstlanõela ja

12puhastustampooni.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ViraferonPeg 50 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Viaalis sisalduv pulber lahustatakse 0,7 ml süstevees, mis on ette nähtud kuni 0,5 ml manustamiseks. Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga viaal pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg’i pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse kontsentratsioon on 50 mikrogrammi/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Viaalis sisalduv pulber lahustatakse 0,7 ml süstevees, mis on ette nähtud kuni 0,5 ml manustamiseks. Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga viaal pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg’i pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse kontsentratsioon on 80 mikrogrammi/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Viaalis sisalduv pulber lahustatakse 0,7 ml süstevees, mis on ette nähtud kuni 0,5 ml manustamiseks. Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga viaal pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg’i pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse kontsentratsioon on 100 mikrogrammi/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Viaalis sisalduv pulber lahustatakse 0,7 ml süstevees, mis on ette nähtud kuni 0,5 ml manustamiseks. Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga viaal pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg’i pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse kontsentratsioon on 120 mikrogrammi/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Viaalis sisalduv pulber lahustatakse 0,7 ml süstevees, mis on ette nähtud kuni 0,5 ml manustamiseks. Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga viaal pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg’i pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse kontsentratsioon on 150 mikrogrammi/0,5 ml.

Steriliseeritud süstalt ja süstlanõela kasutades süstitakse ViraferonPeg’i viaali 0,7 ml süstevett. Pulbri täielikuks lahustamiseks loksutatakse seda kergelt. Seejärel saate tõmmata soovitud annuse steriliseeritud süstlasse ja süstida. Täpsed juhised on toodud pakendi infolehe lisas.

Nagu kõikide parenteraalseks kasutamiseks mõeldud meditsiinitoodete korral, on ka siin vajalik valmis lahuse manustamiseelne visuaalne kontrollimine. Valmislahus peab olema selge ja värvitu. Värvimuutuse ja sademe olemasolu korral mitte kasutada. Igasugune allesjäänud materjal tuleb kasutuselt kõrvaldada.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

ViraferonPeg 50 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25/05/2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25/05/2010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ViraferonPeg 50 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

ViraferonPeg 80 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

ViraferonPeg 100 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

ViraferonPeg 120 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

ViraferonPeg 150 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ViraferonPeg 50 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

Iga pen-süstel sisaldab valgu baasil mõõdetuna 50 mikrogrammi alfa-2b-peginterferooni.

Igas pen-süstlis on alfa-2b-peginterferooni 50 mikrogrammi/0,5 ml pärast nõuetekohast lahustamist.

ViraferonPeg 80 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

Iga pen-süstel sisaldab valgu baasil mõõdetuna 80 mikrogrammi alfa-2b-peginterferooni.

Igas pen-süstlis on alfa-2b-peginterferooni 80 mikrogrammi/0,5 ml pärast nõuetekohast lahustamist.

ViraferonPeg 100 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

Iga pen-süstel sisaldab valgu baasil mõõdetuna 100 mikrogrammi alfa-2b-peginterferooni.

Igas pen-süstlis on alfa-2b-peginterferooni 100 mikrogrammi/0,5 ml pärast nõuetekohast lahustamist.

ViraferonPeg 120 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

Iga pen-süstel sisaldab valgu baasil mõõdetuna 120 mikrogrammi alfa-2b-peginterferooni.

Igas pen-süstlis on alfa-2b-peginterferooni 120 mikrogrammi/0,5 ml pärast nõuetekohast lahustamist.

ViraferonPeg 150 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

Iga pen-süstel sisaldab valgu baasil mõõdetuna 150 mikrogrammi alfa-2b-peginterferooni.

Igas pen-süstlis on alfa-2b-peginterferooni 150 mikrogrammi/0,5 ml pärast nõuetekohast lahustamist.

Toimeaine on rekombinantse alfa-2b-interferooni* ja monometoksüpolüetüleenglükooli kovalentne konjugaat. Selle toote potentsust ei tohiks võrrelda teiste sama ravimirühma pegüleeritud või mittepegüleeritud valkudega (vt lõik 5.1).

* toodetud rDNA tehnoloogia abil E. coli rakkudes, milles on inimese leukotsüüdist pärineva alfa-2b-interferooni geeni kandev geneetiliselt töödeldud plasmiidi hübriid.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga pen-süstel sisaldab 0,5 ml kohta 40 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis.

Valge pulber.

Selge ja värvitu lahusti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Täiskasvanud (kolmikravi)

ViraferonPeg kombinatsioonis ribaviriini ja botsepreviiriga (kolmikravi) on näidustatud kroonilise hepatiit C genotüüp 1 nakkuse raviks kompenseeritud maksahaigusega (18-aastastel ja vanematel) täiskasvanutel, kes ei ole eelnevalt ravi saanud või kelle eelnev ravi on ebaõnnestunud (vt lõik 5.1).

Palun tutvuge ribaviriini ja botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõtetega, kui ViraferonPeg’i hakatakse kasutama kombinatsioonis nende ravimitega.

Täiskasvanud (kaksik- ja monoravi)

ViraferonPeg on näidustatud kroonilise hepatiit C raviks (18-aastastel ja vanematel) täiskasvanutel, kellel on hepatiit C viiruse RNA (HCV-RNA) positiivne, sealhulgas kompenseeritud tsirroosiga patsiendid, kes on koinfitseerunud kliiniliselt stabiilse HIV-ga (vt lõik 4.4).

ViraferonPeg kombinatsioonis ribaviriiniga (kaksikravi) on näidustatud kroonilise hepatiit C nakkuse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole eelnevalt ravi saanud, sealhulgas patsientidel, kellel esineb kliiniliselt stabiilne HIV koinfektsioon ja täiskasvanud patsientidel, kellel eelnev alfainterferooni (pegüleeritud või mittepegüleeritud) ja ribaviriini kombinatsioonravi või alfainterferooni monoravi on ebaõnnestunud (vt lõik 5.1).

Monoteraapia interferooni, sh ViraferonPeg’iga, on näidustatud peamiselt ribaviriini talumatuse või vastunäidustuse puhul.

Palun tutvuge ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega, kui ViraferonPeg’i hakatakse kasutama kombinatsioonis ribaviriiniga.

Lapsed (kaksikravi)

ViraferonPeg on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise hepatiit C raviks eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mis mõnel patsiendil võib olla pöördumatu. Otsus ravi alustamiseks tuleb teha iga juhtumi korral eraldi (vt lõik 4.4).

Kasutades ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga, tutvuge ribaviriini kapslite või suukaudse lahuse ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja jälgida ainult arst, kellel on kogemusi C-hepatiidi patsientide ravimisel.

Annustamine

ViraferonPeg’i manustatakse nahaaluse süstina üks kord nädalas. Täiskasvanutele manustatav annus sõltub sellest, kas seda kasutatakse kombinatsioon- (kaksik- või kolmikravina) või monoteraapiana.

ViraferonPeg’i kombinatsioonravi (kaksik- või kolmikravi)

Kaksikravi (ViraferonPeg ribaviriiniga): on näidustatud kõigil täiskasvanud patsientidel ning 3-aastastel ja vanematel lastel.

Kolmikravi (ViraferonPeg ribaviriini ja botsepreviiriga): on näidustatud kroonilise hepatiit C genotüüp 1 nakkusega täiskasvanud patsientidel.

Täiskasvanud − manustatav annus

ViraferonPeg 1,5 μg/kg/nädalas kombinatsioonis ribaviriini kapslitega.

ViraferonPeg’i 1,5 μg/kg ja kombinatsioonis kasutatava ribaviriini annused võib manustada patsiendi kehakaalule vastavate ViraferonPeg’i tugevuste kaupa kooskõlas tabeliga 1. Ribaviriini kapsleid manustatakse suukaudselt iga päev kaheks annuseks jagatuna koos toiduga (hommikul ja õhtul).

Tabel 1

Annustamine kombinatsioonravi korral*

 

 

Kehakaal

 

ViraferonPeg

Ribaviriini kapslid

(kg)

 

ViraferonPeg’i

Manustada 1 kord

Ribaviriini

Kapslite arv

 

 

tugevus

nädalas

ööpäevane annus

(200 mg)

 

 

( g/0,5 ml)

(ml)

(mg)

 

< 40

 

0,5

4a

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

5b

76-80

 

0,5

5b

81-85

 

0,5

6c

86-105

 

0,5

6c

> 105

 

0,5

7d

a:2 hommikul, 2 õhtul

b:2 hommikul, 3 õhtul

c:3 hommikul, 3 õhtul

d:3 hommikul, 4 õhtul

* Kolmikravis manustatava botsepreviiri täpse annuse osas tutvuge botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Täiskasvanud − ravi kestus – eelnevalt ravimata patsiendid

Kolmikravi: tutvuge botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kaksikravi: püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus: genotüüp 1 viirusega infitseeritud patsientidel, kellel ei ole saavutatud HCV-RNA allpool määramispiiri või kellel ei avaldu adekvaatset viroloogilist ravivastust 4. või 12. ravinädalaks, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt saavutada ja neil tuleks kaaluda ravi katkestamist (vt ka lõik 5.1).

Genotüüp 1:

-Patsientidel, kellel on HCV-RNA allpool määramispiiri 12. ravinädalal, jätkatakse ravi täiendavalt 9 kuu vältel (st kokku 48 nädalat).

-Patsientidel, kellel on 12. ravinädalal määratav, kuid algtasemega võrreldes ≥ 2 log võrra vähenenud HCV-RNA tase, peab seda uuesti määrama 24. ravinädalal ja juhul kui HCV-RNA on allpool määramispiiri, tuleb jätkata täieliku ravikuuriga (st kokku 48 nädalat). Kui HCV-RNA on 24. ravinädalal siiski veel määratav, peab kaaluma ravi lõpetamist.

-Genotüüp 1 viirusega infitseeritud ja madala viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) patsientide alagrupi, kelle HCV-RNA muutub negatiivseks 4. ravinädalal ja püsib HCV-RNA negatiivne 24. nädalal, ravi võib peatada pärast 24. ravinädalat või jätkata täiendavalt 24 nädalat (st ravi kestab kokku 48 nädalat). 24 nädalat kestev ravi võib olla seotud suurema retsidiivide esinemise riskiga kui 48 nädalat kestev ravi (vt lõik 5.1).

Genotüübid 2 või 3:

soovitatav on ravida kõiki patsiente kaksikraviga 24 nädalat, välja arvatud HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid, kes peaksid saama ravi 48 nädalat.

Genotüüp 4:

genotüüp 4 viirusega nakatunud patsiente on üldiselt raske ravida ja vähesed uuringuandmed (n = 66) viitavad, et sobivaim ravi kestus kaksikravi puhul on sarnane genotüübile 1.

Täiskasvanud − ravi kestus − HCV/HIV koinfektsioon

Kaksikravi: soovitatav kaksikravi kuuri pikkus HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientide puhul on 48 nädalat, sõltumata genotüübist.

Ravivastuse saavutamise ja mittesaavutamise ennustatavus HCV/HIV koinfektsiooni korral − varane viroloogiline ravivastus 12. nädalaks, mis on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA muutumine negatiivseks (allpool määramispiiri), ennustab püsiva ravivastuse saamise tõenäosust. HIV/HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga, oli püsiva ravivastuse negatiivne ennustatavuse määr 99% (67/68; Uuring 1) (vt lõik 5.1). HIV/HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes said kaksikravi, täheldati positiivset ennustatavuse määra 50% (52/104; Uuring 1).

Täiskasvanud − ravi kestus – korduv ravi

Kolmikravi: tutvuge botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kaksikravi: püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus − kõik patsiendid, sõltumata genotüübist, kelle seerumi HCV-RNA on allpool määramispiiri 12. nädalal, peavad saama kaksikravi 48 nädalat. Korduvat ravi saavatel patsientidel, kes ei ole saanud viroloogilist ravivastust (st HCV-RNA allpool määramispiiri) 12. ravinädalaks, tõenäoliselt ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust saavutada pärast 48 nädalat (vt ka lõik 5.1).

Korduva ravi efektiivsust kestusega enam kui 48 nädalat pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsiooniga eelnevalt ravile mitteallunud genotüübiga 1 patsientidel ei ole uuritud.

Lapsed (ainult kaksikravi) − manustatav annus

ViraferonPegi annus 3-aastastele ja vanematele lastele ning noorukieas patsientidele määratakse keha pindala järgi ning ribaviriini annus kehakaalu järgi. ViraferonPeg’i soovitatav annus on

60 µg/m2/nädalas subkutaanselt kombinatsioonis ribaviriini annusega 15 mg/kg/ööpäevas suu kaudu, manustatuna koos toiduga jagatuna kaheks annuseks (hommikul ja õhtul).

Lapsed (ainult kaksikravi) − ravi kestus

Genotüüp 1:

Kaksikravi soovitatav kestus on 1 aasta. Kliiniliste andmete ekstrapolatsiooni järgi kombinatsioonravist lastel, kes said kombinatsioonravi standardinterferooniga (alfa-2b-interferooni/ribaviriini negatiivne oodatav tulemus 96%), ei õnnestu patsientidel, kel ei ole saavutatud viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, püsivat viroloogilist ravivastust tõenäoliselt saavutada. Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad ViraferonPeg’i/ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil 12. ravinädalal HCV-RNA

on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

Genotüüp 2 või 3:

Kaksikravi soovitatav kestus on 24 nädalat.

Genotüüp 4:

ViraferonPeg’i/ribaviriini kliinilises uuringus said ravi ainult 5 last ja noorukit, kellel oli genotüüp 4. Kaksikravi soovitatav kestus on 1 aasta. On soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad ViraferonPeg’i/ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil 12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

ViraferonPeg monoteraapia − täiskasvanud Manustatav annus

Monoteraapiana manustatakse ViraferonPeg’i annuses 0,5 või 1,0 μg/kg/nädalas. Olemasolev väikseima tugevusega ViraferonPeg on 50 μg/0,5 ml, seetõttu tuleb välja kirjutatud 0,5 μg/kg/nädalas annust kohandada vastavalt tabelile 2. Annusele 1,0 μg/kg/nädalas tuleb kohaldada samasugust muutmist või kasutada alternatiivseid tugevusi vastavalt tabelile 2. ViraferonPeg’i monoteraapiat HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel ei uuritud.

Tabel 2

Annustamine monoteraapia korral

 

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Kehakaal

ViraferonPeg’i

 

Manustada 1 kord

ViraferonPeg’i

Manustada

(kg)

 

tugevus

 

nädalas

tugevus

1 kord nädalas

 

 

( g/0,5ml)

 

(ml)

( g/0,5ml)

(ml)

30–35

50*

0,15

0,2

36–45

0,2

0,4

46–56

0,25

0,5

57–72

0,2

0,4

73–88

0,4

0,5

89–106

0,5

0,5

107–120**

0,4

0,5

Minimaalne süstlist väljastatav kogus on 0,2 ml.

*Peab kasutama viaali.

**Patsientidele > 120 kg tuleb ViraferonPeg’i annus arvutada vastavalt individuaalse patsiendi kehakaalule. Vajalik võib olla erinevate ViraferonPeg’i annuse tugevuste ja mahtude kombineerimine.

Ravi kestus

Patsientidel, kes said viroloogilise ravivastuse 12. ravinädalaks, jätkatakse ravi täiendava 3 kuu vältel (st ravi kestab kokku 6 kuud). Otsus ravi pikendamise kohta ühe aastani peaks põhinema teistel prognostilistel faktoritel (nt genotüüp, vanus > 40 aasta, meessugu, sildfibroos).

Annuse korrigeerimine kõigi patsientide puhul (mono- ja kombinatsioonravi)

Kui ViraferonPeg’i monoteraapia või kombinatsioonravi ajal ilmneb tõsiseid kõrvaltoimeid või kõrvalekaldeid laboratoorsetes näitajates, tuleb ViraferonPeg’i ja/või ribaviriini annust korrigeerida kõrvaltoimete taandumiseni. Botsepreviiri annuse vähendamist ei soovitata. Botsepreviiri ei tohi manustada ilma ViraferonPeg’i ja ribaviriinita.

Kuna ravivastuse saavutamisel võib olla oluline osa raviskeemist kinnipidamisel, peab ViraferonPeg’i ja ribaviriini annus olema võimalikult sarnane soovitatud standardannusele. Juhendid annuse muutmiseks on välja töötatud kliinilistes uuringutes.

Annuse vähendamise juhend kombinatsioonravi korral

Tabel 2a Annuse korrigeerimise juhend kombinatsioonravi korral vastavalt laboratoorsetele parameetritele

Laboratoorsed näitajad

Vähendada ainult

Vähendada ainult

Lõpetada

 

ribaviriini

ViraferonPeg’i annust

kombinatsioonravi,

 

ööpäevast annust

(vt märkus 2), kui

kui

 

(vt märkus 1), kui

 

 

Hemoglobiin

≥ 8,5 ja < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Täiskasvanud:

 

 

 

hemoglobiin püsiva

≥ 2 g/dl alanemine hemoglobiini näidus

< 12 g/dl pärast

südamehaigusega

ükskõik millise 4-nädalase perioodi jooksul

neljanädalast annuse

patsiendi puhul

ravi käigus (püsiv annuse vähendamine)

vähendamist

Lapsed ja noorukid: ei ole

 

 

 

kohaldatav

 

 

 

Leukotsüüdid

-

≥ 1,0 x 109/l ja

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrofiilid

-

≥ 0,5 x 109/l ja

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombotsüüdid

-

≥ 25 x 109/l ja

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l

(täiskasvanud)

 

 

(täiskasvanud)

< 50 x 109/l (lapsed ja

 

 

≥ 50 x 109/l ja

noorukid)

 

 

< 70 x 109/l (lapsed ja

 

 

 

noorukid)

 

Bilirubiin – otsene

-

-

2,5 x ULN*

Bilirubiin – kaudne

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(> 4 nädala jooksul)

Seerumi kreatiniin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatiniini kliirens

-

-

Lõpetada ravi

 

 

 

Rebetol’iga, kui CrCL

 

 

 

< 50 ml/min

Alaniinaminotransferaas

-

-

2 x normaaltase ja

(ALAT)

 

 

> 10 x ULN*

või

 

 

 

aspartaataminotransferaas

 

 

2 x normaaltase ja

(ASAT)

 

 

> 10 x ULN*

*ULN – normaalse taseme ülemine piir.

Märkus 1: ribaviriini annust täiskasvanud patsientidele vähendatakse esimesel korral 200 mg võrra ööpäevas (välja arvatud patsientidel, kes saavad 1400 mg, kellel tuleb annust vähendada 400 mg võrra ööpäevas). Vajadusel vähendatakse ribaviriini teist annust täiendavalt 200 mg võrra ööpäevas. Patsiendid, kelle ribaviriini ööpäevane annus on vähendatud 600 mg-ni, saavad ühe 200 mg kapsli hommikul ja kaks 200 mg kapslit õhtul.

Lapse- ja noorukieas patsientidel vähendada ribaviirini annust 1. korral

12 mg-ni/kg/ööpäevas, 2. korral vähendada ribaviirini annust 8 mg-ni/kg/ööpäevas. Märkus 2: ViraferonPeg’i annust täiskasvanud patsientidele vähendatakse esimesel korral

1 µg-ni/kg/nädalas. Vajadusel vähendatakse ViraferonPeg’i teist annust

0,5 µg-ni/kg/nädalas. ViraferonPeg’i monoteraapiat saavate patsientide jaoks: annuse vähendamise kohta vt lõiku annuse vähendamise juhendiga monoteraapia korral. Lapse- ja noorukieas patsientidel vähendada ViraferonPeg’i annust 1. korral

40 µg-ni/m2/nädalas, 2. korral vähendada ViraferonPeg’i annust 20 µg-ni/m2/nädalas.

Täiskasvanutel võib ViraferonPeg’i annust alandada, vähendades välja kirjutatud annust või kasutades madalamat annust, nagu näidatud tabelis 2b. ViraferonPeg’i annuse vähendamine lastel ja noorukitel saavutatakse, kohandades soovitatud annust kaheastmelises protsessis esialgselt algannuselt

60 μg/m2/nädalas kuni annuseni 40 μg/m2/nädalas ja siis vajadusel annuseni 20 μg/m2/nädalas.

Tabel 2b Kaheastmeline ViraferonPeg’i annuse vähendamine kombinatsioonravi korral täiskasvanutel

Esimene annuse vähendamine ViraferonPeg

Teine annuse vähendamine ViraferonPeg

1 µg/kg-le

 

 

 

0,5 µg/kg-le

 

 

Kehakaal

Viraferon-

Manustatav

Manustatav

Kehakaal

Viraferon-

Manustatav

Manustatav

(kg)

Peg’i tugevus

ViraferonPeg’i

Viraferon-

(kg)

Peg’i

ViraferonPeg’i

ViraferonPeg’i

 

(µg/0,5 ml)

kogus

Peg’i maht

 

tugevus

kogus

maht

 

 

(µg)

(ml)

 

(µg/0,5 ml)

(µg)

(ml)

< 40

0,35

< 40

0,2

40–50

0,2

40–50

0,25

51–64

0,35

51–64

0,2

65–75

0,35

65–75

0,35

76–85

0,5

76–85

0,2

86–105

0,4

86–105

0,5

> 105

0,35

> 105

0,4

Annuse vähendamise juhend ViraferonPeg’i monoteraapia korral täiskasvanutel

ViraferonPeg’i monoteraapiat saavate patsientide annuse korrigeerimise juhendid täiskasvanutel on näidatud tabelis 3a.

Tabel 3a Annuse korrigeerimise juhend ViraferonPeg’i monoteraapia korral täiskasvanutel vastavalt laboratoorsetele parameetritele

Laboratoorsed näitajad

Vähendada ViraferonPeg’i annust

Lõpetada ViraferonPeg’i

 

poole võrra, kui:

ravi, kui:

Neutrofiilid

≥ 0,5 x 109/l ja < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombotsüüdid

≥ 25 x 109/l ja < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

ViraferonPeg’i monoteraapiat annuses 0,5 µg/kg saavatel täiskasvanud patsientidel võib annust alandada, vähendades välja kirjutatud annust poole võrra, nagu näidatud tabelis 3b.

Tabel 3b ViraferonPeg’i vähendatud annus (0,25 g/kg) 0,5 g/kg monoteraapia korral täiskasvanutel

Kehakaal

ViraferonPeg’i

Manustatava

Manustatava

(kg)

tugevus

ViraferonPeg’i kogus

ViraferonPeg’i maht

 

( g/0,5 ml)

( g)

(ml)

30−35

50*

0,08

36−45

50*

0,1

46−56

50*

0,13

57−72

80*

0,1

73−88

0,2

89−106

0,25

107−120**

0,2

Minimaalne süstlist väljastatav kogus on 0,2 ml.

*Peab kasutama viaali.

**Patsientidele > 120 kg tuleb ViraferonPeg’i annus arvutada vastavalt individuaalse patsiendi kehakaalule. Vajalik võib olla erinevate ViraferonPeg’i annuse tugevuste ja mahtude kombineerimine.

ViraferonPeg’i monoteraapiat annuses 1,0 µg/kg saavatel täiskasvanud patsientidel võib annust alandada välja kirjutatud annust poole võrra vähendades või kasutades madalamat annust, nagu näidatud tabelis 3c.

Tabel 3c ViraferonPeg’i vähendatud annus (0,5 g/kg) 1,0 g/kg monoteraapia korral täiskasvanutel

Kehakaal

ViraferonPeg’i

Manustatava

Manustatava

(kg)

tugevus

ViraferonPeg’i kogus

ViraferonPeg’i maht

 

( g/0,5 ml)

( g)

(ml)

30‒35

50*

0,15

36‒45

0,20

46‒56

0,25

57‒72

0,2

73‒88

0,4

89‒106

0,5

> 107‒120**

0,4

Minimaalne süstlist väljastatav kogus on 0,2 ml.

*Peab kasutama viaali.

**Patsientidele > 120 kg tuleb ViraferonPeg’i annus arvutada vastavalt individuaalse patsiendi kehakaalule. Vajalik võib olla erinevate ViraferonPeg’i annuse tugevuste ja mahtude kombineerimine.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Monoteraapia

ViraferonPeg’i tuleb ettevaatusega kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel. Patsientidel, kellel esineb mõõdukas neeru funktsioonihäire (kreatiniini kliirens 30–50 ml/minutis), tuleb ViraferonPeg’i algannust vähendada 25%. Raske neeru funktsioonihäirega patsientidel (kreatiniini kliirens 15–29 ml/minutis) tuleb ViraferonPeg’i algannust vähendada 50%. Puuduvad andmed ViraferonPeg’i kasutamise kohta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/minutis (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsiente, sealhulgas hemodialüüsil olevaid, tuleb hoolikalt jälgida. Juhul kui neerufunktsioon langeb ravi ajal, tuleb ViraferonPeg’i ravi katkestada.

Kombinatsioonravi

Patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/minutis, ei tohi ravida, kombineerides ViraferonPeg’i ribaviriiniga (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte). Manustamisel kombinatsioonravis tuleb neerukahjustusega patsiente hoolikamalt jälgida aneemia tekkimise suhtes.

Maksakahjustus

ViraferonPeg’iga ravimise ohutust ja efektiivsust ei ole veel uuritud raske maksa düsfunktsiooniga patsientidel, seetõttu ei tohi ViraferonPeg’i nende patsientide puhul kasutada.

Eakad ( 65 aasta vanused)

Ilmsed vanusest sõltuvad ViraferonPeg’i farmakokineetika muutused puuduvad. Andmete põhjal, mis pärinevad ViraferonPeg’i ühekordse annuse manustamisest eakatele inimestele, ei ole vaja ViraferonPeg’i annust vanuse tõttu muuta (vt lõik 5.2).

Lapsed

ViraferonPeg’i võib kasutada kombinatsioonis ribaviriiniga 3-aastastel ja vanematel lastel.

Manustamisviis

ViraferonPeg’i tuleb manustada ühe subkutaanse süstena. Ravimpreparaadi käsitsemise juhised vt

lõik 6.6. Patsiendid võivad endale ViraferonPeg’i ise süstida, kui nende arst otsustab, et see on sobiv ja vastavalt vajadusele tehakse meditsiinilist järelevalvet.

4.3 Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine, mis tahes interferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Eelnevalt esinenud raske südamehaigus, kaasa arvatud ebastabiilne või ravile allumatu südamehaigus viimase 6 kuu jooksul (vt lõik 4.4).

-Rasked ja nõrgendavad meditsiinilised seisundid.

-Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunne haigus.

-Raske maksafunktsiooni häire või dekompenseeritud maksatsirroos.

-Ravile allumatu kilpnäärme haigus.

-Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) funktsioonihäire.

-HCV/HIV-ga patsiendid, kellel esineb tsirroos ja Child-Pugh’ skoor on ≥ 6.

-ViraferonPeg’i kombineerimine telbivudiiniga.

Lapsed

-Raske psühhiaatriline haigus, eeskätt raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse (ka anamneesis).

Kombinatsioonravi

Kui ViraferonPeg’i tuleb manustada kombinatsioonravina patsientidele, kellel on krooniline hepatiit C, tutvuge ka ribaviriini ja botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõtetega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhiaatrilised seisundid ja kesknärvisüsteem (KNS)

Mõnede patsientide puhul on ViraferonPeg’iga ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS-i häireid, eeskätt depressiooni, enesetapumõtteid ja enesetapukatseid. Alfainterferoonide kasutamisel on täheldatud ka teisi KNS-i häireid nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Juhul kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad või kui on täheldatud enesetapu- või tapmismõtteid, on soovitatav ravi ViraferonPeg’iga katkestada ning patsienti jälgida, vajadusel koos psühhiaatrilise sekkumisega.

Patsiendid, kellel esineb või anamnestiliselt on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid

Kui ravi alfa-2b-peginterferooniga on osutunud vajalikuks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud raskekujulisi psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

- ViraferonPeg’i kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kellel esineb või on anamneesis raskeid psühhiaatrilisi seisundeid (vt lõik 4.3). Laste ja noorukite hulgas, keda raviti alfa-2b-interferooniga kombinatsioonis ribaviriiniga, teatati ravi jooksul ja 6-kuulise jälgimisperioodi jooksul pärast ravi enesetapumõtetest või -katsetest palju sagedamini, võrreldes täiskasvanud patsientidega (2,4% vs. 1%). Nagu täiskasvanud patsientidel, esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid

HCV infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne) kasutamise häire, on alfainterferoonravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Kasvamine ja areng (lapsed ja noorukid)

Ravikuuri jooksul 3- kuni 17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine. Olemasolevad pikaajalised andmed laste kohta, keda raviti pegüleeritud interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga, viitavad olulisele kasvupeetusele. Kolmekümne kahel protsendil (30/94) uuritavatest oli > 15-protsentiiline langus vanuserühma pikkuse protsentiilis 5 aastat pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kasu/riski hindamine lastel iga juhtumi puhul eraldi

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mistõttu mõne patsiendi pikkus jäi lühemaks.

-Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, nt haiguse progresseerumise märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (nt kaasnev HIV infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruskoopiate arvu).

Kui vähegi võimalik, tuleb last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu pidurdumise riski. Kuigi andmeid on piiratult ei leitud 5 aastat kestnud vaatlevas jätku-uuringus tõendeid pikaajaliste mõjude kohta sugulisele küpsemisele.

Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sh entsefalopaatiat, on kirjeldatud mõnedel enamasti vanematel patsientidel, kes on saanud onkoloogilistel näidustustel ravi kõrgetes annustes. Kuigi need nähud on suuremas osas pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni kolm nädalat. Väga harvadel juhtudel on kõrgete alfainterferooni annuste tarvitamisel esinenud krampe.

Valitud kroonilise C-hepatiidi uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitumist maksa biopsia, kuid teatud juhtudel (sh patsiendid genotüübiga 2 ja 3) võib ravi olla näidustatud ka ilma histoloogilise kinnituseta. Vastavalt kehtivatele ravijuhenditele tuleks otsustada, kas maksa biopsia on enne ravi alustamist vajalik.

Äge ülitundlikkus

Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (nt urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) alfa-2b-interferooni suhtes on täheldatud harva. Sellise reaktsiooni ilmnemisel ViraferonPeg’i ravi ajal tuleb ravi katkestada ja rakendada koheselt vastav meditsiiniline ravi. Mööduv lööve ei vaja ravi katkestamist.

Südame-veresoonkond

Sarnaselt alfa-2b-interferoonile on vaja hoolikalt jälgida neid ViraferonPeg’i ravi saavaid täiskasvanud patsiente, kellel on anamneesis südame paispuudulikkus, müokardiinfarkt ja/või varasemad või kestvad rütmihäired. Olemasolevate südamekahjustuste korral on soovitatav, et patsiendile teostataks enne ravikuuri ja selle ajal elektrokardiograafiline uuring. Südame rütmihäired (eriti supraventrikulaarsed) alluvad tavaliselt konventsionaalsele ravile, aga võivad vajada ka ViraferonPeg- ravi lõpetamist. Puuduvad andmed kasutamise kohta lastel või noorukitel, kellel on anamneesis südamehaigus.

Maksapuudulikkus

ViraferonPeg suurendab tsirroosiga patsientidel maksa dekompensatsiooni ja surma riski. Sarnaselt kõikide interferoonidega tuleb ViraferonPeg’iga ravi katkestada nendel patsientidel, kellel tekib koagulatsioonimarkerite prolongeerumine, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile. Tsirroosiga patsientidel tuleb tähelepanelikult jälgida maksaensüümide väärtusi ja maksafunktsiooni.

Püreksia

Kuna püreksiat saab seostada interferoonravi puhul sageli ette tuleva gripitaolise sündroomiga, tuleb välistada muud püsiva püreksia põhjused.

Hüdreerimine

ViraferonPeg-ravi ajal on oluline hoida adekvaatset vedelikubilanssi, kuna mõnedel alfainterferoonidega ravitud patsientidel on täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni. Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu asendamine.

Muutused kopsudes

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja mõnikord fataalset pneumooniat on alfainterferoonravi saavatel patsientidel täheldatud harva. Kõikidel patsientidel, kellel tekivad püreksia, köha, hingeldus või muud hingamiselundkonnaga seotud sümptomid, tuleb teha röntgenülesvõte rindkerest. Kui röntgenoloogiliselt ilmnevad kopsuinfiltraadid või kui on märke kopsu funktsioonihäirest, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja vajadusel alfainterferoonravi katkestada. Kohene alfainterferooni manustamise katkestamine ja ravi kortikosteroididega viib kopsudes ilmnevate kõrvaltoimete kadumiseni.

Autoimmuunsed häired

Alfainterferooniga ravimise ajal on täheldatud autoantikehade teket ja autoimmuunseid häireid. Suurenenud oht selleks on patsientidel, kellel on eelsoodumus autoimmuunsete häirete tekkeks. Autoimmuunsetele häiretele viitavate sümptomitega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja kaaluda interferoonravi jätkamise kasu ja võimalikku kaasuvat ohtu (vt ka lõik 4.4 Muutused kilpnäärmes ja lõik 4.8).

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoonravi, täheldati Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VHK sündroomi kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroidravi alustamist (vt lõik 4.8).

Muutused silmas

Harvadel juhtudel on pärast alfainterferoonravi täheldatud oftalmoloogilisi häireid, sh reetina hemorraagiat, reetina eksudaate, seroosset võrkkesta irdumist ja silma võrkkesta arteri või veeni oklusiooni (vt lõik 4.8). Kõigil patsientidel tuleb ravi alustades läbi viia silmade kontroll. Patsientidel, kes kaebavad silma sümptomeid, sh nägemisteravuse langust või muutusi nägemisväljas, tuleb läbida silmade täielik kontroll. ViraferonPeg-ravi ajal on soovitatav perioodiliselt läbi viia silmade kontroll, eriti patsientidel, kes põevad haigusi, mis võivad retinopaatiat esile kutsuda, nagu diabeet või

hüpertensioon. Patsientidel, kellel tekib uus või halveneb olemasolev oftalmoloogiline kahjustus, tuleks kaaluda ViraferonPeg-ravi katkestamist.

Muutused kilpnäärmes

Kilpnäärme funktsioonihäireid, kas hüpo- või hüpertüreoidismi, on alfainterferooni saavate kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud haigetel tekkinud harva. Ligikaudu 21%-l ViraferonPeg’i/ribaviriini kombinatsiooniga ravitud lastest tekkis kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) taseme tõus. Ligikaudu 2%-l lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne ViraferonPeg’i ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mistahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. TSH taset tuleb kontrollida, kui ravikuuri ajal tekivad patsiendil kilpnäärme talitushäirele viitavad sümptomid. Kilpnäärme funktsioonihäire olemasolu korral võib ViraferonPeg’iga ravimist jätkata juhul, kui TSH tase on ravimitega kontrollitav. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (nt TSH).

Metaboolsed häired

Täheldatud on hüprtriglütserideemia teket või ägenemist, mis võib vahel olla tõsine. Seetõttu on soovitatav jälgida lipiidide taset.

HCV/HIV koinfektsioon

Mitokondriaalne toksilisus ja laktatsidoos

HIV-positiivsetel C-hepatiidi patsientidel, kes saavad HAART-ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. ViraferonPeg’i ja ribaviriini lisamisel HAART-ravile tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Maksa dekompensatsioon laialdase tsirroosiga HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel

Koinfitseerunud patsiendid, kellel esineb laialdane maksatsirroos ning kes saavad kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda kõrgenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja surmaks. Ainult alfainterferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi võib seda ohtu suurendada. Teised faktorid, mida koinfitseerunud patsientidel võib seostada kõrgenenud ohuga maksa dekompensatsiooni tekkeks, on ravi didanosiiniga ja bilirubiini kontsentratsiooni tõus seerumis.

Koinfitseerunud patsiente, kes saavad nii antiretroviraalset (ARV) kui ka hepatiidivastast ravi, tuleb hoolikalt jälgida, hinnates ravi käigus nende Child-Pugh’ skoori. Patsientidel, kellel tekib maksa dekompensatsioon, tuleb hepatiidivastane ravi koheselt katkestada ning antiretroviraalne ravi ümber hinnata.

Hematoloogilised kõrvalekalded HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes saavad alfa-2b-peginterferoon-/ribaviriinravi ning kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda suurenenud oht hematoloogiliste kõrvalekallete (nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia) tekkeks võrreldes ainult HCV-ga infitseerunud patsientidega. Kuigi enamus neist kõrvalekalletest taanduvad annuse vähendamise järgselt, tuleb sellisel patsientide rühmal hematoloogilisi parameetreid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2 ja allpool „Laboratoorsed uuringud” ning lõik 4.8).

Patsientidel, kes saavad ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, esineb suurenenud oht aneemia tekkeks ning seetõttu ei ole sellise kombinatsiooni kooskasutamine zidovudiiniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsiendid madala CD4-rakkude arvuga

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientide puhul on efektiivsuse ja ohutuse andmed piiratud (N = 25) selliste patsientide kohta, kelle CD4-rakkude arv on vähem kui 200 rakku/µl. Seetõttu tuleb madala CD4-rakkude arvuga patsiente ravida ettevaatlikult.

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et vältida toksilisuse kattumist ViraferonPeg’i ja ribaviriiniga.

HCV/HBV koinfektsioon

B- ja C-viirushepatiidi koinfektsiooniga patsientidel, kes said ravi interferooniga, on teatatud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtudest (mõnikord raskete tagajärgedega). Reaktivatsiooni esinemissagedus on väike.

Kõiki patsiente tuleb skriinida B-hepatiidi suhtes enne C-hepatiidi vastase interferoonravi alustamist. Patsiente, kellel on B- ja C-hepatiidi koinfektsioon, tuleb seejärel jälgida ning ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused

Patsientidel, kes on saanud ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib ViraferonPeg’i ja ribaviriini pikaajalise kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõningatel patsientidel esineda oksendamist. Juhul, kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suu pärast oksendamist.

Organtransplantaadi retsipiendid

ViraferonPeg’i ohutust ja efektiivsust C-hepatiidi raviks kas üksinda või kombinatsioonis ribaviriiniga ei ole maksa või teiste organite transplantatsiooni läbinud patsientidel uuritud. Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et alfainterferoonravi võib olla seotud neerude suurenenud äratõukereaktsiooniga. Teatatud on ka maksa äratõukereaktsioonidest.

Muu

Kuna psoriaasi- ja sarkoidoosihaigetel on kirjeldatud alfainterferooni toimel haiguse ägenemist, on ViraferonPeg’i kasutamine psoriaasi ja sarkoidoosi korral soovitatav ainult siis, kui oodatav kasu õigustab potentsiaalset riski.

Laboratoorsed uuringud

Enne ravi alustamist peab kõikidel patsientidel teostama standardsed hematoloogilised uuringud, vere biokeemilise uuringu ja kilpnäärme funktsiooniuuringu. Juhtnööridena aktsepteeritavad baasväärtused enne ViraferonPeg’iga ravi alustamist on järgmised:

 

Trombotsüüdid

100 000/mm3

 

Neutrofiilid

1500/mm3

 

TSH tase

peab olema normi piires

Laboratoorsed uuringud tuleb teostada 2. ja 4. ravinädalal ning seejärel perioodiliselt vastavalt kliinilisele vajadusele. HCV-RNA tuleb määrata ravi jooksul perioodiliselt (vt lõik 4.2).

Pikaajaline säilitusravi monoteraapiana

Kliinilises uuringus on näidatud, et alfa-2b-peginterferooni kasutamine madalas annuses

(0,5 μg/kg/nädalas) ei ole efektiivne pikaajalises säilitusravis monoteraapiana (keskmine kasutamise kestus 2,5 aastat) haiguse progresseerumise vältimiseks ravivastust mittenäidanud kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel. Mitteravimisega võrreldes ei täheldatud statistiliselt suurt erinevust esimese kliinilise sündmuse (maksafunktsiooni dekompenseerumine, hepatotsellulaarne kartsinoom, surm ja/või maksa transplantatsioon) ilmnemise aja osas. Seetõttu ei tohi ViraferonPeg’i kasutada pikaajalises säilitusravis monoteraapiana.

Oluline teave mõningate ViraferonPeg’i koostisainete suhtes

Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga või sahharaas- isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) 0,7 ml kohta, st on sisuliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Telbivudiin

Kliiniline uuring, mis uurib 600 mg telbivudiini ööpäevas kombinatsiooni 180 mikrogrammi pegüleeritud alfa-2a-interferooni subkutaanse manustamisega kord nädalas, näitab, et see kombinatsioon on seotud perifeerse neuropaatia tekke suurenenud riskiga. Nende juhtude tekkemehhanism on teadmata (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Veel enam, telbivudiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis interferoonidega kroonilise B-hepatiidi ravis ei ole näidatud. Seetõttu on ViraferonPeg’i kombinatsioon telbivudiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Metadoon

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes olid pideval metadooni asendusravil ja polnud varem kasutanud alfa-2b-peginterferooni, tõusis pärast ViraferonPeg’i subkutaanset manustamist

1,5 mikrogrammi/kg/nädalas nelja nädala vältel R-metadooni AUC ligikaudu 15% (95% CI AUC prognoositava vahemiku 103...128% jaoks). Antud leiu kliiniline olulisus ei ole teada, siiski tuleb patsiente jälgida suurenenud sedatiivse toime ning respiratoorse depressiooni suhtes. Eriti suures annuses metadooni saavatel patsientidel tuleb arvestada QTc-intervalli pikenemise riskiga.

Alfa-2b-peginterferooni toime koosmanustatavatele ravimitele

Alfa-2b-peginterferooni (ViraferonPeg) võimalikku koostoimet metaboolsete ensüümide substraatidega hinnati kolmes mitmeannuselises kliinilise farmakoloogia uuringus. Nendes uuringutes hinnati alfa-2b-peginterferooni (ViraferonPeg) mitmeannuselist raviskeemi C-hepatiidi patsientidel (1,5 mikrogrammi/nädalas) või tervetel isikutel (1 mikrogrammi/nädalas või 3 mikrogrammi/nädalas) (Tabel 4). Alfa-2b-peginterferooni (ViraferonPeg) ja tolbutamiidi, midasolaami või dapsooni vahel ei täheldatud kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet; seetõttu ei ole vaja annuseid korrigeerida, kui alfa-2b-peginterferooni (ViraferonPeg) manustatakse koos ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP2C9, CYP3A4 ja N-atsetüültransferaasi abil. Samaaegne alfa-2b-peginterferooni (ViraferonPeg) ja kofeiini või desipramiini manustamine suurendab mõõdukalt kofeiini ja desipramiini toimet. Kui patsientidele manustatakse ViraferonPeg’i koos CYP1A2 või CYP2D6 abil metaboliseerivate ravimitega, siis tsütokroom P 450 aktiivsuse languse määr ei oma tõenäoliselt kliinilist mõju, välja arvatud ravimite korral, millel on kitsas terapeutiline vahemik (Tabel 5).

Tabel 4

Alfa-2b-peginterferooni toime koosmanustatavatele ravimitele

 

 

 

 

 

Geomeetrilise keskmise suhtarv

 

 

 

 

(suhtarv koos alfa-2b-

Koosmanustatav ravim

Alfa-2b-

Uuringu

peginterferooniga / ilma alfa-2b-

 

 

peginterferooni

populatsioon

peginterferoonita)

 

 

 

annus

 

AUC

Cmax

 

 

 

 

(90%

(90%

 

 

 

 

usaldusvahemik)

usaldusvahemik)

Kofeiin

 

1,5 µg/kg/nädalas

Kroonilise C-

1,39

1,02

(CYP1A2 substraat)

(4 nädalat)

hepatiidiga

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

 

isikud (N=22)

 

 

 

 

1 µg/kg/nädalas

Terved isikud

1,18

1,12

 

 

(4 nädalat)

(N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

3 µg/kg/nädalas

Terved isikud

1,36

1,16

 

 

(2 nädalat)

(N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamiid

 

1,5 µg/kg/nädalas

Kroonilise C-

1,1#

NA

(CYP2C9 substraat)

(4 nädalat)

hepatiidiga

(0,94; 1,28)

 

 

 

 

isikud (N=22)

 

 

 

 

1 µg/kg/nädalas

Terved isikud

0,90#

NA

 

 

(4 nädalat)

(N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

 

3 µg/kg/nädalas

Terved isikud

0,95

0,99

 

 

(2 nädalat)

(N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

 

 

 

 

 

 

 

Geomeetrilise keskmise suhtarv

 

 

 

 

 

 

 

(suhtarv koos alfa-2b-

Koosmanustatav ravim

 

Alfa-2b-

Uuringu

 

peginterferooniga / ilma alfa-2b-

 

 

 

peginterferooni

populatsioon

 

peginterferoonita)

 

 

 

 

 

annus

 

 

 

AUC

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

(90%

(90%

 

 

 

 

 

 

 

 

usaldusvahemik)

usaldusvahemik)

Dekstrometorfaan-

 

1,5 µg/kg/nädalas

Kroonilise C-

 

0,96##

NA

hüdrobromiid

 

(4 nädalat)

hepatiidiga

 

(0,73; 1,26)

 

 

(CYP2D6 ja CYP3A

 

 

isikud (N=22)

 

 

 

 

substraat)

 

 

1 µg/kg/nädalas

Terved isikud

 

2,03#

NA

 

 

 

(4 nädalat)

(N=24)

 

(1,55; 2,67)

 

 

Desipramiin

 

 

3 µg/kg/nädalas

Terved isikud

 

1,30

1,08

 

(CYP2D6 substraat)

 

(2 nädalat)

(N=13)

 

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

 

Midasolaam

 

 

1,5 µg/kg/nädalas

Kroonilise C-

 

1,07

1,12

 

(CYP3A4 substraat)

 

(4 nädalat)

hepatiidiga

 

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

 

 

 

isikud (N=24)

 

 

 

 

 

 

 

1 µg/kg/nädalas

Terved isikud

 

1,07

1,33

 

 

 

 

(4 nädalat)

(N=24)

 

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

 

 

3 µg/kg/nädalas

Terved isikud

 

1,18

1,24

 

 

 

 

(2 nädalat)

(N=13)

 

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

 

Dapsoon

 

 

1,5 µg/kg/nädalas

Kroonilise C-

 

1,05

1,03

 

(N-atsetüültransferaasi

 

(4 nädalat)

hepatiidiga

 

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

 

substraat)

 

 

 

isikud (N=24)

 

 

 

 

# arvutatud 48 tunni jooksul kogutud

uriini andmete põhjal

 

 

 

 

 

 

## arvutatud 24 tunni jooksul kogutud uriini andmete põhjal

 

 

 

 

 

 

Tabel 5

Ettevaatusabinõud koosmanustamisel (ViraferonPeg’i tuleb manustada

 

 

 

ettevaatusega, kui manustatakse koos järgmiste ravimitega)

 

 

Ravimid

 

Tunnused, sümptomid ja ravi

 

Mehhanism ja riskitegurid

 

Teofülliin

 

Teofülliini ja ViraferonPeg’i

 

Teofülliini metabolism on pärsitud

 

 

 

koosmanustamine võib tõsta

 

ViraferonPeg’i inhibeeriva toime

 

 

 

teofülliini kontsentratsiooni veres.

 

tõttu CYP1A2-le.

 

 

 

 

Soovitatav on ViraferonPeg’i ja

 

 

 

 

 

 

 

teofülliini koos manustada

 

 

 

 

 

 

 

ettevaatusega. ViraferonPeg’i ja

 

 

 

 

 

 

 

teofülliini koosmanustamisel tuleb

 

 

 

 

 

 

 

järgida teofülliini pakendi infolehel

 

 

 

 

 

 

 

olevat teavet.

 

 

 

 

 

 

Tioridasiin

 

Tioridasiini ja ViraferonPeg’i

 

Tioridasiini metabolism on pärsitud

 

 

 

koosmanustamine võib tõsta

 

ViraferonPeg’i inhibeeriva toime

 

 

 

tioridasiini kontsentratsiooni veres.

 

tõttu CYP2D6-le.

 

 

 

 

Soovitatav on ViraferonPeg’i ja

 

 

 

 

 

 

 

tioridasiini koos manustada

 

 

 

 

 

 

 

ettevaatusega. ViraferonPeg’i ja

 

 

 

 

 

 

 

tioridasiini koosmanustamisel tuleb

 

 

 

 

 

 

 

järgida tioridasiini pakendi

 

 

 

 

 

 

 

infolehel olevat teavet.

 

 

 

 

 

 

Teofülliin,

 

Täheldatud on nende ravimite

 

Teiste ravimite metabolism maksas

 

antipüriin,

 

kontsentratsiooni tõusu veres, kui

 

võib olla pärsitud.

 

 

varfariin

 

neid on manustatud koos teiste

 

 

 

 

 

 

 

interferoonipreparaatidega, seetõttu

 

 

 

 

 

 

 

tuleb nende koosmanustamisel olla

 

 

 

 

 

 

 

ettevaatlik.

 

 

 

 

 

 

Ravimid

Tunnused, sümptomid ja ravi

Mehhanism ja riskitegurid

Zidovudiin

Manustamine kombinatsioonis

Toimemehhanism on teadmata,

 

teiste interferoonipreparaatidega

kuid arvatakse, et mõlemal ravimil

 

võib tugevdada zidovudiini

on luuüdi funktsiooni pärssiv

 

pärssivat mõju luuüdi funktsioonile

toime.

 

ja intensiivistada vererakkude

 

 

vähenemist, näiteks võib ilmneda

 

 

valgete vereliblede hulga

 

 

vähenemine.

 

Immunosupressiivne

Manustamisel koos teiste

Arvatakse, et see võib põhjustada

ravi

interferoonipreparaatidega võib

transplantaadi äratõukereaktsiooni.

 

transplantaadiga (neer, luuüdi jne)

 

 

patsientidel immunosupresseeriva

 

 

ravi toime nõrgeneda.

 

Farmakokineetilises uuringus ei täheldatud mitmekordse annustamise korral ViraferonPeg’i ja ribaviriini vahel farmakokineetilisi koostoimeid.

HCV/HIV koinfektsioon

Nukleosiidide analoogid

Nukleosiidide analoogide kasutamine üksi või kombinatsioonis teiste nukleosiididega on põhjustanud laktatsidoosi teket. Farmakoloogiliselt suurendab ribaviriin in vitro puriini nukleosiidide fosforüleeritud metaboliitide hulka. Nimetatud aktiivsus võib potentseerida puriini nukleosiidide analoogide (nt didanosiin või abakaviir) poolt indutseeritud laktatsidoosi tekke ohtu. Ribaviriini ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. On esinenud teateid mitokondriaalse toksilisuse tekkest, eriti laktatsidoosist ja pankreatiidist, mis on mõningatel juhtudel osutunud fataalseks (vaata ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Aneemia ägenemist ribaviriini tõttu on täheldatud, kui zidovudiini on kasutatud HIV raviskeemis, kuigi täpne mehhanism on välja selgitamata. Ribaviriini kooskasutamine zidovudiiniga ei ole soovitatav suurenenud aneemia ohu tõttu (vt lõik 4.4). Tuleb kaaluda zidovudiini asendamist juba välja töötatud antiretroviraalse ravi (ART) skeemis. See on eriti oluline neil patsientidel, kellel on varasemalt esinenud zidovudiini poolt põhjustatud aneemiat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ViraferonPeg-ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi saavate meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

Rasedus

Alfa-2b-interferooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Primaatidel soodustab alfa-2b-interferoon abordi teket. On tõenäoline, et ka ViraferonPeg võib sama toimet esile kutsuda.

Võimalik risk inimesele ei ole teada. ViraferonPeg’i ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriini kasutamine raseduse ajal põhjustab tõsiseid sünnidefekte, seetõttu ei tohi ribaviriinravi kasutada rasedatel naistel.

Imetamine

Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnaga toidetavale lapsele tuleks enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed ViraferonPeg-ravi võimalike mõjude kohta mehe või naise fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsientidel, kellel tekib ViraferonPeg’iga ravimise ajal väsimus, unisus või segasusseisund, tuleks vältida autojuhtimist või masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Täiskasvanud

Kolmikravi

Tutvuge botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kaksik- ja monoravi Ohutusandmete kokkuvõte

ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes täiskasvanutel olid kõige sagedamini esinevateks raviga seostatud kõrvaltoimeteks, mida täheldati enam kui pooltel uuringus osalejatel, väsimus, peavalu ja süstekoha reaktsioon. Teised kõrvaltoimed, mida täheldati enam kui 25%-l uuringus osalejatel, olid iiveldus, külmavärinad, unetus, aneemia, püreksia, müalgia, asteenia, valu, alopeetsia, isutus, kehakaalu langus, depressioon, lööve ja ärrituvus. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka tugevusega ning kontrollitavad, mistõttu puudus vajadus annuste modifitseerimiseks või ravi katkestamiseks. Väsimus, alopeetsia, sügelus, iiveldus, isutus, kehakaalu langus, ärrituvus ja unetus ilmnesid märkimisväärselt vähem neil patsientidel, kes said ViraferonPeg’i monoteraapiat, võrreldes patsientidega, kes said kombinatsioonravi (vt tabel 6).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Kliinilistes uuringutes või turustamisjärgse seire käigus täheldati alfa-2b-peginterferooniga, sh ViraferonPeg’i monoteraapiaga või ViraferonPeg’i/ribaviriiniga ravitud täiskasvanud patsientidel järgnevaid raviga seostatud kõrvaltoimeid. Toimed on loetletud tabelis 6 organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 6 Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed täiskasvanud patsientidel, keda raviti alfa-2b-peginterferooniga, sealhulgas ViraferonPeg’i monoteraapia või ViraferonPeg + ribaviriin

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage:

Viirusinfektsioon*, farüngiit*

Sage:

Bakteriaalne infektsioon (sh sepsis), seeninfektsioon, gripp, ülemiste

 

hingamisteede infektsioon, bronhiit, herpes simplex, sinusiit,

 

keskkõrvapõletik, riniit

Aeg-ajalt:

Süstekoha infektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon

Teadmata:

B-hepatiidi reaktivatsioon HCV/HBV koinfektsiooniga patsientidel

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

Aneemia, neutropeenia

Sage:

Hemolüütiline aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia, lümfadenopaatia

Väga harv:

Aplastiline aneemia

Teadmata:

 

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Immuunsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

 

Ülitundlikkus ravimi suhtes

Harv:

 

Sarkoidoos

Teadmata:

 

Ägedad ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem, anafülaksia ja

 

 

anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk, idiopaatiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline trombotsütopeeniline purpur,

 

 

süsteemne erütematoosne luupus

Endokriinsüsteemi häired

Sage:

 

Hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

 

Isutus

Sage:

 

Hüpokaltseemia, hüperurikeemia, dehüdratsioon, suurenenud söögiisu

Aeg-ajalt:

 

Melliitdiabeet, hüpertriglütserideemia

Harv:

 

Diabeetiline ketoatsidoos

Psühhiaatrilised häired

 

Väga sage:

 

Depressioon, ärevus*, emotsionaalne labiilsus*, halvenenud

 

 

keskendumisvõime, unetus

Sage:

 

Agressiivne käitumine, agitatsioon, viha, meeleolu muutus, ebatavaline

 

 

käitumine, närvilisus, unehäire, libiido langus, apaatia, ebatavalised

 

 

unenäod, nutmine

Aeg-ajalt:

 

Enesetapp, suitsiidikatse, suitsiidimõtted, psühhoos, hallutsinatsioon,

 

 

paanikahoog

Harv:

 

Bipolaarsed häired

Teadmata:

 

Mõrvamõtted, maania

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Peavalu, pearinglus

Sage:

 

Amneesia, mäluhäired, minestus, migreen, ataksia, segasus, neuralgia,

 

 

paresteesia, hüpesteesia, hüperesteesia, hüpertoonia, unisus, tähelepanu

 

 

häire, treemor, düsgeusia

Aeg-ajalt:

 

Neuropaatia, perifeerne neuropaatia

Harv:

 

Konvulsioon

Väga harv:

 

Tserebrovaskulaarne verejooks, tserebrovaskulaarne isheemia,

 

 

entsefalopaatia

Teadmata:

 

Näo halvatus, mononeuropaatiad

Silma kahjustused

 

Sage:

 

Nägemishäire, hägune nägemine, fotofoobia, konjunktiviit, silma ärritus,

 

 

pisarakanali häire, silma valu, kuiv silm

Aeg-ajalt:

 

Reetina eksudaadid

Harv:

 

Nägemisteravuse või nägemisvälja kadu, võrkkesta verejooksud,

 

 

retinopaatiad, võrkkesta arteri oklusioon, võrkkesta veeni oklusioon,

 

 

optiline neuriit, papillödeem, makulaarne ödeem

Teadmata:

 

Seroosne võrkkesta irdumine

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

 

Kuulmise kahjustus/kadu, tinnitus, peapööritus

Aeg-ajalt:

 

Kõrvavalu

Südame häired

 

Sage:

 

Palpitatsioonid, tahhükardia

Aeg-ajalt:

 

Müokardi infarkt

Harv:

 

Südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, südame rütmihäire, perikardiit

Väga harv:

 

Südame isheemia

Teadmata:

 

Perikardi efusioon

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

 

Hüpotensioon, hüpertensioon, õhetus

Harv:

 

Vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage:

Düspnoe*, köha*

Sage:

Düsfoonia, ninaverejooks, hingamisraskused, hingamisteede turse, siinuste

 

turse, ninakinnisus, rinorröa, suurenenud sekretsioon ülemistes

 

hingamisteedes, neelu- ja kõripiirkonna valu

Väga harv:

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Teadmata:

Kopsufibroos, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon#

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Oksendamine*, iiveldus, kõhuvalu, kõhulahtisus, suukuivus*

Sage:

Düspepsia, gastroösofageaalne reflukshaigus, stomatiit, haavandid suus,

 

keelevalu, igemete veritsus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, hemorroidid,

 

keiliit, pingetunne kõhus, gingiviit, glossiit, hamba kahjustus

Aeg-ajalt:

Pankreatiit, valu suus

Harv:

Isheemiline koliit

Väga harv:

Haavandiline koliit

Teadmata:

Keele pigmentatsioon

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

Hüperbilirubineemia, hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

Alopeetsia, kihelus*, nahakuivus*, lööve*

Sage:

Psoriaas, valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve, dermatiit,

 

erütematoosne lööve, ekseem, öine higistamine, hüperhidroos, akne,

 

furunkul, erüteem, urtikaaria, ebanormaalne juuste tekstuur, küüne

 

kahjustus

Harv:

Naha sarkoidoos

Väga harv:

Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs, multiformne

 

erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

Müalgia, artralgia, lihas-skeleti valu

Sage:

Artriit, seljavalu, lihasspasmid, valu jäsemes

Aeg-ajalt:

Luuvalu, lihasnõrkus

Harv:

Rabdomüolüüs, müosiit, reumatoidartriit

Neerude ja kuseteede häired

Sage:

Sagenenud urineerimine, polüuuria, muutused uriinis

Harv:

Neerupuudulikkus, neerufunktsiooni puudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:Amenorröoa, valu rinnas, menorraagia, menstruatsioonihäire, munasarjade kahjustus, tupe kahjustus, seksuaalfunktsiooni häire, prostatiit, erektsioonihäire

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Süstekoha reaktsioon*, süstekoha põletik, väsimus, asteenia, ärrituvus,

 

külmavärinad, püreksia, gripitaoline haigus, valu

Sage:

Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, valu süstekohal, halb enesetunne,

 

näo ödeem, perifeerne ödeem, enesetunde muutused, janu

Harv:

Süstekoha nekroos

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu langus

*Need kõrvaltoimed esinesid sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10) kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel, kes said ViraferonPeg’i monoteraapiat.

#Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon”.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus täiskasvanutel

Enamus neutropeenia ja trombotsütopeenia juhte olid nõrgad (WHO astmed 1 või 2). Mõned raskemad neutropeenia juhud esinesid soovitatud annuses ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi saanud patsientidel (WHO aste 3: 39 patsienti 186-st [21%] ja WHO aste 4: 13 patsienti 186-st [7%]).

Umbes 1,2% patsientidest, kes said ViraferonPeg’i või alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi ribaviriiniga, esines kliinilistes uuringutes ravi ajal eluohtlikke psühhiaatrilisi häireid, sh suitsiidimõtted ja enesetapukatsed (vt lõik 4.4).

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfainterferoonravi katkestamisel olla pöörduv.

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Alfainterferoonide kasutamise ajal on harva teatatud järgmistest oftalmoloogilistest häiretest: retinopaatiad (sh makulaarne ödeem), võrkkesta hemorraagia, võrkkesta arteri või veeni oklusioon, reetina eksudaadid, nägemisteravuse langus või muutused nägemisväljas, optiline neuriit ja papillödeem (vt lõik 4.4).

Alfainterferoonide puhul on teatatud mitmetest autoimmuunsetest ja immuun-vahendatud häiretest, nagu kilpnäärme häired, dissemineerunud erütematoosne luupus, reumatoidartriit (esmane või ägenenud), idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur, vaskuliit, neuropaatiad, sh mononeuropaatia ja Vogt-Koyanagi-Harada sündroom (vt ka lõik 4.4).

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsiendid

Ohutusandmete kokkuvõte

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombineerituna ribaviriiniga, täheldati uuringutes esinemissagedusega > 5% teiste kõrvaltoimetena (toimed, mida ei täheldatud monoinfitseeritud patsientide puhul) järgmisi toimeid: suu kandidoos (14%), omandatud lipodüstroofia (13%), CD4 lümfotsüütide arvu langus (8%), söögiisu langus (8%), gammaglutamüültransferaasi sisalduse tõus (9%), seljavalu (5%), vere amülaasi sisalduse tõus (6%), vere piimhappe sisalduse tõus (5%), tsütolüütiline hepatiit (6%), lipaasi sisalduse tõus (6%), jäsemevalu (6%).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mitokondriaalne toksilisus

HIV-positiivsetel HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes on NRTI-režiimil ning saavad lisaks ribaviriini, on täheldatud mitokondriaalset toksilisust ja laktatsidoosi (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel

Kuigi hematoloogilised toksilisused, nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia, ilmnesid sagedamini HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsientidel, taandus enamus neist annuse modifitseerimise järgselt ning ravi enneaegne katkestamine oli vajalik harva (vt lõik 4.4). Hematoloogilisi kõrvalekaldeid esines sagedamini patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga, võrreldes patsientidega, kes said alfa-2b-interferooni kombinatsioonis ribaviriiniga. Uuringus 1 (vt lõik 5.1) täheldati absoluutse neutrofiilide arvu langust madalamale kui 500 rakku/mm3 4%-l (8/194) patsientidest ning trombotsüütide arvu langust madalamale kui 50 000/mm3 4%-l (8/194) patsientidest, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga. Aneemiat (hemoglobiini < 9,4 g/dl) täheldati 12%-l (23/194) patsientidest, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga.

CD4 lümfotsüütide arvu langus

ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+ rakkude hulga langus oli pöörduv annuse vähendamise või ravi katkestamise järgselt. ViraferonPeg’i kasutamine kombinatsioonis ribaviriiniga ei avaldanud negatiivset mõju HIV-vireemia seisundi kontrollile ravi käigus või ravi järgselt. Koinfitseerunud patsientide kohta, kelle CD4+ rakkude arv on < 200/µl, on ohutuse andmed piiratud (N = 25) (vt lõik 4.4).

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta ravimi omaduste kokkuvõttest, et vältida toksilisuse kattumist ViraferonPeg’iga kombinatsioonis ribaviriiniga.

Lapsed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kliinilises uuringus 107-l lapse- ja noorukieas patsiendil (vanuses 3 kuni 17 aastat), keda raviti ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonraviga, oli 25%-l patsientidest vajalik annust kohandada, kõige sagedamini aneemia, neutropeenia ja kaalukaotuse tõttu. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssumise osas. Kuni 48 nädalat kestnud ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mistõttu mõne patsiendi pikkus jäi lühemaks (vt lõik 4.4). Ravi jooksul esines väga sageli kaalukaotust ja kasvu pärssumist (ravi lõpus oli ravieelsega võrreldes keskmine kehakaalu ja pikkuskasvu protsentiili vähenemine vastavalt 15 protsentiili ja 8 protsentiili) ja kasvukiiruse pärssumist (< 3. protsentiil 70%-l patsientidest).

24-nädalase ravijärgse jälgimisperioodi lõpuks olid keskmised kehakaalu ja pikkuse protsentiilised langused esialgsega võrreldes vastavalt 3 protsentiili ja 7 protsentiili ja 20%-l lastest jätkus kasvu langus (kasvukiirus < 3. protsentiili). 107-st uuritavast üheksakümmend neli võttis osa 5 aastat kestnud pikaajalisest jätku-uuringust. Mõjud kasvule olid väiksemad nendel uuritavatel, kes said ravi

24 nädalat 48 asemel. Ravieelsest ajast kuni pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni vähenes vanuserühma pikkuse protsentiil 24 või 48 nädalat ravitud uuritavatel vastavalt 1,3 ja 9,0 protsentiili. 24 nädalat ravitud uuritavatest kahekümne neljal protsendil (11/46) ja 48 nädalat ravitud uuritavatest 40%-l (19/48) oli vanuserühma pikkuse protsentiil vähenenud > 15 protsentiili ravieelsest ajast kuni 5-aastase pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni võrreldes ravieelse protsentiiliga. 24 nädalat ravitud uuritavatest üheteistkümnel protsendil (5/46) ja 48 nädalat ravitud uuritavatest 13%-l (6/48) täheldati ravieelsest kuni 5 aastat kestnud pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni vanuserühma pikkuse protsentiili vähenemist > 30 protsentiili. Vanuserühma kehakaalu protsentiilid vähenesid ravieelsest kuni pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni 24 või 48 nädalat ravitud uuritavatel vastavalt 1,3 ja 5,5 protsentiili. Vanuserühma kehamassiindeksi protsentiilid vähenesid ravieelsest kuni pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni 24 või 48 nädalat ravitud uuritavatel vastavalt 1,8 ja 7,5 protsentiili.

Keskmise pikkuse protsentiiline vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi 1. aastal oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel. 48 nädalat ravitud lastel pikkuse, kehakaalu ja kehamassiindeksi z-skooride vähenemine ravi ajal võrreldes tavapopulatsiooniga ei taastunud pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks täielikult (vt lõik 4.4).

Selle uuringu ravifaasis olid kõige valdavamad kõrvaltoimed kõigil uuritavatel püreksia (80%), peavalu (62%), neutropeenia (33%), väsimus (30%), isutus (29%) ja punetus süstekohas (29%). Ainult 1 uuritav katkestas ravi kõrvaltoime tõttu (trombotsütopeenia). Enamik selles uuringus teatatud kõrvaltoimetest olid raskuselt kerged või mõõdukad. Rasketest kõrvaltoimetest teatati 7%-l (8/107) kõigist uuritavatest ja nende hulka kuulusid valu süstekohas (1%), valu jäsemetes (1%), peavalu (1%), neutropeenia (1%) ja püreksia (4%). Sellel patsientide populatsioonil ilmnenud tähtsad ravinõudvad kõrvaltoimed olid närvilisus (8%), agressioon (3%), viha (2%), depressioon/depressiivne meeleolu (4%) ja hüpotüreoidism (3%) ning 5 uuritavat said hüpotüreoidismi/tõusnud TSH taseme raviks levotüroksiinravi.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Järgmistest raviga seotud kõrvaltoimetest teatati uuringus lapse- või noorukieas patsientidel, keda raviti ViraferonPeg’iga kombinatsioonis ribaviriiniga. Need kõrvaltoimed on loetletud tabelis 7 organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 7 Kõrvaltoimed, millest teatati väga sageli, sageli või aeg-ajalt kliinilises uuringus lapse- või noorukieas patsientidel, keda raviti ViraferonPeg’iga kombinatsioonis ribaviriiniga

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage:

Seeninfektsioon, gripp, suu herpes, keskkõrvapõletik, streptokokiline

 

farüngiit, nasofarüngiit, sinusiit

Aeg-ajalt:

Pneumoonia, askariaas, enterobiaas, herpes zoster, tselluliit, kuseteede

 

infektsioon, gastroenteriit

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia

Sage:

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia

Endokriinsüsteemi häired

Sage:

Hüpotüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

Isutus, vähenenud söögiisu

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

Enesetapumõtted§, enesetapukatse§, depressioon, ärritus, emotsionaalne

 

labiilsus, viha, agitatsioon, ärevus, meeleolu muutus, rahutus, närvilisus,

 

unetus

Aeg-ajalt:

Ebatavaline käitumine, masendunud meeleolu, emotsionaalne häire, hirm,

 

õudusunenägu

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

Peavalu, pearinglus

Sage:

Düsgeusia, minestus, tähelepanuhäire, unisus, halb unekvaliteet

Aeg-ajalt:

Neuralgia, letargia, paresteesia, hüpesteesia, psühhomotoorne

 

hüperaktiivsus, treemor

Silma kahjustused

 

Sage:

Silma valu

Aeg-ajalt:

Konjunktiivi veritsus, silma kihelus, keratiit, hägune nägemine, fotofoobia

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage:

Peapööritus

Südame häired

 

Sage:

Palpitatsioonid, tahhükardia

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Õhetus

Aeg-ajalt:

Hüpotensioon, kahvatus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

Köha, ninaverejooks, farüngolarüngeaalne valu

Aeg-ajalt:

Vilisev hingamine, ebamugavustunne ninas, rinorröa

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Kõhuvalu, ülakõhuvalu, oksendamine, iiveldus

Sage:

Kõhulahtisus, aftoosne stomatiit, keiloos, haavandid suus,

 

ebamugavustunne maos, valu suus

Aeg-ajalt:

Düspepsia, gingiviit

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt:

Hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

Alopeetsia, naha kuivus

Sage:

Kihelus, lööve, erütematoosne lööve, ekseem, akne, erüteem

Aeg-ajalt:

Valgusülitundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve, nahaketendus,

 

pigmentatsioonihäire, atoopiline dermatiit, naha värvuse muutus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

Müalgia, artralgia

Sage:

Lihas-skeleti valu, valu jäsemes, seljavalu

Aeg-ajalt:

Lihaskontraktuur, lihastõmblus

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

Proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

Naistel: düsmenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Süstekoha erüteem, väsimus, püreksia, külmavärinad, gripitaoline haigus,

 

asteenia, valu, halb enesetunne, ärrituvus

Sage:

Süstekoha reaktsioon, süstekoha kihelus, süstekoha lööve, süstekoha

 

kuivus, süstekoha valu, külmatunne

Aeg-ajalt:

Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, näo valu

Uuringud

 

Väga sage:

Kasvukiiruse vähenemine (vanusele vastava kasvu ja/või kehakaalu

 

vähenemine)

Sage:

Kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõus veres, türeoglobuliini taseme

 

tõus

Aeg-ajalt:

Positiivsed kilpnäärmevastased antikehad

Vigastus ja mürgistus

Aeg-ajalt:Põrutus

§ Alfainterferooni sisaldavate ravimite klassiefekt – täheldatud interferoonravi korral nii täiskasvanutel kui ka lastel; ViraferonPeg’i korral täheldatud ainult täiskasvanud patsientidel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus lastel ja noorukitel

ViraferonPeg’i/ribaviriini kliinilises uuringus oli enamik muutusi laboratoorsetes väärtustes kerged või mõõdukad. Hemoglobiini, valgete vererakkude arvu, trombotsüütide, neutrofiilide arvu vähenemise ja bilirubiini taseme tõusu tõttu võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi püsiv lõpetamine (vt

lõik 4.2). Kui mõnedel ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud patsientidel täheldati kliinilises uuringus laboratoorsete väärtuste muutusi, taastusid väärtused esialgsele tasemele paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on kuni 10,5 korda soovitatud annuseid ületavatest annustest. Maksimaalne teatatud ööpäevane annus on 1200 mikrogrammi üheks ööpäevaks. Üldiselt vastavad ViraferonPeg’iga seotud üleannustamise juhtudel nähtud kõrvaltoimed ViraferonPeg’i teadaolevale ohutusprofiilile; siiski võib kõrvaltoimete raskusaste olla suurenenud. Standardmeetodid ravimi eliminatsiooni suurendamiseks, nt dialüüs, ei ole osutunud efektiivseks. ViraferonPeg’ile ei ole saadaval ühtegi spetsiifilist antidooti; seetõttu on üleannustamise juhtude korral soovitatav sümptomaatiline ravi ja patsiendi hoolikas jälgimine. Ravimi väljakirjutajatel on soovitatav pidada nõu mürgistuskontrolli keskusega (PCC), kui see on olemas.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB10.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon on kovalentselt konjugeeritud monometoksüpolüetüleenglükooliga, keskmise asendatusega 1 mool polümeeri/1 mool valku. Keskmine molekulmass on ligikaudu 31 300 daltonit, millest umbes 19 300 moodustab valguline koostisosa.

Toimemehhanism

In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et ViraferonPeg’i bioloogiline aktiivsus tuleneb preparaadi alfa-2b-interferooni osast.

Interferoonid toimivad rakuaktiivsusele, seondudes raku pinnal asetsevate spetsiifiliste membraaniretseptoritega. Teiste interferoonidega läbi viidud uuringud on näidanud liigispetsiifilisuse olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid, nt reesusahvid, vastuvõtlikud farmakodünaamilisele stimulatsioonile inimese I tüüpi interferoonidega.

Pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon kompleksse intratsellulaarsete protsesside jada, mille hulka kuulub teatud ensüümide indutseerimine. Arvatakse, et see protsess on vähemalt osaliselt vastutav erinevate interferooni rakuliste vastuste eest, sh viiruse replikatsiooni inhibitsioon viirusega nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni pidurdumine ja selliseid immunomoduleerivad protsessid nagu makrofaagide fagotsütoosivõime suurenemine ja lümfotsüütide spetsiifilise tsütotoksilisuse võimendumine sihtrakkude suhtes. Interferooni ravitoime võivad määrata kõik ülalnimetatud protsessid või ka üksainus neist.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon inhibeerib viiruse replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo. Kuigi täpset rekombinantse alfa-2b-interferooni viirusevastast toimemehhanismi ei tunta, on see ilmselt seotud peremeesraku ainevahetuse muutmisega. See toime inhibeerib viiruse replikatsiooni ja isegi kui replikatsioon toimub, pole progeensed virioonid võimelised rakust lahkuma.

Farmakodünaamilised toimed

ViraferonPeg’i farmakodünaamikat hinnati uuringus suurenevate ühekordsete annustega tervetel vabatahtlikel. Määrati suuõõne temperatuuri muutused, efektorproteiinide, nagu seerumi neopteriini ja 2'5'-oligoadenülaadi süntetaasi (2'5'-OAS) kontsentratsioon ning leukotsüütide ja neutrofiilide arv. ViraferonPeg’iga ravitud patsientidel esines kerge annusest sõltuv kehatemperatuuri tõus. Pärast ühekordset ViraferonPeg’i annust, mis oli vahemikus 0,25 ja 2,0 mikrogrammi/kg/nädalas, suurenes seerumi neopteriini kontsentratsioon annusest sõltuvalt. 4. nädala lõpus vähenes neutrofiilide ja leukotsüütide arv korrelatsioonis ViraferonPeg’i annusega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus – täiskasvanud

Kolmikravi ViraferonPeg’i, ribaviriini ja botsepreviiriga:

Tutvuge botsepreviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Monoravi ViraferonPeg’iga ja kaksikravi ViraferonPeg’i ja ribaviriiniga Eelnevalt ravimata patsiendid

On läbi viidud 2 olulist uuringut: üks (C/I97-010) ViraferonPeg’i monoteraapiaga ja teine (C/I98-580) ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsiooniga. Nende uuringute jaoks valiti kroonilise C-hepatiidiga patsiendid, kelle HCV-RNA oli PCR-analüüsil (polümeraasi ahelreaktsioon) positiivne (> 30 RÜ/ml), maksabiopsia sobis kroonilise hepatiidi histoloogilise diagnoosiga ilma teiste kroonilise hepatiidi põhjusteta ja ALT väärtused ei olnud normis.

ViraferonPeg’i monoteraapia uuringus raviti kokku 916 varem ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidi patsienti ViraferonPeg’iga (0,5; 1,0 või 1,5 μg/kg/nädalas) ühe aasta jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Lisaks said 303 patsienti võrdluseks alfa-2b-interferoonravi (3 miljonit rahvusvahelist toimeühikut (TÜ) 3 korda nädalas). See uuring näitas, et ViraferonPeg oli efektiivsem kui alfa-2b-interferoon (tabel 8).

ViraferonPeg’i kombinatsiooniuuringus raviti 1530 varem ravi mittesaanud patsienti 1 aasta jooksul ühega järgnevatest kombinatsioonidest:

-ViraferonPeg (1,5 μg/kg/nädalas) + ribaviriin (800 mg/päevas), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 μg/kg/nädalas ühe kuu jooksul, seejärel 0,5 μg/kg/nädalas 11 kuu jooksul) + ribaviriin (1000/1200 mg/päevas), (n = 514).

-Alfa-2b-interferoon (3 miljonit TÜ 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/päevas) (n = 505).

Selles uuringus oli ViraferonPeg’i (1,5 μg/kg/nädalas) kombinatsioon ribaviriiniga märkimisväärselt efektiivsem kui alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioon (tabel 8), eriti genotüüp 1 patsientide puhul (tabel 9). 6 kuud pärast ravi lõppu hinnati ravivastus püsivaks.

Ravivastust mõjutavateks ennustavateks teguriteks on HCV genotüüp ja algne viiruskoopiate hulk. Antud uuringus näidati, et ravivastus sõltub ka ViraferonPeg’i või alfa-2b-interferooniga kombinatsioonis manustatud ribaviriini annusest. Patsientidel, kes said ribaviriini annuses

> 10,6 mg/kg (800 mg-ne annus tüüpilisele 75 kg patsiendile), oli sõltumata genotüübist või viiruskoopiate arvust märgatavalt parem ravivastus võrreldes patsientidega, kes said ribaviriini annuses ≤ 10,6 mg/kg (tabel 9). Annuses > 13,2 mg/kg ribaviriiniga ravitud patsiendid said veelgi kõrgema ravivastuse.

Tabel 8

Püsiv viroloogiline ravivastus (HCV-negatiivsete patsientide %)

 

 

 

 

ViraferonPeg monoteraapiana

ViraferonPeg + ribaviriin

Ravirežiim

P 1,5

P 1,0

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Patsientide arv

Vastus ravi lõpus

49%

41%

33%

24%

65%

56%

54%

Püsiv ravivastus

23%*

25%

18%

12%

54%**

47%

47%

P 1,5

ViraferonPeg

1,5 μg/kg

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 μg/kg

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 μg/kg

 

 

 

 

 

 

I

Alfa-2b-interferooni 3 miljonit TÜ

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 μg/kg) + ribaviriin (800 mg)

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 kuni 0,5 μg/kg) + ribaviriin (1000/1200 mg)

 

 

 

I/R

Alfa-2b-interferoon (3 miljonit TÜ) + ribaviriin (1000/1200 mg)

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabel 9 Püsiv ravivastus ViraferonPeg + ribaviriin kombinatsioonraviga (ribaviriini annuse, genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi)

HCV genotüüp

Ribaviriini annus

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Kõik genotüübid

Kõik

54%

47%

47%

 

 

≤ 10,6

50%

41%

27%

 

 

> 10,6

61%

48%

47%

Genotüüp 1

Kõik

42%

34%

33%

 

 

≤ 10,6

38%

25%

20%

 

 

> 10,6

48%

34%

34%

Genotüüp 1

Kõik

73%

51%

45%

≤ 600 000 RÜ/ml

≤ 10,6

74%

25%

33%

 

 

> 10,6

71%

52%

45%

Genotüüp 1

Kõik

30%

27%

29%

> 600 000 RÜ/ml

≤ 10,6

27%

25%

17%

 

 

> 10,6

37%

27%

29%

Kõik

82%

80%

79%

 

 

≤ 10,6

79%

73%

50%

 

 

> 10,6

88%

80%

80%

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 μg/kg) + ribaviriin (800 mg)

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 kuni 0,5 μg/kg) + ribaviriin (1000/1200 mg)

 

 

I/R

Alfa-2b-interferoon (3 miljonit TÜ) + ribaviriin (1000/1200 mg)

 

 

ViraferonPeg’i monoteraapia uuringus mõjutas elukvaliteeti üldiselt vähem ViraferonPeg 0,5 μg/kg kui ViraferonPeg 1,0 μg/kg 1 kord nädalas või alfa-2b-interferooni 3 miljonit TÜ kolm korda nädalas.

Eraldi uuringus said 224 patsienti, genotüübiga 2 või 3, ViraferonPeg’i 1,5 mikrogrammi/kg subkutaanselt üks kord nädalas, kombinatsioonis ribaviriiniga 800‒1400 mg suukaudselt 6 kuud (vastavalt kehakaalule, kusjuures ainult 3 patsienti kehakaaluga > 105 kg said 1400 mg) (tabel 10). 24% patsientidest olid sildfibroosi või tsirroosiga (Knodell 3/4).

Tabel 10 Viroloogiline ravivastus ravi lõpus, püsiv viroloogiline ravivastus ja retsidiiv HCV genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg üks kord nädalas + ribaviriin 800‒1400 mg/päevas

 

Ravivastus ravi lõpus

Püsiv viroloogiline ravivastus

Retsidiiv

Kõik uuritavad

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600 000 RÜ/ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600 000 RÜ/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600 000 RÜ/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600 000 RÜ/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

* Püsiva ravivastuse saavutanuks loeti kõik patsiendid, kelle HCV-RNA oli 12. nädalal pärast ravi lõppu allpool määramispiiri ja kelle andmed 24. nädalal pärast ravi lõppu puudusid. Kõik patsiendid, kelle andmed 12. nädalal pärast ravi lõppu ja hiljem puudusid, loeti 24. nädalal pärast ravi lõppu ravivastust mittenäidanuteks.

6-kuuline ravi pikkus selles uuringus oli paremini talutav kui 1-aastane ravi peamises kombinatsioonravi uuringus; ravi katkestas 5% vs. 14%, annust oli vaja muuta 18% vs. 49%.

Mittevõrdlevas uuringus said 235 patsienti genotüübiga 1 ning madala viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) ViraferonPeg’i 1,5 mikrogrammi/kg subkutaanselt üks kord nädalas, kombinatsioonis kehakaalule kohandatud ribaviriiniga. Üldine püsiva ravivastuse määr pärast 24. ravinädalat oli 50%. Neljakümne ühel protsendil patsientidest (97/235) oli HCV-RNA

4. ja 24. ravinädalal allpool määramispiiri. Selle alagrupi patsientidel oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr 92% (89/97). Kõrge püsiva ravivastuse määr nimetatud patsientide grupis tehti kindlaks vaheanalüüsi käigus (n = 49) ning see leidis oodatud kinnitust (n = 48).

Limiteeritud ajaloolised andmed näitavad, et 48 nädalat kestev ravi võib olla seotud kõrgema püsiva ravivastuse määraga (11/11) ning madalama retsidiivide esinemise riskiga (0/11 võrreldes 7/96 pärast 24. ravinädalat).

Laiaulatuslikus randomiseeritud uuringus võrreldi 48-nädalase ravi ohutust ja efektiivsust kahe ViraferonPeg’i/ribaviriini raviskeemi [ViraferonPeg 1,5 µg/kg ja 1 µg/kg subkutaanselt üks kord nädalas, mõlemad kombinatsioonis 800 kuni 1400 mg ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks annuseks)] ja alfa-2a-peginterferooni 180 µg subkutaanselt üks kord nädalas koos

1000 kuni 1200 mg ribaviriiniga ööpäevas suu kaudu (jagatuna kaheks annuseks) raviskeemi korral 3070-l varem ravi mitte saanud täiskasvanul, kellel oli 1. genotüübiga krooniline hepatiit C. Ravi tulemuslikkust mõõdeti püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) abil, mis on defineeritud kui HCV-RNA allpool määramispiiri 24 nädalat pärast ravi (vt tabel 11).

Tabel 11 Viroloogiline ravivastus 12. ravinädalal, vastus ravi lõpus, retsidiivide määr* ja püsiv viroloogiline ravivastus (PVR)

Ravigrupp

 

Patsientide % (arv)

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

alfa-2a-peginterferoon

 

1,5 µg/kg + ribaviriin

1 µg/kg + ribaviriin

180 µg + ribaviriin

HCV-RNA

 

 

 

12. ravinädalal allpool

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

määramispiiri

 

 

 

Ravivastus ravi lõpul

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

Retsidiiv

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

PVR

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

PVR patsientidel, kellel

 

 

 

HCV-RNA on

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

12. ravinädalal allpool

 

 

 

määramispiiri

 

 

 

* (HCV-RNA PCR-analüüs, alumise määramispiiriga 27 RÜ/ml)

Ravi katkestamise kriteeriumiks oli varajase viroloogilise vastuse puudumine 12. ravinädalal (määratav HCV-RNA koos < 2 log10 vähenemisega esialgsest).

Kõigis kolmes ravigrupis olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad sarnased. Afroameerika päritolu patsientidel (mis on teadaolevalt halb prognostiline tingimus HCV eradikatsiooniks) viis ravi ViraferonPeg’i (1,5 µg/kg)/ribaviriini kombinatsiooniga suuremate püsiva viroloogilise ravivastuse näitajateni võrreldes ViraferonPeg’i annusega 1 µg/kg. ViraferonPeg’i 1,5 µg/kg pluss ribaviriini annuse korral olid püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad madalamad tsirroosiga patsientidel, normaalse ALAT tasemega patsientidel, patsientidel, kelle esialgne viiruskoopiate arv oli

> 600 000 RÜ/ml, ja > 40-aastastel patsientidel. Valge rassi patsientidel olid kõrgemad püsiva viroloogilise ravivastuse näitajad võrreldes afroameeriklastega. Patsientide hulgas, kelle HCV-RNA oli ravi lõpus allpool määramispiiri, oli retsidiivide määr 24%.

Püsiva viroloogilise ravivastuse ennustatavus – eelnevalt ravimata patsiendid: Viroloogiline ravivastus 12. nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt kahe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Viroloogiline ravivastus 4. nädalal on defineeritud kui viiruskoopiate arvu vähenemine vähemalt ühe astme võrra logaritmilisel skaalal või HCV-RNA allpool määramispiiri. Need ajapunktid (4. ravinädal ja 12. ravinädal) on osutunud ennustuslikuks püsiva ravivastuse saamise tõenäosuse osas (tabel 12).

Tabel 12 Ennustatav viroloogilise ravivastuse väärtus (ravi ajal) ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ribaviriin 800‒1400 mg kombinatsioonravi korral

 

 

Negatiivne

 

 

Positiivne

 

 

Puudub

Puudub

Negatiivne

 

 

Positiivne

 

ravivastus

püsiv

ennustatav

Ravivastus

Püsiv

ennustatav

 

ravinädalal

ravivastus

väärtus

ravinädalal

ravivastus

väärtus

Genotüüp 1*

 

 

 

 

 

 

4. nädalaks***

 

 

 

 

 

 

(n = 950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

65%

92%

negatiivne

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA

95%

54%

negatiivne

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

või

 

 

 

 

 

 

viiruskoopiate

 

 

 

 

 

 

arvu langus

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

12. nädalaks***

 

 

 

 

 

 

(n = 915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

85%

81%

negatiivne

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

N/A

57%

negatiivne

 

 

 

 

 

(402/709)

või

 

 

 

 

 

 

viiruskoopiate arvu

 

 

 

 

 

 

langus ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

Genotüüp 2, 3**

 

 

 

 

 

 

12. nädalaks

 

 

 

 

 

 

(n = 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

50%

83%

negatiivne

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

või

 

 

 

 

 

 

viiruskoopiate arvu

 

 

 

 

 

 

langus ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

*Genotüüp 1 saab ravi 48 nädalat

**Genotüüp 2, 3 saab ravi 24 nädalat

***Toodud tulemused on üksikust ajahetkest. Patsient võib puududa või võib esineda erinev tulemus 4. nädalal või

12.nädalal.

Neid kriteeriume kasutati protokollis: kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on saavutatud < 2 log10 langus esialgsest tasemest, peavad patsiendid ravi lõpetama. Kui 12. nädalal on HCV-RNA positiivne ja on langenud ≥ 2 log10 võrra esialgsest tasemest, tuleb HCV-RNA uuesti määrata ja positiivse tulemuse korral peavad patsiendid ravi lõpetama.

ViraferonPeg’i monoteraapiat saavatel patsientidel oli negatiivse püsiva ravivastuse saamise ennustatavuse määr 98%.

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsiendid

HIV- ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Ravivastus, mida täheldati mõlemas uuringus, on toodud tabelis 13. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas ViraferonPeg’i (1,5 µg/kg/nädalas) pluss ribaviriini (800 mg/ööpäevas) või alfa-2b-interferooni

(3 miljonit RÜ kolm korda nädalas) pluss ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati 95 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas ViraferonPeg’i

(100 või 150 µg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) pluss ribaviriini (800‒1200 mg/ööpäevas sõltuvalt

kehakaalust) või alfa-2b-interferooni (3 miljonit RÜ kolm korda nädalas) pluss ribaviriini (800‒1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood, välja arvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga

< 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 13 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel pärast ViraferonPeg’i manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Uuring 11

 

Uuring 22

 

 

 

 

 

 

Alfa-2b-

 

 

 

Alfa-2b-

 

 

interferoon

 

 

ViraferonPeg

interferoon

 

ViraferonPeg

(3 miljonit

 

 

(1,5 µg/kg/

(3 miljonit RÜ

 

(100 või

RÜ TIW) +

p–

 

nädalas) +

TIW) +

 

150c µg/nädalas)

ribaviriin

 

ribaviriin

ribaviriin

p-

+ ribaviriin

(800‒1200

väär-

 

(800 mg)

(800 mg)

väärtusa

(800‒1200 mg)d

mg)d

tusb

Kõik

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotüüp

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

RÜ = rahvusvaheline ühik; TIW = kolm korda nädalas.

a:p-väärtus põhineb Cochran-Mantel Haenszel Chi ruudu testil.

b:p-väärtus põhineb chi-ruudu testil.

c:patsiendid < 75 kg said ViraferonPeg’i 100 µg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said ViraferonPeg’i 150 µg/nädalas.

d:ribaviriini annus oli 800 mg < 60 kg patsiendi kohta, 1000 mg 60‒75 kg patsiendi kohta ja 1200 mg > 75 kg patsiendi kohta.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloogiline ravivastus: uuringus 1 võeti maksa biopsiad enne ja pärast ravi 210-lt patsiendilt 420-st (51%). Nii Metaviri skoor kui ka Ishaki aste vähenesid patsientidel, kes said ViraferonPeg’i kombinatsioonis ribaviriiniga. Langus oli märkimisväärne ravivastuse saavutanud patsientidel (‒0,3 Metavir ja ‒1,2 Ishak) ning stabiilne (‒0,1 Metavir ja ‒0,2 Ishak) ravivastust mittesaavutanud patsientide seas. Umbes ühel kolmandikul püsiva ravivastuse saanutel täheldati seisundi paranemist ning seisundi halvenemist ei täheldatud kellelgi. Fibroosi osas selles uuringus paranemist ei täheldatud. HCV genotüüp 3-ga infitseerunud patsientidel täheldati steatoosi märkimisväärset paranemist.

ViraferonPeg/ribaviriini korduv ravi patsientidel, kellel eelnev ravi on ebaõnnestunud Mittevõrdlevas uuringus, kus osales 2293 mõõduka kuni raskekujulise fibroosiga patsienti, kellel eelnev ravi alfainterferooni/ribaviriiniga oli ebaõnnestunud, manustati patsientidele korduva ravi käigus üks kord nädalas subkutaanselt ViraferonPeg’i 1,5 mikrogrammi/kg kohta, kombineerituna kehakaalu järgi kohandatud ribaviriiniga. Eelneva ravi ebaõnnestumist defineeriti kui retsidiivi või ravivastuse mittesaavutamist (HCV-RNA positiivne minimaalselt 12-nädalase ravikuuri lõpuks).

Patsiendid, kelle HCV-RNA oli negatiivne 12. ravinädalaks, jätkasid ravi kuni 48 nädalani ning neid jälgiti 24 nädalat pärast ravi lõppu. 12. ravinädala vastusena defineeriti olukord, kus HCV-RNA oli allpool määramispiiri pärast 12. ravinädalat. Püsiva viroloogilise ravivastusena (PVR) defineeritakse olukord, kus HCV-RNA on allpool määramispiiri 24. nädalaks pärast ravi lõppu (tabel 14).

Tabel 14

Ravivastuse määrad korduva ravi korral, juhul kui eelnev ravi on ebaõnnestunud

 

 

 

Patsiendid, kellel HCV-RNA oli allpool määramispiiri

 

 

 

 

 

12. ravinädalal ja PVR korduva ravi korral

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üld-

 

 

 

alfainterferoon/ribaviriin

alfapeginterferoon/ribaviriin

populatsioon*

 

 

Vastus

PVR % (n/N)

Vastus

PVR % (n/N)

PVR % (n/N)

 

 

12. nädal %

99% CI

12. nädal %

99% CI

99% CI

 

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Üldine

 

38,6

 

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

(549/1423)

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Eelnev vastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retsidiiv

 

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

59,7

(129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

 

60,2; 87,0

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

 

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotüüp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

 

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

(343/1135)

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

 

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibroosi skoor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

F3

 

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

 

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Viiruskoopiate arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

enne ravi algust

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (> 600 000

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

RÜ/ml)

 

 

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

LVL (≤ 600 000

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

RÜ/ml)

 

 

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: ravivastuse puudumiseks loetakse olukorda, kus seerumi/plasma HCV-RNA on positiivne minimaalselt 12-nädalase ravi lõpuks. Seerumi HCV-RNA-d mõõdetakse tsentraalses laboratooriumis teadusliku kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni analüüsil

* Ravi sihtpopulatsioon hõlmab 7 patsienti, kellel ei suudetud tõestada, et nad said eelnevat vähemalt 12-nädalast ravi.

Teadusliku analüüsi tulemusena (tuvastamise piir 125 RÜ/ml) leiti, et kokkuvõttes oli ligikaudu 36%-l (821/2286) patsientidest 12. ravinädalaks plasma HCV-RNA tase allpool määramispiiri. Selles alagrupis oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr 56% (463/823). Patsientidel, kellel eelnev ravi mittepegüleeritud interferooniga või pegüleeritud interferooniga oli ebaõnnestunud ja kelle seerumi HCV-RNA oli negatiivne 12. nädalaks, olid püsiva ravivastuse määrad vastavalt 59% ja 50%.

480 patsiendist, kellel esines viiruskoopiate arvu vähenemine > 2 log astme võrra, kuid kellel oli

12. nädalal määratavas koguses viiruskoopiaid, jätkas ravi kokku 188 patsienti. Nendel patsientidel oli SVR 12%.

Eelnenud pegüleeritud alfainterferooni/ribaviriini ravile mittevastanud patsientide puhul oli ravivastuse saavutamine korduva ravi 12. ravinädalal vähem tõenäoline kui mittepegüleeritud alfainterferooni/ribaviriini ravile mittevastanud patsientide puhul (12,4% vs. 28,6%). Kui siiski saavutati vastus 12. ravinädalal, oli erinevus PVR-is väike, sõltumata eelnevast ravist või eelnevast vastusest.

Pikaajalise efektiivsuse andmed – täiskasvanud

Laiaulatuslikku pikaajalisse ravijärgsesse jälgimisuuringusse kaasati 567 patsienti, kes olid eelnevas uuringus saanud ViraferonPeg-ravi (koos ribaviriiniga või ilma). Uuringu eesmärgiks oli jälgida püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata jätkuva negatiivse vireemia mõju kliinilisele ravivastusele. Vähemalt 5 aastat kestnud pikaajaline ravijärgne jälgimisperiood viidi läbi 327 patsiendil ning 366-st püsiva ravivastusega patsiendist ainult 3-l esines uuringu jooksul retsidiiv. Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõikidel patsientidel on 99% (95% CI: 98‒100%). Kroonilise HCV ravi järgselt ViraferonPeg’iga (koos ribaviriiniga või ilma) saavutatud püsiva viroloogilise ravivastusega kaasneva pikaajalise viirusevaba perioodi tulemusena paraneb maks infektsioonist ning täheldatakse kliinilist „paranemist” kroonilisest HCV-st. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemist tsirroosiga patsientidel (sealhulgas hepatokartsinoom).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus – lapsed

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3- kuni 17-aastased lapsed ja noorukid osalesid mitmekeskuselises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoormuse alusel 24 või 48 nädala jooksul ravi ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas pluss ViraferonPeg’iga 60 µg/m2 üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku 107 patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% valgenahalised, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid < 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle populatsiooni puhul ViraferonPeg’i ja ribaviriini kombinatsiooni kasu ja ohu vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 4.8). Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 15.

Tabel 15 Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik isikud n = 107

 

24 nädalat

48 nädalat

Kõik genotüübid

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotüüp 1

-

38/72 (53%)

Genotüüp 2

14/15 (93%)

-

Genotüüp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotüüp 4

-

4/5 (80%)

a:ravivastus oli defineeritud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine määramispiir = 125 RÜ/ml.

b:n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c:3. genotüübiga ja madala viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat, samas kui 3. genotüübiga ja kõrge viiruskoopiate arvuga (≥ 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 48 nädalat.

Pikaajalise efektiivsuse andmed – lapsed

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 94 last kroonilise hepatiit C-ga pärast ravi ühes mitmekeskuselises uuringus. Neist kuuekümne kolmel oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli kord aastas määrata PVR-i kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24. ravijärgsel nädalal pärast 24 või 48-nädalast ravi alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga. 5 aasta möödumisel lõpetas uuringu kõigist uuringuga liitunutest 85% (80/94) ja püsivat ravivastust omanutest 86% (54/63). 5-aastase jälgimisperioodi jooksul ei tekkinud retsidiivi ühelgi PVR-iga lapsel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

ViraferonPeg on hästi kirjeldatud polüetüleenglükool-modifitseeritud („pegüleeritud”) alfa-2b-interferooni derivaat, mis koosneb peamiselt monopegüleeritud elementidest. ViraferonPeg’i

plasma poolväärtusaeg on võrreldes mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga pikem. ViraferonPeg’il on võime depegüleeruda vabaks alfa-2b-interferooniks. Pegüleeritud isomeeride bioloogiline aktiivsus on kvalitatiivselt sarnane, ent nõrgem kui vabal alfa-2b-interferoonil.

Pärast subkutaanset manustamist saavutab ravim maksimaalse seerumikontsentratsiooni 15‒44 tunniga ja püsib 48‒72 annustamisjärgse tunnini.

ViraferonPeg’i Cmax ja AUC tasemete tõus on annusest sõltuvad. Keskmiseks jaotusruumalaks on 0,99 l/kg.

Mitmekordse annuse järgselt tekib immunoreaktiivsete interferoonide kumulatsioon. Bioloogilise aktiivsuse tõus on vastavalt biomaterjalil uuritule siiski mõõdukas.

ViraferonPeg’i eliminatsiooni keskmine (SD) poolväärtusaeg on ligikaudu 40 tundi (13,3 tundi), sedastatav kliirens on 22,0 ml/h/kg. Interferooni kliirensiga seotud mehhanismid inimesel ei ole veel täielikult selged. Neerude kaudu eritumine moodustab siiski väiksema osa (ligikaudu 30%) ViraferonPeg’i sedastatavast kliirensist.

Neerukahjustus

Renaalne kliirens moodustab ilmselt 30% kogu ViraferonPeg’i kliirensist. Üksikannusel (1,0 μg/kg) põhineval ja kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel läbi viidud uuringus olid Cmax, AUC ja poolväärtusaja suurenemine sõltuvuses neerukahjustuse astmest.

ViraferonPeg’i mitmekordse annuse järgselt (manustatuna 1,0 mikrogrammi/kg subkutaanselt kord nädalas nelja nädala vältel) vähenes ViraferonPeg’i kliirens 17% võrra mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30‒49 ml/minutis) ning 44% võrra raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15‒29 ml/minutis) võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Üksikannusel põhinevate andmete põhjal oli kliirens sarnane nii neil raske neerukahjustusega patsientidel, kellel hemodialüüsi ei teostatud, kui ka neil, kellel seda tehti. ViraferonPeg’i annust monoteraapia korral tuleb mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide puhul vähendada (vt lõik 4.2 ja 4.4). Patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/minutis, ei tohi ravida kombineerides ViraferonPeg’i ribaviriiniga (kaksik- või kolmikravi) (vt lõik 4.3).

Kuna interferooni farmakokineetika omab märkimisväärset individuaalset variaablust, on soovitatav, et ViraferonPeg’i ravil olevaid raske neerukahjustusega patsiente jälgitaks ravi käigus hoolikalt (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Raske maksa funktsioonihäirega patsientidel ei ole ViraferonPeg’i farmakokineetikat uuritud.

Eakad (≥ 65-aastased)

Subkutaanselt manustatud ühekordse ViraferonPeg’i annuse 1,0 μg/kg farmakokineetikat vanus ei mõjutanud. Andmed näitavad, et ViraferonPeg’i annuse reguleerimine vastavalt vanuse tõusule ei ole vajalik.

Lapsed

ViraferonPeg’i ja ribaviriini (kapslid ja suukaudne lahus) mitmeannuselist farmakokineetilist profiili kroonilise C-hepatiidiga lastel ja noorukitel on hinnatud ühe kliinilise uuringu käigus. Lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad keha pindala järgi kohandatud ViraferonPeg’i annuseid

60 µg/m2/nädalas, on annustamisintervalli jooksul oodata 58% (90% usaldusvahemik: 141…177%) suuremat logaritmiliselt teisendatud ekspositsiooni teguri väärtust, kui täheldati täiskasvanutel, kes said 1,5 µg/kg/nädalas.

Interferooni neutraliseerivad faktorid

Kliiniliste uuringute käigus ViraferonPeg’i saanud patsientide seerumiproove testiti ka interferooni neutraliseerivate faktorite suhtes. Interferooni neutraliseerivateks faktoriteks on antikehad, mis

neutraliseerivad interferooni viirusevastase toime. Neutraliseerivate faktorite esinemissagedus oli 1,1% nendel patsientidel, kes said ViraferonPeg’i annuses 0,5 μg/kg.

Ülekandumine seemnevedelikku

Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini süsteemset toimet naissoost partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga piiratuks võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

ViraferonPeg

Ahvidel läbi viidud toksilisuse uuringutes ei ilmnenud kõrvaltoimeid, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes. Need uuringud piirdusid 4 nädalaga, sest enamikul ahvidest tekkisid interferoonivastased antikehad.

Reproduktsiooniuuringuid ei ole ViraferonPeg’iga teostatud. Alfa-2b-interferoon kutsub primaatidel esile abordi. ViraferonPeg on tõenäoliselt sama toimega. Toimet fertiilsusele ei ole kindlaks määratud. Ei ole teada, kas selle preparaadi koostisained erituvad lakteerivate katseloomade piima või inimese rinnapiima (vt lõik 4.6, vastavad andmed inimese kohta kasutamisel raseduse ja imetamise ajal). Genotoksilist potentsiaali ei ole ViraferonPeg’i puhul täheldatud.

Närilistel ja ahvidel läbi viidud prekliinilistes akuutse ja subkroonilise toksilisuse uuringutes on selgunud ViraferonPeg’ist in vivo ainevahetuse käigus vabaneva monometoksüpolüetüleenglükooli (mPEG) suhteline mittetoksilisus. Sama tulemust on näidanud ka standardsed embrüofetaalse arengu uuringud ja mutageensuse konstruktid in vitro.

ViraferonPeg pluss ribaviriin

Kombinatsioonis ribaviriiniga ei ilmnenud ViraferonPeg’il ühtegi toimet, mida ei oleks eelnevalt monoteraapias täheldatud. Tähtsaim raviga seotud muutus oli pöörduv, nõrk kuni keskmine aneemia, mille raskusaste oli suurem kui see, mida põhjustas kumbki aktiivne aine üksi.

Noorloomadel ei ole teostatud uuringuid hindamaks ViraferonPeg-ravi toimeid kasvule, arengule, seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised toksilisuse tulemused noorloomadel on näidanud vähest annusest sõltuvat üldise kasvu langust vastsündinud rottidel, kellele manustati ribaviriini (vt Rebetol’i ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 5.3, kui ViraferonPeg’i on vaja manustada kombinatsioonis ribaviriiniga).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

kahealuseline naatriumfosfaat (veevaba) ühealuseline naatriumfosfaat

sahharoos polüsorbaat 80

Lahusti süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Enne lahustamist 3 aastat.

Pärast lahustamist

Ravimi keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud temperatuuril 2 °C…8 °C kuni 24 tundi. Mikrobioloogilisest aspektist tuleks toodet kasutada otsekohe. Kui valmis lahust ei kasutata koheselt, on lahuse säilitamise aeg ja tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ja ei tohiks ületada

24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nii pulber kui ka lahusti paiknevad kahekambrilises (I tüüpi flintklaasist) kolbampullis ja on eraldatud bromobutüülkummist kolviga. Kolbampull on ühest otsast suletud bromobutüülkummiga vooderdatud polüpropüleenist korgiga ja teisest otsast bromobutüülkummist kolviga.

ViraferonPeg on saadaval järgmistes komplektides:

-1 pen-süstel (CLEARCLICK (ingl), selge plõks) süstelahuse pulbri ja lahustiga, 1 nõel (surudes kinnitatav nõel),

2 puhastustampooni;

-4 pen-süstlit (CLEARCLICK) süstelahuse pulbri ja lahustiga,

4 nõela (surudes kinnitatav nõel)

8 puhastustampooni;

-12 pen-süstlit (CLEARCLICK) süstelahuse pulbri ja lahustiga,

12 nõela (surudes kinnitatav nõel)

24 puhastustampooni.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ViraferonPeg’i pen-süstel tuleb enne manustamist võtta külmkapist välja, et lasta lahustil soojeneda toatemperatuurini (mitte üle 25 °C).

ViraferonPeg 50 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

Iga pen-süstli (CLEARCLICK) kahekambrilises kolbampullis asuva lahusti (süstevee) abil tuleb valmistada lahus kuni 0,5 ml manustamiseks. Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga pen-süstel pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg’i pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse kontsentratsioon on 50 mikrogrammi/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

Iga pen-süstli (CLEARCLICK) kahekambrilises kolbampullis asuva lahusti (süstevee) abil tuleb valmistada lahus kuni 0,5 ml manustamiseks. Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga pen-süstel pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg’i pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse kontsentratsioon on 80 mikrogrammi/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

Iga pen-süstli (CLEARCLICK) kahekambrilises kolbampullis asuva lahusti (süstevee) abil tuleb valmistada lahus kuni 0,5 ml manustamiseks. Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga pen-süstel pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg’i pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse kontsentratsioon on 100 mikrogrammi/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

Iga pen-süstli (CLEARCLICK) kahekambrilises kolbampullis asuva lahusti (süstevee) abil tuleb valmistada lahus kuni 0,5 ml manustamiseks. Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga pen-süstel pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg’i pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse kontsentratsioon on 120 mikrogrammi/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

Iga pen-süstli (CLEARCLICK) kahekambrilises kolbampullis asuva lahusti (süstevee) abil tuleb valmistada lahus kuni 0,5 ml manustamiseks. Väike kogus ravimit läheb kaotsi ViraferonPeg’i ettevalmistamisel süstimiseks, kui annust mõõdetakse, ja süstimisel. Seetõttu sisaldab iga pen-süstel pisut suuremat kogust lahustit ja ViraferonPeg’i pulbrit, et kindlustada märgitud annuse olemasolu 0,5 ml-s ViraferonPeg’i süstelahuses. Valmis lahuse kontsentratsioon on 150 mikrogrammi/0,5 ml.

Pärast ViraferonPeg’i pulbri nõuetekohast lahustamist paigaldatakse nõel, seadistatakse määratud annus ja süstitakse subkutaanselt. Täielik illustreeritud kasutamisjuhend on pakendi infolehe lisas.

Nagu kõikide parenteraalseks kasutamiseks mõeldud meditsiinitoodete korral, on ka siin vajalik valmis lahuse manustamiseelne visuaalne kontrollimine. Valmislahus peab olema selge ja värvitu. Värvimuutuse ja sademe olemasolu korral mitte kasutada. Pärast annuse manustamist tuleb ViraferonPeg’i pen-süstel ja kogu allesjäänud lahus tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

ViraferonPeg 50 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis

EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25/05/2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25/05/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu