Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusWakix
ATC koodN07XX11
Toimeainepitolisant
TootjaBioprojet Pharma

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wakix 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Wakix 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 5 mg pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 4,45 mg pitolisandile.

Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 20 mg pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 17,8 mg pitolisandile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Wakix 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 3,7 mm, mille ühel küljel on märgistus „5”.

Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 7,5 mm, mille ühel küljel on märgistus „20”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Wakix on näidustatud katapleksiaga ja katapleksiata narkolepsia raviks täiskasvanutel (vt ka lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama unehäirete ravis kogenud arst.

Annustamine

Wakixit tuleb kasutada väikseimas toimivas annuses sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest ja taluvusest, järgides ülestiitrimise skeemi. Ööpäevast annust 36 mg ei tohi ületada.

-1. nädal: algannus 9 mg (kaks 4,5 mg tabletti) ööpäevas.

-2. nädal: annust võib suurendada 18 mg-ni (üks 18 mg tablett) ööpäevas või vähendada 4,5 mg- ni (üks 4,5 mg tablett) ööpäevas.

-3. nädal: annust võib suurendada 36 mg-ni (kaks 18 mg tabletti) ööpäevas.

Arsti otsusel ja patsiendi ravivastuse alusel võib annust mis tahes ajal vähendada (kuni 4,5 mg-ni ööpäevas) või suurendada (kuni 36 mg-ni ööpäevas).

Ööpäevane koguannus tuleb sisse võtta korraga hommikusöögi ajal.

Raviefekti püsimine

Kuna pikaajalise kasutamise kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.1), tuleb arstil raviefekti püsimist regulaarselt hinnata.

Patsientide erirühmad

Eakad

Andmed eakate kohta on piiratud. Seepärast tuleb eakate annuseid kohandada nende neeru- ja maksatalitlusega.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on maksimaalne ööpäevane annus 18 mg.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B) võib kaks nädalat pärast ravi algust ööpäevast annust suurendada, kuid mitte üle maksimaalse annuse 18 mg (vt lõik 5.2).

Pitolisant on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3).

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed

Pitolisandi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C).

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhiaatrilised häired

Pitolisanti tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on anamneesis psühhiaatrilised häired, näiteks suur ärevus ja raske depressioon, millega kaasneb suitsiidirisk.

Maksa- või neerukahjustus

Pitolisanti tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on kas neeru- või mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh’ klass B), ning annustamisskeeme tuleb kohandada vastavalt lõigule 4.2.

Seedetrakti häired

Seoses pitolisandiga on teatatud maoga seotud kõrvaltoimetest, seepärast tuleb seda ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on happesusega seotud maohaigused (vt lõik 4.8) või kui ravimit manustatakse koos mao ärritusnähte põhjustavate ravimitega, näiteks kortikosteroidide või MSPVA- dega.

Toitumishäired

Suure ülekaaluga või raskekujulise anoreksiaga patsientidele tuleb pitolisanti manustada ettevaatusega (vt lõik 4.8). Kui kehakaal märkimisväärselt muutub, peab arst ravi üle vaatama.

Südame häired

Kahes spetsiaalses QT uuringus pikendasid pitolisandi supraterapeutilised annused (3...6 korda raviannusest suuremad ehk 108...216 mg) QTc-intervalli vaid vähe kuni mõõdukalt (10...13 ms). Kliinilistes uuringutes ei tuvastatud pitolisandi terapeutilistes annustes kasutamisel midagi, mis viitaks probleemidele kardiaalse ohutusega. Siiski tuleb südamehaigusega patsiente, kes saavad samal ajal teisi QT-intervalli pikendavaid ravimeid või ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad riski repolarisatsioonihäire tekkeks või kes saavad samal ajal pitolisandi Cmax-i ja AUC suhet oluliselt suurendavaid ravimeid (vt lõik 4.5) või raske neeru- või mõõduka maksakahjustusega patsiente (vt lõik 4.4) hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Epilepsia

Loommudelites on suurte annuste kasutamisel teatatud krampide tekkest (vt lõik 5.3). Kliinilistes uuringutes on teatatud ühest epilepsia ägenemise juhust epilepsiaga patsiendil. Raske epilepsiaga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Viljakas eas naised

Viljakas eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt kuni 21 päeva pärast ravi lõppu (pitolisandi ja selle metaboliitide poolväärtusaegade alusel) kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Pitolisant võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seetõttu peavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama alternatiivset tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Koostoimed teiste ravimitega

Vältida tuleb pitolisandi kombinatsiooni CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (vt lõik 4.5).

Tagasilöögi fenomen

Kliinilistes uuringutes ei teatatud tagasilöögi fenomeni esinemisest. Siiski tuleb patsienti ravi lõpetamisel jälgida.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antidepressandid

Pitolisanti efektiivsust võivad vähendada tri- või tetratsüklilised antidepressandid (nt imipramiin, klomipramiin, mirtasapiin), kuna neil on antagonistlik toime histamiini H1-retseptoritesse ja see võib ravimi toimel ajus vabaneva endogeense histamiini toime nullida.

Antihistamiinid

Hematoentsefaalset barjääri läbivad antihistamiinid (H1-retseptori antagonistid) (nt feniramiinmaleaat, kloorfeniramiin, difenhüdramiin, prometasiin, mepüramiin) võivad pitolisandi efektiivsust vähendada.

QT-intervalli pikendavad ained või ained, mis teadaolevalt suurendavad repolarisatsioonihäirete tekkeriski

Kombineerida pitolisandiga hoolika jälgimise tingimustes (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Pitolisandi metabolismi mõjutavad ravimpreparaadid

-Ensüümide indutseerijad

Pitolisandi manustamine koos korduvate rifampitsiini annustega vähendab oluliselt pitolisandi keskmist Cmax-i ja AUC suhet – vastavalt 39% ja 50% võrra. Seega tuleb olla ettevaatlik pitolisandi manustamisel koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin). Kui kasutada pitolisanti koos liht-naistepuna (Hypericum perforatum) ürdiga, tuleb viimase tugeva CYP3A4 indutseeriva toime tõttu olla ettevaatlik. Kui neid kahte toimeainet kombineeritakse, tuleb patsienti kliiniliselt jälgida ja võimalik, et kombinatsioonravi ajaks ja indutseerijaga ravimise lõpetamise järgseks nädalaks ka annust kohandada.

-CYP2D6 inhibiitorid

Pitolisandi manustamine koos paroksetiiniga suurendab oluliselt pitolisandi keskmise Cmax-i ja AUC0- 72 h suhet – vastavalt 47% ja 105% võrra. Arvestades pitolisandi ekspositsiooni kahekordset suurenemist tuleb olla ettevaatlik selle manustamisel koos CYP2D6 inhibiitoritega (nt paroksetiin, fluoksetiin, venlafaksiin, duloksetiin, bupropioon, kinidiin, terbinafiin, tsinakaltseet). Kombinatsioonravi ajal võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Ravimpreparaadid, mille metabolismi võib pitolisant mõjutada

-CYP3A4 ja CYP2B6 substraadid

In vitro andmete põhjal võib nii terapeutilises kontsentratsioonis pitolisant ise kui ka selle peamised metaboliidid indutseerida CYP3A4 ja CYP2B6 ning ekstrapoleeritud andmete alusel ka CYP2C, UGT-sid ja P-glükoproteiini. Andmed selle koostoime ulatuse kohta puuduvad. Seepärast tuleb vältida pitolisandi kombineerimist CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt immunosupressandid, dotsetakseel, kinaasi inhibiitorid, tsisapriid, pimosiid, halofantriin) (vt lõik 4.4). Koos teiste CYP3A4, CYP2B6 (nt efavirens, bupropioon), CYP2C (nt repagliniid, fenütoiin, varfariin), P-glükoproteiini (nt dabigatraan, digoksiin) ja UGT (nt morfiin, paratsetamool, irinotekaan) substraatidega manustamisel tuleb ettevaatuse mõttes nende efektiivsust kliiniliselt jälgida.

Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kombineerimist pitolisandiga tuleb vältida ja lisaks kasutada usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

-OCT1 substraadid

Kontsentratsioonis 1,33 µM inhibeerib pitolisant rohkem kui 50% orgaaniliste katioonide transporteritest OCT1, pitolisandi ekstrapoleeritud IC50 on 0,795 µM.

Kuigi selle toime kliinilist tähtsust ei ole välja selgitatud, on pitolisandi manustamisel koos OCT1 substraadiga [nt metformiin (bigunaiidid)] soovitatav ettevaatus (vt lõik 5.2).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised

Viljakas eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt kuni 21 päeva pärast ravi lõppu (pitolisandi ja selle metaboliitide poolväärtusaegade alusel) kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Pitolisant ja selle metaboliidid võivad vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite tõhusust. Seetõttu peavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama alternatiivset tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.5).

Rasedus

Pitolisandi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal või need puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, seahulgas teratogeensust. Rottidel on täheldatud, et pitolisant ja selle metaboliidid läbivad platsenta (vt lõik 5.3).

Pitolisanti ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu on suurem kui võimalik risk lootele.

Imetamine

Loomkatsete andmed on näidanud, et pitolisant ja selle metaboliidid erituvad piima. Seetõttu on ravi ajal pitolisandiga rinnaga toitmine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsetes täheldati mõju seemnerakkude parameetritele, mis ei mõjutanud oluliselt isasloomade sigivust ega ravitud emasloomadel elusloodete osakaalu vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Pitolisant mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Ebanormaalse unisuse all kannatavatele patsientidele, kes võtavad pitolisanti, tuleb öelda, et nende virgustase ei pruugi normaliseeruda. Päevase liigunisuse all kannatavatel patsientidel, sealhulgas neil, kes võtavad pitolisanti, tuleb unisusastet sageli uuesti hinnata ja vajaduse korral anda nõu, et nad väldiksid autojuhtimist või mis tahes muud potentsiaalselt ohtlikku tegevust.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad teatatud kõrvaltoimed seoses pitolisandiga on insomnia (8,4%), peavalu (7,7%), iiveldus (4,8%), ärevus (2,1%), ärrituvus (1,8%), pearinglus (1,4%), depressioon (1,3%), treemor (1,2%), unehäired (1,1%), väsimus (1,1%), oksendamine (1,0%), vertiigo (1,0%), düspepsia (1,0%), kehakaalu tõus (0,9%), valu ülakõhus (0,9%). Kõige raskemad kõrvaltoimed on ebanormaalne kehakaalu langus (0,09%) ja spontaanne abort (0,09%).

Kõrvaltoimete tabel

Narkolepsia tõttu ja muudel näidustustel pitolisanti võtnud rohkem kui 1094 patsienti hõlmanud kliinilistes uuringutes on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on loetletud MedDRA eelistermineid kasutades organsüsteemide klasside kaupa ja liigitatud sageduse järgi; sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed nimetatud raskuse vähenemise järjekorras.

 

Sage

Aeg-ajalt

Harv

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

Higistamine

 

infestatsioonid

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

Vähenenud söögiisu

Anoreksia

toitumishäired

 

Suurenenud söögiisu

Hüperfaagia

 

 

Vedelikupeetus

Isuhäired

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

Insomnia

Agitatsioon

Ebanormaalne

 

Ärevus

Hallutsinatsioonid

käitumine

 

Ärrituvus

Nägemis-,

Segasusseisund

 

Depressioon

kuulmishallutsinatsioonid

Masendus

 

Unehäire

Afektlabiilsus

Erutuvus

 

 

Ebanormaalsed unenäod

Kinnismõtted

 

 

Unehäired

Düsfooria

 

 

Katkendlik uni

Hüpnopompsed

 

 

Uinumisraskused

hallutsinatsioonid

 

 

Liigvarajane ärkamine

Depressioonisümptomid

 

 

Närvilisus

Hüpnagoogsed

 

 

Pinge

hallutsinatsioonid

 

 

Apaatia

Vaimsed häired

 

 

Õudusunenäod

 

 

 

Rahutus

 

 

 

Paanikahood

 

 

 

Vähenenud libiido

 

 

 

Suurenenud libiido

 

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Düskineesia

Teadvusekaotus

 

Pearinglus

Tasakaaluhäired

Pingepeavalu

 

Treemor

Katapleksia

Mäluhäired

 

 

Tähelepanuhäired

Halb unekvaliteet

 

 

Düstoonia

 

 

 

Sisse/välja-fenomen

 

 

 

Hüpersomnia

 

 

 

Migreen

 

 

 

Psühhomotoorne

 

 

 

hüperaktiivsus

 

 

 

Rahutute jalgade

 

 

 

sündroom

 

 

 

Somnolentsus

 

 

 

Epilepsia

 

 

 

Bradükineesia

 

 

 

Paresteesia

 

Silma kahjustused

 

Halvenenud

 

 

 

nägemisteravus

 

 

 

Blefarospasm

 

Kõrva ja labürindi

Vertiigo

Tinnitus

 

kahjustused

 

 

 

Südame häired

 

Ekstrasüstolid

 

 

 

Bradükardia

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Hüpertensioon

 

 

 

Hüpotensioon

 

 

 

Kuumahood

 

Respiratoorsed, rindkere ja

 

Haigutamine

 

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Suukuivus

Kõhu puhitumine

 

Oksendamine

Kõhuvalu

Düsfaagia

 

Düspepsia

Kõhulahtisus

Flatulents

 

 

Ebamugavustunne kõhus

Odünofaagia

 

 

Valu ülakõhus

Enterokoliit

 

 

Kõhukinnisus

 

 

 

Gastroösofageaalne

 

 

 

reflukshaigus

 

 

 

Gastriit

 

 

 

 

Valu seedetraktis

 

 

 

 

Ülihappesus

 

 

 

 

Suu paresteesia

 

 

 

 

Ebamugavustunne maos

 

Naha ja nahaaluskoe

 

 

Erüteem

Toksilised nahanähud

kahjustused

 

 

Sügelus

Valgustundlikkus

 

 

 

Lööve

 

 

 

 

Hüperhidroos

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

 

Artralgia

Kaelavalu

kahjustused

 

 

Seljavalu

Luu-lihasvalu rindkeres

 

 

 

Lihasjäikus

 

 

 

 

Lihasnõrkus

 

 

 

 

Luu-lihasvalu

 

 

 

 

Müalgia

 

 

 

 

Jäsemevalu

 

Neerude ja kuseteede

 

 

Pollakisuuria

 

häired

 

 

 

 

Rasedus, sünnitusjärgsed ja

 

 

 

Spontaanne abort

perinataalsed seisundid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivsüsteemi ja

 

 

Metrorraagia

 

rinnanäärme häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

 

Väsimus

Asteenia

Valu

manustamiskoha

 

 

Valu rindkeres

Öine higistamine

reaktsioonid

 

 

Ebatavaline enesetunne

Ängistustunne

 

 

 

Üldine halb enesetunne

 

 

 

 

Ödeem

 

 

 

 

Perifeerne ödeem

 

 

 

 

 

 

Uuringud

 

 

Kehakaalu suurenemine

Kreatiini fosfokinaasi

 

 

 

Kehakaalu vähenemine

sisalduse suurenemine

 

 

 

Maksaensüümide

 

 

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

 

 

QT-intervalli

Ebatavaline üldine

 

 

 

pikenemine EKG-l

füüsiline seisund

 

 

 

Suurenenud südame

Repolarisatsiooni

 

 

 

löögisagedus

kõrvalekalded EKG-l

 

 

 

Gamma-

T-saki inversioon

 

 

 

glutamüültransferaasi

EKG-l

 

 

 

sisalduse suurenemine

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

 

Peavalu ja insomnia

Kliiniliste uuringute ajal on teatatud peavalu ja insomnia episoodidest (7,7% kuni 8,4%). Enamik nimetatud kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad. Kui sümptomid püsivad, tuleb kaaluda ööpäevase annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Maohäired

Kliiniliste uuringute ajal on 3,5%-l pitolisanti saanud patsientidest teatatud ülihappesusest tingitud maohäiretest. Need olid peamiselt kerged kuni mõõdukad. Kui maovaevused püsivad, võib alustada korrigeerivat ravi prootonpumba inhibiitoritega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Wakixi üleannustamise sümptomid võivad olla peavalu, insomnia, ärrituvus, iiveldus ja kõhuvalu.

Ravi

Üleannustamise korral on soovitatav haiglaravi ja eluliste funktsioonide jälgimine. Antidooti ei ole kindlaks tehtud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX11.

Toimemehhanism

Pitolisant on suukaudsel manustamisel toimiv tugev selektiivne histamiin H3-retseptorite antagonist/pöördagonist, mis suurendab aju histaminergiliste neuronite (peamine närviimpulsside juhtesüsteem, millel on ulatuslikud projektsioonid kogu ajus) aktiivsust histamiini autoretseptorite blokeerimise teel. Pitolisant reguleerib ka erinevaid neurotransmitterite süsteeme, suurendades atsetüülkoliini, noradrenaliini ja dopamiini vabanemist ajus. Pitolisandi puhul ei ole siiski täheldatud juttkeha kompleksis, sealhulgas naalduvas tuumas (nucleus accumbens) vabaneva dopamiinihulga suurenemist.

Farmakodünaamilised toimed

Katapleksiaga või katapleksiata narkolepsiaga patsientidel pikendab pitolisant ärkveloleku aega ja tõstab selle astet ning parandab päevast erksust, hinnatuna ärkvelolekuvõime objektiivse hindamise meetoditega [nt ärkvelpüsimise test (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) ja tähelepanu püsimise test (Sustained Attention to Response Task, SART)].

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Narkolepsia (katapleksiaga või ilma) on krooniline haigus. Pitolisandi efektiivsus katapleksiaga või katapleksiata narkolepsia ravis annusega kuni 36 mg üks kord ööpäevas tehti kindlaks kahes peamises 8-nädalases, mitmekeskuselises, randomiseeritud, kaksikpimedas, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuringus (Harmony I ja Harmony CTP). Sarnase ülesehitusega uuringus Harmony Ibis piirduti annusega 18 mg üks kord ööpäevas. Praegu on Wakixi sellel näidustusel kasutamise pikaajalise tõhususe andmeid saadud piiratud hulgal ühest avatud uuringust.

Keskne uuring (Harmony I) oli kaksikpime, randomiseeritud, platseebo ja modafiniiliga (400 mg ööpäevas) võrdlev paralleelrühmadega uuring paindliku annuste kohandamisega ja hõlmas 94 patsienti (31 patsienti raviti pitolisandiga, 30 platseeboga ja 33 modafiniiliga). Annustamist alustati 9 mg-st üks kord ööpäevas ja annust suurendati ühenädalase intervalliga ravivastuse ning talutavuse järgi kuni

18 mg või 36 mg-ni üks kord ööpäevas. Enamik patsiente (60%) jõudis annuseni 36 mg üks kord ööpäevas. Pitolisandi efektiivsuse hindamiseks päevasele liigunisusele (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) kasutati esmase efektiivsuskriteeriumina Epworthi unisuse skaala skoori (Epworth Sleepiness Scale, ESS). Pitolisandiga saadi märkimisväärselt paremad tulemused kui platseeborühmas (keskmine

erinevus: –3,33; 95% usaldusvahemik [–5,83 kuni –0,83]; p < 0,05), kuid modafiniilirühma tulemustega võrreldes olulisi erinevusi ei olnud (keskmine erinevus: 0,12; 95% usaldusvahemik [–2,5 kuni 2,7]). Mõlema toimeainega ravimi ärkvelolekut soodustav toime leiti olevat sarnane (joonis 1).

Joonis 1. Muutused algväärtusest Epworthi unisuse skaala skooris (ESS) (keskmine ± keskmine standardhälve) 8. nädalaks uuringus Harmony I

Muutusele Epworthi unisuse skaalal saadi märkimisväärne kinnitus kahe erksust ja tähelepanu hindava laboratoorse testi abil [Maintenance of Wakefulness Test, MWT (p = 0,044) ja Sustained Attention to Response Task, SART (p = 0,053, peaaegu, aga mitte oluline)].

Katapleksiahoogudega patsientidel vähenes selle sümptomi sagedus pitolisandiga (–65%) oluliselt (p = 0,034), võrreldes platseeboga (–10%). Päevaste katapleksiahoogude esinemissagedus (geomeetrilised keskmised) olid pitolisandiga uuringu alguses 0,52 ja uuringu viimasel visiidil 0,18 ning platseeboga uuringu alguses 0,43 ja uuringu viimasel visiidil 0,39; määra suhe rR = 0,38 [0,16 ; 0,93] (p = 0,034).

Teine keskne uuring (Harmony Ibis) hõlmas 165 patsienti (67 said raviks pitolisanti, 33 platseebot ja 65 modafiniili). Uuringu ülesehitus oli sarnane uuringule Harmony I, välja arvatud see, et pitolisandi maksimaalne annus, milleni jõudis 75% patsientidest, oli 18 mg üks kord ööpäevas 36 mg asemel, mida kasutati uuringus Harmony I. Kui oluline ebasümmeetria viis klasterdatud või klasterdamata uuringukeskuste tulemuste võrdlemiseni, näitas konservatiivseim lähenemine ESS-skoori ebaolulist vähenemist pitolisandi rühmas võrreldes platseeboga (pitolisant - platseebo = -1,94; p = 0,065). Üks kord ööpäevas 18 mg manustamisel ei olnud katapleksia esinemissageduse näitajad kooskõlas esimese keskse uuringu (36 mg üks kord ööpäevas) tulemustega.

Ärkvelpüsimise ja tähelepanu hindamise objektiivsete testide (MWT ja SART) tulemused olid pitolisandiga oluliselt paremad võrreldes platseeboga (vastavalt p = 0,009 ja p = 0,002) ja ebaoluliselt paremad võrreldes modafiniiliga (vastavalt p = 0,713 ja p = 0,294).

Pitolisanti platseeboga võrrelnud kaksikpime randomiseeritud paralleelrühmadega keskne uuring Harmony CTP oli üles ehitatud hindama pitolisandi efektiivsust narkolepsiaga patsientidel, kellel esineb sageli katapleksiat. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli muutus katapleksiahoogude nädalases keskmises esinemissageduses, võrreldes uuringu kahte esimest ja nelja viimast, stabiilse raviperioodi nädalat. Uuring hõlmas 105 narkolepsiaga patsienti, kellel uuringu alguses oli suur

katapleksiahoogude nädalane esinemissagedus (54 patsienti said raviks pitolisanti ja 51 platseebot). Annustamist alustati 4,5 mg-st üks kord ööpäevas ja annust suurendati ühenädalase intervalliga ravivastuse ja talutavuse alusel kuni 9 mg, 18 mg või 36 mg-ni üks kord ööpäevas. Enamik patsiente (65%) jõudis annuseni 36 mg üks kord ööpäevas.

Efektiivsuse esmase tulemusnäitaja ehk katapleksiaepisoodide nädalase esinemissageduse osas olid tulemused pitolisandiga oluliselt paremad kui platseeborühmas (p < 0,0001), ravi lõpuks oli katapleksia esinemissagedus progresseeruvalt vähenenud 64% võrra võrreldes algväärtustega (joonis 2). Katapleksiaepisoodide nädalase esinemissageduse algväärtuste geomeetriline keskmine oli platseebo rühmas 7,31 (mediaan = 6,5 [4,5; 12]) ja pitolisandirühmas 9,15 (mediaan = 8,5 [5,5; 15,5]). Stabiilse ravi perioodil (kuni ravi lõpuni) vähenes katapleksiaepisoodide nädalase esinemissageduse geomeetriline keskmine patsientidel, kellel oli olnud vähemalt üks katapleksiaepisood, platseeborühmas 6,79-ni (mediaan = 6 [3; 15]) ja pitolisandirühmas kuni 3,28-ni (mediaan = 3 [1,3; 6]). Pitolisandirühmas täheldatud katapleksiaepisoodide nädalane esinemissagedus oli poole väiksem kui platseeborühmas täheldatu; pitolisandi toime tõhusust võrreldes platseeboga võeti kokku määra suhtena rR(Pt/Pb), rR = 0,512; 95% usaldusvahemik [0,435 kuni 0,603]; p < 0,0001). Pitolisandi efekti suurus katapleksiaepisoodide nädalasele esinemissagedusele ravieelse edasikantud väärtuse analüüsi (Baseline Observation Carried Forward, BOCF) järgi võrreldes platseeboga, keskel fikseeritud efekt 0,581, 95% usaldusvahemik [0,493 kuni 0,686]; p < 0,0001.

Joonis 2. Muutused katapleksiaepisoodide nädalases esinemissageduses (geomeetriline keskmine) uuringu Harmony CTP algusest kuni 7. nädalani

*p < 0,0001 vs. platseebo

Pitolisandi toimet päevasele liigunisusele hinnati selles populatsioonis ka ESS-i skoori abil. Pitolisandirühmas vähenes ESS-i skoor platseeboga võrreldes ravi alguse ja lõpu vahelisel ajal oluliselt, keskmine muutus leiti olevat −1,9 ±4,3 ja –5,4 ±4,3 (keskmine ± SD) vastavalt platseebo ja pitolisandi puhul, (p < 0,0001) (joonis 3). Toimet päevasele liigunisusele kinnitasid ka ärkvelpüsimise testi (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) tulemused. Määrade suhe (MWTlõppväärtus/MWTalgväärtus) oli 1,8 (95% usaldusvahemik 1,19; 2,71, p = 0,005). MWT väärtused olid pitolisandirühmas 80% suuremad kui platseeborühmas.

Joonis 3. Muutused Epworthi unisuse skaala skooris (ESS) (keskmine ± keskmine standardhälve) algväärtusest 7. nädalaks uuringus Harmony CTP

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Wakixiga läbi viidud uuringute tulemused katapleksiaga või katapleksiata narkolepsiaga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Ekspositsiooni pitolisandile tervetel vabatahtlikel hinnati uuringutes, mis hõlmasid rohkem kui 200 osalejat, kes said pitolisanti kuni 216 mg üksikannuses ja kuni 28 päeva jooksul.

Imendumine

Pitolisant imendub hästi ja kiiresti, tippkontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu kolm tundi pärast manustamist.

Jaotumine

Pitolisant seondub ulatuslikult seerumi valkudega (> 90%) ja jaotub erütrotsüütide ja plasma vahel ligikaudu võrdselt.

Biotransformatsioon

Pitolisandi metaboliseerumist inimesel ei ole täielikult kirjeldatud. Olemasolevad andmed näitavad, et peamised mittekonjugeeritud metaboliidid on mitmes asendis hüdroksüülitud derivaadid. Peamine I faasi inaktiivne metaboliit, mida leidub uriinis ja seerumis, on 5-aminopalderjanhape. See moodustub CYP3A4 ja CYP2D6 toimel. Tuvastati mitu konjugeeritud metaboliiti, peamine (mitteaktiivne) on O- dealküülitud küllastumatu pitolisandi happelise metaboliidi konjugaat glütsiiniga ja küllastumatu monohüdroksüpitolisandi ketoonmetaboliidi glükuroniid.

Pitolisant kontsentratsioonis 13,3 µM, mis on märgatavalt suurem terapeutiliste annustega saavutatavast, ei pärsi oluliselt tsütokroomide CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ega CYP3A4 ja uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaaside isovormide UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 aktiivsust maksa mikrosoomidel. Pitolisant on CYP2D6 mõõduka tugevusega inhibiitor (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant indutseerib in vitro CYP3A4, CYP1A2 ja CYP2B6. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on oodata CYP3A4 ja CYP2B6 substraatide ja ekstrapoleeritud andmete alusel UGT-de, CYP2C ja P- glükoproteiinide substraatidega (vt lõik 4.5).

In vitro uuringute andmed viitavad, et pitolisant ei ole inimese P-glükoproteiini ega rinnavähi resistentsusvalgu (ingl breast cancer resistance protein, BCRP) substraat ega inhibiitor. Pitolisant ei ole OATP1B1 ja OATP1B3 substraat. Kontrollitud kontsentratsioonides ei inhibeeri pitolisant oluliselt OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ega MATE2K-d. Kontsentratsioonis 1,33 µM inhibeerib pitolisant rohkem kui 50% orgaaniliste katioonide transporteritest OCT1, pitolisandi ekstrapoleeritud IC50 on 0,795 µM (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pitolisanti poolväärtusaeg plasmas on 10...12 tundi. Korduval manustamisel saavutatakse tasakaalukontsentratsioon pärast viit kuni kuut manustamispäeva, selle tagajärjel suureneb sisaldus seerumis umbes 100%. Individuaalne varieeruvus on küllaltki suur, seejuures täheldati mõnedel vabatahtlikel tähelepanuväärselt suurt sisaldust (ilma talutavusprobleemideta).

Eritumine toimub peamiselt uriiniga (ligikaudu 63%) inaktiivse mittekonjugeeritud metaboliidi (BP2.951) ja glütsiiniga konjugeeritud metaboliidi kujul. 25% annusest eritub väljahingatava õhuga ja väike osa (< 3%) on avastatud ka väljaheites, kus leidus ebaolulisel hulgal pitolisanti või BP2.951.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pitolisandi annuse kahekordistamisel 27 mg-st 54 mg-ni suurenes AUC0-∞ 2,3 korda.

Patsientide erirühmad

Eakad

Pitolisandi farmakokineetika 68...80-aastastel patsientidel ei erine nooremate (18...45-aastased) patsientide omast. Üle 80-aastastel patsientidel ilmnesid kineetikas väikesed, kliiniliselt ebaolulised muutused. Andmed eakate kohta on piiratud. Seepärast tuleb eakate annuseid kohandada vastavalt nende neeru-/maksafunktsioonile (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel (kroonilise neeruhaiguse rahvusvahelise klassifikatsiooni järgi 2. kuni 4. aste, s.t kreatiniini kliirens 15...89 ml/min) kaldusid Cmax ja AUC olema 2,5 korda suuremad, ilma et see oleks mõjutanud ravimi poolväärtusaega (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A) ei olnud normaalsete tervete vabatahtlikega võrreldes farmakokineetikas olulisi muutusi. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B) oli AUC suurenenud 2,4 korda ja poolväärtusaeg kaks korda pikem (vt lõik

4.2). Pitolisandi farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel pärast korduvat manustamist ei ole veel hinnatud.

Rass

Rassi mõju pitolisandi metabolismile ei ole hinnatud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Pärast 1 kuud hiirtel, 6 kuud rottidel ja 9 kuud ahvidel olid annused, mille puhul kõrvaltoimeid ei täheldatud (ingl no adverse effect level, NOAEL), vastavalt 75, 30 ja 12 mg/kg ööpäevas suu kaudu, andes inimese terapeutilise annusega saavutatava ekspositsiooniga võrreldes ohutuspiirideks vastavalt 9, 1 ja 0,4. Rottidel on Tmax-i ajal esinenud mööduvaid ja pöörduvaid krambiepisoode, mis võivad olla tingitud metaboliidist, mida tekib suures koguses sellel liigil, aga mitte inimestel. Ahvidel tekkisid

suurimate annustega mööduvad kesknärvisüsteemiga seotud kliinilised nähud, sealhulgas oksendamine, treemor ja krambid. Ahvidel ei täheldatud suurimate annuste juures histopatoloogilisi muutusi ja rottidel esines mõnedes elundites (maks, duodeenum, tüümus, neerupealised ja kopsud) väikseid histopatoloogilisi muutusi.

Pitolisant ei olnud genotoksiline ega kartsinogeenne.

Pitolisandi teratogeenset toimet täheldati emasloomale toksiliste annuste juures (rottidel ja küülikutel teratogeensuse ohutuspiirid < 1). Suurtes annustes kutsus pitolisant esile seemnerakkude morfoloogilisi muutusi ja vähendas nende motiilsust ilma olulise mõjuta isasrottide fertiilsusindeksile. Emasrottidel vähendas pitolisant elusloodete protsenti ja suurendas pesastumisjärgset tiinuste katkemise sagedust (ohutuspiir 1). See põhjustas sünnijärgse arengu peetumist (ohutuspiir 1).

On täheldatud, et pitolisant ja selle metaboliidid läbivad loomadel platsentaarbarjääri.

Rottide juveniilse toksilisuse uuringud näitasid, et pitolisandi manustamine suurtes annustes põhjustas annusest sõltuvat suremust ja krambiepisoode, mille põhjus võib olla suur metaboliidi kogus, mis on omane rottidele, aga mitte inimesele.

Koertel blokeeris pitolisant terapeutilist kontsentratsiooni ületava IC50 juures hERG kanali ja põhjustas QTc vähese pikenemise.

Prekliinilistes uuringutes tehti ravimi sõltuvus- ja kuritarvituspotentsiaali hindamiseks uuringud hiirtel, ahvidel ja rottidel. Ravimitolerantsuse, sõltuvuse ja isemanustamise uuringute põhjal ei saa siiski kindlaid järeldusi teha.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon (tüüp A)

Talk

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Kate

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Wakix 4,5 mg tablett 30 kuud

Wakix 18 mg tablett 3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel võltsimis- ja lastekindla, keeratava ja niiskust imavat ainet (silikageeli) sisaldava polüpropüleenist korgiga.

Pudelis on 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Prantsusmaa

Tel: +33 (0) 147 036 633 Faks: +33 (0) 147 036 630 E-post: contact@bioprojet.com

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EL/1/15/1068/001

EL/1/15/1068/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu