Artikli sisu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xagrid 0,5 mg kõvakapslid.
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kõvakapsel sisaldab 0,5 mg anagreliidi (anagreliidvesinikkloriidina).
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)
Üks kõvakapsel sisaldab laktoosmonohüdraati (53,7 mg) ja veevaba laktoosi (65,8 mg).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Kõvakapsel.
Valge läbipaistmatu kapsel märgendiga S 063.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Xagrid’i kapslid on näidustatud trombotsüütide suurenenud arvu vähendamiseks riskirühma kuuluvatel essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) haigetel, kes ei talu hetkel kasutatavat ravimit või kelle suurenenud trombotsüütide arv pole ravi tulemusel langenud vastuvõetava tasemeni.
Riskirühma kuuluv patsient
Riskirühma kuuluv essentsiaalse trombotsüteemiaga haige on defineeritud ühe või mitme alltoodud tunnusjoonega:
vanus > 60 aasta
trombotsüütide arv > 1000 x 109/l või
varem esinenud trombohemorraagilised juhud.
4.2Annustamine ja manustamisviis
Ravi Xagrid’iga peaks alustama arst, kellel on piisavalt kogemusi essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientide ravi osas.
Annustamine
Anagreliidi soovitatav algannus on 1 mg/päevas, mida manustatakse peroraalselt kahe eraldi annusena (0,5 mg/annus).
Algannust tuleb manustada vähemalt üks nädal. Nädala pärast võib annust individuaalselt muuta, et leida väikseim toimet avaldav raviannus, mis on vajalik trombotsüütide koguarvu vähendamiseks või hoidmiseks alla 600 x 109/l, ideaalne oleks vahemik 150 x 109/l ja 400 x 109/l. Annuse inkrement ei tohi nädala jooksul ületada 0,5 mg/päevas ja soovitatav maksimaalne üksikannus ei tohi olla üle
2,5 mg (vt lõik 4.9). Kliiniliste uuringute ajal kasutati annust 10 mg/päevas.
Anagreliidi ravi efektiivsust tuleb pidevalt monitoorida (vt lõik 4.4). Algannuse korral > 1 mg/päevas tuleks trombotsüütide arvu mõõta esimesel ravinädalal iga kahe päeva tagant ja seejärel vähemalt kord nädalas kuni stabiilse säilitusannuse saavutamiseni. Trombotsüütide arv hakkab vähenema tavaliselt 14 kuni 21 päeva pärast ravi alustamist ja enamiku patsientide puhul hakkab ravi mõju ilmnema annuse juures 1 kuni 3 mg/päevas, mis tavaliselt jääb ka edasiseks raviannuseks (ravi toime kohta vt 5.1).
Eakad
Essentsiaalse trombotsüteemiaga eakate ja noorte patsientide vahel täheldatud farmakokineetilised erinevused (vt lõik 5.2) ei nõua erinevate raviskeemide kasutamist ravi alustamisel või erinevate tiitrimissammude kasutamist anagreliidi raviskeemi individuaalseks optimeerimiseks patsientidele.
50% patsientidest, keda kliiniliste uuringute käigus raviti anagreliidiga, olid üle 60 aasta vanused, kusjuures nende patsientide puhul ei kasutatud spetsiifilisi, vanusest lähtuvaid annuseid. Siiski, nagu võiski arvata, esines selle vanuserühma patsientidel kaks korda rohkem kõrvaltoimeid (peamiselt südamega seotud).
Neerukahjustus
Farmakokineetilised andmed selle patsiendirühma kohta on piiratud. Neerukahjustustega patsientidel tuleb enne ravi määramist hinnata anagreliidi kahju ja kasu suhet (vt lõik 4.3).
Maksakahjustus
Farmakokineetilised andmed selle patsiendirühma kohta on piiratud. Samas kujutab maksa metabolism endast anagreliidi põhilist väljutusteed ja seega võib oodata selle protsessi mõjustamist maksafunktsiooni poolt. Sellepärast ei ole mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide ravi anagreliidiga soovitatav. Kerge või mõõduka maksakahjustustega patsientidele tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Lapsed
Anagreliidi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Lastel ja noorukitel on kasutamise kogemus väga piiratud; anagreliidi kasutamisel selles patsiendirühmas tuleb olla ettevaatlik. Kuna laste kohta puuduvad eraldi suunised, loetakse laste suhtes kohaldatavateks Maailma Terviseorganisatsiooni essentsiaalse trombotsüteemiaga täiskasvanute diagnoosikriteeriume. Essentsiaalse trombotsüteemia diagnoosimise suuniseid tuleb hoolikalt järgida ja kahtluse korral diagnoosi perioodiliselt uuesti hinnata, püüdes eristada seda pärilikust või sekundaarsest trombotsütoosist, mis võib nõuda geneetilist analüüsi või luuüdi biopsiat.
Kõrge riskiga pediaatriliste patsientide korral kaalutakse tavaliselt tsütoreduktiivset ravi.
Anagreliidravi võib alustada vaid siis, kui patsiendil esineb märke haiguse progresseerumisest või tekib tromboos. Kui ravi on alustatud, tuleb regulaarselt jälgida anagreliidravi
Trombotsüütidega seotud eesmärgid määrab raviarst igal üksikul juhul eraldi.
Laste puhul, kellel ei ole pärast ligikaudu 3 kuud tekkinud rahuldavat ravivastust, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Manustamisviis
Suukaudne. Kapslid tuleb tervelt alla neelata. Ärge purustage kapsleid ega lahustage nende sisu vedelikus.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus anagreliidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsiendid.
Mõõduka või raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens < 50 ml/min).
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Maksakahjustus
Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs. Ravimit ei soovitata patsientidele, kellel transaminaaside aktiivsus on suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri) (vt lõigud 4.2 ja 4.3).
Neerukahjustus
Neerukahjustustega patsientidel tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs (vt lõigud 4.2 ja 4.3).
Jälgimine
Raviga peab kaasnema patsiendi põhjalik kliiniline uuring, kaasa arvatud täielik vereanalüüs (hemoglobiin, valgeliblede ja trombotsüütide arv), maksafunktsioonide (ALT ja AST), neerufunktsioonide (kreatiniini ja uurea seerum) ja elektrolüütide (kaalium, magneesium ja kaltsium) hindamine.
Trombotsüüdid
Trombotsüütide arv hakkab tõusma 4 päeva pärast anagreliidiga ravi lõpetamist ja saavutab ravieelse taseme 10 kuni 14 päeva pärast, võimalik on ka tagasilöögina tõus üle ravieelsete väärtuste. Seetõttu tuleb trombotsüütide arvu sageli kontrollida.
Kardiovaskulaarsed häired
On esinenud tõsiseid südame ja veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas torsade de pointes, ventrikulaarse tahhükardia, kardiomüopaatia, kardiomegaalia ja südame paispuudulikkuse juhtumeid (vt lõik 4.8).
Anagreliidi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on
Ettevaatlik tuleb olla ka populatsioonide puhul, millel võib olla anagreliidi või selle aktiivse metaboliidi
Soovitatav on hoolikalt jälgida toimet
Enne ravi alustamist anagreliidiga on soovitatav kõikidel patsientidel läbi viia kardiovaskulaarne uuring (kaasa arvatud ravieelne EKG ja ehhokardiograafia). Võimalike südame ja veresoonkonna lisauuringuid nõudvate kardiovaskulaarsete toimete avastamiseks tuleb kõiki patsiente ravi ajal regulaarselt jälgida (nt EKG või ehhokardiograafiaga). Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb enne anagreliidi manustamist korrigeerida ja patsienti tuleb ravi ajal nende suhtes perioodiliselt jälgida.
Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor ning selle positiivse inotroopse või kronotroopse toime tõttu tuleb ükskõik mis vanuses südamehaigete ja südamehaiguse kahtlusega patsientide puhul suhtuda anagreliidravisse ettevaatusega. Tõsiseid südame ja veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid on pealegi esinenud ka patsientidel, kellel südamehaiguse kahtlusi ei olnud ja ravieelsed südame ja veresoonkonna uuringud andsid normaalseid tulemusi.
Anagreliidi võib kasutada vaid siis, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud.
Pulmonaalhüpertensioon
Anagreliidiga ravitavatel patsientidel on esinenud pulmonaalhüpertensiooni juhtusid. Enne ravi ja ravi ajal anagreliidiga tuleb patsiente hinnata olemasoleva kardiopulmonaalse haiguse tunnuste ja sümptomite suhtes.
Lapsed
Anagreliidi kasutamise kohta lastel on andmeid väga vähe ning ravimi kasutamisse peaks selles patsiendirühmas suhtuma ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).
Enne ravi ja regulaarselt ravi ajal tuleb nagu täiskasvanute populatsiooniski teha täielik vereanalüüs ning hinnata
Kõiki normist kõrvalekaldeid tuleb kohe hinnata ja kasutusele võtta asjakohased meetmed, mille hulka võivad kuuluda ka annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine.
Kliiniliselt olulised koostoimed
Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor (PDE III). Anagreliidi kasutamist koos muude PDEIII inhibiitoritega, näiteks milrinooni, amrinooni, enoksimooni, olprinooni ja tsilostasooliga, ei soovitata.
Anagreliidi ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegset kasutamist on seostatud suurte verejooksude tekkimisega (vt lõik 4.5).
Abiained
Xagrid sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi uuringuid ravimpreparaadi koostoime kohta muude ravimitega on piiratud arvul.
Muude toimeainete mõju anagreliidile
In vivo uuringud koostoime kohta inimestel näitasid, et digoksiin ja varfariin ei mõjuta anagreliidi farmakokineetilisi omadusi.
CYP1A2 inhibiitorid
Anagreliidi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP1A2 poolt. On teada, et CYP1A2 pärsivad mitmed ravimid, kaasa arvatud fluvoksamiin ja enoksatsiin, ja sellised ravimid võivad
teoreetiliselt mõjuda ebasoodsalt anagreliidi kliirensile.
CYP1A2 indutseerijad
CYP1A2 indutseerijad (näiteks omeprasool) võivad anagreliidi kontsentratsiooni vähendada, suurendades selle põhilise aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni. Selle tagajärgi anagreliidi ohutuse ja efektiivsuse profiilile ei ole kindlaks määratud. Seetõttu on soovitatav samaaegsel CYP1A2 indutseerijate kasutamisel patsiente kliiniliselt ja bioloogiliselt jälgida. Vajaduse korral võib anagreliidi annust kohandada.
Anagreliidi mõju muudele toimeainetele
Anagreliidil on mõningane pärssiv toime
Anagreliid on PDE III inhibiitor. Anagreliid võib halvendada (vähendada) sarnaste omadustega ravimite mõju, näiteks inotroopse toimega milrinoon, enoksimoon, amrinoon, olprinoon ja tsilostasool.
In vivo uuringud koostoime kohta inimestel näitasid, et anagreliid ei mõjuta digoksiini ja varfariini farmakokineetilisi omadusi.
Annuste juures, mida soovitatakse kasutada essentsiaalse trombotsüteemia ravil, võib anagreliid võimendada muude ravimpreparaatide toimet, mis pärsivad või muudavad trombotsüütide funktsiooni, näiteks atsetüülsalitsüülhape.
Kliinilise koostoime uuring tervete uuringus osalejatega näitas, et anagreliidi korduva annuse 1 mg ja atsetüülsalitsüülhappe 75 mg üks kord päevas koos manustamisel võib tekkida kummalgi toimeainel suurem trombotsüütide agregatsiooni vastane toime kui ainult atsetüülsalitsüülhappe manustamisel. Mõnel essentsiaalse trombotsütopeeniaga patsiendil, keda
raviti atsetüülsalitsüülhappe ja anagreliidiga, tekkisid suured verejooksud. Seetõttu tuleb hinnata enne ravi alustamist anagreliidi ja atsetüülsalitsüülhappe koos kasutamise potentsiaalseid riske, eelkõige patsientidel, kellel on suur verejooksude tekkimise risk.
Anagreliid võib mõnel inimesel põhjustada soolestikuhäireid ja raskendada suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste ravimite imendumist.
Toidu koostoime
Toit aeglustab anagreliidi imendumist, kuid ei muuda oluliselt süsteemset ravimi hulka.
Toidu mõju biosaadavusele ei loeta anagreliini puhul oluliseks.
Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad anagreliidravi ajal kasutama piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus
Anagreliidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu Xagrid’i ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.
Kui anagreliidi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravimi võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest riskist lootele.
Imetamine
Ei ole teada, kas anagreliid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et anagreliid/metaboliidid erituvad piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada anagreliidravi ajal.
Fertiilsus
Anagreliidi seose kohta inimeste fertiilsusega andmed puuduvad. Isastel rottidel anagreliid fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Emastel rottidel häiris ravivahemikust suuremate annuste kasutamine implantatsiooni (vt lõik 5.3).
- Dynepo - Shire Pharmaceutical Contracts Limited
Retseptiravimite loetelu. Tootja: "Shire Pharmaceutical Contracts Limited"
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Kliinilise arendamise ajal täheldati patsientidel sageli pearinglust. Pearingluse esinemisel soovitatakse anagreliidravi ajal mitte juhtida autot ja käsitseda masinaid.
4.8Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Anagreliidi ohutust kontrolliti 4 avatud kliinilises uuringus. Kolmes uuringus, mille käigus hinnati ravimi ohutust, osales 942 patsienti, kes said anagreliidi umbes 2 mg/päevas (keskmine annus). 22 uuringus osalenud patsienti said anagreliidi 4 aasta jooksul.
Ravimi ohutust hinnati ka hilisemas uuringus, kus 3660 patsiendile manustati anagreliidi umbes 2 mg/päevas (keskmine annus). 34 uuringus osalenud patsienti said anagreliidi 5 aastat.
Peamised anagreliidiga seotud kõrvaltoimed olid järgmised: peavalu, mis esines umbes 14%, südamepekslemine – umbes 9%, vedelikupeetus ja iiveldus – kumbki umbes 6% ja kõhulahtisus – umbes 5%. Selliseid, ravimi farmakoloogial põhinevaid kõrvaltoimeid võiski eeldada (PDE III inhibitsioon). Neid mõjusid on võimalik annuse
Kõrvaltoimete loend tabelina
Kliinilistes uuringutes, müügiloa väljastamise järgsetes ohutusuuringutes ja spontaansetes teadetes esinenud kõrvaltoimed on esitatud järgmises tabelis. Need on loetletud organsüsteemi klasside kaupa järgmiste pealkirjade all: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10);
< 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.
MedDRA |
|
| Kõrvaltoimete esinemissagedus |
| |
organsüsteemi | Väga | Sage | Harv | Teadmata | |
klass | sage |
|
|
|
|
Vere- ja |
| aneemia | pantsütopeenia |
|
|
lümfisüsteemi |
|
| trombotsütopeenia |
|
|
häired |
|
| verejooks |
|
|
|
|
| ekhümoos |
|
|
Ainevahetus- ja |
| vedelikupeetus | tursed | kehakaalu tõus |
|
toitumishäired |
|
| kehakaalu langus |
|
|
Närvisüsteemi | peavalu | peapööritus | depressioon | migreen |
|
häired |
|
| amneesia | düsartria |
|
|
|
| segasus | somnolentsus |
|
|
|
| unetus | koordinatsiooni |
|
|
|
| paresteesia | häired |
|
|
|
| hüpesteesia |
|
|
|
|
| närvilisus |
|
|
|
|
| suukuivus |
|
|
Silma kahjustused |
|
|
| kahelinägemine |
|
|
|
|
| ebanormaalne |
|
|
|
|
| nägemine |
|
Kõrva ja labürindi |
|
|
| tinnitus |
|
kahjustused |
|
|
|
|
|
Südame häired |
| tahhükardia | ventrikulaarne | müokardi infarkt | Torsade de |
|
| südamepeks- | tahhükardia | kardiomüopaatia | pointes |
|
| lemine | südame | kardiomegaalia |
|
|
|
| paispuudulikkus | perikardi efusioon |
|
|
|
| kodade virvendus | stenokardia |
|
|
|
| supra- | posturaalne |
|
|
|
| ventrikulaartahhü- | hüpotensioon |
|
|
|
| kardia | vasodilatatsioon |
|
|
|
| arütmia |
|
|
|
|
| hüpertensioon |
|
|
|
|
| minestus |
|
|

MedDRA |
|
| Kõrvaltoimete esinemissagedus |
| |
organsüsteemi | Väga | Sage | Harv | Teadmata | |
klass | sage |
|
|
|
|
Respiratoorsed, |
|
| pulmonaalhüper- | kopsuinfiltraadid | interstitsiaal |
rindkere ja |
|
| tensioon |
| ne |
mediastiinumi |
|
| kopsupõletik |
| kopsuhaigus, |
häired |
|
| pleuraefusioon |
| sealhulgas |
|
|
| düspnoe |
| pneumoniit |
|
|
| ninaverejooks |
| ja allergiline |
|
|
|
|
| alveoliit |
Seedetrakti häired |
| kõhulahtisus | verejooks | koliit |
|
|
| oksendamine | seedetraktist | gastriit |
|
|
| kõhuvalu | pankreatiit | igemeverejooks |
|
|
| iiveldus | anoreksia |
|
|
|
| kõhupuhitus | düspepsia |
|
|
|
|
| kõhukinnisus |
|
|
|
|
| seedetrakti häire |
|
|
Maksa ja sapiteede |
|
| maksaensüümide |
| hepatiit |
häired |
|
| kõrgenenud tase |
|
|
|
|
|
|
|
|
Naha ja |
| lööve | alopeetsia | kuiv nahk |
|
nahaaluskoe |
|
| naha sügelus |
|
|
kahjustused |
|
| naha värvimuutused |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| artralgia |
|
| |
sidekoe |
|
| müalgia |
|
|
kahjustused |
|
| seljavalu |
|
|
Neerude ja |
|
| impotentsus | neerupuudulikkus | tubulointer- |
kuseteede häired |
|
|
| noktuuria | stitsiaalne |
|
|
|
|
| nefriit |
Üldised häired ja |
| väsimus | valu rindkeres | gripitaoline |
|
manustamiskoha |
|
| palavik | sündroom |
|
reaktsioonid |
|
| külmavärinad | valu |
|
|
|
| halb enesetunne | jõuetus |
|
|
|
| nõrkus |
|
|
Uuringud |
|
|
| vere |
|
|
|
|
| kreatiniinisisalduse |
|
|
|
|
| suurenemine |
|
Lapsed
48 patsienti vanuses
Enamik täheldatud kõrvaltoimeid kuulus ravimi omaduste kokkuvõttes nimetatute hulka. Kuid ohutusandmed on piiratud ega võimalda täiskasvanud ja pediaatriliste patsientide usaldusväärset võrdlust (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9Üleannustamine
On saadud turustusejärgseid teateid juhtumitest, kus on olnud tegu anagreliidi tahtliku üledoosiga. Muuhulgas on teavitatud sümptomitest nagu tahhükardia ja oksendamine. Sümptomeid leevendatakse konservatiivse raviga.
Soovitatust suuremad anagreliidi annused võivad põhjustada vererõhu alanemist, vahel ka hüpotensiooni. 5 mg anagreliidiannus võib alandada vererõhku, millega sageli kaasneb pearinglus.
Anagreliidi antidooti pole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb patsienti kliiniliselt jälgida; sealhulgas trombotsüütide arvu monitooring trombotsütopeenia tuvastamiseks. Vastavalt tuleb kas vähendada raviannust või lõpetada ravimi manustamine seni, kuni trombotsüütide arv saavutab normaalse taseme.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: muud antineoplastilised ained,
Toimemehhanism
Anagreliidi vere trombotsüütide arvu vähendava toime mehhanism on teadmata. Rakusöötmete uuringutes supresseeris anagreliid megakarüotsütopoeesiks vajalike transkriptsioonifaktorite, sealhulgas
Inimese megakarüotsüütide in vitro uuringutega tuvastati, et anagreliidi pärssiv toime inimese trombotsüütide moodustamisele on tingitud megakarüotsüütide aeglasest küpsemisest ning nende suuruse ja ploidsuse vähenemisest. In vivo uuringus täheldati samasuguseid tulemusi anagreliidiga ravitud patsientide luuüdi biopsia puhul.
Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Anagreliidi ohutust ja efektiivsust trombotsüüte vähendava ainena hinnati neljas avatud mittekontrollitud kliinilises uuringus (uuringu numbrid
≤ 600x109/l või ≥ 50% vähenemine võrreldes normaaltasemega ning saavutatud seisu säilitamine 4 nädala jooksul. Täieliku ravivastuse saavutamise aeg oli uuringute
Toimed südame löögisagedusele ja
Anagreliidi kahe annusetaseme (0,5 mg ja 2,5 mg ühekordsed annused) toimeid südame löögisagedusele ja
Südame löögisageduse annusega seotud suurenemist täheldati esimese 12 tunni jooksul ja suurenemine oli maksimaalne ligikaudu maksimaalsete kontsentratsioonide saavutamise ajal. Südame keskmise löögisageduse maksimaalne muutus toimus 2 tunni möödumisel manustamisest ning oli 0,5 mg korral +7,8 lööki minutis (bpm) ja 2,5 mg korral +29,1 lööki minutis.
Ajutist keskmise
+5,0 ms, mis tekkis 0,5 mg korral 2 tunni möödumisel, ja +10,0 ms, mis tekkis 2,5 mg korral 1 tunni möödumisel.
Lapsed
Avatud kliinilises uuringus, milles osales 8 last ja 10 noorukit (sealhulgas patsiendid, kes ei olnud varem anagreliidi saanud või olid saanud seda rohkem kui 5 aastat enne uuringu algust), vähenesid trombotsüütide mediaansed arvud pärast
Laste registriuuringus saavutati 14 essentsiaalse trombotsüteemiaga pediaatrilisel patsiendil (4 lapsel ja 10 noorukil) anagreliidraviga trombotsüütide mediaanarvude vähenemine diagnoosimise ajaga võrreldes ja püsimine kuni 18 kuud. Varasemates, avatud uuringutes täheldati trombotsüütide mediaantasemete vähenemist 7 lapsel ja 9 noorukil, keda raviti 3 kuud kuni 6,5 aastat.
Kõikides uuringutes varieerus anagreliidi keskmine ööpäevane koguannus pediaatrilistel essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel suurel määral, kuid üldiselt võib andmete põhjal eeldada, et noorukite puhul võib järgida täiskasvanutega sarnaseid alg- ja säilitusannuseid ning üle
Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.
See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet.
Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.
5.2Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Anagreliidi suukaudsel manustamisel imendub vähemalt 70% seedetraktist. Patsientidel, kes manustasid ravimit tühja kõhuga (enne sööki), saavutas plasmatase oma tipu 1 tund pärast manustamist. Tervetel isikutel saadud farmakokineetilised andmed kinnitavad, et toidu toimel väheneb anagreliidi Cmax 14% võrra, AUC suureneb aga 20% võrra. Toit vähendas ka selle aktiivse metaboliidi
Biotransformatsioon
Anagreliidi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP1A2 poolt, moodustades
Eritumine
Anagreliidi poolväärtusaeg plasmas on lühike, ligikaudu 1,3 tundi, ja nagu võib selle poolväärtusaja põhjal eeldada, ei ole tõendeid anagreliidi akumulatsiooni kohta plasmas. Vähem kui 1% väljub uriiniga anagreliidina.
Need tulemused ei viita ka anagreliidi kliirensi autoinduktsioonile.
Lineaarsus
Annusega proportsionaalsust on leitud annusevahemikus 0,5 mg kuni 2 mg.
Lapsed
Farmakokineetilised andmed essentsiaalse trombotsüteemiaga laste ja noorukite kontsentratsioonide kohta tühja kõhuga (vanuses
Eakad
Essentsiaalse trombotsüteemiaga eakate patsientide (vanuses
suuremad, kuid aktiivse metaboliidi
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Krooniline toksilisus
Anagreliidi korduval suukaudsel manustamisel koertele tekkis isastel ja emastel koertel subendokardiaalne verejooks ja fokaalne müokardi neuroos annuse 1 mg/kg ööpäevas või suurema annuse kasutamisel, kusjuures isasloomad olid tundlikumad. Täheldatud kõrvaltoimeta tase isastel koertel (0,3 mg/kg ööpäevas) vastab inimese anagreliidi annuse 2 mg ööpäevas ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC vastavalt
Reproduktsioonitoksilisus
Fertiilsus
Isastel rottidel anagreliid suukaudses annuses kuni 240 mg/kg ööpäevas (> 1000 korda suurem annusest 2 mg ööpäevas keha pindala põhjal) fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Emastel rottidel suurenesid implantatsioonieelsed ja
Embrüo ja loote arengu uuringud
Toksilised anagreliidi annused rottidel ja küülikutel väljendusid embrüo suurenenud resorptsioonis ja loote suremises.
Pre- ja postnataalse arengu uuringus emaste rottidega kutsus anagreliid suukaudsetes annustes
≥ 10 mg/kg esile mittekahjuliku tiinuse pikenemise. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemega annuse puhul (3 mg/kg ööpäevas) olid anagreliidi ja metaboliitide BCH24426 ja RL603
Anagreliid annuses ≥ 60 mg/kg suurendas emasloomal ja lootel vastavalt poegimise kestust ja suremust. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemega annuse puhul (30 mg/kg ööpäevas) olid anagreliidi ja metaboliitide BCH24426 ja RL603
Mutageenne ja kartsinogeenne toime
Anagreliidi genotoksilised uuringud ei tuvastanud mutageenset või klastogeenset toimet.
Kaks aastat kestnud kantserogeensusuuring rottidel andis tulemuseks mitteneoplastilised ja neoplastilised leiud, mida seostati või mida omistati liigsele farmakoloogilisele toimele. Nähtude hulgas oli mh neerupealise feokromotsütoomide esinemissageduse tõus isasisenditel kõigil
doositasanditel ( 3 mg/kg/päevas) ning emastel, kes said 10 mg/kg/päevas ja rohkem. Isaste madalaim doos (3 mg/kg/päevas) vastab inimesel
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Kapsli koostis
Povidoon (E1201)
Laktoos, veevaba
Laktoosmonohüdraat
Tseluloos, mikrokristalliline (E460)
Krospovidoon
Magneesiumstearaat
Kapsli kate Želatiin
Titaandioksiid (E171)
Trükitint
Šellak
Tugev ammooniumilahus Kaaliumhüdroksiid (E525) Must raudoksiid (E172)
6.2Sobimatus
Ei kohaldata
6.3Kõlblikkusaeg
4 aastat
6.4Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
Kõrge tihedusega polüeteenpudel koos lastekindla tihendiga korgiga ja kuivatusainega sisaldab 100 kapslit.
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham
Basingstoke Hampshire RG24 8EP Ühendkuningriik
8.MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/04/295/001
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. november 2004
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. november 2014
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
- Aerinaze
- Tygacil
- Pritorplus
- Lamivudine teva
- Vitekta
- Olanzapine glenmark
Retseptiravimite loetelu:
06/2017
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.
Kommentaarid