Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Voriconazole Hikma (Voriconazole Hospira) (voriconazole) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusVoriconazole Hikma (Voriconazole Hospira)
ATC koodJ02AC03
Toimeainevoriconazole
TootjaHikma Farmaceutica (Portugal) S.A.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Hikma, 200 mg infusioonilahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 200 mg vorikonasooli.

Pärast lahustamist sisaldab iga milliliiter 10 mg vorikonasooli. Pärast lahustamist on vajalik edasine lahjendamine enne manustamist.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks viaal sisaldab 217,6 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber (infusiooni pulber)

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud pätsike.

Manustamiskõlbliku lahuse pH on 4,0 kuni 7,0.

Osmolaalsus: 500 ± 50 mOsm/kg

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Vorikonasool on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

Invasiivse aspergilloosi ravi.

Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel.

Flukonasoolile resistentsete raskete invasiivsete Candida–infektsioonide ravi (sh C. krusei).

Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

Vorikonasooli tuleks eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirikuga (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Vorikonasooli infusioonilahuse soovitatav manustamiskiirus on maksimaalselt 3 mg/kg tunnis, manustatuna 1...3 tunni vältel.

Ravi

Täiskasvanud

Voriconazole Hikma 200 mg infusioonilahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks. Saadaval on vorikonasooli suukaudsed ravimvormid teiste tootjate poolt.

Ravi alustatakse kas intravenoosse või suukaudse vorikonasooli küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikanasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget biosaadavaust (96%; vt lõik 5.2), võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

 

Intravenoosne

Suukaudne*

 

 

 

 

 

 

 

Patsiendid kehakaaluga

Patsiendid kehakaaluga

 

 

40 kg ja rohkem**

alla 40 kg**

 

 

 

 

Küllastusannus

6 mg/kg iga 12 tunni

400 mg iga 12 tunni

200 mg iga 12 tunni

(esimesed 24 tundi)

järel

järel

järel

Säilitusannus

4 mg/kg kaks korda

200 mg kaks korda

100 mg kaks korda

(pärast esimest

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

24 tundi)

 

 

 

 

 

 

 

*Saadaval on vorikonasooli suukaudsed ravimvormid teiste tootjate poolt

**See kehtib ka 15-aastaste ja vanemate patsientide kohta.

Ravi kestus

Ravi kestus peaks olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline vorikonasooli kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annuse kohandamine (täiskasvanud)

Juhul, kui patsient ei talu intravenoosset ravi annuses 4 mg/kg kaks korda ööpäevas, vähendatakse annust 3 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas.

Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse suukaudset annust 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel).

Profülaktiline kasutamine, vt allpool.

Kasutamine lastel (2...<12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukitel (12...14-aastased ja <50 kg)

Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

 

Intravenoosne

Suukaudne*

 

 

 

Küllastusannus

9 mg/kg iga 12 tunni järel

Ei ole soovitatav

(esimesed 24 tundi)

 

 

 

 

 

Säilitusannus

8 mg/kg kaks korda ööpäevas

9 mg/kg kaks korda ööpäevas

(pärast esimest 24 tundi)

 

(maksimaalne annus 350 mg

 

 

kaks korda ööpäevas)

 

 

 

* Saadaval on vorikonasooli suukaudsed ravimvormid teiste tootjate poolt

Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112-l immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26-l immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat.

Soovitatav on alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleb kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on ekspositsioon vorikonasoolile ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥50 kg; 15...17-aastased sõltumata kehamassist).

Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine (lastel [2…<12-aastased] ja noorukitel, kellel on väike kehakaal [12…14- aastased ja <50 kg])

Ebapiisava ravivastuse korral võib intravenoosset annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa. Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada intravenoosset annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa.

Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...<12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel

Profülaktikat tuleks alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või äratõukereaktsioon püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine

Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravitabeleid.

Profülaktika kestus

Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhendid kehtivad mõlemale - ravile ja profülaktikale.

Annuse kohandamine

Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Annuse kohandamine samaaegse manustamise korral

Kui vorikonasooli säilitusannust tõstetakse intravenoossel manustamisel 5 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas, võib jätkata rifabutiini või fenütoiini kasutamist koos vorikonasooliga (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) võib organismis kuhjuda intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD. Nimetatud patsientidel tuleks kasutada vorikonasooli suukaudset ravimvormi, välja arvatud juhul kui intravenoossest manustamisest saadav potentsiaalne kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud. Viimasel juhul tuleb hoolikalt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust ja selle suurenemisel tuleb tõsiselt kaaluda suukaudsele manustamisele ülemineku vajadust (vt lõik 5.2).

Vorikonasool on hemodialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD on hemodialüüsitav kliirensiga 55 ml/min.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh A ja B) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, ent säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raske kroonilise maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh C) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

Vorikonasooli ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates (aspartaattransaminaas (ASAT), alaniintransaminaas (ALAT), aluseline fosfataas (ALP) või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on vähe andmeid.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nt ikterust, seetõttu tohib raske maksapuudulikkusega patsientidel seda ravimit kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksapuudulikkusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Lapsed

Vorikonasoli kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Enne intravenoosset manustamist tuleb Voriconazole Hikma infusioonilahuse pulber süstevees lahustada ja täiendavalt lahjendada (vt lõik 6.6). Ei tohi manustada boolussüstena.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine koos CYP3A4 substraatidega (nt terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid või kinidiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib viia QTc intervalli pikenemisele ja harvadel juhtudel ka torsade de pointes’i tüüpi arütmiale (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos rifampitsiini, karbamasepiini ja fenobarbitaaliga, sest nimetatud ravimid võivad oluliselt vähendada vorikonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli standardannuse kasutamine koos efavirensi annusega 400 mg üks kord ööpäevas või rohkem on vastunäidustatud, sest efavirens vähendab nendes annustes oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel. Samuti suurendab vorikonasool märkimisväärselt efavirensi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas ), sest ritonaviir vähendab selles annuses oluliselt vorikonasooli plasmakontsentratsiooni tervetel katseisikutel (vt

lõik 4.5, väiksemate annuste kohta vt lõik 4.4).

Kasutamine koos CYP3A4 substraatidest tungaltera alkaloididega (ergotamiin, dihüdroergotamiin), sest nimetatud ravimite plasmakontsentratsiooni tõus võib viia ergotismile (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos siroliimusega, sest vorikonasool võib oluliselt suurendada siroliimuse plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli ja naistepuna samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Voriconazole Hikma väljakirjutamisse patsientidele, kellel on ülitundlikkus teiste asoolrühma seentevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Ravi kestus

Ravi kestus intravenoosse ravimvormiga ei tohi ületada 6 kuud (vt lõik 5.3).

Süda ja veresooned

Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite kasutamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid, nt:

kaasasündinud või omandatud QTc intervalli pikenemine

kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral

siinusbradükardia

sümptomaatilised arütmiad

teadaolevalt QTc intervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Infusiooniga seonduvad reaktsioonid

Vorikonasooli intravenoosse ravimvormi manustamisel on täheldatud intravenoosse infundeerimisega seonduvaid reaktsioone, eelkõige kuumatunnet ja iiveldust. Sõltuvalt nende reaktsioonide raskusastmest võib vahel osutuda vajalikuks intravenoosse manustamise katkestamine (vt lõik 4.8).

Maksatoksilisus

Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsist maksakahjustust (sh kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksafunktsiooni häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine

Vorikonasooli saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel vorikonasooliga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid

hõlmama maksatalitluse laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul kui kasu-riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole muutunud.

Kui maksafunktsiooni näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi Voriconazole Hikma’ga lõpetama, välja arvatud juhul kui ravi kasu-riski meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist sellel patsiendil.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Raporteeritud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sh hägune nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed

Raskes üldseisundis patsientidel on vorikonasool-ravi korral täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sh kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine

Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (nt hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude transplantatsioon (HSCT, haematopoietic stem cell transplantation)), tuleb vorikonasoolravi ajal hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi või lipaasi aktiivsust seerumis.

Dermatoloogilised kõrvaltoimed

Ravi ajal vorikonasooliga on patsientidel tekkinud eksfoliatiivseid nahareaktsioone nagu Stevensi- Johnsoni sündroom. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi Voriconazole Hikma’ga katkestada.

Peale selle on vorikonasooli seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega nagu tedretähnid, lentiigod ja aktiiniline keratoos, ja pseudoporfüüriaga. Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal Voriconazole Hikma’ga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF, sun protection factor).

Pikaajaline ravi

Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika ajal) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab kasu- riski suhte hoolikat hindamist ja arstid peaksid seega kaaluma vorikonasooli ekspositsiooni piiramist (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Pikaajalisel ravil vorikonasooliga on teatatud järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest:

Teatatud on naha skvamoosrakulisest vähist (Squamous cell carcinoma, SCC)ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel tuleb konsulteerida mitme valdkonna spetsialistidega ja patsient suunata dermatoloogi juurde. Kaaluda tuleb ravi lõpetamist Voriconazole Hikma’ga ja muude seentevastaste ravimite kasutamist. Kui Voriconazole Hikma kasutamist jätkatakse fototoksilisusega seotud kahjustustest hoolimata, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb Voriconazole Hikma kasutamine lõpetada.

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos fluoriidi ja alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemisega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga

sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda Voriconazole Hikma ravi katkestamist.

Lapsed

Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Lastel täheldati maksaensüümide tasemete tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...<12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Fototoksiliste reaktsioonide sagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud skvamoosrakulise vähi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate päiksekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika

Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus ja skvamoosrakuline vähk, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda vorikonasoolravi lõpetamist ja muude seentevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 substraat ja tugev CYP450 indutseerija)

Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli koos kasutamist tuleks vältida, välja arvatud juhul kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli samaaegsel manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija)

Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (nt uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli koos kasutamist tuleks vältida, välja arvatud juhul kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat)

Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu-riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat)

Vorikonasooli ja everoliimuse koos manustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat)

Samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sh QTc intervalli pikenemise sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooni annuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Alfentanüüli, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate opiaatide (nt sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Avaldatud sõltumatus uuringus pikenes alfentanüüli toime neli korda, kui alfentanüüli manustati koos vorikonasooliga. Vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine

põhjustas fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC0–∞) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks opiaatide kõrvalnähtude sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood).

Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat)

Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvalnähtude sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor)

Suukaudse vorikonasooli ja flukonasooli manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUCτ) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5).

Naatriumisisaldus

Iga viaal sisaldab 217,6 mg naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli sisaldust plasmas, samuti võib vorikonasool suurendada nende CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete sisaldust plasmas.

Ravimi koostoimeuuringutes tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati mitmeannuselist suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad teadaolevalt QTc intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja teiste ravimite koostoimed (üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas, kolm korda ööpäevas ja määramata). Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUCτ, AUCt ja AUC0-∞ viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni.

Tabelis esitatud koostoimed on järjestatud järgmiselt: vastunäidustused; koostoimed, mille puhul on vajalik annuse kohandamine ja hoolikas kliiniline ja/või bioloogiline jälgimine; need, millel puudub oluline farmakokineetiline koostoime, ent mis võivad antud ravivaldkonnas pakkuda kliinilist huvi.

Ravim

Koostoime

Koosmanustamist puudutavad

[Koostoime mehhanism]

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

soovitused

 

 

 

Astemisool, tsisapriid,

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

pimosiid, kinidiin ja

viidud, võib nende ravimite suurenenud

 

terfenadiin

sisaldus plasmas põhjustada QTc

 

[CYP3A4 substraadid]

intervalli pikenemist ja harvadel

 

 

juhtudel ka torsades de pointes’i.

 

 

 

 

Ravim

Koostoime

Koosmanustamist puudutavad

[Koostoime mehhanism]

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

soovitused

 

 

 

 

 

 

Karbamasepiin ja

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

pikatoimelised

viidud, vähendavad karbamasepiin ja

 

barbituraadid (nt

pikatoimelised barbituraadid

 

fenobarbitaal,

tõenäoliselt olulisel määral

 

mefobarbitaal)

vorikonasooli sisaldust plasmas.

 

[tugevad CYP450

 

 

indutseerijad]

 

 

 

 

 

Efavirens

 

 

(mittenukleosiidne

 

 

pöördtranskriptaasi

 

 

inhibiitor)

 

Vorikonasooli standardannuste

[CYP450 indutseerija;

 

ja efavirensi koos kasutamine

CYP3A4 inhibiitor ja

Efavirensi Cmax ↑ 38%

400 mg üks kord ööpäevas või

substraat]

Efavirensi AUCτ ↑ 44%

rohkem on vastunäidustatud

Efavirens 400 mg

Vorikonasooli Cmax ↓ 61%

(vt lõik 4.3).

Vorikonasooli AUCτ ↓ 77%

 

ööpäevas manustatuna

 

Vorikonasooli koos

koos vorikonasooliga

Võrdluses efavirensiga annuses 600 mg

manustamine efavirensiga on

200 mg kaks korda

üks kord ööpäevas:

lubatud, kui vorikonasooli

ööpäevas*

Efavirensi Cmax

säilitusannust suurendatakse

 

Efavirensi AUCτ ↑ 17%

400 mg-ni kaks korda ööpäevas

Efavirens 300 mg

 

ja efavirensi annust

ööpäevas manustatuna

Võrdluses vorikonasooli annusega

vähendatakse 300 mg-ni üks

koos vorikonasooliga

200 mg kaks korda ööpäevas:

kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel

400 mg kaks korda

Vorikonasooli Cmax ↑ 23%

vorikonasooliga tuleb algne

ööpäevas*

Vorikonasooli AUCτ ↓ 7%

efavirensi annus taastada (vt

 

 

lõigud 4.2 ja 4.4).

 

 

 

Tungaltera alkaloidid (nt

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

ergotamiin ja

viidud, suurendab vorikonasool

 

dihüdroergotamiin)

tõenäoliselt tungaltera alkaloidide

 

[CYP3A4 substraadid]

plasmasisaldust ja põhjustab

 

 

tungalteramürgistust ehk ergotismi.

 

 

 

 

Rifabutiin

 

Vorikonasooli ja rifabutiini

[tugev CYP450

 

samaaegset kasutamist tuleb

indutseerija]

 

vältida, välja arvatud juhul kui

 

 

sellest saadav võimalik kasu

300 mg üks kord

Vorikonasooli Cmax ↓ 69%

ületab võimalikud riskid.

ööpäevas

Vorikonasooli AUCτ ↓ 78%

 

300 mg üks kord

Võrdluses vorikonasooli annusega

Vorikonasooli säilitusannust

ööpäevas (manustatuna

200 mg kaks korda ööpäevas:

võib suurendada 5 mg/kg-ni

koos vorikonasooliga

Vorikonasooli Cmax ↓ 4%

kaks korda ööpäevas

350 mg kaks korda

Vorikonasooli AUCτ ↓ 32%

intravenoosse või 200 mg-lt

ööpäevas)*

 

350 mg-le kaks korda ööpäevas

 

 

suukaudse manustamise korral

 

 

(100 mg-lt 200 mg-le kaks

 

 

korda ööpäevas suukaudse

 

 

 

Ravim

Koostoime

Koosmanustamist puudutavad

[Koostoime mehhanism]

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

soovitused

 

 

 

300 mg üks kord

Rifabutiini Cmax ↑ 195%

manustamise korral alla 40 kg

ööpäevas (manustatuna

Rifabutiini AUCτ ↑ 331%

kaaluvatele patsientidele) (vt

koos vorikonasooliga

 

lõik 4.2).

400 mg kaks korda

Võrdluses vorikonasooli annusega

 

ööpäevas)*

200 mg kaks korda ööpäevas:

Rifabutiini ja vorikonasooli

 

Vorikonasooli Cmax ↑ 104%

koos kasutamisel on soovitatav

 

Vorikonasooli AUCτ ↑ 87%

hoolikalt jälgida kõigi vere

 

 

vormelementide sisaldust ning

 

 

rifabutiinist tingitud võimalikke

 

 

kõrvalnähte (nt uveiit).

 

 

 

Rifampitsiin (600 mg

Vorikonasooli Cmax ↓ 93%

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

ööpäevas)

Vorikonasooli AUCτ ↓ 96%

 

[tugev CYP450

 

 

indutseerija]

 

 

 

 

 

Ritonaviir (proteaasi

 

 

inhibiitor)

 

 

[tugev CYP450

 

 

indutseerija; CYP3A4

 

 

inhibiitor ja substraat]

 

 

Suures annuses (400 mg

Ritonaviiri Cmax ja AUCτ ↔

Vorikonasooli ja suurtes

kaks korda ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax ↓ 66%

annustes ritonaviiri (400 mg

 

Vorikonasooli AUCτ ↓ 82%

kaks korda ööpäevas või üle

 

 

selle) koos manustamine on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Väikeses annuses

Ritonaviiri Cmax ↓ 25%

Vorikonasooli ja väikeses

(100 mg kaks korda

Ritonaviiri AUCτ ↓13%

annuses ritonaviiri (100 mg kaks

ööpäevas)*

Vorikonasooli Cmax ↓ 24%

korda ööpäevas) koos

 

Vorikonasooli AUCτ ↓ 39%

manustamist tuleb vältida, välja

 

 

arvatud juhtudel kus kasu/riski

 

 

hindamise alusel on

 

 

vorikonasooli kasutamine

 

 

õigustatud.

 

 

 

Naistepuna

 

 

[CYP450 indutseerija; P-

 

 

gp indutseerija]

 

 

300 mg kolm korda

Avaldatud sõltumatu uuringu järgi:

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

ööpäevas (manustatuna

Vorikonasooli AUC0-∞ ↓ 59%

 

koos vorikonasooli

 

 

400 mg üksikannusega)

 

 

 

 

 

Everoliimus

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vorikonasooli ja everoliimuse

[CYP3A4 substraat, P-gp

viidud, suurendab vorikonasool

koos manustamine ei ole

substraat]

tõenäoliselt olulisel määral

soovitatav, sest vorikonasool

 

everoliimuse sisaldust plasmas.

suurendab tõenäoliselt olulisel

 

 

määral everoliimuse

 

 

 

Ravim

Koostoime

Koosmanustamist puudutavad

[Koostoime mehhanism]

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

soovitused

 

 

 

 

 

kontsentratsiooni (vt lõik 4.4).

 

 

 

Flukonasool (200 mg üks

Vorikonasooli Cmax ↑ 57%

Vorikonasooli ja flukonasooli

kord ööpäevas)

Vorikonasooli AUCτ ↑ 79%

vähendatud annust ja/või

[CYP2C9, CYP2C19 ja

Flukonasooli Cmax ei ole kindlaks tehtud

sagedust, mis kõrvaldaksid selle

CYP3A4 inhibiitor]

Flukonasooli AUCτ ei ole kindlaks

toime, ei ole kindlaks tehtud.

 

tehtud

Vorikonasooliga seotud

 

 

kõrvalnähtude jälgimine on

 

 

soovitatav, kui vorikonasooli

 

 

kasutatakse järjestikku pärast

 

 

flukonasooli kasutamist.

 

 

 

Fenütoiin

 

 

[CYP2C9 substraat ja

 

 

tugev CYP450

 

 

indutseerija]

 

 

300 mg üks kord

Vorikonasooli Cmax ↓ 49%

Vorikonasooli ja fenütoiini koos

ööpäevas

Vorikonasooli AUCτ ↓ 69%

kasutamist on soovitav vältida,

 

 

välja arvatud juhtudel kus

 

 

saadav kasu ületab võimaliku

 

 

riski. Soovitatav on fenütoiini

 

 

plasmasisalduse hoolikas

 

 

jälgimine.

300 mg üks kord

Fenütoiini Cmax ↑ 67%

Fenütoiini koos manustamine

ööpäevas (manustatuna

Fenütoiini AUCτ ↑ 81%

vorikonasooliga on lubatud, kui

koos vorikonasooliga

 

vorikonasooli säilitusannust

400 mg kaks korda

Võrdluses vorikonasooli annusega

suurendatakse kuni 5 mg/kg i.v.

ööpäevas)*

200 mg kaks korda ööpäevas:

kaks korda ööpäevas või

 

Vorikonasooli Cmax ↑ 34%

suukaudse manustamise korral

 

Vorikonasooli AUCτ ↑ 39%

200 mg-lt 400 mg-ni kaks korda

 

 

ööpäevas (patsientidel

 

 

kehakaaluga alla 40 kg

 

 

100 mg-lt 200 mg-le kaks korda

 

 

ööpäevas) (vt lõik 4.2).

 

 

 

Ravim

Koostoime

Koosmanustamist puudutavad

[Koostoime mehhanism]

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

soovitused

 

 

 

Antikoagulandid

 

 

Varfariin (30 mg

Protrombiiniaja maksimaalne

Soovitatakse hoolikalt jälgida

üksikannus manustatuna

pikenemine oli ligikaudu kahekordne

protrombiiniaega või teisi

koos 300 mg

 

sobivaid antikoagulatsiooni

vorikonasooliga kaks

 

näitajaid ja vajaduse korral

korda ööpäevas)

 

kohandada antikoagulantide

[CYP2C9 substraat]

 

annust.

Teised suukaudsed

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

 

kumariinid (nt

viidud, võib vorikonasool suurendada

 

fenprokumoon,

kumariinide plasmasisaldust, mis

 

atsenokumarool)

omakorda põhjustab protrombiiniaja

 

[CYP2C9 ja CYP3A4

pikenemist.

 

substraadid]

 

 

 

 

 

Bensodiasepiinid (nt

Kuigi kliinilised uuringud puuduvad,

Vajaduse korral peab kaaluma

midasolaam, triasolaam,

suurendab vorikonasool tõenäoliselt

bensodiasepiinide annuse

alprasolaam)

CYP3A4 poolt metaboliseeritavate

vähendamist.

[CYP3A4 substraadid]

bensodiasepiinide plasmasisaldust ja

 

 

põhjustab sedatiivse toime pikenemist.

 

 

 

 

Immunosupressandid

 

 

[CYP3A4 substraadid]

 

 

Siroliimus (2 mg

Sõltumatu avaldatud uuringu andmetel:

Vorikonasooli ja siroliimuse

üksikannus)

Siroliimuse Cmax 6,6-kordne

koos manustamine on

 

Siroliimuse AUC0-∞ 11-kordne

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tsüklosporiin (stabiilsetel

Tsüklosporiini Cmax ↑ 13%

Vorikonasoolravi alustamisel

neerutransplantaadi

Tsüklosporiini AUCτ ↑ 70%

patsientidel, kes juba saavad

retsipientidel, kes saavad

 

ravi tsüklosporiiniga, on

pikaajalist ravi

 

soovitatav tsüklosporiini annust

tsüklosporiiniga)

 

poole võrra vähendada ja jälgida

 

 

hoolikalt tsüklosporiinitaset.

 

 

Tsüklosporiinitaseme tõusul on

 

 

seos nefrotoksilisusega. Ravi

 

 

lõpetamisel vorikonasooliga

 

 

tuleb tähelepanelikult jälgida

 

 

tsüklosporiinitaset ning annust

 

 

vajaduse korral suurendada.

Takroliimus (0,1 mg/kg

Takroliimuse Cmax ↑ 117%

Vorikonasoolravi alustamisel

üksikannus)

Takroliimuse AUCt ↑ 221%

patsientidel, kes juba saavad

 

 

raviks takroliimust, on viimase

 

 

annust soovitatav vähendada

 

 

kolmandikuni algannusest ning

 

 

jälgida tähelepanelikult

 

 

takroliimusetaset.

 

 

Takroliimusetaseme tõusul on

 

 

seos nefrotoksilisusega. Ravi

 

 

lõpetamisel vorikonasooliga

 

 

 

Ravim

Koostoime

Koosmanustamist puudutavad

[Koostoime mehhanism]

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

soovitused

 

 

 

 

 

tuleb tähelepanelikult jälgida

 

 

takroliimusetaset ning annust

 

 

vajaduse korral suurendada.

 

 

 

Pikatoimelised opioidid

 

Kaaluda tuleb oksükodooni ja

[CYP3A4 substraadid]

 

teiste CYP3A4 poolt

 

 

metaboliseeritavate

Oksükodoon (10 mg

Avaldatud sõltumatu uuringu järgi:

pikatoimeliste opioidide (nt

üksikannus)

Oksükodooni Cmax 1,7-kordne

hüdrokodooni) annuste

 

Oxycodone AUC0-∞ 3,6-kordne

vähendamist. Vajalikuks võib

 

 

osutuda opioididega seotud

 

 

kõrvalnähtude sage jälgimine.

 

 

 

Metadoon (32…100 mg

R-metadooni (aktiivne) Cmax ↑ 31%

Soovitatav on metadooniga

üks kord ööpäevas)

R-metadooni (aktiivne) AUCτ ↑ 47%

seotud kõrvaltoimete ja

[CYP3A4 substraat]

S-metadooni Cmax ↑ 65%

toksilisuse (sh QTc-intervalli

 

S-metadooni AUCτ ↑ 103%

pikenemine) sage jälgimine.

 

 

Vajalikuks võib osutuda

 

 

metadooni annuse vähendamine.

 

 

 

Mittesteroidsed

 

 

põletikuvastased

 

 

preparaadid (MSPVA-d)

 

 

[CYP2C9 substraadid]

 

Soovitatav on MSPVA-dega

 

 

Ibuprofeen (400 mg

S-Ibuprofeeni Cmax ↑ 20%

seotud kõrvaltoimete ja

üksikannus)

S-Ibuprofeeni AUC0-∞ ↑ 100%

toksilisuse sage jälgimine.

 

 

Vajalikuks võib osutuda

Diklofenak (50 mg

Diklofenaki Cmax ↑ 114%

MSPVA-de annuse

üksikannus)

Diklofenaki AUC0-∞ ↑ 78%

vähendamine

 

 

 

Omeprasool (40 mg

Omeprasooli Cmax ↑ 116%

Vorikonasooli annuse muutmine

ööpäevas)*

Omeprasooli AUCτ ↑ 280%

[CYP2C19 inhibiitor;

Vorikonasooli Cmax ↑ 15%

ei ole soovitatav.

CYP2C19

Vorikonasooli AUCτ ↑ 41%

Vorikonasoolravi alustamisel

ja CYP3A4 substraat]

Vorikonasool võib pärssida ka teisi

patsientidel, kes juba saavad

 

CYP2C19 substraatideks olevaid

raviks omeprasooli annuses

 

prootonpumba inhibiitoreid ja

40 mg või enam, on soovitatav

 

suurendada nende ravimite

vähendada omeprasooli annust

 

plasmakontsentratsioone.

poole võrra.

 

 

 

Suukaudsed

Etünüülöstradiooli Cmax ↑ 36%

Soovitatav on suukaudsete

rasestumisvastased

Etünüülöstradiooli AUCτ ↑ 61%

rasestumisvastaste vahenditega

vahendid*

Noretisterooni Cmax ↑ 15%

ja vorikonasooliga seotud

[CYP3A4 substraat;

Noretisterooni AUCτ ↑ 53%

kõrvaltoimete jälgimine.

CYP2C19 inhibiitor]

Vorikonasooli Cmax ↑ 14%

 

Noretisteroon /

Vorikonasooli AUCτ ↑ 46%

 

 

 

etünüülöstradiool (1 mg /

 

 

0,035 mg ööpäevas)

 

 

 

 

 

Ravim

Koostoime

Koosmanustamist puudutavad

[Koostoime mehhanism]

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

soovitused

 

 

 

Lühitoimelised opioidid

 

Kaaluda tuleb alfentanüüli,

[CYP3A4 substraadid]

 

fentanüüli ja teiste

 

 

alfentanüülilaadse struktuuriga

Alfentanüül

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

ja CYP3A4 poolt

(20 mikrogrammi/kg

Alfentanüüli AUC6-kordne

metaboliseeritavate

üksikannusena

 

lühitoimeliste opioidide (nt

manustatuna koos

 

sulfentanüüli) annuse

naloksooniga)

 

vähendamist. Soovitatav on

 

 

ulatuslik ja sage jälgimine

Fentanüül

Sõltumatu avaldatud uuringu järgi:

pärsitud hingamise ning teiste

(5 mikrogrammi/kg

Fentanüüli AUC1,34-kordne

opioididega seotud

üksikannusena)

 

kõrvaltoimete suhtes.

 

 

 

Statiinid (nt lovastatiin)

Kuigi kliinilised uuringud puuduvad,

Vajaduse korral peab kaaluma

[CYP3A4 substraadid]

suurendab vorikonasool tõenäoliselt

statiinide annuse vähendamist.

 

CYP3A4 poolt metaboliseeritavate

 

 

statiinide plasmasisaldust ja võib

 

 

põhjustada rabdomüolüüsi.

 

 

 

 

Sulfonüüluuread (nt

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Soovitatav on veresuhkru

tolbutamiid, glipitsiid,

viidud, suurendab vorikonasool

hoolikas jälgimine. Vajaduse

glüburiid)

tõenäoliselt sulfonüüluureate

korral peab kaaluma

[CYP2C9 substraadid]

plasmasisaldust ja põhjustab

sulfonüüluureate annuse

 

hüpoglükeemiat.

vähendamist.

 

 

 

Vinka alkaloidid (nt

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole läbi

Vajaduse korral peab kaaluma

vinkristiin ja vinblastiin)

viidud, suurendab vorikonasool

vinka-alkaloidide annuse

[CYP3A4 substraadid]

tõenäoliselt vinka-alkaloidide

vähendamist.

 

plasmasisaldust ja põhjustab

 

 

neurotoksilisust.

 

 

 

 

Teised HIV-proteaaside

Kliinilised uuringud puuduvad. In vitro

Vajalikuks võib osutuda

inhibiitorid (nt

uuringutes on näidatud, et vorikonasool

hoolikas jälgimine

sakvinaviir, amprenaviir

võib pärssida HIVproteaasi inhibiitorite

ravimitoksilisuse ja/või

ja nelfinaviir)*

metabolismi; samuti võivad HIV-

puuduliku efektiivsuse suhtes

[CYP3A4 substraadid ja

proteaasi inhibiitorid pärssida

ning vajaduse korral annuse

inhibiitorid]

vorikonasooli metabolismi.

kohandamine.

 

 

 

Teised mittenukleosiidsed

Kliinilised uuringud puuduvad. In vitro

Vajalikuks võib osutuda

pöördtranskriptaasi

uuringud näitavad, et NNRTI-d võivad

hoolikas jälgimine

inhibiitorid (NNRTI-d)

pärssida vorikonasooli metabolismi;

ravimitoksilisuse ja/või

(nt delavirdiin,

samuti võib vorikonasool pärssida

puuduliku efektiivsuse suhtes

nevirapiin)*

NNRTIde metabolismi. Andmed

ning vajaduse korral annuse

[CYP3A4 substraadid,

efavirensi toime kohta vorikonasoolile

kohandamine.

inhibiitorid või CYP450

viitavad sellele, et NNRTI võib olla

 

indutseerijad]

vorikonasooli metabolismi

 

 

indutseerijaks.

 

 

 

 

Ravim

Koostoime

Koosmanustamist puudutavad

[Koostoime mehhanism]

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

soovitused

 

 

 

Tsimetidiin (400 mg kaks

Vorikonasooli Cmax ↑ 18%

Annust ei ole vaja kohandada

korda ööpäevas)

Vorikonasooli AUCτ ↑ 23%

 

[mittespetsiifiline CYP450

 

 

inhibiitor, tõstab mao pH

 

 

taset]

 

 

 

 

 

Digoksiin (0,25 mg

Digoksiini Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

ööpäevas)

Digoksiini AUCτ ↔

 

[Pgp substraat]

 

 

 

 

 

Indinaviir (800 mg kolm

Indinaviiri Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

korda ööpäevas)

Indinaviiri AUCτ ↔

 

[CYP3A4 inhibiitor ja

Vorikonasooli Cmax

 

substraat]

Vorikonasooli AUCτ ↔

 

 

 

 

Makroliidantibiootikumid

 

 

Erütromütsiin (1 mg kaks

Vorikonasooli Cmax ja AUCτ ↔

Annust ei ole vaja kohandada

korda ööpäevas)

Vorikonasooli Cmax ja AUCτ ↔

 

[CYP3A4 inhibiitor]

 

Asitromütsiin (500 mg

Vorikonasooli toime erütromütsiinile

 

üks kord ööpäevas)

või asitromütsiinile ei ole teada.

 

 

 

 

Mükofenoolhape (1 g

Mükofenoolhappe Cmax

Annust ei ole vaja kohandada

üksikannusena)

Mükofenoolhappe AUCt

 

[UDPglükuronüültransfer

 

 

aasi substraat]

 

 

 

 

 

Prednisoloon (60 mg

Prednisolooni Cmax ↑ 11%

Annust ei ole vaja kohandada

üksikannusena)

Prednisolooni AUC0-∞ ↑ 34%

 

 

 

 

Ranitidiin (150 mg kaks

Vorikonasooli Cmax ja AUCτ ↔

Annust ei ole vaja kohandada

korda ööpäevas) [tõstab

 

 

mao pH taset]

 

 

 

 

 

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vorikonasooli kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed on näidanud vorikonasooli reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

Voriconazole Hikma’t ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal alati kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel Voriconazole Hikma’ga tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näidanud kahjulikku mõju fertiilsusele isas- ega emasrottidel (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Voriconazole Hikma’l on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sh nägemise hägustumist, nägemisaistingu muutusi või tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh

1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud ohutusandmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidiaasi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga ja aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hingamisraskused ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemide alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad

1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemas-

 

 

 

 

 

olevate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

sinusiit

pseudomembra-

 

 

infestatsioonid

 

 

noosne koliit

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemas-

 

 

 

 

 

olevate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

Hea-,

 

 

 

 

skvamoos-

pahaloomulised ja

 

 

 

 

rakuline

täpsustamata

 

 

 

 

vähk*

kasvajad

 

 

 

 

 

(sealhulgas tsüstid

 

 

 

 

 

ja polüübid)

 

 

 

 

 

Vere ja

 

agranulotsütoos1,

luuüdihäire,

dissemineeritud

 

lümfisüsteemi

 

pantsütopeenia,

lümfadenopaatia,

intravaskulaarne

 

häired

 

trombotsütopeenia2,

eosinofiilia

koagulatsioon

 

 

 

leukopeenia,

 

 

 

 

 

aneemia

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

ülitundlikkus

anafülaktoidsed

 

häired

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Endokriinsüsteemi

 

 

neerupealiste

hüpertüreoidism

 

häired

 

 

puudulikkus,

 

 

 

 

 

hüpotüreoidism

 

 

Ainevahetus- ja

perifeer-

hüpoglükeemia,

 

 

 

toitumishäired

sed tursed

hüpokaleemia,

 

 

 

 

 

hüponatreemia

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

depressioon,

 

 

 

häired

 

hallutsinatsioonid,

 

 

 

 

 

ärevus, unetus,

 

 

 

 

 

erutus, segasus

 

 

 

Närvisüsteemi

peavalu

krambid, minestus,

ajuturse,

hepatoentse-

 

häired

 

treemor,

entsefalopaatia4,

falopaatia,

 

 

 

hüpertoonia3,

ekstrapüramidaal-

Guillain-Barre

 

 

 

paresteesia, unisus,

sed häired5,

sündroom,

 

 

 

pearinglus

perifeerne

nüstagm

 

 

 

 

neuropaatia,

 

 

 

 

 

ataksia,

 

 

 

 

 

hüpoesteesia,

 

 

 

 

 

maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

häired

 

 

Silma kahjustused

nägemis-

reetina verejooks

silmanärvi

nägemisnärvi

 

 

kah-

 

kahjustus7, papilli

atroofia,

 

 

justused6

 

ödeem8,

sarvkesta

 

 

 

 

okulogüüriline

läbipaistmatus

 

 

 

 

kriis, diploopia,

 

 

 

 

 

skleriit, blefariit

 

 

Kõrva ja labürindi

 

 

hüpakuusia,

 

 

kahjustused

 

 

peapööritus,

 

 

 

 

 

tinnitus

 

 

Südame häired

 

supraventrikulaarne

ventrikulaarne

torsades de

 

 

 

arütmia,

fibrillatsioon,

pointes,

 

 

 

tahhükardia,

ventrikulaarsed

atrioventriku-

 

 

 

bradükardia

ekstrasüstolid,

laarne täielik

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemas-

 

 

 

 

 

olevate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ventrikulaarne

blokaad, Hisi

 

 

 

 

tahhükardia, QT-

kimbu sääre

 

 

 

 

intervalli

blokaad,

 

 

 

 

pikenemine

nodaalne rütm

 

 

 

 

elektrokardiog-

 

 

 

 

 

rammil,

 

 

 

 

 

supraventrikulaar-

 

 

 

 

 

ne tahhükardia

 

 

Vaskulaarsed

 

hüpotensioon,

tromboflebiit,

 

 

häired

 

flebiit

lümfangiit

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

hingamis-

ägeda respiratoorse

 

 

 

rindkere ja

raskused9

distressi sündroom,

 

 

 

mediastiinumi

 

kopsuturse

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

kõhulah-

keiliit, düspepsia,

peritoniit,

 

 

 

tisus,

kõhukinnisus,

pankreatiit,

 

 

 

oksenda-

gingiviit

keeleturse,

 

 

 

mine,

 

duodeniit,

 

 

 

kõhuvalu,

 

gastroenteriit,

 

 

 

iiveldus

 

glossiit

 

 

Maksa ja sapiteede

maksa-

ikterus,

maksapuudulikkus,

 

 

häired

funkt-

kolestaatiline

hepatomegaalia,

 

 

 

siooni

ikterus, hepatiit10

koletsüstiit,

 

 

 

analüüside

 

kolelitiaas

 

 

 

kõrvale-

 

 

 

 

 

kalded

 

 

 

 

Naha ja

nahalöö-

eksfoliatiivne

Stevensi-Johnsoni

toksiline

naha

nahaaluskoe

ve

dermatiit,

sündroom,

epidermolüüs,

erütema-

kahjustused

 

alopeetsia, makulo-

fototoksilisus,

angioödeem,

toosluupus

 

 

papuloosne lööve,

purpur, urtikaaria,

aktiinkeratoos*,

*, tedretäh-

 

 

sügelus, erüteem

allergiline

pseudopor-

nid*,

 

 

 

dermatiit,

füüria,

lentiigod*

 

 

 

papuloosne lööve,

multiformne

 

 

 

 

makuloosne lööve,

erüteem,

 

 

 

 

ekseem

psoriaas,

 

 

 

 

 

ravimlööve

 

Lihasskeleti ja

 

seljavalu

artriit

 

periostiit*

sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

äge

neerude tubulaarne

 

 

kuseteede häired

 

neerupuudulikkus,

nekroos,

 

 

 

 

hematuuria

proteinuuria, nefriit

 

 

Organsüsteem

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Sagedus

 

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 kuni

≥ 1/10 000 kuni

teadmata

 

 

kuni < 1/10

< 1/100

< 1/1000

(ei saa

 

 

 

 

 

hinnata

 

 

 

 

 

olemas-

 

 

 

 

 

olevate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

püreksia

valu rinnus,

reaktsioon

 

 

manustamiskoha

 

näoturse11, asteenia,

infusioonikohal,

 

 

reaktsioonid

 

külmavärinad

gripitaoline

 

 

 

 

 

haigestumine

 

 

Uuringud

 

vere

vere uureasisalduse

 

 

 

 

kreatiniinisisalduse

suurenemine, vere

 

 

 

 

suurenemine

kolesteroolisisal-

 

 

 

 

 

duse suurenemine

 

 

* Turuletulekujärgsed

kõrvaltoimed.

 

 

 

 

1Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia.

2Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur.

3Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania.

4Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia.

5Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism.

6Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8.

7Turuletulekujärgselt on esinenud pikaajalist nägemisnärvi neuriiti. Vt lõik 4.4.

8Vt lõik 4.4.

9Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe.

10Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus.

11Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Nägemiskahjustused

Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silmakahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandudes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduval manustamisel täheldati nägemiskahjustuste intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate kontsentratsioonidega plasmas ja/või annustega.

Nägemishäirete tekkemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis (ERG). ERG mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust. 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel ERG muutuste progresseerumist ja need taandusid täielikult vorikonasoolravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on täheldatud pikemaajalisi nägemise kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid

Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal

vorikonasooliga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (aeg-ajalt), toksiline epidermolüüs (harv) ja multiformne erüteem (harv).

Kui patsiendil tekib nahalööve, tuleb teda hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi Voriconazole Hikma’ga kohe katkestada. On täheldatud ka naha valgustundlikkuse muutumist, näiteks tedretähne, lentiigosid ja aktiinkeratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

Vorikonasooli pikemaaegsel kasutamisel patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist, mille mehhanism ei ole teada (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni testid

Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole tingimata kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate kontsentratsioonidega plasmas ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasoolravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sh ravi katkestades).

Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasoolravi ajal täheldatud tõsist maksakahjustust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmaga lõppenud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Intravenoosse infusiooniga seonduvad reaktsioonid

Vorikonasooli intravenoosse ravimvormi manustamisel tervetele vabatahtlikele on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone, sh kuumatunnet, palavikku, higistamist, tahhükardiat, pigistustunnet rinnus, hingeldust, nõrkust, iiveldust, nahasügelust ja nahalöövet. Nimetatud sümptomid tekkisid vahetult peale intravenoosse infusiooni alustamist (vt lõik 4.4).

Profülaktika

Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni, registreeriti vorikonasooli püsivat lõpetamist kõrvaltoimete tõttu 39,3% uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga, ja 18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga.

Lapsed

Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...<12 aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti täiendavatel lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (158 last). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide tasemete tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside taseme tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed võivad näidata suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemist lastel võrreldes täiskasvanutega. 22-l alla 2-aastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi tasuta kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilli ödeem (1). Turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati 3 vorikonasooli üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei teata.

Vorikonasool on dialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD on hemodialüüsitav kliirensiga 55 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli ja SBECD-d organismist eemaldada.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid, ATC kood: J02AC03

Toimemehhanism

Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P450 poolt vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosteroolisisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P450 ensüümisüsteemide suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 nanogrammi/ml (kvartiilidevaheline ulatus 1193…4380 nanogrammi/ml) ja 3742 nanogrammi/ml (kvartiilidevaheline ulatus

2027…6302 nanogrammi/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ja seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasoolisisalduse ja maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vorikonasoolil on in vitro laiaspektriline efektiivne seentevastane toime, sh seentevastane toime Candida perekonna (sh flukonasoolile resistentne C. krusei ning C. glabrata ja C. albicans resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõigi testitud Aspergillus perekonda kuuluvate liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seentevastaste ainete suhtes on vähene.

Kliiniline efektiivsus (kas osalise või täieliku ravivastusega, vt allpool lõik „Kliiniline kogemus“) on tõestatud järgmiste tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sh A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger,

A. nidulans; Candida spp., sh C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ja C. tropicalis ning piiratud arvul C. dubliniensis, C. inconspicua ja C. guilliermondii, Scedosporium spp., sh S. apiospermum, S. prolificans ja Fusarium spp.

Muud ravitud seeninfektsioonid (tihti osalise või täieliku ravivastusega) olid isoleeritud üksikjuhud, kui infektsiooni põhjustanud patogeenideks olid Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis,

Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,

Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., sh P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporon spp., sh T. beigelii.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust järgmiste patogeenide kliiniliste isolaatide suhtes

Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, kusjuures enamiku tüvede puhul jäid inhibeerimiseks piisavad vorikonasooli kontsentratsioonid vahemikku 0,05 kuni 2 mikrogrammi/ml.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust ka järgmiste patogeenide suhtes, kuid selle kliiniline tähendus on teadmata: Curvularia spp. ja Sporothrix spp.

Murdepunktid

Analüüsimaterjal mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogia, patohistoloogia) tuleb võtta enne ravi alustamist, et kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli MIC suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) MIC piiri kriteeriume.

EUCAST-i MIC piirid

Candida liigid

MIC piir (mg/l)

 

 

 

 

 

≤T (tundlik)

>R (resistentne)

 

 

 

Candida albicans1

0,125

0,125

 

 

 

Candida tropicalis1

0,125

0,125

 

 

 

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

 

 

 

Candida glabrata2

Ebapiisav tõendusmaterjal

Candida krusei3

Ebapiisav tõendusmaterjal

Teised Candida spp.4

Ebapiisav tõendusmaterjal

 

 

 

1 Tüved, mille korral MIC väärtused ületavad tundlikkuse (T) piiri, esinevad harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja antibiootikumide tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ja kui tulemus kinnitub, siis saata isolaat referentslaborisse.

2 Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. glabrata infektsiooniga patsientidel 21% väiksem kui C. albicans’i, C. parapsilosis’e ja C. tropicalis’e korral. Vähenenud vastus ei korreleerunud siiski suurenenud MIC väärtustega.

3 Kliinilistes uuringutes oli vastus vorikonasoolile C. krusei infektsiooni korral samasugune nagu C. albicans’i, C. parapsilosis’e ja C. tropicalis’e korral. Et EUCAST-i analüüsiks oli kasutada ainult üheksa juhtu, siis praegu on tõendusmaterjal siiski ebapiisav C. krusei kliinilise piiri üle otsustamiseks. 4 EUCAST ei ole määranud vorikonasooli suhtes liikidest sõltumatuid piire.

Kliiniline kogemus

Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline reageerimine ravile.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosipatsientidel

Vorikonasool avaldab in vitro fungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud randomiseeritud multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse aspergilloosi patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga efektiivsemaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese

24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena

4 mg/kg iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Vorikonasooli intravenoosse ravi kestuse mediaan oli 10 päeva (vahemik

2…85 päeva). Vorikonasooli suukaudse ravi kestus mediaan oli 76 päeva (vahemik 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist reageerivust ravile (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest, võrrelduna 31%-ga komparaatori grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui komparaatori grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sh siiratud organi või koe äratõukereaktsiooni ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud apergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDS-i juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel

Vorikonasooli efektiivsust kandideemia primaarses ravis võrreldes raviskeemiga, kus amfoteritsiin Ble järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B-le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC, Data Review Committee) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (EOT, End of Therapy). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%. Uurijate eduka vastuse hinang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Ajahetk

Vorikonasool

Amfoteritsiin B → flukonasool

 

(N=248)

(N=122)

 

 

 

EOT

178 (72%)

88 (72%)

 

 

 

2 nädalat pärast

125 (50%)

62 (51%)

EOT-d

 

 

 

 

 

6 nädalat pärast

104 (42%)

55 (45%)

EOT-d

 

 

12 nädalat pärast

104 (42%)

51 (42%)

EOT-d

 

 

Rasked ravimresistentsed Candida infektsioonid

Uuringus osales 55 patsienti raske ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidiaas ja muud invasiivse kandidiaasi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidiaasi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei infektsiooni korral (täielik reageerivus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata infektsiooni korral

(5 täielikku ja 1 osaline reageerivus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium ja Fusarium infektsioonid

Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise reageerivusega ravile) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust 1 patsiendil 3-st, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sh Scedosporium spp. poolt.

Fusarium spp: Vorikonasool osutus efektiivseks seitsmel patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise reageerivusega ravile). Nimetatud 7-st patsiendist 3-l oli tegemist silma, 1-l siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil oli infektsioon tekitatud enam kui ühe tekitaja poolt, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga efektiivseks.

Enamus patsientidest, kes said eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni

Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis:

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude

P-väärtus

 

N = 224

N = 241

erinevus ja 95%

 

 

 

 

usaldusvahemik

 

 

 

 

 

(CI)

 

Edukus 180. päeval*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4%

(7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Edukus 100. päeval

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4%

(6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Läbis vähemalt 100-päevase

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%, 23,5%)

0,0015

profülaktika uuringuravimiga

 

 

 

 

 

Elus 180. päeval

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

180. päevaks tekkis tõestatud või

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%, 1,6%)

0,5390

tõenäoline invasiivne

 

 

 

 

 

seeninfektsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

100. päevaks tekkis tõestatud või

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8% (-2,8%, 1,3%)

0,4589

tõenäoline invasiivne

 

 

 

 

seeninfektsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tekkis tõestatud või tõenäoline

3 (1.2%)

-1.2% (-2.6%, 0.2%)

0.0813

invasiivne seeninfektsioon

 

 

 

 

uuringuravimi kasutamise ajal

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidne leukeemia

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja

 

(N = 98)

(N = 109)

95% usaldusvahemik (CI)

 

 

 

 

Invasiivse seeninfektsiooni

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0.8% (-4,0%, 2,4%) **

murdepunkt – 180. päev

 

 

 

Edukus 180. päeval*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades

***Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

Uuringu tulemusnäitajad

Vorikonasool

Itrakonasool

Osakaalude erinevus ja

 

(N = 125)

(N = 143)

95% usaldusvahemik (CI)

 

 

 

 

Invasiivse seeninfektsiooni

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

murdepunkt – 180. päev

 

 

 

Edukus 180. päeval*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Uuringu esmane tulemusnäitaja

**Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades

***Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel ei esine eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni

Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mitte võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasoolravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164 said vorikonasooli enam kui 6 kuud.

Lapsed

Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidoosiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidoosiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse sagedus patsientidel vanuses 2 kuni < 12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidoosiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidoosiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10). Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivse kandidoosi, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidoosi korral) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat 62,5% (5/8).

QTc intervalli käsitlenud kliinilised uuringud

Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1; 4,8 ja

8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused

Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, eripopulatsioondel ja haigetel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUCτ umbes 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest 6. ravipäevaks.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli suhteline biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli Cmax ja AUCτ vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist.

Jaotumine

Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi tasuta jagamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsiendil leiti

vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Indiviididevahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Valgest rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUCτ keskmiselt aga kaks korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel.

Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust.

Eritumine

Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes 2% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja elimineerumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsientide gruppidel Soolised erinevused

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65-aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada.

Eakad

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel (≥65-aastased) vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid Cmax-i ja AUCτ väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45- aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65-aastased) ja noorte tervete naiste (18…45-aastased) Cmax-i ja AUCτ väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed

Soovitatav annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud

farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud

4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikutevahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUCτ) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on ekspositsioon vorikonasoolile ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eliminatsioonivõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile, peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega patsientidel (seerumi kreatiniinisisaldus >2,5 mg/dl) võib intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine SBECD organismis kuhjuda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kerge kuni mõõduka maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga.

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh B) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUCτ väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta raske maksatsirroosiga (Child-Pugh C) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused

neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.

Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emasrottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isas- ega emasrottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

Prekliinilistes uuringutes on leitud, et intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine põhjustab korduva manustamisega toksilisuse uuringutes urotrakti epiteeli vakuoliseerumist ja maksa ning kopsude makrofaagide aktiveerumist. Et GPMT test (guinea pig maximization test) on osutunud positiivseks, tuleb arvestada, et intravenoosne ravimvorm võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone. Üldkasutatavates genotoksilisuse ja reproduktiivse toksilisuse uuringutes ei täheldatud SBECD poolt inimesele erilist ohtu. Kantserogeensusuuringuid ei ole SBECDga läbi viidud. SBECD-s leiduv lisandaine on närilistel osutunud alküleerivaks mutageeniks ja võimalikuks kantserogeeniks. Nimetatud lisandainel võib olla kantserogeenne toime ka inimesele. Seetõttu ei tohi ravi intravenoosse ravimvormiga kesta kauem kui 6 kuud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatrium (SBECD)

6.2Sobimatus

Voriconazole Hikma’t ei tohi infundeerida samasse voolikusse või kanüüli samaaegselt teiste intravenoossete ravimitega. Kui Voriconazole Hikma infusioon on lõppenud, võib voolikut kasutada teiste intravenoossete ravimite manustamiseks.

Verepreparaadid ja elektrolüütide kontsentreeritud lühiajalised infusioonilahused: Elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia) tuleb

korrigeerida enne vorikonasoolravi alustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Voriconazole Hikma’t ei tohi manustada samaaegselt koos ükskõik milliste verepreparaatide või elektrolüütide kontsentreeritud lahuste lühiajaliste infusioonidega, isegi kui kaks infusiooni jooksevad erinevates voolikutes.

Täielik parenteraalne toitmine:

Täielikku parenteraalset toitmist (TPN, total parenteral nutrition) ei pea Voriconazole Hikma kasutamise ajal katkestama, kuid seda tuleb infundeerida eraldi vooliku kaudu. Mitme valendikuga kateetri kaudu infundeerimisel tuleb TPN-i manustada teisest pordist kui Voriconazole Hikma’t. Voriconazole Hikma’t ei tohi lahjendada 4,2% naatriumbikarbonaadi infusiooniga. Kokkusobivus teiste naatriumbikarbonaadi kontsentratsioonidega on teadmata.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast lahustamist:

Lahustatud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 36 tunni jooksul temperatuuril 2°C kuni 8°C.

Pärast lahjendamist:

Lahjendatud infusioonilahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 36 tunni jooksul temperatuuril 2°C kuni 8°C ja seejärel 3 tunni jooksul toatemperatuuril.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravimpreparaat ära kasutada kohe pärast lahustamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C (külmikus), välja arvatud juhul, kui lahustamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

30 ml läbipaistev I tüüpi klaasist viaal, mis on suletud klorobutüülkummist korgi, äratõmmatava alumiiniumist kinnitusrõnga ja punase plastkaanega. Pakendis on 1 või 5 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pulber lahustatakse kas 19 ml süsteveega või 19 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega, saades 20 ml väljatõmmatava mahuga selge kontsentreeritud lahuse, mis sisaldab 10 mg/ml vorikonasooli. Lahustamiseks on soovitatav kasutada standardset 20 ml (mitteautomaatset) süstalt, et kindlustada kogu süstevee (19,0 ml) või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuse mahtumise süstlasse.

Pärast lahustamist 19 ml süsteveega või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega saadakse selge ja värvitu lahus.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu kasutamata lahus tuleb ära visata; kasutada tohib üksnes selget lahust, mis ei sisalda osakesi.

Ravimi manustamiseks lisatakse vajalik kogus lahustatud kontsentraati soovitatavale kokkusobivale infusioonilahusele (vt allpool), nii et vorikonasooli lahuse lõplik kontsentratsioon oleks 0,5...5 mg/ml.

Voriconazole Hikma kontsentraadi (10 mg/ml) vajalik kogus

Keha-

Voriconazole Hikma kontsentraadi (10 mg/ml) vajalik kogus annusteks:

mass

 

 

 

 

 

Annus 3 mg/kg

Annus 4 mg/kg

Annus 6 mg/kg

Annus 8 mg/kg

Annus 9 mg/kg

(kg)

(viaalide arv)

(viaalide arv)

(viaalide arv)

(viaalide arv)

(viaalide arv)

 

 

 

 

 

 

 

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

 

 

 

 

 

 

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

 

 

 

 

 

 

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

 

 

 

 

 

 

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

 

 

 

 

 

 

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

 

 

 

 

 

 

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

 

 

 

 

 

 

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

 

 

 

 

 

 

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

 

 

 

 

 

 

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

 

 

 

 

 

 

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

 

 

 

 

 

 

Lahustatud lahust võib edasi lahjendada järgmiste lahustega:

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus Naatriumlaktaati sisaldav lahus intravenoosseks infusiooniks 5% glükoosi ja Ringerlaktaadi intravenoosne infusioonilahus

5% glükoosi ja 0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

5% glükoosi intravenoosne infusioonilahus

5% glükoos 20 mEq kaaliumkloriidi intravenoosses infusioonilahuses

0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

5% glükoosi ja 0,9% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

Vorikonasooli sobivus teiste infusioonilahustega, välja arvatud need, mis on loetletud eespool või lõigus 6.2, ei ole teada.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT

Portugal

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: {27 mai 2015 }

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu