Xagrid (anagrelide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XX35

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xagrid 0,5 mg kõvakapslid.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 0,5 mg anagreliidi (anagreliidvesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks kõvakapsel sisaldab laktoosmonohüdraati (53,7 mg) ja veevaba laktoosi (65,8 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Valge läbipaistmatu kapsel märgendiga S 063.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Xagrid’i kapslid on näidustatud trombotsüütide suurenenud arvu vähendamiseks riskirühma kuuluvatel essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) haigetel, kes ei talu hetkel kasutatavat ravimit või kelle suurenenud trombotsüütide arv pole ravi tulemusel langenud vastuvõetava tasemeni.

Riskirühma kuuluv patsient

Riskirühma kuuluv essentsiaalse trombotsüteemiaga haige on defineeritud ühe või mitme alltoodud tunnusjoonega:

vanus > 60 aasta

trombotsüütide arv > 1000 x 109/l või

varem esinenud trombohemorraagilised juhud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Xagrid’iga peaks alustama arst, kellel on piisavalt kogemusi essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientide ravi osas.

Annustamine

Anagreliidi soovitatav algannus on 1 mg/päevas, mida manustatakse peroraalselt kahe eraldi annusena (0,5 mg/annus).

Algannust tuleb manustada vähemalt üks nädal. Nädala pärast võib annust individuaalselt muuta, et leida väikseim toimet avaldav raviannus, mis on vajalik trombotsüütide koguarvu vähendamiseks või hoidmiseks alla 600 x 109/l, ideaalne oleks vahemik 150 x 109/l ja 400 x 109/l. Annuse inkrement ei tohi nädala jooksul ületada 0,5 mg/päevas ja soovitatav maksimaalne üksikannus ei tohi olla üle

2,5 mg (vt lõik 4.9). Kliiniliste uuringute ajal kasutati annust 10 mg/päevas.

Anagreliidi ravi efektiivsust tuleb pidevalt monitoorida (vt lõik 4.4). Algannuse korral > 1 mg/päevas tuleks trombotsüütide arvu mõõta esimesel ravinädalal iga kahe päeva tagant ja seejärel vähemalt kord nädalas kuni stabiilse säilitusannuse saavutamiseni. Trombotsüütide arv hakkab vähenema tavaliselt 14 kuni 21 päeva pärast ravi alustamist ja enamiku patsientide puhul hakkab ravi mõju ilmnema annuse juures 1 kuni 3 mg/päevas, mis tavaliselt jääb ka edasiseks raviannuseks (ravi toime kohta vt 5.1).

Eakad

Essentsiaalse trombotsüteemiaga eakate ja noorte patsientide vahel täheldatud farmakokineetilised erinevused (vt lõik 5.2) ei nõua erinevate raviskeemide kasutamist ravi alustamisel või erinevate tiitrimissammude kasutamist anagreliidi raviskeemi individuaalseks optimeerimiseks patsientidele.

50% patsientidest, keda kliiniliste uuringute käigus raviti anagreliidiga, olid üle 60 aasta vanused, kusjuures nende patsientide puhul ei kasutatud spetsiifilisi, vanusest lähtuvaid annuseid. Siiski, nagu võiski arvata, esines selle vanuserühma patsientidel kaks korda rohkem kõrvaltoimeid (peamiselt südamega seotud).

Neerukahjustus

Farmakokineetilised andmed selle patsiendirühma kohta on piiratud. Neerukahjustustega patsientidel tuleb enne ravi määramist hinnata anagreliidi kahju ja kasu suhet (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Farmakokineetilised andmed selle patsiendirühma kohta on piiratud. Samas kujutab maksa metabolism endast anagreliidi põhilist väljutusteed ja seega võib oodata selle protsessi mõjustamist maksafunktsiooni poolt. Sellepärast ei ole mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide ravi anagreliidiga soovitatav. Kerge või mõõduka maksakahjustustega patsientidele tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Anagreliidi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Lastel ja noorukitel on kasutamise kogemus väga piiratud; anagreliidi kasutamisel selles patsiendirühmas tuleb olla ettevaatlik. Kuna laste kohta puuduvad eraldi suunised, loetakse laste suhtes kohaldatavateks Maailma Terviseorganisatsiooni essentsiaalse trombotsüteemiaga täiskasvanute diagnoosikriteeriume. Essentsiaalse trombotsüteemia diagnoosimise suuniseid tuleb hoolikalt järgida ja kahtluse korral diagnoosi perioodiliselt uuesti hinnata, püüdes eristada seda pärilikust või sekundaarsest trombotsütoosist, mis võib nõuda geneetilist analüüsi või luuüdi biopsiat.

Kõrge riskiga pediaatriliste patsientide korral kaalutakse tavaliselt tsütoreduktiivset ravi.

Anagreliidravi võib alustada vaid siis, kui patsiendil esineb märke haiguse progresseerumisest või tekib tromboos. Kui ravi on alustatud, tuleb regulaarselt jälgida anagreliidravi kasu-riski suhet ja hinnata ravi jätkamise vajadust.

Trombotsüütidega seotud eesmärgid määrab raviarst igal üksikul juhul eraldi.

Laste puhul, kellel ei ole pärast ligikaudu 3 kuud tekkinud rahuldavat ravivastust, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne. Kapslid tuleb tervelt alla neelata. Ärge purustage kapsleid ega lahustage nende sisu vedelikus.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus anagreliidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsiendid.

Mõõduka või raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens < 50 ml/min).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs. Ravimit ei soovitata patsientidele, kellel transaminaaside aktiivsus on suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri) (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Neerukahjustus

Neerukahjustustega patsientidel tuleb enne ravi määramist teostada anagreliidi ohu/kasu analüüs (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Jälgimine

Raviga peab kaasnema patsiendi põhjalik kliiniline uuring, kaasa arvatud täielik vereanalüüs (hemoglobiin, valgeliblede ja trombotsüütide arv), maksafunktsioonide (ALT ja AST), neerufunktsioonide (kreatiniini ja uurea seerum) ja elektrolüütide (kaalium, magneesium ja kaltsium) hindamine.

Trombotsüüdid

Trombotsüütide arv hakkab tõusma 4 päeva pärast anagreliidiga ravi lõpetamist ja saavutab ravieelse taseme 10 kuni 14 päeva pärast, võimalik on ka tagasilöögina tõus üle ravieelsete väärtuste. Seetõttu tuleb trombotsüütide arvu sageli kontrollida.

Kardiovaskulaarsed häired

On esinenud tõsiseid südame ja veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas torsade de pointes, ventrikulaarse tahhükardia, kardiomüopaatia, kardiomegaalia ja südame paispuudulikkuse juhtumeid (vt lõik 4.8).

Anagreliidi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on QT-intervalli pikenemise teadaolevaid riskitegureid, näiteks kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroom, teadaolev omandatud QTc-intervalli pikenemine, QTc-intervalli pikendamist ja hüpokaleemiat põhjustada võivad ravimid.

Ettevaatlik tuleb olla ka populatsioonide puhul, millel võib olla anagreliidi või selle aktiivse metaboliidi 3-hüdroksü-anagreliidi suurenenud maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax), nt maksakahjustuse või koos CYP1A2 inhibiitoritega kasutamise korral (vt lõik 4.5).

Soovitatav on hoolikalt jälgida toimet QTc-intervallile.

Enne ravi alustamist anagreliidiga on soovitatav kõikidel patsientidel läbi viia kardiovaskulaarne uuring (kaasa arvatud ravieelne EKG ja ehhokardiograafia). Võimalike südame ja veresoonkonna lisauuringuid nõudvate kardiovaskulaarsete toimete avastamiseks tuleb kõiki patsiente ravi ajal regulaarselt jälgida (nt EKG või ehhokardiograafiaga). Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb enne anagreliidi manustamist korrigeerida ja patsienti tuleb ravi ajal nende suhtes perioodiliselt jälgida.

Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor ning selle positiivse inotroopse või kronotroopse toime tõttu tuleb ükskõik mis vanuses südamehaigete ja südamehaiguse kahtlusega patsientide puhul suhtuda anagreliidravisse ettevaatusega. Tõsiseid südame ja veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimeid on pealegi esinenud ka patsientidel, kellel südamehaiguse kahtlusi ei olnud ja ravieelsed südame ja veresoonkonna uuringud andsid normaalseid tulemusi.

Anagreliidi võib kasutada vaid siis, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud.

Pulmonaalhüpertensioon

Anagreliidiga ravitavatel patsientidel on esinenud pulmonaalhüpertensiooni juhtusid. Enne ravi ja ravi ajal anagreliidiga tuleb patsiente hinnata olemasoleva kardiopulmonaalse haiguse tunnuste ja sümptomite suhtes.

Lapsed

Anagreliidi kasutamise kohta lastel on andmeid väga vähe ning ravimi kasutamisse peaks selles patsiendirühmas suhtuma ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Enne ravi ja regulaarselt ravi ajal tuleb nagu täiskasvanute populatsiooniski teha täielik vereanalüüs ning hinnata südame-, maksa- ja neerufunktsiooni. Haigus võib progresseeruda müelofibroosiks või ägedaks müeloidleukeemiaks. Kuigi sellise progresseerumise esinemissagedus ei ole teada, on lastel haiguse kulg pikem ja seetõttu võib neil olla täiskasvanutest suurem maliigse transformeerumise risk. Lapsi tuleb haiguse progresseerumise avastamiseks regulaarselt jälgida, kasutades tavapärast kliinilist praktikat, nagu füüsilist läbivaatust, haiguse oluliste markerite hindamist ja luuüdi biopsiat.

Kõiki normist kõrvalekaldeid tuleb kohe hinnata ja kasutusele võtta asjakohased meetmed, mille hulka võivad kuuluda ka annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine.

Kliiniliselt olulised koostoimed

Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor (PDE III). Anagreliidi kasutamist koos muude PDEIII inhibiitoritega, näiteks milrinooni, amrinooni, enoksimooni, olprinooni ja tsilostasooliga, ei soovitata.

Anagreliidi ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegset kasutamist on seostatud suurte verejooksude tekkimisega (vt lõik 4.5).

Abiained

Xagrid sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi uuringuid ravimpreparaadi koostoime kohta muude ravimitega on piiratud arvul.

Muude toimeainete mõju anagreliidile

In vivo uuringud koostoime kohta inimestel näitasid, et digoksiin ja varfariin ei mõjuta anagreliidi farmakokineetilisi omadusi.

CYP1A2 inhibiitorid

Anagreliidi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP1A2 poolt. On teada, et CYP1A2 pärsivad mitmed ravimid, kaasa arvatud fluvoksamiin ja enoksatsiin, ja sellised ravimid võivad

teoreetiliselt mõjuda ebasoodsalt anagreliidi kliirensile.

CYP1A2 indutseerijad

CYP1A2 indutseerijad (näiteks omeprasool) võivad anagreliidi kontsentratsiooni vähendada, suurendades selle põhilise aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni. Selle tagajärgi anagreliidi ohutuse ja efektiivsuse profiilile ei ole kindlaks määratud. Seetõttu on soovitatav samaaegsel CYP1A2 indutseerijate kasutamisel patsiente kliiniliselt ja bioloogiliselt jälgida. Vajaduse korral võib anagreliidi annust kohandada.

Anagreliidi mõju muudele toimeainetele

Anagreliidil on mõningane pärssiv toime CYP1A2-le, mis võib teoreetiliselt tähendada koostoimet muude samal ajal manustatavate ravimitega, millel on samasugune kliirensi mehhanism, näiteks teofülliin.

Anagreliid on PDE III inhibiitor. Anagreliid võib halvendada (vähendada) sarnaste omadustega ravimite mõju, näiteks inotroopse toimega milrinoon, enoksimoon, amrinoon, olprinoon ja tsilostasool.

In vivo uuringud koostoime kohta inimestel näitasid, et anagreliid ei mõjuta digoksiini ja varfariini farmakokineetilisi omadusi.

Annuste juures, mida soovitatakse kasutada essentsiaalse trombotsüteemia ravil, võib anagreliid võimendada muude ravimpreparaatide toimet, mis pärsivad või muudavad trombotsüütide funktsiooni, näiteks atsetüülsalitsüülhape.

Kliinilise koostoime uuring tervete uuringus osalejatega näitas, et anagreliidi korduva annuse 1 mg ja atsetüülsalitsüülhappe 75 mg üks kord päevas koos manustamisel võib tekkida kummalgi toimeainel suurem trombotsüütide agregatsiooni vastane toime kui ainult atsetüülsalitsüülhappe manustamisel. Mõnel essentsiaalse trombotsütopeeniaga patsiendil, keda

raviti atsetüülsalitsüülhappe ja anagreliidiga, tekkisid suured verejooksud. Seetõttu tuleb hinnata enne ravi alustamist anagreliidi ja atsetüülsalitsüülhappe koos kasutamise potentsiaalseid riske, eelkõige patsientidel, kellel on suur verejooksude tekkimise risk.

Anagreliid võib mõnel inimesel põhjustada soolestikuhäireid ja raskendada suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste ravimite imendumist.

Toidu koostoime

Toit aeglustab anagreliidi imendumist, kuid ei muuda oluliselt süsteemset ravimi hulka.

Toidu mõju biosaadavusele ei loeta anagreliini puhul oluliseks.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad anagreliidravi ajal kasutama piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Anagreliidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu Xagrid’i ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Kui anagreliidi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravimi võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest riskist lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas anagreliid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et anagreliid/metaboliidid erituvad piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada anagreliidravi ajal.

Fertiilsus

Anagreliidi seose kohta inimeste fertiilsusega andmed puuduvad. Isastel rottidel anagreliid fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Emastel rottidel häiris ravivahemikust suuremate annuste kasutamine implantatsiooni (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kliinilise arendamise ajal täheldati patsientidel sageli pearinglust. Pearingluse esinemisel soovitatakse anagreliidravi ajal mitte juhtida autot ja käsitseda masinaid.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Anagreliidi ohutust kontrolliti 4 avatud kliinilises uuringus. Kolmes uuringus, mille käigus hinnati ravimi ohutust, osales 942 patsienti, kes said anagreliidi umbes 2 mg/päevas (keskmine annus). 22 uuringus osalenud patsienti said anagreliidi 4 aasta jooksul.

Ravimi ohutust hinnati ka hilisemas uuringus, kus 3660 patsiendile manustati anagreliidi umbes 2 mg/päevas (keskmine annus). 34 uuringus osalenud patsienti said anagreliidi 5 aastat.

Peamised anagreliidiga seotud kõrvaltoimed olid järgmised: peavalu, mis esines umbes 14%, südamepekslemine – umbes 9%, vedelikupeetus ja iiveldus – kumbki umbes 6% ja kõhulahtisus – umbes 5%. Selliseid, ravimi farmakoloogial põhinevaid kõrvaltoimeid võiski eeldada (PDE III inhibitsioon). Neid mõjusid on võimalik annuse järk-järgulise tiitrimisega vähendada (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kliinilistes uuringutes, müügiloa väljastamise järgsetes ohutusuuringutes ja spontaansetes teadetes esinenud kõrvaltoimed on esitatud järgmises tabelis. Need on loetletud organsüsteemi klasside kaupa järgmiste pealkirjade all: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni

< 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Lapsed

48 patsienti vanuses 6–17 aastat (19 last ja 29 noorukit) on saanud anagreliidi kuni 6,5 aastat kas kliiniliste uuringute käigus või haiguse registri osana (vt lõik 5.1).

Enamik täheldatud kõrvaltoimeid kuulus ravimi omaduste kokkuvõttes nimetatute hulka. Kuid ohutusandmed on piiratud ega võimalda täiskasvanud ja pediaatriliste patsientide usaldusväärset võrdlust (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

On saadud turustusejärgseid teateid juhtumitest, kus on olnud tegu anagreliidi tahtliku üledoosiga. Muuhulgas on teavitatud sümptomitest nagu tahhükardia ja oksendamine. Sümptomeid leevendatakse konservatiivse raviga.

Soovitatust suuremad anagreliidi annused võivad põhjustada vererõhu alanemist, vahel ka hüpotensiooni. 5 mg anagreliidiannus võib alandada vererõhku, millega sageli kaasneb pearinglus.

Anagreliidi antidooti pole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb patsienti kliiniliselt jälgida; sealhulgas trombotsüütide arvu monitooring trombotsütopeenia tuvastamiseks. Vastavalt tuleb kas vähendada raviannust või lõpetada ravimi manustamine seni, kuni trombotsüütide arv saavutab normaalse taseme.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX35.

Toimemehhanism

Anagreliidi vere trombotsüütide arvu vähendava toime mehhanism on teadmata. Rakusöötmete uuringutes supresseeris anagreliid megakarüotsütopoeesiks vajalike transkriptsioonifaktorite, sealhulgas GATA-1 ja FOG-1 ekspressiooni, mis põhjustab lõppkokkuvõttes trombotsüütide produktsiooni vähenemist.

Inimese megakarüotsüütide in vitro uuringutega tuvastati, et anagreliidi pärssiv toime inimese trombotsüütide moodustamisele on tingitud megakarüotsüütide aeglasest küpsemisest ning nende suuruse ja ploidsuse vähenemisest. In vivo uuringus täheldati samasuguseid tulemusi anagreliidiga ravitud patsientide luuüdi biopsia puhul.

Anagreliid on tsüklilise AMP fosfodiesteraas III inhibiitor.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Anagreliidi ohutust ja efektiivsust trombotsüüte vähendava ainena hinnati neljas avatud mittekontrollitud kliinilises uuringus (uuringu numbrid 700-012, 700-014, 700-999 ja 13970-301), kus osales üle 4000 müeloproliferatiivse neoplasmiga patsiendi (MPN). Essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel defineeriti täielikku ravivastust järgmiselt: trombotsüütide arvu vähenemine kuni

≤ 600x109/l või ≥ 50% vähenemine võrreldes normaaltasemega ning saavutatud seisu säilitamine 4 nädala jooksul. Täieliku ravivastuse saavutamise aeg oli uuringute 700-012, 700-014, 700-999 ja 13970-301 põhjal 4 kuni 12 nädalat. Ravimi kliiniline kasu trombohemorraagiliste juhtude puhul ei ole leidnud veenvat kinnitust.

Toimed südame löögisagedusele ja QTc-intervallile

Anagreliidi kahe annusetaseme (0,5 mg ja 2,5 mg ühekordsed annused) toimeid südame löögisagedusele ja QTc-intervallile hinnati topeltpimedas randomiseeritud, platseebo-kontrolliga ja aktiivravi kontrolliga ristuvuuringus tervete täiskasvanud meeste ja naistel.

Südame löögisageduse annusega seotud suurenemist täheldati esimese 12 tunni jooksul ja suurenemine oli maksimaalne ligikaudu maksimaalsete kontsentratsioonide saavutamise ajal. Südame keskmise löögisageduse maksimaalne muutus toimus 2 tunni möödumisel manustamisest ning oli 0,5 mg korral +7,8 lööki minutis (bpm) ja 2,5 mg korral +29,1 lööki minutis.

Ajutist keskmise QTc-intervalli pikenemist täheldati mõlema annuse korral südame löögisageduse suurenemise ajal ning keskmise QTcF (Fridericia korrektsioon) maksimaalne suurenemine oli

+5,0 ms, mis tekkis 0,5 mg korral 2 tunni möödumisel, ja +10,0 ms, mis tekkis 2,5 mg korral 1 tunni möödumisel.

Lapsed

Avatud kliinilises uuringus, milles osales 8 last ja 10 noorukit (sealhulgas patsiendid, kes ei olnud varem anagreliidi saanud või olid saanud seda rohkem kui 5 aastat enne uuringu algust), vähenesid trombotsüütide mediaansed arvud pärast 12-nädalast raviperioodi kontrollitud tasemeteni. Keskmine päevaannus kaldus olema suurem noorukitel.

Laste registriuuringus saavutati 14 essentsiaalse trombotsüteemiaga pediaatrilisel patsiendil (4 lapsel ja 10 noorukil) anagreliidraviga trombotsüütide mediaanarvude vähenemine diagnoosimise ajaga võrreldes ja püsimine kuni 18 kuud. Varasemates, avatud uuringutes täheldati trombotsüütide mediaantasemete vähenemist 7 lapsel ja 9 noorukil, keda raviti 3 kuud kuni 6,5 aastat.

Kõikides uuringutes varieerus anagreliidi keskmine ööpäevane koguannus pediaatrilistel essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel suurel määral, kuid üldiselt võib andmete põhjal eeldada, et noorukite puhul võib järgida täiskasvanutega sarnaseid alg- ja säilitusannuseid ning üle 6-aastastel lastel on kohasem kasutada väiksemat algannust 0,5 mg/päevas (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Kõikidel pediaatrilistel patsientidel on vajalik hoolikas tiitrimine patsiendiomase päevaannuseni.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Anagreliidi suukaudsel manustamisel imendub vähemalt 70% seedetraktist. Patsientidel, kes manustasid ravimit tühja kõhuga (enne sööki), saavutas plasmatase oma tipu 1 tund pärast manustamist. Tervetel isikutel saadud farmakokineetilised andmed kinnitavad, et toidu toimel väheneb anagreliidi Cmax 14% võrra, AUC suureneb aga 20% võrra. Toit vähendas ka selle aktiivse metaboliidi 3-hüdroksü-anagreliidi Cmax-i 29% võrra, kuid AUC-le toimet ei avaldanud.

Biotransformatsioon

Anagreliidi metaboliseerimine toimub peamiselt CYP1A2 poolt, moodustades 3-hüdroksü-anagreliidi, mis metaboliseeerub edasi CYP1A2 kaudu inaktiivseks metaboliidiks 2-amino-5,6-dikloro- 3,4-dihüdrokinasoliiniks.

Eritumine

Anagreliidi poolväärtusaeg plasmas on lühike, ligikaudu 1,3 tundi, ja nagu võib selle poolväärtusaja põhjal eeldada, ei ole tõendeid anagreliidi akumulatsiooni kohta plasmas. Vähem kui 1% väljub uriiniga anagreliidina. 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihüdrokinasoliinina väljub uriiniga keskmiselt ligikaudu 18–35% manustatud annusest.

Need tulemused ei viita ka anagreliidi kliirensi autoinduktsioonile.

Lineaarsus

Annusega proportsionaalsust on leitud annusevahemikus 0,5 mg kuni 2 mg.

Lapsed

Farmakokineetilised andmed essentsiaalse trombotsüteemiaga laste ja noorukite kontsentratsioonide kohta tühja kõhuga (vanuses 7–16 aastat) osundavad, et annuse järgi normaliseeritud Cmax ja AUC kaldusid olema lastel ja noorukitel suuremad võrreldes täiskasvanutega. Ilmnes ka aktiivse metaboliidi annusega normaliseeritud kontsentratsiooni suurenemise trend.

Eakad

Essentsiaalse trombotsüteemiaga eakate patsientide (vanuses 65–75 aastat) tühja kõhuga saadud farmakokineetiliste andmete võrdlus täiskasvanud patsientide (vanuses 22–50 aastat) kohta tühja kõhuga saadud andmetega näitab, et eakatel olid anagreliidi Cmax ja AUC vastavalt 36% ja 61% võrra

suuremad, kuid aktiivse metaboliidi 3-hüdroksüanagreliidi Cmax ja AUC olid eakatel vastavalt 42% ja 37% võrra väiksemad. Neid erinevusi põhjustas tõenäoliselt anagreliidi vähesem presüsteemne metaboliseerumine eakatel võrreldes 3-hüdroksüanagreliidiga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Anagreliidi korduval suukaudsel manustamisel koertele tekkis isastel ja emastel koertel subendokardiaalne verejooks ja fokaalne müokardi neuroos annuse 1 mg/kg ööpäevas või suurema annuse kasutamisel, kusjuures isasloomad olid tundlikumad. Täheldatud kõrvaltoimeta tase isastel koertel (0,3 mg/kg ööpäevas) vastab inimese anagreliidi annuse 2 mg ööpäevas ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC vastavalt 0,1-, 0,1- ja 1,6-kordsele tasemele.

Reproduktsioonitoksilisus

Fertiilsus

Isastel rottidel anagreliid suukaudses annuses kuni 240 mg/kg ööpäevas (> 1000 korda suurem annusest 2 mg ööpäevas keha pindala põhjal) fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Emastel rottidel suurenesid implantatsioonieelsed ja -järgsed kaod ja vähenes elusembrüote keskmine arv annuse 30 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Täheldatud kõrvaltoimeteta tase (10 mg/kg ööpäevas) oli selle toime korral 143, 12 ja 11 korda suurem vastavalt inimese anagreliidi annuse 2 mg ööpäevas ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC tasemetest.

Embrüo ja loote arengu uuringud

Toksilised anagreliidi annused rottidel ja küülikutel väljendusid embrüo suurenenud resorptsioonis ja loote suremises.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus emaste rottidega kutsus anagreliid suukaudsetes annustes

≥ 10 mg/kg esile mittekahjuliku tiinuse pikenemise. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemega annuse puhul (3 mg/kg ööpäevas) olid anagreliidi ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC-d 14, 2 ja 2 korda suuremad kui inimese AUC anagreliidi suukaudse annuse 2 mg ööpäevas manustamisel.

Anagreliid annuses ≥ 60 mg/kg suurendas emasloomal ja lootel vastavalt poegimise kestust ja suremust. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemega annuse puhul (30 mg/kg ööpäevas) olid anagreliidi ja metaboliitide BCH24426 ja RL603 AUC-d vastavalt 425, 31 ja 13 korda suuremad kui inimese AUC anagreliidi suukaudse annuse 2 mg ööpäevas manustamisel.

Mutageenne ja kartsinogeenne toime

Anagreliidi genotoksilised uuringud ei tuvastanud mutageenset või klastogeenset toimet.

Kaks aastat kestnud kantserogeensusuuring rottidel andis tulemuseks mitteneoplastilised ja neoplastilised leiud, mida seostati või mida omistati liigsele farmakoloogilisele toimele. Nähtude hulgas oli mh neerupealise feokromotsütoomide esinemissageduse tõus isasisenditel kõigil

doositasanditel ( 3 mg/kg/päevas) ning emastel, kes said 10 mg/kg/päevas ja rohkem. Isaste madalaim doos (3 mg/kg/päevas) vastab inimesel 37-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) 1 mg kaks korda päevas manustamisel. Emaka epigeneetilist päritolu adenokartsinoome võib seostada CYP1-perekonna ensüümide induktsiooniga. Neid täheldati emastel, kes said 30 mg/kg/päevas, mis vastab 572-kordsele ekspositsioonile inimesel 1 mg kaks korda päevas manustamisel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli koostis

Povidoon (E1201)

Laktoos, veevaba

Laktoosmonohüdraat

Tseluloos, mikrokristalliline (E460)

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

Kapsli kate Želatiin

Titaandioksiid (E171)

Trükitint

Šellak

Tugev ammooniumilahus Kaaliumhüdroksiid (E525) Must raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrge tihedusega polüeteenpudel koos lastekindla tihendiga korgiga ja kuivatusainega sisaldab 100 kapslit.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham

Basingstoke Hampshire RG24 8EP Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/04/295/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. november 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. november 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

06/2017

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.