Artikli sisu
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xeristar 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga kapsel sisaldab 30 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):
Iga kapsel võib sisaldada kuni 56 mg sahharoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Gastroresistentne kõvakapsel.
Läbipaistmatu valge põhiosa, märgistusega “30 mg” ja läbipaistmatu sinine kate, millel on märgistus “9543”.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Depressiooni ravi.
Diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravi.
Generaliseerunud ärevushäire ravi.
Xeristar on näidustatud täiskasvanutele.
Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.
4.2Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Depressioon
Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ning maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas. Siiski pole saadud mingeid kliinilisi tõendeid selle kohta, et esialgsele soovitatavale annusele mitteallunud patsientidele võiks toimida annuse suurendamine.
Tavaliselt tekib ravivastus 2...4 ravinädala järel.
Pärast antidepressiivse toime saavutamist soovitatakse retsidiivi profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu jooksul. Duloksetiinile allunud patsientidel, kellel on anamneesis korduvaid depressiooni episoode, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.
Generaliseerunud ärevushäire
Soovitatav algannus generaliseerunud ärevushäirega patsientidele on 30 mg üks kord ööpäevas olenemata söögiaegadest. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mg- ni ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikele patsientidele.
Kaasuva depressiooniga patsientidel tuleb kasutada algannusena ja säilitusannusena 60 mg üks kord ööpäevas (palun vt eespool toodud annustamise soovitusi).
Kliinilistes uuringutes on annused kuni 120 mg ööpäevas osutunud efektiivseteks ning neid on hinnatud ohutuse seisukohalt. Patsientidel, kellel esineb ebapiisav ravivastus annusele 60 mg, tuleb kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120
Pärast ravivastuse saavutamist soovitatakse retsidiivi vältimiseks ravi mitme kuu jooksul jätkata.
Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu
Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Duloksetiini kontsentratsioon plasmas näitab suurt individuaalset varieeruvust (vt lõik 5.2). Seega võib 60 mg suurusele annusele mitteallunud patsientidele toimida annuse suurendamine.
Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on pärast seda ravitoime lisandumine ebatõenäoline.
Terapeutilist kasu peaks regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).
Eripopulatsioonid
Eakad
Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski – nagu kõigi ravimite kasutamisel – peab eakate ravimine toimuma ettevaatusega, eriti 120 mg Xeristar’i puhul ööpäevas depressiooni episoodide või generaliseerunud ärevushäirete ravis, mille kohta on kliinilised andmed piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Maksakahjustus
Xeristar’i ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad maksapuudulikkust põhjustavat maksahaigust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).
Neerupuudulikkus
Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min, vt lõik 4.3) ei tohi Xeristar’i kasutada.
Lapsed
Duloksetiini ei tohi kasutada lastel ja alla
Duloksetiini efektiivsust ja ohutust generaliseerunud ärevushäire ravis
Duloksetiini efektiivsust ja ohutust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.
Ravi lõpetamine
Tuleks vältida järsku ärajätmist.
Manustamisviis
Suukaudne.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Xeristar’i samaaegne kasutamine mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega
Maksapuudulikkust põhjustav maksahaigus (vt lõik 5.2).
Xeristar’i ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini ega enoksatsiiniga (st tugevate CYP1A2 inhibiitoritega), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini kõrgemat kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).
Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Maania ja krambid
Xeristar’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis maania või bipolaarse meeleoluhäire diagnoos ja/või krambid.
Müdriaas
Seoses duloksetiiniga on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik Xeristar’i ordineerimisel kõrgenenud silmasisese rõhu või ägeda kitsa nurga glaukoomi ohuga patsientidele.
Vererõhk ja südame löögisagedus
Mõnede patsientide puhul on vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni seostatud duloksetiiniga. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline efekt. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti nendel patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud hüpertensioon. Seetõttu soovitatakse patsientidel, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon ja/või mõni muu kardiovaskulaarne haigus, regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu korral. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleks kaaluda annuse vähendamist või ravi
Neerukahjustus
Raske neerukahjustusega hemodialüüsravi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) on duloksetiini plasmakontsentratsioon tõusnud. Raske neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.3. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta vt informatsiooni lõigust 4.2.
Serotoniinisündroom
Sarnaselt teiste serotoniinergiliste ainetega võib ka
Serotoniinisündroomi iseloomustav sümptomaatika võib väljenduda vaimse seisundi muutustes (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk,
hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetraktinähud (nt iiveldus, oksendamine, diarröa).
Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoniinergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoniini ja/või dopamiinergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti eriti ravi algul ja annuse suurendamisel hoolikalt jälgida.
Naistepuna ürt
Xeristar’i ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.
Suitsiid
Depressiooni episoodid ja generaliseerunud ärevushäire: Depressiooniga kaasub suitsidaalsete mõtete tekke, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsidaalse käitumise) suurenenud risk. See risk on olemas kuni märkimisväärse remissioonini. Kuna ravi esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tekivad paranemise ilmingud. Varases paranemise staadiumis antidepressantidega võib suitsiidi risk suureneda.
Ka teiste psühhiaatriliste seisundite puhul, mille raviks Xeristar’i kasutatakse, võib kaasneda suitsidaalsete episoodide riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid kaasneda raske depressiooniga. Seega tuleb muude psühhiaatriliste seisunditega patsientide ravi puhul järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsiente ravides.
Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud suitsiidimõtteist või suitsidaalsest käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud antidepressantide platseebokontrollitud kliiniliste uuringute
Üksikjuhtudel on duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist (vt lõik 4.8).
Patsientide ja eriti riskipatsientide raviga peab kaasnema tähelepanelik jälgimine, eriti ravi alguses ning annuse muutmiste järel. Patsiendid (ning patsiendi lähedased) peavad olema teadlikud sellest, et on vajalik jälgida igasugust kliinilist halvenemist, suitsidaalse käitumise või mõtete tekkimist ja ebaharilikke muutusi käitumises ning vajadusel otsima viivitamatult meditsiinilist abi.
Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Nagu ka teiste samalaadse farmakoloogilise toimega ravimite (antidepressantide) puhul, on üksikjuhtudel duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist. Depressiooni korral esineva suitsidaalsuse riskifaktorite kohta vt eespoolt. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid koheselt arsti oma murettekitavatest mõtetest või tunnetest.
Kasutamine lastel ja alla
Xeristar’i ei tohi raviks kasutada lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel. Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (domineerivalt agressiivsus, vastandav käitumine ja viha) kui platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse järgi tehakse siiski otsus ravida, peab patsienti suitsidaalsete sümptomite suhtes hoolikalt jälgima (vt lõik 5.1). Lisaks ei ole veel esitatud pikaajalisi ohutusandmeid selle kohta, mis puudutavad laste ja noorukite kasvamist, sugulist küpsemist ning kognitiivset ja käitumuslikku arengut (vt lõik 4.8).
Veritsus
Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega
mõjustavaid ravimeid (nt
Hüponatreemia
Xeristar’i manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik juhtumitest on esinenud eakatel patsientidel, eriti kui hiljutises anamneesis on olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike tasakaaluhäireteks. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul, nagu näiteks vanurite, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate patsientide puhul.
Ravi lõpetamine
Sageli võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid umbes 45 % Xeristar’iga ravitud ja 23 % platseebot saanud patsientidest.
Eakad
Xeristar 120 mg ööpäevas kasutamise kohta depressiooni või generaliseerunud ärevushäirega eakatel patsientidel on kliinilised andmed piiratud. Seetõttu peab eakate ravimine maksimaalse annusega toimuma ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Akatiisia/psühhomotoorne rahutus
Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millega kaasneb võimetus istuda või paigal seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidele, kellel esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.
Ravimid, mis sisaldavad duloksetiini
Duloksetiini turustatakse erinevate nimetuste ja näidustustega (nii diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni ja generaliseerunud ärevushäire raviks ja
Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus
Duloksetiinravi ajal on täheldatud maksakahjustuste juhte, sealhulgas tõsist maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (> 10 korda üle normi), hepatiiti ja ikterust (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustusega seotud ravimitega.
Sahharoos
Xeristar gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad sahharoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus,
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid
vähemalt 14 päeva pärast MAOI ravi lõppu, kuna esineb serotoniinisündroomi oht. Vastavalt duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast Xeristar- ravi lõppu (vt lõik 4.3).
Xeristar’i ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega
CYP1A2 inhibiitorid: kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini kliirensit plasmast umbes 77 % võrra ja suurendas
KNS ravimid: Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste
Serotoniinergilised ained: Harvadel juhtudel on samaaegselt
Duloksetiini mõju teistele ravimitele
CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.
CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui duloksetiini manustati kaks korda päevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenes kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni
Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.
Antikoagulandid ja antitrombootilised ained: Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud patsientidel teatatud INR tõusudest. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust, mis viidi läbi tervete vabatahtlikega), algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S- varfariini farmakokineetikas.
Teiste ravimite mõju duloksetiinile
Antatsiidid ja H2 antagonistid: Pärast duloksetiini 40 mg suukaudse annuse manustamist koos alumiiniumit ja magneesiumit sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei ole täheldatud olulist duloksetiini imendumise kiiruse või ulatuse muutust.
CYP1A2 indutseerijad: Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid on näidanud, et suitsetajatel on peaaegu 50 % võrra madalam duloksetiini plasmakontsentratsioon kui mittesuitsetajatel.
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilsus
Duloksetiin ei mõjutanud meeste fertiilsust ning toimeid naistele täheldati ainult annustes, mis põhjustasid emale toksilisust.
Rasedus
Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis jäävad allapoole maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist (vt lõik 5.3).
Võimalik risk inimesele ei ole teada.
Epidemioloogilised andmed on näidanud, et
Nii nagu teiste serotonergiliste ravimite puhul, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.
Xeristar’i tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad rasestuda ravi ajal.
Imetamine
- Duloxetine boehringer ingelheim - duloxetine
- Ariclaim - duloxetine
- Duloxetine zentiva - duloxetine
- Cymbalta - duloxetine
- Duloxetine mylan - duloxetine
- Duloxetine lilly - duloxetine
Retseptiravimite loetelu. Toimeaine: "Duloxetine"
Uuringu põhjal, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14 % ema annusest (vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei soovitata Xeristar’i imetamise ajal kasutada.
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Xeristar’i kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine.
4.8Kõrvaltoimed
a. Ohutusprofiili kokkuvõte
Xeristar’iga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks iiveldus, peavalu, suukuivus, unisus ja pearinglus. Siiski enamus sagedastest kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad, algasid tavapäraselt ravi algfaasis ning ravi jätkumisel enamasti vaibusid.
b. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte
Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mida vaadeldi spontaansetest raporteerimistest ja platseebo- kontrolliga kliinilistest uuringutest.
Tabel 1: Kõrvaltoimed
Esinemise sagedus: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Väga sage |
| Sage | Harv | Väga harv | |
Infektsioonid ja infestatsioonid |
|
|
| ||
|
|
| Larüngiit |
|
|
Immuunsüsteemi häired |
|
|
| ||
|
|
|
| Anafülaktiline |
|
|
|
|
| reaktsioon |
|
|
|
|
| Ülitundlikkushäire |
|
Endokriinsüsteemi häired |
|
|
| ||
|
|
|
| Hüpotüreoidism |
|
Ainevahetus- ja toitumishäired |
|
|
| ||
|
| Vähenenud | Hüperglükeemia | Veetustumine |
|
|
| söögiisu | (peamiselt täheldatud | Hüponatreemia |
|
|
|
| diabeetikutel) | SIADH6 |
|
Psühhiaatrilised häired |
|
|
| ||
|
| Unetus | Suitsidaalsed mõtted | Suitsidaalne |
|
|
| Ängistus | 5,7 | käitumine5,7 |
|
|
| Libiido langus | Unehäired | Maania |
|
|
| Ärevus | Bruksism | Hallutsinatsioonid |
|
|
| Orgasmi häired | Orienteerumishäired | Agressiivsus ja viha |
|
|
| Ebatavalised | Apaatia |
|
|
|
| unenäod |
|
|
|
Närvisüsteemi häired |
|
|
| ||
Peavalu |
| Pearinglus | Müokloonus | Serotoniinisündroom6 |
|
Unisus |
| Letargia | Akatiisia7 | Krambid1 |
|
|
| Treemor | Närvilisus | Psühhomotoorne |
|
|
| Paresteesia | Tähelepanu häired | rahutus6 |
|
|
|
| Düsgeusia | Ekstrapüramidaal |
|
|
|
| Düskineesia | sümptomid6 |
|
|
|
| Rahutute jalgade |
|
|
|
|
| sündroom |
|
|
|
|
| Une halb kvaliteet |
|
|
Silma kahjustused |
|
|
|
| |
|
| Hägune | Müdriaas | Glaukoom |
|
|
| nägemine | Nägemishäired |
|
|
Kõrva ja labürindi kahjustused |
|
|
| ||
|
| Tinnitus1 | Peapööritus |
|
|
|
|
| Kõrvavalu |
|
|
Südame häired |
|
|
|
| |
|
| Südame | Tahhükardia |
|
|
|
| pekslemine | Supraventrikulaarne |
|
|
|
|
| arütmia, peamiselt |
|
|
|
|
| kodade fibrillatsioon |
|
|
Vaskulaarsed häired |
|
|
| ||
|
| Vererõhu tõus3 | Minestus2 | Hüpertensiivne |
|
|
| Õhetamine | Hüpertensioon3,7 | kriis3,6 |
|
|
|
|
|
|
Väga sage |
| Sage | Harv | Väga harv | |
|
|
| Ortostaatiline |
|
|
|
|
| hüpotensioon2 |
|
|
|
|
| Perifeerne |
|
|
|
|
| külmatunne |
|
|
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired |
|
| |||
|
| Haigutamine | Pitsitus kurgus |
|
|
|
|
| Epistaksis |
|
|
Seedetrakti häired |
|
|
|
| |
Iiveldus |
| Kõhukinnisus | Gastrointestinaalne | Stomatiit |
|
Suukuivus |
| Kõhulahtisus | verejooks7 | Hematokeesia |
|
|
| Kõhuvalu | Gastroenteriit | Halb hingeõhk |
|
|
| Oksendamine | Eruktatsioon | Mikroskoopiline |
|
|
| Düspepsia | Gastriit | koliit9 |
|
|
| Kõhupuhitus | Düsfaagia |
|
|
Maksa ja sapiteede häired |
|
|
| ||
|
|
| Hepatiit3 | Maksapuudulikkus6 |
|
|
|
| Maksaensüümide | Kollatõbi6 |
|
|
|
| aktiivsuse tõus |
|
|
|
|
| (ALAT, ASAT, |
|
|
|
|
| alkaalne fosfataas) |
|
|
|
|
| Äge maksakahjustus |
|
|
Naha ja nahaaluskoe kahjustused |
|
|
| ||
|
| Suurenenud | Öine higistamine | Kutaanne | |
|
| higistamine | Urtikaaria | sündroom6 | vaskuliit |
|
| Lööve | Kontaktdermatiit |
| |
|
|
| Külm higi | ödeem6 |
|
|
|
| Valgustundlikkus |
|
|
|
|
| reaktsioonid |
|
|
|
|
| Suurenenud kalduvus |
|
|
|
|
| verevalumite tekkele |
|
|
|
|
| |||
|
| Lihasjäikus | Mälumislihaste |
| |
|
| valu | Lihastõmblused | spasm |
|
|
| Lihaste kramp |
|
|
|
|
|
| |||
|
| Düsuuria | Kusepeetus | Ebanormaalne uriini |
|
|
| Sage | Pakitsustunne | lõhn |
|
|
| urineerimine | urineerimisel |
|
|
|
|
| Nüktuuria |
|
|
|
|
| Polüuuria |
|
|
|
|
| Uriinijoa nõrkus |
|
|
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired |
|
| |||
|
| Erektsioonihäire | Günekoloogiline | Menopausaalsed |
|
|
| Ejakulatsiooni | verejooks | sümptomid |
|
|
| häired | Menstruatsioonihäired | Galaktorröa |
|
|
| Hilinenud | Seksuaalsed häired | Hüperprolaktineemia |
|
|
| ejakulatsioon | Munandite valu |
|
|
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid |
|
| |||
|
| Kukkumised8 | Valu rinnus7 |
|
|
|
| Väsimus | Ebanormaalne |
|
|
|
|
| enesetunne |
|
|
|
|
| Külmatunne |
|
|
|
|
| Janu |
|
|
|
|
| Külmavärinad |
|
|
|
|
| Halb enesetunne |
|
|
Väga sage | Sage | Harv | Väga harv | |
|
| Kuumatunne |
|
|
|
| Kõnnaku häired |
|
|
Uuringud |
|
|
|
|
| Kehakaalu | Kehakaalu tõus | Vere kolesterooli- |
|
| langus | Vere kreatiinfosfo- | taseme tõus |
|
|
| kinaasi tõus |
|
|
|
| Vere |
|
|
|
| kaaliumisisalduse |
|
|
|
| tõus |
|
|
1Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.
2Ortostaatilise hüpotensiooni ja minestuse juhtudest on põhiliselt teatatud ravi alguses.
3Vt lõik 4.4
4Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist.
5Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud duloksetiinravi ajal või kohe peale
duloksetiinravi lõpetamist (vt lõik 4.4)
6Eeldatav esinemissagedus on saadud turustamissjärgsetest ohutusjärelvalve raportitest; platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud.
7Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev.
8Kukkumised on sagedasemad eakatel (üle
9Eeldatav esinemissagedus on saadud kõigist kliinilistest uuringutest.
c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundehäired (sealhulgas paresteesia või
Üldiselt
Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed, kuid statistiliselt olulised tühja kõhu puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute
Südame löögisageduse järgi korrigeeritud
d. Lapsed
Kliinilises uuringus raviti duloksetiiniga kokku 509 depressiooni diagnoosiga ja 241 generaliseerunud ärevushäire diagnoosiga last vanuses 7...17 aastat. Üldiselt oli duloksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel nähtuga.
Kokku 467 lapsel, kes randomiseeriti algselt kliinilises uuringus saama duloksetiini, esines

Kuni 9 kuud kestnud uuringus täheldati duloksetiiniga ravitud lastel üldise pikkuse protsentiili vähenemist 1% (2 % vähenemine lastel
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9Üleannustamine
On teatatud üleannustamise juhtudest, kasutamisel kas üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega, kus duloksetiini annus oli 5400 mg. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.
Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleb alustada vastavat ravi (nagu nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Peatselt pärast ravimi sissevõtmist või sümptomaatilistel patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, siis diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi ei ole.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Teised antidepressandid
Toimemehhanism
Duloksetiin on kombineeritud serotoniini
Farmakodünaamilised toimed
Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Depressiooni episoodid: Xeristar’i uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti (1285 patsiendiaastat), kes vastasid depressiooni
Võttes aluseks 17 hinnangupunktiga Hamiltoni depressiooniskaala
kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines raske depressioon (uuringu alguses HAM- D>25).
Retsidiivi preventsiooni uuringus patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse avatud uuringus 12- nädalasele akuutsele ravile Xeristar’iga 60 mg üks kord ööpäevas, randomiseeriti rühmadesse, milles manustati järgneva 6 kuu jooksul kas Xeristar’i 60 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Retsidiivini kulunud aja põhjal ilmnes, et Xeristar 60 mg üks kord ööpäevas omas statistiliselt oluliselt paremat tulemust esmase tulemusnäitaja – depressiooni retsidiivi profülaktika – osas kui platseebo (p=0,004). Retsidiivide esinemissagedus
52 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p<0,001) võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt saavutanud ravivastuse avatud duloksetiini ravis (28...34 nädala jooksul) annuses 60...120 mg ööpäevas.
Manustades 60 mg üks kord päevas vanematele depressiivsetele patsientidele (≥65 aastat) Xeristar’i, vaadeldi selle efektiivsust uuringus, mis näitas duloksetiiniga ravitud patsientide puhul võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust HAMD 17 skoori vähenemisel. 60 mg üks kord päevas Xeristar’i taluvus vanemate patsientide puhul oli võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Siiski, kliinilised andmed vanemate patsientide ravivastuse kohta maksimaalsele annusele (120 mg päevas) on piiratud ning seetõttu on soovitav selle populatsiooni ravimisel olla ettevaatlik.
Generaliseerunud ärevushäire: Kõigis viies uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud, topeltpimedat, platseeboga kontrollitud akuutset uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring täiskasvanud generaliseerunud ärevushäirega patsientidel, leidis tõestust Xeristar’i statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes.
Xeristar’il ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni ärevusskaala
Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6- kuulisele akuutsele
Üks kord päevas manustatavate Xeristar’i 30...120 mg annuste (kohandatud annus) efektiivsust hinnati eakatel
Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Xeristar’i efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud,
keskmine valu nädalas, mille jaoks andmed koguti patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel
Mõlemas uuringus, kus manustati Xeristar’i 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas, vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist keskmise paranemise erinevust. Vähemalt 30 % valu vähenemine registreeriti umbes 65
Avatud pikaajalises uuringus püsis valu vähenemine patsientidel, kes reageerisid esialgsele
Lapsed
Duloksetiini ei ole uuritud alla
800 depressiooni põdeva patsiendiga vanuses 7...17 aastat (vt lõik 4.2) viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset uuringut. Need kaks uuringut hõlmasid platseeborühma ja toimeaine (fluoksetiin) kontrollrühmaga
272 generaliseerunud ärevushäirega patsiendil vanuses 7...17 aastat viidi läbi randomiseeritud topeltpime
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xeristar’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.
5.2Farmakokineetilised omadused
Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfse CYP2D6) poolt, millele järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50...60 %), mis oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6 metaboliseerimisvõimest.
Imendumine: Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning Cmax saabub 6 tundi pärast manustamist. Absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80 % (keskmiselt 50 %). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnini ning vähendab vähesel määral imendumise ulatust (ligikaudu 11 %). Need muutused ei oma kliinilist tähendust.
Jaotumine: Duloksetiin seondub ligikaudu 96 % ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii albumiini kui
Biotransformatsioon: Duloksetiin metaboliseerub suurel määral ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Nii tsütokroom
Eritumine: Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annust on duloksetiini plasmakliirens 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).
Eripopulatsioonid
Sugu: Meeste ja naiste vahel on tuvastatud farmakokineetilised erinevused (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50 % väikesem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.
Vanus: Nooremate ja eakate
Neerukahjustus: Neeruhaiguse lõppjärgus (ESRD), dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini Cmax ja AUC väärtused kaks korda suuremad kui tervetel. Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidelt on saadud vähe andmeid duloksetiini farmakokineetika kohta.
Maksapuudulikkus: Keskmise raskusega maksahaigus (Child Pugh B klass) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Keskmise raskusega maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini plasmakliirens 79 % väiksem, lõppfaasi poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui tervetel. Kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat uuritud.
Rinnaga toitvad emad: Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kes olid vähemalt 12 nädalat tagasi sünnitanud. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Duloksetiini kogus rinnapiimas on ligikaudu 7 µg/ööpäevas 40 mg kaks korda ööpäevas manustamise puhul. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.
Lapsed: Duloksetiini farmakokineetikat
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei olnud ta kartsinogeenne. Siiski tuvastati kartsinogeensuse uuringus roti maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei ole teada. Emashiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete tähendus inimesele ei ole teada. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg/ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, östraaltsükli katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures süsteemselt ringleva aine tase ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne kliiniline AUC/maksimaalse terapeutilise annuse korral. Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest madalama süsteemselt ringleva aine taseme korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini suuremat annust ühe teise soola näol, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni
Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaatset vakuolatsiooni annuse juures 45 mg/kg/ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Ööpäevased annused 20 mg/kg ei mõjutanud kõrvaltoimete taset.
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Kapsli sisu:
Hüpromelloos
Hüpromelloosi atsetaatsuktsinaat
Sahharoos
Suhkrugraanulid
Talk
Titaandioksiid (E171)
Trietüültsitraat
Kapsli kate:
30 mg: Želatiin
Naatriumlaurüülsulfaat Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)
Söödav roheline tint
Söödav roheline tint sisaldab:
Sünteetilist musta raudoksiidi (E172)
Sünteetilist kollast raudoksiidi (E172)
Propüleenglükooli
Šellakit
6.2Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4Säilitamise eritingimused
Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
Polüvinüülkloriidist (PVC), polüetüleenist (PE) ja polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blisterpakend, mis on suletud alumiiniumfooliumiga.
Xeristar 30 mg on saadaval 7 ja 28 kapsli kaupa pakendis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holland.
8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/297/001
EU/1/04/297/006
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. detsember 2004
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. juuni 2009
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel
http://www.ema.europa.eu.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
- Taltz - Eli Lilly Nederland B.V.
- Trulicity - Eli Lilly Nederland B.V.
- Portrazza - Eli Lilly Nederland B.V.
- Liprolog - Eli Lilly Nederland B.V.
- Humalog - Eli Lilly Nederland B.V.
- Zyprexa velotab - Eli Lilly Nederland B.V.
Retseptiravimite loetelu. Tootja: "Eli Lilly Nederland B.V."
Xeristar 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga kapsel sisaldab 60 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):
Iga kapsel võib sisaldada kuni 111 mg sahharoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Gastroresistentne kõvakapsel.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Depressiooni ravi.
Diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravi.
Generaliseerunud ärevushäire ravi.
Xeristar on näidustatud täiskasvanutele.
Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Depressioon
Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ning maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas. Siiski pole saadud mingeid kliinilisi tõendeid selle kohta, et esialgsele soovitatavale annusele mitteallunud patsientidele võiks toimida annuse suurendamine.
Tavaliselt tekib ravivastus 2...4 ravinädala järel.
Pärast antidepressiivse toime saavutamist soovitatakse retsidiivi profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu jooksul. Duloksetiinile allunud patsientidel, kellel on anamneesis korduvaid depressiooni episoode, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.
Generaliseerunud ärevushäire
Soovitatav algannus generaliseerunud ärevushäirega patsientidele on 30 mg üks kord ööpäevas olenemata söögiaegadest. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mg- ni ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikele patsientidele.
Kaasuva depressiooniga patsientidel tuleb kasutada algannusena ja säilitusannusena 60 mg üks kord ööpäevas (palun vt eespool toodud annustamise soovitusi).
Kliinilistes uuringutes on annused kuni 120 mg ööpäevas osutunud efektiivseteks ning neid on hinnatud ohutuse seisukohalt. Patsientidel, kellel esineb ebapiisav ravivastus annusele 60 mg, tuleb
kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120
Pärast ravivastuse saavutamist soovitatakse retsidiivi vältimiseks ravi mitme kuu jooksul jätkata.
Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu
Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Duloksetiini kontsentratsioon plasmas näitab suurt individuaalset varieeruvust (vt 5.2). Seega võib 60 mg suurusele annusele mitteallunud patsientidele toimida annuse suurendamine.
Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on pärast seda ravitoime lisandumine ebatõenäoline.
Terapeutilist kasu peaks regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).
Eripopulatsioonid
Eakad
Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski – nagu kõigi ravimite kasutamisel – peab eakate ravimine toimuma ettevaatusega, eriti 120 mg Xeristar’i puhul ööpäevas depressiooni episoodide või generaliseerunud ärevushäire ravis, mille kohta on kliinilised andmed piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Maksakahjustus
Xeristar’i ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad maksapuudulikkust põhjustavat maksahaigust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).
Neerupuudulikkus
Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min, vt lõik 4.3) ei tohi Xeristar’i kasutada.
Lapsed
Duloksetiini ei tohi kasutada lastel ja alla
Duloksetiini efektiivsust ja ohutust generaliseerunud ärevushäire ravis
Duloksetiini efektiivsust ja ohutust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.
Ravi lõpetamine
Tuleks vältida järsku ärajätmist.
Manustamisviis
Suukaudne.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Xeristar’i samaaegne kasutamine mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega
Maksapuudulikkust põhjustav maksahaigus (vt lõik 5.2).
Xeristar’i ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini ega enoksatsiiniga (st tugevate CYP1A2 inhibiitoritega), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini kõrgemat kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).
Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Maania ja krambid
Xeristar’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis maania või bipolaarse meeleoluhäire diagnoos ja/või krambid.
Müdriaas
Seoses duloksetiiniga on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik Xeristar’i ordineerimisel kõrgenenud silmasisese rõhu või ägeda kitsa nurga glaukoomi ohuga patsientidele.
Vererõhk ja südame löögisagedus
Mõnede patsientide puhul on vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni seostatud duloksetiiniga. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline efekt. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti nendel patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud hüpertensioon. Seetõttu soovitatakse patsientidel, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon ja/või mõni muu kardiovaskulaarne haigus, regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu korral. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleks kaaluda annuse vähendamist või ravi
Neerukahjustus
Raske neerukahjustusega hemodialüüsravi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) on duloksetiini plasmakontsentratsioon tõusnud. Raske neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.3. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta vt informatsiooni lõigust 4.2.
Serotoniinisündroom
Sarnaselt teiste serotoniinergiliste ainetega võib ka
Serotoniinisündroomi iseloomustav sümptomaatika võib väljenduda vaimse seisundi muutustes (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetraktinähud (nt iiveldus, oksendamine, diarröa).
Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoniinergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoniini ja/või dopamiinergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti eriti ravi algul ja annuse suurendamisel hoolikalt jälgida.
Naistepuna ürt
Xeristar’i ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.
Suitsiid
Depressiooni episoodid ja generaliseerunud ärevushäire
Depressiooniga kaasub suitsidaalsete mõtete tekke, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsidaalse käitumise) suurenenud risk. See risk on olemas kuni märkimisväärse remissioonini. Kuna ravi esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tekivad paranemise ilmingud. Varases paranemise staadiumis antidepressantidega võib suitsiidi risk suureneda.
Ka teiste psühhiaatriliste seisundite puhul, mille raviks Xeristar’i kasutatakse, võib kaasneda suitsidaalsete episoodide riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid kaasneda raske depressiooniga. Seega tuleb muude psühhiaatriliste seisunditega patsientide ravi puhul järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsiente ravides.
Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud suitsiidimõtteist või suitsidaalsest käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud antidepressantide platseebokontrollitud kliiniliste uuringute
Üksikjuhtudel on duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist (vt lõik 4.8).
Patsientide ja eriti riskipatsientide raviga peab kaasnema tähelepanelik jälgimine, eriti ravi alguses ning annuse muutmiste järel. Patsiendid (ning patsiendi lähedased) peavad olema teadlikud sellest, et on vajalik jälgida igasugust kliinilist halvenemist, suitsidaalse käitumise või mõtete tekkimist ja ebaharilikke muutusi käitumises ning vajadusel otsima viivitamatult meditsiinilist abi.
Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu
Nagu ka teiste samalaadse farmakoloogilise toimega ravimite (antidepressantide) puhul, on üksikjuhtudel duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist. Depressiooni korral esineva suitsidaalsuse riskifaktorite kohta vt eespoolt. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid koheselt arsti oma murettekitavatest mõtetest või tunnetest.
Kasutamine lastel ja alla
Xeristar’i ei tohi raviks kasutada lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel. Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (domineerivalt agressiivsus, vastandav käitumine ja viha) kui platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse järgi tehakse siiski otsus ravida, peab patsienti suitsidaalsete sümptomite suhtes hoolikalt jälgima (vt lõik 5.1). Lisaks ei ole veel esitatud pikaajalisi ohutusandmeid selle kohta, mis puudutavad laste ja noorukite kasvamist, sugulist küpsemist ning kognitiivset ja käitumuslikku arengut (vt lõik 4.8).
Veritsus
Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega
Hüponatreemia
Xeristar’i manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik juhtumitest on esinenud eakatel patsientidel, eriti kui hiljutises anamneesis on olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike tasakaaluhäireteks.. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul, nagu näiteks vanurite, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate patsientide puhul.
Ravi lõpetamine
Sageli võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid umbes 45 % Xeristar’iga ravitud ja 23 % platseebot saanud patsientidest.
Eakad
Xeristar 120 mg ööpäevas kasutamise kohta depressiooni või generaliseerunud ärevushäirega eakatel patsientidel on kliinilised andmed piiratud. Seetõttu peab eakate ravimine maksimaalse annusega toimuma ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Akatiisia/psühhomotoorne rahutus
Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millega kaasneb võimetus istuda või paigal seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidele, kellel esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.
Ravimid, mis sisaldavad duloksetiini
Duloksetiini turustatakse erinevate nimetuste ja näidustustega (nii diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni ja generaliseerunud ärevushäire raviks ja
Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus
Duloksetiinravi ajal on täheldatud maksakahjustuste juhte, sealhulgas tõsist maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (> 10 korda üle normi), hepatiiti ja ikterust (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustusega seotud ravimitega.
Sahharoos
Xeristar gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad sahharoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus,
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid
duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast Xeristar- ravi lõppu (vt lõik 4.3).
Xeristar’i ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega
CYP1A2 inhibiitorid: kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini kliirensit plasmast umbes 77 % võrra ja suurendas
KNS ravimid: Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste
Serotoniinergilised ained: Harvadel juhtudel on samaaegselt
Duloksetiini mõju teistele ravimitele
CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.
CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui duloksetiini manustati kaks korda päevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenes kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni
Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.
Antikoagulandid ja antitrombootilised ained: Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud patsientidel teatatud INR tõusudest. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust, mis viidi läbi tervete vabatahtlikega), algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S- varfariini farmakokineetikas.
Teiste ravimite mõju duloksetiinile
Antatsiidid ja H2 antagonistid: Pärast duloksetiini 40 mg suukaudse annuse manustamist koos alumiiniumit ja magneesiumit sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei ole täheldatud olulist duloksetiini imendumise kiiruse või ulatuse muutust.
CYP1A2 indutseerijad: Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid on näidanud, et suitsetajatel on peaaegu 50 % võrra madalam duloksetiini plasmakontsentratsioon kui mittesuitsetajatel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilsus
Duloksetiin ei mõjutanud meeste fertiilsust ning toimeid naistele täheldati ainult annustes, mis põhjustasid emale toksilisust.
Rasedus
Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis jäävad allapoole maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist (vt lõik 5.3).
Võimalik risk inimesele ei ole teada.
Epidemioloogilised andmed on näidanud, et
Nii nagu teiste serotonergiliste ravimite puhul, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.
Xeristar’i tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad rasestuda ravi ajal.
Imetamine
- Duloxetine mylan - N06AX21
- Yentreve - N06AX21
- Duloxetine zentiva - N06AX21
- Ariclaim - N06AX21
- Duloxetine lilly - N06AX21
Retseptiravimite loetelu. ATC kood: "N06AX21"
Uuringu põhjal, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14 % ema annusest (vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei soovitata Xeristar’i imetamise ajal kasutada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Xeristar’i kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine.
4.8 Kõrvaltoimed
a. Ohutusprofiili kokkuvõte
Xeristar’iga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks iiveldus, peavalu, suukuivus, unisus ja pearinglus. Siiski enamus sagedastest kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad, algasid tavapäraselt ravi algfaasis ning ravi jätkumisel enamasti vaibusid.
b. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte
Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mida vaadeldi spontaansetest raporteerimistest ja platseebo- kontrolliga kliinilistest uuringutest.
Tabel 1: Kõrvaltoimed
Esinemise sagedus: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Väga sage | Sage | Harv | Väga harv | |
Infektsioonid ja infestatsioonid |
|
|
| |
|
| Larüngiit |
|
|
Immuunsüsteemi häired |
|
|
| |
|
|
| Anafülaktiline |
|
|
|
| reaktsioon |
|
|
|
| Ülitundlikkushäire |
|
Endokriinsüsteemi häired |
|
|
| |
|
|
| Hüpotüreoidism |
|
Ainevahetus- ja toitumishäired |
|
|
| |
| Vähenenud | Hüperglükeemia | Veetustumine |
|
| söögiisu | (peamiselt täheldatud | Hüponatreemia |
|
|
| diabeetikutel) | SIADH6 |
|
Psühhiaatrilised häired |
|
|
| |
| Unetus | Suitsidaalsed mõtted | Suitsidaalne |
|
| Ängistus | 5,7 | käitumine5,7 |
|
| Libiido langus | Unehäired | Maania |
|
| Ärevus | Bruksism | Hallutsinatsioonid |
|
| Orgasmi häired | Orienteerumishäired | Agressiivsus ja viha |
|
| Ebatavalised | Apaatia |
|
|
| unenäod |
|
|
|
Närvisüsteemi häired |
|
|
| |
Peavalu | Pearinglus | Müokloonus | Serotoniinisündroom6 |
|
Unisus | Letargia | Akatiisia7 | Krambid1 |
|
| Treemor | Närvilisus | Psühhomotoorne |
|
| Paresteesia | Tähelepanu häired | rahutus6 |
|
|
| Düsgeusia | Ekstrapüramidaal |
|
|
| Düskineesia | sümptomid6 |
|
|
| Rahutute jalgade |
|
|
|
| sündroom |
|
|
|
| Une halb kvaliteet |
|
|
Silma kahjustused |
|
|
|
|
| Hägune | Müdriaas | Glaukoom |
|
| nägemine | Nägemishäired |
|
|
Kõrva ja labürindi kahjustused |
|
|
| |
| Tinnitus1 | Peapööritus |
|
|
|
| Kõrvavalu |
|
|
Südame häired |
|
|
|
|
| Südame | Tahhükardia |
|
|
| pekslemine | Supraventrikulaarne |
|
|
|
| arütmia, peamiselt |
|
|
|
| kodade fibrillatsioon |
|
|
Vaskulaarsed häired |
|
|
| |
| Vererõhu tõus3 | Minestus2 | Hüpertensiivne |
|
| Õhetamine | Hüpertensioon3,7 | kriis3,6 |
|
|
| Ortostaatiline |
|
|
Väga sage |
| Sage | Harv | Väga harv | |
|
|
| hüpotensioon2 |
|
|
|
|
| Perifeerne |
|
|
|
|
| külmatunne |
|
|
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired |
|
| |||
|
| Haigutamine | Pitsitus kurgus |
|
|
|
|
| Epistaksis |
|
|
Seedetrakti häired |
|
|
|
| |
Iiveldus |
| Kõhuvalu | Gastrointestinaalne | Stomatiit |
|
Suukuivus |
| Kõhukinnisus | verejooks7 | Hematokeesia |
|
|
| Kõhulahtisus | Gastroenteriit | Halb hingeõhk |
|
|
| Oksendamine | Eruktatsioon | Mikroskoopiline |
|
|
| Düspepsia | Gastriit | koliit9 |
|
|
| Kõhupuhitus | Düsfaagia |
|
|
Maksa ja sapiteede häired |
|
|
| ||
|
|
| Hepatiit3 | Maksapuudulikkus6 |
|
|
|
| Maksaensüümide | Kollatõbi6 |
|
|
|
| aktiivsuse tõus |
|
|
|
|
| (ALAT, ASAT, |
|
|
|
|
| alkaalne fosfataas) |
|
|
|
|
| Äge maksakahjustus |
|
|
Naha ja nahaaluskoe kahjustused |
|
|
| ||
|
| Suurenenud | Öine higistamine | Kutaanne | |
|
| higistamine | Urtikaaria | sündroom6 | vaskuliit |
|
| Lööve | Kontaktdermatiit |
| |
|
|
| Külm higi | ödeem6 |
|
|
|
| Valgustundlikkus |
|
|
|
|
| reaktsioonid |
|
|
|
|
| Suurenenud kalduvus |
|
|
|
|
| verevalumite tekkele |
|
|
|
|
| |||
|
| Lihasjäikus | Mälumislihaste |
| |
|
| valu | Lihastõmblused | spasm |
|
|
| Lihaste kramp |
|
|
|
|
|
| |||
|
| Düsuuria | Kusepeetus | Ebanormaalne uriini |
|
|
| Sage | Pakitsustunne | lõhn |
|
|
| urineerimine | urineerimisel |
|
|
|
|
| Nüktuuria |
|
|
|
|
| Polüuuria |
|
|
|
|
| Uriinijoa nõrkus |
|
|
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired |
|
| |||
|
| Erektsioonihäire | Günekoloogiline | Menopausaalsed |
|
|
| Ejakulatsiooni | verejooks | sümptomid |
|
|
| häired | Menstruatsioonihäired | Galaktorröa |
|
|
| Hilinenud | Seksuaalsed häired | Hüperprolaktineemia |
|
|
| ejakulatsioon | Munandite valu |
|
|
Üldised haired ja manustamiskoha reaktsioonid |
|
| |||
|
| Kukkumised8 | Valu rinnus7 |
|
|
|
| Väsimus | Ebanormaalne |
|
|
|
|
| enesetunne |
|
|
|
|
| Külmatunne |
|
|
|
|
| Janu |
|
|
|
|
| Külmavärinad |
|
|
|
|
| Halb enesetunne |
|
|
|
|
| Kuumatunne |
|
|
Väga sage | Sage | Harv | Väga harv | |
|
| Kõnnaku häired |
|
|
Uuringud |
|
|
|
|
| Kehakaalu | Kehakaalu tõus | Vere kolesterooli- |
|
| langus | Vere kreatiinfosfo- | taseme tõus |
|
|
| kinaasi tõus |
|
|
|
| Vere |
|
|
|
| kaaliumisisalduse |
|
|
|
| tõus |
|
|
1Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.
2Ortostaatilise hüpotensiooni ja minestuse juhtudest on põhiliselt teatatud ravi alguses.
3Vt lõik 4.4
4Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist.
5Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud duloksetiinravi ajal või kohe peale duloksetiinravi lõpetamist (vt lõik 4.4)
6Eeldatav esinemissagedus on saadud turustamisjärgsetest ohutusjärelvalve raportitest; platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud.
7Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev.
8Kukkumised on sagedasemad eakatel (üle
9Eeldatav esinemissagedus on saadud kõigist kliinilistest uuringutest. c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundehäired (sealhulgas paresteesia või
Üldiselt
Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed, kuid statistiliselt olulised tühja kõhu puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute
Südame löögisageduse järgi korrigeeritud
d. Lapsed
Kliinilises uuringus raviti duloksetiiniga kokku 509 depressiooni diagnoosiga ja 241 generaliseerunud ärevushäire diagnoosiga last vanuses 7...17 aastat. Üldiselt oli duloksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel nähtuga.
Kokku 467 lapsel, kes randomiseeriti algselt kliinilises uuringus saama duloksetiini, esines

Kuni 9 kuud kestnud uuringus täheldati duloksetiiniga ravitud lastel üldise pikkuse protsentiili vähenemist 1% (2 % vähenemine lastel
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
On teatatud üleannustamise juhtudest, kasutamisel kas üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega, kus duloksetiini annus oli 5400 mg. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.
Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleb alustada vastavat ravi (nagu nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Peatselt pärast ravimi sissevõtmist või sümptomaatilistel patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, siis diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi ei ole.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Teised antidepressandid
Toimemehhanism
Duloksetiin on kombineeritud serotoniini
Farmakodünaamilised toimed
Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Depressiooni episoodid: Xeristar’i uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti (1285 patsiendiaastat), kes vastasid depressiooni
Võttes aluseks 17 hinnangupunktiga Hamiltoni depressiooniskaala
kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines raske depressioon (uuringu alguses HAM- D>25).
Retsidiivi preventsiooni uuringus patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse avatud uuringus 12- nädalasele akuutsele ravile Xeristar’iga 60 mg üks kord ööpäevas, randomiseeriti rühmadesse, milles manustati järgneva 6 kuu jooksul kas Xeristar’i 60 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Retsidiivini kulunud aja põhjal ilmnes, et Xeristar 60 mg üks kord ööpäevas omas statistiliselt oluliselt paremat tulemust esmase tulemusnäitaja – depressiooni retsidiivi profülaktika – osas kui platseebo (p=0,004). Retsidiivide esinemissagedus
52 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p<0,001) võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt saavutanud ravivastuse avatud duloksetiini ravis (28...34 nädala jooksul) annuses 60...120 mg ööpäevas.
Manustades 60 mg üks kord päevas vanematele depressiivsetele patsientidele (≥65 aastat) Xeristar’i, vaadeldi selle efektiivsust uuringus, mis näitas duloksetiiniga ravitud patsientide puhul võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust HAMD 17 skoori vähenemisel. 60 mg üks kord päevas Xeristar’i taluvus vanemate patsientide puhul oli võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Siiski, kliinilised andmed vanemate patsientide ravivastuse kohta maksimaalsele annusele (120 mg päevas) on piiratud ning seetõttu on soovitav selle populatsiooni ravimisel olla ettevaatlik.
Generaliseerunud ärevushäire: Kõigis viies uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud, topeltpimedat, platseeboga kontrollitud akuutset uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring täiskasvanud generaliseerunud ärevushäirega patsientidel, leidis tõestust Xeristar’i statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes.
Xeristar’il ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni ärevusskaala
Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6- kuulisele akuutsele
Üks kord päevas manustatavate Xeristar’i 30...120 mg annuste (kohandatud annus) efektiivsust hinnati eakatel
Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Xeristar’i efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud,
keskmine valu nädalas, mille jaoks andmed koguti patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel
Mõlemas uuringus, kus manustati Xeristar’i 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas, vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist keskmise paranemise erinevust. Vähemalt 30 % valu vähenemine registreeriti umbes 65
Avatud pikaajalises uuringus püsis valu vähenemine patsientidel, kes reageerisid esialgsele
Lapsed
Duloksetiini ei ole uuritud alla
800 depressiooni põdeva patsiendiga vanuses 7...17 aastat (vt lõik 4.2) viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset uuringut. Need kaks uuringut hõlmasid platseeborühma ja toimeaine (fluoksetiin) kontrollrühmaga
272 generaliseerunud ärevushäirega patsiendil vanuses 7...17 aastat viidi läbi randomiseeritud topeltpime
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xeristar’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfse CYP2D6) poolt, millele järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50...60 %), mis oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6 metaboliseerimisvõimest.
Imendumine: Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning Cmax saabub 6 tundi pärast manustamist. Absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80 % (keskmiselt 50 %). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnini ning vähendab vähesel määral imendumise ulatust (ligikaudu 11 %). Need muutused ei oma kliinilist tähendust.
Jaotumine: Duloksetiin seondub ligikaudu 96 % ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii albumiini kui
Biotransformatsioon: Duloksetiin metaboliseerub suurel määral ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Nii tsütokroom
Eritumine: Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annust on duloksetiini plasmakliirens 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).
Eripopulatsioonid
Sugu: Meeste ja naiste vahel on tuvastatud farmakokineetilised erinevused (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50 % väikesem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.
Vanus: Nooremate ja eakate
Neerukahjustus: Neeruhaiguse lõppjärgus (ESRD), dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini Cmax ja AUC väärtused kaks korda suuremad kui tervetel. Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidelt on saadud vähe andmeid duloksetiini farmakokineetika kohta.
Maksapuudulikkus: Keskmise raskusega maksahaigus (Child Pugh B klass) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Keskmise raskusega maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini plasmakliirens 79 % väiksem, lõppfaasi poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui tervetel. Kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat uuritud.
Rinnaga toitvad emad: Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kes olid vähemalt 12 nädalat tagasi sünnitanud. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Duloksetiini kogus rinnapiimas on ligikaudu 7 µg/ööpäevas 40 mg kaks korda ööpäevas manustamise puhul. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.
Lapsed: Duloksetiini farmakokineetikat
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei olnud ta kartsinogeenne. Siiski tuvastati kartsinogeensuse uuringus roti maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei ole teada. Emashiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete tähendus inimesele ei ole teada. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg/ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, östraaltsükli katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures süsteemselt ringleva aine tase ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne kliiniline AUC/maksimaalse terapeutilise annuse korral. Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest madalama süsteemselt ringleva aine taseme korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini suuremat annust ühe teise soola näol, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni
Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaatset vakuolatsiooni annuse juures 45 mg/kg/ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Ööpäevased annused 20 mg/kg ei mõjutanud kõrvaltoimete taset.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu:
Hüpromelloos
Hüpromelloosi atsetaatsuktsinaat
Sahharoos
Suhkrugraanulid
Talk
Titaandioksiid (E171)
Trietüültsitraat
Kapsli kate:
60 mg: Želatiin
Naatriumlaurüülsulfaat Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)
Kollane raudoksiid (E172) Söödav valge tint
Söödav valge tint sisaldab:
Titaandioksiidi (E171)
Propüleenglükooli
Šellakit Povidooni
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Polüvinüülkloriidist (PVC), polüetüleenist (PE) ja polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blisterpakend, mis on suletud alumiiniumfooliumiga.
Xeristar 60 mg on saadaval 28, 56, 84, 98, 100 (iga pakend sisaldab 20 kapsliga 5 karpi) ja 500 kapsli kaupa (iga pakend sisaldab 20 kapsliga 25 karpi) pakendites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holland.
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/297/002
EU/1/04/297/003
EU/1/04/297/004
EU/1/04/297/005
EU/1/04/297/007
EU/1/04/297/008
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. detsember 2004
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. juuni 2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel
http://www.ema.europa.eu
Kommentaarid