Xeristar (duloxetine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N06AX21

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xeristar 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 30 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Iga kapsel võib sisaldada kuni 56 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

Läbipaistmatu valge põhiosa, märgistusega “30 mg” ja läbipaistmatu sinine kate, millel on märgistus “9543”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Depressiooni ravi.

Diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravi.

Generaliseerunud ärevushäire ravi.

Xeristar on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ning maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas. Siiski pole saadud mingeid kliinilisi tõendeid selle kohta, et esialgsele soovitatavale annusele mitteallunud patsientidele võiks toimida annuse suurendamine.

Tavaliselt tekib ravivastus 2...4 ravinädala järel.

Pärast antidepressiivse toime saavutamist soovitatakse retsidiivi profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu jooksul. Duloksetiinile allunud patsientidel, kellel on anamneesis korduvaid depressiooni episoode, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Soovitatav algannus generaliseerunud ärevushäirega patsientidele on 30 mg üks kord ööpäevas olenemata söögiaegadest. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mg- ni ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikele patsientidele.

Kaasuva depressiooniga patsientidel tuleb kasutada algannusena ja säilitusannusena 60 mg üks kord ööpäevas (palun vt eespool toodud annustamise soovitusi).

Kliinilistes uuringutes on annused kuni 120 mg ööpäevas osutunud efektiivseteks ning neid on hinnatud ohutuse seisukohalt. Patsientidel, kellel esineb ebapiisav ravivastus annusele 60 mg, tuleb kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120 mg-ni. Annuse suurendamine peab põhinema kliinilisel ravivastusel ja taluvusel.

Pärast ravivastuse saavutamist soovitatakse retsidiivi vältimiseks ravi mitme kuu jooksul jätkata.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Duloksetiini kontsentratsioon plasmas näitab suurt individuaalset varieeruvust (vt lõik 5.2). Seega võib 60 mg suurusele annusele mitteallunud patsientidele toimida annuse suurendamine.

Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on pärast seda ravitoime lisandumine ebatõenäoline.

Terapeutilist kasu peaks regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).

Eripopulatsioonid

Eakad

Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski – nagu kõigi ravimite kasutamisel – peab eakate ravimine toimuma ettevaatusega, eriti 120 mg Xeristar’i puhul ööpäevas depressiooni episoodide või generaliseerunud ärevushäirete ravis, mille kohta on kliinilised andmed piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Xeristar’i ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad maksapuudulikkust põhjustavat maksahaigust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min, vt lõik 4.3) ei tohi Xeristar’i kasutada.

Lapsed

Duloksetiini ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel depressiooni raviks, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust generaliseerunud ärevushäire ravis 7...17-aastastel lastel ei ole uuritud. Praegu saadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Ravi lõpetamine

Tuleks vältida järsku ärajätmist. Xeristar-ravi lõpetamisel tuleks annust järk-järgult vähendada ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või peale ravi lõppu ilmnevad talumatuse sümptomid, siis võib eelnevalt väljakirjutatud annuse võtmist jätkata. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab toimuma aeglasemas tempos.

Manustamisviis

Suukaudne.

hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetraktinähud (nt iiveldus, oksendamine, diarröa).

Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoniinergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoniini ja/või dopamiinergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti eriti ravi algul ja annuse suurendamisel hoolikalt jälgida.

Naistepuna ürt

Xeristar’i ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Suitsiid

Depressiooni episoodid ja generaliseerunud ärevushäire: Depressiooniga kaasub suitsidaalsete mõtete tekke, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsidaalse käitumise) suurenenud risk. See risk on olemas kuni märkimisväärse remissioonini. Kuna ravi esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tekivad paranemise ilmingud. Varases paranemise staadiumis antidepressantidega võib suitsiidi risk suureneda.

Ka teiste psühhiaatriliste seisundite puhul, mille raviks Xeristar’i kasutatakse, võib kaasneda suitsidaalsete episoodide riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid kaasneda raske depressiooniga. Seega tuleb muude psühhiaatriliste seisunditega patsientide ravi puhul järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsiente ravides.

Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud suitsiidimõtteist või suitsidaalsest käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud antidepressantide platseebokontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs tõestas, et alla 25-aastastel patsientidel esines antidepressantide puhul suurem suitsidaalse käitumise risk kui platseebo patsientidel.

Üksikjuhtudel on duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist (vt lõik 4.8).

Patsientide ja eriti riskipatsientide raviga peab kaasnema tähelepanelik jälgimine, eriti ravi alguses ning annuse muutmiste järel. Patsiendid (ning patsiendi lähedased) peavad olema teadlikud sellest, et on vajalik jälgida igasugust kliinilist halvenemist, suitsidaalse käitumise või mõtete tekkimist ja ebaharilikke muutusi käitumises ning vajadusel otsima viivitamatult meditsiinilist abi.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Nagu ka teiste samalaadse farmakoloogilise toimega ravimite (antidepressantide) puhul, on üksikjuhtudel duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist. Depressiooni korral esineva suitsidaalsuse riskifaktorite kohta vt eespoolt. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid koheselt arsti oma murettekitavatest mõtetest või tunnetest.

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel

Xeristar’i ei tohi raviks kasutada lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel. Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (domineerivalt agressiivsus, vastandav käitumine ja viha) kui platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse järgi tehakse siiski otsus ravida, peab patsienti suitsidaalsete sümptomite suhtes hoolikalt jälgima (vt lõik 5.1). Lisaks ei ole veel esitatud pikaajalisi ohutusandmeid selle kohta, mis puudutavad laste ja noorukite kasvamist, sugulist küpsemist ning kognitiivset ja käitumuslikku arengut (vt lõik 4.8).

Veritsus

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-dega) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-dega) ,sh duloksetiiniga, on esinenud haiguslikke veritsusi, nt ekhümoose, purpurit ja gastrointestinaalset veritsust. Antikoagulante ja/või trombotsüütide funktsiooni

mõjustavaid ravimeid (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape (ASA)) kasutavate ja veritsustele kalduvate patsientide puhul soovitatakse olla eriti tähelepanelik.

Hüponatreemia

Xeristar’i manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik juhtumitest on esinenud eakatel patsientidel, eriti kui hiljutises anamneesis on olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike tasakaaluhäireteks. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul, nagu näiteks vanurite, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate patsientide puhul.

Ravi lõpetamine

Sageli võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Ravi järsul lõpetamisel täheldati kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid umbes 45 % Xeristar’iga ravitud ja 23 % platseebot saanud patsientidest. SSRI-dega ja SNRI-dega ilmnenud ärajätunähtude esinemise risk võib olla põhjustatud mitmetest faktoritest, sealhulgas ravi kestusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise tempost. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on toodud lõigus 4.8. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need kujuneda raskeks. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt ravi lõpetamise paaril esimesel päeval, kuid väga harva on teatatud sellistest sümptomitest, kui patsient on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid ise mööduvad ning tavaliselt taanduvad kahe nädala jooksul, kuigi mõnedel inimestel võivad kesta kauem (2-3 kuud või rohkem). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Eakad

Xeristar 120 mg ööpäevas kasutamise kohta depressiooni või generaliseerunud ärevushäirega eakatel patsientidel on kliinilised andmed piiratud. Seetõttu peab eakate ravimine maksimaalse annusega toimuma ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millega kaasneb võimetus istuda või paigal seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidele, kellel esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Ravimid, mis sisaldavad duloksetiini

Duloksetiini turustatakse erinevate nimetuste ja näidustustega (nii diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni ja generaliseerunud ärevushäire raviks ja stress-kusepidamatuse puhul). Nende ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus

Duloksetiinravi ajal on täheldatud maksakahjustuste juhte, sealhulgas tõsist maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (> 10 korda üle normi), hepatiiti ja ikterust (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustusega seotud ravimitega.

Sahharoos

Xeristar gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad sahharoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkus, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d): Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-dega) ning

vähemalt 14 päeva pärast MAOI ravi lõppu, kuna esineb serotoniinisündroomi oht. Vastavalt duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast Xeristar- ravi lõppu (vt lõik 4.3).

Xeristar’i ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitte-selektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada patsientidel, keda ravitakse Xeristar’iga (vt lõik 4.4).

CYP1A2 inhibiitorid: kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini kliirensit plasmast umbes 77 % võrra ja suurendas AUC0-t 6-kordselt. Seetõttu ei tohi Xeristar’i manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

KNS ravimid: Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate ravimite koosmanustamisest tulenevaid ohte süstemaatiliselt hinnatud. Seega soovitatakse olla eriti tähelepanelik Xeristar’i manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainete, sh alkoholiga, ning sedatiivsete preparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinikumid).

Serotoniinergilised ained: Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotoniinergilisi aineid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Xeristar’i manustamisel koos serotoniinergiliste ainete, nt SSRI-dega, SVTI-dega, tritsükliliste antidepressantide, nt klomipramiini või amitriptülliiniga, MAOI-dega, nt moklobemiid või linesoliid, naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) või triptaanidega, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti tähelepanelik (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui duloksetiini manustati kaks korda päevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenes kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71 % võrra, kuid ei mõjuta tema aktiivse 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Kõrgendatud tähelepanu on eriti vajalik siis, kui Xeristar’i kasutatakse samaaegselt kitsa terapeutilise indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool) ja peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA’d] nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin).

Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained: Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud patsientidel teatatud INR tõusudest. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust, mis viidi läbi tervete vabatahtlikega), algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S- varfariini farmakokineetikas.

1Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.

2Ortostaatilise hüpotensiooni ja minestuse juhtudest on põhiliselt teatatud ravi alguses.

3Vt lõik 4.4

4Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist.

5Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud duloksetiinravi ajal või kohe peale

duloksetiinravi lõpetamist (vt lõik 4.4)

6Eeldatav esinemissagedus on saadud turustamissjärgsetest ohutusjärelvalve raportitest; platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud.

7Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev.

8Kukkumised on sagedasemad eakatel (üle 65-aastastel).

9Eeldatav esinemissagedus on saadud kõigist kliinilistest uuringutest.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundehäired (sealhulgas paresteesia või elektrišoki-taoline tunne, eriti peas), unehäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

Üldiselt SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja ise mööduvad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel järk-järgult duloksetiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed, kuid statistiliselt olulised tühja kõhu puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätku-faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme tõusu nii duloksetiini kui ka rutiinse raviga gruppides, kuid keskmine tõus oli 0,3 % suurem duloksetiiniga ravitud patsientide grupis. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja kõhu puhust veresuhkru kõrgenemist ja üldkolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid näitasid vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot saanud patsientide võrdluses. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

d. Lapsed

Kliinilises uuringus raviti duloksetiiniga kokku 509 depressiooni diagnoosiga ja 241 generaliseerunud ärevushäire diagnoosiga last vanuses 7...17 aastat. Üldiselt oli duloksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel nähtuga.

Kokku 467 lapsel, kes randomiseeriti algselt kliinilises uuringus saama duloksetiini, esines 10-ndaks nädalaks 0,1 kg kehakaalu langus võrreldes 0,9 kg keskmise langusega platseebot saanud 353 lapse grupis. Hiljem, üle nelja kuni kuue kuu kestnud ravi jooksul, esines patsientidel keskmine tendents paranemisele oodatava kehakaalu algväärtuse protsentiili suunas, mis põhines vanuse ja sooga sobitatud eakaaslaste populatsiooni andmetel.

Kuni 9 kuud kestnud uuringus täheldati duloksetiiniga ravitud lastel üldise pikkuse protsentiili vähenemist 1% (2 % vähenemine lastel (7...11-aastased) ja 0,3 % suurenemine noorukitel (12...17- aastased)) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

On teatatud üleannustamise juhtudest, kasutamisel kas üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega, kus duloksetiini annus oli 5400 mg. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleb alustada vastavat ravi (nagu nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Peatselt pärast ravimi sissevõtmist või sümptomaatilistel patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, siis diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi ei ole.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antidepressandid ATC-kood: NO6AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. Ta inhibeerib vähesel määral dopamiini tagasihaaret ning omab mitteolulist afiinsust histamiinergiliste, dopamiinergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes. Duloksetiin suurendab loomadel annusest sõltuvalt serotoniini ja noradrenaliini ekstratsellulaarset taset erinevates aju piirkondades.

Farmakodünaamilised toimed

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressiooni episoodid: Xeristar’i uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti (1285 patsiendiaastat), kes vastasid depressiooni DSM-IV kriteeriumidele. Xeristar’i soovitusliku annuse (60 mg üks kord ööpäevas) efektiivsus leidis tõestust kõigis kolmes depressiooniga täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega läbi viidud randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annuse akuutses uuringus. Üldiselt on Xeristar’i ööpäevaste annuste 60...120 mg efektiivsus tõestatud depressiooniga täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega läbi viidud seitsmest randomiseeritud, topeltpimedast, platseebo-kontrollitud, fikseeritud annuse akuutsest uuringust kokku viies uuringus.

Võttes aluseks 17 hinnangupunktiga Hamiltoni depressiooniskaala (HAM-D) punktisumma paranemise, tõestati Xeristar’i statistilist paremust platseeboga võrreldes (sh nii depressiooni emotsionaalsete kui somaatiliste sümptomite osas). Xeristar’il olid platseeboga võrreldes ka statistiliselt oluliselt suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Ainult väikesel osal kesksetesse

kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines raske depressioon (uuringu alguses HAM- D>25).

Retsidiivi preventsiooni uuringus patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse avatud uuringus 12- nädalasele akuutsele ravile Xeristar’iga 60 mg üks kord ööpäevas, randomiseeriti rühmadesse, milles manustati järgneva 6 kuu jooksul kas Xeristar’i 60 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Retsidiivini kulunud aja põhjal ilmnes, et Xeristar 60 mg üks kord ööpäevas omas statistiliselt oluliselt paremat tulemust esmase tulemusnäitaja – depressiooni retsidiivi profülaktika – osas kui platseebo (p=0,004). Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini ja platseebo rühmas vastavalt 17 % ja 29 %.

52 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p<0,001) võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt saavutanud ravivastuse avatud duloksetiini ravis (28...34 nädala jooksul) annuses 60...120 mg ööpäevas. 52-nädalase platseebokontrollitud topeltpimeravi faasi jooksul taastekkisid depressiooni sümptomid 14,4 % duloksetiiniga ravitud ja 33,1 % platseebot saanud patsientidest (p<0,001).

Manustades 60 mg üks kord päevas vanematele depressiivsetele patsientidele (≥65 aastat) Xeristar’i, vaadeldi selle efektiivsust uuringus, mis näitas duloksetiiniga ravitud patsientide puhul võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust HAMD 17 skoori vähenemisel. 60 mg üks kord päevas Xeristar’i taluvus vanemate patsientide puhul oli võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Siiski, kliinilised andmed vanemate patsientide ravivastuse kohta maksimaalsele annusele (120 mg päevas) on piiratud ning seetõttu on soovitav selle populatsiooni ravimisel olla ettevaatlik.

Generaliseerunud ärevushäire: Kõigis viies uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud, topeltpimedat, platseeboga kontrollitud akuutset uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring täiskasvanud generaliseerunud ärevushäirega patsientidel, leidis tõestust Xeristar’i statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes.

Xeristar’il ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni ärevusskaala (HAM-A) üldskoori paranemise ja Sheehani võimetusskaala (SDS) üldise funktsionaalse kahjustuse skoori alusel. Platseeboga võrreldes olid Xeristar’il ka suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Xeristar’il esinesid HAM-A üldskoori paranemise osas venlafaksiiniga võrreldavad efektiivsusnäitajad.

Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6- kuulisele akuutsele Xeristar-ravile, saama järgmise 6 kuu jooksul kas Xeristar’i või platseebot. Retsidiivide profülaktikas, mõõdetuna retsidiivini kulunud aja järgi, ilmnes Xeristar’il 60...120 mg üks kord ööpäevas statistiliselt oluline paremus platseeboga (p < 0,001) võrreldes. Retsidiivi esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli Xeristar’i puhul 14 % ja platseebo puhul 42 %.

Üks kord päevas manustatavate Xeristar’i 30...120 mg annuste (kohandatud annus) efektiivsust hinnati eakatel (>65-aastased) generaliseerunud ärevushäirega patsientidel uuringus, kus näidati duloksetiiniga ravitud patsientide HAM-A koguskoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Üks kord päevas manustatavate Xeristar’i 30...120 mg annuste efektiivsus eakatel generaliseerunud ärevushäirega patsientidel oli sarnane nooremate patsientidega läbi viidud uuringutes nähtuga. Kuid eakatel patsientidel on andmed maksimaalse annuse (120 mg päevas) kasutamise kohta piiratud, seetõttu on selle annuse kasutamisel vajalik ettevaatus.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Xeristar’i efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud, 12-nädalases, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega kliinilises uuringus, milles osalesid täiskasvanud (vanuses 22...88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli 24-tunnine

keskmine valu nädalas, mille jaoks andmed koguti patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel 11-punktilisel Likert’i skaalal.

Mõlemas uuringus, kus manustati Xeristar’i 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas, vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist keskmise paranemise erinevust. Vähemalt 30 % valu vähenemine registreeriti umbes 65 %-l duloksetiini ravi saanud patsientidest, võrreldes 40 %-ga platseebot saanud patsientidel. Vastavad arvud vähemalt 50 % valu vähenemise puhul olid vastavalt 50 % ja 26 %. Kliinilise ravivastuse määra (50 %-line või suurem valu leevendamine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Nende patsientide seas, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47 %-l duloksetiini saanud patsientidest ja 27 %-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud patsientidel, kellel ilmnes unisus, oli 60 % ja platseebot saanud patsientidel oli see 30 %. Patsiendid, kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud 30 % suurust valu vähenemist, ei oleks tõenäoliselt seda ka edasise ravi jätkumise järel saavutanud.

Avatud pikaajalises uuringus püsis valu vähenemine patsientidel, kes reageerisid esialgsele 8-nädalasele ravile Xeristar’iga annuses 60 mg üks kord päevas, järgneva 6 kuu jooksul, mida mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24-tunni keskmise valu skaalal.

Lapsed

Duloksetiini ei ole uuritud alla 7-aastastel patsientidel.

800 depressiooni põdeva patsiendiga vanuses 7...17 aastat (vt lõik 4.2) viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset uuringut. Need kaks uuringut hõlmasid platseeborühma ja toimeaine (fluoksetiin) kontrollrühmaga 10-nädalast akuutravi, millele järgnes 6 kuud kestnud laiendatud ravi. Duloksetiinirühm (30...120 mg) ega kontrollrühma toimeaine (fluoksetiin 20...-40 mg) ei erinenud statistiliselt platseebost üldskoori osas algväärtusest kuni lõpptulemuseni laste depressiooniskaalal. Võrreldes fluoksetiini saavate patsientidega, oli ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu suurem duloksetiini võtvatel patsientidel ning seda peamiselt iivelduse tõttu. 10-nädalase akuutravi perioodil teatati suitsidaalsest käitumistest (duloksetiiniga 0/333 [0%], fluoksetiiniga 2/225 [0,9%], platseeboga 1/220 [0,5%]). Kogu 36 uuringunädala jooksul, 333-st algselt duloksetiinile randomiseeritud patsiendist 6-l ja 225-st algselt fluoksetiinile randomiseeritud patsiendist 3-l esines suitsidaalset käitumist (avaldumise kohandatud juhud olid duloksetiini puhul 0,039 juhtu patsiendi kohta aastas ja fluosetiini puhul 0,026 juhtu). Lisaks ühel patsiendil, kes oli platseebolt duloksetiinile üle viidud, esines duloksetiini võtmise ajal suitsidaalset käitumist.

272 generaliseerunud ärevushäirega patsiendil vanuses 7...17 aastat viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrolliga uuring. Uuring hõlmas 10-nädalast platseebo-kontrolliga akuutravifaasi, millele järgnes 18-kuud kestnud pikendatud ravi periood. Selles uuringus kasutati paindlikku annustamisskeemi, mis võimaldas annuse aeglasemat suurendamist 30 mg-lt üks kord ööpäevas kuni suuremate annusteni (maksimaalselt 120 mg üks kord ööpäevas). 10-nädalase ravi järel näitas duloksetiin-ravi statistliselt olulisel suuremat GAD sümptomite paranemist, mõõdetuna GAD PARS tõsiduse skaalal (keskmine erinevus duloksetiin ja platseebo vahel oli 2,7 punkti [95% usaldusvahemik 1,3...4,0]). Toime püsimist ei ole hinnatud. 10-nädalase akuutravifaasi ajal kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamises kahe grupi – duloksetiini ja platseebo - vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Kahel platseebogrupist pärast akuutravifaasi duloksetiini gruppi üle viidud patsiendil esines pikendatud ravi faasi ajal duloksetiini võtmisega seoses suitsidaalset käitumist. Üldise kasu/riski suhte kokkuvõte on selles vanusegrupis veel tegemata (vt ka lõigud 4.2 ja 4.8).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xeristar’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Lapsed: Duloksetiini farmakokineetikat 7...17-aastastel lapspatsientidel 20...120 mg ööpäevas ühekordse suukaudse manustamise järgselt iseloomustati populatsiooni mudelanalüüsi abil, mis põhines 3 uuringu andmetel. Mudeli järgi ennustatud duloksetiini tasakaalukontsentratsioon plasmas lastel olid enamasti samas kontsentratsiooni vahemikus kui täiskasvanutel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei olnud ta kartsinogeenne. Siiski tuvastati kartsinogeensuse uuringus roti maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei ole teada. Emashiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete tähendus inimesele ei ole teada. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg/ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, östraaltsükli katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures süsteemselt ringleva aine tase ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne kliiniline AUC/maksimaalse terapeutilise annuse korral. Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest madalama süsteemselt ringleva aine taseme korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini suuremat annust ühe teise soola näol, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni (AUC-d).

Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaatset vakuolatsiooni annuse juures 45 mg/kg/ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Ööpäevased annused 20 mg/kg ei mõjutanud kõrvaltoimete taset.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüpromelloos

Hüpromelloosi atsetaatsuktsinaat

Sahharoos

Suhkrugraanulid

Talk

Titaandioksiid (E171)

Trietüültsitraat

Kapsli kate:

30 mg: Želatiin

Naatriumlaurüülsulfaat Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)

Söödav roheline tint

Söödav roheline tint sisaldab:

Sünteetilist musta raudoksiidi (E172)

Sünteetilist kollast raudoksiidi (E172)

Propüleenglükooli

Šellakit

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist (PVC), polüetüleenist (PE) ja polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blisterpakend, mis on suletud alumiiniumfooliumiga.

Xeristar 30 mg on saadaval 7 ja 28 kapsli kaupa pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holland.

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/297/001

EU/1/04/297/006

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. detsember 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. juuni 2009

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xeristar 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 60 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Iga kapsel võib sisaldada kuni 111 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

Läbipaistmatu-roheline korpus kirjaga “60 mg” ja läbipaistmatu-sinine kaas kirjaga “9542”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi.

Diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravi.

Generaliseerunud ärevushäire ravi.

Xeristar on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas ning maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas. Siiski pole saadud mingeid kliinilisi tõendeid selle kohta, et esialgsele soovitatavale annusele mitteallunud patsientidele võiks toimida annuse suurendamine.

Tavaliselt tekib ravivastus 2...4 ravinädala järel.

Pärast antidepressiivse toime saavutamist soovitatakse retsidiivi profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu jooksul. Duloksetiinile allunud patsientidel, kellel on anamneesis korduvaid depressiooni episoode, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Soovitatav algannus generaliseerunud ärevushäirega patsientidele on 30 mg üks kord ööpäevas olenemata söögiaegadest. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mg- ni ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikele patsientidele.

Kaasuva depressiooniga patsientidel tuleb kasutada algannusena ja säilitusannusena 60 mg üks kord ööpäevas (palun vt eespool toodud annustamise soovitusi).

Kliinilistes uuringutes on annused kuni 120 mg ööpäevas osutunud efektiivseteks ning neid on hinnatud ohutuse seisukohalt. Patsientidel, kellel esineb ebapiisav ravivastus annusele 60 mg, tuleb

kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120 mg-ni. Annuse suurendamine peab põhinema kliinilisel ravivastusel ja taluvusel.

Pärast ravivastuse saavutamist soovitatakse retsidiivi vältimiseks ravi mitme kuu jooksul jätkata.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohalt hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalsed uuritud annused olid 120 mg ööpäevas, mida manustati kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Duloksetiini kontsentratsioon plasmas näitab suurt individuaalset varieeruvust (vt 5.2). Seega võib 60 mg suurusele annusele mitteallunud patsientidele toimida annuse suurendamine.

Ravivastust tuleb hinnata 2 kuu järel. Kui esialgne ravivastus on ebapiisav, on pärast seda ravitoime lisandumine ebatõenäoline.

Terapeutilist kasu peaks regulaarselt hindama (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).

Eripopulatsioonid

Eakad

Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski – nagu kõigi ravimite kasutamisel – peab eakate ravimine toimuma ettevaatusega, eriti 120 mg Xeristar’i puhul ööpäevas depressiooni episoodide või generaliseerunud ärevushäire ravis, mille kohta on kliinilised andmed piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Xeristar’i ei tohi kasutada patsiendid, kes põevad maksapuudulikkust põhjustavat maksahaigust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min, vt lõik 4.3) ei tohi Xeristar’i kasutada.

Lapsed

Duloksetiini ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel depressiooni raviks, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust generaliseerunud ärevushäire ravis 7...17-aastastel lastel ei ole uuritud. Praegu saadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Ravi lõpetamine

Tuleks vältida järsku ärajätmist. Xeristar-ravi lõpetamisel tuleks annust järk-järgult vähendada ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või peale ravi lõppu ilmnevad talumatuse sümptomid, siis võib eelnevalt väljakirjutatud annuse võtmist jätkata. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab toimuma aeglasemas tempos.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoniinergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoniini ja/või dopamiinergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti eriti ravi algul ja annuse suurendamisel hoolikalt jälgida.

Naistepuna ürt

Xeristar’i ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Suitsiid

Depressiooni episoodid ja generaliseerunud ärevushäire

Depressiooniga kaasub suitsidaalsete mõtete tekke, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsidaalse käitumise) suurenenud risk. See risk on olemas kuni märkimisväärse remissioonini. Kuna ravi esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tekivad paranemise ilmingud. Varases paranemise staadiumis antidepressantidega võib suitsiidi risk suureneda.

Ka teiste psühhiaatriliste seisundite puhul, mille raviks Xeristar’i kasutatakse, võib kaasneda suitsidaalsete episoodide riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid kaasneda raske depressiooniga. Seega tuleb muude psühhiaatriliste seisunditega patsientide ravi puhul järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsiente ravides.

Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud suitsiidimõtteist või suitsidaalsest käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud antidepressantide platseebokontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs tõestas, et alla 25-aastastel patsientidel esines antidepressantide puhul suurem suitsidaalse käitumise risk kui platseebo patsientidel.

Üksikjuhtudel on duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist (vt lõik 4.8).

Patsientide ja eriti riskipatsientide raviga peab kaasnema tähelepanelik jälgimine, eriti ravi alguses ning annuse muutmiste järel. Patsiendid (ning patsiendi lähedased) peavad olema teadlikud sellest, et on vajalik jälgida igasugust kliinilist halvenemist, suitsidaalse käitumise või mõtete tekkimist ja ebaharilikke muutusi käitumises ning vajadusel otsima viivitamatult meditsiinilist abi.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Nagu ka teiste samalaadse farmakoloogilise toimega ravimite (antidepressantide) puhul, on üksikjuhtudel duloksetiinravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist. Depressiooni korral esineva suitsidaalsuse riskifaktorite kohta vt eespoolt. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid koheselt arsti oma murettekitavatest mõtetest või tunnetest.

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel

Xeristar’i ei tohi raviks kasutada lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel. Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (domineerivalt agressiivsus, vastandav käitumine ja viha) kui platseeborühmas. Kui kliinilise vajaduse järgi tehakse siiski otsus ravida, peab patsienti suitsidaalsete sümptomite suhtes hoolikalt jälgima (vt lõik 5.1). Lisaks ei ole veel esitatud pikaajalisi ohutusandmeid selle kohta, mis puudutavad laste ja noorukite kasvamist, sugulist küpsemist ning kognitiivset ja käitumuslikku arengut (vt lõik 4.8).

Veritsus

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-dega) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-dega), sh duloksetiiniga, on esinenud haiguslikke veritsusi, nt ekhümoose, purpurit ja gastrointestinaalset veritsust. Antikoagulante ja/või trombotsüütide funktsiooni mõjustavaid ravimeid (nt MSPVA-d, või atsetüülsalitsüülhape (ASA)) kasutavate ja veritsustele kalduvate patsientide puhul soovitatakse olla eriti tähelepanelik.

duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast Xeristar- ravi lõppu (vt lõik 4.3).

Xeristar’i ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitte-selektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada patsientidel, keda ravitakse Xeristar’iga (vt lõik 4.4).

CYP1A2 inhibiitorid: kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, siis duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega põhjustab tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini kliirensit plasmast umbes 77 % võrra ja suurendas AUC0-t 6-kordselt. Seetõttu ei tohi Xeristar’i manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

KNS ravimid: Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate ravimite koosmanustamisest tulenevaid ohte süstemaatiliselt hinnatud. Seega soovitatakse olla eriti tähelepanelik Xeristar’i manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainete, sh alkoholiga, ning sedatiivsete preparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinikumid).

Serotoniinergilised ained: Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotoniinergilisi aineid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Xeristar’i manustamisel koos serotoniinergiliste ainete, nt SSRI-dega, SVTI-dega, tritsükliliste antidepressantide, nt klomipramiini või amitriptülliiniga, MAOI-dega, nt moklobemiid või linesoliid, naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) või triptaanidega, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti tähelepanelik (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui duloksetiini manustati kaks korda päevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenes kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71 % võrra, kuid ei mõjuta tema aktiivse 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Kõrgendatud tähelepanu on eriti vajalik siis, kui Xeristar’i kasutatakse samaaegselt kitsa terapeutilise indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool) ja peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA’d] nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin).

Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained: Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud patsientidel teatatud INR tõusudest. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust, mis viidi läbi tervete vabatahtlikega), algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S- varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

Antatsiidid ja H2 antagonistid: Pärast duloksetiini 40 mg suukaudse annuse manustamist koos alumiiniumit ja magneesiumit sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei ole täheldatud olulist duloksetiini imendumise kiiruse või ulatuse muutust.

b. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mida vaadeldi spontaansetest raporteerimistest ja platseebo- kontrolliga kliinilistest uuringutest.

Tabel 1: Kõrvaltoimed

Esinemise sagedus: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 ja < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

1Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.

2Ortostaatilise hüpotensiooni ja minestuse juhtudest on põhiliselt teatatud ravi alguses.

3Vt lõik 4.4

4Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist.

5Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud duloksetiinravi ajal või kohe peale duloksetiinravi lõpetamist (vt lõik 4.4)

6Eeldatav esinemissagedus on saadud turustamisjärgsetest ohutusjärelvalve raportitest; platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud.

7Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev.

8Kukkumised on sagedasemad eakatel (üle 65-aastastel).

9Eeldatav esinemissagedus on saadud kõigist kliinilistest uuringutest. c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundehäired (sealhulgas paresteesia või elektrišoki-taoline tunne, eriti peas), unehäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

Üldiselt SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja ise mööduvad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel järk-järgult duloksetiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed, kuid statistiliselt olulised tühja kõhu puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätku-faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme tõusu nii duloksetiini kui ka rutiinse raviga gruppides, kuid keskmine tõus oli 0,3 % suurem duloksetiiniga ravitud patsientide grupis. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja kõhu puhust veresuhkru kõrgenemist ja üldkolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid näitasid vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot saanud patsientide võrdluses. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

d. Lapsed

Kliinilises uuringus raviti duloksetiiniga kokku 509 depressiooni diagnoosiga ja 241 generaliseerunud ärevushäire diagnoosiga last vanuses 7...17 aastat. Üldiselt oli duloksetiini kõrvaltoimete profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel nähtuga.

Kokku 467 lapsel, kes randomiseeriti algselt kliinilises uuringus saama duloksetiini, esines 10-ndaks nädalaks 0,1 kg kehakaalu langus võrreldes 0,9 kg keskmise langusega platseebot saanud 353 lapse grupis. Hiljem, üle nelja kuni kuue kuu kestnud ravi jooksul, esines patsientidel keskmine tendents paranemisele oodatava kehakaalu algväärtuse protsentiili suunas, mis põhines vanuse ja sooga sobitatud eakaaslaste populatsiooni andmetel.

Kuni 9 kuud kestnud uuringus täheldati duloksetiiniga ravitud lastel üldise pikkuse protsentiili vähenemist 1% (2 % vähenemine lastel (7...11-aastased) ja 0,3 % suurenemine noorukitel (12...17- aastased)) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

On teatatud üleannustamise juhtudest, kasutamisel kas üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega, kus duloksetiini annus oli 5400 mg. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleb alustada vastavat ravi (nagu nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Peatselt pärast ravimi sissevõtmist või sümptomaatilistel patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, siis diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antidepressandid ATC-kood: NO6AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. Ta inhibeerib vähesel määral dopamiini tagasihaaret ning omab mitteolulist afiinsust histamiinergiliste, dopamiinergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes. Duloksetiin suurendab loomadel annusest sõltuvalt serotoniini ja noradrenaliini ekstratsellulaarset taset erinevates aju piirkondades.

Farmakodünaamilised toimed

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressiooni episoodid: Xeristar’i uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti (1285 patsiendiaastat), kes vastasid depressiooni DSM-IV kriteeriumidele. Xeristar’i soovitusliku annuse (60 mg üks kord ööpäevas) efektiivsus leidis tõestust kõigis kolmes depressiooniga täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega läbi viidud randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annuse akuutses uuringus. Üldiselt on Xeristar’i ööpäevaste annuste 60...120 mg efektiivsus tõestatud depressiooniga täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega läbi viidud seitsmest randomiseeritud, topeltpimedast, platseebo-kontrollitud, fikseeritud annuse akuutsest uuringust kokku viies uuringus.

Võttes aluseks 17 hinnangupunktiga Hamiltoni depressiooniskaala (HAM-D) punktisumma paranemise, tõestati Xeristar’i statistilist paremust platseeboga võrreldes (sh nii depressiooni emotsionaalsete kui somaatiliste sümptomite osas). Xeristar’il olid platseeboga võrreldes ka statistiliselt oluliselt suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Ainult väikesel osal kesksetesse

kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines raske depressioon (uuringu alguses HAM- D>25).

Retsidiivi preventsiooni uuringus patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse avatud uuringus 12- nädalasele akuutsele ravile Xeristar’iga 60 mg üks kord ööpäevas, randomiseeriti rühmadesse, milles manustati järgneva 6 kuu jooksul kas Xeristar’i 60 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Retsidiivini kulunud aja põhjal ilmnes, et Xeristar 60 mg üks kord ööpäevas omas statistiliselt oluliselt paremat tulemust esmase tulemusnäitaja – depressiooni retsidiivi profülaktika – osas kui platseebo (p=0,004). Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli duloksetiini ja platseebo rühmas vastavalt 17 % ja 29 %.

52 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p<0,001) võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt saavutanud ravivastuse avatud duloksetiini ravis (28...34 nädala jooksul) annuses 60...120 mg ööpäevas. 52-nädalase platseebokontrollitud topeltpimeravi faasi jooksul taastekkisid depressiooni sümptomid 14,4 % duloksetiiniga ravitud ja 33,1 % platseebot saanud patsientidest (p<0,001).

Manustades 60 mg üks kord päevas vanematele depressiivsetele patsientidele (≥65 aastat) Xeristar’i, vaadeldi selle efektiivsust uuringus, mis näitas duloksetiiniga ravitud patsientide puhul võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust HAMD 17 skoori vähenemisel. 60 mg üks kord päevas Xeristar’i taluvus vanemate patsientide puhul oli võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Siiski, kliinilised andmed vanemate patsientide ravivastuse kohta maksimaalsele annusele (120 mg päevas) on piiratud ning seetõttu on soovitav selle populatsiooni ravimisel olla ettevaatlik.

Generaliseerunud ärevushäire: Kõigis viies uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud, topeltpimedat, platseeboga kontrollitud akuutset uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring täiskasvanud generaliseerunud ärevushäirega patsientidel, leidis tõestust Xeristar’i statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes.

Xeristar’il ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni ärevusskaala (HAM-A) üldskoori paranemise ja Sheehani võimetusskaala (SDS) üldise funktsionaalse kahjustuse skoori alusel. Platseeboga võrreldes olid Xeristar’il ka suuremad ravivastuse ja remissiooni määrad. Xeristar’il esinesid HAM-A üldskoori paranemise osas venlafaksiiniga võrreldavad efektiivsusnäitajad.

Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6- kuulisele akuutsele Xeristar-ravile, saama järgmise 6 kuu jooksul kas Xeristar’i või platseebot. Retsidiivide profülaktikas, mõõdetuna retsidiivini kulunud aja järgi, ilmnes Xeristar’il 60...120 mg üks kord ööpäevas statistiliselt oluline paremus platseeboga (p < 0,001) võrreldes. Retsidiivi esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli Xeristar’i puhul 14 % ja platseebo puhul 42 %.

Üks kord päevas manustatavate Xeristar’i 30...120 mg annuste (kohandatud annus) efektiivsust hinnati eakatel (>65-aastased) generaliseerunud ärevushäirega patsientidel uuringus, kus näidati duloksetiiniga ravitud patsientide HAM-A koguskoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Üks kord päevas manustatavate Xeristar’i 30...120 mg annuste efektiivsus eakatel generaliseerunud ärevushäirega patsientidel oli sarnane nooremate patsientidega läbi viidud uuringutes nähtuga. Kuid eakatel patsientidel on andmed maksimaalse annuse (120 mg päevas) kasutamise kohta piiratud, seetõttu on selle annuse kasutamisel vajalik ettevaatus.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu: Xeristar’i efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravimina uuriti kahes randomiseeritud, 12-nädalases, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega kliinilises uuringus, milles osalesid täiskasvanud (vanuses 22...88 aastat), kes olid kannatanud diabeetilise neuropaatilise valu all vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli 24-tunnine

keskmine valu nädalas, mille jaoks andmed koguti patsientide poolt igapäevaselt täidetud päeviku alusel 11-punktilisel Likert’i skaalal.

Mõlemas uuringus, kus manustati Xeristar’i 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas, vähendas ravim platseeboga võrreldes oluliselt valu. Mõnede patsientide puhul oli toime märgatav esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravigrupi vahel ei täheldatud olulist keskmise paranemise erinevust. Vähemalt 30 % valu vähenemine registreeriti umbes 65 %-l duloksetiini ravi saanud patsientidest, võrreldes 40 %-ga platseebot saanud patsientidel. Vastavad arvud vähemalt 50 % valu vähenemise puhul olid vastavalt 50 % ja 26 %. Kliinilise ravivastuse määra (50 %-line või suurem valu leevendamine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Nende patsientide seas, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47 %-l duloksetiini saanud patsientidest ja 27 %-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud patsientidel, kellel ilmnes unisus, oli 60 % ja platseebot saanud patsientidel oli see 30 %. Patsiendid, kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud 30 % suurust valu vähenemist, ei oleks tõenäoliselt seda ka edasise ravi jätkumise järel saavutanud.

Avatud pikaajalises uuringus püsis valu vähenemine patsientidel, kes reageerisid esialgsele 8-nädalasele ravile Xeristar’iga annuses 60 mg üks kord päevas, järgneva 6 kuu jooksul, mida mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24-tunni keskmise valu skaalal.

Lapsed

Duloksetiini ei ole uuritud alla 7-aastastel patsientidel.

800 depressiooni põdeva patsiendiga vanuses 7...17 aastat (vt lõik 4.2) viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset uuringut. Need kaks uuringut hõlmasid platseeborühma ja toimeaine (fluoksetiin) kontrollrühmaga 10-nädalast akuutravi, millele järgnes 6 kuud kestnud laiendatud ravi. Duloksetiinirühm (30...120 mg) ega kontrollrühma toimeaine (fluoksetiin 20...-40 mg) ei erinenud statistiliselt platseebost üldskoori osas algväärtusest kuni lõpptulemuseni laste depressiooniskaalal. Võrreldes fluoksetiini saavate patsientidega, oli ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu suurem duloksetiini võtvatel patsientidel ning seda peamiselt iivelduse tõttu. 10-nädalase akuutravi perioodil teatati suitsidaalsest käitumistest (duloksetiiniga 0/333 [0%], fluoksetiiniga 2/225 [0,9%], platseeboga 1/220 [0,5%]). Kogu 36 uuringunädala jooksul, 333-st algselt duloksetiinile randomiseeritud patsiendist 6-l ja 225-st algselt fluoksetiinile randomiseeritud patsiendist 3-l esines suitsidaalset käitumist (avaldumise kohandatud juhud olid duloksetiini puhul 0,039 juhtu patsiendi kohta aastas ja fluosetiini puhul 0,026 juhtu). Lisaks ühel patsiendil, kes oli platseebolt duloksetiinile üle viidud, esines duloksetiini võtmise ajal suitsidaalset käitumist.

272 generaliseerunud ärevushäirega patsiendil vanuses 7...17 aastat viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrolliga uuring. Uuring hõlmas 10-nädalast platseebo-kontrolliga akuutravifaasi, millele järgnes 18-kuud kestnud pikendatud ravi periood. Selles uuringus kasutati paindlikku annustamisskeemi, mis võimaldas annuse aeglasemat suurendamist 30 mg-lt üks kord ööpäevas kuni suuremate annusteni (maksimaalselt 120 mg üks kord ööpäevas). 10-nädalase ravi järel näitas duloksetiin-ravi statistliselt olulisel suuremat GAD sümptomite paranemist, mõõdetuna GAD PARS tõsiduse skaalal (keskmine erinevus duloksetiin ja platseebo vahel oli 2,7 punkti [95% usaldusvahemik 1,3...4,0]). Toime püsimist ei ole hinnatud. 10-nädalase akuutravifaasi ajal kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamises kahe grupi – duloksetiini ja platseebo - vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Kahel platseebogrupist pärast akuutravifaasi duloksetiini gruppi üle viidud patsiendil esines pikendatud ravi faasi ajal duloksetiini võtmisega seoses suitsidaalset käitumist. Üldise kasu/riski suhte kokkuvõte on selles vanusegrupis veel tegemata (vt ka lõigud 4.2 ja 4.8).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xeristar’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfse CYP2D6) poolt, millele järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50...60 %), mis oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6 metaboliseerimisvõimest.

Imendumine: Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning Cmax saabub 6 tundi pärast manustamist. Absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80 % (keskmiselt 50 %). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnini ning vähendab vähesel määral imendumise ulatust (ligikaudu 11 %). Need muutused ei oma kliinilist tähendust.

Jaotumine: Duloksetiin seondub ligikaudu 96 % ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii albumiini kui alfa-1 happelise glükoproteiiniga. Neeru- või maksakahjustus ei mõjuta valkudega seonduvust.

Biotransformatsioon: Duloksetiin metaboliseerub suurel määral ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Nii tsütokroom P450-2D6 kui 1A2 katalüüsivad kahe peamise metaboliidi 4- hüdroksüduloksetiini glükuroniidkonjugaadi ja 5-hüdroksü, 6-metoksüduloksetiini sulfaatkonjugaadi moodustumist. Vastavalt in vitro uuringutele peetakse duloksetiini tsirkuleerivaid metaboliite farmakoloogiliselt inaktiivseteks. Duloksetiini farmakokineetikat halvasti CYP2D6 abil metaboliseerivatel patsientidel ei ole spetsiifiliselt uuritud. Piiratud andmed viitavad sellele, et duloksetiini tase plasmas on neil patsientidel kõrgem.

Eritumine: Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annust on duloksetiini plasmakliirens 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Eripopulatsioonid

Sugu: Meeste ja naiste vahel on tuvastatud farmakokineetilised erinevused (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50 % väikesem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus: Nooremate ja eakate (≥65-aastaste) naiste võrdlemisel on täheldatud farmakokineetilisi erinevusi (eakatel AUC umbes 25 % võrra suurem ja poolväärtusaeg umbes 25 % võrra pikem), kuid need erinevused ei ole sedavõrd suured, et õigustada annuse kohandamist. Üldine soovitus on ettevaatusega ravida eakaid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus: Neeruhaiguse lõppjärgus (ESRD), dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini Cmax ja AUC väärtused kaks korda suuremad kui tervetel. Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidelt on saadud vähe andmeid duloksetiini farmakokineetika kohta.

Maksapuudulikkus: Keskmise raskusega maksahaigus (Child Pugh B klass) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Keskmise raskusega maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini plasmakliirens 79 % väiksem, lõppfaasi poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui tervetel. Kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat uuritud.

Rinnaga toitvad emad: Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kes olid vähemalt 12 nädalat tagasi sünnitanud. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes üks neljandik võrreldes plasmatasemega. Duloksetiini kogus rinnapiimas on ligikaudu 7 µg/ööpäevas 40 mg kaks korda ööpäevas manustamise puhul. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.

Lapsed: Duloksetiini farmakokineetikat 7...17-aastastel lapspatsientidel 20...120 mg ööpäevas ühekordse suukaudse manustamise järgselt iseloomustati populatsiooni mudelanalüüsi abil, mis põhines 3 uuringu andmetel. Mudeli järgi ennustatud duloksetiini tasakaalukontsentratsioon plasmas lastel olid enamasti samas kontsentratsiooni vahemikus kui täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei olnud ta kartsinogeenne. Siiski tuvastati kartsinogeensuse uuringus roti maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline tähendus ei ole teada. Emashiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete tähendus inimesele ei ole teada. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg/ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, östraaltsükli katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures süsteemselt ringleva aine tase ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne kliiniline AUC/maksimaalse terapeutilise annuse korral. Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest tasemest madalama süsteemselt ringleva aine taseme korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini suuremat annust ühe teise soola näol, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega teostatud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele, kusjuures tsirkuleeriva aine tase jäi allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni (AUC-d).

Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaatset vakuolatsiooni annuse juures 45 mg/kg/ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Ööpäevased annused 20 mg/kg ei mõjutanud kõrvaltoimete taset.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüpromelloos

Hüpromelloosi atsetaatsuktsinaat

Sahharoos

Suhkrugraanulid

Talk

Titaandioksiid (E171)

Trietüültsitraat

Kapsli kate:

60 mg: Želatiin

Naatriumlaurüülsulfaat Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)

Kollane raudoksiid (E172) Söödav valge tint

Söödav valge tint sisaldab:

Titaandioksiidi (E171)

Propüleenglükooli

Šellakit Povidooni

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist (PVC), polüetüleenist (PE) ja polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blisterpakend, mis on suletud alumiiniumfooliumiga.

Xeristar 60 mg on saadaval 28, 56, 84, 98, 100 (iga pakend sisaldab 20 kapsliga 5 karpi) ja 500 kapsli kaupa (iga pakend sisaldab 20 kapsliga 25 karpi) pakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/297/002

EU/1/04/297/003

EU/1/04/297/004

EU/1/04/297/005

EU/1/04/297/007

EU/1/04/297/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. detsember 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. juuni 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu