Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Votubia (everolimus) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XE10

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusVotubia
ATC koodL01XE10
Toimeaineeverolimus
TootjaNovartis Europharm Ltd

Artikli sisu

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Votubia 2,5 mg tabletid

Votubia 5 mg tabletid

Votubia 10 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Votubia 2,5 mg tabletid

Iga tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust (Everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga tablett sisaldab 74 mg laktoosi.

Votubia 5 mg tabletid

Iga tablett sisaldab 5 mg everoliimust (Everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga tablett sisaldab 149 mg laktoosi.

Votubia 10 mg tabletid

Iga tablett sisaldab 10 mg everoliimust (Everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga tablett sisaldab 297 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

Votubia 2,5 mg tabletid

Valged kuni kergelt kollakad, piklikud kaldservaga ja ilma poolitusjooneta tabletid, mille ühele küljele on pressitud „LCL“ ja teisele küljele „NVR“.

Votubia 5 mg tabletid

Valged kuni kergelt kollakad, piklikud kaldservaga ja ilma poolitusjooneta tabletid, mille ühele küljele on pressitud „5“ ja teisele küljele „NVR“.

Votubia 10 mg tabletid

Valged kuni kergelt kollakad, piklikud kaldservaga ja ilma poolitusjooneta tabletid, mille ühele küljele on pressitud „UHE“ ja teisele küljele „NVR“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev neeru angiomüolipoom

Votubia on näidustatud tuberoosse skleroosiga kaasneva neeru angiomüolipoomi raviks täiskasvanutel, kellel on komplikatsioonide oht (tuginedes näitajatele nagu kasvaja suurus või aneurüsmi olemasolu, mitmete või bilateraalsete kasvajate olemasolu) kuid kellele ei ole näidustatud kohene kirurgiline ravi.

Tõendid põhinevad angiomüolipoomi summaarse mahu muutuse analüüsil.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom

Votubia on näidustatud tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi raviks patsientidel, kes vajavad ravi, kuid kellel kirurgiline ravi ei ole näidustatud.

Tõendid põhinevad subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutuse analüüsil. Edasist kliinilist kasulikkust, nagu haigusega seotud sümptomite paranemine, ei ole tõestatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Votubia’ga peab alustama tuberoosse skleroosi kompleksiga patsientide ravis ja ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimises kogenud arst.

Annustamine

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev neeru angiomüolipoom

Soovituslik annus on 10 mg everoliimust ööpäevas. Ravi tuleb jätkata kuni on täheldatav kliiniline kasu või kuni tekib sobimatu toksiline toime.

Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom

Optimaalse terapeutilise toime saavutamiseks võib osutuda vajalikuks ettevaatlik tiitrimine. Talutavad ja efektiivsed annused on patsienditi erinevad. Samaaegne ravi epilepsiavastaste ravimitega võib mõjutada everoliimuse metabolismi ja neid erinevusi veelgi suurendada (vt lõik 4.5).

Annustamine on individuaalne ja põhineb kehapindalal (Body Surface Area – BSA), mis leitakse Dubois’ valemiga, kus kehamass (weight - W) on kilogrammides ja pikkus (height - H) sentimeetrites:

BSA = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Votubia soovituslik algannus subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidele on 4,5 mg/m2. Farmakokineetilise simulatsiooni põhjal on suurem algannus, 7 mg/m2, soovitatav

patsientidele vanuses alates 1 aasta kuni vähem kui 3 aastat (vt lõik 5.2). Erineva tugevusega Votubia tablette võib kombineerida, et saada soovitud annus.

Everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni täisveres tuleb määrata vähemalt 1 nädal peale ravi alustamist. Annust tuleb tiitrida selliselt, et minimaalne kontsentratsioon oleks 5...15 ng/ml. Optimaalse efektiivsuse saamiseks võib vastavalt taluvusele antud vahemikus annust suurendada, et saavutada kõrgem minimaalne kontsentratsioon.

Individuaalse annuse tiitrimiseks tuleb annust suurendada 2,5 mg kaupa, et saavutada minimaalne sihtkontsentratsioon optimaalse kliinilise vastuse jaoks. Annuse tiitrimist plaanides tuleb arvestada efektiivsust, ohutust, kaasuvat ravi ja olemasolevat minimaalset kontsentratsiooni. Individuaalse annuse tiitrimine võib põhineda lihtsal valemil:

uus everoliimuse annus = olemasolev annus × (sihtkontsentratsioon / olemasolev kontsentratsioon).

Näiteks on patsiendi keha pindalal põhinev olemasolev annus 2,5 mg tasakaalukontsentratsiooniga 4 ng/ml. Et saavutada sihtkontsentratsioon ülalpool alumist Cmin-i piiri 5 ng/ml, nt 8 ng/ml, on uus everoliimuse annus 5 mg (suurenemine 2,5 mg olemasolevast ööpäevasest annusest). Kui arvutatud annus ei ole 2,5 mg kordne arv, tuleb saadud tulemus ümardada järgmise saadavaloleva tugevuseni.

Annustamissoovitused subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga lastele on samad, mis nimetatud haigusega täiskasvanud populatsioonile, väljaarvatud patsientidele vanuses alates 1 aasta kuni vähem kui 3 aastat ning maksakahjustusega patsientidele (vt allpool lõik „Maksakahjustus“ ja lõik 5.2).

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahtu tuleb mõõta umbes kolme kuu möödumisel ravi alustamisest Votubia’ga ja seejärel annust kohandada, arvestades subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutust, vastavat minimaalset kontsentratsiooni ja ravimi talutavust.

Niipea kui stabiilne annus on saavutatud, tuleb minimaalse kontsentratsiooni jälgimist jätkata muutuva kehapindalaga patsientidel iga 3 kuni 6 kuu tagant või stabiilse kehapindalaga patsientidel iga 6 kuni 12 kuu tagant kogu raviperioodi jooksul.

Ravi tuleb jätkata kuni on täheldatav kliiniline kasu või kuni tekib sobimatu toksiline toime.

Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Võimalikud tõsised ja/või talumatud kõrvaltoimed võivad nõuda annuse vähendamist ja/või Votubia-ravi ajutist katkestamist. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kui on vajalik annuse vähendamine, on soovitatav annus ligikaudu 50% väiksem kui eelnevalt manustatud ööpäevane annus. Kui annust kohandatakse väiksemaks, kui madalaim saadaolev tugevus, tuleb kaaluda ööpäevase annustamisskeemi muutmist.

Tabelis 1on esitatud soovitused annuse kohandamiseks teatud kõrvaltoimete korral (vt ka lõik 4.4).

Tabel 1 Soovitused Votubia annuse kohandamiseks

Kõrvaltoime

Raskusaste1

Votubia annuse kohandamine

Mittenakkuslik

2. aste

Kaaluda ravi katkestamist kuni sümptomid paranevad

pneumoniit

 

1. astmeni.

 

 

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema

 

 

ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

 

 

Katkestada ravi, kui 4 nädala jooksul ei ole toimunud

 

 

paranemist.

 

3. aste

Katkestada Votubia-ravi kuni sümptomid on paranenud

 

 

≤1. astmeni.

 

 

Kaaluda Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase

 

 

annusega kui eelnevalt manustatud. Kui toksilisus tekib

 

 

uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.

 

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Stomatiit

2. aste

Annuse ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

≤1. astmeni.

 

 

Taasalustada Votubia-ravi samas annuses.

 

 

Kui stomatiit tekib uuesti 2. astmel, katkestada ravi kuni on

 

 

toimunud paranemine 1. astmeni. Taasalustada

 

 

Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega

 

 

kui eelnevalt manustatud.

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

1. astmeni.

 

 

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema

 

 

ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

 

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Teised

2. aste

Kui mürgistus on talutav, ei ole vaja annust kohandada.

mittehematoloogili

 

Kui mürgistus muutub talumatuks, tuleb ravi ajutiselt

sed mürgistused

 

katkestada kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni.

(välja arvatud

 

Taasalustada Votubia-ravi samas annuses.

metaboolsed

 

Kui mürgistus tekib uuesti 2. astmel, tuleb Votubia-ravi

juhud)

 

katkestada kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni.

 

 

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema

 

 

ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

≤1. astmeni.

 

 

Kaaluda Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase

 

 

annusega kui eelnevalt manustatud. Kui toksilisus tekib

 

 

uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.

 

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Metaboolsed

2. aste

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

sündmused

 

 

(nt

 

 

 

hüperglükeemia,

 

 

düslipideemia)

 

 

 

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine.

 

 

 

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema

 

 

 

ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

 

 

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Trombotsütopeeni

2. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

a

 

(<75 ≥50x109/l)

≤1. astmeni (≥75x109/l). Taasalustada Votubia-ravi samas

 

 

 

annuses.

 

 

3. ja 4. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

(<50x109/l)

≤1. astmeni.(≥75x109/l). Taasalustada Votubia-ravi

 

 

 

ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt

 

 

 

manustatud.

Neutropeenia

2. aste

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

(<1 ≥0,5x109/l)

≤2. astmeni (≥1x109/l). Taasalustada Vaotubia-ravi samas

 

 

 

annuses.

 

 

4. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

(<0,5x109/l)

≤2. astmeni (≥1x109/l). Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu

 

 

 

50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt

 

 

 

manustatud.

Febriilne

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

neutropeenia

 

≤2. astmeni (≥1,25x109/l) ja ilma palavikuta.

 

 

 

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema

 

 

 

ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

 

 

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Raskusastmed vastavad USA riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute – NCI)

 

kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) versioonile 3.0

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravi saavatel patsientidel tuleb, kasutades selleks valideeritud analüüsimeetodit, jälgida everoliimuse terapeutilist kontsentratsiooni veres. Ravimi minimaalset kontsentratsiooni tuleb määrata vähemalt 1 nädala möödumisel esimese annuse manustamisest, pärast igat annuse või ravimvormi muutust, pärast CYP3A4 inhibiitorite samaaegse manustamise alustamist või muutust nende manustamises (vt lõigud 4.4 ja 4.5) või pärast igat muutust maksa seisundis (Child-Pugh järgi) (vt allpool „Maksakahjustus“ ja lõik 5.2). Ravimi minimaalset kontsentratsiooni tuleb määrata vähemalt 2 kuni 4 nädala möödumisel pärast CYP3A4 indutseerijate samaaegse manustamise alustamist või muutust nende manustamises (vt lõigud 4.4 ja 4.5), sest arvestada tuleb indutseeritud ensüümide loomulikku degradatsiooniaega.

Everoliimuse terapeutilise kontsentratsiooni jälgimist veres, kasutades selleks valideeritud analüüsimeetodit, tuleks kaaluda patsientidel, kellel ravitakse tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnevat neeru angiomüolipoomi (vt lõik 5.1) pärast ravi alustamist, muutust CYP3A4 indutseerijate või inhibiitorite samaaegses manustamises (vt lõigud 4.4 ja 4.5) või pärast igat muutust maksa seisundis (Child-Pugh järgi) (vt allpool „Maksakahjustus“ ja lõik 5.2).

Võimaluse korral kasutada kogu ravi käigus ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimiseks samu valideeritud analüüsimeetodeid ja laborit.

Eripopulatsioonid

Eakad (≥65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva neeru angiomüolipoomiga patsiendid:

Kerge maksakahjustus (Child-Pugh klass A): soovituslik annus on 7,5 mg päevas

Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klass B): soovituslik annus on 5 mg päevas

Raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C): Votubia on soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu on suurem kui risk. Sellisel juhul ei tohi ületada annust 2,5 mg päevas (vt lõigud 4.4 ja

5.2)

Kui patsiendi maksa staatus (Child-Pugh klass) ravi ajal muutub, tuleb annust kohandada.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsiendid:

<18-aastased patsiendid:

Votubia ei ole soovitatav <18-aastastele patsientidele, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom ja maksakahjustus.

≥18-aastased patsiendid:

Kerge maksakahjustus (Child-Pugh klass A): 75% soovituslikust algannusest, mis on arvutatud kehapinna (ümardatud lähima suuruseni) järgi

Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klass B): 50% soovituslikust algannusest, mis on arvutatud kehapinna (ümardatud lähima suuruseni) järgi

Raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C): Votubia kasutamine on soovitatav vaid juhul, kui ravist saadav kasu ületab kaasnevad riskid. Sellisel juhul ei tohi kasutada suuremat annust kui

25% annusest, mis on arvutatud kehapinna (ümardatud lähima suuruseni) järgi.

Everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb hinnata vähemalt 1 nädal pärast mis tahes muutust maksa seisundis (Child-Pugh järgi).

Lapsed

Votubia ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat, kellel on tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev neeru angiomüolipoom ja ei ole subependümaalset hiidrakulist astrotsütoomi, ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Votubia ohutus, efektiivsus ja farmakokineetiline profiil lastel vanuses alla 1 aasta, kellel on tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Kliiniliste uuringute andmete põhjal ei mõjuta Votubia kasvu ja puberteediea arengut.

Manustamisviis

Votubia’t tuleb manustada suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev kindlal kellaajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga (vt lõik 5.2). Votubia tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasi veega. Tablette ei tohi närida ega purustada. Patsientidele, kellel on tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom ja kes ei ole võimelised tablette alla neelama, tuleb Votubia tablett (tabletid) vahetult enne manustamist umbes 30 ml vees kergelt klaasis segades lahustada kuni tabletid on täielikult dispergeerunud (umbes 7 min). Pärast lahuse ära joomist tuleb klaasi jäänud ravim lahustada samas mahus vees ja ära juua (vt lõik 5.2).

Ravimvormi vahetamine

Votubia on saadaval kahe ravimvormina: tabletid ja dispergeeruvad tabletid. Votubia tabletid ja Votubia dispergeeruvad tabletid ei ole omavahel vahetatavad. Kahte ravimvormi ei tohi kombineerida, et saada soovitud annus. Vastavalt näidustusele tuleb püsivalt kasutada sama ravimvormi.

Kui ravimvormi muuta, tuleb annust kohandada lähimale uue ravimvormi annusele milligrammides ning everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb määrata vähemalt 1 nädala möödumisel (vt eespool lõik „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine“).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mittenakkuslik pneumoniit

Mittenakkuslik pneumoniit on rapamütsiini derivaatide klassi ravimitele, sealhulgas everoliimusele omane kõrvaltoime. Mittenakkusliku pneumoniidi (sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse) juhte kirjeldati väga sageli everoliimust võtvatel patsientidel, kellel esines metastaatiline neerurakk-kartsinoom (vt lõik 4.8). Mõned juhud olid tõsised ja harvadel juhtudel on lõppenud surmaga. Mittenakkusliku pneumoniidi diagnoosi tuleks kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised hingamisteede häirete tunnused ja sümptomid, nagu näiteks hüpoksia, pleuraefusioon, köha või hingeldus, ja kellel nakkuslikud, neoplastilised ja teised ravimist mittetingitud põhjused on asjakohaste analüüsidega välistatud. Mittenakkuslikust pneumoniidist tuleb diferentsiaaldiagnoosina välistada oportunistlikud infektsioonid, nagu pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) (vt allpool lõik „Infektsioonid“). Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti koheselt mis tahes uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest.

Patsiendid, kellel tekivad radioloogilised muutused, mis viitavad mittenakkuslikule pneumoniidile, kuid kellel sümptomid puuduvad või neid esineb vähe, võivad jätkata ravi Votubia’ga ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad, tuleb kaaluda ravi katkestamist kuni sümptomite taandumiseni. Määrata võib ravi kortikosteroididega. Ravi Votubia’ga võib uuesti alustada, kasutades varem manustatud annusest ligikaudu 50% väiksemat annust ööpäevas.

Juhtudel, kus mittenakkusliku pneumoniidi sümptomid on tõsised, tuleb ravi Votubia’ga katkestada ja kliiniliste sümptomite taandumiseni võib määrata ravi kortikosteroididega. Ravi Votubia’ga võib sõltuvalt patsiendi kliinilisest seisundist uuesti alustada, kasutades varem manustatud annusest ligikaudu 50% väiksemat annust ööpäevas.

Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda patsientidel, kes vajavad mittenakkusliku pneumoniidi korral kortikosteroidravi.

Infektsioonid

Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mistõttu võib ravim muuta patsiendid vastuvõtlikuks bakteriaalsetele, seen-, viirus- või algloomade poolt põhjustatud nakkustele, sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud nakkustele (vt lõik 4.8). Everoliimust võtvatel patsientidel, on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid nakkusi, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid nakkusi, invasiivseid seennakkusi, nagu näiteks aspergilloosi, kandidiaasi või pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumooniat (PJP, PCP) ja viirusinfektsioone, sealhulgas B-hepatiidi viiruse reaktiveerumist. Mõned nakkused on olnud tõsised (nt põhjustanud sepsist [sealhulgas septiline šokk], hingamis-, maksapuudulikkust) ja aeg-ajalt lõppenud surmaga nii täiskasvanutel kui lastel (vt

lõik 4.8).

Arstid ja patsiendid peavad Votubia’ga seonduvale suurenenud nakkusohule tähelepanu pöörama.

Eelnevalt esinevaid infektsioone tuleb ravida asjakohaselt ja need peavad olema enne Votubia-ravi alustamist täielikult lahenenud. Votubia võtmise ajal tuleb olla valvas nakkustunnuste ja -sümptomite osas. Kui infektsioon diagnoositakse, tuleb viivitamatult määrata asjakohane ravi ning kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist Votubia’ga.

Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seennakkus, tuleb ravi Votubia’ga viivitamatult ja jäädavalt lõpetada ning määrata patsiendile sobiv seenevastane ravi.

Everoliimust saanud patsientidel on teatatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudest, mõnel juhul surmlõppega. PJP/PCP võib olla seotud kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamisega. Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda, kui samaaegselt on vaja kasutada kortikosteroide või teisi immunosupressiivseid aineid.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille ilminguteks on muuhulgas (kuid mitte ainult) anafülaksia, hingeldus, õhetus, rindkerevalu või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.3).

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem angioödeemi tekkimise risk (nt hingamisteede ja keele turse, koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.5).

Suuõõne haavandid

Votubia’t võtvatel patsientidel on täheldatud suuhaavandeid, stomatiiti ja suuõõne mukosiiti (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel soovitatakse paikset ravi, kuid vältida tuleks suuvee kasutamist, mis

sisaldab alkoholi, vesinikperoksiidi, joodi ja tüümiani derivaate, kuna see võib seisundit halvendada. Kui seennakkust ei ole diagnoositud, ei tohi seenevastaseid ravimeid kasutada (vt lõik 4.5).

Hemorraagia

Onkoloogilisel näidustusel ravitud patsientide puhul on teatatud tõsistest hemorraagia juhtudest. Tuberoosse skleroosi kompleksi näidustuse puhul ei teatatud tõsistest hemorraagia juhtumitest.

Votubia’t võtvate patsientide puhul on soovitatav ettevaatus, eriti kasutades seda samaaegselt ainetega, mis teadaolevalt mõjutavad trombotsüütide funktsiooni või mis võivad suurendada hemorraagia riski. Samuti patsientidel, kellel on anamneesis verehüübimishäireid. Tervishoiutöötajad ja patsiendid peavad kogu ravi ajal olema valvsad verejooksu sümptomite suhtes, eriti kui esinevad mitmed hemorraagia riskifaktorid.

Neerupuudulikkuse juhud

Votubia-ravi saanud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse) juhtusid, kusjuures osa neist surmlõppega (vt lõik 4.8). Patsientide neerufunktsiooni tuleb jälgida iseäranis siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad veelgi neerufunktsiooni kahjustada.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Neerutalitlus

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud seerumi kreatiniinitaseme tõusu, mis on tavaliselt kergekujuline ja proteinuuriat (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Votubia’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerutalitlust, sealhulgas mõõta vere jääklämmastikku, proteiinide sisaldust uriinis või seerumi kreatiniinitaset.

Veresuhkru sisaldus

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist

Votubia’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida tühja kõhu seerumi glükoositaset. Sagedasem glükoositaseme jälgimine on soovitatav, kui Votubia’t manustatakse koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist

Votubia’ga saavutada optimaalne glükoositaseme regulatsioon.

Vere lipiidide sisaldus

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud düslipideemiat (sealhulgas hüperkolesteroleemiat ja hüpertriglütserideemiat). Soovitatav on vere kolesterooli- ja triglütseriidide taseme jälgimine enne ravi alustamist Votubia’ga ja perioodiliselt ravi ajal ning samuti on soovitatav asjakohase ravi rakendamine.

Hematoloogilised näitajad

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide taseme vähenemist (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Votubia’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav teostada täielik vereanalüüs.

Koostoimed

CYP3A4 ja/või mitmeid ravimeid rakust välja pumpava P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite ja indutseerijatega samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui mõõdukate CYP3A4 ja/või PgP inhibiitori või indutseerija samaaegset manustamist ei saa vältida, võib vajalikuks osutuda Votubia annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega viib everoliimuse plasmakontsentratsiooni märkimisväärse suurenemiseni (vt lõik 4.5). Praegu puuduvad piisavad andmed annustamissoovituste andmiseks sellises olukorras. Seepärast ei ole Votubia ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kui Votubia’t võetakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, on võimalik ravimite koostoime, mistõttu on vajalik ettevaatus. Kui Votubia’t võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin, tungaltera alkaloidide derivaadid või karbamasepiin), tuleks patsienti jälgida kõrvaltoimete suhtes, mida on kirjeldatud suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide ravimi infolehes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Votubia ei ole soovitatav järgmistele patsientidele:

kellel on tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev neeru angiomüolipoom ja kaasuv raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) välja arvatud juhul kui potentsiaalne kasu on suurem kui risk (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

≥18 aastased patsiendid ja kaasuv raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) (vt lõigud 4.2 ja 5.2), v.a kui oodatav kasu ületab kaasnevad riskid.

<18 aastased patsiendid, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom ja kaasuv maksakahjustus (Child-Pugh klass A, B ja C) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Vaktsineerimine

Votubia võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5). Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga lapsed, kes ei vaja kohest ravi, on soovitatav enne ravi alustamist vaktsineerida soovituslike lapseea elusvaktsiinidega vastavalt kohalikele ravijuhistele.

Haavaparanemise komplikatsioonid

Haavaparanemise häired on rapamütsiini derivaatidele, sh Votubia’le iseloomulik kõrvaltoime. Seetõttu peab olema ettevaatlik Votubia kasutamisel operatsiooni eelsel ja järgsel perioodil.

Laktoos

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumisehäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus on CYP3A4 substraat ning ka PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad CYP3A4 ja / või PgP-le toimivad ravimid mõjutada everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP 3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ja indutseerijatega on toodud tabelis 2 allpool.

CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse taset

CYP3A4 või PgP inhibiitorid võivad põhjustada everoliimuse kontsentratsiooni suurenemist veres, vähendades ravimi metabolismi või väljapumpamist soolerakkudest.

CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP indutseerijad võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

Tabel 2

Teiste toimeainete toime everoliimusele

 

 

 

 

Toimeaine koostoime

Koostoime –Everoliimuse

Soovitused seoses

järgi

 

AUC/Cmax muutus

koosmanustamisega

 

 

Geomeetriline keskmine suhe

 

 

 

(täheldatud vahemik)

 

 

 

Tugevad CYP3A4/PgP inhibiitorid

 

Ketokonasool

AUC ↑15,3-kordne

Votubia ja tugevate inhibiitorite

 

 

(vahemik 11,2...22,5)

samaaegne kasutamine ei ole

 

 

Cmax ↑4,1-kordne

soovitatav.

 

 

(vahemik 2,6...7,0)

 

Itrakonasool,

Koostoimeid ei ole uuritud. On

 

posakonasool,

oodata everoliimuse

 

vorikonasool

kontsentratsiooni olulist

 

Telitromütsiin,

suurenemist.

 

klaritromütsiin

 

 

Nefasodoon

 

 

 

Ritonaviir, atazanaviir,

 

 

sakvinaviir, darunaviir,

 

 

indinaviir, nelfinaviir

 

 

 

 

Mõõdukad CYP3A4/PgP inhibiitorid

 

Erütromütsiin

AUC ↑4,4-kordne

Ettevaatlik peab olema juhul, kui

 

 

(vahemik 2,0...12,6)

mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite või

 

 

Cmax ↑2,0-kordne

PgP inhibiitorite samaaegset

 

 

(vahemik 0,9...3,5)

manustamist ei ole võimalik vältida.

Imatiniib

 

AUC ↑3,7-kordne

 

 

 

Cmax ↑2,2-kordne

Tuberoosse skleroosi kompleksiga

Verapamiil

 

AUC ↑3,5-kordne

kaasneva neeru angiomüolipoomiga

 

 

(vahemik 2,2...6,3)

patsiendid:

 

 

Cmax ↑2,3-kordne

Kui patsient vajab samaaegset ravi

 

 

(vahemik 1,3...3,8)

mõõduka CYP3A4 või PgP

Suukaudne tsüklosporiin

AUC ↑2,7-kordne

inhibiitoriga, võib kaaluda annuse

 

 

(vahemik 1,5...4,7)

vähendamist 5 mg või 2,5 mg-ni

 

 

Cmax ↑1,8-kordne

ööpäevas. Kuid sellise annuse

 

 

(vahemik 1,3...2,6)

korrigeerimise kohta kliinilised

 

 

 

andmed puuduvad. Inimestevaheliste

 

 

 

erinevuste tõttu ei pruugi soovitatav

 

 

 

annuse korrigeerimine olla

 

 

 

optimaalne kõikide inimeste jaoks,

 

 

 

seetõttu on soovitatav kõrvaltoimete

 

 

 

hoolikas jälgimine. Kui mõõduka

 

 

 

inhibiitori kasutamine lõpetatakse,

 

 

 

siis tuleb arvestada

 

 

 

puhastumisperioodiks vähemalt

 

 

 

2...3 päeva (enimkasutatavate

 

 

 

mõõdukate inhibiitorite keskmine

 

 

 

eliminatsiooniaeg), enne kui võetakse

 

 

 

uuesti kasutusele Votubia annus,

 

 

 

mida kasutati enne samaaegselt

 

 

 

kasutamise alustamist (vt ka lõik 4.2

 

 

 

ravimi terapeutilise kontsentratsiooni

Flukonasool

Ei ole uuritud. Oodata on

Diltiaseem

ekspositsiooni suurenemist.

Dronedaroon

Ei ole uuritud. Oodata on

 

ekspositsiooni suurenemist.

 

 

Amprenaviir,

Ei ole uuritud. Oodata on

fosamprenaviir

ekspositsiooni suurenemist.

Greibimahl või muu toit,

Ei ole uuritud. Oodata on

Kooskasutamist tuleb vältida.

mis mõjutab

ekspositsiooni suurenemist (toime

 

CYP3A4/PgP

on väga varieeruv).

 

Tugevad ja mõõdukad CYP3A4/PgP indutseerijad

Rifampitsiin

AUC ↓63%

Tugevate CYP3A4 indutseerijate

 

(vahemik 0…80%)

samaaegset kasutamist tuleb vältida.

 

Cmax ↓58%

 

 

(vahemik 10…70%)

Tuberoosse skleroosi kompleksiga

Deksametasoon

Ei ole uuritud. Oodata on

kaasneva neeru angiomüolipoomiga

 

ekspositsiooni vähenemist.

patsiendid:

Epilepsiavastased ravimid

Ei ole uuritud. Oodata on

Kui on vaja samaaegselt manustada

(nt karbamasepiin,

ekspositsiooni vähenemist.

CYP3A4 tugevat indutseerijat, tuleb

fenobarbitaal, fenütoiin)

 

kaaluda Votubia annuse suurendamist

Efavirens, nevirapiin

Ei ole uuritud. Oodata on

5 mg või väiksema annuse kaupa

 

ekspositsiooni vähenemist.

10 mg-lt 20 mg-ni ööpäevas

 

 

indutseerijate võtmise järgselt 4. ja

 

 

8. päeval. See Votubia annus peaks

 

 

tagama AUC väärtused vahemikus,

 

 

mida täheldatakse indutseerijate

 

 

samaaegse manustamiseta. Samas

 

 

puuduvad kliinilised andmed sellise

 

 

annuse kohandamise kohta. Kui ravi

 

 

indutseerijaga lõpetatakse, arvestada

 

 

puhastumisperioodiks vähemalt

 

 

3...5 päeva (mõistlik aeg olulise

 

 

ensüümi deinduktsiooniks), enne kui

 

 

võetakse uuesti kasutusele Votubia

 

 

annus, mida kasutati enne

 

 

samaaegselt kasutamise alustamist (vt

 

 

ka lõik 4.2 ravimi terapeutilise

 

 

kontsentratsiooni jälgimine).

 

 

Tuberoosse skleroosi kompleksiga

 

 

kaasneva subependümaalse

 

 

hiidrakulise astrotsütoomiga

 

 

patsiendid:

 

 

Patsiendid, kellele manustatakse

 

 

samaaegselt tugevaid CYP3A4

 

 

indutseerijaid, võivad vajada

 

 

suuremat Votubia annust, et

 

 

saavutada tugevaid indutseerijaid

 

 

mittemanustavate patsientidega

 

 

samaväärne ravimi kontsentratsioon

 

 

veres. Annust tuleb tiitrida kuni

 

 

minimaalse kontsentratsiooni

 

 

5...15 ng/ml saavutamiseni. Kui

 

 

kontsentratsioon jääb alla 5 ng/ml,

 

 

võib ööpäevast annust suurendada

 

 

2,5 mg kaupa iga kahe nädala tagant,

 

 

eeldusel, et enne annuse suurendamist

 

 

kontrollitakse ravimi minimaalset

 

 

taset ja hinnatakse talutavust.

 

 

Teise kaasuva tugeva CYP3A4

 

 

indutseerija lisamine ei pruugi nõuda

 

 

täiendavat annuse kohandamist.

 

 

Hinnake everoliimuse minimaalset

 

 

kontsentratsiooni 2 nädalat pärast ravi

 

 

algust täiendava indutseerijaga.

 

 

Kohandage annust minimaalse

 

 

sihtkontsentratsiooni säilitamiseks

 

 

vajaduse korral 2,5 mg võrra.

 

 

Samaaegse ravi lõpetamisel ühe või

 

 

mitme tugeva CYP3A4 indutseerijaga

 

 

ei pruugi vajalik olla annuse täiendav

 

 

kohandamine. Hinnake everoliimuse

 

 

minimaalset kontsentratsiooni

 

 

2 nädalat pärast ravi lõpetamist ühe

 

 

või mitme tugeva CYP3A4

 

 

indutseerijaga. Kui kõikide tugevate

 

 

indutseerijate kasutamine lõpetatakse,

 

 

arvestada puhastumisperioodiks

 

 

vähemalt 3...5 päeva (mõistlik aeg

 

 

olulise ensüümi deinduktsiooniks),

 

 

enne kui võetakse uuesti kasutusele

 

 

Votubia annus, mida kasutati enne

 

 

samaaegselt kasutamise alustamist. 2

 

 

kuni 4 nädala möödumisel tuleb

 

 

everoliimuse minimaalset

 

 

kontsentratsiooni mõõta, sest

 

 

arvestada tuleb indutseeritud

 

 

ensüümide loomulikku

 

 

degradatsiooniaega (vt lõigud 4.2 ja

 

 

4.4).

Naistepuna (Hypericum

Ei ole uuritud. Oodata on

Everoliimuse ravi ajal ei tohi

perforatum)

ekspositsiooni olulist

kasutada naistepuna sisaldavaid

 

suurenemist.

preparaate.

Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda

In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Koostoimete uuring tervetel uuritavatel näitas, et CYP3A tundliku substraadi midasolaami ja everoliimuse samaaegne suukaudne manustamine põhjustas midasolaami Cmax 25% tõusu ja midasolaami AUC(0-inf) 30% tõusu. Mõju on tõenäoliselt põhjustatud soole CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus mõjutada samaaegselt suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide ekspositsioonile oodata kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.4).

EXIST-3 uuringus (kliiniline uuring CRAD001M2304) suurendas everoliimus epilepsiavastaste ravimite karbamasepiini, klobasaami ja klobasaami metaboliidi N-desmetüülklobasaami annustamiseelseid kontsentratsioone umbes 10% võrra. Nende epilepsiavastaste ravimite annustamiseelsete kontsentratsioonide suurenemine ei pruugi olla kliiniliselt oluline ning kaaluda võib kitsa terapeutilise indeksiga epilepsiavastaste ravimite, nt karbamasepiini annuse kohandamist. Everoliimusel puudub mõju epilepsiavastaste ravimite (mis on CYP3A4 substraadid, nt klonasepaam, diasepaam, felbamaat ja zonisamiid) annustamiseelsetele kontsentratsioonidele.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem angioödeemi tekkimise risk (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Votubia võib mõjutada organismi immuunreaktsiooni vaktsiinile, seega võib vaktsineerimine Votubia võtmise ajal olla vähemtõhus. Votubia võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest. Elusvaktsiinid on näiteks: intranasaalne gripivaktsiin, leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin, poliomüeliidi elusvaktsiin, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaktsiin, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfuse vaktsiinid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad everoliimuse võtmise ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (nt suukaudne, süstitav või implanteeritav hormonaalne östrogeeni mitte sisaldav rasestumisvastane vahend, progesterooni sisaldav kontratseptiiv, hüsterektoomia, munajuhade sterilisatsioon, seksuaalvahekorrast hoidumine, barjäärimeetodid, emakasisene vahend ja/või naise/mehe steriliseerimine).

Meessoost patsientidel ei tohi keelata proovida last saada.

Rasedus

Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas everoliimus eritub rinnapiima. Kuid rottidel erituvad everoliimus ja/või selle metaboliidid kergesti rinnapiima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi naised everoliimuse võtmise ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus

Everoliimuse võimalik infertiilne toime mees- ja naispatsientidele on teadmata, sellegi poolest on naispatsientidel leitud sekundaarse amenorrhöa ja sellega seotud luteiniseeriva hormooni (LH)/folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vahelist tasakaalutust (vt ka lõik 5.3 meeste ja naiste reproduktiivsüsteemi prekliinilised uuringud). Mittekliiniliste andmete põhjal võib ravi everoliimusega vähendada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinatega töötamisel, kui neil tekib Votubia-ravi ajal väsimus.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusalaste andmete kokkuvõte

Votubia ohutusalased andmed pärinevad kolmest kesksest randomiseeritud, topeltpimedast, platseebokontrolliga III faasi uuringutest, kus olid nii topeltpimedad kui avatud uuringu faasid, ja randomiseerimata, avatud, ühe rühmaga II faasi uuringust (n=612, sealhulgas 409 patsienti vanuses <18 aasta; ravimiga kokkupuute kestuse mediaan 27,4 kuud [vahemik 0,5 kuni 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304). See oli randomiseeritud, topeltpime, kontrolliga, III faasi uuring, mis võrdles everoliimuse väikese ja suure ekspositsiooniga (väikese minimaalse kontsentratsiooni [LT] vahemik 3…7 ng/ml [n=117] ja suure minimaalse kontsentratsiooni [HT] vahemik 9…15 ng/ml [n=130]) täiendavat ravi platseeboga (n=119) tuberoosse skleroosi kompleksi ja refraktaarsete partsiaalsete hoogudega patsientidel, kes said 1…3 epilepsiavastast ravimit. Topeltpimeda uuringuperioodi kestuse mediaan oli 18 nädalat. Kumulatiivne Votubia’ga kokkupuute (361 patsienti, kes said vähemalt ühe everoliimuse annuse) kestuse mediaan oli 20,8 kuud (vahemik 0,5 kuni 37,9).

EXIST-2 (CRAD001M2302): See oli randomiseeritud, topeltpime, kontrollitud, III faasi uuring everoliimus (n=79) versus platseebo (n=39) patsientidel, kellel oli kas tuberoosse skleroosi kompleks koos neeru angiomüolipoomiga (n=113) või sporaadiline lümfangioleiomüomatoos (LAM) koos neeru angiomüolipoomiga (n=5). Pimendatud uuringuravi mediaankestus oli

48,1 nädalat (vahemik: 2 kuni 115) Votubia’t saanud patsientidel ja 45,0 nädalat (vahemik: 9 kuni 115) platseebot saanud patsientidel. Kumulatiivne Votubia’ga kokkupuute (112 patsienti, kes said vähemalt ühe everoliimuse annuse) kestuse mediaan oli 46,9 kuud (vahemik 0,5 kuni 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): See oli randomiseeritud, topeltpime, kontrollitud, III faasi uuring everoliimus (n=78) versus platseebo (n=39) tuberoosse skleroosi kompleksiga patsientidel, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, olenemata vanusest. Pimendatud uuringuravi mediaankestus oli 52,2 nädalat (vahemik: 24 kuni 89) Votubia’t saanud patsientidel ja 46,6 nädalat (vahemik: 14 kuni 88) platseebot saanud patsientidel. Kumulatiivne Votubia’ga kokkupuute (111 patsienti, kes said vähemalt ühe everoliimuse annuse) kestuse mediaan oli 47,1 kuud (vahemik 1,9 kuni 58,3).

CRAD001C2485: See oli prospektiivne, avatud sildiga, ühe uuringuõlaga II faasi everoliimuse uuring subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel (n=28). Ravimiga kokkupuute mediaankestus oli 67,8 kuud (vahemik 4,7 kuni 83,2).

Järgnevalt kirjeldatakse kõiki kõrvalnähte (kõrvaltoimeid), mida seostatakse Votubia kasutamisega, ülevaade on koostatud kõikide kliinilistes uuringutes raporteeritud kõrvalnähtude meditsiinilise hindamise põhjal.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (sagedus ≥1/10) ohutuse koondandmetes on

(esinemissageduse kahanemise järjekorras): stomatiit, nasofarüngiit, püreksia, kõhulahtisus, ülemiste hingamisteede infektsioonid, oksendamine, köha, peavalu, lööve, amenorröa, akne, ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel, pneumoonia, sinusiit, kuseteede infektsioon, farüngiit, söögiisu vähenemine, väsimus ja hüperkolesteroleemia.

Kõige sagedamini esinenud 3. ja 4. astme kõrvaltoimed (sagedus ≥1%) olid pneumoonia, stomatiit, amenorröa, neutropeenia, püreksia, ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel, tselluliit ja hüpofosfateemia. Vastavalt CTCAE versioonile 3.0 ja 4.03.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Tabelis 3 on esitatud everoliimust saanud patsientide kõrvaltoimete esinemissagedused vastavalt kolme tuberoosse skleroosi kompleksi uuringu ühendatud andmetele (sealhulgas topeltpime ja avatud sildiga jätku-uuringu faas, kui see on asjakohane). Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Tuberoosse skleroosi kompleksi uuringutes registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Nasofarügiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, pneumoonia a, sinusiit, kuseteede

 

infektsioon, farüngiit

Sage

Keskkõrvapõletik, tselluliit, streptokokk-farüngiit, viiruslik gastroenteriit, gingiviit

Aeg-ajalt

Vöötohatis, sepsis, viiruslik bronhiit

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Aneemia, neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia

Immuunsüsteemi häired

Sage

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

Söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia

Sage

Hüpertriglütserideemia, hüperlipideemia, hüpofosfateemia, hüperglükeemia

Psühhiaatrilised häired

Sage

Unetus, agressioon, ärrituvus

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Aeg-ajalt

Maitsehäired

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon, lümfödeem

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiiniumi häired

Väga sage

Köha

Sage

Ninaverejooks, pneumoniit

Seedetrakti häired

Väga sage

Stomatiit b, kõhulahtisus, oksendamine

Sage

Kõhukinnisus, iiveldus, kõhuvalu, kõhupuhitus, suuvalu, gastriit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

Lööve c, akne

Sage

Kuiv nahk, akneformne dermatiit, sügelus, alopeetsia

Aeg-ajalt

Angioödeem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt

Rabdomüolüüs

Neerude ja kuseteede häired

Sage

Proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage

Amenorröa d, ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel d

Sage

Menorraagia, munasarjade tsüstid, vaginaalne hemorraagia

Aeg-ajalt

Hilinenud menstruatsioon d

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

Püreksia, väsimus

Uuringud

 

Sage

Laktaadi dehüdrogenaasi taseme tõus veres, luteiniseeriva hormooni taseme tõus

 

veres, kehakaalu langus

Teadmata

Folliikuleid stimuleeriva hormooni taseme tõus veres

a

Sealhulgas pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP)

 

b

Sealhulgas (väga sage) stomatiit, suuhaavandid, aftoosne haavand; (sage) keelehaavandid,

 

 

huulehaavandid ja (aeg-ajalt) igemevalu, glossiit

c

Sealhulgas (väga sage) lööve, (sage) erütematoosne lööve ja (aeg-ajalt) generaliseerunud

 

 

lööve, erüteem, makulopapulaarne lööve, makulaarne lööve

d

Esinemissagedus põhineb 10- kuni 55-aastastelt naistelt ravi ajal kogutud koondandmetel

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes on everoliimust seostatud tõsiste B-hepatiidi reaktiveerumise juhtudega, sealhulgas surmlõppega. Infektsiooni reaktivatsioon on immunosupressiooni perioodil oodatav.

Kliinilistes uuringutes ja turuletoomise järgsetes spontaansetes kirjeldustes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmlõppega) juhtude, proteinuuriaga ja tõusnud seerumi kreatiniini tasemega. Soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes on everoliimust seostatud hemorraagia juhtumitega. Harvadel juhtudel on onkoloogilistel näidustustel esinenud surmajuhtumeid (vt lõik 4.4). Tuberoosse skleroosi kompleksi näidustuse puhul tõsistest neeru hemorraagia juhtumitest ei teatatud.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudega, mõnel juhul surmlõppega (vt lõik 4.4).

Teised olulised onkoloogilistest kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsel perioodil spontaanselt teatatud kõrvaltoimed olid südamepuudulikkus, kopsuemboolia, süvaveeni tromboos, halvenenud haavade paranemine ja hüperglükeemia.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on teatatud angioödeemist AKE inhibiitorite samaaegse kasutamisega ja ilma (vt lõik 4.4).

Lapsed

22 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsienti 28-st, keda uuriti olulise tähtsusega II faasi uuringus, olid alla 18 aasta vanused ja 101 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsienti 117-st, keda uuriti olulise tähtsusega III faasi uuringus, olid alla 18 aasta vanused. 299 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga ja refraktaarsete hoogudega patsienti 366-st, keda uuriti olulise tähtsusega III faasi uuringus, olid alla 18 aasta vanused. Kõrvaltoimete üldine tüüp, esinemissagedus ja raskusaste olnud lastel ja noorukitel üldjoontes sarnane täiskasvanutele, erandiks on infektsioonid, mille suuremat esinemissagedust ja raskusastet on täheldatud lastel vanuses alla

6 aasta. Kokku 46 patsiendil 137-st (34%), kes olid vanuses <6 aasta, esinesid 3./4. raskusastme infektsioonid, võrreldes 6 kuni <18-aastaste patsientide seas 49 patsiendil 272-st (18%) ning ≥18-aastaste patsientide seas 24 patsiendil 203-st (12%). 409 <18-aastast patsienti said ravi everoliimusega ning selles rühmas esines kaks surmlõppega infektsiooni juhtu.

Eakad

Onkoloogilistes ohutuse koondandmetes oli 37% everoliimus-ravi saavatest patsientidest ≥65-aastased. Onkoloogiliste patsientide hulgas oli kõrvaltoimete tõttu everoliimus-ravi katkestamisi rohkem ≥65-aastaste hulgas (20% versus 13%). Kõige sagedamini ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoniit (sealhulgas interstitsiaalne kopsuhaigus), väsimus, düspnoe ja stomatiit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kogemused inimestel registreeritud üleannustamisjuhtudega on piiratud. Kuni 70 mg üksikannuste manustamisel on esinenud aktsepteeritav akuutne talutavus.

Üleannustamise kahtluse korral on oluline määrata everoliimuse kontsentratsioon veres. Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb võtta tarvitusele üldtoetavad meetmed. Everoliimust ei loeta olulisel määral dialüüsitavaks (6-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati vähem kui 10%).

Lapsed

Suuremaid annuseid kui 10 mg/m2 ööpäevas on manustanud väike arv lapsi. Nendel juhtudel ei ole registreeritud akuutse toksilisuse tunnuseid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE10

Toimemehhanism

Everoliimus on selektiivne mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaua) inhibiitor. mTOR on seriini-treoniini võtmekinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt ülesreguleeritud paljudes inimese kasvajates. Everoliimus seondub intratsellulaarse proteiiniga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis inhibeerib mTOR kompleks-1 (mTORC1) aktiivsust. mTORC1 signaaliülekande pärssimine muudab valkude transleerimist ja sünteesi, vähendades S6 ribosomaalse proteiinkinaasi (S6K1) ja eukarüootse pikenemise faktoriga 4E seonduva proteiini (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. Everoliimus võib vähendada vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisaldust. Tuberoosse skleroosi kompleksiga patsientidel suurendab everoliimus VEGF-A ja vähendab VEGF-D sisaldust. Everoliimus on kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroplastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja jagunemise tugev inhibiitor. On näidatud, et everoliimus vähendab soliidtuumorites glükolüüsi in vitro ja in vivo.

mTORC1 signaaliülekande kaks peamist regulaatorit on onkogeenide supressorid tuberiin-skleroosi kompleksid 1 ja 2 (TSC1, TSC2). TSC1 või TSC2 puudumine tõstab ras-perekonna GTPaasi rheb-GTP taset, mis seostub mTORC1 kompleksiga ja aktiveerib selle. mTORC1 aktiveerimine käivitab edasise kinaaside signaalikaskaadi, sealhulgas aktiveerib S6 kinaasid. Tuberoosse skleroosi kompleksi sündroomi korral põhjustavad TSC1 või TSC2 geeni inaktiveerivad mutatsioonid hamartoomide teket kogu kehas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev neeru angiomüolipoom

EXIST-2 (uuring CRAD001M2302), randomiseeritud, kontrollitud, III faasi uuring viidi läbi hindamaks Votubia efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel oli tuberoosse skleroosi kompleks koos neeru angiomüolipoomiga. Uuringusse kaasamiseks oli vajalik vähemalt ühe CT/MRI põhjal

(kohaliku radioloogi hinnangul) ≥3 cm angiomüolipoomi olemasolu.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli angiomüolipoomi ravivastuse määr sõltumatu radioloogi hinnangul. Analüüs oli stratifitseeritud vastavalt ensüümi indutseerivate epilepsiavastaste ravimite kasutamisele randomiseerimisel (jah/ei).

Põhiliste teiseste tulemusnäitajate hulka kuulus aeg angiomüolipoomi progreseerumiseni ja nahakollete ravivastuse määr.

Kokku randomiseeriti 118 patsienti, 79 Votubia 10 mg päevas rühma ja 39 platseeborühma. Mediaanvanus oli 31 aastat (vahemik: 18 kuni 61 aastat); 46,6% olid uuringusse kaasamise hetkel <30 aastased, 33,9% olid meessoost ja 89,0% olid europiidid. Uuringusse kaasatud patsientidest 83,1%-l olid angiomüolipoomid ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78%-l oli bilateraalsed angiomüolipoomid ja 39,0%-l oli eelnevalt tehtud neeru embolisatsioon/nefrektoomia; 96,6%-l olid uuringu alguses nahakolded ja 44,1%-l oli vajalik subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom (vähemalt üks subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, mille pikim diameeter on ≥1 cm).

Tulemused näitasid, et üldise angiomüolipoomi ravivastus (esmane tulemusnäitaja) saavutati ning üldise ravivastuse määrad olid 41,8% (95% CI: 30,8, 53,4) Votubia rühmas ja 0% (95% CI: 0,0, 9,0) platseeborühmas (p<0,0001) (tabel 4).

Algselt platseebot saanud patsientidel lubati üle minna everoliimuse rühma, kui angiomüolipoom progresseerus ning kui selgus, et ravi everoliimusega on platseebost efektiivsem. Uuringutulemuste lõpliku analüüsi ajal (4 aastat pärast viimase patsiendi randomiseerimist), oli everoliimusravi mediaankestus 204,1 nädalat (vahemik 2 kuni 278). Angiomüolipoomi parim üldise ravivastuse määr suurenes 58,0%-ni (95% CI: 48,3; 67,3), stabiilse haiguse määraga 30,4% (tabel 4).

Uuringus everoliimusega ravitud patsientidel ei esinenud ühtegi angiomüolipoomist tingitud nefrektoomia juhtu ning teatati ainult ühest neeru embolisatsiooni juhust.

Tabel 4

EXIST-2 - Angiomüolipoomi ravivastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esmane analüüs3

 

Lõplik

 

 

 

 

 

 

analüüs4

 

 

 

Votubia

Platsee

p-väärtus

Votubia

 

 

 

 

bo

 

 

 

 

 

n=79

n=39

 

n=112

 

 

 

 

 

 

 

Esmane analüüs

 

 

 

 

 

Angiomüolipoomi ravivastuse määr1,2

41,8

<0,0001

58,0

 

– %

 

 

 

 

 

 

95% CI

 

30,8, 53,4

0,0, 9,0

 

48,3; 67,3

 

Parim üldine angiomüolipoomi ravivastus – %

 

 

 

 

Vastus

 

41,8

 

58,0

 

Stabiilne haigus

40,5

79,5

 

30,4

 

Progressioon

1,3

5,1

 

0,9

 

Ei ole hinnatav

16,5

15,4

 

10,7

 

1Vastavalt sõltumatu tsentraalse radioloogi hinnangule

2Angiomüolipoomi ravivastused kinnitati korduva skanneeringuga. Ravivastus oli defineeritud kui: angiomüolipoomi mahu ≥50% summaarne vähenemine võrreldes uuringu algusega, uute pikima diameetriga ≥1,0 cm angiomüolipoomide puudumine, neeru mahu mittesuurenemine >20% nadiirist, 2. astme angiomüolipoomiga seotud veritsuse puudumine.

3Topeltpimendatud perioodi esmane analüüs

4Lõplikku analüüsi kaasati patsiendid, kes toodi üle platseeborühmast; everoliimusravi mediaankestus oli 204,1 nädalat

Sarnast toimet angiomüolipoomi ravivastuse määrale kirjeldati esmases efektiivsusanalüüsi kõigis hinnatud alarühmades (nt ensüümi indutseerivate epilepsiavastaste ravimite kasutamine või ensüümi indutseerivate epilepsiavastaste ravimite mittekasutamine, sugu, vanus ja rass).

Lõplikus analüüsis paranes pikaajalise Votubia-ravi korral angiomüolipoomi kahanemine.

Nädalatel 12, 96 ja 192 täheldati ≥ 30% vähenemist vastavalt 75,0%, 80,6% ja 85,2%-l patsientidest. Samadel ajahetkedel täheldati ≥ 50% vähenemist vastavalt 44,2%, 63,3% ja 68,9-l ravi saanud patsientidest.

Mediaanaeg angiomüolipoomi progressioonini oli 11,4 kuud platseeborühmas ja ei olnud määratav everoliimuse rühmas (HR 0,08; 95% CI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progressiooni märgati everoliimuse rühmas 3,8% patsientidest võrreldes 20,5% platseeborühmas. Oodatav 6 kuu progressioonivaba määr oli 98,4% everoliimuse ja 83,4% platseeborühmas. Lõplikus analüüsisi ei olnud mediaanaeg angiomüolipoomi progresseerumiseni määratav. Angiomüolipoomi progresseerumist täheldati 14,3%-l patsientidest. Hinnanguline progressioonivaba aeg oli 24 kuud ja 48 kuud vastavalt 91,6%-l ja 83,1%-l patsientidest.

Esmases analüüsis oli nahalesioonide ravivastuse määr Votubia rühmas 26,0% (95% CI: 16,6, 37,2) ja 0% (95% CI: 0,0, 9,5) platseeborühmas (p=0,0002). Lõplikus analüüsis oli nahalesioonide ravivastuse määr tõusnud 68,2%-ni (95% CI: 58,5; 76,9), ühel patsiendil teatati nahalesiooni kliiniliselt kinnitatud täielikust ravivastusest ning parima ravivastusena ei teatanud ükski patsient haiguse progresseerumisest.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva angiomüolipoomiga patsientidel, kellel esines ka subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, oli uuriva analüüsi andmetel subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastuse määr (patsientide osakaal, kellel vähenes kolde maht võrreldes algväärtusega ≥50% ning haigus ei progresseerunud) 10,3% everoliimuse rühmas (versus ravivastuse puudumine 13-l subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsiendil, kes olid platseeborühma randomiseeritud) ning lõplikus analüüsis oli ravivastuse määr suurenenud 48,0%-ni.

EXIST-2 (CRAD001M2302) uuringujärgne alarühma analüüs, mis viidi läbi esmase analüüsiga samaaegselt, näitas, et angiomüolipoomi ravivastuse määr on vähenenud alla 5 ng/ml läve (vt tabel 5).

Tabel 5 EXIST-2 - Angiomüolipoomi ravivastuse määrad ajakeskmise Cmin kategooria järgi, esmane analüüs

Ajakeskmine Cmin

Patsientide arv

Ravivastuse määr

95% usaldusintervall

kategooria

 

 

 

 

 

 

 

≤5 ng/ml

0,300

0,099, 0,501

>5 ng/ml

0,524

0,373, 0,675

Erinevus1

 

-0,224

-0,475, 0,027

1 Erinevus on „≤5 ng/ml“ miinus „>5 ng/ml“

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientide III faasi uuring

Votubiat platseeboga võrdlev randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline III faasi uuring EXIST-1 (CRAD001M2301) viidi läbi subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidega sõltumata nende vanusest. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2:1 saama kas Votubiat või võrdlevalt platseebot. Uuringusse kaasamiseks oli vajalik vähemalt ühe ≥1,0 cm pikima läbimõõduga subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kolde olemasolu MRI uuringul (vastavalt kohaliku radioloogi hinnangule). Lisaks oli uuringusse kaasamiseks vajalik subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi tõendatud kasv järjestikustel radioloogilistel uuringutel, ≥1 cm pikima läbimõõduga uue subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kolde olemasolu või hüdrotsefaalia teke või süvenemine.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastuse määr hinnatuna sõltumatu juhtiva radioloogi poolt. Analüüsitulemused stratifitseeriti vastavalt ensüümi indutseerivate epilepsiavastaste ravimite kasutamisele randomiseerimisel (jah/ei).

Tähtsaimateks teisesteks tulemusnäitajateks olid testimise tähtsuse järjekorras kõigi krambihoogude sageduse absoluutne muutus 24-tunni EEG-s alates ravieelsest kuni 24. nädalani, ajavahemik subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumiseni ja nahakollete ravivastuse määr.

Kokku randomiseeriti 117 patsienti – 78 Votubia- ja 39 platseeborühma. Kaks ravirühma olid üldiselt hästi tasakaalus demograafiliste ja haiguse ravieelsete karakteristikute ning varem subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi vastu saadud ravi poolest. Üldpopulatsioonis 57,3% olid meessoost ja 93,2% olid europiidid. Vanuse mediaan üldpopulatsioonis oli 9,5 aastat (Votubiarühmas vahemik: 1,0 kuni 23,9; platseeborühmas vahemik: 0,8 kuni 26,6 aastat), 69,2% patsientidest olid kaasamise ajal 3- kuni 18-aastased ja 17,1% olid kaasamise ajal alla 3-aastased.

Kaasatud patsientidest 79,5%-l oli mõlemapoolne subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, 42,7%-l oli ≥2 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi sihtkollet, 25,6% juhtudel oli tegu inferioorse kasvuga, 9,4%-l olid sügava parenhümaalse invasiooni tunnused, 6,8%-l olid radioloogiliselt hüdrotsefaalia tunnused ja 6,8% patsientidest olid eelnevalt saanud subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga seotud kirurgilist ravi. 94,0%-l patsientidest olid uuringueelselt nahakolded ja 37,6%-l olid sihtmärgiks neerude angiomüolipoomi kolded (vähemalt üks angiomüolipoom pikima diameetriga ≥1 cm).

Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli 9,6 kuud (vahemik: 5,5 kuni 18,1) Votubiat saanud patsientide hulgas ja 8,3 kuud (vahemik: 3,2 kuni 18,3) platseebot saanud patsientide hulgas.

Tulemused näitasid, et Votubia oli esmase tulemusnäitaja – subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi parima üldise ravivastuse – osas parem kui platseebo (p<0,0001). Ravivastuste määrad olid Votubia rühmas 34,6% (95% CI: 24,2; 46,2) ja platseeborühmas 0% (95% CI: 0,0; 9,0) (tabel 6). Lisaks vähenes vatsakeste maht kõigil 8-l Votubia rühma patsiendil, kellel uuringueelselt olid hüdrotsefaalia radioloogilised tunnused.

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumisel ning olles kindlaks teinud, et everoliimus on platseebost efektiivsem, lubati algselt platseeboravi saanud patsiendid üle viia everoliimusravile. Kõiki patsiente, kes said vähemalt ühe everoliimuse annuse, jälgiti kuni ravi katkestamiseni või uuringu lõpuni. Lõppanalüüsi ajaks oli sellistel patsientidel ravimiga kokkupuute mediaankestus 204,9 nädalat (vahemik: 8,1 kuni 253,7). Parim subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi üldise ravivastuse määr tõusis lõppanalüüsi ajaks 57,7%-ni (95% CI: 47,9; 67,0).

Kogu uuringu vältel ei olnud vaja kirurgilist sekkumist ühegi subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi patsiendi puhul.

Tabel 6 EXIST-1 – subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastus

 

Esmane analüüs3

 

Lõppanalüüs4

 

Votubia

Platseebo

p-

Votubia

 

 

 

väärtus

 

 

N=78

N=39

 

N=111

Subependümaalse hiidrakulise

34,6

<0,0001

57,7

astrotsütoomi ravivastus1,2 – (%)

 

 

 

 

95% CI

24,2; 46,2

0,0; 9,0

 

47,9; 67,0

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi

 

 

 

 

parim üldine ravivastus – (%)

 

 

 

 

Ravivastus

34,6

 

57,7

Stabiilne haigus

62,8

92,3

 

39,6

Progresseerumine

7,7

 

Ei ole hinnatav

2,6

 

2,7

1Vastavalt sõltumatu juhtiva radioloogi hinnangule

2Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastused kinnitati korduvate ülesvõtetega. Ravivastus oli määratletud kui: subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu summaarne vähenemine ≥50% võrreldes uuringueelsega ja subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mittesihtkollete ilmse suurenemise puudumine ja uute pikima diameeetriga ≥1,0 cm subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomide puudumine ja hüdrotsefaalia tekke või süvenemise puudumine

3Topeltpimendatud perioodi esmane analüüs

4Lõppanalüüs, kuhu kaasati patsiendid, kes läksid platseeburümast ravirühma üle; everoliimusega kokkupuute mediaankestus 204,9 nädalat

Esmases analüüsis täheldati kõigis hinnatud alarühmades (st ensüümi indutseerivate epilepsiavastaste ravimite kasutajad või mittekasutajad, sugu ja vanus) sarnaseid ravitoimeid.

Topeltpimendatud perioodil oli subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu vähenemine Votubia puhul täheldatav esimese 12 ravinädala jooksul: 29,7% (22/74) patsientidest saavutas ≥50% mahu vähenemise ning 73,0% (57/74) patsientidest ≥30% mahu vähenemise. Püsiv vähenemine oli täheldatav 24. nädalal: 41,9% (31/74) patsientidest saavutas ≥50% mahu vähenemise ning 78,4% patsientidest ≥30% subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu vähenemise.

Uuringus everoliimusravi saanud patsiendid (N=111), sealhulgas platseeboravilt üle läinud patsiendid, säilitasid ravivastuse ka hilisematel ajahetkedel ning alates juba 12-nädalasest everoliimusravist.

96. nädalaks pärast everoliimusravi alustamist saavutasid vähemalt 50% subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu vähenemise 45,9% (45/98) patsientidest ning 192. nädalaks 62,1% (41/66) patsientidest. Sarnaselt esines vähemalt 30% subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu vähenemine 71,4% (70/98) ja 77,3% (51/66) patsientidest vastavalt 96. nädalal ja 192. nädalal pärast everoliimusravi alustamist.

Esimese tähtsaima teisese tulemusnäitaja – krambihoogude esinemissageduse muutus – analüüs ei andnud tulemusi ja seetõttu ei saanud ametlikult statistiliselt oluliseks lugeda kahe järgmise teisese tulemusnäitaja (aeg subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumiseni ja nahakollete ravivastuse määr) puhul täheldatud positiivseid tulemusi.

Juhtiva radioloogi hinnangul mediaanaega subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumiseni ei saavutatud kummaski ravirühmas. Progresseerumist täheldati ainult platseeborühmas (15,4%; p=0,0002). Hinnanguline progressioonivaba elulemus 6. kuul Votubiarühmas oli 100% ja platseeborühmas 85,7%. Nii everoliimuse rühma randomiseeritud kui platseeborühmast üle tulnud patsientidel säilis ka pikaajalisel jälgmisel kestev ravivastus.

Esmase analüüsi mistahes ajahetkel ilmnes Votubia’t saanutel nahakollete ravivastuses kliiniliselt oluline paranemine (p=0,0004), ravivastuse määrad oli Votubiarühmas 41,7% (95% CI: 30,2; 53,9) ja platseeborühmas 10,5% (95% CI: 2,9; 24,8). Lõppanalüüsis oli nahakollete ravivastuse määr tõusnud 58,1%-ni (95% CI: 48,1; 67,7).

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientide II faasi uuring

Votubia ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel teostati prospektiivne avatud ühe rühmaga II faasi uuring (CRAD001C2485). Uuringusse kaasati patsiendid, kelle subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kasv oli tõendatud järjestikuste radioloogiliste uuringutega.

Esmane tulemusnäitaja oli põhiuuringu kuuekuulise ravietapi jooksul esinenud subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutus, mida hinnati sõltumatu keskse radioloogilise ülevaatuse teel. Pärast põhiuuringu ravietappi võidi patsiendid üle viia järeluuringu etappi, kus subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahtu hinnati iga kuue kuu tagant.

Kokku raviti Votubia’ga 28 patsienti, kelle keskmine vanus oli 11 aastat (vahemikus 3...34), kellest 61% olid meessoost ja 86% valge rassi esindajad. 13 patsiendil (46%) esines väiksem sekundaarne subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, sealhulgas 12 kontralateraalses vatsakeses.

Primaarse subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi maht vähenes kuue kuuga võrreldes algtasemega (p<0,001 [vt tabel 7]). Ühelgi patsiendil ei tekkinud uusi kasvajakoldeid, ei esinenud hüdrotsefaalia ägenemist ega koljusisese rõhu suurenemist ja ükski patsient ei vajanud subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kirurgilist resektsiooni ega muud ravi.

Tabel 7

Primaarse subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutus ajas

 

 

 

 

 

 

 

Subependümaa

Sõltumatu keskne ülevaade

 

 

 

 

lse hiidrakulise

 

 

 

 

 

 

 

astrotsütoomi

 

 

 

 

 

 

 

maht (cm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algtase

6 kuud

12 kuud

24 kuud

36 kuud

48 kuud

60 kuud

 

 

n=28

n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

Primaarne kasvaja maht

 

 

 

 

 

 

Keskmine

 

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

(standardhälve)

(2,813)

(1,497)

(1,526)

(1,042)

(1,298)

(0,961)

(0,959)

Mediaan

 

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Vahemik

 

0,49…

0,31…

0,29…

0,20…

0,22…

0,18…

0,21…

 

 

14,23

7,98

8,18

4,63

6,52

4,19

4,39

 

 

 

Vähenemine algtasemega võrreldes

 

 

Keskmine

 

 

1,19

1,07

1,25

1,41

1,43

1,44

(standardhälve)

 

(1,433)

(1,276)

(1,994)

(1,814)

(2,267)

(2,230)

Mediaan

 

 

0,83

0,85

0,71

0,71

0,83

0,50

Vahemik

 

 

0,06…

0,02…

-0,55…

0,15…

0,00…

-0,74…

 

 

 

6,25

6,05

9,60

7,71

10,96

9,84

 

 

Vähenemise osakaal algtasemega võrreldes, n (%)

 

 

≥50%

 

 

9 (33,3)

9 (34,6)

12 (50,0)

10 (43,5)

14 (58,3)

12 (52,2)

≥30%

 

 

21 (77,8)

20 (76,9)

19 (79,2)

18 (78,3)

19 (79,2)

14 (60,9)

>0%

 

 

 

 

 

(100,0)

(100,0)

(95,8)

(100,0)

(95,8)

(91,3)

Muutuseta

 

1 (4,2)

Suureneb

 

 

1 (4,2)

2 (8,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esmase analüüsi stabiilsust ja järjepidevust tõestasid järgmised näitajad:

primaarse subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutus, mis põhines kohaliku uurija hinnangul, mille kohaselt vähenes kasvaja maht ≥30% ja ≥50% vastavalt 75,0% ja 39,3% patsientidest;

subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi üldmahu muutus, mis põhines sõltumatul kesksel ülevaatusel (p<0,001) või kohaliku uurija hinnangul (p<0,001).

Üks patsient vastas uuringuplaanis kirjeldatud raviedukuse kriteeriumitele (subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu >75% vähenemine) ja uuringuravimi manustamine talle lõpetati ajutiselt; siiski ilmnes 4,5 kuu hindamisel subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi tagasikasvamine, mistõttu alustati uuesti raviga.

Pikaajaline jätku-uuring kuni kestuseni mediaanväärtusega 67,8 kuud (vahemik 4,7 kuni 83,2) näitas kestvat efektiivsust.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Votubia’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta angiomüolipoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Votubia’ga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mitme alarühma kohta tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnevate refraktaarsete epilepsiahoogude korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel saabub everoliimuse maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) keskmiselt ühe tunni jooksul pärast 5 ja 10 mg everoliimuse manustamist iga päev tühja kõhuga või kerge rasvavaba einega. Cmax on 5 ja 10 mg puhul annusega proportsionaalne. Everoliimus on PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor.

Toidu toime

Tervetel isikutel vähendas suure rasvasisaldusega toit 10 mg Votubia tablettide süsteemset toimet (AUC järgi) 22% ja maksimaalset kontsentratsiooni veres Cmax 54%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 32% ja Cmax 42%.

Tervetel isikutel, kes võtsid üksikannusena 9 mg (3 x 3 mg) Votubia dispergeeruvaid tablette suspensioonina, vähendas suure rasvasisaldusega toit AUC väärtust 11,7% ja maksimaalset kontsentratsiooni veres Cmax 59,8%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 29,5% ja Cmax 50,2%.

Kuid toit ei mõjutanud imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni sõltuvust ajast 24 tunni jooksul pärast kummagi ravimvormi annustamist.

Suhteline biosaadavus/bioekviavlentsus

Suhtelise biosaadavuse uuringus oli suspensioonina vees manustatud 5 x 1 mg everoliimuse AUC0-inf võrdne 5 x 1 mg everoliimuse tervete tablettide manustamise sama näitajaga ja 5 x 1 mg everoliimuse tablettide Cmax oli suspensioonis manustamise korral 72% 5 x 1 mg tervete everoliimuse tablettide samast näitajast.

Bioekvivalentsuse uuringus oli suspensioonina vees manustatud 5 mg everoliimuse dispergeeruva tableti AUC0-inf võrdne 5 x 1 mg everoliimuse tervete tablettide manustamise sama näitajaga ja suspensioonina manustatavate 5 mg dispergeeruvate tablettide Cmax oli 64% 5 x 1 mg tervete everoliimuse tablettide samast näitajast.

Jaotumine

Everoliimuse vere-plasma suhe, mis on vahemikus 5...5000 ng/ml kontsentratsioonist sõltuv, on 17...73%. Ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres piirdub plasmaga vähihaigetel, kes saavad Votubia annuses 10 mg ööpäevas. Nii tervetel isikutel kui ka mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel oli Vd tsentraalses kompartmendis 191 l ja perifeerses kompartmendis 517 l.

Rottidel tehtud mittekliinilised uuringud viitavad, et:

Everoliimus omastatakse ajus kiirelt, millele järgneb aeglane väljavool.

[3H]everoliimuse radioaktiivne metaboliit ei läbi oluliselt hematoentsefaalbarjääri.

Everoliimuse tungiminne ajju on annusest sõltuv, mis vastab aju kapillaaride epiteelirakkude väljavoolupumpade küllastumise hüpoteesile.

PgP inhibiitori, tsüklosporiiniga, koosmanustamine suurendab everoliimuse ekspositsiooni ajukoores, mis vastab PgP inhibitsioonile hematoentsefaalbarjääris.

Puuduvad kliinilised andmed everoliimuse jaotumise kohta inimese ajus. Mittekliinilised uuringud rottidel näitavad ajus jaotumist nii intravenoosse kui ka suukaudse manustamise korral.

Biotransformatsioon

Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on peamiseks inimese veres ringlevaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid ligikaudu 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks.

Eritumine

Pärast 10 mg ööpäevase annuse manustamist oli everoliimuse keskmine CL/F (fekaalne kliirens) kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel 24,5 l/h. Everoliimuse keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi.

Eritumise eriuuringuid vähipatsientidel teostatud ei ole; kuid olemas on andmed transplantatsioonipatsientidel läbi viidud uuringutest. Pärast radiomärgistusega everoliimuse ühe annuse manustamist koos tsüklosporiiniga tuvastati 80% radioaktiivsusest roojas ja 5% eritus uriiniga. Lähteravimit uriinis ega roojas ei leitud.

Püsiseisundi farmakokineetika

Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud tuumoritega patsientidele oli püsiseisundi AUC0-τ 5...10 mg päevase annuse korral annusega proportsionaalne. Püsiseisund saabus kahe nädala jooksul. Cmax on annusega proportsionaalne vahemikus 5...10 mg. tmax saabub 1...2 tundi pärast annuse manustamist. AUC0-τ ja annuse-eelse baaskontsentratsiooni vahel esines püsiseisundis oluline korrelatsioon.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus

Votubia ohutust, talutavust ja farmakokineetikat hinnati kahes suukaudselt manustatava Votubia tableti üksikannusega uuringus 8 ja 34 maksafunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsiendil võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Esimeses uuringus oli mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) 8 patsiendi keskmine everoliimuse AUC kahekordne võrreldes 8 normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga.

Teises uuringus erineva maksafunktsiooni kahjustusega 34 patsiendil esines võrreldes normaalsete patsientidega kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel ekspositsiooni suurenemine (nt AUC0-inf) vastavalt 1,6-kordne, 3,3-kordne ja 3,6-kordne.

Mitme annuse farmakokineetika simulatsioonid toetavad annustamissoovitusi maksakahjustusega patsientidele vastavalt nende Child-Pugh staatusele.

Nende kahe uuringu tulemustest lähtuvalt on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

170 kaugelearenenud tuumoriga patsiendi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud kreatiniini kliirensi (25...178 ml/min) olulist mõju everoliimuse CL/F-ile. Siirdamisjärgne neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat transplantatsioonipatsientidel.

Lapsed

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel oli everoliimuse Cmin annusevahemikus 1,35 mg/m2 kuni 14,4 mg/m2 ligikaudu annusest sõltuv.

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel oli Cmin geomeetrilise keskmise väärtused normaliseerituna mg/m2 annusele <10-aastastel ja 10...18-aastastel vastavalt 54% ja 40% madalamad kui uuritud täiskasvanutel (>18-aastased), mis viitab nooremate patsientide puhul everoliimuse suuremale kliirensile. <3 aastaste patsientide (n=13) piiratud andmed näitavad, et kehapindala (Body Surface Area – BSA) normaliseeritud kliirens on ligikaudu kaks korda kõrgem väiksema kehapindalaga patsientidel (BSA kohta 0,556 m2) kui täiskasvanutel. Seega eeldatakse, et püsiseisund saavutatakse varem <3 aastastel patsientidel (annustamissoovitused vt lõik 4.2).

Everoliimuse farmakokineetikat ei ole uuritud alla 1-aastastel lastel. Siiski on teatatud, et sünnihetkel on CYP3A4 aktiivsus madal ning see suureneb esimese eluaasta jooksul, mis võib selles patsiendirühmas mõjutada kliirensit.

Populatsiooni farmakokineetline analüüs, kuhu kaasati 111 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsienti vanuses 1,0 kuni 27,4 aastat (sealhulgas 18 patsienti vanuses alates 1 aasta kuni vähem kui 3 aastat, kelle kehapindala oli 0,42 m2 kuni 0,74 m2), näitas, et kehapindalale normaliseeritud kliirens on noorematel patsientidel üldiselt suurem. Populatsiooni farmakokineetilised simulatsioonid näitasid, et saavutamaks alla 3-aastastel lastel Cmin 5 kuni 15 ng/ml, peab algannus olema 7 mg/m2. Seetõttu on suurem algannus, 7 mg/m2, soovitatav subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidele vanuses alates 1 aasta kuni vähem kui 3 aastat (vt lõik 4.2).

Eakad

Vähipatsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei tuvastatud vanuse (27...85 aastat) olulist mõju everoliimuse suukaudsele kliirensile.

Rahvuskuuluvus

Sarnase maksatalitlusega jaapani rahvusest ja valgenahalistel vähipatsientidel on sarnane suukaudne kliirens (CL/F). Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on mustanahalistel transplantatsioonipatsientidel suukaudne kliirens (CL/F) keskmiselt 20% kõrgem.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse mittekliinilisi ohutusomadusi uuriti hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtmärkorganid olid erinevate liikide isas- ja emassuguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, sperma hulga vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia); rottide ja hiirte kopsud (alveolaarsete makrofaagide taseme tõus); kõhunääre (eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuolisatsioon vastavalt ahvidel ja minisigadel ning saarekeste rakkude degeneratsioon ahvidel) ja ainult rottide silmad (läätse eesmise sutuurjoone hägusused). Väikseid muutusi neerudes täheldati rottidel (vanusega seotud lipofustsiini kogunemine tuubulite epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirtel (taustkahjustuste süvenemine). Ahvidel ja minisigadel toksilisust neerudele ei täheldatud.

Everoliimus näis avaldavat spontaanset tausthaigusi ägestavat toimet (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame coxsackie viirusnakkus ahvidel, seedetrakti koktsiidinfestatsioon minisigadel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel). Kõnealuseid häireid täheldati üldjuhul pärast süsteemset ekspositsiooni terapeutiliste ja sellest suuremate annustega, välja arvatud rottidel täheldatud häired, mis esinesid terapeutilisest annusest madalamate koguste korral, kuna ravim jaotub nende kudedes suurel määral.

Rottidel teostatud isaste fertiilsusuuringus mõjutas 0,5 mg/kg ja sellest suuremad annused munandite morfoloogiat ning spermatosoidide liikuvus, arv ja plasma testosteroonitase vähenes 5 mg/kg manustamisel, mis jääb terapeutilise ekspositsiooni piiresse ja mis põhjustas isaste viljakuse langust. See protsess oli pöörduv.

Reproduktsiooniuuringutes ei avaldanud ravim mõju emaste viljakusele. Siiski sagenes implantatsioonieelne loote kaotus emastel rottidel, kes said ≥0,1 mg/kg (ligikaudu 4% AUC0-24h patsientidel, kes said päevas 10 mg annuse).

Everoliimus läbis platsentat ja oli lootele toksiline. Everoliimus avaldas terapeutilisest tasemest väiksemate annuste süsteemse ekspositsiooni korral roti embrüole / lootele toksilist toimet. See avaldus suremuses ja loote kaalu vähenemisena. 0,3 ja 0,9 mg/kg manustamisel suurenes skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternumi lõhestumine) esinemissagedus. Küülikutel väljendus ilmne embrüotoksilisus hilise resorptsiooni sagenemises.

Noortel rottidel teostatud toksilisuse uuringutes põhjustas süsteemne toksilisus kehakaalu aeglasemat suurenemist, väiksemat toitumist ja mõnede arenguetappide hilisemat saabumist, kuid ravimi manustamise lõpetamisel taastus normaalne areng täielikult või osaliselt. Peale võimaliku erandi rottidele spetsiifilise silmaläätse leiu osas (mille suhtes noorloomad tundusid olevat vastuvõtlikumad), ilmnes, et noorte loomade tundlikkus everoliimuse kõrvaltoimete suhtes ei erine oluliselt täiskasvanud loomade omast. Noortel ahvidel teostatud toksilisuse uuringutes olulist toksilisust ei täheldatud.

Genotoksilisuse uuringutes, kus hinnati asjakohaseid genotoksilisuse tulemusnäitajaid, ei täheldatud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse kuni kaheaastane manustamine hiirtele ja rottidele ei näidanud onkogeenset toimet ka kõige suuremate annuste korral, mis olid vastavalt 4,3 ja 0,2 korda suuremad hinnangulisest kliinilise ekspositsiooni tasemest.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Magneesiumstearaat

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Krospovidoon tüüp A

Veevaba laktoos

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/polüamiid/alumiinium/PVC blister sisaldab 10 tabletti.

Votubia 2,5 mg tabletid

Pakendid sisaldavad 10, 30 või 100 tabletti.

Votubia 5 mg tabletid

Pakendid sisaldavad 10, 30 või 100 tabletti.

Votubia 10 mg tabletid

Pakendid sisaldavad 10, 30 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Everoliimuse imendumise määr paiksel kokkupuutel on teadmata. Seetõttu soovitatakse hooldajatel vältida suspensiooniga kokkupuudet. Enne ja pärast suspensiooni valmistamist tuleb käsi hoolikalt pesta.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Votubia 2,5 mg tabletid

EU/1/11/710/001-003

Votubia 5 mg tabletid

EU/1/11/710/004-005

Votubia 10 mg tabletid

EU/1/11/710/006-008

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. september 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Votubia 2 mg dispergeeruvad tabletid

Votubia 3 mg dispergeeruvad tabletid

Votubia 5 mg dispergeeruvad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Votubia 2 mg dispergeeruvad tabletid

Iga dispergeeruv tablett sisaldab 2 mg everoliimust (Everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga dispergeeruv tablett sisaldab 1,96 mg laktoosi.

Votubia 3 mg dispergeeruvad tabletid

Iga dispergeeruv tablett sisaldab 3 mg everoliimust (Everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga dispergeeruv tablett sisaldab 2,94 mg laktoosi.

Votubia 5 mg dispergeeruvad tabletid

Iga dispergeeruv tablett sisaldab 5 mg everoliimust (Everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga dispergeeruv tablett sisaldab 4,90 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Dispergeeruv tablett.

Votubia 2 mg dispergeeruvad tabletid

Valged kuni kergelt kollakad, ümarad, lamedad kaldservaga ja ilma poolitusjooneta tabletid, mille ühele küljele on pressitud „D2“ ja teisele küljele „NVR“.

Votubia 3 mg dispergeeruvad tabletid

Valged kuni kergelt kollakad, ümarad, lamedad kaldservaga ja ilma poolitusjooneta tabletid, mille ühele küljele on pressitud „D3“ ja teisele küljele „NVR“.

Votubia 5 mg dispergeeruvad tabletid

Valged kuni kergelt kollakad, ümarad, lamedad kaldservaga ja ilma poolitusjooneta tabletid, mille ühele küljele on pressitud „D5“ ja teisele küljele „NVR“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnevad refraktaarsed hood

Votubia on näidustatud täiendava ravina 2-aastastele ja vanematele patsientidele, kellel esinevad tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnevad refraktaarsed partsiaalsed hood koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom

Votubia on näidustatud tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi raviks patsientidel, kes vajavad ravi, kuid kellel kirurgiline ravi ei ole näidustatud.

Tõendid põhinevad subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutuse analüüsil. Edasist kliinilist kasulikkust, nagu haigusega seotud sümptomite paranemine, ei ole tõestatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Votubia’ga peab alustama tuberoosse skleroosi kompleksiga patsientide ravis ja ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimises kogenud arst.

Annustamine

Optimaalse terapeutilise toime saavutamiseks võib osutuda vajalikuks ettevaatlik tiitrimine. Talutavad ja efektiivsed annused on patsienditi erinevad. Samaaegne ravi epilepsiavastaste ravimitega võib mõjutada everoliimuse metabolismi ja neid erinevusi veelgi suurendada (vt lõik 4.5).

Annustamine on individuaalne ja põhineb kehapindalal (Body Surface Area – BSA), mis leitakse Dubois’ valemiga, kus kehamass (weight - W) on kilogrammides ja pikkus (height - H) sentimeetrites:

BSA = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Algannus ja minimaalsed sihtkontsentratsioonid tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi korral

Votubia soovituslik algannus subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi korral on 4,5 mg/m2. Farmakokineetilise simulatsiooni põhjal on suurem algannus, 7 mg/m2, soovitatav patsientidele vanuses alates 1 aasta kuni vähem kui 3 aastat (vt lõik 5.2). Erineva tugevusega Votubia dispergeeruvaid tablette võib kombineerida, et saada soovitud annus.

Annustamissoovitused subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga lastele on samad, mis nimetatud haigusega täiskasvanud populatsioonile, väljaarvatud patsientidele vanuses alates 1 aasta kuni vähem kui 3 aastat ning maksakahjustusega patsientidele (vt allpool lõik „Maksakahjustus“ ja lõik 5.2).

Algannus ja minimaalsed sihtkontsentratsioonid tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnevate refraktaarsete hoogude korral

Votubia soovitatav algannus hoogudega patsientide raviks on toodud tabelis 1. Soovitud annuse saamiseks võib kombineerida erineva tugevusega Votubia dispergeeruvaid tablette.

Tabel 1

Votubia algannus tuberoosse skleroosi kompleksi ja refraktaarsete hoogudega

 

patsientidel

 

 

 

 

Vanus

Algannus manustamisel ilma

Algannus manustamisel koos

 

CYP3A4/PgP indutseerijata

CYP3A4/PgP indutseerijaga

<6 aastat

6 mg/m2

9 mg/m2

≥6 aastat

5 mg/m2

8 mg/m2

Annustamissoovitused hoogudega lastele on kooskõlas soovitustega täiskasvanud populatsioonile, välja arvatud patsientidele vanusevahemikus 2 aastat kuni alla 6 aasta ja maksakahjustusega patsientidele (vt „Maksakahjustus” allpool ja lõik 5.2).

Annuse jälgimine

Everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni täisveres tuleb hinnata vähemalt 1 nädal pärast ravi alustamist. Annust tuleb tiitrida nii, et minimaalne kontsentratsioon oleks 5…15 ng/ml. Optimaalse efektiivsuse saavutamiseks võib vastavalt taluvusele sihtvahemikus annust suurendada, et saavutada suurem minimaalne kontsentratsioon.

Tiitrimine

Individuaalse annuse tiitrimiseks tuleb annust suurendada 1…4 mg kaupa, et saavutada minimaalne sihtkontsentratsioon optimaalse kliinilise vastuse jaoks. Annuse tiitrimist plaanides tuleb arvestada efektiivsust, ohutust, kaasuvat ravi ja olemasolevat minimaalset kontsentratsiooni. Individuaalse annuse tiitrimine võib põhineda lihtsal valemil:

uus everoliimuse annus = olemasolev annus × (sihtkontsentratsioon / olemasolev kontsentratsioon).

Näiteks on patsiendi keha pindalal põhinev olemasolev annus 4 mg tasakaalukontsentratsiooniga 4 ng/ml. Et saavutada sihtkontsentratsioon ülalpool alumist Cmin-i piiri 5 ng/ml, nt 8 ng/ml, on uus everoliimuse annus 8 mg (suurenemine 4 mg olemasolevast ööpäevasest annusest).

Pikaajaline jälgimine

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel tuleb subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahtu mõõta ligikaudu kolme kuu möödumisel ravi alustamisest Votubia’ga ja seejärel annust kohandada, arvestades subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutust, vastavat minimaalset kontsentratsiooni ja ravimi talutavust.

Niipea kui tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel ja tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnevate refraktaarsete hoogudega patsientidel on stabiilne annus saavutatud, tuleb minimaalse kontsentratsiooni jälgimist jätkata muutuva kehapindalaga patsientidel iga 3 kuni 6 kuu tagant või stabiilse kehapindalaga patsientidel iga 6 kuni 12 kuu tagant kogu raviperioodi jooksul.

Ravi tuleb jätkata kuni on täheldatav kliiniline kasu või kuni tekib sobimatu toksiline toime.

Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Võimalikud tõsised ja/või talumatud kõrvaltoimed võivad nõuda annuse ajutist vähendamist ja/või Votubia-ravi katkestamist. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kui on vajalik annuse vähendamine, on soovitatav annus ligikaudu 50% väiksem kui eelnevalt manustatud ööpäevane annus. Kui annust kohandatakse väiksemaks, kui madalaim saadaolev tugevus, tuleb kaaluda ööpäevase annustamisskeemi muutmist.

Tabelis 2 on esitatud soovitused annuse kohandamiseks teatud kõrvaltoimete korral (vt ka lõik 4.4).

Tabel 2 Soovitused Votubia annuse kohandamiseks

Kõrvaltoime

Raskusaste1

Votubia annuse kohandamine

Mittenakkuslik

2. aste

Kaaluda ravi katkestamist kuni sümptomid paranevad

pneumoniit

 

1. astmeni.

 

 

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema

 

 

ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

 

 

Katkestada ravi, kui 4 nädala jooksul ei ole toimunud

 

 

paranemist.

 

3. aste

Katkestada Votubia-ravi kuni sümptomid on paranenud

 

 

≤1. astmeni.

 

 

Kaaluda Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase

 

 

annusega kui eelnevalt manustatud. Kui toksilisus tekib

 

 

uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.

 

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Stomatiit

2. aste

Annuse ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

≤1. astmeni.

 

 

Taasalustada Votubia-ravi samas annuses.

 

 

Kui stomatiit tekib uuesti 2. astmel, katkestada ravi kuni on

 

 

toimunud paranemine 1. astmeni. Taasalustada

 

 

Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega

 

 

kui eelnevalt manustatud.

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

1. astmeni.

 

 

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema

 

 

ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

 

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Teised

2. aste

Kui mürgistus on talutav, ei ole vaja annust kohandada.

mittehematoloogili

 

Kui mürgistus muutub talumatuks, tuleb ravi ajutiselt

sed mürgistused

 

katkestada kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni.

(välja arvatud

 

Taasalustada Votubia-ravi samas annuses.

metaboolsed

 

Kui mürgistus tekib uuesti 2. astmel, tuleb Votubia-ravi

juhud)

 

katkestada kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni.

 

 

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema

 

 

ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

 

≤1. astmeni.

 

 

Kaaluda Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema ööpäevase

 

 

annusega kui eelnevalt manustatud. Kui toksilisus tekib

 

 

uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.

 

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Metaboolsed

2. aste

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

sündmused

 

 

(nt

 

 

hüperglükeemia,

 

 

düslipideemia)

 

 

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine.

 

 

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema

 

 

ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

 

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

Trombotsütopeeni

2. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

a

(<75 ≥50x109/l)

≤1. astmeni (≥75x109/l). Taasalustada Votubia-ravi samas

 

 

annuses.

 

3. ja 4. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

(<50x109/l)

≤1. astmeni.(≥75x109/l). Taasalustada Votubia-ravi

 

 

ligikaudu 50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt

 

 

manustatud.

Neutropeenia

2. aste

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

 

(≥1x109/l)

 

 

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

(<1 ≥0,5x109/l)

≤2. astmeni (≥1x109/l). Taasalustada Vaotubia-ravi samas

 

 

annuses.

 

4. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

 

(<0,5x109/l)

≤2. astmeni (≥1x109/l). Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu

 

 

50% väiksema ööpäevase annusega kui eelnevalt

 

 

manustatud.

Febriilne

3. aste

Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine

neutropeenia

 

≤2. astmeni (≥1,25x109/l) ja ilma palavikuta.

 

 

Taasalustada Votubia-ravi ligikaudu 50% väiksema

 

 

ööpäevase annusega kui eelnevalt manustatud.

 

4. aste

Katkestada Votubia-ravi.

1Raskusastmed vastavad USA riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute – NCI) kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) versioonile 3.0

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine

Patsientidel tuleb jälgida everoliimuse terapeutilist kontsentratsiooni veres, kasutades selleks valideeritud analüüsimeetodit. Ravimi minimaalset kontsentratsiooni tuleb määrata vähemalt 1 nädala möödumisel esimese annuse manustamisest, pärast igat annuse või ravimvormi muutust, pärast CYP3A4 inhibiitorite samaaegse manustamise alustamist või muutust nende manustamises (vt

lõigud 4.4 ja 4.5) või pärast igat muutust maksa seisundis (Child-Pugh järgi) (vt allpool „Maksakahjustus“ ja lõik 5.2). Ravimi minimaalset kontsentratsiooni tuleb määrata vähemalt 2 kuni 4 nädala möödumisel pärast CYP3A4 indutseerijate samaaegse manustamise alustamist või muutust nende manustamises (vt lõigud 4.4 ja 4.5), sest arvestada tuleb indutseeritud ensüümide loomulikku

degradatsiooniaega. Võimaluse korral kasutada kogu ravi käigus ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimiseks samu valideeritud analüüsimeetodeid ja laborit.

Eripopulatsioonid

Eakad (≥65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

<18-aastased patsiendid:

Votubia ei ole soovitatav <18-aastastele patsientidele, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom või refraktaarsed hood ja maksakahjustus.

≥18-aastased patsiendid:

Kerge maksakahjustus (Child-Pugh klass A): 75% soovituslikust algannusest, mis on arvutatud kehapinna (ümardatud lähima suuruseni) järgi

Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klass B): 50% soovituslikust algannusest, mis on arvutatud kehapinna (ümardatud lähima suuruseni) järgi

Raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C): Votubia kasutamine on soovitatav vaid juhul, kui ravist saadav kasu ületab kaasnevad riskid. Sellisel juhul ei tohi kasutada suuremat annust kui

25% annusest, mis on arvutatud kehapinna (ümardatud lähima suuruseni) järgi.

Everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb hinnata vähemalt 1 nädal pärast mis tahes muutust maksa seisundis (Child-Pugh järgi).

Lapsed

Votubia ohutus, efektiivsus ja farmakokineetiline profiil lastel vanuses alla 1 aasta, kellel on tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnev subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnevate refraktaarsete hoogudega lastel vanuses alla 2 aasta ei ole Votubia ohutus, efektiivsus ja farmakokineetiline profiil tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Kliiniliste uuringute andmete põhjal ei mõjuta Votubia kasvu ja puberteediea arengut.

Manustamisviis

Votubia’t tuleb manustada suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev kindlal kellaajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga (vt lõik 5.2).

Votubia dispergeeruvaid tablette tuleb võtta vaid suspensioonina ja ei tohi alla neelata tervelt, närides ega purustades. Suspensiooni saab valmistada kas suusüstlas või väikeses klaasis. Tuleb olla hoolas ja veenduda, et kogu annus on alla neelatud.

Suspensiooni tuleb manustada otsekohe pärast valmistamist. Kui valmistatud suspensiooni ei manustata 60 minuti jooksul, ei tohi suspensiooni kasutada. Valmistamiseks kasutada vehiiklina ainult vett.

Käsitlemise kohta täiendav info vt lõik 6.6.

Ravimvormi vahetamine

Votubia on saadaval kahe ravimvormina: tabletid ja dispergeeruvad tabletid. Votubia tabletid ja Votubia dispergeeruvad tabletid ei ole omavahel vahetatavad. Kahte ravimvormi ei tohi kombineerida, et saada soovitud annus. Vastavalt näidustusele tuleb püsivalt kasutada sama ravimvormi.

Kui ravimvormi muuta, tuleb annust kohandada lähimale uue ravimvormi annusele milligrammides ning everoliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb määrata vähemalt 1 nädala möödumisel (vt eespool lõik „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine“).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mittenakkuslik pneumoniit

Mittenakkuslik pneumoniit on rapamütsiini derivaatide klassi ravimitele, sealhulgas everoliimusele omane kõrvaltoime. Mittenakkusliku pneumoniidi (sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse) juhte kirjeldati väga sageli everoliimust võtvatel patsientidel, kellel esines metastaatiline neerurakk-kartsinoom (vt lõik 4.8). Mõned juhud olid tõsised ja harvadel juhtudel on lõppenud surmaga. Mittenakkusliku pneumoniidi diagnoosi tuleks kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised hingamisteede häirete tunnused ja sümptomid, nagu näiteks hüpoksia, pleuraefusioon, köha või hingeldus, ja kellel nakkuslikud, neoplastilised ja teised ravimist mittetingitud põhjused on asjakohaste analüüsidega välistatud. Mittenakkuslikust pneumoniidist tuleb diferentsiaaldiagnoosina välistada oportunistlikud infektsioonid, nagu pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) (vt allpool lõik „Infektsioonid“). Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti koheselt mis tahes uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest.

Patsiendid, kellel tekivad radioloogilised muutused, mis viitavad mittenakkuslikule pneumoniidile, kuid kellel sümptomid puuduvad või neid esineb vähe, võivad jätkata ravi Votubia’ga ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad, tuleb kaaluda ravi katkestamist kuni sümptomite taandumiseni. Määrata võib ravi kortikosteroididega. Ravi Votubia’ga võib uuesti alustada, kasutades varem manustatud annusest ligikaudu 50% väiksemat annust ööpäevas.

Juhtudel, kus mittenakkusliku pneumoniidi sümptomid on tõsised, tuleb ravi Votubia’ga katkestada ja kliiniliste sümptomite taandumiseni võib määrata ravi kortikosteroididega. Ravi Votubia’ga võib sõltuvalt patsiendi kliinilisest seisundist uuesti alustada, kasutades varem manustatud annusest ligikaudu 50% väiksemat annust ööpäevas.

Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda patsientidel, kes vajavad mittenakkusliku pneumoniidi korral kortikosteroidravi.

Infektsioonid

Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mistõttu võib ravim muuta patsiendid vastuvõtlikuks bakteriaalsetele, seen-, viirus- või algloomade poolt põhjustatud nakkustele, sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud nakkustele (vt lõik 4.8). Everoliimust võtvatel patsientidel, on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid nakkusi, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid nakkusi, invasiivseid seennakkusi, nagu näiteks aspergilloosi, kandidiaasi või pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumooniat (PJP, PCP) ja viirusinfektsioone, sealhulgas B-hepatiidi viiruse reaktiveerumist. Mõned nakkused on olnud tõsised (nt põhjustanud sepsist [sealhulgas septiline šokk], hingamis-, maksapuudulikkust) ja aeg-ajalt lõppenud surmaga nii täiskasvanutel kui lastel (vt

lõik 4.8).

Arstid ja patsiendid peavad Votubia’ga seonduvale suurenenud nakkusohule tähelepanu pöörama.

Eelnevalt esinevaid infektsioone tuleb ravida asjakohaselt ja need peavad olema enne Votubia-ravi alustamist täielikult lahenenud. Votubia võtmise ajal tuleb olla valvas nakkustunnuste ja -sümptomite osas. Kui infektsioon diagnoositakse, tuleb viivitamatult määrata asjakohane ravi ning kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist Votubia’ga.

Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seennakkus, tuleb ravi Votubia’ga viivitamatult ja jäädavalt lõpetada ning määrata patsiendile sobiv seenevastane ravi.

Everoliimust saanud patsientidel on teatatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudest, mõnel juhul surmlõppega. PJP/PCP võib olla seotud kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamisega. Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda, kui samaaegselt on vaja kasutada kortikosteroide või teisi immunosupressiivseid aineid.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille ilminguteks on muuhulgas (kuid mitte ainult) anafülaksia, hingeldus, õhetus, rindkerevalu või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.3).

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem angioödeemi tekkimise risk (nt hingamisteede ja keele turse, koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.5).

Suuõõne haavandid

Votubia’t võtvatel patsientidel on täheldatud suuhaavandeid, stomatiiti ja suuõõne mukosiiti (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel soovitatakse paikset ravi, kuid vältida tuleks suuvee kasutamist, mis

sisaldab alkoholi, vesinikperoksiidi, joodi ja tüümiani derivaate, kuna see võib seisundit halvendada. Kui seennakkust ei ole diagnoositud, ei tohi seenevastaseid ravimeid kasutada (vt lõik 4.5).

Hemorraagia

Onkoloogilisel näidustusel ravitud patsientide puhul on teatatud tõsistest hemorraagia juhtudest. Tuberoosse skleroosi kompleksi näidustuse puhul ei teatatud tõsistest hemorraagia juhtumitest.

Votubia’t võtvate patsientide puhul on soovitatav ettevaatus, eriti kasutades seda samaaegselt ainetega, mis teadaolevalt mõjutavad trombotsüütide funktsiooni või mis võivad suurendada hemorraagia riski. Samuti patsientidel, kellel on anamneesis verehüübimishäireid. Tervishoiutöötajad ja patsiendid peavad kogu ravi ajal olema valvsad verejooksu sümptomite suhtes, eriti kui esinevad mitmed hemorraagia riskifaktorid.

Neerupuudulikkuse juhud

Votubia-ravi saanud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse) juhtusid, kusjuures osa neist surmlõppega (vt lõik 4.8). Patsientide neerufunktsiooni tuleb jälgida iseäranis siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad veelgi neerufunktsiooni kahjustada.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Neerutalitlus

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud seerumi kreatiniinitaseme tõusu, mis on tavaliselt kergekujuline ja proteinuuriat (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Votubia’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerutalitlust, sealhulgas mõõta vere jääklämmastikku, proteiinide sisaldust uriinis või seerumi kreatiniinitaset.

Veresuhkru sisaldus

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud hüperglükeemiat (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Votubia’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida tühja kõhu seerumi glükoositaset. Sagedasem glükoositaseme jälgimine on soovitatav, kui Votubia’t manustatakse koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist

Votubia’ga saavutada optimaalne glükoositaseme regulatsioon.

Vere lipiidide sisaldus

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud düslipideemiat (sealhulgas hüperkolesteroleemiat ja hüpertriglütserideemiat). Soovitatav on vere kolesterooli- ja triglütseriidide taseme jälgimine enne ravi alustamist Votubia’ga ja perioodiliselt ravi ajal ning samuti on soovitatav asjakohase ravi rakendamine.

Hematoloogilised näitajad

Votubia-ravi saavatel patsientidel on registreeritud hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide taseme vähenemist (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Votubia’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav teostada täielik vereanalüüs.

Koostoimed

CYP3A4 ja/või mitmeid ravimeid rakust välja pumpava P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite ja indutseerijatega samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui mõõdukate CYP3A4 ja/või PgP inhibiitori või indutseerija samaaegset manustamist ei saa vältida, võib vajalikuks osutuda Votubia annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega viib everoliimuse plasmakontsentratsiooni märkimisväärse suurenemiseni (vt lõik 4.5). Praegu puuduvad piisavad andmed annustamissoovituste andmiseks sellises olukorras. Seepärast ei ole Votubia ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kui Votubia’t võetakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, on võimalik ravimite koostoime, mistõttu on vajalik ettevaatus. Kui Votubia’t võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin, tungaltera alkaloidide derivaadid või karbamasepiin), tuleks patsienti jälgida kõrvaltoimete suhtes, mida on kirjeldatud suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide ravimi infolehes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Votubia ei ole soovitatav järgmistele patsientidele:

≥18 aastased patsiendid, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom või refraktaarsed hood ja kaasuv raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C), v.a kui oodatav kasu ületab kaasnevad riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

<18 aastased patsiendid, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom või refraktaarsed hood ja kaasuv maksakahjustus (Child-Pugh klass A, B ja C) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Vaktsineerimine

Votubia võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5). Lapsed, kes ei vaja kohest ravi, on soovitatav enne ravi alustamist vaktsineerida soovituslike lapseea elusvaktsiinidega vastavalt kohalikele ravijuhistele.

Haavaparanemise komplikatsioonid

Haavaparanemise häired on rapamütsiini derivaatidele, sh Votubia’le iseloomulik kõrvaltoime. Seetõttu peab olema ettevaatlik Votubia kasutamisel operatsiooni eelsel ja järgsel perioodil.

Laktoos

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumisehäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus on CYP3A4 substraat ning ka PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad CYP3A4 ja / või PgP-le toimivad ravimid mõjutada everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP 3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ja indutseerijatega on toodud tabelis 3 allpool.

CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse taset

CYP3A4 või PgP inhibiitorid võivad põhjustada everoliimuse kontsentratsiooni suurenemist veres, vähendades ravimi metabolismi või väljapumpamist soolerakkudest.

CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP indutseerijad võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

Tabel 3 Teiste toimeainete toime everoliimusele

Toimeaine koostoime

Koostoime –Everoliimuse

Soovitused seoses

järgi

AUC/Cmax muutus

koosmanustamisega

 

Geomeetriline keskmine suhe

 

 

(täheldatud vahemik)

 

 

 

Tugevad CYP3A4/PgP inhibiitorid

 

Ketokonasool

AUC ↑15,3-kordne

Votubia ja tugevate inhibiitorite

 

(vahemik 11,2...22,5)

samaaegne kasutamine ei ole

 

Cmax ↑4,1-kordne

soovitatav.

 

(vahemik 2,6...7,0)

 

Itrakonasool,

Koostoimeid ei ole uuritud. On

 

posakonasool,

oodata everoliimuse

 

vorikonasool

kontsentratsiooni olulist

 

Telitromütsiin,

suurenemist.

 

klaritromütsiin

 

 

Nefasodoon

 

 

Ritonaviir, atazanaviir,

 

 

sakvinaviir, darunaviir,

 

 

indinaviir, nelfinaviir

 

 

 

 

 

Mõõdukad CYP3A4/PgP inhibiitorid

Erütromütsiin

AUC ↑4,4-kordne

Ettevaatlik peab olema juhul, kui

 

(vahemik 2,0...12,6)

mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite või

 

Cmax ↑2,0-kordne

PgP inhibiitorite samaaegset

 

(vahemik 0,9...3,5)

manustamist ei ole võimalik vältida.

Imatiniib

AUC ↑3,7-kordne

 

 

Cmax ↑2,2-kordne

Kui patsient vajab samaaegset ravi

Verapamiil

AUC ↑3,5-kordne

mõõduka CYP3A4 või PgP

 

(vahemik 2,2...6,3)

inhibiitoriga, tuleb ööpäevast annust

 

Cmax ↑2,3-kordne

vähendada ligikaudu 50%.

 

(vahemik 1,3...3,8)

Kõrvaltoimete tekkimisel võib

Suukaudne tsüklosporiin

AUC ↑2,7-kordne

osutuda vajalikuks annuse edasine

 

(vahemik 1,5...4,7)

vähendamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

 

Cmax ↑1,8-kordne

Everoliimuse minimaalset

 

(vahemik 1,3...2,6)

kontsentratsiooni tuleb määrata

 

 

vähemalt 1 nädala möödumisel

 

 

mõõduka CYP3A4 või PgP inhibiitori

 

 

manustamise algusest. Kui mõõduka

 

 

inhibiitori kasutamine lõpetatakse,

 

 

arvestada puhastumisperioodiks

 

 

vähemalt 2...3 päeva

 

 

(enimkasutatavate mõõdukate

 

 

inhibiitorite keskmine

 

 

eliminatsiooniaeg), enne kui võetakse

 

 

uuesti kasutusele Votubia annus,

 

 

mida kasutati enne samaaegselt

 

 

kasutamise alustamist. Vähemalt

 

 

1 nädala möödumisel tuleb

 

 

everoliimuse minimaalset

 

 

kontsentratsiooni mõõta (vt

 

 

lõigud 4.2 ja 4.4).

Flukonasool

Ei ole uuritud. Oodata on

 

Diltiaseem

ekspositsiooni suurenemist.

 

Dronedaroon

Ei ole uuritud. Oodata on

 

 

ekspositsiooni suurenemist.

 

 

 

 

Amprenaviir,

Ei ole uuritud. Oodata on

 

fosamprenaviir

ekspositsiooni suurenemist.

 

Greibimahl või muu toit,

Ei ole uuritud. Oodata on

Kooskasutamist tuleb vältida.

mis mõjutab

ekspositsiooni suurenemist (toime

 

CYP3A4/PgP

on väga varieeruv).

 

Tugevad ja mõõdukad CYP3A4/PgP indutseerijad

Rifampitsiin

AUC ↓63%

Tugevate CYP3A4 indutseerijate

 

(vahemik 0…80%)

samaaegset kasutamist tuleb vältida.

 

Cmax ↓58%

 

 

(vahemik 10…70%)

Subependümaalse hiidrakulise

Deksametasoon

Ei ole uuritud. Oodata on

astrotsütoomiga patsiendid, kellele

 

ekspositsiooni vähenemist.

manustatakse samaaegselt tugevaid

 

 

CYP3A4 indutseerijaid, võivad

 

 

vajada suuremat Votubia annust, et

 

 

saavutada tugevaid indutseerijaid

 

 

mittemanustavate patsientidega

 

 

samaväärne ravimi kontsentratsioon

 

 

veres. Annust tuleb tiitrida kuni

 

 

minimaalse kontsentratsiooni

 

 

5...15 ng/ml saavutamiseni vastavalt

 

 

allpool kirjeldatule.

 

 

Hoogudega patsiendid, kes saavad

 

 

ravi alustamisel everoliimusega

 

 

samaaegselt tugevaid CYP3A4

 

 

indutseerijaid (nt ensüümi

 

 

indutseerivad epilepsiavastased

 

 

ravimid karbamasepiin, fenobarbitaal

 

 

ja fenütoiin), vajavad suuremat

 

 

algannust minimaalse

 

 

kontsentratsiooni 5…15 ng/ml

 

 

saavutamiseks (vt tabel 1).

 

 

Patsientidel, kes ei saa ravi alguses

 

 

everoliimusega samaaegselt tugevaid

 

 

indutseerijaid, võib

 

 

koosmanustamisel vajalik olla

 

 

Votubia annuse suurendamine. Kui

 

 

kontsentratsioon on alla 5 ng/ml, võib

 

 

ööpäevast annust suurendada

 

 

1…4 mg võrra, kuid kontrollida tuleb

 

 

minimaalset kontsentratsiooni ja enne

 

 

annuse suurendamist tuleb hinnata ka

 

 

taluvust.

 

 

Teise kaasuva tugeva CYP3A4

 

 

indutseerija lisamine ei pruugi nõuda

 

 

täiendavat annuse kohandamist.

 

 

Hinnake everoliimuse minimaalset

 

 

kontsentratsiooni 2 nädalat pärast ravi

 

 

algust täiendava indutseerijaga.

 

 

Kohandage annust minimaalse

 

 

sihtkontsentratsiooni säilitamiseks

 

 

vajaduse korral 1…4 mg võrra.

 

 

Samaaegse ravi lõpetamisel ühe või

 

 

mitme tugeva CYP3A4 indutseerijaga

 

 

ei pruugi vajalik olla annuse täiendav

 

 

kohandamine. Hinnake everoliimuse

 

 

minimaalset kontsentratsiooni

 

 

 

 

2 nädalat pärast ravi lõpetamist ühe

 

 

või mitme tugeva CYP3A4

 

 

indutseerijaga. Kui kõikide tugevate

 

 

indutseerijate kasutamine lõpetatakse,

 

 

arvestada puhastumisperioodiks

 

 

vähemalt 3...5 päeva (mõistlik aeg

 

 

olulise ensüümi deinduktsiooniks),

 

 

enne kui võetakse uuesti kasutusele

 

 

Votubia annus, mida kasutati enne

 

 

samaaegselt kasutamise alustamist. 2

 

 

kuni 4 nädala möödumisel tuleb

 

 

everoliimuse minimaalset

 

 

kontsentratsiooni mõõta, sest

 

 

arvestada tuleb indutseeritud

 

 

ensüümide loomulikku

 

 

degradatsiooniaega (vt lõigud 4.2 ja

 

 

4.4).

Epilepsiavastased ravimid

Ei ole uuritud. Oodata on

 

(nt karbamasepiin,

ekspositsiooni vähenemist.

 

fenobarbitaal, fenütoiin)

 

 

Efavirens, nevirapiin

Ei ole uuritud. Oodata on

 

 

ekspositsiooni vähenemist.

 

Naistepuna (Hypericum

Ei ole uuritud. Oodata on

Everoliimuse ravi ajal ei tohi

perforatum)

ekspositsiooni olulist

kasutada naistepuna sisaldavaid

 

suurenemist.

preparaate.

Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda

In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Koostoimete uuring tervetel uuritavatel näitas, et CYP3A tundliku substraadi midasolaami ja everoliimuse samaaegne suukaudne manustamine põhjustas midasolaami Cmax 25% tõusu ja midasolaami AUC(0-inf) 30% tõusu. Mõju on tõenäoliselt põhjustatud soole CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus mõjutada samaaegselt suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide ekspositsioonile oodata kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.4).

EXIST-3 uuringus (kliiniline uuring CRAD001M2304) suurendas everoliimus epilepsiavastaste ravimite karbamasepiini, klobasaami ja klobasaami metaboliidi N-desmetüülklobasaami annustamiseelseid kontsentratsioone umbes 10% võrra. Nende epilepsiavastaste ravimite annustamiseelsete kontsentratsioonide suurenemine ei pruugi olla kliiniliselt oluline ning kaaluda võib kitsa terapeutilise indeksiga epilepsiavastaste ravimite, nt karbamasepiini annuse kohandamist. Everoliimusel puudub mõju epilepsiavastaste ravimite (mis on CYP3A4 substraadid, nt klonasepaam, diasepaam, felbamaat ja zonisamiid) annustamiseelsetele kontsentratsioonidele.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem angioödeemi tekkimise risk (vt lõik 4.4).

Samaaegne ketogeenne dieet

Ketogeenne dieet võib avaldada mõju läbi mTOR-i inhibeerimise. Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei saa välistada samaaegse everoliimusravi ja ketogeense dieedi korral aditiivset mõju kõrvaltoimete esinemisele.

Vaktsineerimine

Votubia võib mõjutada organismi immuunreaktsiooni vaktsiinile, seega võib vaktsineerimine Votubia võtmise ajal olla vähemtõhus. Votubia võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest. Elusvaktsiinid on näiteks: intranasaalne gripivaktsiin, leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin, poliomüeliidi elusvaktsiin, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaktsiin, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfuse vaktsiinid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad everoliimuse võtmise ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (nt suukaudne, süstitav või implanteeritav hormonaalne östrogeeni mitte sisaldav rasestumisvastane vahend, progesterooni sisaldav kontratseptiiv, hüsterektoomia, munajuhade sterilisatsioon, seksuaalvahekorrast hoidumine, barjäärimeetodid, emakasisene vahend ja/või naise/mehe steriliseerimine).

Meessoost patsientidel ei tohi keelata proovida last saada.

Rasedus

Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas everoliimus eritub rinnapiima. Kuid rottidel erituvad everoliimus ja/või selle metaboliidid kergesti rinnapiima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi naised everoliimuse võtmise ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus

Everoliimuse võimalik infertiilne toime mees- ja naispatsientidele on teadmata, sellegi poolest on naispatsientidel leitud sekundaarse amenorrhöa ja sellega seotud luteiniseeriva hormooni (LH)/folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vahelist tasakaalutust (vt ka lõik 5.3 meeste ja naiste reproduktiivsüsteemi prekliinilised uuringud). Mittekliiniliste andmete põhjal võib ravi everoliimusega vähendada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinatega töötamisel, kui neil tekib Votubia-ravi ajal väsimus.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusalaste andmete kokkuvõte

Votubia ohutusalased andmed pärinevad kolmest kesksest randomiseeritud, topeltpimedast, platseebokontrolliga III faasi uuringutest, kus olid nii topeltpimedad kui avatud uuringu faasid, ja randomiseerimata, avatud, ühe rühmaga II faasi uuringust (n=612, sealhulgas 409 patsienti vanuses <18 aasta; ravimiga kokkupuute kestuse mediaan 27,4 kuud [vahemik 0,5 kuni 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304). See oli randomiseeritud, topeltpime, kontrolliga, III faasi uuring, mis võrdles everoliimuse väikese ja suure ekspositsiooniga (väikese minimaalse kontsentratsiooni [LT] vahemik 3…7 ng/ml [n=117] ja suure minimaalse kontsentratsiooni [HT] vahemik 9…15 ng/ml [n=130]) täiendavat ravi platseeboga (n=119) tuberoosse skleroosi kompleksi ja refraktaarsete partsiaalsete hoogudega patsientidel, kes said 1…3 epilepsiavastast ravimit. Topeltpimeda uuringuperioodi kestuse mediaan oli 18 nädalat. Kumulatiivne Votubia’ga kokkupuute (361 patsienti, kes said vähemalt ühe everoliimuse annuse) kestuse mediaan oli 20,8 kuud (vahemik 0,5 kuni 37,9).

EXIST-2 (CRAD001M2302): See oli randomiseeritud, topeltpime, kontrollitud, III faasi uuring everoliimus (n=79) versus platseebo (n=39) patsientidel, kellel oli kas tuberoosse skleroosi kompleks koos neeru angiomüolipoomiga (n=113) või sporaadiline lümfangioleiomüomatoos (LAM) koos neeru angiomüolipoomiga (n=5). Pimendatud uuringuravi mediaankestus oli

48,1 nädalat (vahemik: 2 kuni 115) Votubia’t saanud patsientidel ja 45,0 nädalat (vahemik: 9 kuni 115) platseebot saanud patsientidel. Kumulatiivne Votubia’ga kokkupuute (112 patsienti, kes said vähemalt ühe everoliimuse annuse) kestuse mediaan oli 46,9 kuud (vahemik 0,5 kuni 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): See oli randomiseeritud, topeltpime, kontrollitud, III faasi uuring everoliimus (n=78) versus platseebo (n=39) tuberoosse skleroosi kompleksiga patsientidel, kellel on subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, olenemata vanusest. Pimendatud uuringuravi mediaankestus oli 52,2 nädalat (vahemik: 24 kuni 89) Votubia’t saanud patsientidel ja 46,6 nädalat (vahemik: 14 kuni 88) platseebot saanud patsientidel. Kumulatiivne Votubia’ga kokkupuute (111 patsienti, kes said vähemalt ühe everoliimuse annuse) kestuse mediaan oli 47,1 kuud (vahemik 1,9 kuni 58,3).

CRAD001C2485: See oli prospektiivne, avatud sildiga, ühe uuringuõlaga II faasi everoliimuse uuring subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel (n=28). Ravimiga kokkupuute mediaankestus oli 67,8 kuud (vahemik 4,7 kuni 83,2).

Järgnevalt kirjeldatakse kõiki kõrvalnähte (kõrvaltoimeid), mida seostatakse Votubia kasutamisega, ülevaade on koostatud kõikide kliinilistes uuringutes raporteeritud kõrvalnähtude meditsiinilise hindamise põhjal.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (sagedus ≥1/10) ohutuse koondandmetes on (esinemissageduse kahanemise järjekorras): stomatiit, nasofarüngiit, püreksia, kõhulahtisus, ülemiste hingamisteede infektsioonid, oksendamine, köha, peavalu, lööve, amenorröa, akne, ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel, pneumoonia, sinusiit, kuseteede infektsioon, farüngiit, söögiisu vähenemine, väsimus ja hüperkolesteroleemia.

Kõige sagedamini esinenud 3. ja 4. astme kõrvaltoimed (sagedus ≥1%) olid pneumoonia, stomatiit, amenorröa, neutropeenia, püreksia, ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel, tselluliit ja hüpofosfateemia. Vastavalt CTCAE versioonile 3.0 ja 4.03.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Tabelis 4 on esitatud everoliimust saanud patsientide kõrvaltoimete esinemissagedused vastavalt kolme tuberoosse skleroosi kompleksi uuringu ühendatud andmetele (sealhulgas topeltpime ja avatud sildiga jätku-uuringu faas, kui see on asjakohane). Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4 Tuberoosse skleroosi kompleksi uuringutes registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Nasofarügiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, pneumoonia a, sinusiit, kuseteede

 

infektsioon, farüngiit

Sage

Keskkõrvapõletik, tselluliit, streptokokk-farüngiit, viiruslik gastroenteriit, gingiviit

Aeg-ajalt

Vöötohatis, sepsis, viiruslik bronhiit

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Aneemia, neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia

Immuunsüsteemi häired

Sage

Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

Söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia

Sage

Hüpertriglütserideemia, hüperlipideemia, hüpofosfateemia, hüperglükeemia

Psühhiaatrilised häired

Sage

Unetus, agressioon, ärrituvus

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Peavalu

Aeg-ajalt

Maitsehäired

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon, lümfödeem

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiiniumi häired

Väga sage

Köha

Sage

Ninaverejooks, pneumoniit

Seedetrakti häired

Väga sage

Stomatiit b, kõhulahtisus, oksendamine

Sage

Kõhukinnisus, iiveldus, kõhuvalu, kõhupuhitus, suuvalu, gastriit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

Lööve c, akne

Sage

Kuiv nahk, akneformne dermatiit, sügelus, alopeetsia

Aeg-ajalt

Angioödeem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt

Rabdomüolüüs

Neerude ja kuseteede häired

Sage

Proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage

Amenorröa d, ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel d

Sage

Menorraagia, munasarjade tsüstid, vaginaalne hemorraagia

Aeg-ajalt

Hilinenud menstruatsioon d

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

Püreksia, väsimus

Uuringud

 

Sage

Laktaadi dehüdrogenaasi taseme tõus veres, luteiniseeriva hormooni taseme tõus

 

veres, kehakaalu langus

Teadmata

Folliikuleid stimuleeriva hormooni taseme tõus veres

a

Sealhulgas pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP)

 

b

Sealhulgas (väga sage) stomatiit, suuhaavandid, aftoosne haavand; (sage) keelehaavandid,

 

 

huulehaavandid ja (aeg-ajalt) igemevalu, glossiit

c

Sealhulgas (väga sage) lööve, (sage) erütematoosne lööve ja (aeg-ajalt) generaliseerunud

 

 

lööve, erüteem, makulopapulaarne lööve, makulaarne lööve

d

Esinemissagedus põhineb 10- kuni 55-aastastelt naistelt ravi ajal kogutud koondandmetel

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes on everoliimust seostatud tõsiste B-hepatiidi reaktiveerumise juhtudega, sealhulgas surmlõppega. Infektsiooni reaktivatsioon on immunosupressiooni perioodil oodatav.

Kliinilistes uuringutes ja turuletoomise järgsetes spontaansetes kirjeldustes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmlõppega) juhtude, proteinuuriaga ja tõusnud seerumi kreatiniini tasemega. Soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes on everoliimust seostatud hemorraagia juhtumitega. Harvadel juhtudel on onkoloogilistel näidustustel esinenud surmajuhtumeid (vt lõik 4.4). Tuberoosse skleroosi kompleksi näidustuse puhul tõsistest neeru hemorraagia juhtumitest ei teatatud.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudega, mõnel juhul surmlõppega (vt lõik 4.4).

Teised olulised onkoloogilistest kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsel perioodil spontaanselt teatatud kõrvaltoimed olid südamepuudulikkus, kopsuemboolia, süvaveeni tromboos, halvenenud haavade paranemine ja hüperglükeemia.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on teatatud angioödeemist AKE inhibiitorite samaaegse kasutamisega ja ilma (vt lõik 4.4).

Lapsed

22 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsienti 28-st, keda uuriti olulise tähtsusega II faasi uuringus, olid alla 18 aasta vanused ja 101 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsienti 117-st, keda uuriti olulise tähtsusega III faasi uuringus, olid alla 18 aasta vanused. 299 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga ja refraktaarsete hoogudega patsienti 366-st, keda uuriti olulise tähtsusega III faasi uuringus, olid alla 18 aasta vanused. Kõrvaltoimete üldine tüüp, esinemissagedus ja raskusaste olnud lastel ja noorukitel üldjoontes sarnane täiskasvanutele, erandiks on infektsioonid, mille suuremat esinemissagedust ja raskusastet on täheldatud lastel vanuses alla

6 aasta. Kokku 46 patsiendil 137-st (34%), kes olid vanuses <6 aasta, esinesid 3./4. raskusastme infektsioonid, võrreldes 6 kuni <18-aastaste patsientide seas 49 patsiendil 272-st (18%) ning ≥18-aastaste patsientide seas 24 patsiendil 203-st (12%). 409 <18-aastast patsienti said ravi everoliimusega ning selles rühmas esines kaks surmlõppega infektsiooni juhtu.

Eakad

Onkoloogilistes ohutuse koondandmetes oli 37% everoliimus-ravi saavatest patsientidest ≥65-aastased. Onkoloogiliste patsientide hulgas oli kõrvaltoimete tõttu everoliimus-ravi katkestamisi rohkem ≥65-aastaste hulgas (20% versus 13%). Kõige sagedamini ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoniit (sealhulgas interstitsiaalne kopsuhaigus), väsimus, düspnoe ja stomatiit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kogemused inimestel registreeritud üleannustamisjuhtudega on piiratud. Kuni 70 mg üksikannuste manustamisel on esinenud aktsepteeritav akuutne talutavus.

Üleannustamise kahtluse korral on oluline määrata everoliimuse kontsentratsioon veres. Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb võtta tarvitusele üldtoetavad meetmed. Everoliimust ei loeta olulisel määral dialüüsitavaks (6-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati vähem kui 10%).

Lapsed

Suuremaid annuseid kui 10 mg/m2 ööpäevas on manustanud väike arv lapsi. Nendel juhtudel ei ole registreeritud akuutse toksilisuse tunnuseid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE10

Toimemehhanism

Everoliimus on selektiivne mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaua) inhibiitor. mTOR on seriini-treoniini võtmekinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt ülesreguleeritud paljudes inimese kasvajates. Everoliimus seondub intratsellulaarse proteiiniga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis inhibeerib mTOR kompleks-1 (mTORC1) aktiivsust. mTORC1 signaaliülekande pärssimine muudab valkude transleerimist ja sünteesi, vähendades S6 ribosomaalse proteiinkinaasi (S6K1) ja eukarüootse pikenemise faktoriga 4E seonduva proteiini (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. Everoliimus võib vähendada vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisaldust. Tuberoosse skleroosi kompleksiga patsientidel suurendab everoliimus VEGF-A ja vähendab VEGF-D sisaldust. Everoliimus on kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroplastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja jagunemise tugev inhibiitor. On näidatud, et everoliimus vähendab soliidtuumorites glükolüüsi in vitro ja in vivo.

mTORC1 signaaliülekande kaks peamist regulaatorit on onkogeenide supressorid tuberiin-skleroosi kompleksid 1 ja 2 (TSC1, TSC2). TSC1 või TSC2 puudumine tõstab ras-perekonna GTPaasi rheb-GTP taset, mis seostub mTORC1 kompleksiga ja aktiveerib selle. mTORC1 aktiveerimine käivitab edasise kinaaside signaalikaskaadi, sealhulgas aktiveerib S6 kinaasid. Tuberoosse skleroosi kompleksi sündroomi korral põhjustavad TSC1 või TSC2 geeni inaktiveerivad mutatsioonid hamartoomide teket kogu kehas. Lisaks patoloogilistele muutustele ajukoes (nagu kortikaalsed köbrukesed), mis võivad hooge põhjustada, osaleb tuberoosse skleroosi kompleksi korral mTORi rada samuti epilepsia patogeneesis. mTOR reguleerib valgusünteesi ja mitmeid sellega seotud rakufunktsioone, mis võivad mõjutada neuronite erutatavust ja epileptogeneesi. mTORi üleaktiveerimine põhjustab neuronite düsplaasiat, ebatüüpilist aksonogeneesi ja dendriitide tekke kõrvalekaldeid, suurenenud erutavaid sünaptilisi voole, vähenenud müeliniseerumist ja kortikaalse laminaarse ehituse häireid, mis põhjustavad kõrvalekaldeid neuronite arengus ja talitluses. Prekliinilised uuringud mTORi düsregulatsiooni mudelitel ajus näitasid, et ravi mTORi inhibiitoriga, nagu everoliimus, võib pikendada elulemust, pärssida hooge, vältida uute hoogude tekkimist ja vältida enneaegset surma. Kokkuvõttes on everoliimus väga aktiivne selles tuberoosse skleroosi kompleksi neuronaalses mudelis ja selle kasulikkuse põhjuseks on tõenäoliselt mTORC1 inhibeerimine. Siiski on tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnevate hoogude vähendamise täpne mehhanism on teadmata.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

III faasi uuring tuberoosse skleroosi kompleksi ja refraktaarsete hoogudega patsientidel

EXIST-3 (uuring CRAD001M2304), randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline kolme rühmaga paralleelsete rühmadega III faasi Votubia võrdlusuuring platseeboga täiendava ravina refraktaarsete partsiaalsete hoogudega tuberoosse skleroosi kompleksiga patsientidel. Uuringus defineeriti partsiaalseid hooge kui kõiki elektroentsefalogrammi (EEG) alusel kinnitatud sensoorseid või motoorseid hoogusid, mille puhul varasemalt ei olnud EEGs registreeritud generaliseerunud algust.

Patsiente raviti enne uuringusse võtmist kaasuvalt 1…3 epilepsiavastase ravimi stabiilse annusega. Uuring koosnes kolmest faasist: 8 nädalat kestnud algne jälgimisfaas, 18 nädalat kestnud topeltpime platseebokontrollig põhiravifaas (koosnes annuse tiitrimise ja säilitusravi perioodidest) ning 48-nädalane pikendusfaas, kus kõik patsiendid said Votubia’t.

Uuringus oli kaks erinevat esmast tulemusnäitajat: 1) ravivastuse määr, mis oli määratletud kui vähemalt 50%-line partsiaalsete hoogude sageduse vähenemine võrreldes algsega põhifaasi säilitusravi perioodis ja 2) partsiaalsete hoogude sageduse protsentuaalne vähenemine põhifaasi säilitusravi perioodis võrreldes algsega.

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid hoovaba seisund, patsientide osakaal >25%-lise hoogude sageduse vähenemisega võrreldes algsega, hoogude sageduse vähenemise jaotus võrreldes algsega

(≤−25%, >–25% kuni <25%; ≥25% kuni <50%; ≥50% kuni <75%; ≥75% kuni <100%; 100%), hoogude sageduse ja üldise elukvaliteedi pikaajaline hinnang.

Kokku 366 patsienti randomiseeriti vahekorras 1:1,09:1 saama Votubia’t (n=117) väikese minimaalse kontsentratsiooni (LT) vahemikus (3…7 ng/ml), Votubia’t (n=130) suure minimaalse kontsentratsiooni (HT) vahemikus (9…15 ng/ml) või platseebot (n=119). Üldpopulatsiooni vanuse mediaan oli 10,1 aastat (vahemik: 2,2…56,3; 28,4% <6 aasta, 30,9% 6 kuni <12 aastat, 22,4% 12 kuni <18 aastat ja 18,3% >18 aastat). Põhifaasis oli kõigis kolmes rühmas ravi kestuse mediaan 18 nädalat, arvestades nii põhifaasi kui pikendusfaasi, oli ravi kestuse mediaan 90 nädalat (21 kuud).

Uuringu alguses oli 19,4%-l patsientidest fokaalsed hood ilma teadvuse häireta (sensoorsed ilmingud eelnevalt kinnitatud EEGga või motoorsed ilmingud), 45,1%-l olid fokaalsed motoorsed hood (nt fokaalsed motoorsed hood, millega kaasnesid teadvusehäire ja/või sekundaarselt generaliseerunud hood) teadvuse häirega (peamiselt mittemotoorsed), 69,1%-l olid fokaalsed motoorsed hood ja 1,6%-l generaliseerunud algusega hood (eelnevalt kinnitatud EEG-ga). Algne hoogude sageduse mediaan ravirühmades oli 35, 38 ja 42 hoogu 28 päeva kohta vastavalt Votubia LT, Votubia HT ja platseeborühmas. Enamikul patsientidest (67%) oli ebaõnnestunud ravi 5 või enama epilepsiavastase ravimiga enne uuringut ning uuringu jooksul võtsid 41,0% ja 47,8% patsientidest vastavalt 2 ja

≥3 epilepsiavastast ravimit. Algsed andmed viitasid kergele kuni mõõdukale vaimsele alaarengule

6…18-aastastel patsientidel (skoorid 60…70 adaptatiivse käitumise ühendskooris ning kommunikatsiooni, igapäevaste oskuste ja sotsialiseerumise domeeni skoorides).

Efektiivsuse esmased tulemusnäitajad on koondatud tabelis 5.

Tabel 5 EXIST-3 - Hoogude sageduse ravivastuse määr (esmane tulemusnäitaja)

 

Votubia

Platseebo

 

LT sihtväärtus

HT sihtväärtus

 

 

3…7 ng/ml

9…15 ng/ml

 

Statistiline parameeter

N=117

N=130

N=119

Ravivastusega– n (%)

33 (28,2)

52 (40,0)

18 (15,1)

Ravivastuse määr 95% CI a

20,3; 37,3

31,5; 49,0

9,2; 22,8

Šansside suhe (võrreldes platseeboga) b

2,21

3,93

 

95% CI

1,16; 4,20

2,10; 7,32

 

p-väärtus (võrreldes platseeboga) c

0,008

<0,001

 

Statistiliselt oluline Bonferroni-Holmi

Jah

Jah

 

protseduuri alusel d

 

 

 

Ravivastuseta – n (%)

84 (71,8)

78 (60,0)

101 (84,9)

aTäpne 95% CI saadi Clopperi-Pearsoni meetodi kasutamisel.

bŠansside suhe ja selle 95% CI saadi, kasutades logistilist regressiooni stratifitseerituna vanuse alarühmadega. Šansside suhe > 1 eelistab everoliimuse rühma.

cp-väärtused arvutati Cochrani-Manteli-Haenszeli testist stratifitseerituna vanuse alarühmadega.

dKatseviisiliste vigade sagedus 2,5%, ühepoolne.

Stabiilsed tulemused saadi ka täiendavast analüüsist, milles hinnati hoogude sageduse protsentuaalse vähenemise mediaani (teine esmane tulemusnäitaja) võrreldes esialgsega: 29,3% (95% CI: 18,8; 41,9) Votubia LT rühmas, 39,6% (95% CI: 35,0; 48,7) Votubia HT rühmas ja 14,9% (95% CI: 0,1; 21,7) platseeborühmas. Ravi paremuse hindamisel võrreldes platseeboga olid p-väärtused 0,003 (LT) ning <0,001 (HT).

Hoovaba seisundi sagedus (patsientide osakaal, kes saavutasid uuringu põhifaasis säilitusravi ajal hoovaba seisundi) oli 5,1% (95% CI: 1,9; 10,8) ja 3,8% (95% CI: 1,3; 8,7) vastavalt Votubia LT ning HT rühmas võrreldes 0,8% (95% CI: 0,0; 4,6) patsientidega platseeborühmas.

Ravivastusega patsientide suurem osakaal oli täheldatav kõigis ravivastuse kategooriates Votubia LT ja HT rühmas võrreldes platseeboga (joonis 1). Lisaks esines platseeborühma patsientidel hoogude süvenemist ligikaudu kaks korda rohkem võrreldes Votubia LT ja HT rühmaga.

Joonis 1 EXIST-3 - Hoogude sageduse vähenemise jaotus võrreldes algsega

 

 

 

 

 

 

 

Votubia 3...7 ng/ml

 

 

 

 

 

 

 

Votubia 9...15 ng/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

Platseebo

 

 

 

 

41,2

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

35,0

 

 

 

 

 

 

 

 

osakaal

 

 

30,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide

 

 

23,9

22,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20,2

 

 

20,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18,5

 

 

17,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15,4

 

 

 

 

12,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6,0

5,0

5,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Süvenemine

Muutuseta

25% vastus

50% vastus

75% vastus

Hoovaba

Puudub

 

≤–25

>–25 kuni <25

25 kuni <50

50 kuni <75

75 kuni <100

 

 

Hoogude sageduse vähenemine võrreldes algsega (%)

Homogeenset ja järjepidevat everoliimuse toimet täheldati kõigis alarühmades, milles hinnati esmast efektiivsuse tulemusnäitajat: vanuse kategooriad (tabel 6), sugu, rass ja etnilisus, hoogude tüübid, hoogude sagedus uuringu alguses, kaasuvate epilepsiavastaste ravimite arv ja nimi ning tuberoosse skleroosi kompleksi tunnused (angiomüolipoom, subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, kortikaalsete köbrukeste staatus). Uuritud ei ole everoliimuse toimet imikute/epileptilistele spasmidele või Lennox-Gastaut sündroomiga seotud hoogudele ning kindlaks ei ole tehtud toimet generaliseerunud algusega hoogudele ega patsientidele, kellel ei esine kortikaalseid köbrukesi.

Tabel 6 EXIST-3 - Hoogude sageduse ravivastuse määr vanuse alusel

 

Votubia

Platseebo

 

LT sihtväärtus

HT sihtväärtus

 

 

3…7 ng/ml

9…15 ng/ml

 

Vanuse kategooria

N=117

N=130

N=119

<6 aasta

n=33

n=37

n=34

Ravivastuse määr (95% CI) a

30,3 (15,6; 48,7)

59,5 (42,1; 75,2)

17,6 (6,8; 34,5)

6 kuni <12 aastat

n=37

n=39

n=37

Ravivastuse määr (95% CI) a

29,7 (15,9; 47,0)

28,2 (15,0; 44,9)

10,8 (3,0; 25,4)

12 kuni <18 aastat

n=26

n=31

n=25

Ravivastuse määr (95% CI) a

23,1 (9,0; 43,6)

32,3 (16,7; 51,4)

16,0 (4,5; 36,1)

≥ 18 aastat

n=21

n=23

n=23

Ravivastuse määr (95% CI) a

28,6 (113; 52,2)

39,1 (19,7; 61,5)

17,4 (5,0; 38,8)

aTäpne 95% CI saadi Clopperi-Pearsoni meetodi kasutamisel.

bEfektiivsuse andmed eakate kohta puuduvad

Põhifaasi lõpus säilis 2 kuni <11-aastaste patsientide üldine elukvaliteet (mõõdetuna lapseea epilepsia elukvaliteedi küsimustiku [Quality Of Life in Childhood Epilepsy Questionnaire, QOLCE] üldskooriga, hinnates keskmist muutust võrreldes algväärtusega) nii mõlemas Votubia ravirühmas kui ka platseeborühmas.

Hoogude esinemissageduse vähenemine püsis kogu hindamiperioodi vältel, ligikaudu 2 aastat. Sensitiivsus analüüsi põhjal, mis liigitab enneaegselt ravi katkestanud patsiendid ravivastuseta patsientideks, olid ravivastuse määrad 38,8% (95% CI: 33,7; 44,1) 41,0% (95% CI: 34,6; 47,7) vastavalt 54. nädalal ja 102. nädalal.

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientide III faasi uuring

Votubiat platseeboga võrdlev randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline III faasi uuring EXIST-1 (CRAD001M2301) viidi läbi subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidega sõltumata nende vanusest. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2:1 saama kas Votubiat või võrdlevalt platseebot. Uuringusse kaasamiseks oli vajalik vähemalt ühe ≥1,0 cm pikima läbimõõduga subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kolde olemasolu MRI uuringul (vastavalt kohaliku radioloogi hinnangule). Lisaks oli uuringusse kaasamiseks vajalik subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi tõendatud kasv järjestikustel radioloogilistel uuringutel, ≥1 cm pikima läbimõõduga uue subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kolde olemasolu või hüdrotsefaalia teke või süvenemine.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastuse määr hinnatuna sõltumatu juhtiva radioloogi poolt. Analüüsitulemused stratifitseeriti vastavalt ensüümi indutseerivate epilepsiavastaste ravimite kasutamisele randomiseerimisel (jah/ei).

Tähtsaimateks teisesteks tulemusnäitajateks olid testimise tähtsuse järjekorras kõigi krambihoogude sageduse absoluutne muutus 24-tunni EEG-s alates ravieelsest kuni 24. nädalani, ajavahemik subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumiseni ja nahakollete ravivastuse määr.

Kokku randomiseeriti 117 patsienti – 78 Votubia- ja 39 platseeborühma. Kaks ravirühma olid üldiselt hästi tasakaalus demograafiliste ja haiguse ravieelsete karakteristikute ning varem subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi vastu saadud ravi poolest. Üldpopulatsioonis 57,3% olid meessoost ja 93,2% olid europiidid. Vanuse mediaan üldpopulatsioonis oli 9,5 aastat (Votubiarühmas vahemik: 1,0 kuni 23,9; platseeborühmas vahemik: 0,8 kuni 26,6 aastat), 69,2% patsientidest olid kaasamise ajal 3- kuni 18-aastased ja 17,1% olid kaasamise ajal alla 3-aastased.

Kaasatud patsientidest 79,5%-l oli mõlemapoolne subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, 42,7%-l oli ≥2 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi sihtkollet, 25,6% juhtudel oli tegu inferioorse kasvuga, 9,4%-l olid sügava parenhümaalse invasiooni tunnused, 6,8%-l olid radioloogiliselt hüdrotsefaalia tunnused ja 6,8% patsientidest olid eelnevalt saanud subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga seotud kirurgilist ravi. 94,0%-l patsientidest olid uuringueelselt nahakolded ja 37,6%-l olid sihtmärgiks neerude angiomüolipoomi kolded (vähemalt üks angiomüolipoom pikima diameetriga ≥1 cm).

Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli 9,6 kuud (vahemik: 5,5 kuni 18,1) Votubiat saanud patsientide hulgas ja 8,3 kuud (vahemik: 3,2 kuni 18,3) platseebot saanud patsientide hulgas.

Tulemused näitasid, et Votubia oli esmase tulemusnäitaja – subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi parima üldise ravivastuse – osas parem kui platseebo (p<0,0001). Ravivastuste määrad olid Votubia rühmas 34,6% (95% CI: 24,2; 46,2) ja platseeborühmas 0% (95% CI: 0,0; 9,0) (tabel 7). Lisaks vähenes vatsakeste maht kõigil 8-l Votubia rühma patsiendil, kellel uuringueelselt olid hüdrotsefaalia radioloogilised tunnused.

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumisel ning olles kindlaks teinud, et everoliimus on platseebost efektiivsem, lubati algselt platseeboravi saanud patsiendid üle viia everoliimusravile. Kõiki patsiente, kes said vähemalt ühe everoliimuse annuse, jälgiti kuni ravi katkestamiseni või uuringu lõpuni. Lõppanalüüsi ajaks oli sellistel patsientidel ravimiga kokkupuute mediaankestus 204,9 nädalat (vahemik: 8,1 kuni 253,7). Parim subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi üldise ravivastuse määr tõusis lõppanalüüsi ajaks 57,7%-ni (95% CI: 47,9; 67,0).

Kogu uuringu vältel ei olnud vaja kirurgilist sekkumist ühegi subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi patsiendi puhul.

Tabel 7 EXIST-1 – subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastus

 

Esmane analüüs3

 

Lõppanalüüs4

 

Votubia

Platseebo

p-

Votubia

 

 

 

väärtus

 

 

N=78

N=39

 

N=111

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi

34,6

<0,0001

57,7

ravivastus1,2 – (%)

 

 

 

 

95% CI

24,2;

0,0; 9,0

 

47,9; 67,0

 

46,2

 

 

 

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi

 

 

 

 

parim üldine ravivastus – (%)

 

 

 

 

Ravivastus

34,6

 

57,7

Stabiilne haigus

62,8

92,3

 

39,6

Progresseerumine

7,7

 

Ei ole hinnatav

2,6

 

2,7

1Vastavalt sõltumatu juhtiva radioloogi hinnangule

2Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi ravivastused kinnitati korduvate ülesvõtetega. Ravivastus oli määratletud kui: subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu summaarne vähenemine ≥50% võrreldes uuringueelsega ja subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mittesihtkollete ilmse suurenemise puudumine ja uute pikima diameeetriga ≥1,0 cm subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomide puudumine ja hüdrotsefaalia tekke või süvenemise puudumine

3Topeltpimendatud perioodi esmane analüüs

4Lõppanalüüs, kuhu kaasati patsiendid, kes läksid platseeburümast ravirühma üle; everoliimusega kokkupuute mediaankestus 204,9 nädalat

Esmases analüüsis täheldati kõigis hinnatud alarühmades (st ensüümi indutseerivate epilepsiavastaste ravimite kasutajad või mittekasutajad, sugu ja vanus) sarnaseid ravitoimeid.

Topeltpimendatud perioodil oli subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu vähenemine Votubia puhul täheldatav esimese 12 ravinädala jooksul: 29,7% (22/74) patsientidest saavutas ≥50% mahu vähenemise ning 73,0% (57/74) patsientidest ≥30% mahu vähenemise. Püsiv vähenemine oli täheldatav 24. nädalal: 41,9% (31/74) patsientidest saavutas ≥50% mahu vähenemise ning 78,4% patsientidest ≥30% subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu vähenemise.

Uuringus everoliimusravi saanud patsiendid (N=111), sealhulgas platseeboravilt üle läinud patsiendid, säilitasid ravivastuse ka hilisematel ajahetkedel ning alates juba 12-nädalasest everoliimusravist.

96. nädalaks pärast everoliimusravi alustamist saavutasid vähemalt 50% subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu vähenemise 45,9% (45/98) patsientidest ning 192. nädalaks 62,1% (41/66) patsientidest. Sarnaselt esines vähemalt 30% subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu vähenemine 71,4% (70/98) ja 77,3% (51/66) patsientidest vastavalt 96. nädalal ja 192. nädalal pärast everoliimusravi alustamist.

Esimese tähtsaima teisese tulemusnäitaja – krambihoogude esinemissageduse muutus – analüüs ei andnud tulemusi ja seetõttu ei saanud ametlikult statistiliselt oluliseks lugeda kahe järgmise teisese tulemusnäitaja (aeg subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumiseni ja nahakollete ravivastuse määr) puhul täheldatud positiivseid tulemusi.

Juhtiva radioloogi hinnangul mediaanaega subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi progresseerumiseni ei saavutatud kummaski ravirühmas. Progresseerumist täheldati ainult platseeborühmas (15,4%; p=0,0002). Hinnanguline progressioonivaba elulemus 6. kuul Votubiarühmas oli 100% ja platseeborühmas 85,7%. Nii everoliimuse rühma randomiseeritud kui platseeborühmast üle tulnud patsientidel säilis ka pikaajalisel jälgmisel kestev ravivastus.

Esmase analüüsi mistahes ajahetkel ilmnes Votubia’t saanutel nahakollete ravivastuses kliiniliselt oluline paranemine (p=0,0004), ravivastuse määrad oli Votubiarühmas 41,7% (95% CI: 30,2; 53,9) ja platseeborühmas 10,5% (95% CI: 2,9; 24,8). Lõppanalüüsis oli nahakollete ravivastuse määr tõusnud 58,1%-ni (95% CI: 48,1; 67,7).

Tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasneva subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientide II faasi uuring

Votubia ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel teostati prospektiivne avatud ühe rühmaga II faasi uuring (CRAD001C2485). Uuringusse kaasati patsiendid, kelle subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kasv oli tõendatud järjestikuste radioloogiliste uuringutega.

Esmane tulemusnäitaja oli põhiuuringu kuuekuulise ravietapi jooksul esinenud subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutus, mida hinnati sõltumatu keskse radioloogilise ülevaatuse teel. Pärast põhiuuringu ravietappi võidi patsiendid üle viia järeluuringu etappi, kus subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahtu hinnati iga kuue kuu tagant.

Kokku raviti Votubia’ga 28 patsienti, kelle keskmine vanus oli 11 aastat (vahemikus 3...34), kellest 61% olid meessoost ja 86% valge rassi esindajad. 13 patsiendil (46%) esines väiksem sekundaarne subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom, sealhulgas 12 kontralateraalses vatsakeses.

Primaarse subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi maht vähenes kuue kuuga võrreldes algtasemega (p<0,001 [vt tabel 8]). Ühelgi patsiendil ei tekkinud uusi kasvajakoldeid, ei esinenud hüdrotsefaalia ägenemist ega koljusisese rõhu suurenemist ja ükski patsient ei vajanud subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi kirurgilist resektsiooni ega muud ravi.

Tabel 8 Primaarse subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutus ajas

Subependümaa

Sõltumatu keskne ülevaade

 

 

 

 

lse hiidrakulise

 

 

 

 

 

 

 

astrotsütoomi

 

 

 

 

 

 

 

maht (cm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Algtase

6 kuud

12 kuud

24 kuud

36 kuud

48 kuud

60 kuud

 

n=28

n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

Primaarne kasvaja maht

 

 

 

 

 

 

Keskmine

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

(standardhälve)

(2,813)

(1,497)

(1,526)

(1,042)

(1,298)

(0,961)

(0,959)

Mediaan

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Vahemik

0,49…

0,31…

0,29…

0,20…

0,22…

0,18…

0,21…

 

14,23

7,98

8,18

4,63

6,52

4,19

4,39

Vähenemine algtasemega võrreldes

 

 

 

 

 

Keskmine

 

1,19

1,07

1,25

1,41

1,43

1,44

(standardhälve)

 

(1,433)

(1,276)

(1,994)

(1,814)

(2,267)

(2,230)

Mediaan

 

0,83

0,85

0,71

0,71

0,83

0,50

Vahemik

 

0,06…

0,02…

-0,55…

0,15…

0,00…

-0,74…

 

 

6,25

6,05

9,60

7,71

10,96

9,84

Vähenemise osakaal algtasemega võrreldes, n (%)

 

 

 

 

≥50%

 

9 (33,3)

9 (34,6)

12 (50,0)

10 (43,5)

14 (58,3)

12 (52,2)

≥30%

 

21 (77,8)

20 (76,9)

19 (79,2)

18 (78,3)

19 (79,2)

14 (60,9)

>0%

 

 

 

(100,0)

(100,0)

(95,8)

(100,0)

(95,8)

(91,3)

Muutuseta

 

1 (4,2)

Suureneb

 

1 (4,2)

2 (8,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

Esmase analüüsi stabiilsust ja järjepidevust tõestasid järgmised näitajad:

primaarse subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu muutus, mis põhines kohaliku uurija hinnangul, mille kohaselt vähenes kasvaja maht ≥30% ja ≥50% vastavalt 75,0% ja 39,3% patsientidest;

subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi üldmahu muutus, mis põhines sõltumatul kesksel ülevaatusel (p<0,001) või kohaliku uurija hinnangul (p<0,001).

Üks patsient vastas uuringuplaanis kirjeldatud raviedukuse kriteeriumitele (subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi mahu >75% vähenemine) ja uuringuravimi manustamine talle lõpetati ajutiselt; siiski ilmnes 4,5 kuu hindamisel subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi tagasikasvamine, mistõttu alustati uuesti raviga.

Pikaajaline jätku-uuring kuni kestuseni mediaanväärtusega 67,8 kuud (vahemik 4,7 kuni 83,2) näitas kestvat efektiivsust.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Votubia’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta angiomüolipoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Votubia’ga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mitme alarühma kohta tuberoosse skleroosi kompleksiga kaasnevate refraktaarsete epilepsiahoogude korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel saabub everoliimuse maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) keskmiselt ühe tunni jooksul pärast 5 ja 10 mg everoliimuse manustamist iga päev tühja kõhuga või kerge rasvavaba einega. Cmax on 5 ja 10 mg puhul annusega proportsionaalne. Everoliimus on PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor.

Toidu toime

Tervetel isikutel vähendas suure rasvasisaldusega toit 10 mg Votubia tablettide süsteemset toimet (AUC järgi) 22% ja maksimaalset kontsentratsiooni veres Cmax 54%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 32% ja Cmax 42%.

Tervetel isikutel, kes võtsid üksikannusena 9 mg (3 x 3 mg) Votubia dispergeeruvaid tablette suspensioonina, vähendas suure rasvasisaldusega toit AUC väärtust 11,7% ja maksimaalset kontsentratsiooni veres Cmax 59,8%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 29,5% ja Cmax 50,2%.

Kuid toit ei mõjutanud imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni sõltuvust ajast 24 tunni jooksul pärast kummagi ravimvormi annustamist.

Suhteline biosaadavus/bioekviavlentsus

Suhtelise biosaadavuse uuringus oli suspensioonina vees manustatud 5 x 1 mg everoliimuse AUC0-inf võrdne 5 x 1 mg everoliimuse tervete tablettide manustamise sama näitajaga ja 5 x 1 mg everoliimuse tablettide Cmax oli suspensioonis manustamise korral 72% 5 x 1 mg tervete everoliimuse tablettide samast näitajast.

Bioekvivalentsuse uuringus oli suspensioonina vees manustatud 5 mg everoliimuse dispergeeruva tableti AUC0-inf võrdne 5 x 1 mg everoliimuse tervete tablettide manustamise sama näitajaga ja suspensioonina manustatavate 5 mg dispergeeruvate tablettide Cmax oli 64% 5 x 1 mg tervete everoliimuse tablettide samast näitajast.

Jaotumine

Everoliimuse vere-plasma suhe, mis on vahemikus 5...5000 ng/ml kontsentratsioonist sõltuv, on 17...73%. Ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres piirdub plasmaga vähihaigetel, kes saavad Votubia annuses 10 mg ööpäevas. Nii tervetel isikutel kui ka mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel oli Vd tsentraalses kompartmendis 191 l ja perifeerses kompartmendis 517 l.

Rottidel tehtud mittekliinilised uuringud viitavad, et:

Everoliimus omastatakse ajus kiirelt, millele järgneb aeglane väljavool.

[3H]everoliimuse radioaktiivne metaboliit ei läbi oluliselt hematoentsefaalbarjääri.

Everoliimuse tungiminne ajju on annusest sõltuv, mis vastab aju kapillaaride epiteelirakkude väljavoolupumpade küllastumise hüpoteesile.

PgP inhibiitori, tsüklosporiiniga, koosmanustamine suurendab everoliimuse ekspositsiooni ajukoores, mis vastab PgP inhibitsioonile hematoentsefaalbarjääris.

Puuduvad kliinilised andmed everoliimuse jaotumise kohta inimese ajus. Mittekliinilised uuringud rottidel näitavad ajus jaotumist nii intravenoosse kui ka suukaudse manustamise korral.

Biotransformatsioon

Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on peamiseks inimese veres ringlevaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid ligikaudu 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks.

Eritumine

Pärast 10 mg ööpäevase annuse manustamist oli everoliimuse keskmine CL/F (fekaalne kliirens) kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel 24,5 l/h. Everoliimuse keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi.

Eritumise eriuuringuid vähipatsientidel teostatud ei ole; kuid olemas on andmed transplantatsioonipatsientidel läbi viidud uuringutest. Pärast radiomärgistusega everoliimuse ühe annuse manustamist koos tsüklosporiiniga tuvastati 80% radioaktiivsusest roojas ja 5% eritus uriiniga. Lähteravimit uriinis ega roojas ei leitud.

Püsiseisundi farmakokineetika

Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud tuumoritega patsientidele oli püsiseisundi AUC0-τ 5...10 mg päevase annuse korral annusega proportsionaalne. Püsiseisund saabus kahe nädala jooksul. Cmax on annusega proportsionaalne vahemikus 5...10 mg. tmax saabub 1...2 tundi pärast annuse manustamist. AUC0-τ ja annuse-eelse baaskontsentratsiooni vahel esines püsiseisundis oluline korrelatsioon.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus

Votubia ohutust, talutavust ja farmakokineetikat hinnati kahes suukaudselt manustatava Votubia tableti üksikannusega uuringus 8 ja 34 maksafunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsiendil võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Esimeses uuringus oli mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) 8 patsiendi keskmine everoliimuse AUC kahekordne võrreldes 8 normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga.

Teises uuringus erineva maksafunktsiooni kahjustusega 34 patsiendil esines võrreldes normaalsete patsientidega kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel ekspositsiooni suurenemine (nt AUC0-inf) vastavalt 1,6-kordne, 3,3-kordne ja 3,6-kordne.

Mitme annuse farmakokineetika simulatsioonid toetavad annustamissoovitusi maksakahjustusega patsientidele vastavalt nende Child-Pugh staatusele.

Nende kahe uuringu tulemustest lähtuvalt on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

170 kaugelearenenud tuumoriga patsiendi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud kreatiniini kliirensi (25...178 ml/min) olulist mõju everoliimuse CL/F-ile. Siirdamisjärgne neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat transplantatsioonipatsientidel.

Lapsed

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel oli everoliimuse Cmin annusevahemikus 1,35 mg/m2 kuni 14,4 mg/m2 ligikaudu annusest sõltuv.

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel oli Cmin geomeetrilise keskmise väärtused normaliseerituna mg/m2 annusele <10-aastastel ja 10...18-aastastel vastavalt 54% ja 40% madalamad kui uuritud täiskasvanutel (>18-aastased), mis viitab nooremate patsientide puhul everoliimuse suuremale kliirensile. <3 aastaste patsientide (n=13) piiratud andmed näitavad, et kehapindala (Body Surface Area – BSA) normaliseeritud kliirens on ligikaudu kaks korda kõrgem väiksema kehapindalaga patsientidel (BSA kohta 0,556 m2) kui täiskasvanutel. Seega eeldatakse, et püsiseisund saavutatakse varem <3 aastastel patsientidel (annustamissoovitused vt lõik 4.2).

Everoliimuse farmakokineetikat ei ole uuritud alla 1-aastastel lastel. Siiski on teatatud, et sünnihetkel on CYP3A4 aktiivsus madal ning see suureneb esimese eluaasta jooksul, mis võib selles patsiendirühmas mõjutada kliirensit.

Populatsiooni farmakokineetline analüüs, kuhu kaasati 111 subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsienti vanuses 1,0 kuni 27,4 aastat (sealhulgas 18 patsienti vanuses alates 1 aasta kuni vähem kui 3 aastat, kelle kehapindala oli 0,42 m2 kuni 0,74 m2), näitas, et kehapindalale normaliseeritud kliirens on noorematel patsientidel üldiselt suurem. Populatsiooni farmakokineetilised simulatsioonid näitasid, et saavutamaks alla 3-aastastel lastel Cmin 5 kuni 15 ng/ml, peab algannus olema 7 mg/m2. Seetõttu on suurem algannus, 7 mg/m2, soovitatav subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidele vanuses alates 1 aasta kuni vähem kui 3 aastat (vt lõik 4.2).

Votubia dispergeeruvaid tablette kasutanud tuberoosse skleroosi kompleksi ja refraktaarsete hoogudega patsientide hulgas täheldati noorematel patsientidel annuse järgi normaliseeritud (mg/m2) Cmin madalamaid väärtusi. Annuse mg/m2 järgi normaliseeritud Cmin mediaanväärtused oli nooremates vanuserühmades madalamad, mis viitab everoliimuse suuremale kliirensile (vastavalt kehapindala normaliseeritud) nooremas vanuserühmas.

Eakad

Vähipatsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei tuvastatud vanuse (27...85 aastat) olulist mõju everoliimuse suukaudsele kliirensile.

Rahvuskuuluvus

Sarnase maksatalitlusega jaapani rahvusest ja valgenahalistel vähipatsientidel on sarnane suukaudne kliirens (CL/F). Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on mustanahalistel transplantatsioonipatsientidel suukaudne kliirens (CL/F) keskmiselt 20% kõrgem.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

Tuberoosse skleroosi kompleksi ja refraktaarsete hoogudega patsientidel näitas hoogude vastuse tõenäosuse versus vanuse alarühmadega stratifitseeritud aja suhtes normaliseeritud (TN)-Cmin tingimuslik logistiline regressioonianalüüs, mis põhines põhifaasi uuringu CRAD001M2304 andmetele, et (TN)-Cmin-i kahekordne suurenemine oli seotud hoogude vastuse šansside 2,172-kordse suurenemisega (95% CI: 1,339; 3,524) (TN)-Cmin vahemikus 0,97 ng/ml kuni 16,40 ng/ml. Algne hoogude sagedus oli oluline tegur hoogude vastuses (šansside suhtega 0,978 [95% CI: 0,959; 0,998]). See tulemus on vastavuses lineaarse regressioonimudeli tulemustega, mis ennustasid absoluutse hoogude sageduse logaritmi põhifaasi säilitusravi perioodis ning näitasid, et TN-Cmin-i kahekordse suurenemise puhul esines statistiliselt oluline absoluutse hoogude sageduse 28%-line vähenemine (95% CI: 12%; 42%). Algne hoogude sagedus ja TN-Cmin olid mõlemad olulised tegurid (α=0,05) absoluutse hoogude sageduse ennustamisel lineaarses regressioonimudelis.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse mittekliinilisi ohutusomadusi uuriti hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtmärkorganid olid erinevate liikide isas- ja emassuguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, sperma hulga vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia); rottide ja hiirte kopsud (alveolaarsete makrofaagide taseme tõus); kõhunääre (eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuolisatsioon vastavalt ahvidel ja minisigadel ning saarekeste rakkude degeneratsioon ahvidel) ja ainult rottide silmad (läätse eesmise sutuurjoone hägusused). Väikseid muutusi neerudes täheldati rottidel (vanusega seotud lipofustsiini kogunemine tuubulite epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirtel (taustkahjustuste süvenemine). Ahvidel ja minisigadel toksilisust neerudele ei täheldatud.

Everoliimus näis avaldavat spontaanset tausthaigusi ägestavat toimet (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame coxsackie viirusnakkus ahvidel, seedetrakti koktsiidinfestatsioon minisigadel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel). Kõnealuseid häireid täheldati üldjuhul pärast süsteemset ekspositsiooni terapeutiliste ja sellest suuremate annustega, välja arvatud rottidel täheldatud häired, mis esinesid terapeutilisest annusest madalamate koguste korral, kuna ravim jaotub nende kudedes suurel määral.

Rottidel teostatud isaste fertiilsusuuringus mõjutas 0,5 mg/kg ja sellest suuremad annused munandite morfoloogiat ning spermatosoidide liikuvus, arv ja plasma testosteroonitase vähenes 5 mg/kg manustamisel, mis jääb terapeutilise ekspositsiooni piiresse ja mis põhjustas isaste viljakuse langust. See protsess oli pöörduv.

Reproduktsiooniuuringutes ei avaldanud ravim mõju emaste viljakusele. Siiski sagenes implantatsioonieelne loote kaotus emastel rottidel, kes said ≥0,1 mg/kg (ligikaudu 4% AUC0-24h patsientidel, kes said päevas 10 mg annuse).

Everoliimus läbis platsentat ja oli lootele toksiline. Everoliimus avaldas terapeutilisest tasemest väiksemate annuste süsteemse ekspositsiooni korral roti embrüole / lootele toksilist toimet. See avaldus suremuses ja loote kaalu vähenemisena. 0,3 ja 0,9 mg/kg manustamisel suurenes skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternumi lõhestumine) esinemissagedus. Küülikutel väljendus ilmne embrüotoksilisus hilise resorptsiooni sagenemises.

Noortel rottidel teostatud toksilisuse uuringutes põhjustas süsteemne toksilisus kehakaalu aeglasemat suurenemist, väiksemat toitumist ja mõnede arenguetappide hilisemat saabumist, kuid ravimi manustamise lõpetamisel taastus normaalne areng täielikult või osaliselt. Peale võimaliku erandi rottidele spetsiifilise silmaläätse leiu osas (mille suhtes noorloomad tundusid olevat vastuvõtlikumad), ilmnes, et noorte loomade tundlikkus everoliimuse kõrvaltoimete suhtes ei erine oluliselt täiskasvanud loomade omast. Noortel ahvidel teostatud toksilisuse uuringutes olulist toksilisust ei täheldatud.

Genotoksilisuse uuringutes, kus hinnati asjakohaseid genotoksilisuse tulemusnäitajaid, ei täheldatud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse kuni kaheaastane manustamine hiirtele ja rottidele ei näidanud onkogeenset toimet ka kõige suuremate annuste korral, mis olid vastavalt 4,3 ja 0,2 korda suuremad hinnangulisest kliinilise ekspositsiooni tasemest.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Magneesiumstearaat

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Krospovidoon tüüp A

Mannitool

Mikrokristalne tselluloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/polüamiid/alumiinium/PVC blister sisaldab 10 dispergeeruvat tabletti.

Votubia 2 mg dispergeeruvad tabletid

Pakendid sisaldavad 10, 30 või 100 dispergeeruvat tabletti.

Votubia 3 mg dispergeeruvad tabletid

Pakendid sisaldavad 30 või 100 dispergeeruvat tabletti.

Votubia 5 mg dispergeeruvad tabletid

Pakendid sisaldavad 30 või 100 dispergeeruvat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Juhised kasutamiseks ja käsitlemiseks

Suusüstla kasutamine

Votubia dispergeeruvate tablettide ettenähtud annus panna 10 ml suusüstla sisse, mis on gradueeritud 1 ml vahedega. Mitte ületada Votubia dispergeeruvate tablettide koguannust 10 mg süstla kohta. Kui on vaja kasutada suuremat annust, tuleb valmistada ette teine süstal. Dispergeeruvaid tablette mitte murda ega purustada. Tõmmata ligikaudu 5 ml vett ja 4 ml õhku süstlasse. Asetada täidetud süstal anumasse (süstlaots ülespoole) 3 minutiks kuni Votubia dispergeeruvad tabletid on muutunud suspensiooniks. Vahetult enne manustamist tuleb süstalt 5 korda ettevaatlikult ümber pöörata. Pärast valmistatud suspensiooni manustamist tõmmata ligikaudu 5 ml vett ja 4 ml õhku samasse süstlasse ning keerutada süstlasisu, et suspendeerida alles jäänud osakesed. Manustada kogu süstla sisu.

Väikese klaasi kasutamine

Votubia dispergeeruvate tablettide ettenähtud annus tuleb panna väikesesse klaasi (maksimaalne suurus 100 ml), mis sisaldab ligikaudu 25 ml vett. Mitte ületada Votubia dispergeeruvate tablettide koguannust 10 mg klaasi kohta. Kui on vaja kasutada suuremat annust, tuleb valmistada ette teine klaas. Dispergeeruvaid tablette mitte murda ega purustada. Suspensiooni moodustumiseks lasta seista 3 minutit. Klaasi sisu tuleb segada ettevaatlikult lusikaga ja siis kohe manustada. Pärast valmistatud suspensiooni manustamist lisada klaasi 25 ml vett ja segada sama lusikaga, et suspendeerida veel alles jäänud osakesed. Manustada kogu klaasi sisu.

Täielikud ja illustreeritud juhised kasutamiseks on pakendi infolehe lõpus „Kasutusjuhendis“.

Oluline teave hooldajatele

Everoliimuse imendumise määr paiksel kokkupuutel on teadmata. Seetõttu soovitatakse hooldajatel vältida suspensiooniga kokkupuudet. Enne ja pärast suspensiooni valmistamist tuleb käsi hoolikalt pesta.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Votubia 2 mg dispergeeruvad tabletid

EU/1/11/710/009-011

Votubia 3 mg dispergeeruvad tabletid

EU/1/11/710/012-013

Votubia 5 mg dispergeeruvad tabletid

EU/1/11/710/014-015

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. september 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu