Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusXadago
ATC koodN04B
Toimeainesafinamide methanesulfonate
TootjaZambon SpA

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8 .

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xadago 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Xadago 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Xadago 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab safinamiidmetaansulfonaati, mis vastab 50 mg safinamiidile.

Xadago 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab safinamiidmetaansulfonaati, mis vastab 100 mg safinamiidile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Xadago 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Oranž kuni vasetooni metalse läikega ümmargune kaksiknõgus 7 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on surutrükk “50”.

Xadago 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Oranž kuni vasetooni metalse läikega ümmargune kaksiknõgus 9 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on surutrükk “100”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1.Näidustused

Xadago on näidustatud idiopaatilise Parkinsoni tõve (PT) raviks täiskasvanud patsientidel täiendava ravimina levodopa (L-dopa) stabiilsele annusele eraldi või kombineerituna teiste PT ravimitega kesk- kuni hilisstaadiumis patsientidel, kellel esineb ravitoime kõikumisi.

4.2.Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Xadago algannus on 50 mg ööpäevas. Päevast annust võib suurendada 100 mg-ni ööpäevas vastavalt individuaalsele kliinilisele vajadusele.

Kui ravimi annus jääb võtmata, siis tuleb järgmine annus manustada tavalisel ajal järgmisel päeval.

Eakad

Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Safinamiidi kasutamise kogemused üle 75-aastastel patsientidel on piiratud.

Maksakahjustus

Xadago on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Annuse kohandamine kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Väiksem annus - 50 mg ööpäevas on soovitatav mõõduka maksakahjustusega patsientidele. Kui patsientide maksakahjustus progresseerub mõõdukast raskeks, tuleb Xadago kasutamine lõpetada (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik.

Lapsed

Safinamiidi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Xadago’t tuleb võtta koos veega

Xadago’t võib võtta koos toiduga või ilma

4.3.Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Samaaegne ravi teiste monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.4 ja 4.5). Samaaegne ravi petidiiniga (vt lõik 4.4 ja 4.5).

Kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Kasutamine albinismiga patsientidel, retinaalse degeneratsiooni, uveiidi, päriliku retinopaatia või raske progressiivse diabeetilise retinopaatia korral (vt lõik 4.4 ja 5.3).

4.4.Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine hoiatus

Üldjuhul võib Xadago’t kasutada koos selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI), võttes väikseimat toimivat annust ning jälgides, et ei tekiks serotoniinergilisi sümptomeid. Eriti tuleb vältida Xadago ning fluoksetiini või fluvoksamiini samaaegset kasutamist või kui samaaegne ravi on vajalik, tuleks neid ravimeid kasutada väikestes annustes (vt lõik 4.5). Puhastusperiood, mis vastab eelnevalt kasutatud SSRI viiele poolväärtusajale, peab eelnema Xadago’ga ravi alustamisele.

Vähemalt 7 päeva peab olema möödunud Xadago ravi lõpetamisest kui alustatakse ravi MAO inhibiitorite või petidiiniga (vt lõik 4.3 ja 4.5).

Maksakahjustus

Tuleb olla ettevaatlik, kui alustatakse ravi Xadago’ga mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Kui patsientide maksakahjustus progresseerub mõõdukast raskeks, tuleb ravi Xadago’ga lõpetada (vt lõik 4.2, 4.3 ja 5.2).

Võimalik võrkkesta degeneratsiooni patsientidel, kellel esineb/on esinenud võrkkesta haiguslikke seisundeid.

XADAGO’t ei tohi manustada patsientidele, kellel on esinenud oftalmoloogilisi haiguslikke seisundeid, kuna see suurendab võimalikku võrkkesta kahjustuse riski (nt albiinopatsiendid,

patsiendid, kelle suguvõsas on esinenud pärilikke võrkkesta haiguseid, patsiendid, kellel on pigmentretiniit, mis tahes aktiivne retinopaatia või uveiit), vt lõik 4.3 ja 5.3.

Impulsi kontrolli häired (IKH)

Impulsi kontrolli häired võivad esineda dopamiiini agonistide ja/või dopaminergiliste ravimitega ravitud patsientidel. Mõningatel juhtudel on impulsi kontrolli häireid täheldatud ka teiste MAO inhibiitorite kasutamisel. Ravi safinamiidiga ei ole seostatud impulsi kontrolli häirete ilmemise sagenemisega. Patsiente ja hooldajaid tuleb teavitada IKH-de käitumuslikest sümptomitest, mida on täheldatud MAO inhibiitoritega ravitud patsientidel, kaasa arvatud krambid, kinnismõtted, patoloogiline hasartmängusõltuvus, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, impulsiivne käitumine ning kompulsiivne raha kulutamine või ostlemine.

Dopaminergiliste ravimite kõrvaltoimed

Safinamiid kasutatuna lisaks levodopale võib levodopa kõrvalnähte võimendada ning eelnevalt esinenud düskineesia võib ägeneda, mis nõuab levodopa annuse vähendamist. Seda efekti ei täheldatud, kui safinamiidi kasutati varases Parkinsoni tõve staadiumis olevate patsientide puhul lisaks dopamiini agonistidele.

4.5.Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised ravimite koostoimed in vivo ja in vitro

MAO inhibiitorid ja petidiin

Xadago’t ei tohi manustada koos teiste MAO inhibiitoritega (sh moklobemiid ), kuna see võib põhjustada mitteselektiivset MAO inhibeerimist, mis võib viia hüpertensiivse kriisini (vt lõik 4.3).

On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest petidiini ja MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. Kuna see võib olla klassiefekt, on Xadago ja petidiini samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

On teatatud koostoimetest MAO inhibiitorite ja sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel kasutamisel. Võttes arvesse safinamiidi MAO inhibeerivat toimet, tuleb Xadago ja sümpatomimeetikumide, mida sisaldavad näiteks nasaalsed ja oraalsed dekongestandid, samuti külmetushaiguste korral kasutatavad ravimid, mis sisaldavad efedriini või pseudoefedriini, samaaegsesse manustamisse suhtuda ettevaatlikkusega (vt lõik 4.4).

Dekstrometorfaan

On teatatud koostoimetest dekstrometorfaani ja mitteselektiivsete MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. Võttes arvesse safinamiidi MAO inhibeerivat toimet, ei ole Xadago ja dekstrometorfaani samaaegne manustamine soovitatav või kui samaaegne ravi on vajalik, tuleb olla ettevaatlik (vt

lõik 4.4).

Antidepressandid

Xadago ja fluoksetiini või fuvoksamiini samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4), kuna SSRI’de ja dekstrometorfaani kasutamisel koos MAO inhibiitoritega on esinenud (küll harva) tõsiseid kõrvalmõjusid (nt serotoniinisündroom). Vajadusel peab neid ravimeid kasutama väikseima toimiva annusena. Enne Xadago’ga ravi alustamist tuleb arvestada puhastusperioodiga, mis vastab eelnevalt kasutatud SSRI viiele poolväärtusajale.

On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI’de), serotoniini norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI’de), tritsükliliste/tetratsükliliste antidepressantide ja MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4). Võttes arvesse

safinamiidi selektiivset ja tagasipöörduvat MAO-B inhibeerivat toimet, võib antidepressante manustada, kuid võimalikult väikestes annustes.

Türamiini/safinamiidi koostoime

Pikaajalisel safinamiidi manustamisel ühe intravenoosse ja kahe lühiajalise suukaudse türamiiniuuringu andmed koos patsientide koduse söögijärgse vererõhu jälgimise andmetega kahes Parkinsoni tõvega patsientide kliinilises uuringus ei näidanud patsientidel kliiniliselt olulist vererõhu tõusu. Kolm kliinilist uuringut, mis viidi läbi Parkinsoni tõvega patsientidel ja milles türamiini manustamist ei piiratud, ei tuvastanud samuti türamiini põhjustatud toimete ägenemist. Xadago’t võib seega ohutult kasutada ilma piiramata toiduga saadavat türamiini kogust.

In vivo ja in vitro farmakokineetilised ravimite koostoimed

Parkinsoni tõvega patsientidel, kes said safinamiidi täiendavalt pikaajalisele L-dopa ja/või DA agonisti ravile, ei esinenud olulist toimet safinamiidi kliirensile ning ravi safinamiidiga ei muutnud samaaegselt manustatud L-dopa farmakokineetilist profiili.

Ketokonasooliga läbi viidud in vivo ravimite koostoime uuring ei näidanud kliiniliselt olulist mõju safinamiidi tasemetele. Inimestel läbi viidud uuringud safinamiidi ja CYP1A2 ning CYP3A4 substraatide (kofeiin ja midasolaam) koostoime kohta ei näidanud kliiniliselt olulist mõju safinamiidi farmakokineetilisele profiilile. See vastab in vitro testide tulemustele, kus ei täheldatud olulist CYP induktsiooni või inhibeerimise esilekutsumist safinamiidi poolt ja mis näitasid, et CYP ensüümide osa safinamiidi biotransformatsioonis on väike (vt lõik 5.2).

Safinamiid võib põgusalt inhibeerida BCRP-d in vitro. Ravimite koostoime uuringus diklofenakiga inimestel siiski olulisi koostoimeid ei täheldatud. Seega ei ole safinamiidi ja ravimite, mis on BCRP substraadid (nt pitavastatiin, pravastatiin, tsiprofloksatsiin, metotreksaat, topotekaan, diklofenak või glüburiid) koos manustamisel ettevaatusabinõud vajalikud.

Safinamiid eritub peaaegu täielikult metabolismi teel, suuresti suure sidumisvõimega amidaaside abil, mida pole veel iseloomustatud. Safinamiid eritub peamiselt uriiniga. Inimese maksa mikrosoomides (IMM) näib N-dealkülatsiooni aste olevat katalüüsitud CYP3A4 poolt, kuna safinamiidi kliirens inimese maksa mikrosoomides inhibeeritakse 90% ulatuses ketokonasooli poolt. Hetkel ei ole müügil ühtegi ravimit, mis põhjustaks kliiniliselt olulist ravimite koostoimet amidaasi ensüümide inhibeerimise või induktsiooni teel.

Safinamiid inhibeerib OCT1 in vitro kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel portaalveenis. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik safinamiidi samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis on OCT1 substraadid ja mille Tmax on safinamiidiga sarnane (2 tundi) (nt metformiin, atsükloviir, gantsükloviir), sest selle tulemusena võib nende substraatide kontsentratsioon suureneda.

Metaboliit NW-1153 on OAT3-e substraat kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

Safinamiidiga samaaegselt antud ravimid, mis on OAT3-e inhibiitorid, võivad vähendada NW-1153-e kliirensit ning seeläbi suurendada selle plasmakontsentratsiooni. NW-1153-e plasmakontsentratsioon on madal (1/10 muutumatul kujul safinamiidist). Sellel potentsiaalsel tõusul puudub suure tõenäosusega kliiniline olulisus, kuna metaboolse raja esimene saadus NW-1153 muutub edasi sekundaarseteks ja tertsiaarseteks metaboliitideks.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6.Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Xadago’t ei tohi kasutada fertiilses eas naised, kui ei kasutata efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Puuduvad kliinilised andmed safinamiidi mõju kohta rasedusele. Loomkatsed on näidanud kõrvalmõjusid, kui raseduse või imetamise ajal on tekkinud kokkupuude safinamiidiga (vt lõik 5.3). Fertiilses eas naised ei tohiks safinamiidi kasutamise ajal rasestuda. Xadago’t ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Safinamiid eritub eeldatavasti piima, kuna rotipoegade puhul täheldati piima joomisel tekkinud kõrvalmõjusid (vt lõik 5.3). Ohtu imikule ei saa välistada. Xadago’t ei tohi kasutada imetavad naised.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud, et safinamiidi ravi kahjustab emaste rottide paljunemisvõimet ning põhjustab muutusi sperma kvaliteedis. Isaste rottide viljakust see ei mõjuta (vt lõik 5.3).

4.7.Toime reaktsioonikiirusele

Xadago'l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, kuid patsiente tuleb hoiatada ohtlike masinate, sh mootorsõidukite käsitsemise eest, kuni nad on piisavalt kindlad, et Xadago ei mõju neile halvasti.

4.8.Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Xadago üldine ohutusprofiil põhineb kliinilisel arenguprogrammil, mis on läbi viidud rohkem kui 3000 uuritavaga, kellest lugikaudu 500 raviti rohkem kui 2 aastat.

SSRI-de, SNRI-de, tritsükliliste/tetratsükliliste antidepressantide ja MAO inhibiitorite koostoimel võib tekkida tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu hüpertensiivne kriis (kõrge vererõhk, teadvusekadu), maliigne neuroleptiline sündroom (segadus, higistamine, lihasjäikus, hüpertermia, CPK suurenemine), serotoniini sündroom (segadus, hüpertensioon, lihasjäikus, hallutsinatsioonid) ja hüpotensioon. MAO- inhibiitorite puhul on täheldatud ravimite koosmõju sümpatomimeetiliste ravimite samaaegsel manustamisel.

Impulsi kontrolli häired; patoloogiline hasartmängude mängimine, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, kompulsiivne raha kulutamine või asjade ostmine, söömishood ja kompulsiivne söömine võivad esineda naistel, keda on ravitud dopamiini agonistidega ja/või teiste dopamiinergiliste ravimitega.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Allpool olev tabel sisaldab kõiki kõrvaltoimeid, mida kliiniliste uuringute käigus peeti ravimiga seotuks .

Kõrvaltoimete esinemissageduse konventsioon: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 to <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 to <1/100), harv (≥1/10 000 to <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi

Väga

Sage

Aeg-ajalt

Harva

klass

sage

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

Väga

Sage

 

Aeg-ajalt

 

Harva

 

klass

sage

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

 

 

Kuseteede infektsioon

 

Bronhopneumoonia,

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

furunkul,

 

 

 

 

 

 

 

 

nasofarüngiit,

 

 

 

 

 

 

 

 

püoderma,

 

 

 

 

 

 

 

 

riniit,

 

 

 

 

 

 

 

 

hambapõletik,

 

 

 

 

 

 

 

 

viirusnakkus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hea-,

 

 

 

Basaalrakuline

 

Acrochordon,

 

pahaloomulised ja

 

 

 

kartsinoom

 

melanotsüütneevus,

 

täpsustamata

 

 

 

 

 

 

seborroiline keratoos,

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

nahapapilloom

 

 

 

 

 

 

 

 

(sealhulgas tsüstid

 

 

 

 

 

 

 

 

ja polüübid)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

 

Aneemia,

 

Eosinofiilia,

 

lümfisüsteemi

 

 

 

leukopeenia,

 

lümfopeenia

 

häired

 

 

 

kõrvalekalded punaste

 

 

 

 

 

 

 

vereliblede arvus

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

Isu vähenemine,

 

Kahheksia,

 

toitumishäired

 

 

 

hüpertriglütserideemia,

 

hüperkaleemia

 

 

 

 

 

isu suurenemine,

 

 

 

 

 

 

 

hüperkolesteroleemia

,

 

 

 

 

 

 

 

hüperglükeemia,

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

Unetus

 

Hallutsinatsioonid,

 

Sundkäitumine,

 

häired

 

 

 

depressioon,

 

deliirium,

 

 

 

 

 

ebatavalised unenäod,

 

orienteerumisvõime

 

 

 

 

 

ärevus,

 

häired,

 

 

 

 

 

meeltesegadus,

 

illusioon,

 

 

 

 

 

emotsionaalne labiilsus,

 

impulsiivne käitumine,

 

 

 

 

 

suurenenud libiido,

 

vähenenud libiido,

 

 

 

 

 

psühhootiline häire,

 

kinnisideed,

 

 

 

 

 

rahutus,

 

paranoia,

 

 

 

 

 

unehäire

 

enneaegne ejakulatsioon,

 

 

 

 

 

 

 

 

unehood,

 

 

 

 

 

 

 

 

sotsiaalfoobia,

 

 

 

 

 

 

 

 

suitsiidikalduvused

 

Närvisüsteemi

 

Düskineesia

 

Paresteesia,

 

Koordinatsioonihäired,

 

häired

 

somnolentsus,

 

tasakaaluhäire,

 

tähelepanuhäired,

 

 

 

pearinglus,

 

hüpesteesia,

 

düsgeusia,

 

 

 

peavalu,

 

düstoonia,

 

hüporefleksia,

 

 

 

Parkinsoni

ebamugavustunne peas,

 

radikulaarne valu,

 

 

 

tõbi

düsartria,

 

rahutute jalgade sündroom,

 

 

 

 

sünkoop,

 

sedatsioon

 

 

 

 

 

kognitiivne häire

 

 

 

Silma kahjustused

 

Katarakt

 

Hägune nägemine,

 

Amblüoopia,

 

 

 

 

 

skotoom,

 

kromatopsia,

 

 

 

 

 

diploopia,

 

diabeetiline retinopaatia,

 

 

 

 

 

fotofoobia,

 

erütropsia,

 

 

 

 

 

võrkkesta häire,

 

verejooks silmas,

 

 

 

 

 

konjuktiviit,

 

silmavalu,

 

 

 

 

 

glaukoom

silmalaugude turse,

 

 

 

 

 

 

 

hüpermetroopia,

 

 

 

 

 

 

 

keratiit,

 

 

 

 

 

 

 

suurenenud pisaraeritus,

 

 

 

 

 

 

 

ööpimedus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

Väga

 

Sage

 

Aeg-ajalt

 

Harva

 

klass

sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

papilliödeem,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

presbüoopia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

strabism

 

Kõrva ja labürindi

 

 

 

 

Vertiigo

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

Südamepekslemine,

 

Müokardiinfarkt

 

 

 

 

 

 

tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

 

siinusbradükardia,

 

 

 

 

 

 

 

 

arütmia

 

 

 

Vaskulaarsed

 

 

Ortostaatiline

 

Hüpertensioon,

 

Arteriaalne spasm,

 

häired

 

 

hüpotensioon

 

hüpotensioon,

 

ateroskleroos,

 

 

 

 

 

 

varikoossed veenid

 

hüpertensiivne kriis

 

Respiratoorsed,

 

 

 

 

Köha,

 

Bronhospasm,

 

rindkere ja

 

 

 

 

düspnoe,

 

düsfoonia,

 

mediastiinumi

 

 

 

 

Nohu

 

orofarüngeaalne valu,

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

orofarüngeaalne spasm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

Iiveldus

 

Kõhukinnisus,

 

Maohaavandid,

 

 

 

 

 

 

düspepsia,

 

öökimine,

 

 

 

 

 

 

oksendamine,

 

seedetrakti ülaosa

 

 

 

 

 

 

suukuivus,

 

verejooks

 

 

 

 

 

 

kõhulahtisus,

 

 

 

 

 

 

 

kõhuvalu,

 

 

 

 

 

 

 

gastriit,

 

 

 

 

 

 

 

kõhupuhitus,

 

 

 

 

 

 

 

pinge kõhus,

 

 

 

 

 

 

 

suurenenud süljeeritus,

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroösofageaalne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

refluks

,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aftoosne

stomatiit

 

 

 

Maksa ja sapiteede

 

 

 

 

 

 

 

 

Hüperbilirubineemia

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja

 

 

 

 

hüperhidroos,

 

Alopeeetsia,

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

üldine sügelus,

 

villid,

 

kahjustused

 

 

 

 

fotosensitiivsus,

 

kontaktdermatiit,

 

 

 

 

 

 

erüteem

 

dermatoos,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekhümoos,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lihhenoidne keratoos,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

öine higistamine,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nahavalu,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pigmentatsioonihäired,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

psoriaas,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

seborroiline dermatiit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

 

 

 

 

seljavalu

 

Anküloseeriv spondüliit,

 

sidekoe

 

 

 

 

lihasspasmid,

 

külje valu,

 

kahjustused

 

 

 

 

lihasjäikus,

liigeste turse,

 

 

 

 

 

 

valu jäsemetes,

lihasskeleti valu,

 

 

 

 

 

 

lihasnõrkus,

müalgia,

 

 

 

 

 

 

raskustunne

kaelavalu,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

osteoartriit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sünoviaalne tsüst

 

Neerude ja

 

 

 

 

Noktuuria,

 

Uriinipakitsus,

 

kuseteede häired

 

 

 

 

Düsuuria

 

polüuuria, püuuria,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

Väga

Sage

 

Aeg-ajalt

Harva

klass

sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kõhklused urineerimisel

Reproduktiivse

 

 

 

Erektsioonihäired

Healoomuline eesnäärme

süsteemi ja

 

 

 

 

hüperplaasia,

rinnanäärme

 

 

 

 

rinnanäärmete häired,

häired

 

 

 

 

rinnanäärme valu

Üldised häired ja

 

 

 

Väsimus,

Vähenenud ravimi toime,

manustamiskoha

 

 

 

asteenia,

ravimi talumatus,

reaktsioonid

 

 

 

kõnnihäired,

külmatunne,

 

 

 

 

perifeerne ödeem,

halb enesetunne,

 

 

 

 

valu,

püreksia,

 

 

 

 

palavikutunne

kseroos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuringud

 

 

 

Kaalukaotus,

Kaltsiumi vähenemine

 

 

 

 

kaalutõus,

veres,

 

 

 

 

kreatiini fosfokinaasi

kaaliumi vähenemine

 

 

 

 

tõus veres,

veres,

 

 

 

 

triglütseriidide tõus

kolesterooli vähenemine

 

 

 

 

veres,

veres,

 

 

 

 

vere glükoosisisalduse

kehatemperatuuri tõus,

 

 

 

 

tõus,

südamekahinad,

 

 

 

 

vere uurea tõus,

normist erinevad

 

 

 

 

aluselise fosfataadi tõus

koormustesti tulemused,

 

 

 

 

veres,

hematokriti vähenemine,

 

 

 

 

vere bikarbonaadi tõus,

hemoglobiini vähenemine,

 

 

 

 

vere kreatiini tõus,

rahvusvahelise

 

 

 

 

elektrokardiogrammis

normaliseeritud suhtearvu

 

 

 

 

pikenenud QT,

vähenemine,

 

 

 

 

normist erinev

lümfotsüütide arvu

 

 

 

 

maksafunktsioonide

vähenemine,

 

 

 

 

uuringu tulemus,

vereliistakute arvu

 

 

 

 

normist erinevad

vähenemine,

 

 

 

 

uriinianlüüsi tulemused,

väga väikese tihedusega

 

 

 

 

kõrgenenud vererõhk,

lipoproteiini sisaldus veres

 

 

 

 

madal vererõhk,

tõusnud

 

 

 

 

silmauuringu tulemus

 

 

 

 

 

normist erinev

 

Vigastus,

 

Kukkumine

 

Jalaluumurd

Kontusioon,

mürgistus ja

 

 

 

 

veresoonte blokeerumine

protseduuri

 

 

 

 

rasvade tõttu,

tüsistused

 

 

 

 

peavigastus,

 

 

 

 

 

suuvigastus,

 

 

 

 

 

skeletivigastus

Sotsiaalsed

 

 

 

 

Hasartmängudega

tingimused

 

 

 

 

tegelemine

Valitud ravimi kõrvaltoimete kirjeldus

Düskineesia oli kõige sagedasem kõrvaltoimetest safinamiidi saavatel patsientidel, kui seda kasutati koos L-dopaga üksi või kombineerituna teiste PT ravimitega. Düskineesiat esines ravi varajases faasis, seda hinnati “tõsiseks” ning viis väga väheste patsientide (ligikaudu 1,5%) ravimi manustamise lõpetamiseni ning ei vajanud annuse vähendamist ühegi patsiendi puhul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9.Üleannustamine

Ühel patsiendil, kes eeldatavasti manustas ühe kuu jooksul rohkem kui 100 mg päevas, täheldati segioleku sümptomeid, unisust, hajameelsust ning laienenud pupille. Need sümptomid kadusid ilma tagajärgedeta pärast ravimi võtmise katkestamist.

Xadago tahtliku või mittetahtliku üleannustamisega kaasnevate sündmuste muster ja sümptomid on seotud selle farmakodünaamikaga: MAO-B inhibitsioon koos toimest sõltuvate Na+ kanalite inhibeerimisega. MAO-B liigse inhibitsiooni (dopamiini taseme suurenemine) sümptomid võivad olla kas hüpertensioon, posturaalne hüpotensioon, hallutsinatsioonid, ärrituvus, iiveldus, oksendamine ja düskineesia.

Teadaolevalt ei ole safinamiidi jaoks antidooti või safinamiidi üleannustamise korral spetsiaalset ravi. Kui toimub oluline üleannustamine, tuleb Xadago ravi katkestada ja täiendavat ravi tuleb manustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1.Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Parkinsoni tõve vastased ravimid, monoamiini oksüdaas -B inhibiitorid, ATC kood: N04BD03

Toimemehhanism

Safinamiid toimib läbi nii dopaminergilise kui mittedopaminergilise toimemehhanismi. Safinamiid on selektiivne ja tagasipöörduv monoamiini oksüdaasi B (MAO-B) inhibiitor, mis põhjustab dopamiini ekstratsellulaarset taseme tõusu striaatumis. Safinamiidi seostatakse voltaaž-sõltuvate naatriumi (Na+) kanalite olekust sõltuva inhibitsiooniga ja stimuleeritud glutamaatide vabanemise moduleerimisega. Andmed selle kohta, mis ulatuses mitte-dopamiinergiline mõju mõjutab üldist efekti, puuduvad.

Farmakodünaamilised toimed

Parkinsoni tõvega patsientidega läbiviidud uuringute tulemusena välja töötatud populatsiooni PK mudelid näitavad, et safinamiidi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline toime ei sõltu vanusest, soost, kehakaalust, neerude funktsioonist, levodopa kasutamisest, mis viitab sellele, et nende muutujate põhjal ei ole tarvis annuseid muuta.

Parkinsoni tõvega patsientidega läbiviidud platseebo kontrolliga uuringute kõrvaltoimeid puudutavate andmete ühine analüüs näitab, et safinamiid ning paljude nende patsientide poolt sagedamini kasutatavate ravimite (antihüpertensiivsed, beeta-blokaatorid, kolesterooli langetavad, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, prootonpumba inhibiitorid, antidepressandid jne) samaaegne manustamine ei suurenda kõrvaltoimete esinemise riski. Uuringuid ei stratifitseeritud kaasravimite seisukohalt ning nende ravimite kohta ei viidud läbi koostoime randomiseerituid uuringuid.

Kliiniline efektiivsus

Uuringud keskmises kuni hilises staadiumis PT patsientidega

Xadago efektiivsust lisaravimina keskmises kuni hilises staadiumis PT patsientidel, kellel esines motoorseid fluktuatsioone ja kes võtsid juba L-dopat kas üksi või kombinatsioonis teiste PT ravimitega, hinnati kahes topeltpimedas platseebo kontrolliga uuringus: uuring SETTLE (uuring 27919; 50-100 mg/ööpäevas; 24 nädalat) ja uuring 016/018 (50 ja 100 mg/ööpäevas; 2-aastane topeltpime platseebo kontrolliga uuring).

Esmaseks efektiivsuse näitajaks oli muutus algtasemest lõpp-punkti, mis toimus ON-ajal ja ilma häiriva düskineesiata.

Sekundaarsed efektiivsuse näitajad olid OFF-aeg, ÜPTH II ja III (ühtlustatud Parkinsoni tõve hindamisskaala – osad II ja III) ja üldine kliiniline muutus (Clinical Global Impression of Change CGI-C)

Mõlemad, nii SETTLE kui ka 016/018 uuringud näitasid olulist safinamiidi paremust võrreldes platseeboga annustes 50 ja 100 mg/ööpäevas nii esmaste kui ka valitud sekundaarsete efektiivsuse näitajate suhtes nagu on kokku võetud allpool olevas tabelis. Mõju ON-ajale võrreldes platseeboga säilis mõlema safinamiidi annuse korral 24-kuulise topeltpimeda raviperioodi lõpuni.

Uuring

 

 

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 nädalat)

 

 

(2 aastat)

 

(24 nädalat)

 

 

 

 

 

Annus

 

Platseebo

Safinamiid

Platseebo

Safinamiid

Platseebo

Safinamiid

(mg/ööpäevas) (a)

 

 

 

50-100 (d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Randomiseeritud

 

 

 

Vanus (aastad) (b)

 

59,4 (9,5)

60,1

 

60,1

 

59,4 (9,5)

60,1

60,1

62,1 (9,0)

61,7 (9,0)

 

 

(9,7)

 

(9,2)

 

(9,7)

(9,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

PT kestus (aastates)

 

8,4 (3,8)

7,9

 

8,2

 

8,4 (3,8)

7,9

8,2

9,0 (4,9)

8,9 (4,4)

(b)

 

(3,9)

 

(3,8)

 

(3,9)

(3,8)

 

 

 

 

 

 

 

ON-aeg ilma häiriva düskineesiata

(tunnid)

(c)

 

 

 

 

 

Algtase (b)

 

9,3 (2,2)

9,4

 

9,6

 

9,3 (2,2)

9,4

9,6

9,1 (2,5)

9,3 (2,4)

 

 

(2,2)

 

(2,5)

 

(2,2)

(2,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

VRK (SV)

 

0,5 (0,2)

1,0

 

1,2

 

0,8 (0,2)

1,4

1,5

0,6 (0,1)

1,4 (0,1)

 

 

(0,2)

 

(0,2)

 

(0,2)

(0,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

VR erinevus vs

 

 

0,5

 

0,7

 

 

0,6

0,7

 

0,9

platseebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[0,1,

 

[0,3,

 

 

[0,1,

[0,2,

 

[0,6, 1,2]

95% usalduspiir

 

 

0,9]

 

1,0]

 

 

1,0]

1,1]

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

 

0,005

 

0,0002

 

 

0,011

0,002

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

OFF- aeg (tundides)

(c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algtase (b)

 

5,3 (2,1)

5,2

 

5,2

 

5,3 (2,1)

5,2

5,2

5,4 (2,0)

5,3 (2,0)

 

 

(2,0)

 

(2,2)

 

(2,2)

(2,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

VRK (SV)

 

-0,8

-1,4

 

-1,5

 

-1,0 (0,20)

-1,5

-1,6

-0,5

-1,5

 

 

(0,20)

(0,20)

 

(0,20)

 

(0,19)

(0,19)

(0,10)

(0,10)

VR erinevus vs

 

 

-0,6

 

-0,7

 

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

platseebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-0,9,

 

[-1,0,

 

 

[-0,8,

[-0,9,

 

[-1,3,

95% usalduspiir

 

 

-0,3]

 

-0,4]

 

 

-0,2]

-0,3]

 

-0,7]

 

 

 

0,000

 

<0,000

 

 

0,002

0,000

 

<0,0001

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ÜPTH III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algtase (b)

 

28,6

27,3

 

28,4

 

28,6 (12,0)

27,3

28,4

23,0 (12,8)

22,3

 

 

(12,0)

(12,8)

 

(13,5)

 

(12,8)

(13,5)

(11,8)

VRK (SV)

 

-4,5

-6,1

 

-6,8

 

-4,4 (0,85)

-5,6

-6,5

-2,6

-3,5

 

 

(0,83)

(0,82)

 

(0,82)

 

(0,84)

(0,84)

(0,34)

(0,34)

VR erinevus vs

 

 

-1,6

 

-2,3

 

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

platseebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-3,0,

 

[-3,7,

 

 

[-2,6,

[-3,5,

 

[-1,8,

95% usalduspiir

 

 

-0,2]

 

-0,9]

 

 

0,2]

-0,6]

 

0,0]

Uuring

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

(24 nädalat)

 

(2 aastat)

 

(24 nädalat)

 

 

 

Annus

Platseebo

Safinamiid

Platseebo

Safinamiid

Platseebo

Safinamiid

(mg/ööpäevas) (a)

 

50-100 (d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,020

 

0,0010

 

0,093

0,004

 

0,0514

 

 

 

 

 

 

ÜPTH II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algtase (b)

12,2 (5,9)

11,8

 

12,1

12,2 (5,9)

11,8

12,1

10,4 (6,3)

10,0 (5,6)

 

(5,7)

 

(5,9)

(5,7)

(5,9)

 

 

 

 

 

 

VRK (SV)

-1,2 (0,4)

-1,9

 

-2,3

-1,4 (0,3)

-2.0

-2,5

-0,8 (0,2)

-1,2 (0,2)

 

(0,4)

 

(0,4)

(0,3)

(0,3)

 

 

 

 

 

 

VR erinevus vs

 

-0,7

 

-1,1

 

-0,6

-1,1

 

-0,4

platseebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-1,3,

[-1,7, -

 

[-1,3,

[-1,8,

 

[-0,9,

95% usalduspiir

 

-0,0]

 

0,5]

 

0,0]

-0,4]

 

0,0]

p-väärtus

 

0,036

 

0,0007

 

0,067

0,001

 

0,0564

 

 

 

 

 

 

Ravile allumise analüüsid (post-hoc) (e) n(%)

 

 

 

 

 

ON-aja pikenemine

 

100 (47,2)

≥60 minutit

(43,9)

(54,8)

 

(56,0)

(57,6)

(54,2)

(42,5)

(56,3)

p-väärtus

 

0,023

 

0,0122

 

0,030

0,148

 

0,0013

 

 

 

 

 

 

 

≥60 minutit ON-aja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pikenemine ja OFF-

 

 

 

 

 

aja vähenemine ning

32 (15,1)

 

28 (13,2)

24 (8,8)

49 (18,1)

(24,0)

 

(25,9)

(19,8)

(19,4)

≥30% ÜPTH III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paranemine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,021

 

0,0061

 

0,067

0,082

 

0,0017

 

 

 

 

 

 

CGI-C: palju/väga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

palju paremaks

42 (19,8)

 

46 (21,7)

26 (9,5)

66 (24,4)

muutunud seisundiga

(33,2)

 

(36,1)

(28,6)

(29,6)

 

 

 

 

 

patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus (f)

 

0,001

 

0,0002

 

0,096

0,057

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

(a) Päevane suunatud annus, (b) Keskmine (standardhälve), (c) valimi (modifitseeritud ravikavatsusega) analüüs; segamudeli korduvmõõtmiste mudel muutuseks algtasemelt lõpp-punkti hõlmab ravi piirkonda ja visiiti kui fikseeritud efekte ja algtaset kui ühismuutujaid; (d) suunatud annus 100 mg/ööpäevas.

SV: standardviga, SH: standardhälve. VRK: vähimruutude keskmine, VR: vähimruutude erinevus vs platseebo; (e) valimi analüüs: iga grupi patsientide arv (protsent), kes vastavad ravivastuse definitsioonile (f) ravigruppide riskisuhete hii-ruut-test võrreldes platseeboga kasutades logistilist regressioonimudelit koos fikseeritud ravimi ja riigi mõjuga .

modifitseeritud ravikavatsusega valim: uuring 016/018 - platseebo (n=212), safinamiid 50 mg/ööpäevas (n=217) ja 100 mg/ööpäevas (n=216), ja SETTLE-platseebo (n=270), safinamiid 50-100 mg/ööpäevas (n=273).

Lapsed

Safinamiidi farmakodünaamilist toimet ei ole lastel ja noorukitel hinnatud.

5.2.Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Safinamiid imendub kiiresti pärast suukaudsete annuste ühekordset või korduvat manustamist, saavutades Tmax ajavahemikus 1,8-2,8 h pärast annustamist tühjale kõhule. Absoluutne biosaadavus on kõrge (95%), mis näitab, et safinamiid on pärast suukaudset manustamist peaaegu täielikult imendunud ja esmane metabolism on tühine. Tänu heale imendumisele on safinamiid suure läbitavusega aine.

Jaotumine

Jaotusruumala (Vss) on ligikaudu 165 l, mis on 2,5 korda suurem keha ruumalast, mis viitab safinamiidi ulatuslikule jaotumisele väljaspool vereringet. Üldkliirensiks määrati 4,6 l/h, mis liigitab safinamiidi madala kliirensiga aineks.

Safinamiidi seostuvus plasma valkudega on 88-90%.

Biotransformatsioon

Inimestel elimineerub safinamiid peaaegu täielikult metabolismi teel (muutumata kujul safinamiidist <10% eritus uriiniga, seda vahendasid peamiselt võimsad amidaasid, mida pole veel iseloomustatud). In vitro eksperimendid viitasid, et amidaaside inhibeerimine inimese hepatotsüütides viis NW-1153-e formatsiooni täieliku supressioonini. Amidaas, mida sisaldavad veri, plasma, seerum, simuleeritud maomahl ja simuleeritud soolenõre ja inimese karboksüülesteraasid hCE-1 ja hCE-2 ei vastuta safinamiidi biotransformatsiooni eest NW-1153-ks. Amidaas FAAH suutis NW-1153-e moodustumist katalüüsida vaid väikestel kiirustel. Seega on tõenäoline, et teised amidaasid on seotud NW-1153-ks muundamisega. Safinamiidi metabolism ei sõltu tsütokroom P450-l (CYP) põhinevatel ensüümidel.

Metaboliidi struktuuri väljaselgitamine tõi esile safinamiidi kolm metaboolset rada. Peamine radadest hõlmab endas amiidi osa hüdrolüütilist oksüdatsiooni, mille tulemuseks on põhimetaboliit ‘safinamiidhape’ (NW-1153). Teine rada hõlmab eetersideme oksüdatiivset lõhustamist, mille tulemusena tekib‘O-debensüleeritud safinamiid’ (NW-1199). Viimasena moodustub N-dealküleeritud hape’ (NW-1689) kas safinamiidi (väike) või peamise safinamiidhappe metaboliidi (NW-1153) (suur) aminosideme oksüdatiivse lõhustamise tulemusena. N-dealküleeritud hape’ (NW-1689) konjugeerub glükuroonhappega andes ära oma atsüülglükuroniidi. Ükski neist metaboliitidest ei ole farmakoloogiliselt aktiivne.

Kliiniliselt olulistes süsteemsetes kontsentratsioonides ei näi safinamiid oluliselt indutseerivat või inhibeerivat ensüüme. In vitro metabolismiuuringud on viidanud, et olulistes kontsentratsioonides (Cmax vaba safinamiidi 0,4 µM 100 mg/ööpäevas) ei esine inimesel tsütokroomide P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A3/5 olulist indukstiooni või inhibeerimist. Ketokonasooli, L-dopa ja CYP1A2 ning CYP3A4 substraatidega (kofeiin ja midasolaam) läbi viidud spetsiaalsed ravimite koostoime uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist mõju safinamiidi või L-dopa, kofeiini ja midasolaami farmakokineetikale.

Massibilansi uuring näitas, et muutmata kujul 14C-safinamiidi plasma AUC0-24h moodustas ligikaudu 30% koguradioaktiivsusest AUC0-24h, mis viitab ulatuslikule metabolismile.

Transportvalgud

Esialgsed in vitro uuringud on näidanud, et safinamiid ei ole transportvalkude P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 või OAT2P1 substraat. Metaboliit NW-1153 ei ole OCT2-e või OAT1-e substraat, vaid on OAT3-e substraat. See side võib vähendada NW-1153-e kliirensit ja suurendada selle sisaldust; seevastu on NW-1153-e kontsentratsioon madal (1/10 peamisest safinamiidist) ja kuna see muutub ainevahetuse käigus sekundaarseteks ja tertsiaarseteks metaboliitideks, ei ole see tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

Safinamiid inhibeerib mööduvalt BCRP-d peensooles (vt lõik 4.5). Kontsentratsioonis 50µM inhibeeris safinamiid OATP1A2-d ja OATP2P1-d. Olulised safinamiidi plasmakontsentratsioonid on tunduvalt madalamad, seega on nende transportvalkude kliiniliselt oluline koosmõju samaaegselt manustatud substraatidega ebatõenäoline. NW-1153 ei ole kontsentratsioonis kuni 5µM OCT2-e, MATE1-e või MATE2-K-e inhibiitor.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Safinamiidi farmakokineetika on nii peale ühekordset kui korduvaid annuseid lineaarne. Sõltuvust ajast ei täheldatud.

Elimineerimine

Safinamiid metaboliseerub peaaegu täielikult (<10% manustatud annusest oli muutumata kujul uriinis). Pärast 192 tunni möödumist eraldus ainega seotud radioaktiivsus suures osas uriiniga (76%) ning vaid väikestes kogustes roojaga (1,5%). Radioaktiivsuse terminaalne eliminatsiooni

poolväärtusaeg oli ligikaudu 80 tundi.

Safinamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on 20-30 tundi (tasakaaluseisund saavutati nädala jooksul).

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge maksahaigusega patsientide vastuvõtlikkus safinamiidile suurenes marginaalselt (30% AUC-s), samas kui mõõduka maksakahjustusega patsientide vastuvõtlikkus suurenes ligikaudu 80% võrra (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Võrreldes tervete uuritavatega ei muutnud mõõdukas või raske neerukahjustus safinamiidi mõju. (Vt lõik 4.2)

5.3.Prekliinilised ohutusandmed

Pärast korduvaid safinamiidiannuseid, mille tulemuseks oli madalam plasmakontsentratsioon kui eeldatav plasmakontsentratsioon maksimaalset raviannust saavate patsientide puhul, täheldati närilistel võrkkesta degeneratsiooni. Vaatamata suuremale plasmakontsentratsioonile kui närilistel või inimestel maksimaalse annuse korral, ei täheldatud ahvide puhul võrkkesta degeneratsiooni.

Pikaajalised loomadega läbiviidud uuringud on näidanud krampide teket (plasma AUC põhjal 1,6 kuni 12,8 korda suurem kui kliinilistes tingimustes inimestel). Inimeste plasmakontsentratsioonidele sarnastel kontsentratsioonidel täheldati maksa hüpertroofiat ning maksa rasvväärastusi ainult närilistel. Fosfolipidoosi täheldati peamiselt näriliste kopsudes, kui nende plasmakontsentratsioon sarnanes inimeste plasmakontsentratsioonile ning ka ahvidel (plasmakontsentratsioon inimeste plasmakontsentratsioonist 12 korda suurem).

Safinamiid ei omanud genotoksilisi toimeid in vivo ja mitmetes in vitro süsteemides, mis kasutasid baktereid ja imetajate rakke.

Hiirtel ja rottidel läbiviidud kartsinogeensusuuringute tulemusel puudus tumorigeenne potentsiaal safinamiidi patsientidel maksimaalse terapeutilise annuse korral oodatava plasmakontsentratsioonist vastavalt 2,3- kuni 4,0- korda suurema plasmakontsentratsiooni korral.

Emaste rottidega läbiviidud fertiilsusuuringud näitasid inimestel kasutatavast kontsentratsioonist 3 korda suurema kontsentratsiooni puhul kollaskehade ja implantatsioonikohtade arvu vähenemist. Isaste rottide puhul täheldati inimeste puhul eeldatavast kontsentratsioonist 1,4 korda suuremate

kontsentratsioonide korral normist erinevat morfoloogiat ning spermatosoidide kiiruse vähenemist. Isaste rottide fertiilsust see ei mõjutanud.

Rottide ja küülikutega läbiviidud embrüo ja loote uuringud näitasid, et inimeste plasmakontsentratsioonidest vastavalt 2- ja 3-korda suuremate safinamiidi plasmakontsentratsioonide korral tekkisid väärarendid. Safinamiidi kasutamine koos levodopa/karbidopaga põhjustas embrüo ja loote uuringute andmetel kõrvaltoimeid, kusjuures loote skeleti-lihassüsteemi anomaaliate esinemissagedus oli kõrgem kui kumbagi ravimit eraldi kasutades.

Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringu käigus täheldati eeldatavate kliiniliste kontsentratsioonide sarnaste kontsentratsioonide puhul peogade suremust, piima puudumist ja vastsündinute hepatotoksilisust. Toksilist mõju maksale koos kaasnevate sümptomitega, nagu kollane/oranž nahk ja kolju, vahendatakse safinamiidiga kokku puutunud rotipoegadel peamiselt emaka kaudu, samas kui otsesene kokkupuude ema piimaga avaldas vähest mõju.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1.Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon tüüp A

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate

Hüpromelloos

Makrogool 6000

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Kaaliumalumiiniumsilikaat (E555)

6.2.Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3.Kõlblikkusaeg

36 kuud

6.4.Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi .

6.5.Pakendi iseloomustus ja sisu

14, 28, 30, 90 ja 100 tabletiga PVC/PVDC/alumiinium blisterpakendid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6.Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Itaalia tel: +39 02 665241

faks: +39 02 66501492

E-post: info.zambonspa@zambongroup.com

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Xadago 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24 veebruar 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu