Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xalkori (crizotinib) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XE16

Updated on site: 10-Oct-2017

Ravimi nimetusXalkori
ATC koodL01XE16
Toimeainecrizotinib
TootjaPfizer Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

XALKORI 200 mg kõvakapslid

XALKORI 250 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

XALKORI 200 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg krisotiniibi.

XALKORI 250 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 250 mg krisotiniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

XALKORI 200 mg kõvakapslid

Valge läbipaistmatu ja roosa läbipaistmatu kõvakapsel, kaanele on trükitud “Pfizer” ja kehale “CRZ 200 mg”.

XALKORI 250 mg kõvakapslid

Roosa läbipaistmatu kõvakapsel, kaanele on trükitud “Pfizer” ja kehale “CRZ 250 mg”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

XALKORI monoteraapiana on näidustatud:

täiskasvanutele anaplastilise lümfoomkinaaspositiivse (ALK-positiivne) kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks.

täiskasvanutele varem ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks.

täiskasvanutele ROS1-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi XALKORIga peab alustama ja jälgima kasvajavastaste ravimite kogemusega arst.

ALK ja ROS1 analüüs

Patsientide selekteerimiseks enne ravi XALKORIga on vajalik täpne ja valideeritud ALK või ROS1 analüüs (vt uuringutes kasutatud proovide kohta lõik 5.1).

Enne ravi alustamist krisotiniibiga tuleb kindlaks teha ALK-positiivse või ROS1-positiivse mitteväikerakk-kopsuvähi (Non-small Cell Lung Cancer NSCLC) seisund. Hindamine peab toimuma laborites, kus on piisavad oskused spetsiifilise tehnoloogia kasutamiseks (vt lõik 4.4).

Annustamine

Soovitatav XALKORI annustamine on 250 mg kaks korda ööpäevas (500 mg ööpäevas) pideva ravina.

Kui annus jääb vahele, siis tuleb see ära võtta kohe, kui patsiendile meenub, välja arvatud juhul, kui järgmise annuse võtmiseni on vähem kui 6 tundi, siis vahelejäänud kapslit võtma ei pea. Patsiendid ei tohi võtta kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.

Annuse kohandamine

Annustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine võib vajalik olla, kuid see lähtub individuaalsest ohutusest ja talutavusest. Kliinilistes uuringutes 1722 ALK-positiivse või ROS1- positiivse NSCLC-ga patsiendi ravis krisotiniibiga olid kõige sagedasemad annustamise katkestamise kõrvaltoimed (≥ 3%) neutropeenia, transaminaaside tõus, oksendamine ja iiveldus. Kõige sagedasemad annuse vähendamise kõrvaltoimed (≥ 3%) olid transaminaaside tõus ja neutropeenia. Kui annuse vähendamine on vajalik, siis tuleb XALKORI annust vähendada 200 mg-ni kaks korda ööpäevas. Kui edasine annuse vähendamine on vajalik, siis tuleb annust muuta 250 mg-ni üks kord ööpäevas, olenevalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest. Annuse vähendamise juhised hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse korral on esitatud tabelis 1 ja 2.

Tabel 1. XALKORI annuse muudatused – hematoloogiline toksilisusa,b

CTCAEc raskusaste

XALKORI ravi

3. aste

Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud

 

vähemalt 2. astmeni, siis jätkata sama

 

annustamise skeemi

4. aste

Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud

 

vähemalt 2. astmeni, siis jätkata 200 mg kaks

 

korda ööpäevasd

a.Välja arvatud lümfopeenia (välja arvatud juhul, kui sellega kaasnevad kliinilised seisundid, nt oportunistlikud infektsioonid).

b.Patsientide puhul, kellel tekivad neutropeenia ja leukopeenia, vt ka lõigud 4.4 ja 4.8.

c.Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete ühtsed terminoloogilised kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

d.Retsidiivi korral tuleb ravi katkestada, kuni haigus on paranenud vähemalt 2. astmeni, siis jätkata manustamist 250 mg üks kord ööpäevas. Ravi XALKORIga peab lõpetama püsivalt, kui 4. astmel tekib retsidiiv.

Tabel 2.

XALKORI annuse muudatused – mittehematoloogiline toksilisus

CTCAEa raskusaste

XALKORI ravi

3. või 4. astmel alaniini aminotransferaasi

Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud

(ALAT) või aspartaadi aminotransferaasi

vähemalt 1. astmeni või baastasemeni, siis jätkata

(ASAT) tõus koos 1. astme üldbilirubiini

250 mg üks kord ööpäevas ja suurendada annust

tõusuga

 

kuni 200 mg-ni kaks korda ööpäevas, kui see on

 

 

kliiniliselt talutavb

2., 3. või 4. astme ALAT või ASAT tõus

Püsiv katkestamine

koos samaaegse 2., 3. või 4. astme

 

üldbilirubiini tõusuga (kolestaasi või

 

hemolüüsi puudumisel)

 

Mis tahes astmel interstitsiaalne

IKH/pneumoniidi kahtluse korral ravi katkestamine

kopsuhaigus (IKH)/pneumoniit

ja püsiv katkestamine, kui diagnoositakse raviga

 

 

seotud IKH/pneumoniitc

CTCAEa raskusaste

XALKORI ravi

3. astme QTc pikenemine

Ravi katkestamine, kuni haigus on paranenud

 

vähemalt 1. astmeni, kontrollida ja vajadusel

 

korrigeerida elektrolüütide sisaldust, siis jätkata

 

200 mg kaks korda ööpäevasb

4. astme QTc pikenemine

Püsiv katkestamine

2. või 3. astme bradükardiac, d

Ravi katkestamine kuni haigus on paranenud

 

vähemalt 1. astmeni või südame löögisagedus on 60

Sümptomaatiline, võib olla raske ja

või kiirem

meditsiiniliselt oluline, näidustatud

 

meditsiiniline ravi

Hinnata koostoimet bradükardiat põhjustavate

 

ravimpreparaatidega, aga ka hüpertensioonivastaste

 

ravimpreparaatidega

 

Kui koostoimet omav ravimpreparaat on kindlaks

 

tehtud ja selle võtmine lõpetatud või annust

 

kohandatud, jätkata eelmise annusega, kuni haigus

 

on paranenud vähemalt 1. astmeni või südame

 

löögisagedus on 60 või kiirem

 

Kui koostoimet omavat ravimpreparaat ei ole

 

tuvastatud või koostoimet omava ravimi võtmine ei

 

ole lõpetatud või selle annust kohandatud, jätkata

 

vähendatud annusega, kuni haigus on paranenud

 

vähemalt 1. astmeni või südame löögisagedus on 60

 

või kiirem

4. astme bradükardiac,d,e

Püsiv katkestamine, kui koostoimet omavat

Eluohtlikud tagajärjed, näidustatud

ravimpreparaati ei ole tuvastatud

 

erakorraline ravi

Kui koostoimet omav ravimpreparaat on tuvastatud

 

ja selle võtmine lõpetatud või annust kohandatud,

 

jätkata annusega 250 mg üks kord ööpäevas, kuni

 

haigus on paranenud vähemalt 1. astmeni või

 

südame löögisagedus on 60 või kiirem, tagada pidev

 

jälgimine

4. astme silmahaigus (nägemise kaotus)

Katkestada raske nägemise kaotuse hindamise ajal

a.NCI kõrvaltoimete ühtsed terminoloogilised kriteeriumid

b.Ravi XALKORIga peab lõpetama püsivalt, kui vähemalt 3. astmel tekib retsidiiv. Vt lõigud 4.4 ja 4.8.

c.Vt lõigud 4.4 ja 4.8.

d.Südame löögisagedus on alla 60 korra minutis.

e.Retsidiivi korral püsiv katkestamine.

Maksakahjustus

Krisotiniibi ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel. Kliinilistes uuringutes välistati patsiendid, kellel ASAT või ALAT olid > 2,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (ULN) või kui muude pahaloomuliste protsesside tõttu olid need > 5,0 × ULN, aga ka juhul, kui üldbilirubiin oli > 1,5 korra suurem kui ULN. Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul tuleb krisotiniibiga ravimisel olla ettevaatlik. Krisotiniibi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientide ravimiseks (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.8).

Neerukahjustus

Algannuse kohandamine ei ole vajalik kerge [60 ≤ CLcr < 90 ml/min] või keskmise (30 ≤ CLcr

< 60 ml/min) neerukahjustusega patsientidel, kuna populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas mitte olulisi muutusi krisotiniibi püsikontsentratsioonis neil patsientidel. Krisotiniibi

plasmakontsentratsioon võib suureneda raske neerukahjustusega patsientidel (CLcr < 30 ml/min). Raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei vaja peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi, tuleb krisotiniibi algannust kohandada kuni 250 mg-ni manustatuna suukaudselt üks kord ööpäevas. Vähemalt 4 nädalat kestnud ravi järel võib sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest annust suurendada kuni 200 mg-ni kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad

Algannuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Lapsed

Krisotiniibi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Kapslid tuleb alla neelata tervelt, eelistatult koos veega ja neid ei tohi purustada, lahustada ega avada. Neid võib võtta koos söögiga või ilma. Greipfruuti või greibimahla tuleb vältida, sest see võib suurendada krisotiniibi plasmakontsentratsiooni. Vältima peab naistepuna, sest see võib vähendada krisotiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus krisotiniibi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

ALK või ROS1 staatuse hindamine

Patsiendi ALK- või ROS1 staatuse hindamisel on oluline, et valitakse hästi valideeritud ja töökindel meetod, et vältida valenegatiivseid või valepositiivseid analüüse.

Hepatotoksilisus

Krisotiniibiga kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8) ravitud patsientidel on teatatud ravimiga seotud hepatotoksilisusest (sealhulgas surmaga lõppenud juhud). Krisotiniibi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientide ravimiseks (sh patsiendid, kellel üldine bilirubiin oli > 3 × ULN, olenemata ALAT/ASAT näitajast) (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8). Maksaanalüüse, sealhulgas ALAT, ASAT ja üldbilirubiin, tuleb jälgida iga kahe nädala järel ravi esimese kahe kuu jooksul, seejärel kord kuus kliinilise vajaduse korral, kusjuures sagedamini tuleb kordusproov teha 2., 3. või 4. astme tõusu korral. Transaminaaside tõusuga patsientide kohta vt lõik 4.2.

Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit

Krisotiniibiga ravitud patsientidel võib tekkida raske, eluohtlik või surmaga lõppev interstitsiaalne kopsuhaigus (IKH)/pneumoniit. Jälgida tuleb patsiendi IKH-le/pneumoniidile viitavaid kopsusümptomeid. IKH/pneumoniidi kahtluse korral tuleb ravi krisotiniibiga katkestada. Diferentsiaaldiagnostikas peab ravimist põhjustatud IKH/pneumoniidi esinemist kaaluma selliste patsientide puhul, kellel esinevad IKH-sarnased seisundid, nagu pneumoniit, kiirituspneumoniit, hüpersensitiivne pneumoniit, interstitsiaalne pneumoniit, kopsufibroos, äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS), alveoliit, kopsuinfiltratsioon, kopsupõletik, kopsuturse, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, pleuraefusioon, aspiratsioon, bronhiit, oblitereeriv bronhioliit ja bronhektaasiad. Teised IKH/pneumoniidi võimalikud põhjused tuleb välistada ja ravi krisotiniibiga peab patsientidel IKH/pneumoniidi diagnoosimisel püsivalt lõpetama (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

QT intervalli pikenemine

Kliinilistes uuringutes on krisotiniibiga ravitud patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.2) täheldatud QTc pikenemist, mis võib põhjustada ventrikulaarsete tahhüarütmiate (nt torsade de pointes) või äkksurma suurenenud riski. Krisotiniibist saadavat kasu ja võimalikke riske peab enne ravi alustamist kaaluma patsientidel, kellel on varem esinenud bradükardia, kellel on anamneesis või kellel on eelsoodumus QTc pikenemiseks, kes võtavad samal ajal antiarütmikume või teisi ravimpreparaate, mis teadaolevalt pikendavad QTc intervalli, ja patsientidel, kellel esinevad oluline varasem südamehaigus ja/või elektrolüütide häired. Nendele patsientidele peab krisotiniibi manustama ettevaatusega ja vajalik on pidev elektrokardiogrammide (EKG), elektrolüütide ning neerufunktsiooni jälgimine. Krisotiniibi kasutamisel peab EKG ja elektrolüütide (nt kaltsium, magneesium, kaalium) taseme näitajad määrama nii lähestikku kui võimalik enne esimese annuse võtmist ning soovitatav on perioodiline elektrokardiogrammi ja elektrolüütide jälgimine, eriti ravi alustamisel, kui esinevad oksendamine, kõhulahtisus, dehüdratatsioon või neerutalitluse häired. Vajadusel tuleb elektrolüütide sisaldust korrigeerida. Kui QTc-intervall on baastasemega võrreldes pikenenud 60 millisekundi võrra või rohkem, aga QTc-intervall on alla 500 millisekundi, peab krisotiniibi võtmise katkestama ja kardioloogiga nõu pidama. Kui QT-intervall on pikem kui 500 millisekundit või sellega võrdne, peab koheselt kardioloogiga nõu pidama. QTc pikenemisega patsientide kohta vt lõike 4.2, 4.8 ja 5.2.

Bradükardia

Kliinilistes uuringutes teatati mis tahes põhjusel tekkinud bradükardiast 13% krisotiniibiga ravitud patsientidest. Krisotiniibi saavatel patsientidel võib tekkida sümptomaatiline bradükardia (nt minestamine, pearinglus, hüpotensioon). Krisotiniibi täielik mõju südame löögisagedusele ei pruugi tekkida enne mitme nädala möödumist ravi algusest. Võimaluse piires vältige krisotiniibi kasutamist koos teiste bradükardilist toimet omavate ravimitega (nt beetablokaatorid, mitte-dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumkanalite blokaatorid, nagu verapamiil ja diltiaseem, klonidiin, digoksiin) suure sümptomaatilise bradükardia riski tõttu. Jälgige regulaarselt südame löögisagedust ja vererõhku. Asümptomaatilise bradükardia korral ei ole annuse muutmine vajalik. Sümptomaatilise bradükardiaga patsientide ravi kohta vt lõike „Annuse muutmine” ja „Kõrvaltoimed” (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Südamepuudulikkus

Krisotiniibiga läbi viidud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus esines kõrvaltoimena raskeid, eluohtlikke või surmaga lõppenud südamepuudulikkuse juhte (vt lõik 4.8).

Krisotiniibi kasutavaid patsiente, nii olemasolevate südamehäiretega kui ka ilma, tuleb jälgida südamepuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes (hingeldus, turse, kiire kehakaalu tõus vedelikupeetuse tõttu). Nende sümptomite täheldamisel tuleb kaaluda annustamise katkestamist, annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Neutropeenia ja leukopeenia

Krisotiniibiga läbi viidud ALK- või ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientide kliinilistes uuringutes registreeriti väga sageli (12%) 3. või 4. astme neutropeeniat. Sageli (3%) on registreeritud 3. või 4. astme leukopeeniat (vt lõik 4.8). Krisotiniibiga tehtud kliinilistes uuringutes esines alla 0,5% patsientidest febriilset neutropeeniat. Täieliku verepildi analüüs koos valgeliblede analüüsiga tuleb läbi viia kliinilise näidustuse korral ning kordusanalüüse tuleb teha sagedamini 3. või 4. raskusastmel esinevate kõrvalekallete puhul või kui tõuseb palavik või tekib infektsioon (vt lõik 4.2).

Seedetrakti perforatsioon

Krisotiniibi kliinilistes uuringutes esines seedetrakti perforatsiooni juhud. Krisotiniibi turuletulekujärgse kasutamise käigus teatati seedetrakti perforatsiooni surmajuhud (vt lõik 4.8).

Krisotiniibi kasutamisel seedetrakti perforatsiooni riskiga patsientidel (nt esinenud divertikuliiti, metastaasid seedetraktis, teadaolevalt seedetrakti perforatsiooni riskiga seotud ravimpreparaatide samaaegne kasutamine) tuleb olla ettevaatlik.

Krisotiniibravi peab katkestama patsientidel, kellel tekib seedetrakti perforatsioon. Patsiente peab teavitama seedetrakti perforatsiooni esmastest haigusnähtudest ja neile tuleb öelda, et perforatsiooni tekkimisel peavad nad kiiresti arstiabi otsima.

Neeruhäired

Krisotiniibi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel täheldati kreatiniinisisalduse suurenemist veres ja kreatiniini kliirensi vähenemist. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatati krisotiniibravi saanud patsientidel neerupuudulikkuse ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Samuti täheldati fataalse lõppega, hemodialüüsi vajavatest ning 4. astme hüperkaleemia juhtudest. Soovitatav on jälgida patsientide neerufunktsiooni krisotiniibravi alguses ja selle ajal; eriti tähelepanelik tuleb olla patsientidega, kellel esinevad riskifaktorid või kellel on anamneesis neerukahjustus (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus

Krisotiniibi annust tuleb kohandada, kui patsientidel on raske neerukahjustus ja nad ei vaja peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Nägemishäired

Krisotiniibi kliinilistes uuringutes ALK- või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidega (N=1722) esines 4 patsiendil (0,2%) nägemisvälja 4. astme kahjustus, millega kaasnes nägemise kaotus. Nägemise kaotuse võimalikud põhjused on nägemisnärvi atroofia ja nägemisnärvi kahjustus.

Esmakordse raske nägemise kaotusega (ühe või mõlema silma parim korrigeeritud nägemisteravus vähem kui 6/60) patsientidel tuleb krisotiniibravi katkestada (vt lõik 4.2). Tuleb läbi viia oftalmoloogiline hindamine, mis hõlmab parima korrigeeritud nägemisteravuse määramist, võrkkesta ülesvõtete tegemist, nägemisväljade hindamist, optilise koherentstomograafia (OTC) uuringuid ning muid esmakordse raske nägemise kaotuse esinemisel teostatavaid hindamisi. Krisotiniibravi jätkamise riskide hindamiseks raske nägemise kaotusega patsientidel ei ole piisavalt andmeid. Otsustamisel, kas krisotiniibravi jätkata või mitte, tuleb lähtuda võimalikust kasust patsiendile.

Juhul, kui nägemishäired püsivad või süvenevad, on soovitatav läbi viia oftalmoloogiline hindamine (vt lõik 4.8).

Ravimitevahelised koostoimed

Vältida tuleb krisotiniibi kasutamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite või tugevate ja mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega.

Vältida tuleb krisotiniibi kasutamist koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (vt lõik 4.5). Vältige krisotiniibi kasutamist koos teiste bradükardilist toimet omavate ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, ja/või antiarütmikumidega (vt lõik 4.4, QT-intervalli pikenemine, bradükardia, ja lõik 4.5).

Mitte-adenokartsinoomi histoloogia

Piiratud teave on olemas ALK- ja ROS1-positiivse mitteadenokartsinoomi, sealhulgas lamerakulise kartsinoomi histoloogiaga NSCLC-ga patsientide kohta (vt lõik 5.1).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Ravimid, mis võivad suurendada krisotiniibi kontsentratsiooni plasmas

Krisotiniibi kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega võib suurendada krisotiniibi kontsentratsiooni plasmas. Krisotiniibi kasutamisel suukaudse üksikannusena 150 mg koos ketokonasooliga (200 mg kaks korda ööpäevas), mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, oli tulemuseks krisotiniibi suurenenud sisaldus plasmas, kus krisotiniibi kõveraalune pindala nullist lõpmatuseni (AUCinf) ja maksimaalse täheldatud plasmakontsentratsiooni (Cmax) väärtused olid vastavalt 3,2 ja 1,4 korda suuremad võrreldes olukorraga, kui krisotiniibi kasutati üksikravimina.

Vältima peab kasutamist koos tugevatega CYP3A4 inhibiitoritega (mõned proteaasi inhibiitorid nagu atasanaviir, indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, ning teatud seenevastased asoolid nagu itrakonasool, ketokonasool ja vorikonasool, aga ka teatud makroliidid nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja troleandomütsiin). Greipfruut või greibimahl võivad suurendada krisotiniibi plasmakontsentratsiooni ja seda tuleb vältida (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Peale selle ei ole CYP3A inhibiitorite mõju tasakaaluseisundis krisotiniibi toimele kindlaks tehtud.

Ravimid, mis võivad vähendada krisotiniibi kontsentratsiooni plasmas

Krisotiniibi 250 mg korduva annuse (250 mg kaks korda ööpäevas) kasutamisel koos rifampitsiini korduva annusega (600 mg üks kord ööpäevas), mis on tugev CYP3A4 indutseerija, oli tulemuseks krisotiniibi vähenenud püsikontsentratsiooni AUCtau ja Cmax väärtused vastavalt 84% ja 79% võrreldes olukorraga, kui krisotiniibi kasutati üksikravimina. Vältida tuleb kasutamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega sealhulgas, kuid mitte ainult, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna ürt (vt lõik 4.4).

Mõõdukate indutseerijate sealhulgas, kuid mitte ainult, efavirensi või rifabutiini, toime ei ole selgelt tõestatud, seega nende samaaegset manustamist koos krisotiniibiga tuleb vältida.

Manustamine samaaegselt mao pH taset tõstvate ravimitega

Krisotiniibi lahustuvus vees sõltub pH-st, kuna madal (happeline) pH-tase suurendab lahustuvust. Ühekordse 250 mg krisotiniibi annuse manustamisel pärast ravi 40 mg esomeprasooliga üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul vähenes krisotiniibi üldine kontsentratsioon (AUCinf) ligikaudu 10% ja maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) jäi samaks; üldise kontsentratsiooni muutuse ulatus ei olnud kliiniliselt oluline. Seega ei ole krisotiniibi algannuse kohandamine vajalik mao pH-d suurendavate ainetega (nt prootonpumba inhibiitorid, H2 blokaatorid või antatsiidid) kooskasutamisel.

Ravimid, mille plasmakontsentratsiooni võib krisotiniib mõjutada

Pärast 28-päevast krisotiniibi manustamist vähihaigetele annuses 250 mg kaks korda ööpäevas oli suukaudse midasolaami AUC 3,7 korda kõrgem kui midasolaami manustamisel üksikannusena, mis viitab sellele, et krisotiniib on keskmine CYP3A inhibiitor. Seetõttu tuleb vältida krisotiniibi manustamist koos CYP3A substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, sealhulgas, kuid mitte ainult alfentaniil, tsisapriid, tsüklosporiin, ergotamiini derivaadid, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus ja takroliimus (vt lõik 4.4). Kui on vaja kasutada nende ravimite kombinatsioone, tuleb patsiente hoolikalt kliiniliselt jälgida.

In vitro uuringud näitasid, et krisotiniib on CYP2B6 inhibiitor. Seega võib krisotiniib suurendada nende koosmanustatavate ravimite plasmakontsentratsioone, mida metaboliseerib CYP2B6 (nt bupropioon, efavirens).

Inimese maksarakkude in vitro uuringud näitasid, et krisotiniib võib indutseerida pregnaani X retseptori (PXR) ja konstitutiivse androstaani retseptori (CAR) poolt reguleeritud ensüüme (nt CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Indutseerimist in vivo siiski ei täheldatud, kui krisotiniibi manustati koos CYP3A4 substraadi midasolaamiga. Ettevaatlik tuleb olla krisotiniibi manustamisel koos ravimitega, mis enamasti metaboliseeritakse nende ensüümide poolt. Märkima peab ka koosmanustatavate suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide efektiivsuse võimalikku vähenemist.

In vitro uuringud näitasid, et krisotiniib on nõrk uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT)1A1 ja UGT2B7 inhibiitor. Seetõttu võib krisotiniib potentsiaalselt suurendada samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioone, mis metaboliseeritakse peamiselt UGT1A1 (nt raltegraviir, irinotekaan) või UGT2B7 (morfiin, naloksoon) poolt.

In vitro uuringu alusel eeldatakse, et krisotiniib inhibeerib intestinaalset P-gp-d. Seega, krisotiniibi manustamine koos ravimitega, mis on P-gp substraadid (nt digoksiin, dabigatraan, kolhitsiin, pravastatiin), võib viimaste ravi- ja kõrvaltoimed suureneda. Krisotiniibi manustamisel koos nende ravimitega on soovitatav tähelepanelik kliiniline jälgimine.

Krisotiniib on OCT1 ja OCT2 inhibiitor in vitro. Seetõttu võib krisotiniib potentsiaalselt suurendada samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioone, kui need on OCT1 või OCT2 substraadid (nt metformiin, prokaiinamiid).

Farmakodünaamilised koostoimed

Kliinilistes uuringutes krisotiniibiga on täheldatud QT intervalli pikenemist. Seetõttu tuleb hoolikalt kaaluda krisotiniibi manustamist koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli, või ravimitega, mis on võimelised indutseerima torsade de pointes’i [nt IA klassi (kinidiin, disopüramiid) või III klassi ravimid (amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid), metadoon, tsisapriid, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne]. Nende ravimitega kombineerimisel tuleb jälgida QT intervalli (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kliinilistes uuringutes on registreeritud bradükardiat, mistõttu tuleb krisotiniibi suure bradükardiariski tõttu kasutada ettevaatusega koos teiste bradükardiliste ravimitega (nt mitte-dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid, nagu verapamiil ja diltiaseem, beetablokaatorid, klonidiin, guanfatsiin, digoksiin, meflokviin, antikoliinesteraas, pilokarpiin) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Meeste ja naiste kontratseptsioon

Viljakas eas naistele tuleb soovitada vältida rasestumist ravi ajal XALKORIga.

Ravi ajal tuleb kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid ja seda kuni 90 päeva pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5).

Rasedus

XALKORI võib rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Puuduvad andmed krisotiniibi kasutamise kohta rasedatel. Seda ravimit ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui ema kliiniline seisund nõuab ravi. Rasedaid või patsiente, kes rasestuvad krisotiniibi kasutamise ajal, või meessoost patsiente, kelle partnerid on rasedad, tuleb teavitada potentsiaalsest ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas krisotiniib ja tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimaliku lootekahjustuse tõttu tuleb ravi ajal XALKORIga soovitada emadel imetamist vältida (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Mittekliiniliste ohutuse uuringute andmete põhjal võib ravi XALKORIga vähendada nii meeste kui ka naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Nii mehed kui ka naised peavad enne ravi läbima viljakuse säilitamisega seotud nõustamise.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

XALKORI kasutamisel peavad patsiendid olema autot juhtides või masinatega töötades ettevaatlikud, sest neil võib esineda sümptomaatilist bradükardiat (nt minestamist, pearinglust või hüpotensiooni), nägemishäireid või väsimust (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Allpool toodud andmed näitavad XALKORI toimet 1669-l ALK-positiivse NSCLC-ga patsiendil, kes osalesid kahes randomiseeritud 3. faasi uuringus (uuringud 1007 ja 1014) ja kahes ühe ravirühmaga uuringus (uuringud 1001 ja 1005), ning 53-l ROS1-positiivse NSCLC-ga patsiendil, kes osalesid ühe ravirühmaga uuringus 1001; kokku uuriti 1722 patsienti (vt lõik 5.1). Need patsiendid said alustuseks suukaudse annuse 250 mg, mida võeti pidevalt kaks korda ööpäevas. Uuringus 1014 oli avi mediaanne kestus krisotiniibi rühma patsientidel (N = 171) 47 nädalat; keemiaravi rühmast krisotiniibravile üle toodud patsientide rühmas (N = 109) oli ravi mediaanne kestus 23 nädalat. Uuringus 1007 oli ravi mediaanne kestus krisotiniibi ravirühmas (N = 172) 48 nädalat. ALK-positiivse NSCLC-ga patsientidega uuringutes 1001 (N = 154) ja 1005 (N = 1063) oli ravi mediaanne kestus vastavalt

57 ja 45 nädalat. ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientide uuringus 1001 (N = 53) oli ravi mediaanne kestus 101 nädalat.

1722 ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsiendide hulgas olid kõige tõsisemad kõrvaltoimed hepatotoksilisus, IKH/pneumoniit ja QT-intervalli pikenemine (vt lõik 4.4). ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 25%) nägemishäired, iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, turse, kõhukinnisus, transaminaaside tõus, väsimus, söögiisu vähenemine, pearinglus ja neuropaatia.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 3 on esitatud kõrvaltoimed, mis on registreeritud 1722-l ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsiendil, kes said kahes randomiseeritud 3. faasi uuringus (1007 ja 1014) ja kahes ühe rühmaga kliinilises uuringus (1001 ja 1005) krisotiniibravi (vt lõik 5.1).

Kõige sagedasemad ravi katkestamisega seotud kõrvaltoimed (≥ 3%, esinemissagedus mis tahes põhjustel) olid neutropeenia (11%), transaminaaside tõus (7%), oksendamine (5%) ja iiveldus (4%). Kõige sagedasemad annuse vähendamisega seotud kõrvaltoimed (≥ 3%, esinemissagedus mis tahes põhjustel) olid transaminaaside tõus (4%) ja neutropeenia (3%).

Ravi lõpetamisega seotud mis tahes kõrvalnähudtekkisid 302 (18%) patsiendil ja neist kõige sagedasemad (≥ 1%) olid interstitsiaalne kopsuhaigus (1%) ja transaminaaside tõus (1%).

Tabelis 3 esitatud kõrvaltoimed on toodud organsüsteemide klasside ja esinemissageduste kaupa, mis on jaotatud järgmistesse kategooriatesse: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt

( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas grupis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3.

Krisotiniibiga registreeritud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (N = 1722)*

 

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Neutropeeniaa (22%)

 

 

 

häired

 

Aneemiab (15%)

 

 

 

 

 

Leukopeeniac (15%)

 

 

 

Ainevahetus- ja

Vähenenud söögiisu

Hüpofosfateemia (6%)

 

 

toitumishäired

(30%)

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Neuropaatiad (25%)

 

 

 

 

 

Maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

häired (21%)

 

 

 

Silma kahjustused

Nägemishäirede (63%)

 

 

 

Südame häired

Pearinglusf (26%)

Südamepuudulikkush (1%)

 

 

 

 

Bradükardiag (13%)

Pikenenud QT-intervalliga

 

 

 

 

 

elektrokardiogramm (4%)

 

 

 

 

 

Sünkoop (3%)

 

 

Respiratoorsed,

 

Interstitsiaalne

 

 

rindkere ja

 

 

kopsuhaigusi (3%)

 

 

mediastiinumi häired

 

 

 

 

Mao- ja sooletrakti

Oksendamine (51%)

Ösofagiitk (2%)

Seedetrakti

 

häired

 

Kõhulahtisus (54%)

Düspepsia (8%)

perforatsioonl

 

 

 

Iiveldus (57%)

 

(<1%)

 

 

 

Kõhukinnisus (43%)

 

 

 

 

 

Kõhuvaluj (21%)

 

 

 

Maksa ja sapiteede

Transaminaaside tõusm

Vere aluselise fosfataasi

Maksapuudulikk

 

häired

 

(32%)

sisalduse suurenemine

us (<1%)

 

 

 

 

(7%)

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Nahalööve (13%)

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

 

Neerutsüstn (3%)

Äge

 

häired

 

 

Suurenenud

neerupuudulikkus

 

 

 

 

kreatiniinisisaldus

(< 1%)

 

 

 

 

vereso(8%)

Neeru-

 

 

 

 

 

puudulikkus

 

 

 

 

 

(< 1%)

 

Üldised häired ja

Tursedp (47%)

 

 

 

manustamiskoha

Väsimus (30%)

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

Uuringud

 

 

Testosteroonitaseme

 

 

 

 

 

langus veresq (2%)

 

Kõrvaltoimete nimetused, mis väljendasid sama meditsiinilist mõistet või seisundit, rühmitati ja neist teatati tabelis 3 kui ühest kõrvaltoimest. Nimetused, millest teatati uuringu raames kuni andmete kogumise lõpptähtajani ja mis panustasid asjakohasele kõrvaltoimele, on toodud sulgudes – vt allpool.

a.Neutropeenia (febriilne neutropeenia, neutropeenia, neutrofiilide arv vähenenud)

b.Aneemia (aneemia, hemoglobiini sisaldus vähenenud, hüpokroomne aneemia)

c.Leukopeenia (leukopeenia, vere valgeliblede arv vähenenud)

d.Neuropaatia (kõrvetustunne, düsesteesia, formikatsioon, koordinatsioonihäired, hüperesteesia, hüpesteesia, hüpotoonia, motoorse funktsiooni häire, lihaste atroofia, lihasnõrkus, neuralgia, neuriit, perifeerne neuropaatia, neurotoksilisus, paresteesia, perifeerne motoorne neuropaatia, perifeerne sensomotoorne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, peroneaalnärvi halvatus, polüneuropaatia, sensoorne häire, nahapõletustunne)

e.Nägemishäired (kahelinägemine, halo nägemine, fotofoobia, fotopsia, ähmastunud nägemine, vähenenud nägemisteravus, ere nägemine, nägemise halvenemine, nägemise perseveratsioon, klaaskeha hõljumid)

f.Pearinglus (tasakaaluhäired, pearinglus, posturaalne pearinglus, presünkoop)

g.Bradükardia (bradükardia, südame löögisageduse aeglustumine, siinusbradükardia)

h.Südamepuudulikkus (südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, väljutusfraktsiooni langus, vasaku vatsakese puudulikkus, kopsuturse). Mitmes kliinilises uuringus (n=1722) esines 19 (1,1%) krisotiniibiga

ravitud patsiendil mis tahes astmes südamepuudulikkus, 8 (0,5%) patsiendil esines 3. või 4. astme ja kolmel (0.2%) patsiendil surmaga lõppenud haigus

i.Interstitsiaalne kopsuhaigus (äge respiratoorse distressi sündroom, alveoliit, interstitsiaalne kopsuhaigus, pneumoniit)

j.Kõhuvalu (ebamugavustunne kõhu piirkonnas, kõhuvalu, valu alakõhus, valu ülakõhus, kõhu valulikkus)

k.Ösofagiit (ösofagiit, söögitoru haavand)

l.Seedetrakti perforatsioon (seedetrakti perforatsioon, soole perforatsioon, jämesoole perforatsioon)

m.Transaminaaside tõus (tõusnud alaniini aminotransferaas, tõusnud aspartaadi aminotransferaas, tõusnud gamma-glutamüültransferaas, maksaensüümi taseme tõus, maksafunktsiooni halvenemine, kõrvalekalle maksafunktsiooni analüüsis, tõusnud transaminaasid)

n.Neerutsüst (neeruabstsess, neerutsüst, neerutsüsti veritsemine, neerutsüsti infektsioon)

o.Kreatiniinisisalduse suurenemine veres (kreatiniinisisalduse suurenemine veres, kreatiniini renaalne kliirens vähenemine).

p.Tursed (näoturse, generaliseerunud turse, lokaalne paistetus, lokaalne turse, turse, perifeerne turse, periorbitaalne turse).

q.Testosteroonitaseme langus veres (testosteroonitaseme langus veres, hüpogonadism, teisene hüpogonadism).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hepatotoksilisus

Kliinilistes uuringutes esines surmaga lõppenud ravimiga seotud hepatotoksilisust 0,1%-l 1722 patsiendist, keda raviti krisotiniibiga. Samaaegset ALAT-i ja/või ASAT-i taseme tõusu

≥ 3 x ULN ja üldbilirubiini tõusu ≥ 2 × ULN ilma alkaalse fosfataasi olulise tõusuta (≤ 2 x ULN) on täheldatud vähem kui 1%-l krisotiniibravi saanud patsientidest.

ALAT-i või ASAT-i tõusu 3. või 4. raskusastmele täheldati vastavalt 187-l (11%) ja 95-l (6%) patsiendil. 17 (1%) patsiendil tuli ravi seoses transaminaaside taseme tõusuga täielikult lõpetada, mis näitab, et need nähud olid üldjuhul ravitavad annuse muutmisega, nagu tabelis 2 määratletud (vt

lõik 4.2). Randomiseeritud 3. faasi uuringus 1014 täheldati ALAT-i või ASAT-i tõusu 3. või 4. raskusastmele 15% ja 8%-l krisotiniibravi saanud patsientidest võrreldes 2% ja 1%-ga keemiaravi saanud patsientidega. Randomiseeritud 3. faasi uuringus 1007 täheldati ALAT-i või ASAT-i tõusu

3. või 4. raskusastmele 18% ja 9%-l krisotiniibravi saanud patsientidest ning 5% ja < 1%-l keemiaravi saanud patsientidest.

Transaminaaside tõus tekkis tavaliselt esimese kahe ravikuu jooksul. Krisotiniibi uuringutes ALK- positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidega oli transaminaaside 1. või 2. raskusastmele tõusude tekkimise mediaanaeg 23 päeva. Transaminaaside 3. või 4. raskusastmeni tõusude tekkimise mediaanaeg ulatus 43 päevani.

Transaminaaside 3. ja 4. raskusastmega tõusud olid üldiselt pöörduvad pärast ravi katkestamist. Seoses transaminaaside tõusuga oli krisotiniibravi uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidega (N = 1722) annuste vähendamine vajalik 76 (4%) patsiendil. 17 (1%) patsiendil oli vaja ravi täielikult lõpetada.

Krisotiniibi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientide ravimiseks (vt lõik 4.2, 4.3 ja 4.4). Patsiente peab hepatotoksilisuse suhtes jälgima ja ravima vastavalt lõikudes 4.2 ja 4.4 toodud soovitustele.

Seedetrakti häired

Iiveldus (57%), kõhulahtisus (54%), oksendamine (51%) ja kõhukinnisus (43%) olid kõige sagedamini registreeritud mis tahes põhjustel tekkinud seedetraktiga seotud kõrvalnähud. Enamik kõrvaltoimeid olid kerge kuni keskmise raskusastmega. Iivelduse ja oksendamise tekkimise mediaanaeg ulatus

3 päevani ning need kõrvaltoimed taandusid pärast kolme nädala möödumist. Toetusravi peab hõlmama oksendamisvastaste ravimpreparaatide kasutamist. Mediaanaeg kõhulahtisuse ja kõhukinnisuse tekkimiseni oli vastavalt 13 ja 17 päeva Kõhulahtisuse ja kõhukinnisuse toetusravi peab hõlmama vastavalt standardsete kõhulahtisusevastaste ning lahtistavate ravimpreparaatide kasutamist.

Krisotiniibi kliinilistes uuringutes esines seedetrakti perforatsiooni juhud. Seedetrakti perforatsiooni surmajuhtudest teatati ka krisotiniibi turuletulekujärgse kasutamise käigus (vt lõik 4.4).

QT-intervalli pikenemine

Uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidega registreeriti QTcF (Fridericia meetodiga korrigeeritud QT) ≥ 500 ms 34 (2,1%) patsiendil 1619-st vähemalt ühe algtasemejärgse EKG-hindamisega ja QTcF ≥ 60 ms maksimaalset suurenemist võrreldes algtasemega täheldati 79 (5,0%) patsiendil 1585-st algtaseme ja vähemalt ühe algtasemejärgse EKG-hindamisega. Mis tahes põhjustel tekkinud 3. või 4. raskusastmega QT pikenemist elektrokardiogrammil esines 27 (1,6%) patsiendil 1722-st (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.2).

Ühe ravirühmaga EKG alamuuringus (vt lõik 5.2), milles kasutati pimemeetodil manuaalseid EKG mõõtmisi, suurenes11-l (21%) patsiendil algtasemega võrreldes QTcF-väärtus ≥ 30 kuni < 60 ms ja ühel patsiendil (2%) suurenes algtasemega võrreldes QTcF-väärtus ≥ 60 ms. Mitte ühelgi patsiendil ei olnud maksimaalset QTcF-väärtust ≥ 480 ms. Paiknevuskarakteristikute analüüsi kohaselt oli QTcF-i suurim keskmine muutus algtasemega võrreldes 12,3 ms [(95% CI 5,1...19,5 ms, vähimruutkeskmine dispersioonanalüüsi (ANOVA) põhjal], mis tekkis 2. tsükli 1. päeval 6 tunni möödumisel manustamisest. QTcF algtasemega võrreldes olid vähimruutkeskmise erinevuse 90% usaldusintervalli kõik ülempiirid kõikides 2. tsükli 1. päeva ajapunktides < 20 ms.

QT pikenemine võib põhjustada arütmiat ja on äkksurma riskifaktoriks. QT pikenemine võib kliiniliselt avalduda bradükardia, pearingluse või minestusena. Elektrolüütide häired, dehüdratsioon ja bradükardia võivad suurendada QT pikenemise riski ja seega on soovitatav perioodiline elektrokardiogrammi (EKG) ja elektrolüütide taseme jälgimine patsientidel, kellel on seedetrakti toksilisus (vt lõik 4.4).

Bradükardia

Krisotiniibi uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidega registreeriti mis tahes põhjustel tekkinud bradükardiat 219 (13%) patsiendil 1722-st krisotiniibiga ravitud patsiendist. Enamik nähte olid kerge raskusastmega. Kokku 259 (16%) vähemalt ühe algtasemejärgse eluliste näitajate hindamisega patsiendil 1666-st oli pulsisagedus < 50 lööki/min.

Bradükardiaga seotud ravimpreparaatide samaaegset kasutamist peab hoolikalt kaaluma. Patsiente, kellel tekib sümptomaatiline bradükardia, peab ravima vastavalt annuse muutmise ning hoiatuste ja ettevaatusabinõude lõikudes antud soovitustele (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit

Krisotiniibiga ravitud patsientidel võib tekkida raske, eluohtlik või surmaga lõppev interstitsiaalne kopsuhaigus (IKH)/pneumoniit. Krisotiniibi uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidega (N = 1722) esines 50-l (3%) krisotiniibiga ravitud patsiendil mis tahes astmes mis tahes põhjustel tekkinud IKH, sealhulgas 18 (1%) patsiendil esines 3. või 4. astme ja

8 (< 1%) patsiendil fataalse lõpuga. Vastavalt sõltumatu hindamiskomitee (IRC) hinnangule ALK- positiivse NSCLC-ga patsientidest (N = 1669) esines 20 (1,2%) patsiendil kopsuhaigus (IKH)/pneumoniit sh 10 (< 1%) patsiendil fataalse lõpuga. Üldiselt leidsid need juhud aset kolme kuu jooksul pärast ravi algust. IKH-le/pneumoniidile viitavate kopsusümptomitega patsiente peab jälgima. Teised IKH/pneumoniidi võimalikud põhjused peab välistama (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Nägemishäired

Krisotiniibi kliinilistes uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidega (N = 1722) esines 4 patsiendil (0,2%) nägemisvälja 4. astme kahjustus, millega kaasnes nägemise kaotus. Nägemise kaotuse võimalike põhjustena on välja toodud nägemisnärvi atroofia ja nägemisnärvi kahjustus (vt lõik 4.4).

Mis tahes põhjustel tekkinud nägemishäireid, kõige sagedamini nägemise halvenemist, fotopsiat, ähmastunud nägemist ja klaaskeha hõljumeid esines 1084 (63%) patsiendil 1722-st krisotiniibiga ravitud patsiendist. 1084-st nägemishäirega patsiendist 95%-l olid nähud kerge raskusastmega.

7 (0,4%) patsiendil ravi ajutiselt katkestati ja 2 (0,1%) patsiendil vähendati seoses nägemishäirega annust. Ühelgi 1722-st krisotiniibiga ravitud patsiendist ei lõpetatud ravi täielikult.

Nägemishäirete hindamise küsimustiku (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK) alusel registreeriti uuringus 1007 ja uuringus 1014 krisotiniibiga ravitud patsientidel nägemishäirete suurem esinemissagedus võrreldes keemiaravi saanud patsientidega. Nägemishäired tekkisid üldiselt ravimi võtmise esimesel nädalal. Randomiseeritud 3. faasi uuringutes 1007 ja 1014 registreeriti enamikul krisotiniibi-rühma patsientidel (> 50%) nägemishäireid, mis tekkisid sagedusega 4…7 päeva igal nädalal, kestsid kuni üks minut ja mõjutasid vähe või ei mõjutanud üldse (skoorid 0…3 10-pallisel skaalal) igapäevaseid tegevusi, mis olid loetletud küsimustikus VSAQ-ALK.

Oftalmoloogilises alamuuringus, milles kasutati kindlaksmääratud aegadel spetsiifilisi oftalmilisi hindamisi, osales 54 patsienti, kellel oli NSCLC ja kellele manustati krisotiniibi 250 mg kaks korda ööpäevas. 38 patsiendil (70,4%) 54-st tekkis ravi ajal mis tahes põhjustel mõni silma kahjustuste organsüsteemi klassi kõrvaltoime ning neist 30 patsiendil tehti silmauuring. 30 patsiendist 14-l (36,8%) leiti mis tahes tüüpi oftalmiline kõrvalekalle ning 16 patsiendil (42,1%) oftalmilist leidu ei olnud. Kõige sagedasemad leiud olid seotud pilulambi biomikroskoopia (21,1%), fundoskoopia (15,8%) ja nägemisteravuse (13,2%) vaatlusega. Paljudel patsientidel täheldati ka olemasolevaid oftalmilisi kõrvalekaldeid ja samaaegseid haigusseisundeid, mis võisid silmadega seotud leidudele kaasa aidata, ja kindlat põhjuslikku seost krisotiniibiga ei olnud võimalik kindlaks määrata. Vesivedeliku rakkude arvuga ja eeskambri helenduse hindamisega seotud leide ei olnud. Krisotiniibiga seotud nägemishäireid ei seostatud parima korrigeeritud nägemisteravuse, klaaskeha, reetina või silmanärvi muutustega.

Esmakordse 4. astme nägemise kaotusega patsientidel tuleb krisotiniibravi katkestada ning läbi viia oftalmoloogiline hindamine. Oftalmoloogiline hindamine on soovitatav juhul, kui nägemishäired püsivad või süvenevad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Närvisüsteemi häired

Mis tahes põhjustel tekkinud neuropaatia, nagu on määratletud tabelis 3, esines 435 (25%) patsiendil 1722-st krisotiniibiga ravitud patsiendist. Maitsetundlikkuse häireid registreeriti nendes uuringutes samuti väga sageli ja kõik need olid peamiselt 1. raskusastmega.

Neerutsüst

Mis tahes põhjustel tekkinud kompleksseid neerutsüste esines 52-l (3%) patsiendil

1722-st krisotiniibiga ravitud patsiendist. Mõnel patsiendil täheldati lokaalsete tsüstide invasiooni neerust väljapoole. Patsientidel, kellel tekivad neerutsüstid, peab kaaluma perioodilist järelvalvet piltdiagnostika ja uriinianalüüsi kasutamisega.

Neutropeenia ja leukopeenia

Uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidega

(N = 1722) täheldati 212-l (12%) krisotiniibiga ravitud patsiendil 3. või 4. raskusastme neutropeeniat. Mis tahes raskusastmega neutropeenia tekkimise mediaanaeg oli 89 päeva. Neutropeenia oli seotud annuse vähendamise või ravi täieliku lõpetamisega vastavalt 3%-l ja < 1%-l patsientidest. Krisotiniibiga tehtud kliinilistes uuringutes esines alla 0,5%-l patsientidest febriilset neutropeeniat.

Uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidega

(N = 1722) täheldati 48-l (3%) krisotiniibiga ravitud patsiendil 3. või 4. raskusastme leukopeeniat. Mis tahes raskusastme leukopeenia tekkimise mediaanaeg oli 85 päeva.

Leukopeenia oli seotud annuse vähendamisega < 0,5%-l patsientidest ning ei olnud ühelgi patsiendil seotud krisotiniibravi püsiva lõpetamisega.

Krisotiniibi uuringutes ALK-positiivse või ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidega täheldati 3. või 4. raskusastmele vastavaid leukotsüütide ja neutrofiilide vähenemise muutusi vastavalt sagedusega 4% ning 13%.

Täieliku verepildi analüüsi koos valgeliblede analüüsiga tuleb läbi viia kliinilise näidustuse korral ning kordusanalüüse tuleb teha sagedamini 3. või 4. raskusastmel esinevate kõrvalekallete puhul või kui tõuseb palavik või tekib infektsioon. Laboratoorsete vereanalüüside kõrvalekalletega patsientide kohta vaata lõiku 4.2.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Selle ravimpreparaadi üleannustamise ravi seisneb üldises toetusravis. XALKORI jaoks ei ole antidooti.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained – proteiin-kinaasi inhibiitor; ATC-kood: L01XE16.

Toimemehhanism

Krisotiniib on selektiivne väiksemolekuline ALK retseptori türosiinkinaasi (RTK) ja selle onkogeensete variantide (st ALK liitumisjuhtude ja valitud ALK mutatsioonide) inhibiitor. Krisotiniib on samuti hepatotsüütide kasvufaktori retseptori (Hepatocyte Growth Factor Receptor, HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) ja türosiinkinaasi RON-retseptori inhibiitor. Krisotiniib näitas kontsentratsioonist sõltuvat ALK, ROS1 ja c-Met-i kinaasi aktiivsuse inhibeerimist biokeemilistes proovides ning rakuproovides inhibeeris see fosforüleerimist ja muutis kinaasist sõltuvaid fenotüüpe. Krisotiniib näitas tugevat ja selektiivset kasvuinhibitsiooni aktiivsust ning see indutseeris apoptoosi kasvajarakuliinides, kus väljendusid ALK liitumisjuhud (sealhulgas ehhinodermse mikrotuubuliga seotud valgusarnane-4 [EML4]-ALK ja nukleofosmiin [NPM]-ALK), ROS1 liitumisjuhud või ALK või MET geenilookuste amplifikatsioon. Krisotiniib näitas kasvajavastast toimet, sealhulgas märgitud tsütoreduktiivset kasvajavastast aktiivsust hiirtel, kes omasid kasvajalist võõrkude, kus esines ALK liitvalke. Krisotiniibi kasvajavastane toime oli annusest sõltuv ja korreleerus farmakodünaamilise ALK liitvalkude (sealhulgas EML4-ALK ja NPM-ALK) fosforülatsiooni inhibeerimisega kasvajates in vivo. Krisotiniib näitas ka märkimisväärset kasvajavastast toimet hiire siirdkoe uuringutes, kus kasvajad loodi NIH-3T3 rakuliinide paneeli abil, mis on loodud väljendama inimese kasvajates tuvastatud ROS1 liitumisi. Krisotiniibi kasvajavastane efektiivus oli annusest sõltuv ja korreleerus ROS1 fosforüleerimise pärssimisega in vivo.

Kliinilised uuringud

Varem ravimata ALK-positiivne kaugelearenenud NSCLC – randomiseeritud 3. faasi uuring 1014

Krisotiniibi efektiivsust ja ohutust ALK-positiivse metastaatilise NSCLC-ga patsientide ravis, kes ei olnud varem saanud kaugelearenenud haiguse süsteemset ravi, näidati ülemaailmses randomiseeritud, avatud uuringus 1014.

Kogu populatsiooni analüüsi kuulus 343 patsienti, kellel oli enne randomiseerimist fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) meetodil kindlaksmääratud ALK-positiivne kaugelearenenud NSCLC:

172 patsienti randomiseeriti krisotiniibi rühma ja 171 patsienti keemiaravi rühma (pemetrekseed + karboplatiin või tsisplatiin; kuni 6 ravitsüklit). Uuringu üldpopulatsiooni demograafiliste ja haiguse tunnuste järgi olid 62% naised, mediaanne vanus 53 aastat, uuringueelne üldseisund ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)skaalal 0 või 1 (95%), 51% europiidsest rassist ja 46% asiaadid, 4% suitsetajad, 32% endised suitsetajad ja 64% ei olnud kunagi suitsetanud. Uuringu üldpopulatsiooni haiguse tunnused olid: metastaatiline haigus 98%-l patsientidest, 92%-l patsientidest klassifitseeriti kasvaja histoloogiliselt adenokartsinoomiks ja 27%-l patsientidest olid metastaasid ajus.

Patsiendid võisid jätkata uurija otsusel krisotiniibravi pärast soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumidega (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) määratletud haiguse progresseerumist, kui ravi oli patsiendile kliiniliselt kasulik. Krisotiniibravi saanud

65 patsienti 89-st (73%) ja 11 keemiaravi saanud patsienti 132-st (8,3%) jätkas ravi vähemalt 3 nädalat pärast haiguse objektiivset progresseerumist. Keemiaravile randomiseeritud patsiendid said minna üle krisotiniibile, et kasutada krisotiniibi pärast RECIST-iga määratletud haiguse progresseerumist, mida oli kinnitatud sõltumatu radioloogilise läbivaatusega (independent radiological review, IRR).

120 (70%) patsienti jätkas keemiaravi rühmas seejärel krisotiniibraviga.

IRRi hinnangul pikendas krisotiniib keemiaraviga võrreldes oluliselt progresseerumisvaba elulemust (Progression-Free Survival, PFS), mis oli selle uuringu esmane tulemusnäitaja. Krisotiniibi positiivne mõju PFS-ile püsis kõigi patsienditunnuste alarühmade algtasemete lõikes, nagu vanus, sugu, rass, suitsetamine, aeg diagnoosist, üldseisundi skoor ECOG-skaalal ja ajumetastaaside esinemine. Randomiseeritud 3. faasi uuringu 1014 andmed efektiivsuse kohta on kokkuvõttes esitatud tabelis 4 ning joonistel 1 ja 2 on vastavalt kujutatud PFS-i ja üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõveraid. Üldise elulemuse andmed ei olnud PFS-i analüüsi ajaks veel valmis.

Tabel 4. Randomiseeritud 3. faasi uuringu 1014 efektiivsusega seotud tulemused (kogu populatsiooni analüüs) varem ravimata ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel

Ravivastuse näitaja

Krisotiniib

 

Keemiaravi

 

N = 172

 

N = 171

Progresseerumisvaba elulemus (IRR-i alusel)

 

 

 

Sündmuste arv, n (%)

100 (58%)

 

137 (80%)

PFS-i mediaan, kuud (95% CI)

10,9 (8,3, 13,9)

 

7,0a (6,8, 8,2)

HR (95% CI)b

0,45 (0,35, 0,60)

p-väärtusc

 

< 0,0001

Üldine elulemusd

 

 

 

Surmade arv, n (%)

44 (26%)

 

46 (27%)

OS-i mediaan, kuud (95% CI)

Ei saavutatud

 

Ei saavutatud

HR (95% CI)b

0,82 (0,54, 1,26)

p-väärtusc

 

0,1804

12-kuulise elulemuse tõenäosus,d % (95% CI)

83,5 (76,7, 88,5)

 

78,6 (71,3, 84,2)

18-kuulise elulemuse tõenäosus,d % (95% CI)

68,6 (59,5, 76,1)

 

67,3 (58,1, 74,9)

Objektiivse ravivastuse sagedus (IRR-i alusel)

 

 

 

Objektiivse ravivastuse määr, % (95% CI)

74% (67, 81)

 

45%e (37, 53)

p-väärtusf

 

< 0,0001

Ravivastuse kestus

 

 

 

Kuudesg (95% CI)

11,3 (8,1, 13,8)

 

5,3 (4,1, 5,8)

Lühendid: CI = usaldusvahemik; HR = riski suhe; IRR = sõltumatu radioloogiline läbivaatus; N/n = patsientide arv; NR = ei saavutatud; PFS = progresseerumisvaba elulemus; OS = üldine elulemus.

a.Mediaanne PFS-i aeg oli pemetrekseedi/tsisplatiini rühmas (HR = 0,49; p-väärtus < 0,0001 krisotiniibi puhul võrreldes pemetrekseedi/tsisplatiiniga) 6,9 kuud (95% CI: 6,6, 8,3) ja pemetrekseedi/karboplatiini rühmas (HR = 0,45; p-väärtus < 0,0001 krisotiniibi puhul võrreldes pemetrekseedi/karboplatiiniga) 7,0 kuud (95% CI: 5,9, 8,3).

b.Coxi võrdeliste riskide kihtanalüüsi alusel.

c.Stratifitseeritud (ühepoolse) logaritmilise astaktesti alusel.

d.Üldise elulemuse analüüsi ei olnud kohandatud ristuvuuringu potentsiaalselt segava mõju suhtes.

e.Objektiivse ravivastuse esinemissagedus oli pemetrekseedi/tsisplatiini rühmas (p-väärtus < 0,0001 võrreldes krisotiniibiga) 47% (95% CI: 37, 58) ja pemetrekseedi/karboplatiini rühmas (p-väärtus < 0,0001 võrreldes krisotiniibiga) 44% (95% CI: 32, 55).

f.Stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszeli (kahepoolse) testi alusel.

g.Hinnang põhineb Kaplan-Meieri meetodil.

Joonis 1. Progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad (IRR-i alusel) randomiseeritud 3. faasi uuringu 1014 ravirühmade järgi (kogu populatsiooni analüüs) varem ravimata ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel

Joonis 2. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad randomiseeritud 3. faasi uuringu 1014 ravirühmade järgi (kogu populatsiooni analüüs) varem ravimata ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel

Uuringueelselt varem ravitud ajumetastaasidega patsientidel oli mediaanaeg intrakraniaalse progresseerumiseni krisotiniibi rühmas (N = 39) 15,7 kuud ja keemiaravi rühmas (N = 40) 12,5 kuud (HR = 0,45 [95% CI: 0,19, 1,07]; ühepoolne p-väärtus = 0,0315). Patsientidel, kellel uuringueelselt ajumetastaasid puudusid, mediaanaega intrakraniaalse progresseerumiseni krisotiniibi (N = 132) ega

keemiaravi rühmas (N = 131) ei saavutatud (HR = 0,69 [95% CI: 0,33, 1,45]; ühepoolne p-väärtus = 0,1617).

Patsientide poolt kirjeldatud sümptomeid ja üldise elukvaliteedi andmeid koguti küsimustikku EORTC QLQ-C30 ja selle kopsuvähi moodulit (EORTC QLQ-LC13) kasutades. Küsimustikud EORTC QLQ- C30 ja LC13 oli täitnud enne ravi alustamist ja vähemalt ühel visiidil pärast ravi alustamist krisotiniibi rühmas kokku 166 patsienti ja keemiaravi rühmas 163 patsienti. Krisotiniibi rühmas täheldati üldise elukvaliteedi oluliselt suuremat paranemist võrreldes keemiaravi rühmaga (ravieelsete skooride muutuste üldine vahe 13,8; p-väärtus < 0,0001).

Aeg haiguse süvenemiseni oli eelnevalt määratletud sümptomite rindkere valu, köha või hingelduse skooride esmakordse suurenemisena ≥ 10 punkti võrra ravieelse tasemega võrreldes, hinnatuna EORTC QLQ-LC13 põhjal.

Krisotiniib vähendas sümptomeid, pikendades oluliselt süvenemiseni kulunud aega võrreldes keemiaraviga (mediaan 2,1 kuud versus 0,5 kuud; HR = 0,59; 95% CI: 0,45, 0,77; Hochbergi kohandatud logaritmilise astaktesti kahepoolne p-väärtus = 0,0005).

Varem ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC – randomiseeritud 3. faasi uuring 1007

Krisotiniibi efektiivsust ja ohutust ALK-positiivse metastaasidega NSCLC ravis varem kaugelearenenud haiguse süsteemset ravi saanud patsientidel tõestati ülemaailmses randomiseeritud, avatud uuringus 1007.

Kogu populatsiooni analüüsi kuulus 347 patsienti, kellel oli enne randomiseerimist fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) meetodil kindlaksmääratud ALK-positiivne kaugelearenenud NSCLC.

173 patsienti randomiseeriti krisotiniibi rühma ja 174 patsienti keemiaravi rühma (pemetrekseed või dotsetakseel). Uuringu üldpopulatsiooni demograafiliste ja haiguse tunnuste järgi olid 56% naised, mediaanvanus 50 aastat, uuringueelne üldseisund ECOG-skaalal 0 (39%) või 1 (52%),

52% europiidsest rassist ja 45% asiaadid, 4% suitsetajad, 33% endised suitsetajad ja 63% ei olnud kunagi suitsetanud, metastaatiline haigus oli 93%-l patsientidest ja 93%-l patsientidest klassifitseeriti kasvaja histoloogiliselt adenokartsinoomiks.

Patsiendid võisid jätkata uurija otsusel krisotiniibravi pärast RECIST-iga määratletud haiguse progresseerumist, kui ravi oli patsiendile kliiniliselt kasulik. Vähemalt kolm nädalat pärast kasvaja progresseerumise objektiivset leidu jätkasid ravi 84-st krisotiniibravi saanud patsiendist 58 (69%) ja 119-st keemiaravi saanud patsiendist 17 (14%). Keemiaravile randomiseeritud patsiendid said minna üle krisotiniibile, et kasutada krisotiniibi pärast RECIST-iga määratletud haiguse progresseerumist, mida oli kinnitatud IRR-iga.

IRR-i hinnangu alusel pikendas krisotiniib võrreldes keemiaraviga oluliselt PFS-i, mis oli uuringu esmane tulemusnäitaja. Krisotiniibi positiivne mõju PFS-ile püsis kõigi patsienditunnuste alarühmade algtasemete lõikes, nagu vanus, sugu, rass, suitsetamine, aeg diagnoosist, üldseisundi skoor ECOG- skaalal, ajumetastaaside esinemine ja eelnev EGFR TKI-ravi.

Tabelis 5 on esitatud kokkuvõte uuringu 1007 efektiivsusandmetest ja joonistel 4 ja 5 on vastavalt kujutatud PFS-i ja üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad.

Tabel 5. Randomiseeritud 3. faasi uuringu 1007 efektiivsuse tulemused varem ravitud ALK- positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel (kogu populatsiooni analüüs)*

Ravivastuse näitaja

Krisotiniib N=173

 

Keemiaravi N=174

Progresseerumisvaba elulemus (IRR-i alusel)

 

 

 

Sündmuste arv, n (%)

100 (58%)

 

127 (73%)

Juhu tüüp, n (%)

 

 

 

Haiguse progresseerumine

84 (49%)

 

119 (68%)

Surm objektiivse progresseerumiseta

16 (9%)

 

8 (5%)

PFS-i mediaan, kuud (95% CI)

7,7 (6,0, 8,8)

 

3,0a (2,6, 4,3)

HR (95% CI)b

0,49 (0,37, 0,64)

p-väärtusc

 

<0,0001

Üldine elulemusd

 

 

 

Surmade arv, n (%)

116 (67%)

 

126 (72%)

OS-i mediaan, kuud (95% CI)

21,7 (18,9; 30,5)

 

21,9 (16,8; 26,0)

HR (95% CI)b

0,85 (0,66; 1,10)

p-väärtusc

 

0,1145

Elulemuse tõenäosus 6 . kuul,e % (95% CI)

86,6 (80,5; 90,9)

 

83,8 (77,4; 88,5)

Elulemuse tõenäosus 1. aastal,e % (95% CI)

70,4 (62,9; 76,7)

 

66,7 (59,1; 73,2)

Objektiivse ravivastuse sagedus (IRR-i alusel)

 

 

 

Objektiivne ravivastuse määr, % (95% CI)

65% (58, 72)

 

20%f (14, 26)

p-väärtusg

 

<0,0001

Ravivastuse kestus

 

 

 

Mediaane, kuud (95% CI)

7,4 (6,1, 9,7)

 

5,6 (3,4, 8,3)

Lühendid: CI = usaldusvahemik; HR = riski suhe; IRR = sõltumatu radioloogiline läbivaatus; N/n = patsientide arv; PFS = progresseerumisvaba elulemus; OS = üldine elulemus.

*PFS, objektiivne ravivastuse määr ja ravivastuse kestus tuginevad andmekogumise lõpetamisel kuupäevaga 30. märts 2012; OS tugineb andmekogumise lõpetamisel kuupäevaga 31. august 2015.

a.PFS-i mediaanaeg oli pemetreksedi korral (HR=0,59; p-väärtus=0,0004 krisotiniibi võrdlemisel pemetreksediga) 4,2 kuud (95% CI: 2,8, 5,7) ja dotsetakseeli korral (HR=0,30; p-väärtus < 0,0001 krisotiniibi võrdlemisel dotsetakseeliga) 2,6 kuud (95% CI: 1,6, 4,0).

b.Coxi võrdeliste riskide kihtanalüüsi alusel.

c.Stratifitseeritud (ühepoolse) logaritmilise astaktesti alusel.

d.Uuendatud lõpliku OS-i analüüsi kohaselt. Üldise elulemuse lõppanalüüsi ei olnud korrigeeritud ristuvuuringu võimaliku segava mõju suhtes (154 [89%] patsienti said järgnevalt ravi krisotiniibiga).

e.Hinnang põhineb Kaplan-Meieri meetodil.

f.ORR oli pemetreksedi (p-väärtus < 0,0001 võrreldes krisotiniibiga) puhul 29% (95% CI: 21, 39) ja dotsetakseeli (p-väärtus < 0,0001 võrreldes krisotiniibiga) puhul 7% (95% CI: 2, 16).

g.Stratifitseeritud Cochran-Mantel-Haenszeli (kahepoolse) testi alusel.

Joonis 3. Progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad (IRR-i alusel) randomiseeritud 3. faasi uuringu 1007 ravirühmade järgi (kogu populatsiooni analüüs) varem ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel

Joonis 4. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad randomiseeritud 3. faasi uuringu 1007 ravirühmade järgi (kogu populatsiooni analüüs) varem ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel

Randomiseeritud 3. faasi uuringusse 1007 kaasati varem ravitud või ravimata asümptomaatiliste ajumetastaasidega 52 krisotiniibiga ravitud patsienti ja 57 keemiaraviga ravitud patsienti. Intrakraniaalse haiguse üle kontrolli saavutamise määr oli 12 nädala möödumisel krisotiniibiga ja keemiaraviga ravitud patsientidel vastavalt 65% ja 46%.

Patsientide poolt kirjeldatud sümptomeid ja üldise elukvaliteedi andmeid koguti enne ravi (1. tsükli 1. päev) ja iga järgmise ravitsükli 1. päeval, kasutades küsimustikku EORTC QLQ-C30 ja selle kopsuvähi moodulit (EORTC QLQ-LC13) .Kokku täitsid algtasemel ja vähemalt ühel järelvisiidil EORTC QLQ-C30 ja LC-13 küsimustikud 162 patsienti krisotiniibi rühmas ning 151 patsienti keemiaravi rühmas.

Võrreldes keemiaraviga leevendas krisotiniib haigusnähte (HR 0,50; 95% CI: 0,37, 0,66; Hochbergi kohandatud kahepoolse astaktesti p-väärtus < 0,0001), pikendades oluliselt haiguse progresseerumise aega (mediaan 4,5 kuud võrreldes 1,4 kuuga) patsientidel, kellel esinesid haigusnähud, nagu valu rindkeres, hingeldus või köha.

Võrreldes keemiaraviga näitas krisotiniib oluliselt suuremat muutust algtasemelt järgmiste haigusnähtude korral: alopeetsia (2. kuni 15. tsükkel; p-väärtus < 0,05), köha (2. kuni 20. tsükkel; p-väärtus < 0,0001), hingeldus (2. kuni 20. tsükkel; p-väärtus < 0,0001), veriköha (2. kuni 20. tsükkel; p-väärtus < 0,05), käe- või õlavalu (2. kuni 20. tsükkel; p-väärtus < 0,0001), valu rindkeres (2. kuni 20. tsükkel; p-väärtus < 0,0001) ja valu teistes kehaosades (2. kuni 20. tsükkel; p-väärtus < 0,05). Võrreldes keemiaraviga tekkis krisotiniibi kasutamisel vähem haiguse progresseerumisi (võrreldes algtasemega) järgmiste haigusnähtude korral: perifeerne neuropaatia (6. kuni 20. tsükkel; p-

väärtus < 0,05), neelamishäired (5. kuni 11. tsükkel; p-väärtus < 0,05) ja haavandid suus (2. kuni 20. tsükkel; p-väärtus < 0,05).

Krisotiniib andis üldiselt parema elukvaliteedi ning algtasemega võrreldes toimus oluliselt suurem paranemine krisotiniibi ravirühmas võrreldes keemiaravi rühmaga (2. kuni 20. tsükkel; p-

väärtus < 0,05).

Ühe rühmaga uuringud ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC korral

Krisotiniibi monoteraapia kasutamist ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC ravis uuriti kahes mitmerahvuselises, ühe rühmaga uuringus (uuringud 1001 ja 1005). Nendes uuringutes osalenud patsientidest allpool kirjeldatud haiged said eelnevalt süsteemset ravi paikselt kaugelearenenud või kaugmetastaasidega haiguse tõttu. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli mõlemas uuringus objektiivse ravivastuse määr (Objective Response Rate, ORR), mis põhines RECIST-i kriteeriumitel.

Andmete PFS-i ja objektiivse ravivastuse esinemissageduse analüüsiks sulgemise seisuga osales uuringus 1001 kokku 149 ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-dega patsienti, sh 125 eelnevalt ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-dega patsienti. Demograafilised ja haiguse tunnused olid järgmised: 50% olid naised, vanuse mediaan oli 51 eluaastat, uuringueelne üldseisund ECOG- skaalal oli 0 (32%) või 1 (55%), 61% olid valgenahalised ja 30% asiaadid, 1% suitsetasid, 27% olid endised suitsetajad, 72% ei suitsetanud, 94% olid metastaasidega ja 98% vähkidest olid adenokartsinoomi histoloogiaga. Keskmine ravi kestus oli 42 nädalat.

Andmete PFS-i ja objektiivse ravivastuse esinemissageduse analüüsiks sulgemise seisuga raviti uuringus 1005 krisotiniibiga 934 ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-dega patsienti. Demograafilised ja haiguse tunnused olid järgmised: 57% olid naised, vanuse mediaan oli

53 eluaastat, uuringueelne üldseisund ECOG-skaalal oli 0/1 (82%) või 2/3 (18%), 52% olid valget rassi ja 44% asiaaadid, 4% suitsetasid, 30% olid endised suitsetajad, 66% ei suitsetanud, 92% olid metastaasidega ja 94% vähkidest olid adenokartsinoomi histoloogiaga. Nende patsientide ravi kestuse mediaan oli 23 nädalat. Patsiendid võisid uuringuarsti otsuse kohaselt jätkata ravi, mis määrati neile enne RECIST-i (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriumitele vastavat haiguse progresseerumist. Kolm nädalat pärast kasvaja progresseerumise objektiivset leidu jätkasid ravi 106-st krisotiniibravi saanud patsiendist 77 (73%).

Uuringute 1001 ja 1005 peamised tõhususe andmed on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Uuringute 1001 ja 1005 tõhususe andmed ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC korral

Efektiivsuse näitaja

Uuring 1001

Uuring 1005

(N = 125)a

(N = 765)a

Objektiivne ravivastuse määrb [% (95% usaldusintervall

60 (51, 69)

48 (44, 51)

(confidence interval, CI)]

 

 

 

Aeg nädalates kuni kasvaja reageerimiseni [mediaan

7,9

(2,1, 39,6)

6,1 (3, 49)

(vahemik)]

 

 

 

Ravivastuse kestusc nädalates [mediaan (95% CI)]

48,1

(35,7, 64,1)

47,3 (36, 54)

Progressioonivaba elulemusc kuudes [mediaan (95% CI)]

9,2

(7,3, 12,7)

7,8 (6,9, 9,5) d

 

(N = 154)e

(N = 905)e

Surmade arv, n (%)

83 (54%)

504 (56%)

Üldine elulemusc [mediaan (95% CI)] kuudes

28,9

(21,1, 40,1)

21,5 (19,3, 23,6)

Lühendid: CI=usaldusintervall; N/n = patsientide arv.

aAndmete kogumise lõppkuupäevadeks 1. juunil 2011 (uuring 1001) ja 15. veebruaril 2012 (uuring 1005).

bRavivastuse hindamine ei olnud võimalik uuringus 1001 kolmel patsiendil ja uuringus 1005 42 patsiendil

cHinnang põhineb Kaplani-Meieri meetodil

dPFS andmed hõlmavad 807 uuringusse 1005 kaasatud ohutusanalüüsi populatsiooni patsienti, kes tuvastati FISH-analüüsi alusel (andmete kogumise lõppkuupäev 15. veebruar 2012).

eAndmete kogumise lõppkuupäevaks 30. novembril 2013.

ROS1-positiivne kaugelearenenud NSCLC

Krisotiniibi kasutamist ainukese ravimina ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga ravis uuriti mitmekeskuselises mitmerahvuselises ühe ravirühmaga uuringus 1001. Uuringusse registreeriti andmekogumise lõpuks kokku 53 ROS1-positiivset kaugelearenenud NSCLC-ga patsienti, sealhulgas 46 varem ravitud ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsienti ja piiratud arv patsiente

(N = 7), kes ei olnud varem süsteemset ravi saanud. RECIST-i järgi oli esmane tulemusnäitaja ORR. Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid TTR-i, DR-i, PFS-i ja OS-i. Patsiendid said suukaudset krisotiniibi annuses 250 mg kaks korda ööpäevas.

Demograafilised näitajad olid järgmised: 57% naissoost; mediaanvanus 55 aastat; algtaseme ECOG sooritusvõime 0 või 1 (98%) või 2 (2%); 57% valgenahalised ja 40% asiaadid; 25% endiseid suitsetajaid ja 75% mitte kunagi suitsetanud isikud. Haigus oli 91% juhtudest metastaatiline, 96% juhtudest adenokartsinoomi histoloogiaga ja 13% juhtudest ilma metastaatilise haiguse varasema süsteemse ravita.

Uuringus 1001 pidi patsientidel olema enne kliinilisse uuringusse registreerumist ROS1-positiivne kaugelearenenud NSCLC. Enamikul patsientidest tuvastati ROS1-positiivne NSCLC FISH-iga. Ravi mediaanne kestus oli 101 nädalat. Täielikke ravivastuseid oli 5 ja osalisi ravivastuseid 32; ORR vastavalt 70% (95% CI: 56%, 82%). Mediaanset DR-i ei saavutatud (95% CI: 15,2 kuud, NR). 51% objektiivsetest tuumori ravivastustest saavutati ravi esimese 8 nädala jooksul. Mediaane PFS oli andmekogumise lõpuks 19,3 kuud (95% CI: 14,8; NR). Üldise elulemuse andmed ei olnud andmekogumise lõpuks veel saadaval.

Efektiivsuse andmed uuringus 1001 osalenud ROS1-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Efektiivsuse andmed ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidel uuringus 1001

Efektiivsuse parameeter

Uuring 1001

 

N = 53a

Objektiivne ravivastus [% (95% CI)]

(56, 82)

Aeg kasvaja ravivastuseni [mediaan (vahemik)]

(4, 32)

nädalates

 

 

Ravivastuseb kestus [mediaan (95% CI)]

NR (15,2; NR)

nädalates

 

 

Progressioonivaba elulemusb [mediaan (95% CI)]

19,3 (14,8; NR)

kuudes

 

 

Lühendid: CI = usaldusvahemik; N = patsientide arv; NR = ei saavutatud.

a.Andmekogumise lõpp kuupäevaga 30. november 2014.

b.Hinnatud Kaplan-Meieri meetodil.

Mitte-adenokartsinoomi histoloogia

Randomiseeritud 3. faasi uuringutesse 1014 ja 1007 kaasati vastavalt 21 varem ravimata patsienti ja 12 patsienti, kellel oli eelnevalt ravitud ALK-positiivset adenokartsinoomi histoloogilise leiuta kaugelearenenud NSCLC. Nende uuringute alarühmad olid liiga väikesed usaldusväärsete tulemuste saamiseks. Ühtki skvamoosrakulise kartsinoomi histoloogiaga patsienti uuringu 1007 krisotiniibi rühma ei randomiseeritud ning uuringusse 1014 skvamoosrakulise kartsinoomiga patsiente ei kaasatud, kuna võrdlusravina kasutati pemetrekseedi raviskeemi.

Uuringust 1005 on saadaval informatsioon 45 patsiendi kohta, kelle ravivastust oli võimalik hinnata ja kellel oli eelnevalt ravimata mitte-adenokartsinoomiga mitteväikerakk-kopsuvähk (sealhulgas

22 patsiendil skvamoosrakuline kartsinoom). Osalist ravivastust täheldati neist 45-st mitte- adenokartsinoomiga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendist 20 patsiendil objektiivse ravivastuse määraga 44% ja 22-st skvamoosrakulise kartsinoomiga mitteväikerakk- kopsuvähiga patsiendist 9-l objektiivse ravivastuse määraga 41%, mis olid mõlemad väiksemad kui kõikide patsientide objektiivne ravivastuse määr uuringus 1005 (54%).

Korduv ravi krisotiniibiga

Krisotiniibi eelmistes raviskeemides kasutanud patsientide krisotiniibiga korduvravimise ohutuse ja efektiivsuse kohta andmed puuduvad.

Eakad

Randomiseeritud 3. faasi uuringus 1014 osalenud 171-st ALK-positiivse NSCLC-ga patsiendist, keda raviti krisotiniibiga, olid 22 (13%) 65-aastased või vanemad ja keemiaravi rühmast ravile krisotiniibiga üle läinud 109 ALK-positiivsest patsiendist olid 26 (24%) 65-aastased või vanemad. Randomiseeritud 3. faasi uuringus 1007 osalenud 172-st ALK-positiivsest patsiendist, keda raviti krisotiniibiga, olid 27 (16%) 65-aastased või vanemad. Ühe ravirühmaga uuringutes 1001 ja 1005 osalenud 154 ja 1063 ALK-positiivse NSCLC-ga patsiendist olid vastavalt 22 (14%) ja 173 (16%) 65-aastased või vanemad. ALK-positiivse NSCLC-ga patsientidel oli kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel vanuses < 65 aastat ja patsientidel vanuses ≥ 65 aastat üldjuhul sarnane, välja arvatud turse ja kõhukinnisuse osas, mida esines uuringus 1014 krisotiniibiga ravitud patsientidel vanuses

≥ 65 aastat sagedamini (vahe ≥ 15%). Ükski patsient randomiseeritud 3. faasi uuringutes 1007 ega 1014 ega ühe ravirühmaga uuringus 1005 ei olnud vanuses ≥ 85 aastat. Ühe ravirühmaga uuringus 1001 osales 154 patsiendi seas üks ALK-positiivne patsient vanuses > 85 aastat (vt ka

lõigud 4.2 ja 5.2). Ühe ravirühmaga uuringus 1001 osalenud 53 ROS1-positiivse NSCLC-ga patsiendist 15 (28%) olid 65 aastased või vanemad. Uuringus 1001 ei olnud ükski ROS1-positiivne patsient > 85-aastane.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada XALKORIga läbi viidud uuringute tulemused laste NSCLC ühe või mitme alarühma kohta. (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast tühja kõhuga suukaudse üksikannuse võtmist saavutab krisotiniib maksimaalse kontsentratsiooni keskmiselt 4…6 tunniga. Manustamisel kaks korda ööpäevas saavutati tasakaaluseisund 15 päevaga. Krisotiniibi absoluutse biosaadavuse piiriks oli 43% pärast ühekordse 250 mg annuse suukaudset manustamist.

Rasvane toit vähendas tervetele vabatahtlikele manustatud krisotiniibi 250 mg üksikannuse AUCinf ja Cmax väärtusi ligikaudu 14% võrra. Krisotiniibi võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Krisotiniibi geomeetriline keskmine jaotusruumala (Vss) oli pärast veenisisese 50 mg annuse manustamist 1772 liitrit, mis viitab ulatuslikule jaotumisele plasmast kudedesse.

Krisotiniibi seondumine inimese plasmavalkudega in vitro on 91% ja see ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. In vitro uuringud viitavad, et krisotiniib on P-glükoproteiinide (P-gp) substraat.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud näitasid, et krisotiniibi metaboolses lagundamises osalevad peamiselt CYP3A4/5 ensüümid. Peamised metaboolsed rajad inimesel olid piperidiini ringi oksüdatsioon krisotiniiblaktaamiks ja O-dealküleerimine koos järgneva 2. faasi O-dealküleeritud metaboliitide konjugatsiooniga.

In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidel näitasid, et krisotiniib on CYP2B6 ja CYP3A ajast sõltuv inhibiitor (vt lõik 4.5). In vitro uuringud viitasid, et kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei teki tõenäoliselt krisotiniib-vahendatud metabolismi inhibeerimise tulemusel ravimitega, mis on substraatideks ensüümidele CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või CYP2D6.

In vitro uuringud näitasid, et krisotiniib on nõrk UGT1A1 ja UGT2B7 inhibiitor (vt lõik 4.5). In vitro uuringud näitasid siiski, et kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei teki tõenäoliselt

krisotiniib-vahendatud metabolismi indutseerimise tulemusel ravimitega, mis on UGT1A4, UGT1A6 ja UGT1A9 substraatideks.

In vitro uuringud inimese maksarakkudel viitasid, et kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei teki tõenäoliselt krisotiniibi vahendatud metabolismi indutseerimise tulemusel ravimitega, mis on substraatideks ensüümile CYP1A2.

Eritumine

Pärast krisotiniibi üksikannust oli krisotiniibi näiv plasma poolväärtusaeg patsientidel 42 tundi.

Pärast radioaktiivselt märgistatud krisotiniibi ühekordset suukaudse 250 mg annuse manustamist tervetele isikutele eritus väljaheite ja uriiniga vastavalt 63% ja 22% manustatud annusest. Muutmata kujul esines krisotiniib väljaheites ja uriinis vastavalt umbes 53% ja 2,3% manustatud annusest.

Manustamine koos ravimitega, mis on transporterite substraadid

Krisotiniib on in vitro P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitor. Seega, krisotiniib võib suurendada koosmanustatavate P-gp substraadiks olevate ravimite plasmakontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Krisotiniib on OCT1 ja OCT2 inhibiitor in vitro. Seetõttu võib krisotiniib potensiaalselt suurendada samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioone, kui need on OCT1 või OCT2 substraadid (vt lõik 4.5).

In vitro ei inhibeerinud krisotiniib kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel inimese maksa transportvalkude orgaanilise aniooni transpordipolüpeptiidi (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP)1B1 või OATP1B3 ega renaalse vastuvõtu transportvalkude orgaanilise aniooni transporterit (Organic Anion Transporter, OAT)1 ega OAT3. Seega, kliinilised ravimitevahelised koostoimed ei teki tõenäoliselt krisotiniibi vahendatud maksa või neerude transporterite inhibeerimise tulemusel ravimitega, mis on substraatideks nendele transporteritele.

Toime teistele transportvalkudele

In vitro ei ole krisotiniib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides BSEP-i inhibiitor.

Farmakokineetika spetsiifilistes patsientide rühmades

Maksapuudulikkus

Krisotiniib metaboliseerub ulatuslikult maksas, mistõttu maksakahjustus võib tõenäoliselt suurendada krisotiniibi plasmakontsentratsioone. Maksakahjustusega patsientidel ei ole siiski krisotiniibi toimet uuritud. Kliinilistes uuringutes välistati patsiendid, kellel ALAT või ASAT olid > 2,5 x ULN või kui muude pahaloomuliste protsesside tõttu olid need > 5,0 x ULN, aga ka juhul, kui üldbilirubiin oli

> 1,5 x ULN (vt lõik 4.2). Neist uuringutest saadud andmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et ravieelsed üldbilirubiini või ASAT-i tasemed ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral krisotiniibi farmakokineetikat.

Neerupuudulikkus

Ühe ravirühmaga uuringutesse 1001 ja 1005 kaasati kerge ( 60 ≤ CLcr < 90 ml/min) ja mõõduka (30 ≤ CLcr < 60 ml/min) neerukahjustusega patsiente. Neerufunktsiooni mõju krisotiniibi täheldatud minimaalsetele püsikontsentratsioonidele (Cmin, püsik) hinnati kreatiniini kliirensi algtaseme suhtes. Uuringus 1001 oli plasma Cmin, püsik korrigeeritud geomeetriline keskmine kerge (N = 35) ja mõõduka (N = 8) neerukahjustusega patsientidel vastavalt 5,1% ja 11% kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Uuringus 1005 oli krisotiniibi plasma Cmin, püsik korrigeeritud

geomeetriline keskmine kerge (N = 191) ja mõõduka (N = 65) neerukahjustusega rühmades vastavalt 9,1% ja 15% kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Peale selle ei näidanud uuringute 1001, 1005 ja 1007 andmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetiline analüüs kreatiniini kliirensi kliiniliselt olulist mõju krisotiniibi farmakokineetikale. Krisotiniibi kontsentratsioon suurenes vähesel määral (5…15%), mistõttu kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei soovitata algannust kohandada.

Pärast 250 mg üksikannuse manustamist raske neerukahjustusega (CLcr < 30 ml/min) patsientidel, kes ei vaja peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi, suurenesid krisotiniibi AUC ja Cmax vastavalt 79% ja 34% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Krisotiniibi annuse kohandamine on vajalik, kui krisotiniibi manustatakse raske neerukahjustusega patsientidele, kes ei vaja peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Vanus

Uuringute 1001, 1005 ja 1007 andmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetiline analüüs vanuse mõju krisotiniibi farmakokineetikale ei näidanud (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Kehakaal ja sugu

Uuringute 1001, 1005 ja 1007 andmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal kehakaal ega sugu krisotiniibi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral ei mõjutanud.

Rahvus

Uuringute 1001, 1005 ja 1007 andmete alusel tehtud populatsiooni farmakokineetilise analüüsis selgus, et AUC eeldatav tasakaaluseisund (95% CI) oli asiaatidel (N = 523) 23…37% võrra suurem kui mitteasiaatidel (N = 691).

Uuringutes ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidega (N = 1669) oli järgmiste kõrvaltoimete esinemissageduste absoluutne vahe asiaatidest patsientide (N = 753) ja mitteasiaatidest patsientide (N = 916) vahel ≥ 10%: transaminaaside tasemete tõus, söögiisu vähenemine, neutropeenia ja leukopeenia. Ühegi kõrvaltoime absoluutne vahe ei olnud ≥ 15%.

Eakad patsiendid

Andmed selle alagrupi patsientide kohta on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Uuringute 1001, 1005 ja 1007 andmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetiline analüüs vanuse mõju krisotiniibi farmakokineetikale ei näidanud.

Südame elektrofüsioloogia

Krisotiniibi võimet pikendada QT intervalli hinnati ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidel, kes võtsid 250 mg krisotiniibi kaks korda ööpäevas. Pärast ühekordse annuse manustamist ja tasakaaluseisundi saavutamist koguti kolme järjestikuse EKG andmed, et hinnata krisotiniibi toimet QT intervallile. QTcF oli ≥ 500 ms 34-l vähemalt ühe algtasemejärgse EKG- hindamisega patsiendil 1619-st (2,1%); 79-l algtaseme ja vähemalt ühe algtasemejärgse EKG- hindamisega patsiendil 1585-st (5,0%) esines automaatsel masinloetud EKG hindamisel QTcF pikenemine baastaseme väärtusest ≥ 60 ms (vt lõik 4.4).

Ühe ravirühmaga EKG alamuuringus, milles kasutati pimemeetodil manuaalseid EKG mõõtmisi, viidi läbi 52-l ALK-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil, kellele manustati 250 mg krisotiniibi kaks korda ööpäevas. 11-l (21%) patsiendil suurenes algtasemega võrreldes QTcF- väärtus ≥ 30 kuni < 60 ms ja ühel patsiendil (2%) suuurenes algtasemega võrreldes QTcF-väärtus

≥ 60 ms. Mitte ühelgi patsiendil ei olnud maksimaalset QTcF-väärtust ≥ 480 ms. Paiknevuskarakteristikute analüüs näitas, et QTcF algtasemega võrreldes olid vähimruutkeskmise erinevuse 90% usaldusintervalli kõik ülempiirid kõikides 2. tsükli 1. päeva ajapunktides < 20 ms. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline analüüs näitas krisotiniibi plasmakontsentratsiooni ja QTc vahelist seost. Peale selle täheldati südame löögisageduse aeglustumise seost krisotiniibi suurenenud plasmakontsentratsiooniga (vt lõik 4.4), maksimaalne keskmine vähenemine oli 2. tsükli 1. päeval

8 tunni möödudes 17,8 lööki minutis (l/min).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel hõlmasid kuni 3 kuud kestnud korduva manustamise toksilisuse uuringutes peamised märklaudorganitega seotud toimed seedetrakti (oksendamine, väljaheite muutused, kõhukinnisus), südameveresoonkonda (ioonkanalite segablokaad, aeglustunud südame löögisagedus ja alanenud vererõhk, suurenenud LVEDP, GRS ja PR intervallid ning vähenenud südamelihase kontraktiilsus) või reproduktiivsüsteemi (testikulaarses pahhüteenis seemnerakkude degeneratsioon, munasarja folliikulite üksikute rakkude nekroos). Nende leidude korral olid täheldatavat toimet mitteavaldavad tasemed (NOAEL) kas subterapeutilised või kuni 2,6-kordsed inimesel kliiniliste annuste kasutamisel saavutatavad AUC-d. Muud leiud olid ilma toksilisuse korrelatsioonita seotud toimetega maksale (maksa transaminaaside tõus) ja võrkkesta funktsioonidele ning võimaliku fosfolipidoosiga mitmetes elundites.

Krisotiniib ei olnud in vitro mutageenne pöördmutatsiooni (Ames) testides bakteritel. Krisotiniib oli aneugeenne in vitro mikronukleaarses Hiina hamstri munasarjarakkude testis ning in vitro inimese lümfotsüüdi kromosoomi aberratsioonitestis. Inimese lümfotsüütides täheldati tsütotoksiliste kontsentratsioonide puhul kromosoomide strukturaalsete aberratsioonide vähest suurenemist. Aneugeensuse NOAEL oli ligikaudu 1,8-kordne AUC-l põhinev inimese kliiniline annus.

Kartsinogeensuse uuringuid krisotiniibiga ei ole läbi viidud.

Loomadel ei ole spetsiifilisi uuringuid krisotiniibi toime väljaselgitamiseks viljakusele läbi viidud, kuigi rottidel tehtud korduva manustamise toksilisuse uuringute põhjal arvatakse krisotiniibil olevat kahjulik toime inimese reproduktiivfunktsioonidele ja viljakusele. Annuse ≥ 50 mg/kg/ööpäevas manustamisel 28 päeva (ligikaudu 1,1-kordne AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) jooksul täheldati isaste rottide suguteedes muutused, mis sisaldasid ka testikulaarses pahhüteenis seemnerakkude degeneratsiooni. Annuse 500 mg/kg/ööpäevas manustamisel 3 päeva jooksul täheldati emaste rottide suguelundites muutused, mis sisaldasid ka munasarja folliikulite üksikute rakkude nekroosi.

Krisotiniib ei osutunud teratogeenseks tiinetel rottidel või küülikutel. Rottidel täheldati implanteerumisjärgset embrüote kaotust annustes ≥ 50 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 0,4-kordne inimestele soovitatava annuse puhul saavutatav AUC) ja rottidel ning küülikutel täheldati kõrvaltoimeks peetavat loodete kehakaalu langust vastavalt annustes 200 ja 60 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 1,2-kordne inimestel kliinilise kasutamise korral saavutatav AUC).

Annuse 150 mg/kg/ööpäevas manustamisel üks kord ööpäevas 28 päeva (ligikaudu 3,3-kordne AUC-l põhinev inimese kliiniline annus) jooksul täheldati noortel rottidel kasvavates pikkades luudes vähenenud luu moodustumine. Noorloomadel ei ole teisi lastel tekkida võivaid toksilisi toimeid uuritud.

In vitro fototoksilisuse uuringu tulemused näitasid, et krisotiniibil võib olla fototoksiline potentsiaal.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin

Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172)

Trükivärv

Šellak

Propüleenglükool

Kaaliumhüdroksiid Must raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

XALKORI 200 mg kõvakapslid

Polüpropüleenist korgiga HDPE pudelid, sisaldavad 60 kõvakapslit.

PVC/alumiiniumblistrid, mis sisaldab 10 kõvakapslit.

Iga pappkarp sisaldab 60 kõvakapslit.

XALKORI 250 mg kõvakapslid

Polüpropüleenist korgiga HDPE pudelid, sisaldavad 60 kõvakapslit.

PVC/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 10 kõvakapslit.

Iga pappkarp sisaldab 60 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

XALKORI 200 mg kõvakapslid

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg kõvakapslid

EU/1/12/793/003

EU/1/12/793/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. oktoober 2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29. juuli 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu