Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yargesa (miglustat) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A16AX06

Updated on site: 11-Oct-2017

Ravimi nimetusYargesa
ATC koodA16AX06
Toimeainemiglustat
TootjaJensonR Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yargesa 100 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 100 mg miglustaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Kõvakapslil on läbipaistmatu valge kapslikaas ja kapslikeha. Kapslikehal on mustaga märgistus „708“.

Kapsli suurus: 4 (14,3 mm x 5,3 mm)

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Yargesa on näidustatud kerge või mõõduka I tüüpi Gaucher’ tõvega täiskasvanud patsientidele suukaudseks manustamiseks. Yargesat võib kasutada ainult selliste patsientide raviks, kellele ensüümasendusravi ei sobi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma Gaucher’ tõve kohta vajalikke teadmisi omava arsti järelevalvel.

Annustamine

Täiskasvanud

I tüüpi Gaucher’ tõvega täiskasvanud patsientide jaoks on soovitatavaks algannuseks 100 mg kolm korda ööpäevas.

Diarröa tõttu võib osal patsientidest osutuda vajalikuks annuse ajutine vähendamine 100 mg-ni üks või kaks korda ööpäevas.

Erirühmad

Lapsed

Yargesa efektiivsus I tüüpi Gaucher’ tõvega lastel ja noorukitel vanuses 0...17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad

Yargesa kasutamise kohta üle 70 aasta vanustel patsientidel kogemused puuduvad.

Neerukahjustus

Farmakokineetilised andmed on näidanud neerukahjustusega patsientide suurenenud süsteemset ekspositsiooni miglustaadile. Korrigeeritud kreatiniini kliirensiga 50...70 ml/min/1,73 m2 patsientidel tuleb ravi alustada I tüüpi Gaucher’ tõve puhul annusest 100 mg kaks korda ööpäevas.

Korrigeeritud kreatiniini kliirensiga 30...50 ml/min/1,73 m2 patsientidel tuleb ravimi manustamist alustada I tüüpi Gaucher’ tõve puhul annusest 100 mg üks kord ööpäevas. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min/1,73 m2) patsientidele ravimi kasutamist ei soovitata (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Yargesa toimet maksakahjustusega patsientidel ei ole hinnatud.

Manustamisviis

Yargesat võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Treemor

Ligikaudu 37%-l kliinilistes uuringutes osalenud I tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidest on ilmnenud ravi käigus värinaid. Neid värinaid saab I tüüpi Gaucher’ tõve puhul kirjeldada käte ülemäärase füsioloogilise värinana. Värinad algavad tavaliselt ravi esimesel kuul ja enamasti kaovad 1 kuni 3 kuu möödumisel ravi algusest. Annuse vähendamine võib värina tavaliselt paari päevaga leevendada, kuid mõnikord osutub vajalikuks ka ravi katkestamine.

Seedetrakti häired

Muutusi seedimistegevuses, peamiselt kõhulahtisust, on täheldatud üle 80% patsientidest kas ravi alguses või vahelduvalt ravi jooksul (vt lõik 4.8). Tõenäoline tekkemehhanism on seedetraktis sooltes disahharidaaside, näiteks sahharaasi-isomaltaasi inhibeerimine, mis põhjustab disahhariidide toidust imendumise vähenemist. Kliinilises praktikas on leitud, et miglustaadi toimel tekkivad seedetrakti nähud reageerivad individuaalsetele dieedimuutustele (näiteks sahharoosi, laktoosi ja teiste süsivesikute tarbimise vähendamisele), miglustaadi võtmisele söögiaegade vahel ja/või kõhulahtisuse vastastele ravimitele, näiteks loperamiid. Mõnel patsiendil võib olla vaja annust ajutiselt vähendada. Patsiente, kellel on krooniline kõhulahtisus või muud püsivad seedetrakti nähud, mis ei reageeri loetletud meetmetele, tuleb uurida tavapärase kliinilise praktika kohaselt. Miglustaadi kasutust ei ole hinnatud tõsiste seedetrakti haigustega, sh põletikulise soolehaigusega patsientidel.

Toimed spermatogeneesile

Meessoost patsientidel soovitatakse Yargesa-ravi ajal jätkata usaldusväärsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist. Uuringud rottidega on näidanud, et miglustaat mõjub ebasoodsalt spermatogeneesi ja sperma omadusi ning nõrgestab viljakust (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Täpsema teabe puudumiseni on meespatsientidel soovitatav katkestada enne viljastamiskatset Yargesa-ravi ja kasutada seejärel veel kolme kuu jooksul usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Erirühmad

Piiratud kogemuse tõttu tuleb neeru- ja maksakahjustusega patsientidele manustada Yargesat ettevaatusega. Neerude funktsioneerimine ja miglustaadi kliirens on omavahel tihedalt seotud ja tõsise neerukahjustusega patsientidel on täheldatud märkimisväärselt suurenenud ekspositsiooni miglustaadile (vt lõik 5.2). Piiratud kliiniliste kogemuste tõttu ei saa praegu nendele patsientidele annustamissoovitusi anda. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min/1,73 m2) patsientidele Yargesa kasutamist ei soovitata.

I tüüpi Gaucher’ tõbi

Kuigi I tüüpi Gaucher’ tõvega varem ravimata patsientidel pole teostatud otseseid ensüümasendusravi (EAR) ja miglustaadi mõju võrdlevaid uuringuid, puuduvad igasugused tõendid, mis näitaksid miglustaadi EARist suuremat efektiivsust ja ohutust. EAR on I tüüpi Gaucher’ tõve ravi vajavate patsientide standardravimeetod (vt lõik 5.1). Miglustaadi efektiivsust ja ohutust ei ole spetsiaalselt hinnatud patsientide puhul, kes põevad Gaucher’ tõve rasket vormi.

Kuna I tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel esineb sageli B12-vitamiini puudust, tuleb B12-vitamiini taset regulaarselt jälgida.

Perifeerse neuropaatia juhte on täheldatud miglustaadi ravi saavatel patsientidel, kellel esineb kaasuvaid häireid (nt B12-vitamiini puudus ja monoklonaalne gammopaatia), samuti neil, kellel kaasuvaid häireid ei esine. I tüüpi Gaucher' tõvega patsientidel näib esinevat perifeerset neuropaatiat sagedamini kui elanikkonnal üldiselt. Kõikidel patsientidel tuleb teha algne ja korduvad neuroloogilised hindamised.

I tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel on soovitatav jälgida trombotsüütide arvu. I tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel, kes viidi ensüümasendusravilt üle miglustaadile, täheldati trombotsüütide arvu kerget vähenemist, mis veritsemisega ei seostunud.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Piiratud andmed viitavad sellele, et miglustaadi ja imiglütseraasiga ensüümasendusravi koosmanustamine I tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidele võib vähendada miglustaadi biosaadavust (väikesemahulises paralleelsete rühmadega uuringus täheldati ligikaudu 22%-list maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) langust ja 14%-list AUC vähenemist). Sellest uuringust ilmneb ka, et miglustaadil puudub või on piiratud mõju imiglütseraasi farmakokineetikale.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Miglustaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, põhjustades muuhulgas ka düstookiat (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Miglustaat läbib platsentaarbarjääri ja seda ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Miglustaadi eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Yargesat ei tohi võtta rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Uuringud rottidega on näidanud miglustaadi kahjulikku mõju sperma parameetritele (motiilsus ja morfoloogia), vähendades fertiilsust (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Kuni edasiste andmete saamiseni on meespatsientidel soovitatav enne soovitud viljastamist katkestada Yargesa kasutamine ja kasutada pärast seda 3 kuu jooksul usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Fertiilses eas naised peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid peavad kasutama Yargesa kasutamise ajal usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Yargesa mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravimi kõrvaltoimena on sageli nimetatud pearinglust ja pearinglust tundvad patsiendid ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed miglustaadi kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, puhitus, kõhuvalu, kehakaalu langus ja treemor (vt lõik 4.4). Kõige tõsisem miglustaatraviga seotud kõrvaltoime kliinilistes uuringutes oli perifeerne neuropaatia (vt lõik 4.4).

11 kliinilises uuringus keskmise kestusega 2,1 aastat kasutati erinevate näidustustega 247 patsiendi raviks miglustaati annustes 50...200 mg kolm korda ööpäevas. Neist 132 patsiendil oli I tüüpi Gaucher' tõbi. Kõrvaltoimed olid üldjuhul kerged või mõõdukad ja nende esinemissagedused olid erinevate näidustuste ja annuste puhul sarnased.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnevas tabelis on toodud kliinilistes uuringutes ja spontaansetes teadetes esinenud kõrvaltoimed, mida esines >1%-l patsientidest, organsüsteemide ja esinemissageduse (väga sage: ≥ 1/10, sage

≥ 1/100, < 1/10, aeg-ajalt: 1/1000 kuni < 1/100, harv: 1/10 000 kuni < 1/1000, väga harv: <1/10 000) alusel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

 

Trombotsütopeenia

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Väga sage

 

Kehakaalu langus, söögiisu langus

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

Sage

 

Depressioon, unetus, libiido vähenemine

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Väga sage

 

Treemor

 

 

 

Sage

 

Perifeerne neuropaatia, ataksia, amneesia, paresteesia, hüpesteesia, peavalu,

 

 

pearinglus

Seedetrakti häired

 

 

 

Väga sage

 

Kõhulahtisus, flatulents, kõhuvalu

 

 

 

Sage

 

Iiveldus, oksendamine, kõhu paisumine/ebamugavustunne, kõhukinnisus,

 

 

düspepsia

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Sage

 

Lihasspasmid, lihasnõrkus

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Sage

 

Väsimus, asteenia, külmavärinad ja halb enesetunne

 

 

 

Uuringud

 

 

 

Sage

 

Kõrvalekalded närvijuhteteede uuringute tulemustes

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kehakaalulangust esines 55% patsientidest, kes kasutasid miglustaati. Kõige sagedamini täheldati kehakaalulangust 6 kuni 12 kuu möödudes.

Miglustaadi efektiivsust on uuritud näidustuste puhul, mille korral teatavad kõrvaltoimetena teatatud nähud, näiteks neuroloogilised ja neuropsühholoogilised sümptomid ja nähud, kognitiivne funktsioonihäire ja trombotsütopeenia, võivad tuleneda ka patsiendi olemasolevatest haigustest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Ägeda üleannustamise sümptomeid pole tuvastatud. Miglustaati on HIV-nakkusega patsientidele kliiniliste uuringute käigus annustatud kuni 3000 mg ööpäevas kuni kuue kuu jooksul. Ilmnenud kõrvaltoimed hõlmasid granulotsütopeeniat, pearinglust ja paresteesiat. Leukopeeniat ja neutropeeniat täheldati ka sarnasel patsientide rühmal, kelle ööpäevaseks annuseks oli 800 mg või rohkem.

Ravi

Üleannustamise korral on soovitatav üldine toetav ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX06

I tüüpi Gaucher’ tõbi

Gaucher’ tõbi on pärilik glükosüültseramiidi lagundamisvaegusest tingitud ainevahetuse häire, mis väljendub glükosüültseramiidi lüsosomaalses ladestumises ja laialdastes haigusnähtudes. Miglustaat pärsib glükosüültseramiidi süntaasi, mis vastutab esimese sammu eest enamiku glükolipiidide sünteesis. In vitro pärssis miglustaat glükosüültseramiidi sünteesi IC50 tasemel 20–37 µM. Peale selle on in vitro katseliselt tõestatud selle pärssivat toimet mittelüsosomaalsele glükosüültseramidaasile. Glükosüültseramidaasi inhibitsiooni mehhanism toimibki Gaucher’ tõve ravis substraadi vähendamise põhimõttel.

Määravaima tähtsusega miglustaadiuuringud sooritati patsientidega, kellel ei olnud võimalik teostada ensüümasendusravi või kes seda ei soovinud. Ensüümasendusravi vältimise põhjuste hulgas oli suur intravenoosse infusiooni koormus või raskused veenitee loomisel. Sellesse 12 kuud väldanud mittevõrdlevasse uuringusse kaasati 28 kerge või mõõduka I tüüpi Gaucher’ tõvega patsienti ning 22 patsienti osales uuringu lõpuni. 12 kuu pärast võis täheldada maksa kogumahu vähenemist keskmiselt 12,1% ulatuses ja põrna kogumahu vähenemist keskmiselt 19,0% ulatuses. Täheldati ka hemoglobiini kontsentratsiooni tõusu keskmiselt 0,26 g/dl ning vereliistakute hulga tõusu keskmiselt 8,29 109/l ulatuses. 18 patsienti jätkasid miglustaatravi valikulise laiendatud raviprotokolli raames. 13 patsiendil hinnati ravi kliinilist tulemust 24 ja 36 kuu möödudes. Pärast 3-aastast katkematut miglustaatravi oli maksa ja põrna maht vähenenud keskmiselt vastavalt 17,5 ja 29,6 protsenti. Vereliistakute hulk tõusis keskmiselt 22,2 109/l võrra ja hemoglobiini kontsentratsioon keskmiselt 0,95 g/dl võrra.

Teises avatud, kontrolliga miglustaadi uuringus jaotati 36 patsienti (kes olid saanud ensüümasendusravi vähemalt 2 aasta jooksul) juhusliku valiku alusel kolme ravigruppi: imiglütseraasi jätkuravi, kombinatsioonravi imiglütseraasi ja miglustaadiga või üleminek miglustaadile. Uuring koosnes 6-kuulisest randomiseeritud võrdlusperioodist, mille 18-kuulise pikendusperioodi jooksul kasutati kõikidel patsientidel miglustaati ainsa ravimina. Miglustaadile üleläinud patsientidel jäid esimese 6 kuu jooksul maksa ja põrna kogumaht ning hemoglobiinitase muutumatuks. Osal patsientidest täheldati ka vereliistakute arvu vähenemist ja chitotriosidaasi aktiivsuse suurenemist, mis viitab sellele, et ainuüksi miglustaatravi ei pruugi kõigi patsientide puhul haigust kontrolli all hoida. Pikendusperioodil jätkas ravi 29 patsienti. Võrreldes 6 kuu järel tehtud mõõtmistega, jäi kontroll haiguse üle samaks ka pärast miglustaadi 18- ja 24-kuulist kasutamist ainsa ravimina (vastavalt 20 ja 6

patsienti). Pärast üleminekut miglustaadi kasutamisele ainsa ravimina ei hakanud ühelgi patsiendil I tüüpi Gaucher’ tõbi kiiresti süvenema.

Kahes eelpool kirjeldatud uuringus kasutati ööpäevase annusena 300 mg miglustaati, mis jaotati kolme võrdsesse ossa. 18 patsiendiga viidi läbi ka täiendav monoteraapia uuring, kus ööpäevaseks annuseks oli 150 mg. Tulemused viitavad 300-milligrammise ööpäevase annusega võrreldes alanenud efektiivsusele.

Kaheaastasesse avatud mittevõrdlevasse uuringusse värvati I tüüpi Gaucher’ tõvega 42 patsienti, kes olid saanud ensüümasendusravi vähemalt 3 aastat ja kes vastasid vähemalt 2 aasta jooksul stabiilsena püsinud haiguse kriteeriumitele. Patsiendid viidi üle monoteraapiale miglustaadiga 100 mg kolm korda ööpäevas. Maksa maht (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) jäi ravieelselt tasemelt kuni ravi lõpuni muutumatuks. Kuuel patsiendil katkestati miglustaatravi haiguse võimaliku süvenemise tõttu, nagu uuringus määratletud. 13 patsienti katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu. Võrreldes ravieelse tasemega täheldati ravi lõpuks hemoglobiinitaseme [-0,95 g/dl (95% usaldusvahemik: -1,38; -0,53)] ja trombotsüütide arvu [-44,1 × 109/l (95% usaldusvahemik: -57,6; -30,7)] vähest keskmist vähenemist. 21 patsienti said miglustaatravi 24 kuud. Neist 18 patsiendil olid maksa ja põrna mahu, hemoglobiinitaseme ja trombotsüütide arvu ravieelsed tasemed kehtestatud ravieesmärkide piires ja 16 patsiendil jäid 24 kuu möödudes kõik need näitajad kehtestatud ravieesmärkide piiresse.

I tüüpi Gaucher’ tõve avaldumist luudes hinnati 3 avatud kliinilises uuringus patsientidega, keda raviti miglustaadiga 100 mg kolm korda ööpäevas kuni 2 aasta jooksul (n = 72). Kontrollrühmata saadud andmete koondanalüüsis suurenesid luu mineraalse tiheduse Z-skoor lülisamba nimmepiirkonnas ja reieluukaela piirkonnas ravi algusega võrreldes rohkem kui 0,1 ühiku võrra 27 (57%) ja 28 (65%) patsiendil, kellel mõõdeti luutihedust pikisuunaliselt. Ravi ajal ei esinenud luukriisi ega avaskulaarse nekroosi nähte ega murde.

5.2Farmakokineetilised omadused

Miglustaadi farmakokineetilisi omadusi hinnati tervetel uuringus osalejatel, väikesel arvul I tüüpi Gaucher’ tõvega, Fabry tõvega, HIV-nakkusega patsientidel ning III tüüpi Gaucher’ tõvega täiskasvanutel, noorukitel ja lastel.

Miglustaadi kineetika tundub olevat lineaarses suhtes annusega ja ajast sõltumatu. Tervetel uuringus osalejatel imendub miglustaat kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 2 tunni möödudes manustamisest. Absoluutset biosaadavust pole määratletud. Toidu samaaegsel manustamisel väheneb imendumise kiirus (Cmax langes 36% võrra ja tmax saavutati 2-tunnise viivitusega), kuid sellel puudub statistiliselt oluline mõju miglustaadi imendumisulatusele (AUC-tase vähenes 14% võrra).

Miglustaadi jaotusruumala on 83 l. Miglustaat ei seondu plasmavalkudega. Miglustaat eritub põhiliselt renaalselt, uriiniga eritub muutumatul kujul 70...80% annusest. Näiv suukaudne kliirens (CL/F) on 230±39 ml/min. Keskmine poolväärtusaeg on 6–7 h.

Pärast ühekordse annuse 100 mg 14C-miglustaadi manustamist tervetele vabatahtlikele väljus 83% radioaktiivsusest uriiniga ja 12% roojaga. Uriinis ja roojas määrati kindlaks mitu metaboliiti. Uriinis esines metaboliitidest kõige rohkem miglustaatglükuroniidi, mis moodustas 5% annusest. Radioaktiivsuse lõplik poolväärtusaeg plasmas oli 150 tundi, mis viitas ühe või mitme väga pika poolväärtusajaga metaboliidi olemasolule. Selle põhjuseks olevat metaboliiti ei ole kindlaks määratud, kuid see võib akumuleeruda ja ületada miglustaadi püsikontsentratsioone.

Miglustaadi farmakokineetika on I tüüpi Gaucher’ tõvega täiskasvanud patsientidel sarnane tervete osalejatega uuringus.

Lapsed

Farmakokineetilised andmed saadi III tüüpi Gaucher' tõvega 3...15-aastastelt lastelt. Kuuel III tüüpi Gaucher’ tõvega patsiendil oli miglustaadi püsikontsentratsioon pea- ja seljaajuvedelikus 31,4...67,2% plasmakontsentratsioonist.

Fabry tõve ja neerukahjustusega patsientidelt saadud vähesed andmed on näidanud, et CL/F väheneb neerufunktsiooni vähenedes. Ehkki kerge ja mõõduka neerukahjustusega uuritavate arv oli väga väike, viitavad andmed kerge ja mõõduka kahjustuse puhul vastavalt 40%-lisele ja 60%-lisele CL/F langusele (vt lõik 4.2). Raske neerukahjustuse kohta piirduvad andmed kahe patsiendiga, kelle kreatiniini kliirens jäi vahemikku 18...29 ml/min, ja neid andmeid ei saa laiendada sellest tasemest allapoole jäävatele vahemikele. Need andmed vihjavad raske neerukahjustusega patsientide puhul suukaudse kliirensi langusele vähemalt 70% võrra.

Saadaolevatele andmetele tuginedes ei saa väita oluliste seoste ega trendide olemasolu miglustaadi farmakokineetiliste parameetrite ja demograafiliste näitajate (vanus, kehamassiindeks, sugu või rass) vahel.

Farmakokineetilised andmed puuduvad maksakahjustusega patsientide, I tüüpi Gaucher’ tõvega laste või noorukite ning eakate (> 70-aastased) kohta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kõigi liikide puhul oli sagedaseimaks kõrvaltoimeks kehakaalu langus ja kõhulahtisus, suuremate annuste puhul ka seedetrakti limaskesta kahjustused (erosioon ja haavandid). Lisaks sellele tuvastati loomkatsetes kliiniliste annustega sarnaste või neist mõõdukalt suuremate annuste puhul järgmised toimed: muutused lümfoidorganites kõigil testitud liikidel ning muutused transaminaaside aktiivsuses, kilpnäärme ja kõhunäärme vakuoliseerumine, katarakt, nefropaatia ja müokardiaalsed muutused rottidel. Neid leide peeti sekundaarseteks üldise nõrgestava mõju taustal.

Kui isastele ja emastele Sprague-Dawley rottidele manustati miglustaati suukaudse sondiga kahe aasta jooksul annustes 30, 60 ja 180 mg/kg/ööpäevas, sagenesid isastel rottidel kõikide annuste juures testiste interstitsiaalsete (Leydigi) rakkude hüperplaasia ja adenoomid. Süsteemne ekspositsioon madalaima annuse puhul oli võrreldav inimesel soovitatavate annuste puhul saavutatava tasemega (AUC0-∞ alusel) või sellest väiksem. Täheldatava toimeta taset (No Observed Effect Level; NOEL) ei õnnestunud määrata ja toime ei olnud annusest sõltuv. Teiste ravimiga seotud kasvajate sagenemist emastel ega isastel rottidel üheski teises organis ei leitud. Toimemehhanismi selgitavad uuringud näitasid rottidele spetsiifilist mehhanismi, mida peetakse inimese puhul väheoluliseks.

Miglustaadi suukaudse sondiga manustamisel isastele ja emastele CD1 hiirtele kahe aasta jooksul annustes 210, 420 ja 840/500 mg/kg/ööpäevas (viimase puhul vähendati annust pärast pooleaastast manustamist) ilmnes annusest sõltuv suurenenud jämesoole põletikuliste muutuste (isoleeritult või koos fokaalse hüperplaasia, adenoomide ja adenokartsinoomidega) sagedus mõlemast soost loomadel. Need annused ületavad suurimat inimesele soovitatavat annust (200 mg kolm korda ööpäevas) vastavalt 8, 16 ja 33/19 korda (mg/kg/ööpäevas põhjal ja korrigeerituna roojaga eritumise erinevuse suhtes). Kõigi annuste puhul täheldati mõnedel juhtudel jämesoole kasvajate teket, kusjuures suure annuse grupis oli kasvajate esinemissageduse suurenemine statistiliselt oluline. Nende leidude olulisust inimeste ravi kontekstis ei saa välistada. Ravimiga seotud kasvajate sagedus ei suurenenud ühegi teise organi puhul.

Genotoksilisuse testide standardkomplektiga ei tuvastatud miglustaadil mutageenset ega klastogeenset toimet.

Korduvtoksilisuse uuringud rottidega tõestasid mõju testiste seminaalsele epiteelile. Muud uuringud on näidanud viljakuse alanemist kooskõlas muutustega sperma omadustes (liikuvuses ja morfoloogias). Need toimed avaldusid patsientidega sarnaste annuste puhul, kuid olid mööduvad.

Miglustaat mõjutas rottidel ja küülikutel embrüo/loote elulemust. Samuti on teatatud düstookia juhtudest ning küülikutel ka sagenenud implantatsioonijärgsetest embrüo kaost ja veresoonkonna anomaaliatest. Need toimed võivad osaliselt olla seotud emasorganismi toksilisuse määraga.

Ühe aasta väldanud uuringu käigus täheldati emastel rottidel muutusi laktatsioonis. Selle toimemehhanism on teadmata.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Naatriumtärklisglükolaat (A-tüüp)

Povidoon (K-29/32)

Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Želatiin

Puhastatud vesi Titaandioksiid (E171)

Trükitint

Šellak

Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool Kontsentreeritud ammoniaagilahus

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumiga kaetud PVC ja polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE) blisterpakend, mis sisaldab 21 kapslit.

Pakendi suurus: 84 x 1 kapslid.

6.6Erinõuded ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

JensonR+ Limited

Fishleigh Court, Fishleigh Road

Barnstaple Devon EX31 3UD

Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1176/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22 Märts 2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

<{KK.AAAA}>

<{PP.KK.AAAA}> <{PP. kuu AAAA}>

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu